TW202333678A

TW202333678A - 一種磺醯脲類化合物

Info

Publication number: TW202333678A
Application number: TW111149525A
Authority: TW
Inventors: 張立明; 郝欣; 呂玥; 宋云鵬
Original assignee: 大陸商瑞石生物醫藥有限公司
Priority date: 2021-12-22
Filing date: 2022-12-22
Publication date: 2023-09-01
Also published as: CN118475558A; WO2023116812A1

Abstract

本揭露提供磺醯脲類化合物。具體而言，提供了一類式I所示化合物或其可藥用鹽，含有其的醫藥組成物，以及其在製備治療與NLRP3活性相關的疾病的藥物中的用途。式I中各基團如說明書中所定義。

Description

一種磺醯脲類化合物

本揭露關於醫藥領域，具體關於一種磺醯脲類化合物及其用途和製備方法。

NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)是一種蛋白編碼基因，該蛋白屬於核苷酸結合和寡聚化域樣受體(nucleotide-binding and oligomerization domain-like receptors，NLRs)家族，也被稱為“含膿素域蛋白3”(Inoue et al，Immunology，2013，139，11-18)。該基因編碼一種蛋白，該蛋白包含一個吡啶結構域，一個核苷酸結合位點結構域(NBD)，和一個富含亮胺酸的重複(LRR)基序。藉由回應無菌的炎性危險信號，NLRP3與銜接蛋白、凋亡相關斑點樣蛋白(ASC)以及酶原-1相互作用，形成NLRP3炎性體。之後，NLRP3炎性體的啟動導致炎性細胞因子IL-1b和IL-18的釋放，而當NLRP3炎性體的啟動失調時，則會驅動許多疾病的發生。

研究表明，NLRP3炎性體的啟動與多類疾病相關，包括：炎性體相關疾病、免疫性疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病如自身炎症性疾病。因此，需要提供新的NLRP3炎性體通路抑制劑，來為上述疾病的治療提供新的可選方式。

第一方面，本揭露提供一種如式I所示的化合物或其可藥用鹽，

其中R₁為

或

；

R₂為

；

X₁選自S和O；

X₂為CR₅或N；

A、B各自獨立地選自NR₇、C(R_4a)₂和O；

E、D各自獨立地選自NR_7b、C(R_6a)₂和O；

R₃選自氫、C_1-6烷基、3-6員環烷基；該C_1-6烷基、3-6員環烷基視需要被一個或多個選自C_1-6烷基、3-6員環烷基、鹵素、氰基、羥基的取代基所取代；

R₇或R_7b獨立地選自氫、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、-CO-C_1-6烷基如-COCH₃、-SO₂CH₃、 -C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂-3-6員雜環烷基、

、

、

和

；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、胺基、-CONH₂、-CO-C_1-6烷基如-COCH₃、-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂-3-6員雜環烷基視需要被一個或多個選自R_7c的取代基所取代；

R_7a選自氫、氰基、羥基、鹵素和硝基；較佳R_7a為氰基或羥基；

R_7c獨立地選自C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基的取代基所取代；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基的取代基所取代；

每個R_4a、R_4b、R_4c、R_4d、R_4e相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被一個或多個R_4f所取代；

或R_4a彼此間形成=S、=O、3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代；

或R_4b和R_4c、R_4d和R_4e與其相連的原子一起形成=S、=O、3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代；

R₅選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被一個或多個R_5a所取代；

每個R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被一個或多個R_6f所取代；

或R_6a彼此間形成=S、=O、3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代；

或R_6b和R_6c、R_6d和R_6e與其相連的原子一起形成=S、=O、3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代；

Z為N或CR₁₂；

R₁₂選自氫、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、胺基、-CONH₂、-SO₂R_12a、-CH₂-SO₂R_12a；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、胺基、-CONH₂視需要被一個或多個R_12b所取代；

R_12b選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基和苯基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基和苯基視需要被一個或多個R_12c所取代；

R_12a選自C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和胺基；該C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和胺基視需要被被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代；

R₈、R₉、R₁₀、R₁₁獨立地選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、5-6員雜芳基、3-6員雜環烷基視需要被一個或多個R_13a所取代；

或R₈和R₉與其相連的原子一起形成4-7員環烷基或5-6員雜環烷基，該4-7員環烷基或5-6員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂- C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13b所取代；

或R₁₀和R₁₁與其相連的原子一起形成4-7員環烷基或5-6員雜環烷基，該4-7員環烷基或5-6員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13c所取代；

每個R_13b、R_13c獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基的取代基所取代；

每個R_13a獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、C_1-6烷基胺基、二C_1-6烷基胺基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、-O-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-CONH₂、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃；該胺基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、-O-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-CONH₂、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個選自C_1-6烷基、氰基、羥基、鹵素、-O-C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基取代的C_1-6烷基的取代基所取代；

每個R_7c、R_4f、R_5a、R_6f、R_12c獨立地選自C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基的取代基所取代；

條件是：

當R₂為視需要取代的

時，R₁不選自

、

、

、

、視需要取代的

和視需要取代的

在一些可實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，

R₁為

；

R₅如式1中所定義，較佳R₅選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該-CONH₂、C_1-6烷基、-O- C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被1-3個鹵素、羥基、氰基所取代；更佳R₅選自氫、甲基、乙基、鹵素、氰基、環丙基、亞甲基環丙基、鹵甲基、鹵乙基、鹵環丙基、鹵甲基環丙基；最佳R₅為氫；

R_7b如式I中所定義，較佳R_7b選自氫、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、-CO-C_1-6烷基如-COCH₃、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基- SO₂-3-6員雜環烷基、

、

、

和

；該C_1-6 烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、胺基、-CONH₂、-CO-C_1-6烷基如-COCH₃、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂-3-6員雜環烷基視需要被1-3個選自鹵素、氰基、羥基的取代基所取代；更佳R_7b選自氫、C_1-6烷基、3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員環烷基、羥基取代的C_1-6烷基、鹵素取代的C_1-6烷基、

；

R_7a如請求項1中所定義，較佳地R_7a為氰基；

R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R₁ 為

；R₅如式1中所定義，較佳R₅選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該-CONH₂、 C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被1-3個鹵素、羥基、氰基所取代；更佳R₅選自氫、甲基、乙基、鹵素、氰基、環丙基、亞甲基環丙基、鹵甲基、鹵乙基、鹵環丙基、鹵甲基環丙基；最佳R₅為氫；

R_7b如式I中所定義，較佳R_7b選自氫、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、-CO-C_1-6烷基如-COCH₃、-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂-3-6員雜環烷基、

、

、

和

；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、 -O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、胺基、-CONH₂、-CO-C_1-6烷基如-COCH₃、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂-3-6員雜環烷基視需要被1-3個選自鹵素、氰基、羥基的取代基所取代；更佳R_7b選自氫、C_1-6烷基、3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員環烷基、羥基取代的C_1-6烷基、鹵素取代的C_1-6烷基、

；R_7a如請求項1中所定義，較佳地R_7a為氰基；

R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，

R₁為

；

E、D各自獨立地選自C(R_6a)₂和O，且E、D中有且僅有一個為O；

R₅如式1中所定義，較佳R₅選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被1-3個鹵素、羥基、氰基所取代；更佳R₅選自氫、甲基、乙基、鹵素、氰基、環丙基、亞甲基環丙基、鹵甲基、鹵乙基、鹵環丙基、鹵甲基環丙基；最佳R₅為氫；

R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，

R₁為

；

E、D各自獨立地選自NR_7b、C(R_6a)₂和O，且E、D中有且僅有一個為O；

R_7b如請求項1中所定義，較佳R_7b選自氫、C_1-6烷基、3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員環烷基、羥基取代的C_1-6烷基、鹵素取代的C_1-6烷基、-CO-C_1-6烷基如-COCH₃；

R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，

R₁選自

或

；

E、D各自獨立地選自NR_7b、C(R_6a)₂和O，

、

、

和

；

R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，

R₁選自

或

，

R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，每個R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被一個或多個R_6f所取代；

R_6f如式1中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，每個R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、-CONH₂；該-CONH₂視需要被一個或多個R_6f所取代；

R_6f如式1中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，每個R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被一個或多個R_6f所取代；R_6f如式1中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，每個R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被一個或多個R_6f所取代；R_6f如式1中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，每個R_6f獨立地選自C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基的取代基所取代。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_6f獨立地選自鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_6f獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基的取代基所取代。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_6a彼此間形成=S、=O。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_6b和R_6c形成=S、=O。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_6d和R_6e形成=S、=O。

在一些可實施方案中，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_6d和R_6e與其相連的原子一起3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_6a彼此間形成3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_6b和R_6c形成3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中R_6d和R_6e形成3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中R_6d和R_6e形成3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代；較佳R_6d和R_6e形成3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基的取代基所取代。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，

R₁為

或

；

R₇如式I中所定義，較佳R₇為甲基；

R₃如式I中所定義，較佳R₃為甲基、丙基、異丙基、羥基乙基；

R_4a、R_4b、R_4c、R_4d、R_4e如式I中所定義，較佳R_4a、R_4b、R_4c、R_4d、R_4e為氫。

在上述提供的可實施方案的基礎上，本揭露針對R₂還提供了下述的技術方案。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R₂

為

；R₈、R₉、R₁₀、R₁₁如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R₂ 為

；

R₈和R₉形成4-7員環烷基或5-6員雜環烷基，該4-7員環烷基或5-6員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13b所取代；較佳R₈和R₉形成4員環烷基，該4員環烷基視需要被1-3個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基；

R₁₀、R₁₁獨立地選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、5-6員雜芳基、3-6員雜環烷基視需要被一個或多個R_13a所取代；

R₁₂、R_13a、R_13b如式I中所定義。

；

R₈和R₉形成4-7員環烷基或5-6員雜環烷基，該4-7員環烷基或5-6員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13b所取代；

R₁₀和R₁₁形成4-7員環烷基或5-6員雜環烷基，該4-7員環烷基或5-6員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、 -C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13c所取代；

R₁₂、R_13b、R_13c如式I中所定義。

；

Z為N或CR₁₂；

R₈和R₉形成4-7員環烷基，該4-7員環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13b所取代；

R₁₀、R₁₁獨立地選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、5-6員雜芳基、3-6員雜環烷基視需要被一個或多個R_13a所取代；R₁₂、R_13a、R_13b、如式I中所定義；

R¹⁰、R¹¹、R₁₂、R_13a、R_13b如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，

R₂為

；

Z為N或CR₁₂；

R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13b所取代；

R₁₀選自3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、5-6員雜芳基；該3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、5-6員雜芳基視需要被一個或多個R_13a所取代。

R₁₁選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被一個或多個R_13a所取代；

R₁₂、R_13a、R_13b如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，

R₂為

；

Z為N或CR₁₂；

R₁₀選自視需要被一個或多個R_13a所取代的5-6員雜芳基；

R₁₂、R_13a、R_13b如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中R₂選自

Z為N或CR₁₂；

R_10a獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13c所取代；R_10b選自C_1-6烷基，該C_1-6烷基視需要被C_3-6環烷基所取代；

n、m獨立地選自0-3的整數；較佳n、m獨立地選自0-2的整數；

R₈、R₉、R₁₂、R_13a、R_13c如式I中所定義；

R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f如前所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，

R₂為

；

Z為N或CR₁₂；

n選自0-3的整數；

R₁₂、R_13a、R_13c、R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f如前所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，Z為N。

在另一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，Z為CR₁₂；R₁₂如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R₁₂選自氫、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、胺基、-CONH₂、-SO₂R_12a、-CH₂-SO₂R_12a；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、胺基、-CONH₂視需要被1-3個R_12b所取代；

R_12a、R_12b如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R₁₂選自氫、鹵C_1-6烷基、羥基取代C_1-6烷基、氰基取代C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、胺基、-CONH₂、-SO₂R_12a、-CH₂-SO₂R_12a，R_12a如式I中所定義；

較佳R₁₂選自氫、鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、羥基取代C_1-6烷基、氰基取代C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_12a選自C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和胺基；該C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和胺基視需要被被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基的取代基所取代；

較佳R_12a選自C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、羥基取代的C_1-6烷基、3-6員雜環烷基。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_12b選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基和苯基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基和苯基視需要被1-3個R_12c所取代，R_12c如式1中所定義；較佳_12b選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、羥基取代的C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基和苯基。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_12c獨立地選自鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基的取代基所取代。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被一個或多個R_13b所取代，R_13b如式I中所定義；較佳R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；更佳R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；最佳R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f為氫。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_13b獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、羥基取代的C_1-6烷基。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R₁₁選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被一個或多個R_13a所取代，R_13a如式I中所定義。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R₁₁選自氫、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、羥基取代的C_1-6烷基；較佳R₁₁選自氫、甲基。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，每個R_13a獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基胺基、二C_1-6烷基胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被1-3個選自C_1-6烷基、氰基、羥基、鹵素、-O-C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、羥基取代的C_1-6烷基的取代基所取代。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，每個R_13a獨立地選自氰基、鹵素、羥基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、甲磺醯基、-CONH₂、-CH₂-SO₂CH₃、3-6員雜環基、胺基。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，每個R_13a獨立地選自C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基視需要1-3個選自鹵素、氰基、羥基、C_1-6烷基的取代基所取代。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，每個R_13a獨立地選自3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基；該3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基視需要被一個或多個選自C_1-6烷基、氰基、羥基、鹵素、-O-C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基所取代。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R_10a獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、鹵3-6員環烷基、鹵3-6員雜環烷基。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R₂ 為視需要取代的

時，R₁不為

。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R₂ 不為

。

在一些可實施方案，式I所示的化合物或其可藥用鹽中，R₂ 不為視需要取代的

。

第二方面，本揭露還提供一種如下式所示的化合物或其可藥用鹽：

協力廠商面，本揭露還提供一種如第一方面或第二方面所述的化合物的同位素取代物，較佳地，該同位素取代為氘原子取代

第四方面，本揭露還提供一種醫藥組成物，包括至少一種治療有效量的如第一方面、第二方面所述的化合物或其可藥用鹽，或如協力廠商面所述的同位素取代物，以及藥學上可接受的賦形劑。

在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。

在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物或其可藥用的鹽或其同位素取代物。

在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。

第五方面，本揭露還提供第一方面、第二方面所述的化合物或其可藥用鹽，或協力廠商面所述的同位素取代物，或第四方面所述醫藥組成物在製備治療與NLRP3活性相關的疾病的藥物中的用途。

本揭露還提供一種預防和/或治療與NLRP3活性相關的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的第一方面、第二方面所述的化合物或其可藥用鹽，或協力廠商面所述的同位素取代物，或第四方面所述醫藥組成物。

本揭露還提供一種第一方面、第二方面所述的化合物或其可藥用鹽，或協力廠商面所述的同位素取代物，或第四方面所述醫藥組成物，其用於預防或治療與NLRP3活性相關的疾病。

NLRP3活性相關的疾病包括炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病。

本揭露還提供第一方面、第二方面所述的化合物或其可藥用鹽，或協力廠商面所述的同位素取代物或第四方面所述醫藥組成物在製備治療炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病的藥物中的用途。

本揭露還提供第一方面、第二方面所述的化合物或其可藥用鹽，或協力廠商面所述的同位素取代物或第四方面所述醫藥組成物，其用於治療炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病。

本揭露還提供一種治療和/或預防炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病的方法，其包括向有需要的患者施用治療有效量的第一方面、第二方面所述的化合物或其可藥用鹽，或協力廠商面所述的同位素取代物，或第四方面所述醫藥組成物。

在一些實施方案中，該炎性體相關疾病、免疫性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病和/或自身炎症性疾病可具體選自：自身炎症發熱綜合症(如冷吡啉相關週期性綜合症)、鐮狀細胞性貧血症、系統性紅斑狼瘡、肝臟相關疾病(如慢性肝病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病)、炎症性關節炎相關疾病(如痛風、軟骨鈣化病、骨關節炎、類風濕關節炎、急性或慢性關節炎)、腎臟相關疾病(如高草酸尿症、狼瘡性腎炎、高血壓性腎病、血液透析相關炎症、I型或II型糖尿病和其併發症(如腎病、視網膜病))、神經炎症相關疾病(如腦部感染、急性損傷、多發性硬化症，阿爾茨海默氏病和神經退行性疾病)、心血管及代謝相關紊亂或疾病(如降低心血管疾病風險(CvRR)、動脈粥樣硬化、I型和II型糖尿病以及相關併發症、外周動脈疾病(PAD)、急性心力衰竭和高血壓)、傷口癒合、疤痕形成、炎性皮膚疾病(例如痤瘡、化膿性汗腺炎)、哮喘、結節病、年齡相關性黃斑變性、與癌症有關的疾病/病症(例如骨髓增生性腫瘤、白血病、骨髓增生異常綜合症(MDS)、骨髓纖維化、肺癌、結腸癌)。

本揭露中所述化合物可藥用鹽可選自無機鹽或有機鹽。

本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對映體、(R)- 和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物均在本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。

可以藉由手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”並未指定構型，即鍵“

”的構型可以為E型或Z型，或者同時包含E和Z兩種構型。

本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、¹²³I、¹²⁵I和³⁶Cl等。

除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

術語解釋

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用賦形劑”包括但不限於任何批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。

本揭露中所述“有效量”或“有效治療量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。

“烷基”指飽和的脂族烴基團，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈基團。含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、側氧、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3至6員環烷基或3至6員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被鹵素、羥基、硝基、氰基或胺基所取代。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴基團，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基等；多環環烷基包括螺環、並環和橋環的環烷基。環烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、側氧、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3至6員環烷基或3至6員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被鹵素、羥基、硝基、氰基或胺基所取代。

術語“雜環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴基團，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至7個環原子。“雜環烷基”非限制性實例包括：

，等等。

該雜環烷基環可以稠合於芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環烷基，其非限制性實例包括：

和

等。

雜環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3至6員環烷基或3至6員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被鹵素、羥基、硝基、氰基或胺基所取代。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、氰基、胺基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、3至7員環烷基或3至7員雜環烷基，該烷基、烷氧基、環烷基或雜環烷基視需要被鹵素、羥基、硝基、氰基或胺基所取代。

同理，“環烷氧基”、“雜環烷氧基”同上述“烷氧基”定義。

術語“烷硫基”指-S-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基。烷硫基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自C_1-6烷氧基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基、3 至6員環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C_1-6烷硫基、3至6員環烷硫基、3至6員雜環烷硫基，該烷氧基、環烷基、雜環烷基、環烷氧基、雜環氧基、烷硫基、環烷硫基、雜環烷硫基視需要被鹵素、羥基、氰基或胺基所取代。

同理，“環烷硫基”、“雜環烷硫基”同上述“烷硫基”定義。

“一價基團”是指一個化合物從“形式上”消除一個單價的原子或基團。“亞基”或“二價基團”則是指化合物從“形式上”消除兩個單價或一個雙價形成的原子或原子團。

術語“亞(伸)烷基”表示烷烴分子中去除2個氫原子後餘下的部分，包括1至20個碳原子的直鏈和支鏈亞(伸)基團。含有1至6個碳原子的亞(伸)烷基，非限制性實施例包括亞甲基(-CH₂-)、亞(伸)乙基(如-CH₂CH₂-或-CH(CH₃)-)。如無特殊說明，亞(伸)烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，較佳一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

同理，“亞(伸)烷氧基”、“亞(伸)烯基”、“亞(伸)烯氧基”、“亞(伸)環烷基”、“亞(伸)雜環烷基”的定義如“亞(伸)烷基”。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、側氧、硝基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、3至6員環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、C_3-8環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基，該C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、3至6員環烷氧基、3至6員雜環烷氧基、3至8員環烯氧基、5至6員芳基或雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為6至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、三唑基、吲唑基、苯并咪唑基、

，

、

等。

該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環烷基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

術語“螺環”指兩環共用一個原子的化合物。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“并環”指兩個或兩個以上環藉由共用兩個相鄰的原子併合而成的化合物。并環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環”指兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個非相鄰的環原子所形成的結構。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

術語“雜環”指構成環的原子除碳原子外還有其他原子，其包括雜環烷基和雜芳環。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“氰基”指-CN。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧”指=O取代基。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。當取代基是酮或側氧(即，=O)時，則原子上有兩個(2個)氫被替代。

以下結合實施例進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Shimadzu 2010 Mass Spectrometer或Agilent 6110A MSD質譜儀。

HPLC的測定使用Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱或Gilson-281 Waters Xbridge 150*25mm色譜管柱或Gilson-281 Waters Xbridge 150*25mm色譜管柱或Gilson-281 Phenomenex luna C18 250*50mm色譜管柱)。

手性HPLC分析測定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um色譜管柱。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體。

手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics，Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例

實施例1

((3-氰基-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)磺醯基) ((1,2,3,5,6,7-六氫-s-indacen-4-基)胺甲醯基)胺鈉鹽

第一步

於室溫，向1L反應瓶中加入化合物1a(50g,214mmol)、乙醇(500mL)、丙二腈(9.20g，139mmol)、二乙胺(16.6mL,160.8mmol)、硫單質(5.48g，161mmol)。氮氣氛圍下，升溫至70℃，攪拌2小時。冷卻至室溫，過濾，收集濾餅並真空乾燥，得到化合物1b(33g，產率：75.8%)。LC-MS m/z(ESI)：314.1(M+H)⁺。

第二步

於室溫，向500mL的反應瓶中依次加入溴化銅(4.28g,19.1mmol)、亞硝酸第三丁酯(1.65g,16.0mmol)、乙腈(50mL)。氮氣氛下，升溫至65℃，加入化合物1b(5.0g,16.0mmol)，攪拌2小時。降至室溫，加入水(100mL)，過濾，濾液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合併有機相，乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂，10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物1c(2.6g，產率：36%)。LC-MS m/z(ESI)：378.0(M+H)⁺。

第三步

於室溫，向1L單口瓶中加入化合物1c(23.0g,61.0mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(2.79g,3.05mmol)、N,N-二異丙基乙胺(20.2mL,122mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(3.53g,6.10mmol)、二噁烷(300mL)和苄硫醇(15.1g,121.9mmol)。在氮氣氛下，升溫至100℃，攪拌2小時。降至室溫，加入二氯甲烷(500mL)和水(300mL)，水相用二氯甲烷(200mL×3)萃取，收集有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂，10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物1d(25g，產率：97%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.42-7.21(m,10H),5.12(s,2H),4.59(s,2H),4.24(s,2H),3.68(s,2H),2.65(t,2H)。

第四步

於室溫，向500mL單口瓶中依次加入化合物1d(25.0g,59.4mmol)、乙腈(250mL)。降溫至0℃，加入1,3-二氯-5,5-二甲基海因(23.4g,118.9mmol)、水(6mL)和醋酸(6mL)。攪拌2小時，減壓濃縮，加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，有機相乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物1f(25g，粗品)，直接用於下一步。

第五步

於室溫，在500mL三口瓶中加入化合物1f(10.0g,25.2mmol)、7M氨氣的甲醇溶液(100mL，700mmol)。攪拌12小時，減壓濃縮。加入甲醇(100mL)打漿，過濾，用甲醇(200mL)洗滌濾餅，收集濾餅，得到化合物1g(4.4g，產率：46.3%)。LC-MS m/z(ESI)：378.2(M+H)⁺。

第六步

於室溫，向100mL單口瓶依次加入化合物1g(4.00g，10.6mmol)、溴化氫醋酸溶液(5mL,33%)、醋酸(15mL)，攪拌2小時。減壓濃縮，加入甲醇(100mL)，緩慢加入碳酸鈉固體至pH=9，過濾，濾液減壓濃縮，經反向管柱C18(水/乙腈，氨水體系)純化，得到化合物1h(600mg，產率：23.3%)。LC-MS m/z(ESI)：244.0(M+H)⁺。

第七步

向100mL單口瓶中加入化合物1h(2.00g,8.22mmol)、甲醇(20mL)、醋酸(2.4mL,41.1mmol)，攪拌10分鐘，加入多聚甲醛(50mg)和氰基硼氫化鈉(1.55g,24.7mmol)，室溫攪拌1小時。加入7M氨的甲醇溶液(2mL)，減壓濃縮，殘餘物經反向管柱C18(水/乙腈，氨水體系)純化，得到化合物1i(80mg，產率：3.8%)。LC-MS m/z(ESI)：258.0(M+H)⁺。

第八步

0℃，向10mL單口瓶中加入化合物1i(30mg,0.12mmol)、四氫呋喃(2mL)、第三丁醇鈉(11.76mg,0.122mmol)。升至室溫，攪拌30分鐘，加入1j(23mg,0.12mmol)，攪拌4小時。減壓濃縮，殘餘物經製備液相色譜法(色譜管柱：Waters，Xbridge 250*19mm，10μm；流動相：水相(0.05%氨水)和乙腈，梯度配比：0-10min 50-70% B；flow 25ml/min) 純化，得到粗品，粗品經鈉離子交換樹脂交換後，得到化合物1(13.63mg，產率：23.7%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.53(s,1H),6.78(s,1H),3.50(s,2H),2.75(t,4H),2.70-2.62(m,8H),2.35(s,3H),1.94-1.87(m,4H)。

LC-MS m/z(ESI)：479.0(M+Na)⁺。

實施例2

((1,2,3,5,6,7-六氫-s-茚烯-4-基)胺基甲醯基)((6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)磺醯基)胺鈉鹽

第一步

室溫，在1L單口瓶中，加入化合物2a(31.0g,251.7mmol)、四氫呋喃(80mL)、硼烷二甲基硫醚絡合物(252mL,504mmol)。氮氣氛圍下，升溫至80℃，攪拌過夜。冷卻至室溫，滴加6M鹽酸甲醇溶液(150mL,900mmol)，減壓濃縮，殘餘物用二氯甲烷(300mL)打漿過濾，濾餅減壓濃縮，得到化合物2b(35g,213.8mmol，產率：84.9%)。LC-MS：MS(ESI)：m/z 128.2(M+H)⁺

第二步

室溫，在1L的單口瓶中加入化合物2b(32.0g,251.6mmol)和二氯甲烷(300mL)、三乙胺(88mL,633mmol)和二碳酸二第三丁酯(64mL,279mmol)。攪拌5小時。倒入水(400mL)中，二氯甲烷(250mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到化合物2c(41g，產率：72%)。LC-MS：MS(ESI)：m/z 213.2(M-55+CH₃CN)⁺。

第三步

室溫，在500mL單口瓶中依次加入化合物2c(82.0g,360.8mmol)、多聚甲醛(20.0g,190.4mmol)、對甲苯磺酸一水合物(1.04g,5.46mmol)和甲苯(200mL)。然後連接分水器回流管，氮氣氛下，120℃攪拌2小時。減壓濃縮，加入乙酸乙酯(200mL)，過濾，將濾液倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(400mL×3)萃取。有機相用飽和食鹽水(400mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，得到粗產品。殘餘物用矽膠色譜法以沖提體系(SiO₂,0-10%乙酸乙酯/石油醚)得到化合物2d(70g，產率：81.1%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.36(d,1H),6.85(d,1H),4.54(s,2H),3.58(t,2H),2.63(t,2H),1.42(m,9H)。

第四步

於室溫，向500mL單口瓶中依次加入化合物2d(35g,117mmol)和4M鹽酸1,4-二噁烷溶液(250mL)，攪拌2小時。減壓濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(400mL)打漿，過濾，得到化合物2e(20.5g，產率：99.7%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.71(s,2H),7.48(d,1H),6.93(d,1H),4.31(s,2H),3.35-3.32(m,2H),2.88(t,2H)。

LC-MS：MS(ESI)：m/z 140.2(M+H)⁺。

第五步

於室溫，向50mL單口瓶中依次加入化合物2e(1.00g,5.69mmol)和三乙胺(632mg，6.26mmol)，並溶解於四氫呋喃(17mL)中。降到0℃後，緩慢加入乙醯氯(491mg,6.26mmol)，在室溫，攪拌1小時。過濾，濾液加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)，有機相乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠色譜法以沖提體系(SiO₂,0-10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物2f(1.03g，產率：99.8%)。LC-MS：MS(ESI)：m/z 182.1(M+H)⁺。

第六步

於室溫，在250mL的單口瓶中將化合物2f(2.4g，13.241mmol)溶解於二氯甲烷(60mL)中，加入醋酸酐(3.8mL,40.1mmol)。溫度降至0℃，加入濃硫酸(0.7mL,14mmol)，室溫攪拌12小時。減壓濃縮，加入乙醚(100mL)，過濾，濾餅用反向管柱C18(水/乙腈，鹽酸體系)純化，到化合物2g(3.42g，產率：98.8%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 6.84-6.83(m,1H),4.62-4.58(m,2H),3.68-3.63(m,2H),2.68-2.52(m,2H),2.09-2.06(m,3H)。

第七步

於室溫，在250mL單口瓶中依次加入化合物2g(8.00g,30.6mmol)，並溶解於二氯甲烷(80mL)。氮氣氛下，加入五氯化磷(8.67g,41.6mmol)，室溫攪拌20小時。倒入冰中，待恢復到室溫後，加入二氯甲烷(200mL)，有機相乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物2h(8.56g，粗品)，直接用於下一步。

第八步

於室溫，將化合物2h(12g，42.9mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，並緩慢滴加到7M氨甲醇溶液(300mL，2100mmol)，攪拌1小時。過濾，用甲醇(10mL)洗滌濾餅，收集濾餅得到產物2i(10g，產率：89.6%)。LC-MS：MS(ESI)：m/z 261.0(M+H)⁺。

第九步

於室溫，向100mL單口瓶中依次加入化合物2i(2.00g,7.68mmol)，20%的氫氧化鈉的水溶液(10mL)，80℃，攪拌3小時。用2M的稀鹽酸溶液調節pH=7。向反應液中加入二氯甲烷/甲醇(10/1,20mL)的混合溶液萃取，有機相乾燥，減壓濃縮，得到產物2j(1.4g，產率：83.6%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.59(s,2H),7.30(s,1H),3.91(s,2H),3.23(s,2H),2.95(t,2H),2.60-2.59(m,1H)。

第十步

於室溫，向25mL單口瓶加入化合物2j(375mg,1.72mmol)、甲醇(3mL)、多聚甲醛(63mg,0.17mmol)、乙酸(0.2mL，3.4mmol)和氰基硼氫化鈉(324mg,5.15mmol)，攪拌2小時。加入7M氨甲醇溶液(2mL)，減壓濃縮。殘餘物經反相C18(水/乙腈，氨水體系)純化，得到化合物2k(180mg，產率：45.1%)。LC-MS：MS(ESI)：m/z 233.0(M+H)⁺。

第十一步

於室溫，在50mL單口瓶中加入化合物2k(150mg,0.646mmol)、四氫呋喃(5mL)，降溫至0℃，加入第三丁醇鈉(65mg,0.68mmol)，室溫攪拌40分鐘。再加入1j(128mg,0.646mmol)，攪拌3小時。減壓濃縮，殘餘物經製備級液相色譜法(色譜管柱：Waters，Xbridge 250*19mm，10μm；流動相：水相(0.05%氨水)和乙腈，梯度配比：0-10min 40-65% B； flow 25ml/min)純化得到粗品，粗品經鈉離子交換樹脂交換後，得到化合物2(114mg，收率：38.9%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.06(s,1H),6.77(s,1H),3.47(s,2H),2.76(m,4H),2.67(m,4H),2.58(m,4H),2.34(s,3H),2.03-1.81(m,4H)。

LC-MS：MS(ESI)：m/z 432.0(M+H)⁺。

實施例3

N-(5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶-2-磺醯胺

第一步

在-78℃，向反應瓶中加入化合物3a(10g,65.12mmol)和四氫呋喃(100mL)，逐滴滴加，2.5M正丁基鋰(28.6mL,71.63mmol)，攪拌1小時。將緩衝裝置和尾氣吸收裝置接入反應體系後，向反應液中通入SO₂氣體，保持溫度在-30℃以下，攪拌0.5小時。反應液緩慢升溫至室溫，過濾，收集濾餅。濾餅用二氯甲烷(100mL)溶解後降溫至0℃，加入N-氯丁二醯亞胺(9.56g,71.63mmol)，室溫下攪拌1小時，向反應液中加水(50mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)。合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物3b(11g，產率：67%)。LC-MS m/z(ESI)：251.8(M+H)⁺。

第二步

於室溫，向反應瓶中加入化合物3b(15g,59.51mmol)和吡啶(150mL)，降溫至0℃，加入雙-(4-甲氧基苄基)-胺(16.84g,65.46mmol)。恢復至室溫攪拌12小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠色譜法以沖提體系(SiO₂,10-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物3c(5g，產率：17.7%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.40(d,1H),7.39(dd,1H),7.23(d,1H),7.12-7.06(m,4H),6.78-6.72(m,4H),4.41(s,4H),3.76(s,6H).LC-MS m/z(ESI)：472.9(M+H)⁺。

第三步

於室溫，向反應瓶中加入化合物3c(5g,10.57mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，攪拌均勻後依次加入三乙胺(7.4mL,52.86mmol)、甲酸(2.43g,52.86mmol)和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.43g,0.53mmol)。氮氣氛下，70℃攪拌3小時。反應液減壓濃縮後加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂,40-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到產物3d(3g，產率：64.7%)。LC-MS m/z(ESI)：439.1(M+H)⁺。

第四步

於室溫，向反應瓶中加入化合物3d(100mg,0.23mol)、三甲基氧鎓四氟硼酸鹽(34mg,0.23mmol)、二氯甲烷(5mL)，反應液室溫攪拌3小時。減壓濃縮，粗品用矽膠色譜法以沖提體系(SiO₂,0-15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物3e(123mg，產率：99.8%)。LC-MS m/z(ESI)：453.3(M)⁺。

第五步

於室溫，向反應瓶中加入化合物3e(123mg,0.27mmol)和甲醇(2mL)。攪拌至溶解，冰水浴降溫至0℃，加入硼氫化鈉(51mg,1.36mmol)。升溫至50℃，攪拌2小時。反應液降至室溫，加入到飽和氯化銨水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠色譜法以沖提體系(SiO₂,0-15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物3f(50mg，產率：40.4%)。LC-MS m/z(ESI)：457.3(M+H)⁺。

第六步

於室溫，向反應瓶中加入化合物3f(200mg,0.44mmol)、二氯甲烷(5mL)、三氟乙酸(50mg,0.44mmol)。攪拌至溶解。室溫攪拌48小時，將反應液減壓濃縮，所得粗品用反相管柱C18(乙腈/水)純化，得到化合物3g(50mg，產率：52.8%)。LC-MS m/z(ESI)：217.1(M+H)⁺。

第七步

於室溫，向反應瓶中加入化合物3h(2.00g,9.43mmol)、化合物3i(2.17g,9.43mmol)、K₂CO₃(3.91mg,28.3mmol)、二噁烷(20mL)、H₂O(4mL)、[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷甲烷絡合物(385mg,0.471mmol)，氮氣置換3次，80℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。粗品用矽膠管柱色譜法以沖提體系 (SiO₂,40%-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到產物3j(1.2g，產率：54.1%)。LC-MS m/z(ESI)：236.2(M+H)⁺。

第八步

於室溫，向反應瓶中加入化合物3j(30mg,0.13mmol)、四氫呋喃(1mL)、三乙胺(13mg,0.13mmol)，氮氣氛下，溫度降到0℃加入三光氣(89mg,0.30mmol)，反應液在25℃攪拌0.5小時。將反應液濃縮得到化合物3k(33mg粗品)。

第九步

於室溫，向反應瓶中加入化合物3g(30mg,0.12mmol)、四氫呋喃(1mL)，混合物冰水浴降至0℃後，加入第三丁醇鈉(12mg,0.13mmol)。然後反應液在室溫攪拌0.5小時，隨後加入化合物3k(33mg,0.13mmol)。反應液在室溫攪拌4小時。減壓濃縮，殘餘物經製備級液相色譜法(色譜管柱：Waters，Xbridge 250*19mm，10μm；流動相：水相(0.05%氨水)和乙腈，梯度配比：0-10min 30-50% B；flow 25ml/min)純化，得到化合物3(8mg,14.5%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.64(d,1H),7.93(s,1H),7.64(d,1H),7.14(s,2H),6.34(s,1H),3.28(s,2H),2.86(m,8H),2.67(s,3H),2.04-1.97(m,2H)。

LC-MS：MS(ESI)：m/z 478.2(M+H)⁺。

實施例4

((1,2,3,5,6,7-六氫-s-indacen-4-基)胺基甲醯基)((5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)磺醯基)胺鈉鹽

第一步

於室溫，向反應瓶中加入化合物4a(9.00g,28.2mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(1.29g,1.41mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(1.63g,2.82mmol)、二噁烷(100mL)、N,N-二異丙基乙胺(9mL,56.4mmol)，氮氣氛下，加入苄硫醇(6mL,56.4mmol)，80℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮後加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有機相用無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂,20-40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到目標產物4b(9g，產率：88.1%)。LC-MS m/z(ESI)：363.5(M+H)⁺。

第二步

於室溫，向反應瓶加入化合物4b(8.00g,22.1mmol)、乙腈(100mL)、醋酸(8mL)、H₂O(4mL)。攪拌均勻後降溫至0℃，緩慢加入二氯海因(15.2g,77.2mmol)，攪拌2小時。加入水(200mL)，二氯甲烷(300mL×2)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物4c(6.5g)粗品，無需純化，直接用於下一步反應。LC-MS m/z(ESI)：380.0(M+H+CH₃CN)⁺。

第三步

於室溫，向反應瓶中加入氨甲醇溶液(120mL)，在攪拌中分批加入化合物4c(6.5g)，室溫攪拌過夜。反應液減壓濃縮，粗品用矽膠色譜法以沖提體系(SiO₂,0-40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物4d(5.5g，產率：89.8%)。LC-MS m/z(ESI)：320.1(M+H)⁺。

第四步

於室溫，向反應瓶中加入化合物4d(1.00g,3.13mmol)和鹽酸二噁烷溶液(13mL)，室溫攪拌2小時。將反應液減壓濃縮，得到化合物4e(600mg，產率：87.4%)。LC-MS m/z(ESI)：219.9(M+H)⁺。

第五步

於室溫，向反應瓶中加入化合物4e(500mg,1.96mmol)和甲醇(10mL)。攪拌至溶解後，加入醋酸鈉(1.33g,9.78mmol)和少量醋酸將體系pH調至3-5，再加入多聚甲醛(579mg,1.56mmol)和2-甲基吡啶硼烷(209mg,1.96mmol)，室溫攪拌2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品用反相柱色譜法進行純化(體系：0.1%氨水/乙腈/水，得到目標產物4f(100mg，產率：30%)；LC-MS m/z(ESI)：233.9(M+H)⁺。

第六步

於室溫，向反應瓶中加入化合物4f(40mg,0.17mmol)和四氫呋喃(1mL)，混合物冰水浴降至0℃後，加入第三丁醇鈉(20mg,0.21mmol)，室溫攪拌0.5小時，再將化合物1j(41mg,0.21mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液緩慢加入，室溫攪拌4小時。反應液經製備液相色譜(色譜管柱：Waters，Xbridge 250*19mm，10μm；流動相：水相(0.05%氨水)和乙腈，梯度配比：0-10min 50-70% B；flow 25ml/min)純化，得到化合物4g(1.5mg，產率：2%)。LC-MS：MS(ESI)：m/z 474.2(M+H+CH₃CN)⁺。

第七步

裝填好IR120陽離子交換樹脂-鈉型管柱後，分別用乙腈，水沖洗管柱，沖洗完畢後，將化合物4g(25.6mg,0.06mmol)用乙腈(2mL)溶解後滴加到管柱子裡，以沖提體系(0：1-1：0，乙腈/水)沖洗管柱，沖提下來的餾分加到第二根管柱上，將沖提兩次後的餾分合併凍乾得到化合物4(14.03mg，產率：52.1%)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.63(br s,1H),6.78(s,1H),3.71(s,2H),2.85-2.73(m,8H),2.68-2.64(m,4H),2.44(s,3H),1.94-1.84(m,4H)。LC-MS m/z(ESI)：433.3(M+H)+。

實施例5

((4-羥基-4-甲基-4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩-2-基)磺醯基)((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)胺鈉鹽

第一步

向250mL反應瓶，加入6,7-二氫-4(5H)-苯并噻吩酮(5a)(9.5g,62.4mmol)、二氯甲烷(100mL)，在-10℃，緩慢滴加氯磺酸(10.2g，87.4mmol)。滴加結束後，升溫至室溫，攪拌72小時。將上清液倒出，析出黏稠物溶於水中，凍乾。殘餘物用反相C18純化(0.225%甲酸/乙腈/水體系)，得到化合物5b(2.6g，產率：12.6%)。LC-MS m/z：230.9[M-H]^-。

第二步

向100mL反應瓶，加入化合物5b(1.3g,81.2% purity,5.59mmol)、二氯甲烷(10mL)。冷卻至0℃，加入五氯化磷(10.5g,50.4mmol)和吡啶(4.05mL,50.4mmol)。室溫攪拌16小時。補加五氯化磷(10.5g,50.4mmol)和吡啶(4.1mL,50.4mmol)，攪拌2小時。再次補加五氯化磷(10.5g,50.4mmol)和吡啶(4.1mL,50.4mmol)，攪拌2小時，反應完全。向反應瓶中加入二氯甲烷(10mL)，冰浴下將反應液加入到氨氣的四氫呋喃溶液(10mL，5mol/L)中，並補加氨水(10mL,25%)。室溫攪拌0.5小時，過濾，濾餅用二氯甲烷(10mL)洗滌，濾液減壓濃縮。殘餘物經管柱層析色譜法分離(SiO2，30%乙酸乙酯/石油醚)。得到化合物5c(40mg)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.77(s,2H),7.60(s,1H),3.07(t,2H),2.26-2.19(m,2H),2.17-2.10(m,2H)。LC-MS m/z：230.0(M-H)^-。

第三步

向50mL反應瓶中，加入化合物5c(90mg,0.39mmol)和四氫呋喃(3mL)，降溫至0℃，加入3M甲基溴化鎂的THF溶液(1.9mL,5.7mmol)，室溫攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水(5mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經用薄層色譜法以展開體系(石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到化合物5d(55mg，產率：57%)。LC-MS m/z：246.1(M-H)^-。

第四步

向10mL反應瓶，加入化合物5d(65mg,74.1% purity,0.19mmol)、四氫呋喃(1mL)、化合物6n的四氫呋喃溶液(2mL,0.52mmol,0.26M四氫呋喃溶液)和1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(148mg,0.97mmol)。室溫攪拌1小時，加水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(1mL)。水相直接進行反相管柱C18純化(水/乙腈)，凍乾，殘餘物用高效液相色譜法(色譜管柱：Gilson-281，Xbridge 150*25mm，5μm；流動相：水相(10mM氨水)和乙腈，梯度配比：0-9min 6-36% B；flow 25ml/min)純化，得到化合物5e(18mg，產率：18.4%)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.48(s,1H),8.05(d,1H),7.33-7.29(m,2H),7.11-7.09(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.91(d,1H),6.75(s,1H),4.86(s,1H),3.85(s,3H),2.88(t,2H),2.80-2.70(m,2H),2.64-2.61(m,2H),1.99-1.92(m,3H),1.76-1.73(m,1H),1.69-1.64(m,2H),1.34(s,3H)。

LC-MS m/z：512.1(M-H)^-。

第五步

向8mL反應瓶，加入化合物5e(16mg,0.03mmol)和四氫呋喃(1mL)。降溫至0℃，加入第三丁醇鈉固體(2.99mg,0.03mmol)，攪拌5分鐘。濃縮，經純化得到產物5(7mg，產率：43.6%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.06(d,1H),7.26(s,1H),7.22(s,1H),7.06(m,2H),6.95(s,1H),6.78(s,1H),4.82(s,1H),3.86(s,3H),3.31(s,2H),2.89(t,2H),2.78(d,2H),2.65(m,2H),1.98-1.93(m,2H),1.74(d,2H),1.35(s,3H)。

LC-MS m/z：512.1(M-H)^-。

實施例6

((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)((5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)胺鈉鹽

第一步

於室溫，在一個1L三口瓶中加入化合物6a(45g,323mmol)和四氫呋喃(500mL)。降溫至0℃，滴加N,N-二異丙基乙胺(112mL,679mmol)和氯甲酸苄酯(50mL,356mmol)。升溫至20℃，攪拌12小時。將反應液緩慢倒入水(500mL)中，然後用乙酸乙酯(200mL×3)萃取三次，合併乙酸乙酯相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂,20%-25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物6b(72g，產率：80.5%)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.40-7.36(m,5H),7.14(d,1H),6.78(s,1H),5.20(s,2H),4.61(s,2H),3.83(s,2H),2.89(s,2H)。

LC-MS：m/z(ESI)：274.0(M+H)⁺。

第二步

向500mL三口燒瓶中加入化合物6b(24g,87.8mmol)和無水二氯甲烷(250mL)，降溫至0℃，加入氯磺酸(6mL,92.2mmol)，反應5分鐘。加入水(150mL)，減壓濃縮除去二氯甲烷，水相用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合併有機相，乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品。粗品用反相管柱C18(0.2%甲酸/乙腈/水)純化，得到化合物6c(20g，產率：61.9%)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.39-7.32(m,5H),6.89(s,1H),5.13(s,2H),4.45-4.41(m,2H),3.68(s,2H),2.76-2.75(m,2H)。

LC-MS：m/z(ESI)：351.9(M+H)⁺。

第三步

向1L三口瓶中加入化合物6c(20g,56.6mmol)和二氯甲烷(200mL)，降溫至0℃，緩慢加入吡啶(13.7mL,170mmol)和五氯化磷(35.4g,170mmol)。升溫至室溫，攪拌2小時。加入冰水(300mL)淬滅，攪拌5分鐘，靜置分液，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物6d(37g，粗品)，直接用於下一步。

第四步

向1L三口瓶中加入化合物6d(37g,99.5mmol)和四氫呋喃(250mL)，然後在0℃緩慢加入胺氣/四氫呋喃溶液(99.5mL,199mmol,2M)，升至室溫，攪拌12小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂,45%-70%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到產物化合物6e(16g，產率：45.6%)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.61(s,2H),7.39-7.32(m,6H),5.13(s,2H),4.52-4.49(m,2H),3.71(s,2H),2.85(t,2H)。

第五步

於10℃，向250mL三口燒瓶中加入化合物6e(7g,19.9mmol)和無水二氯甲烷(70mL)，緩慢滴入氫溴酸/醋酸(15mL,33%)，在室溫攪拌2小時。過濾，濾餅溶解在甲醇(80mL)中，緩慢加入碳酸鈉固體至pH=10，過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物6f(5g，粗品)，直接用於下一步。

第六步

於室溫，向100mL單口瓶加入化合物6f(2.20g,10.1mmol)、甲醇(20mL)、醋酸(2.88mL,50.4mmol)、多聚甲醛(300mg,10.1mmol)和氰基硼氫化鈉(1.27g,20.2mmol)，攪拌10小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠色譜法以沖提體系(SiO₂,10-30%甲醇/二氯甲烷)純化，得到化合物6g(2.2g，產率：81.4%)。

¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ 7.33(s,1H),3.88(s,2H),3.35-3.31(m,2H),3.25-3.21(m,2H),2.72(s,3H)。LC-MS m/z(ESI)：233.0(M+H)⁺。

第七步

於室溫，向250mL反應瓶中加入化合物6h(23.5g,176.440mmol)、三乙胺(31.9mL,229.37mmol)和二氯甲烷(150mL)。攪拌至溶解，在0℃逐滴滴加乙酸酐(19.1mL,202.91mmol)，反應液於0℃攪拌0.1小時後，室溫攪拌1.4小時。向濾液中加水(25mL)，二氯甲烷萃取(10mL×3)，飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，、減壓濃縮，殘餘物經管柱層析色譜法(SiO₂,20-40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物6i(24.2g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),2.96(t,J=7.2Hz,2H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.19(s,3 H)2.08-2.15(m,2 H)。LC-MS：m/z 176.3(M+H)⁺。

第八步

於室溫，向100mL單口瓶中加入化合物6i(5g,28.534mmol)和甲苯(40mL)、對甲苯磺酸(2.99g,15.694mmol)、醋酸鈀(0.30g,1.341mmol)，攪拌0.5小時，加入N-溴丁二醯亞胺(4.32g,24.254mmol)，室溫攪拌2小時。向反應液中加入硫代硫酸鈉水溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(20mL×3)，飽和食鹽水洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經管柱層析色譜法(SiO₂,10%-50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物6j(4g)。LC-MS：m/z：254.1(M+H)⁺。

第九步

於室溫，向500mL反應瓶中加入化合物6j(16g,62.960mmol)、乙醇(60mL)和36%~38%鹽酸(90mL,2912.781mmol)。攪拌至溶解，反應液80℃攪拌36小時。減壓濃縮，得到化合物6k(18g)。粗品無需純化，直接用於下一步反應。LC-MS：m/z 212.2(M+H)⁺。

第十步

於室溫，向250mL單口瓶中加入化合物6k(6g,19.803mol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(6l)(3.63g,23.763mmol)、碳酸鉀(8.76g,63.369mmol)、二噁烷(10mL)和水(10mL)，氮氣氛下攪拌15分鐘。加入[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(0.81g,0.990mmol)，反應液80℃攪拌36小時。向反應液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，飽和食鹽水洗滌(20mL×1)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓減壓濃縮。殘餘物經管柱層析色譜法(SiO₂,15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物6m(3.08g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.22(dd,1H),7.01(dd,1H),6.98(d,1H),6.87-6.86(m,1H),6.77(d,1H),3.99(s,3H),3.50-3.91(m,2H),2.97(t,2H),2.77(t,2H),2.13-2.21(m,2H)。

LC-MS：m/z：241.3(M+H)⁺。

第十一步

於室溫，向50mL單口瓶中加入化合物6m(1g,4.161mmol)和四氫呋喃(15mL)，攪拌至溶解，冰水浴降溫至0℃，加入三乙胺(1.23g,4.161mmol)和三光氣(1.23g,4.161mmol)。室溫攪拌0.5小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物6n(800mg)。粗品無需純化，直接用於下一步反應。LC-MS：m/z：267.2(M+H)⁺.

第十二步

於0℃，向50mL反應瓶中加入化合物6g(300mg,1.29mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、化合物6n(378mg,1.42mmol)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(2.95g,19.4mmol)，升溫至室溫，攪拌1小時。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，攪拌靜置分液，水相用反相管柱C18(體系：水/乙腈，梯度：乙腈20%~30%)純化，得到化合物6o(100mg，產率：15.4%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 9.49(s,1H),8.03(d,1H),7.21(s,1H),7.07(d,1H),7.02(d,1H),6.91(d,1H),6.88(s,1H),6.75(s,1H), 3.85(s,3H),3.56-3.54(m,2H),2.76-2.74(m,4H),2.64-2.60(m,4H),2.34(s,3H),1.98-1.94(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：499.0(M+H)⁺。

第十三步

化合物6o(97.7mg,0.20mmol)溶解在2-甲基四氫呋喃(5mL)中，用飽和氯化鈉溶液(2mL×3)洗滌，乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物溶解在四氫呋喃(0.3mL)中，降溫至0℃，加入1M第三丁醇鈉的四氫呋喃溶液(0.2mL,0.2mmol)，攪拌30分鐘，減壓濃縮，得到化合物6(55mg，產率51.1%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.02(d,1H),7.22(s,1H),7.06(d,1H),7.02(d,1H),6.92(d,1H),6.89(s,1H),6.75(s,1H),3.85(s,3H),2.88(t,2H),2.76-2.74(m,4H),2.67-2.60(m,4H),2.34(s,3H),1.99-1.94(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：499.1(M+H)⁺。

實施例7

N-((1,2,3,5,6.7-六氫-s-indacen-4-基)胺甲醯基)-1-異丙基-5-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-磺醯胺

第一步

於室溫，向250mL反應瓶中加入化合物7a(4.4g,19.7mmol)、乙腈(50mL)和N-碘丁二醯亞胺(8.87g,39.41mmol)。升溫至60℃，攪拌16小時。加入飽和亞硫酸鈉水溶液(50mL)淬滅。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂,0%-100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到產物化合物7b(2.4g，產率：35%)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.97(s,1H)，4.11(s,2H),3.58(t,2H),2.68-2.60(m,2H),1.42(s,9H)。LC-MS m/z(ESI)：350.0(M+H)⁺。

第二步

向100mL反應瓶，加入化合物7b(2.10g,6.01mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(20mL)。降溫至0℃，加入氫化鈉(0.31g,7.82mmol,60%)和碘異丙烷(1.53g,9.02mmol)，室溫攪拌1小時。加入水(40mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有機相用飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到化合物7c和7c-1的混合物(2.05g，產率：87.2%)。LC-MS m/z(ESI)：392.0(M+H)⁺。

第三步

向50mL反應瓶中加入化合物7c和7c-1的混合物(2.05g,5.24mmol)、對甲氧基苄硫醇(1.21g,7.86mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0.96g,1.05mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(961mg,1.05mmol)、二噁烷(20mL)和N,N-二異丙基乙胺(1.30mL,7.86mmol)。在氮氣氛下，升溫至100℃，攪拌16小時。降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂,25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物7d和7d-1的混合物(1.6g，產率：73%)。LC-MS m/z(ESI)：418.1(M+H)⁺。

第四步

向50mL反應瓶中加入化合物7d和7d-1的混合物(1.2g,2.67mmol)、醋酸(15mL)和水(5mL)。降溫至0℃，緩慢加入N-氯丁二醯亞胺(2.50g,18.7mmol)，室溫攪拌3小時。0℃將反應液加入到氨水(20mL，25%)中。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂,50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物7e(90mg，收率：9.8%)和7e-1(240mg，收率：26.1%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.04(br s,2H),4.59(s,2H),4.46-4.35(m,1H),3.81-3.67(m,2H),2.72-2.70(m,2H),1.50-1.49(m,15H)。

LC-MS m/z(ESI)：345.2(M+H)⁺。

第五步

向50mL反應瓶中加入化合物7e(180mg,0.52mmol)、二噁烷(10mL)和6M鹽酸(5mL,30mmol)，攪拌1小時。減壓濃縮得到化合物7f(160mg，粗品)，直接用於下一步。

第六步

向25mL反應瓶中加入化合物7f(160mg,0.48mmol)、甲醇(10mL)、多聚甲醛(16.0mg,0.18mmol)、三乙胺(0.1mL,0.48mmol)和鈀/碳(51mg,0.048mmol,10%)，氫氣氛和室溫攪拌5小時。過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物經高效液相色譜法((色譜管柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5μm；流動相：水相(0.05%氨水)和乙腈，梯度配比：0-9min5-33% B；flow 25ml/min)純化，得到化合物7g(60mg，收率：48.4%)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.31(s,1H),4.50-4.46(m,1H),3.40(s,2H),2.74-2.71(m,2H),2.63-2.62(m,2H),2.36(s,3H),1.37(d,6H)。LC-MS m/z(ESI)：259.1(M+H)⁺。

第七步

向25mL反應瓶中加入化合物7g(60mg,0.23mmol)、四氫呋喃(5mL)、化合物1j(69mg,0.35mmol)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(106mg，0.70mmol)，室溫攪拌1小時。減壓濃縮，殘餘物經反相C18純化(體系：水/乙腈，30%乙腈)，所得粗品經高效液相色譜法(色譜管柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5μm；流動相：水相(10mM碳酸氫銨)和乙腈；梯度配比：0-10min 21-51% B；flow 25ml/min)分離純化，得到化合物7(12mg，產率：10.9%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.85(s,1H),6.89(s,1H),4.55-4.45(m,1H),3.64-3.56(m,2H),2.81-2.74(m,6H),2.63-2.55(m,6H),2.46-2.37(m,3H),1.98-1.81(m,4H),1.35(d,6H)。

LC-MS m/z(ESI)：458.2(M+H)⁺。

實施例8

N-((5-(2-氟吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺醯胺

採用實施例6的合成路線，將第十步原料2-甲氧基吡啶-4-硼酸(6l)替換為2-氟-4-吡啶硼酸，製得化合物8(18mg，產率：12.5%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.10(d,1H),7.75(br s,1H),7.23(s,1H),7.18-7.05(m,4H),3.83(s,2H),3.12(s,3H),2.96-2.92(m,4H),2.77(s,2H),2.66(s,2H),2.02-1.95(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：487.0(M+H)⁺。

實施例9

5-甲基-N-((5-(吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺醯胺

採用實施例6的合成路線，將第十步原料2-甲氧基吡啶-4-硼酸(6l)替換為吡啶-3-硼酸，製得化合物9(15mg，產率：8.6%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.48-8.47(m,2H),7.66-7.64(m,1H),7.32-7.29(m,1H),7.17-7.13(m,2H),7.07(d,1H),3.67(s,2H),2.93-2.89(m,6H),2.73(t,2H),2.52(s,3H),1.99(m 2H)。

LC-MS m/z(ESI)：469.1(M+H)⁺。

實施例10

N-((5-(5-氟吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩[3,2-c]吡啶-2-磺醯胺

採用實施例6的合成路線，將第十步原料2-甲氧基吡啶-4-硼酸(6l)替換為5-氟-3-吡啶硼酸，製得化合物10(6mg，產率：3.2%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.45(d,1H),8.36(s,1H),7.61-7.60(m,1H),7.15-7.09(m,2H),7.01(s,1H),3.43(s,2H),2.92-2.87(m,6H),2.76(t,2H),2.52(s,3H),2.02-1.95(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：487.2(M+H)⁺。

實施例11

N-((5-(2-氰基嘧啶-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺醯胺

採用實施例6的合成路線，將第十步原料2-甲氧基吡啶-4-硼酸(6l)替換為2-氰基嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯，製得化合物11(9mg，產率：6.3%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.88(s,2H),7.75(s,1H),7.17(m,2H),6.91(s,1H),3.58(s,2H),2.92(t,2H),2.89-2.83(m,4H),2.81(t,2H),2.52(s,3H),2.04-1.96(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：495.3(M+H)⁺。

實施例12

((5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)胺鈉鹽

採用實施例6的合成路線，將第十步原料2-甲氧基吡啶-4-硼酸替換(6l)為3,6-二氫-2H-吡喃-4-硼酸頻哪醇酯，製得化合物12(57mg，產率：81.1%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.49(s,1 H),7.23(s,1H),7.01-6.98(m,1H),6.89-6.86(m,1H),5.52(s,1H),4.07-4.05(m,2H),3.69-3.65(m,2H),3.52-3.51(m,2H),2.84-2.80(m,6H),2.68-2.63(m,2H),2.51(s,3H),2.14-2.13(m,2H),1.94-1.89(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：474.1(M+H)⁺。

實施例13

N-((5-(6-氰基吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)-5-甲基- 4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺醯胺

採用實施例6的合成路線，將第十步原料2-甲氧基吡啶-4-硼酸(6l)替換為2-氰基-5-吡啶硼酸，製得化合物13(7mg，產率：6.2%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.66(s,1H),7.91(s,2H),7.55(s,1H),7.12(dd,2H),6.89(s,1H),3.45(s,2H),2.91(t,2H),2.81-2.75(m,6H),2.42(s,3H),2.02-1.95(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：494.1(M+H)⁺。

實施例14

5-(4-(3-((5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)脲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基)吡啶醯胺

採用實施例6的合成路線，將第十步原料2-甲氧基吡啶-4-硼酸(6l)替換為(6-胺基甲醯基吡啶-3-基)硼酸，製得化合物14(10mg，產率：12.2%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.56(d,1H),8.13(s,1H),7.92(d,1H),7.83(dd,1H),7.59(s,1H),7.42(br s,1H),7.11(dd,2H),6.93(s,1H),3.43(s,2H),2.91(t,2H),2.81-2.74(m,6H),2.41(s,3H),2.02-1.94(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：512.3(M+H)⁺。

實施例15

((5-(2-氟吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)((5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)胺鈉鹽

採用實施例6的合成路線，將第十步原料2-甲氧基吡啶-4-硼酸(6l)替換為2-氟-3-吡啶硼酸，製得化合物15(11mg，產率：56.8%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.12(d,1H),7.73-7.71(m,1H),7.29(s,1H),7.22-7.17(m,1H),7.06(d,1H),7.00(d,1H),6.84(s,1H),3.32(s,2H),2.90(t,2H),2.82-2.73(m,4H),2.62(t,2H),2.35(s,3H),2.03-1.93(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：487.2(M+H)⁺。

實施例16

((5-(5-氰基吡啶-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)((5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)胺鈉鹽

採用實施例6的合成路線，將第十步原料2-甲氧基吡啶-4-硼酸(6l)替換為5-氰基-3-吡啶硼酸，製得化合物16(16.93mg，產率：57.7%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.80(d,1H),8.73(d,1H),8.12(t,1H),7.51(br s,1H),7.09(dd,2H),6.77(s,1H),3.31(s,2H),2.90(t,2H),2.81-2.74(m,4H),2.62(t,2H),2.35(s,3H),2.02-1.94(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：494.1(M+H)⁺。

實施例17

((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)((5-(2-(甲磺醯基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)胺鈉鹽

第一步

於室溫，向10mL的反應瓶中加入化合物6f(300mg,1.0mmol)、無水乙醇(4mL)、三乙胺(0.6mL,4.0mmol)和化合物17a(128mg,1.2mmol)，升溫至80℃，攪拌16小時。降至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂,100%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物17b(200mg，產率61.5%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.56(s,2H),7.23(s,1H),3.54(s,2H),3.37(t,2H),3.00(s,3H),3.91(t,2H),2.85-2.82(m,2H),2.80-2.77(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：324.9(M+H)⁺。

第二步

於室溫，向25mL反應瓶中加入化合物17b(80mg,0.25mmol)和無水四氫呋喃(5mL)。冷卻至0℃，緩慢滴加1M第三丁醇鈉/四氫呋喃溶液(0.4mL,0.4mmol)。0℃反應0.5小時，加入化合物3k(156mg,0.296mmol)。室溫反應1小時。加水(2mL)和甲基第三丁基醚(10mL)。水相凍乾後經製備液相色譜(色譜管柱：Waters Xbridge 150*25mm* 5um；流動相：水相(0.05%氨水)和乙腈，梯度配比：0-9min 3-33% B；flow 25ml/min)純化，得到化合物17c(40.48mg，產率：27.9%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.56(d,1H),7.90(s,1H),7.76(br s,1H),7.61-7.59(m,1H),7.13(s,2H),6.89(s,1H),3.48(s,2H),3.37(s,2H),3.02(s,3H),2.91(m,4H),2.80(m,6H),2.02-1.99(m,2H)。LC-MS m/z(ESI)：586.3(M+H)⁺。

第三步

將化合物17c(38mg)溶解在乙腈(1mL)中，滴加進IR120陽離子交換樹脂-Na型管柱中，用乙腈：水=0：1-20：80-40：60-50：50-1：0體系沖提。合併餾分，凍乾得到化合物17(40mg，產率：93.1%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.55(d,1H),7.90(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.10(s,2H),6.80(s,1H),3.47(s,2H),3.38(s,2H),3.01(s,3H),2.91(t,4H),2.83-2.77(m,6H),2.03-1.95(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：586.1(M+H)⁺。

實施例18

N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)-5-(2-(甲磺醯基)乙基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-磺醯胺

採用與實施例6相類似的合成方法，用化合物17b與化合物6n反應製得化合物18(20mg，產率：3.6%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.04(d,1H),7.74(s,1H),7.21(s,1H),7.17(d,1H),7.08(d,1H),6.83(d,1H),6.70(s,1H),3.85(s,3H), 3.52(s,2H),3.37-3.30(m,2H),3.00(s,3H),2.93-2.89(m,4H),2.84-2.80(m,4H),2.71-2.67(m,2H),2.02-1.94(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：591.4(M+H)⁺。

實施例19

((5-((3-(羥甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

第一步

於室溫，向50mL單口瓶依次加入化合物19a(1.21g,6.68mmol)、化合物6f(2.00g,6.68mmol)、三乙胺(2.80mL,20.1mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，100℃反應16小時。冷卻到室溫，減壓濃縮。粗品經製備液相色譜法(色譜管柱：Kromasil Eternity XT 250*80mm*10μm；流動相：水相(10mM碳酸氫銨)和乙腈；梯度配比：0-20min 5-30% B；flow 140mL/min)純化，得到化合物19b(600mg，產率：24.7%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.46(s,2H),7.23(s,1H),4.82(s,1H),4.36-4.28(m,4H),3.64(s,2H),3.42(s,2H),2.80(t,2H),2.77(s,2H),2.66(t,2H)。LC-MS m/z(ESI)：319.1(M+H)⁺。

第二步

採用與實施例6相類似的合成方法，用化合物19b與化合物6n反應製得化合物19(93mg，產率：69.1%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.03(d,1H),7.26(s,1H),7.07(d,1H),7.02(d,1H),6.92-6.89(m,2H),6.76(s,1H),4.82(s,1H),4.35-4.30(m,4H),3.85(s,3H),3.65(s,2H),3.35(s,2H),2.88(t,2H),2.77-2.72(m,6H),2.65-2.62(m,2H),2.00-1.92(m,2H)。LC-MS m/z(ESI)：585.1(M+H)⁺。

實施例20

((5-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)((5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)胺鈉鹽

第一步

於室溫，向25mL反應瓶中加入60%鈉氫(32.9mg,0.822mmol)和四氫呋喃(5mL)。冷卻到0℃，加入化合物20a(45.7mg,0.617mmol)。繼續0℃下攪拌0.5小時，加入化合物8(200mg,0.411mmol)。室溫攪拌8小時，反應液倒入冰水(5mL)，乙酸乙酯萃取(3mL×3)。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌(5mL×1)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，粗品經製備液相色譜(色譜管柱：Waters Xbridge 150*50mm* 10um；流動相：水相(0.05%氨水)和乙腈，梯度配比：0-11min 15-45% B；flow 60mL/min)純化，得到化合物20b(37mg，產率：16.7%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.01(d,1H),7.75(br s,1H),7.17-7.14(m,2H),7.08(d,1H),6.91(d,1H),6.82(s,1H),5.59-5.53(m,1H),4.91(t,2H),4.58(dd,2H),3.74(s,2H),2.95-2.89(m,6H),2.73(t,2H),2.60(s,3H),2.02-1.95(m,2H)。LC-MS m/z(ESI)：541.1(M+H)⁺。

第二步

將化合物20b(37mg,0.068mmol)溶解在乙腈(1mL)中，滴加進IR120陽離子交換樹脂-Na型管柱中，用乙腈：水=1：0-0：1體系沖提。合併餾分，凍乾得到化合物20(32mg，產率：86.8%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.98(d,1H),7.44(br s,1H),7.10(d,1H),7.06-7.02(m,2H),6.93(d,1H),6.82(s,1H),5.58-5.53(m,1H),4.89(t,2H),4.58(dd,2H),3.49(s,2H),2.89(t,2H),2.83-2.72(m,6H),2.44(s,3H),1.99-1.95(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：541.2(M+H)⁺。

實施例21

((4-羥基-4-甲基-4,,5,6,7-四氫苯并呋喃-2-基)磺醯基)((5-(2-甲氧吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

採用實施例5的合成路線，將第一步原料6,7-二氫-4(5H)-苯并噻吩酮(5a)替換為6,7-二氫-4(5H)-苯并呋喃酮，製得化合物21(17mg，產率：55%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.07(d,1H),7.36(s,1H),7.12-7.01(m,2H),6.98-6.90(m,1H),6.77(s,1H),6.51(s,1H),4.71(s,1H),3.86(s,3H),3.62-3.51(m,2H),2.88(t,2H),2.77(t,2H),2.05-1.89(m,3),1.79-1.64(m,2H),1.62-1.53(m,1H),1.31(s,3H)。

LC-MS m/z(ESI)：498.2(M+H)⁺。

實施例22

3-氰基-N-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺醯胺

於室溫，向反應瓶中依次加入化合物1i(50mg,0.19mmol)和四氫呋喃(1mL)。冰水浴降至0℃後，加入第三丁醇鈉(22mg,0.23mmol)，升至室溫攪拌0.5小時，隨後將化合物3k(60mg,0.23mmol)的四氫呋喃(1mL)溶液緩慢加入，室溫攪拌3小時。反應完成後，反應液經製備液相色譜法(色譜管柱：Waters，Xbridge 250*19mm，10μm；流動相：水相(0.05%氨水)和乙腈，梯度配比：0-10min 45-60% B；flow 25ml/min)純化，得到化合物22(19mg,18.5%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.60(d,1H),7.88(s,1H),7.62(s,1H),7.12(s,2H),3.10(s,2H),2.91(t,4H),2.82(d,4H),2.67(s,3H),2.06-1.97(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：519.1(M+H)⁺。

實施例23

N-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-磺醯胺

採用與實施例22相類似的合成方法，將化合物2k與化合物3k反應製得化合物23(11mg,19.5%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.59(d,1H),7.90(s,1H),7.60(d,1H),7.16(d,2H),7.02(s,1H),3.93(s,2H),3.02(s,2H),2.92(t,2H),2.80(t,2H),2.76-2.70(m,2H),2.62(s,3H),2.08-1.93(m,2H)。LC-MS m/z(ESI)：494.2(M+H)⁺。

實施例24

N-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-磺醯胺

採用實施例4的合成路線，將第六步化合物1j替換為化合物6n，製得化合物24(5mg,7.7%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.09(d,1H),7.11(d,1H),7.05(d,1H),6.95(d,1H),6.76(s,1H),3.87(s,3H),2.97(s,2H),2.89(t,2H),2.84-2.71(m,4H),2.62-2.53(m,5H),2.03-1.92(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：500.1(M+H)⁺。

實施例25

N-((5-(2-氰基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺甲醯基)-5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-磺醯胺

採用實施例4的合成路線，將第六步化合物1j替換為化合物3k，製得化合物25(20mg,31.8%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.63(d,1H),7.93(s,1H),7.64(s,1H),7.13(s,2H),4.09(s,2H),3.21(s,2H),2.92(m,4H),2.81(dd,2H),2.70(s,3H),2.04-1.95(m,2H)。LC-MS m/z(ESI)：495.2(M+H)⁺。

實施例26

((3-氰基-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)磺醯基)((1,2,3,5,6,7-六氫-s-indacen-4-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

採用實施例1的合成路線，將第七步原料多聚甲醛替換為氧雜環丁烷-3-甲醛，製得化合物26(14mg，收率：37.4%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.50(s,1H),6.77(s,1H),4.63(dd,2H),4.26(t,2H),3.53(s,2H),3.27-3.23(m,2H),2.81-2.66(m,11H),2.05-1.99(m,2H),1.93-1.88(m,4H)。LC-MS m/z(ESI)：513.1(M+H)⁺。

實施例27

((3-氰基-6-乙基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)磺醯基)((1,2,3,5,6,7-六氫-s-indacen-4-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

採用實施例1的合成路線，將第七步原料多聚甲醛替換為乙醛，製得化合物27(42mg，收率：56.2%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.52(s,1H),6.77(s,1H),3.56(s,2H),2.75-2.53(m,14H),1.98-1.83(m,4H),1.06(t,3H)。LC-MS m/z(ESI)：471.2(M+H)⁺。

實施例28

((6-乙醯基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)磺醯基)((1,2,3,5,6,7-六氫-s-indacen-4-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

0℃，向25mL單口瓶中加入化合物2i(100mg,0.384mmol)、四氫呋喃(2mL)、第三丁醇鈉(37mg,0.38mmol)，室溫攪拌40分鐘。加入化合物1j(76mg,0.38mmol)，攪拌3小時。減壓濃縮，殘餘物經製備液相色譜法(色譜管柱：Waters，Xbridge 250*19mm，10μm；流動相：水相(0.05%氨水)和乙腈，梯度配比：0-10min 30-65% B；flow 25ml/min)純化，得到粗品，粗品經鈉離子交換樹脂交換後，得到化合物28(48mg，產率：26.0%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.43(s,1H),7.09(d,1H),6.77(s,1H),4.62(d,2H),3.75-3.57(m,2H),2.76(t,4H),2.68(t,6H),2.07(m,3H),1.94-1.87(m,4H)。

LC-MS m/z(ESI)：460.1(M+H)⁺。

實施例29

((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基)胺基甲醯基)((6-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)磺醯基)胺鈉鹽

採用實施例2的合成路線，將第十一步化合物1j替換為化合物6n，製得化合物29(16mg，產率：14.1%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.03(d,1H),7.25(s,1H),7.08(d,1H),7.03(d,1H),6.94(s,1H),6.92(d,1H),6.76(s,1H),3.85(s,3H),3.48(s,2H),2.89(t，2H),2.77(t,2H),2.59(s,4H),2.35(s,3H),2.03-1.88(m,2H)。LC-MS m/z(ESI)：499.2(M+H)。

實施例30

((6-乙醯基-4,5,6,7-四氫呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)磺醯基)((1,2,3,5,6,7-六氫-s-indacen-4-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

第一步

向單口瓶中依次加入化合物30a(8.00g，83.3mmol)、乙醇(100mL)、硝基甲烷(4.4mL,83mmol)，0℃加入10N氫氧化鈉水溶液(8.3mL,83mmol)，攪拌1小時。將反應液倒入15%的鹽酸水溶液(100mL)中，析出固體，過濾，將濾餅減壓，乾燥，得到產物30b(6g，產率：51.8%)。直接用於下一步。

第二步

向單口瓶中加入2.5M四氫鋁鋰的四氫呋喃溶液(6.4mL,16mmol)和2mL四氫呋喃，0℃滴加硫酸(0.4mL,8mmol)，攪拌20分鐘。加入化合物30b(500mg,3.59mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液，攪拌10分鐘。加熱至回流，攪拌5分鐘。降到0℃，加入異丙醇(1.7mL,21.6mmol)和氫氧化鈉(1.29g，32.3mmol)，過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，收集濾液，減壓濃縮，得到粗產物30c(380mg，粗品)，直接用於下一步反應。

LC-MS m/z(ESI)：112.1。

第三步

於室溫，在100mL單口瓶中依次加入化合物30c(380mg,3.42mmol)、二氯甲烷(2mL)、三乙胺(0.8mL,5.4mmol)、二碳酸二第三丁酯(0.9mL,3.76mmol)，室溫攪拌1小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂，10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物30d(480mg，產率：55.4%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.37(t,1H),7.27(s,1H),6.29(s,1H),4.59(s,1H),3.32-3.31(m,2H),2.61(t,2H),1.44(m,9H)。

第四步

於室溫，向100mL單口瓶中依次加入化合物30d(380mg,1.80mmol)、甲苯(8mL)、多聚甲醛(34mg，0.95mmol)、對甲基苯磺酸(6mg，0.04mmol)，回流攪拌2小時。加水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，有機相用鹽水(10mL)洗滌，收集有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂，10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物30e(200mg，產率：49.8%)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.28(d,1H),6.24(d,1H),4.44(s,2H),3.63(s,2H),2.53-2.51(m,2H),1.48(s,9H)。

第五步

於室溫，在100mL單口瓶中依次加入化合物30e(3.93g,17.5mmol)、二氯甲烷(24mL)、三氟乙酸(8mL)，攪拌2小時。濃縮得到化合物30f(3.2g，粗品)，直接用於下一步。

LC-MS m/z(ESI)：124.4(M+H)⁺。

第六步

於室溫，在250mL的單口瓶中，加入化合物30f(3.20g,16.3mmol)、四氫呋喃(90mL)、三乙胺(4mL,28.6mmol)，降到0℃，滴加乙醯氯(2mL,28.6mmol)，升至室溫，攪拌1小時。過濾，向濾液加水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提體系(SiO₂，15%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到化合物30g(1.69g，產率：62.8%)。

LC-MS m/z(ESI)：166.0(M+H)⁺。

第七步

於室溫，在50mL單口瓶中依次加入化合物30g(1.69g,10.2mmol)、二氯甲烷(10mL)。降溫至0℃，加入氯磺酸(1.79g,15.3mmol)，於室溫，攪拌10分鐘。加入冰水(20mL)淬滅，水相用反向管柱C18(水/乙腈，HCl體系)進行純化，得到化合物30h(2.3g，產率：92.0%)。

LC-MS m/z(ESI)：246.3(M+H)⁺。

第八步

於室溫，向50mL單口瓶中依次加入化合物30h(600mg,2.45mmol)、二氯甲烷(12mL)，隨後加入吡啶(0.2mL,2.7mmol)，在氮氣氛下加入五氯化磷(764mg,3.67mmol)，攪拌12小時，將反應液倒入冰水(15mL)中，升至室溫，用二氯甲烷(20mL)萃取，有機相乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到產物30i(500mg，產率：77.4%)。

LC-MS m/z(ESI)：264.2(M+H)⁺。

第九步

於室溫，化合物30i(500mg,1.90mmol)溶於二氯甲烷(2mL)，將化合物30i(500mg,1.90mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液滴加到7M氨甲醇溶液(20mL)中，攪拌1小時。減壓濃縮，用反向管柱C18(水/乙腈，氨水體系)進行純化，得到化合物30j(150mg，產率：32.3%)。

LC-MS m/z(ESI)：245.3(M+H)。

第十步

0℃下，在50mL單口瓶中加入化合物30j(100mg,0.384mmol)、四氫呋喃(2mL)，加入第三丁醇鈉(19.7mg,0.205mmol)。於室溫攪拌40分鐘。加入化合物1j(40.8mg,0.205mmol)的四氫呋喃(2mL)。攪拌3小時。反應液經製備液相色譜(色譜管柱：Waters，Xbridge 250*19mm，10μm；流動相：水相(0.05%氨水)和乙腈，梯度配比：0-10min 45-60% B；flow 25ml/min)純化，得到粗品，粗品用鈉離子交換樹脂交換，得到化合物30(42mg，產率：23.5%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.45(s,1H),6.77(s,1H),6.45(s,1H),4.51-4.46(m,2H),3.67-3.60(m,2H),2.75(m,4H),2.69-2.63(m,4H),2.39-2.33(m,2H),2.09-2.06(m,3H),1.98-1.81(m,4H)。

LC-MS m/z(ESI)：444.2(M+H)⁺。

實施例31

((5-甲基-4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷并[f]茚-3-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

第一步

將化合物3g(104mg,0.481mmol)溶解在無水四氫呋喃(5mL)中，降溫至0℃，滴入第三丁醇鈉溶液(0.5mL,0.5mmol,1M四氫呋喃溶液)，0℃攪拌半小時後，加入化合物31a(81mg,0.437mmol，採用專利申請“WO2020018975中說明書第339頁的實施例141”公開的方法製備而得)，0℃繼續反應半小時。反應液濃縮後，粗品經反相管柱(0-23.5%，乙腈/0.2%氨水)純化，得到化合物31b(70mg，產率：39.87%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.69(s,1H),6.72(s,1H),6.58(s,1H),3.76(s,2H),3.06-3.00(m,2H),2.84-2.83(m,4H),2.78(t,2H),2.69-2.66(m,4H),2.49(s,3H),1.96-1.88(m,2H)。

LC-MS m/z：402.2(M+H)⁺。

第二步

裝填好兩根IR120陽離子交換樹脂-鈉型管柱(高約15釐米)後，分別用去離子水(20mL)、乙腈(20mL)、去離子水(20mL)沖洗管柱，沖洗完畢後，將化合物31b(70mg,0.174mmol)用乙腈(2mL)溶解後滴加到管柱裡，以沖提體系(0：1-1：0，乙腈/水)沖洗管柱，沖提下來的餾分加到第二根管柱上，將沖提兩次後的餾分合併，凍乾，得到化合物31(49mg，產率：66.15%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.54(s,1H),6.52 (s,1H),6.43(s,1H),3.22(s,2H),3.05-3.03(m,2H),2.82-2.75(m,4H),2.69-2.62(m,6H),2.33(s,3H),1.97-1.87(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：402.1(M+H)⁺。

實施例32

((5-甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷并[f]茚-3-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

採用實施例31的合成路線，將第一步化合物3g替換為化合物6g，製得化合物32(9mg，產率：6.3%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.42(s,1H)7.02(s,1H)6.51(s,1H)3.29(s,2H)3.03-3.09(m,2H)2.81(t,2H)2.77(t,2H)2.74(t,2H)2.67(t,2H)2.56(t,2H)2.32(s,3H)1.90(m,2H)。

LC-MS m/z：418.0(M+H)⁺。

實施例33

((5-乙基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷并[f]茚-3-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

第一步

向二甲基亞碸(15mL)中加入化合物6f(1g,3.34mmol)，冰水浴降溫至0℃，緩慢加入氟化銫(0.76g,5.01mmol)，再加入碘乙烷(0.63g,4.01mmol)，自然升溫至室溫，20℃攪拌1小時。反應液不處理直接用反向管柱色譜法(C18，30%，乙腈/0.2%氨水)純化，得到化合物1b(220mg，產率26.7%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.55(s,2H),7.24(s,1H),3.43(s,2H),2.82(t,J=5.6Hz,2H),2.70(t,J=5.6Hz,2H),2.52(q,J=7.2Hz,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。

LC-MS m/z(ESI)：247.1(M+H)⁺。

第二步

採用實施例31的合成路線，將第一步化合物3g替換為化合物33a，製得化合物33(55.91mg，產率14.4%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.19(s,1H),7.71(s,1H),7.30(s,1H),6.60(s,1H),3.93(s,2H),3.21-3.13(m,2H),3.08-3.03(m,2H),2.99-2.93(m,4H),2.85-2.80(m,2H),2.76(t,J=7.6Hz,2H),2.65(t,J=7.6Hz,2H),1.95-1.88(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。

LC-MS m/z(ESI)：432.2(M+H)⁺。

實施例34

((5-異丙基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷并[f]茚-3-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

採用實施例33的合成路線，將原料碘乙烷替換為碘代異丙烷，製得化合物34(86.82mg，產率12%)¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.58(s,1H),7.17(s,1H),6.56(s,1H),3.77(s,2H),3.17-3.14(m,1H),3.06-3.00(m,4H),2.87-2.83(m,4H),2.77(t,J=7.2Hz,2H),2.67(t,J=7.2Hz,2H),1.94-1.87(m,2H),1.13(d,J=6.4Hz,6H)。

LC-MS m/z(ESI)：446.2(M+H)⁺。

實施例35

((5-氰基甲基-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷并[f]茚-3-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

採用實施例33的合成路線，將原料碘乙烷替換為溴乙腈，製得化合物35(18.61mg，產率39.85%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.45(s,1H),7.08(s,1H),6.52(s,1H),3.90(s,2H),3.51(s,2H),3.08-3.03(m,2H),2.82-2.75(m,8H),2.67(t,J=7.2Hz,2H),1.93-1.86(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：465.2(M+Na)⁺。

實施例36

((5-乙基-4,5,6,7-四氫呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)磺醯基)((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷并[f]茚-3-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

採用實施例3的合成路線，將第四步中原料三甲基氧鎓四氟硼酸鹽替換為三乙基氧鎓四氟硼酸鹽，第九步中原料3k替換為化合物31a，製得化合物36(18.61mg，產率39.85%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.60(br s,1H),6.54(s,2H),3.53-3.44(m,2H),3.07-3.02(m,2H),2.96-2.86(m,2H),2.82-2.76(m,4H),2.69-2.65(m,6H),1.91(quint,J=7.2Hz,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H)。

LC-MS m/z(ESI)：416.0(M+H)⁺。

實施例37

((6-甲基-4,5,6,7-四氫呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)磺醯基)((2,4,5,6-四氫-1H-環丁烷并[f]茚-3-基)胺基甲醯基)胺鈉鹽

採用實施例3的合成路線，將原料3a替換為呋喃并[2,3-C]吡啶，第九步中原料3k替換為31a，製得化合物37(38.36mg，產率：99.23%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.54(s,1H),6.52(s,1H),6.46-6.45(m,1H),3.37(s,2H),3.04-3.03(m,2H),2.81-2.80(m,2H),2.77(t,2H),2.67(t,2H),2.57-2.54(m,2H),2.43-2.41(m,2H),2.35(s,3H),1.94-1.86(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)：402.3(M+H)⁺。

實施例38

((1,2,3,5,6,7-六氫-s-indacen-4-基)胺基甲醯基)((6-甲基-4,5,6,7-四氫呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)磺醯基)胺鈉鹽

採用實施例37的合成路線，將原料31a替換為化合物1j，製得化合物38(110mg，產率：95.4%)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.53(s,1H),6.77(s,1H),6.44(s,1H),3.36(s,2H),2.75(t,4H),2.65(t,4H),2.57-2.54(m,2H),2.43-2.40(m,2H),2.35(s,3H),1.94-1.87(m,4H)。

LC-MS m/z(ESI)：416.2(M+H)⁺。

生物學評價

測試例1：THP-1細胞中NLRP3炎症小體活性抑制實驗

1)實驗材料

2)實驗步驟

將THP-1細胞重新懸浮於RPMI1640、10% FBS、1% P/S的細胞培養基中，調整細胞密度為1×10⁶個/mL。將10mL THP-1細胞鋪在直徑10cm的細胞培養皿中，加入PMA分化處理，PMA的終濃度為10ng/mL。細胞在37℃，5%二氧化碳的細胞培養箱裡孵育24小時後，取出培養皿，去除上清及未貼壁的細胞，將細胞消化後重新懸浮，以10⁵個/孔的數量接種在96孔板中。細胞板放入培養箱中孵育過夜，12小時後取出，去掉培養基，加入50uL新鮮的含有200ng/mL LPS的培養基，置於37℃，5%二氧化碳的細胞培養箱裡孵育3.5小時。同時，在試管中以DMSO配製濃度為30mM的化合物儲備溶液，然後以DMSO為溶劑，根據需要梯度稀釋樣品，最後稀釋333倍於培養基中。在96孔板中每孔轉移50uL待測樣品，於37℃，5%二氧化碳的細胞培養箱中孵育0.5小時。取出96孔板，再向每孔加入50uL含有15uM Negericin的培養基，於37℃，5%二氧化碳的細胞培養箱中孵育1小時。取出細胞板，離心後取上清，按照ELISA試劑盒說明書操作，檢測IL-1β。細胞板中的細胞加入試劑，按照CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Kit的說明書操作，檢測細胞活性。

表1為本發明化合物對THP-1細胞中NLRP3炎症小體活性抑制的IC₅₀值。

結論：

測試例2：本發明化合物的藥物代謝動力學評價

1)小鼠藥物代謝動力學評價

雄性CD-1小鼠(n=3，6隻/化合物，購自斯貝福(北京)生物技術有限公司)，將試驗化合物溶解後得到澄清溶液，分別經尾靜脈注射和灌胃給藥。收集給藥後5分鐘、15分鐘、0.5小時、1小時、2小時、4小時、8小時和24小時內的血漿樣品，靜脈注射給藥劑量為1mg/kg，灌胃組給藥劑量為3mg/kg，靜脈溶媒為5%DMSO、5%Solutol和90%水，口服溶媒為0.5% HPMC、0.1% TW80水溶液。分別從隱靜脈採血並離心後獲得血漿，使用LC-MS/MS測定血藥濃度，並使用Phoenix WinNonlin進行非房室分析來估計藥物代謝動力學參數如：清除率(Cl)，達峰濃度(C_max)，半衰期(T_1/2)，藥時曲線下面積(AUC_0-t)，生物利用度(F)等。

表2為本發明化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學參數。

結論：本揭露化合物在小鼠體內具有很好的藥物代謝吸收活性，具有藥物代謝動力學優勢。

2)SD大鼠藥物代謝動力學評價

雄性SD大鼠(n=3，6隻/化合物，購自斯貝福(北京)生物技術有限公司)，將試驗化合物溶解後得到澄清溶液，分別經尾靜脈注射和灌胃給藥。收集給藥後5分鐘、15分鐘、0.5小時、1小時、2小時、4小時、8小時和24小時內的血漿樣品，靜脈注射給藥劑量為1mg/kg，灌胃組給藥劑量為3mg/kg，靜脈溶媒為5%DMSO、5%Solutol和90%水，口服溶媒為0.5% HPMC、0.1% TW80水溶液。分別從隱靜脈採血並離心後獲得血漿，使用LC-MS/MS測定血藥濃度，並使用Phoenix WinNonlin進行非房室分析來估計藥物代謝動力學參數如：清除率(Cl)，達峰濃度(C_max)，半衰期(T_1/2)，藥時曲線下面積(AUC_0-t)，生物利用度(F)等。

表3為本發明化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學參數。

結論：本揭露化合物在大鼠體內具有很好的藥物代謝吸收活性，具有藥物代謝動力學優勢。

Claims

一種式I所示的化合物或其可藥用鹽，

其中，

R₁為
或
；

R₂為
；

X₁選自S和O；

X₂為CR₅或N；

A、B各自獨立地選自NR₇、C(R_4a)₂和O；

E、D各自獨立地選自NR_7b、C(R_6a)₂和O；

R₃選自氫、C_1-6烷基、3-6員環烷基；該C_1-6烷基、3-6員環烷基視需要被一個或多個選自C_1-6烷基、3-6員環烷基、鹵素、氰基、羥基的取代基所取代；

R₇或R_7b獨立地選自氫、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、-CO-C_1-6烷基如-COCH₃、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂-3-6員雜環烷基、
、
、
和
；該C_1-6烷基、-O- C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、胺基、-CONH₂、-CO-C_1-6烷基如-COCH₃、 -SO₂-C_1-6烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂-3-6員雜環烷基視需要被一個或多個選自R_7c的取代基所取代；

R_7a選自氫、氰基、羥基、鹵素和硝基；較佳R_7a為氰基或羥基；

R_7c獨立地選自C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基的取代基所取代；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基的取代基所取代；

每個R_4a、R_4b、R_4c、R_4d、R_4e相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被一個或多個R_4f所取代；

或R_4a彼此間形成=S、=O、3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代；

或R_4b和R_4c、R_4d和R_4e與其相連的原子一起形成=S、=O、3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、 -O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代；

R₅選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被一個或多個R_5a所取代；

每個R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被一個或多個R_6f所取代；

或R_6a彼此間形成=S、=O、3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代；

或R_6b和R_6c、R_6d和R_6e與其相連的原子一起形成=S、=O、3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代；

Z為N或CR₁₂；

R₁₂選自氫、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、胺基、-CONH₂、-SO₂R_12a、-CH₂-SO₂R_12a；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、胺基、-CONH₂視需要被一個或多個R_12b所取代；

R_12b選自鹵素、氰基、羥基、胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基和苯基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基和苯基視需要被一個或多個R_12c所取代；

R_12a選自C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和胺基；該C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和胺基視需要被被一個或多個選自鹵素、氰基、羥基、胺基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代；

R₈、R₉、R₁₀、R₁₁獨立地選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、3-6員環烷基、5-6員雜芳基、3-6員雜環烷基視需要被一個或多個R_13a所取代；

或R₈和R₉與其相連的原子一起形成4-7員環烷基或5-6員雜環烷基，該4-7員環烷基或5-6員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13b所取代；

或R₁₀和R₁₁與其相連的原子一起形成4-7員環烷基或5-6員雜環烷基，該4-7員環烷基或5-6員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13c所取代；

每個R_13b、R_13c獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基的取代基所取代；

每個R_13a獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、C_1-6烷基胺基、二C_1-6烷基胺基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、-O-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-CONH₂、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃；該胺基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、-O-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-CONH₂、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1- ₆亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個選自C_1-6烷基、氰基、羥基、鹵素、-O-C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基取代的C_1-6烷基的取代基所取代；

每個R_7c、R_4f、R_5a、R_6f、R_12c獨立地選自C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基的取代基所取代；

條件是：

當R₂為視需要取代的
時，

R₁不選自
、
、
、
、視需要取代的
和視需要取代的
。
如請求項1所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₁為
；

R₅如請求項1中所定義，較佳R₅選自氫、甲基、乙基、鹵素、氰基、環丙基、亞甲基環丙基、鹵甲基、鹵乙基、鹵環丙基、鹵甲基環丙基；更佳R₅為氫；

R_7b如請求項1中所定義，較佳R_7b選自氫、C_1-6烷基、3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員環烷基、羥基取代的C_1-6烷基、鹵素取代的C_1-6烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃、
、
；R_7a、R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e如請求項1中所定義。
如請求項1所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₁為
；

R₅如請求項1中所定義，較佳R₅選自氫、甲基、乙基、鹵素、氰基、環丙基、亞甲基環丙基、鹵甲基、鹵乙基、鹵環丙基、鹵甲基環丙基；更佳R₅為氫；

R_7b如請求項1中所定義，較佳R_7b選自氫、C_1-6烷基、3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員環烷基、羥基取代的C_1-6烷基、鹵素取代的C_1-6烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃、
、
；更佳R_7b選自C_1-6烷基；

R_7a如請求項1中所定義，較佳地R_7a為氰基；

R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e如請求項1中所定義。
如請求項1所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₁為
；

E、D各自獨立地選自C(R_6a)₂和O，且E、D中有且僅有一個為O；

R₅如請求項1中所定義，較佳R₅選自氫、甲基、乙基、鹵素、氰基、環丙基、亞甲基環丙基、鹵甲基、鹵乙基、鹵環丙基、鹵甲基環丙基；更佳R₅為氫；

R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e如請求項1中所定義。
如請求項1所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₁為
；

E、D各自獨立地選自NR_7b、C(R_6a)₂和O，且E、D中有且僅有一個為O；

R₅如請求項1中所定義，較佳R₅選自氫、甲基、乙基、鹵素、氰基、環丙基、亞甲基環丙基、鹵甲基、鹵乙基、鹵環丙基、鹵甲基環丙基；更佳R₅為氫；

R_7b如請求項1中所定義，較佳R_7b選自氫、C_1-6烷基、3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員環烷基、羥基取代的C_1-6烷基、鹵素取代的C_1-6烷基、-CO-C_1-6烷基如-COCH₃；

R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e如請求項1中所定義。
如請求項1所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₁選自
或
；

E、D各自獨立地選自NR_7b、C(R_6a)₂和O，

R_7b如請求項1中所定義，較佳R_7b選自氫、C_1-6烷基、3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基、-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員環烷基、羥基取代的C_1-6烷基、鹵素取代的C_1-6烷基、-CO-C_1-6烷基如-COCH₃；R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e如請求項1中所定義。
如請求項1所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₁選自
或
，

R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e如請求項1中所定義。
如請求項1至7中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

每個R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被一個或多個R_6f所取代；

R_6f如請求項1中所定義。
如請求項1至7中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

每個R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、胺基、硝基、羥基、-CONH₂；該-CONH₂視需要被一個或多個R_6f所取代；

R_6f如請求項1中所定義。
如請求項1至7中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

每個R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e相同或不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基視需要被一個或多個R_6f所取代；

R_6f如請求項1中所定義。
如請求項1至7中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，每個R_6a、R_6b、R_6c、R_6d、R_6e相同或不同，且各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被一個或多個R_6f所取代；

R_6f如請求項1中所定義。
如請求項1至11中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，每個R_6f獨立地選自C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基；該C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基視需要被一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基的取代基所取代。
如請求項1至11中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R_6f獨立地選自鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基。
如請求項1至11中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R_6f獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、胺基、氰基、硝基、羥基的取代基所取代。
如請求項1至7中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R_6d和R_6e與其相連的原子一起3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代。
如請求項1至7中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R_6a彼此間形成3-8員環烷基或3-8員雜環烷基，或R_6b和R_6c、R_6d和R_6e形成3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代。
如請求項1至7中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R_6d和R_6e形成3-8員環烷基或3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基的取代基所取代；

較佳R_6d和R_6e形成3-8員雜環烷基；該3-8員環烷基或3-8員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、氰基、胺基、硝基、-CONH₂、C_1-6烷基的取代基所取代。
如請求項1所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₁為
或
；

R₇如請求項1中所定義，較佳R₇為甲基；

R₃如請求項1中所定義，較佳R₃為甲基、丙基、異丙基、羥基乙基；

R_4a、R_4b、R_4c、R_4d、R_4e如請求項1中所定義，較佳R_4a、R_4b、R_4c、R_4d、R_4e為氫。
如請求項1至18中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₂為
；

R₈、R₉、R₁₀、R₁₁如請求項1中所定義。
如請求項1至18中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₂為
；

R₈和R₉形成4-7員環烷基或5-6員雜環烷基，該4-7員環烷基或5-6員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13b所取代；

R₁₀、R₁₁獨立地選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、5-6員雜芳基、3-6員雜環烷基視需要被一個或多個R_13a所取代；

R₁₂、R_13a、R_13b如請求項1中所定義。
如請求項1至18中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₂為
；

R₈和R₉形成4-7員環烷基或5-6員雜環烷基，該4-7員環烷基或5-6員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13b所取代；

R₁₀和R₁₁形成4-7員環烷基或5-6員雜環烷基，該4-7員環烷基或5-6員雜環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13c所取代；

R₁₂、R_13b、R_13c如請求項1中所定義。
如請求項1至18中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₂為
；

Z為N或CR₁₂；

R₈和R₉形成4-7員環烷基，該4-7員環烷基視需要被一個或多個選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13b所取代；

R₁₀、R₁₁獨立地選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、5-6員雜芳基、3-6員雜環烷基視需要被一個或多個R_13a所取代；

R¹⁰、R¹¹、R₁₂、R_13a、R_13b如請求項1中所定義。
如請求項1至18中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₂為
；

Z為N或CR₁₂；

R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13b所取代；

R₁₀選自3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、5-6員雜芳基；該3-6員雜環烷基和5-6員雜芳基形成的稠環、5-6員雜芳基視需要被一個或多個R_13a所取代；

R₁₁選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被一個或多個R_13a所取代；

R₁₂、R_13a、R_13b如請求項1中所定義。
如請求項1至18中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₂為
；

Z為N或CR₁₂；

R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13b所取代；

R₁₀選自視需要被一個或多個R_13a所取代的5-6員雜芳基；

R₁₁選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被一個或多個R_13a所取代；

R₁₂、R_13a、R_13b如請求項1中所定義。
如請求項1至18中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₂選自：

Z為N或CR₁₂；

R₁₁選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被一個或多個R_13a所取代；

R_10a獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃的取代基所取代；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、-SO₂-C_1-6烷基如-SO₂CH₃、-C_1-6亞(伸)烷基-SO₂CH₃視需要被一個或多個R_13c所取代；

R_10b選自C_1-6烷基，該C_1-6烷基視需要被C_3-6環烷基所取代；

n、m獨立地選自0-3的整數；較佳n、m獨立地選自0-2的整數；

R₈、R₉、R₁₂、R_13a、R_13c如請求項1中所定義；

R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f如請求項23中所定義。
如請求項1至18中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，

R₂為

Z為N或CR₁₂；

R₁₁選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被一個或多個R_13a所取代；

n選自0-3的整數；

R₁₂、R_13a、R_13c如請求項1中所定義；

R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f如請求項23中所定義。
如請求項1至26中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中Z為N。
如請求項1至26中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中Z為CR₁₂；

R₁₂如請求項1中所定義。
如請求項1至26中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R₁₂選自氫、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、胺基、-CONH₂、-SO₂R_12a、-CH₂-SO₂R_12a；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、胺基、-CONH₂視需要被1-3個R_12b所取代；

R_12a、R_12b如請求項1中所定義。
如請求項1至26中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R₁₂選自氫、鹵C_1-6烷基、羥基取代C_1-6烷基、氰基取代C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、苯基、鹵素、氰基、胺基、-CONH₂、-SO₂R_12a、-CH₂-SO₂R_12a，R_12a如請求項1中所定義；

較佳R₁₂選自氫、鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、羥基取代C_1-6烷基、氰基取代C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基。
如請求項23至30中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，

其中，R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被一個或多個R_13b所取代，R_13b如請求項1中所定義；

較佳R_9a、R_9b、R_9c、R_9d、R_9e、R_9f為氫。
如請求項1至31中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中R_13b獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、羥基取代的C_1-6烷基。
如請求項1至18中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中R₁₁選自氫、鹵素、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被一個或多個R_13a所取代，R_13a如請求項1中所定義。
如請求項1至20、23至33中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中R₁₁選自氫、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、羥基取代的C_1-6烷基；較佳R₁₁選自氫、甲基。
如請求項1至34中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，每個R_13a獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基胺基、二C_1-6烷基胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基；該胺基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基視需要被1-3個選自C_1-6烷基、氰基、羥基、鹵素、-O-C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、羥基取代的C_1-6烷基的取代基所取代。
如請求項1至34中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，每個R_13a獨立地選自氰基、鹵素、羥基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、甲磺醯基、-CONH₂、-CH₂-SO₂CH₃、3-6員雜環基、胺基。
如請求項1至34中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，每個R_13a獨立地選自C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基；該C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-5-6員雜芳基、-O-3-6員雜環烷基、-O-C_1-6亞(伸)烷基-3-6員雜環烷基視需要1-3個選自鹵素、氰基、羥基、C_1-6烷基的取代基所取代。
如請求項1至34中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，每個R_13a獨立地選自3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基；該3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、5-6員雜芳基視需要被一個或多個選自C_1-6烷基、氰基、羥基、鹵素、-O-C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基所取代。
如請求項25至38中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中，R_10a獨立地選自鹵素、羥基、氰基、胺基、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-O-3-6員環烷基、-O-3-6員雜環烷基、3-6員環烷基、3-6員雜環烷基、鹵3-6員環烷基、鹵3-6員雜環烷基。
如請求項1至39中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中R₂為視需要取代的
時，R₁不為
。
如請求項1至39中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中R₂不為
。
如請求項1至39中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其中R₂不為視需要取代的
。
如請求項1中所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，其選自：
一種如請求項1至43中任一項該式I所示的化合物的同位素取代物，較佳地，該同位素取代為氘原子取代。
一種醫藥組成物，其包含至少一種治療有效量的如請求項1至43中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽，或如請求項44所述的同位素取代物，以及藥學上可接受的賦形劑。
一種如請求項1至43中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽、或如請求項44所述的同位素取代物、或請求項45所述的醫藥組成物在製備治療與NLRP3活性相關的疾病的藥物中的用途。
一種如請求項1至43中任一項所述的式I所示的化合物或其可藥用鹽、或如請求項44所述的同位素取代物、或請求項45所述的醫藥組成物在製備治療炎性體相關疾病、免疫性疾病如自身免疫性疾病、炎症性疾病如自身炎症性疾病的藥物中的用途。