[go: up one dir, main page]

TW202421138A - 哌啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

哌啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

Info

Publication number
TW202421138A
TW202421138A TW112140902A TW112140902A TW202421138A TW 202421138 A TW202421138 A TW 202421138A TW 112140902 A TW112140902 A TW 112140902A TW 112140902 A TW112140902 A TW 112140902A TW 202421138 A TW202421138 A TW 202421138A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
membered
Prior art date
Application number
TW112140902A
Other languages
English (en)
Inventor
朱國棟
胡濤
陳美君
霍書華
李嬌
李云飛
Original Assignee
大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 filed Critical 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司
Publication of TW202421138A publication Critical patent/TW202421138A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本揭露涉及哌啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露涉及一種通式(I)所示的哌啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為CDK7抑制劑在治療CDK7的異常活性相關的疾病或病症中的用途。其中通式(I)中各基團如說明書中所定義。

Description

哌啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本揭露屬於醫藥領域，涉及一種哌啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露涉及通式(I)所示的嘧啶類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為CDK7抑制劑在治療CDK7活性相關的疾病或病症的用途。
細胞週期蛋白激酶(CDK)是激酶中的一個重要類別，並且在癌細胞的分裂增殖和致癌基因轉錄調控中具有重要的作用，目前發現的細胞週期蛋白激酶(CDK)具有超過20個亞型，由於CDK家族成員激酶結構域的序列和結構相似性，因此對各個亞型進行選擇性地精准調控是一個重要挑戰。
細胞週期蛋白依賴性激酶7(CDK7)是一種CDK家族的特殊成員，在細胞分裂調控和轉錄調控中具有雙重功能。CDK7與細胞週期蛋白H和MAT1結合形成三聚化細胞週期蛋白活化激酶(CAK)，該激酶藉由 對細胞週期控制的相關CDK(包括CDK1,CDK2,CDK4,CDK6)進行磷酸化來激活相應CDK激酶的活性完成對細胞週期的調控。CDK7也作為常見轉錄因子II H(TFIIH)的組成部分參與轉錄的輔助調節，它藉由RNA聚合酶II(RNAPII)的Rbp1亞單位的磷酸化牽涉轉錄起始過程，然後藉由對CDK9複合物的磷酸化可以調控轉錄的延伸。
癌症的重要特徵是細胞增殖不受控制和轉錄失調，因此同時抑制轉錄和細胞週期進程的CDK7抑制劑是治療癌症理論上比較可行的作用靶點，目前尚未有該靶點選擇性調控的藥物上市。我們設想發展一種高選擇性的CDK7抑制劑來治療CDK7活性相關的疾病。
公開的CDK7抑制劑專利申請包括WO2016058544、WO2018013867、WO2019143719、WO2019143730、WO2019099298、WO2020093006和WO2020093011、WO2022064009A等。
本揭露的目的在於提供一種式(I)所示的化合物或其可藥用鹽：
Figure 112140902-A0202-12-0002-5
其中，該G1為N或CR1a；
該R1、R2、R3和R1a各自獨立地選自氫、氘、氰基、羥基、C1-6烷基或鹵素(例如，氟、氯、溴、碘)，且至少有一個不為氫或氘；
該R4、R5、R6、R7、R8、R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基或3至6員環烷基，該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3至6員環烷基視需要被一個或多個獨立地選自RA的取代基取代，該RA選自氘、鹵素、羥基、氰基或3至6員環烷基；
該L1選自化學鍵或C1-6亞(伸)烷基，該C1-6亞(伸)烷基視需要被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、胺基、側氧，或者，連接在同一個碳原子上的兩個RB與共同連接的碳原子成3至6員環烷基或3至7員的雜環基，該雜環基至少含有一個選自N、O或S的雜原子；
該環A選自3至6員環烷基、6至10員芳基、5至12員的雜芳基或3至12員的雜環基；
該R10各自獨立地選自氘、氰基、鹵素、羥基、胺基、C2-6炔基、C2-6烯基、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧、C1-6烷基、3至6員環烷基、6至10員芳基、5至12員的雜芳基、3到12員的雜環基、-NH-(C=O)-C1-6烷基、-NH-(C=O)-C3-6環烷基、-NH(C=O)-OC1-6烷基、-NH(C=O)-OC3-6環烷基、-O(C=O)NHC1-6烷基、-O(C=O)NH-C3-6環烷基、-(C=O)NH-C1-6烷基、-(C=O)-NH-C3-6環烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-C3-6環烷基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6環烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-6烷基、-SO2-NH-C3-6環烷基、-SO2-N(C1-6烷基)2、-SO2-NH(C3-6環烷基)2、-S(O)(NH)-C1-6烷基、-S(O)(NH)-C3-6環烷基，
該C1-6烷基、3員到6員環烷基、6至10員芳基、5到12員的雜芳基、3到12員雜環基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、胺基、側氧、C2-6炔基、C2-6烯基、氰基、C1-6羥烷基、3到12員的雜環基、C1-6烷基、C3-6環烷基、6至10員芳基或5到12員的雜芳基；
該R11選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基、3到12員雜環基、C2-6烯基、C2-6炔基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基、3到12員雜環基、C2-6烯基、C2-6炔基、視需要被一個或多個獨立地選自RD的取代基取代，該RD選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3至6員環烷基；
該環B選自5至12員的雜芳基或6至12員的芳基；
該R'選自氫、氰基、C1-6烷基、3至6員環烷基、3到12員雜環基，該C1-6烷基、3至6員環烷基、3到12員雜環基視需要被一個或多個獨立地選自RE的取代基取代，該RE選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3至6員環烷基、3至7員雜環基；
該m選自0或1；
該n選自0、1、2、3、4或5；
該o選自0、1、2、3或4。
本揭露另一方面提供一種式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，
Figure 112140902-A0202-12-0005-7
其中，該，L2選自-NH-或-O-；
該B環選自5至12員的雜芳基或6至12員的芳基；
該L3選自C0-6亞(伸)烷基，該C0-6亞(伸)烷基視需要被一個或多個獨立地選自RI的取代基取代，該RI選自氘、鹵素、側氧、羥基、胺基或C1-6烷基；
該R25和R26各自獨立地選自氫、C1-6烷基、鹵C1-6烷基，或R25和R26與其連接的氮原子形成4至7員的含氮雜環，該4至7員的含氮雜環視需要被一個或多個獨立地選自RJ的取代基取代，該RJ選自鹵素、羥基、氰基、硝基或胺基；
該R27各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、羧基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6員環烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、-NH-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)2、-(C=O)-NH2、烷基-(C=O)-NH-C1-6烷基、-(C=O)-NH-(C1-6烷基)2、-(C=O)C1-6烷基、-NH-(C=O)C1-6烷基；
該y選自0、1、2、3或4；
該R4、R5、R6、R7、R8、R9、L1、環A、R10和n分別如請求項1中定義，前提是該R4、R5不同時為氫。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其中，L2為-NH-。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其中，L2為-O-。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其中，L3為-CH2CH2-。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其中，其中，環B為苯基或吡啶基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其中，環B為苯基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其中，該R27各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6炔基、3至6員環烷基、3至12員雜環烷基、5-12員芳基或雜芳基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其中，該R27各自獨立地選自鹵素、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C2-6炔基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其中，該R27各自獨立地選自氯、氟、三氟甲基或乙炔基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其中，該R25和R26各自獨立地選自氫或C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(I)、(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其中，該R4、R5、R6、R7、R8、R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素或C1-6烷基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(I)、(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，該R4為甲基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(I)、(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，該R5、R6、R7、R8、R9各自獨立地選自氫或氘。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(I)、(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，該R5、R6、R7、R8、R9各自獨立地選自氫或氘，該R4為甲基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(I)、(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1為化學鍵。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(I)、(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1選自C1-6亞(伸)烷基，該C1-6亞(伸)烷基視需要被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷氧基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(I)、(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1為亞甲基，該亞甲基視需要被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷氧基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(I)、(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，該環A選自吡唑環、咪唑環、四氫吡喃環、嘧啶環或環己基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(I)、(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自氘、氰基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，該C2-6炔基、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、胺基、側氧、C2-6炔基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(I)、(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，該
Figure 112140902-A0202-12-0008-10
選自
Figure 112140902-A0202-12-0008-11
、
Figure 112140902-A0202-12-0008-12
、
Figure 112140902-A0202-12-0008-13
、
Figure 112140902-A0202-12-0008-14
或
Figure 112140902-A0202-12-0008-8
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其為式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，
Figure 112140902-A0202-12-0008-9
該L2選自-NH-或-O-；
該環B選自5至6員的雜芳基或5至6員芳基；
該L3選自C1-3亞(伸)烷基(例如：亞甲基、亞(伸)乙基、亞(伸)丙基)，該C1-3亞(伸)烷基視需要被一個或多個獨立地選自RI的取代基取代，該RI 選自氘、鹵素、側氧、羥基、胺基或C1-6烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基)；
該R25和R26各自獨立地選自氫、C1-6烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基)，該C1-6烷基視需要被一個或多個氘取代；
該R27各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、羧基、C1-6烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基)、鹵C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亞(伸)烷基-3至6員環烷基(例如環丙基、環丁基)、3至6員環烷基(例如環丙基、環丁基)、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、-NH-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)2；
該y選自0、1、2、3或4；
該R4為C1-6烷基；
該R5、R6、R7、R8、R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素或C1-6烷基；
該L1選自連接鍵，或該L1選自C1-6亞(伸)烷基(例如：亞甲基、亞(伸)乙基、亞(伸)丙基)，或該L1選自C1-6亞(伸)烷基，該C1-6亞(伸)烷基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基)或側氧；
該環A選自5至6員芳基、5至6員雜芳基或3至7員雜環基；
該R10選自氘、氰基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基)、C1-6亞(伸)烷基-3至6員環烷基、3至6員環烷基、5至6員芳基、5至6員雜 芳基、5至12員雜環烷基、-NH(C=O)-OC1-6烷基、-(C=O)NH-C1-6烷基或(C=O)NH2；
該C2-6炔基、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、5至6員芳基、5至6員雜芳基、5至12員雜環烷基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基))、羥基、胺基、側氧、C2-6炔基；
該n選自0、1、2或3。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其為式(VI-1)所示的化合物或其可藥用鹽。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，該L2為-NH-。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，該環B選自吡啶基或苯基，該R27各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亞(伸)烷基-3至6員環烷基。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，該環B為苯基，該R27各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亞(伸)烷基-3至6員環烷基。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，該環B為苯基，該R27各自獨立地選自氘。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，該環B為苯基，該R27各自獨立地選自鹵素。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，該環B為苯基，該R27各自獨立地選自C1-6烷基。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，該環B為苯基，該R27各自獨立地選自甲基或乙基。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，該環B為苯基，該R27各自獨立地選自亞甲基-環丙基。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，該環B為苯基，該R27各自獨立地選自環丙基。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，該L3選自亞甲基，該亞甲基視需要被一個或多個獨立地選自RI的取代基取代，該RI選自氘、鹵素、側氧、羥基、胺基或C1-6烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基)。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，該L3選自亞(伸)乙基，該亞(伸)乙基視需要被一個或多個獨立地選自RI的取代基取代，該RI選自氘、鹵素、側氧、羥基、胺基或C1-6烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基)。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，該L3選自亞丙基，該亞丙基視需要被一個或多個獨立 地選自RI的取代基取代，該RI選自氘、鹵素、側氧、羥基、胺基或C1-6烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基)。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其為式(VI-1-A)或式(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，
Figure 112140902-A0202-12-0012-15
該R5、R6、R7、R8、R9、L1、環A、R10、n、R25、R26、R27和y分別如式(VI-1-A)或式(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，其為式(VI-1-A)所示的化合物或其可藥用鹽。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1為連接鍵。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1選自C1-6亞(伸)烷基，或該L1選自C1-6亞(伸)烷基，該C1-6亞(伸)烷基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘、C1-6烷基或側氧。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1選自C1-6亞(伸)烷基，具體可選擇亞甲基或亞(伸)乙基。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1選自C1-6亞(伸)烷基，該C1-6亞(伸)烷基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘、甲基、乙基或丙基。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1選自C1-6亞(伸)烷基，該C1-6亞(伸)烷基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1選自C1-6亞(伸)烷基，該C1-6亞(伸)烷基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自甲基。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1選自C1-6亞(伸)烷基，該C1-6亞(伸)烷基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自側氧。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1選自亞甲基，或該L1選自亞甲基，該亞甲基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘或C1-6烷基(例如，甲基、乙基)。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1選自亞甲基，或該L1選 自亞甲基，該亞甲基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘或甲基。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該L1選自亞甲基，該亞甲基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自側氧。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R5、R6、R7、R8、R9各自獨立地選自氫或氘。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該環A選自吡唑基、咪唑基、吡啶基、苯基、四氫吡喃基、嘧啶基、環己基。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自氘、C1-6烷基、C1-6亞(伸)烷基-3至6員環烷基、5至6員芳基、5至6員雜芳基、-NH(C=O)-OC1-6烷基或-(C=O)NH-C1-6烷基或(C=O)NH2；
該C1-6烷基、5至6員芳基、5至6員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羥基、胺基、側氧、C2-6炔基；
該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自C1-6烷基；
該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自甲基、乙基或丙基；
該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自甲基；
該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自C1-6亞(伸)烷基-3至6員環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；
該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自亞甲基-環丙基；
該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自3至6員環烷基(例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基)；
該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自環丙基；
該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自苯基，該苯基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羥基、胺基、側氧、C2-6炔基；
該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自5至6員雜芳基(例如：吡啶、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑)，該5至6員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羥基、胺基、側氧、C2-6炔基；
該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自-NH(C=O)-OC1-6烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基)，該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自-(C=O)NH-C1-6烷基(例如：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基)，該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自(C=O)NH2，該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自5至10員的雜環烷基，該雜環烷基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羥基、胺基、側氧、C2-6炔基，
該n選自1、2或3。
可選的實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R10選自5至10員的橋連-雜環基，該橋連-雜環基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羥基、胺基、側氧、C2-6炔基，該雜環基含有1、2或3個獨立選自氮、氧、硫的雜原子；
該n選自1、2或3。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該
Figure 112140902-A0202-12-0017-17
選自
Figure 112140902-A0202-12-0017-16
Figure 112140902-A0202-12-0018-19
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R27各自獨立地選自氘、鹵素、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6亞(伸)烷基-3至6員環烷基、3至6員環烷基、鹵C1-6烷氧基、-NH-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)2。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R27各自獨立地選自鹵素或C1-6烷基。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R27各自獨立地選自氟或氯；
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R27各自獨立地選自甲基。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R25和R26各自獨立地選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基，該甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基視需要被一個或多個氘取代。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R25和R26各自獨立地選自氫、甲基、乙基，該甲基、乙基視需要被一個或多個氘取代。
一些實施方案中，本揭露提供的式(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，該R25和R26各自獨立地選自甲基，該甲基視需要被一個或多個氘取代。
本揭露提供如下所示的化合物或其可藥用鹽，其選自：
Figure 112140902-A0202-12-0019-20
Figure 112140902-A0202-12-0020-22
Figure 112140902-A0202-12-0021-23
Figure 112140902-A0202-12-0022-24
Figure 112140902-A0202-12-0023-25
Figure 112140902-A0202-12-0024-26
Figure 112140902-A0202-12-0025-27
Figure 112140902-A0202-12-0026-28
Figure 112140902-A0202-12-0027-29
本揭露另一方面提供一種式(I)(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽及表a化合物，同位素取代物。在可選的實施方案中，該同位素取代物為氘原子取代。
本揭露中還提供了一種醫藥組成物，包括至少一種式(I)(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽及表a化合物，同位素取代物，或由前述方法製備獲得化合物或其可藥用鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
在一些實施方案中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01-99.99%的前述化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1-99.9%的前述化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物或其可藥用鹽。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物或其可藥用鹽。
在某些實施方案中，基於組成物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方案中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的賦形劑。
本揭露另一方面提供前述式(I)(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽及表a化合物，同位素取代物，或由前述方法製備獲得化合物或其可藥用鹽以及前述醫藥組成物在製備治療或預防與絲胺酸/蘇胺酸激酶的異常活性相關的疾病或病症的藥物中的用途。
本揭露另一方面提供前述式(I)(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽及表a化合物，同位素取代物， 或由前述方法製備獲得化合物或其可藥用鹽以及前述醫藥組成物在製備治療和/或預防與CDK7的異常活性相關的疾病或病症的藥物中的用途。
可選的實施方案中，該與CDK7的異常活性相關的疾病或病症選自增殖性疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病或傳染性疾病。
本揭露另一方面提供前述式(I)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽及表a化合物，同位素取代物，或由前述方法製備獲得化合物或其可藥用鹽以及前述醫藥組成物在製備治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症選自增殖性疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病或傳染性疾病。
可選的實施方案中，該疾病或病症為增殖性疾病。
可選的實施方案中，該增殖性疾病為癌症。
可選的實施方案中，該癌症選自血液瘤和實體瘤。
可選的實施方案中，該血液瘤選自白血病，具體包括：慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、T-細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)、慢性髓性白血病(CML)、急性髓系白血病(AML)等)。
可選的實施方案中，該實體瘤選自乳腺癌、腸癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、尤文氏肉瘤、骨瘤、成神經細胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、胃癌、肝癌。
可選的實施方案中，該乳腺癌是三陰性乳腺癌。
可選的實施方案中，該乳腺癌是ER/PR+HER2-乳腺癌。
可選的實施方案中，該乳腺癌是對CDK4/6抑制劑耐藥的ER/PR+HER2-乳腺癌。
可選的實施方案中，該CDK4/6抑制劑是Palbociclib。
可選的實施方案中，該肺癌是非小細胞肺癌。
可選的實施方案中，該肺癌是小細胞肺癌。
可選的實施方案中，該腸癌是結腸癌。
可選的實施方案中，該腸癌是直腸癌。
本揭露另一方面提供一種治療和/或預防患者與絲胺酸/蘇胺酸激酶的異常活性相關的疾病或病症的方法，給與患者治療有效量的式(I)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽及表a化合物，同位素取代物，或由前述方法製備獲得化合物或其可藥用鹽以及前述醫藥組成物。
本揭露另一方面提供一種治療和/或預防患者與CDK7的異常活性相關的疾病或病症的方法，給與患者治療有效量的式(I)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽及表a化合物，同位素取代物，或由前述方法製備獲得化合物或其可藥用鹽以及前述醫藥組成物。
可選的實施方案中，該與CDK7的異常活性相關的疾病或病症選自增殖性疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病或傳染性疾病。
本揭露另一方面提供一種治療和/或預防患者疾病或病症的方法，給與患者治療有效量的式(I)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI- 1-B)所示的化合物或其可藥用鹽及表a化合物，同位素取代物，或由前述方法製備獲得化合物或其可藥用鹽以及前述醫藥組成物，該疾病或病症選自增殖性疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性即便或傳染性疾病；可選的實施方案中，該疾病或病症為增殖性疾病。
可選的實施方案中，該增殖性疾病為癌症。
可選的實施方案中，該癌症選自血液瘤和實體瘤。
可選的實施方案中，該血液瘤選自白血病，具體包括：慢性淋巴細胞白血病(CLL)、急性淋巴細胞白血病(ALL)、T-細胞急性淋巴細胞白血病(T-ALL)、慢性髓性白血病(CML)、急性髓系白血病(AML)等)。
可選的實施方案中，該實體瘤選自乳腺癌、腸癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、尤文氏肉瘤、骨瘤、成神經細胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、胃癌、肝癌。
可選的實施方案中，該乳腺癌是三陰性乳腺癌。
可選的實施方案中，該乳腺癌是ER/PR+HER2-乳腺癌。
可選的實施方案中，該乳腺癌是對CDK4/6抑制劑耐藥的ER/PR+HER2-乳腺癌。
可選的實施方案中，該CDK4/6抑制劑是Palbociclib。
可選的實施方案中，該肺癌是非小細胞肺癌。
可選的實施方案中，該肺癌是小細胞肺癌。
可選的實施方案中，該腸癌是結腸癌。
可選的實施方案中，該腸癌是直腸癌。
本揭露另一方面提供一種式(I)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽及表a化合物，同位素取代物，或由前述方法製備獲得化合物用做藥物的用途。
本揭露提供的化合物或其可藥用鹽可採用領域內通用的合成方法製備，以下提供示例性的方法：
本揭露提供的式(VI)所述化合物或其可藥用鹽，可以參考專利WO 2022064009 A1方法製備。
本揭露提供的式(VI)所述化合物，合成的過程中拆分成2個片段，分別是A和B，
Figure 112140902-A0202-12-0032-30
本揭露提供一種式(VI-1-A)所示的化合物或其可藥用鹽，或其同位素取代物的製備方法，包括式(VI-1-A-01)或其可藥用鹽在羰基二咪唑、光氣或三光氣的作用下，與式(VI-1-A-02)或其可藥用鹽發生縮合反應的步驟，
Figure 112140902-A0202-12-0032-31
該R5、R6、R7、R8、R9、L1、環A、R10、n、R25、R26、R27和y分別如前述定義。
可選的實施方案中，該縮合反應在鹼性環境中發生，該鹼性環境由無機鹼(氫氧化鈉)或有機鹼(例如三乙胺、吡啶、哌啶或N,N-二異丙基乙胺)提供，反應發生的溶劑為常用溶劑(例如DMF、DCM或DMSO)。
本揭露提供一種式(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，或其同位素取代物的製備方法，包括式(VI-1-B-01)或其可藥用鹽在羰基二咪唑、光氣或三光氣的作用下，與式(VI-1-A-02)或其可藥用鹽發生縮合反應的步驟，
Figure 112140902-A0202-12-0033-32
該R5、R6、R7、R8、R9、L1、環A、R10、n、R25、R26、R27和y分別如前述定義。
可選的實施方案中，該縮合反應在鹼性環境中發生，該鹼性環境由無機鹼(氫氧化鈉)或有機鹼(例如三乙胺、吡啶、哌啶或N,N-二異丙基乙胺)提供，反應發生的溶劑為常用溶劑(例如DMF、DCM或DMSO)。
本揭露中所述化合物可藥用鹽選自無機鹽或有機鹽，本揭露所述化合物可與酸性或鹼性物質反應成相應鹽。
本揭露提供一種式(I)、(VI)、(VI-1)、(VI-2)、(VI-1-A)、(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽及表a化合物，同位素取代物對CDK7酶 活性有優異的選擇性，可選的實施方案中，IC50小於100nM，可選的實施方案中，IC50小於50nM，可選的實施方案中，IC50小於30nM，可選的實施方案中，IC50小於15nM。
本揭露化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本揭露設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬本揭露的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍之內。本揭露的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或藉由使用手性原料或手性試劑合成。
可以藉由的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本揭露某化合物的一種對映體，可以藉由不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由使用色譜法完成的，該色譜法採用手性固定相，並視需要地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 112140902-A0202-12-0035-108
”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“
Figure 112140902-A0202-12-0035-109
”可以為“
Figure 112140902-A0202-12-0035-110
”或“
Figure 112140902-A0202-12-0035-111
”，或者同時包含“
Figure 112140902-A0202-12-0035-112
”和“
Figure 112140902-A0202-12-0035-113
”兩種構型。
本揭露的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 112140902-A0202-12-0035-33
本揭露中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本揭露的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
本揭露還包括一些與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本揭露化合物。可結合到本揭露化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即，至少10%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少 1000倍的豐度的氘、至少2000倍的豐度的氘、至少3000倍的豐度的氘、至少4000倍的豐度的氘、至少5000倍的豐度的氘、至少6000倍的豐度的氘或更高豐度的氘。本揭露還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。所屬技術領域中具有通常知識者能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“視需要地”或“視需要”是指意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如“視需要的被鹵素或者氰基取代的C1-6烷基”是指鹵素或者氰基可以但不必須存在，該說明包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。
術語解釋：
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用賦形劑”包括但不限於任何已經被美國食品和藥物管理局批准對於人類或家畜動物使用可接受的任何助劑、載體、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
本揭露中該“有效量”或“有效治療量”包含足以改善或預防醫學病症的症狀或病症的量。有效量還意指足以允許或促進診斷的量。用於特定患者或獸醫學受試者的有效量可依據以下因素而變化：如待治療的病症、患者的總體健康情況、給藥的方法途徑和劑量以及副作用嚴重性。有效量可以是避免顯著副作用或毒性作用的最大劑量或給藥方案。
前綴“Cu-v”表示後面的基團具有從u到v個碳原子。例如，“C1-6烷基”表示烷基具有1至6個碳原子，具體可以是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基。
術語“烷基”是指非支化或者支化的飽和烴鏈。本文中使用的烷基具有1至20個碳原子(即，C1-20烷基)、1至8個碳原子(即，C1-8烷基)、1至6個碳原子(即，C1-6烷基)，或者1至4個碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基，和3-甲基戊基。當具有特定碳原子數的烷基殘基藉由化學名稱命名或由分子式確定時，可以包括具有該碳原子數目的所有位置的異構體；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、第二丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、異丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和第三丁基(即，-C(CH3)3)；以及“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和異丙基(即，-CH(CH3)2)。
術語“烯基”是指至少含有一個碳-碳雙鍵的烷基，具有2至20個碳原子(即，C2-20烯基)、2至8個碳原子(即，C2-8烯基)、2至6個碳原子(即，C2-6烯基)，或者2至4個碳原子(即，C2-4烯基)。烯基的實例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
術語“炔基”是指至少含有一個碳-碳三鍵的烷基，具有2至20個碳原子(即，C2-20炔基)、2至8個碳原子(即，C2-8炔基)、2至6個碳原子(即，C2-6炔基)，或者2至4個碳原子(即，C2-4炔基)。“炔基”的實施例包括乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。
術語“環烷基”或“碳環”是指飽和的或者部分不飽和的環狀烷基，其具有單環或者多環(包括稠合的、橋連的和螺環環系)。該術語“環烷基”包括環烯基(即該環狀基團具有至少一個雙鍵)。本文中使用的環狀烷基具有3至20個環碳原子(即，C3-20環烷基)、3至12個環碳原子(即，C3-12環烷基)、3至10個環碳原子(即，C3-10環烷基)、3至8個環碳原子(即，C3-8環烷基)、或者3至7個環碳原子(即，C3-7環烷基)、或者3至6個環碳原子(即，C3-6環烷基)。環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基，和環己基、環己烯基、環己二烯基。該環烷基環可以稠合於芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。
術語“雜環基”或“雜環烷基(Heterocycloalkyl)”指具有一個或多個獨立地選自氮、氧、硫和磷的環雜原子的飽和或不飽和環烷基。術語“雜環烷基”包括雜環烯基(即具有至少一個雙鍵的雜環基)、橋連-雜環基、稠合雜環基和螺-雜環基。雜環基可以是單環或多環，其中多環可以是稠合的、橋連的或螺環的。含有至少一個雜原子的任何非芳族環都被認為是雜環基，與連接無關(即，可以藉由碳原子或雜原子結合)。此外，術語雜環基旨在包含任何含有至少一個雜原子的非芳族環，該環可以與芳基或雜芳基 環稠合，而與分子其餘部分的連接無關。本文中使用的雜環基具有3至20個環原子(即，3至20員雜環基)、3至12個環原子(即，3至12員雜環基)、3至10個環原子(即，3至10員雜環基)、3至8個環原子(即，3至8員雜環基)、3至7個環原子(即，3至7員雜環基)、3至6個環原子(即，3至6員雜環基)；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子，或者1個環雜原子，該環雜原子獨立地選自氮、硫、磷或者氧。雜環基的實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、氧雜環丁烷基、二氧戊環基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基。
本文中使用的術語“橋連-雜環基”是指4至10員環狀部分，其在雜環基的兩個不相鄰原子處與一個或者多個(例如，1或者2)具有至少一個雜原子的4至10員環狀部分連接，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫和磷。本文中使用的“橋連-雜環基”包括二環和三環環系。此外，本文中使用的該術語“螺-雜環基”是指其中3至10員的雜環基具有一個或者多個另外的環的環系，其中該一個或者多個另外的環為3至10員的環烷基或者3至10員的雜環基，其中該一個或者多個另外的環的單一原子也為該3至10員的雜環基的原子。螺-雜環基環的實例包括二環和三環環系，例如2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基，和6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。稠合雜環基環的實例包括但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉基，4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基，二氫吲哚基和異二氫吲哚基，其中雜環基可以藉由稠合體系的任一環結合。
“雜環基”非限制性實例包括：
Figure 112140902-A0202-12-0040-34
Figure 112140902-A0202-12-0040-40
，等。
該雜環基環可以稠合於芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 112140902-A0202-12-0040-39
，
Figure 112140902-A0202-12-0040-36
，
Figure 112140902-A0202-12-0040-37
和
Figure 112140902-A0202-12-0040-38
等。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至12員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 112140902-A0202-12-0041-41
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為6至12員，更佳為5員或6員。例如。其非限制性實例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
Figure 112140902-A0202-12-0041-43
，
Figure 112140902-A0202-12-0041-46
，
Figure 112140902-A0202-12-0041-47
，等等。
該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 112140902-A0202-12-0041-42
術語“烷氧基”是指基團“烷基-O-”，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基，和1,2-二甲基丁氧基。
術語“環烷基氧基”、“雜環基氧基”的定義同上述“烷氧基”定義方式。
術語“鹵烷基”是指如上定義的無支鏈或支鏈的烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素代替。例如，當一個殘基取代有多於一個鹵素，其可藉由使用對應於連接的鹵素部分的數目的前綴來提及。二鹵烷基和三鹵烷基是指取代有兩個或三個鹵素基團的烷基，它們可為，但不必須為，相同的鹵素。鹵烷基的實例包括二氟甲基(-CHF2)和三氟甲基(-CF3)。
術語“鹵烷氧基”是指如上所定義的烷氧基，其中一個或者多個氫原子被鹵素替代。
術語“羥烷基”是指被一個或者多個羥基取代的烷基，烷基如上述定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧”指=O取代基。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域中具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。
以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，J&K，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、上海畢得醫藥，達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：石油醚/乙酸乙酯/甲醇，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
下述實驗中所用縮寫代表的含義如下：
TFA：三氟乙酸；DCM：二氯甲烷；m-CPBA：間氯過氧苯甲酸；EtONa：乙醇鈉；Boc：第三丁氧羰基；MeOH：甲醇；HBTU：苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；TsOH：對甲苯磺酸；EtOAc：乙酸乙酯；t-BuOH：第三丁醇；PdCl2(TPP)2：二氯雙(三苯基膦)合鈀；XantPhos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽；Pd2dba3：三二亞苄基丙酮二鈀；PdCl2(TPP)2：二氯雙(三苯基膦)合鈀；XantPhos：4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽；Pd2dba3：三二亞苄基丙酮二鈀；DMF：N,N-二甲基甲醯胺；CDI：N,N-羰基二咪唑；ACN：乙腈；DMP：戴斯-馬丁氧化劑；DMAP：4-二甲胺基吡啶。
實施例1
((3S,4S)-3-(3-乙炔基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)((R)-6-甲基-2-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲酮；((3R,4R)-3-(3-乙炔基苯基)-1-甲基哌啶-4-基)((R)-6-甲基-2-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)甲酮
Figure 112140902-A0202-12-0046-114
第一步
化合物1c的製備
在N2氛圍下，向溶有化合物1a(40.0g,99.2mmol)和1b(32.6g,149mmol)的1,4-二噁烷(400mL)加入Na2CO3(198mL，1M，198mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(6.96g，9.92mmol)。在N2氛圍下升溫至90℃，攪拌12小時，反應液過濾，向濾液中加入水(150mL)，EtOAc(600mL)萃取，合併有機相並用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：10-30%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物1c(90.0mg，收率98.1%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.11-6.97(m,1H),6.57(d,J=8.0Hz,1H),6.41(s,1H),6.34(d,J=7.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.09(s,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),2.44(s,2H),1.49(s,9H),0.92(t,J=7.2Hz,3H)。
第二步
化合物1d的製備
在室溫和N2氛圍下，向盛有EtOH(400mL)的反應瓶中加入化合物1c(35.0g,101mmol)，Pd/C(10%，24.0g)，H2置換三次，在H2(50psi)氛圍下，反應液在50℃下攪拌12小時。反應液過濾，濾液濃縮得到粗品1d(30.0g,86.1mmol,92.6%)。
第三步
化合物1e的製備
在0℃下，向溶有1d(10.0g,28.7mmol)的CH3CN(100mL)溶液中加入TsOH(11.0mL,71.7mmol)的水溶液(7mL)，反應液攪拌0.5小時，反應液維持在0℃，並向其中加入NaNO2(2.30mL，43.0mmol)的 水溶液，緩慢滴加KI(2.35mL，43.0mmol)的水溶液(7.0mL)，滴加完畢後，升溫至室溫，攪拌16小時，反應液加水後經EtOAc(300mL x 3)萃取，有機相用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。
粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：10-30%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物1e(8.0g,17.4mmol，收率60.7%)。
第四步
化合物1f的製備
在N2氛圍下，向DMF(60mL)中加入化合物1e(3.00g，6.53mmol)，三甲基矽基乙炔(21.4mL,150mmol)，CuI(0.111mL，3.26mmol)和Pd(DTBPF)Cl2(2.13g，3.266mmol)，反應液升溫至110℃並攪拌12小時，向反應液中加入水(260mL)，EtOAc(50mL x 3)萃取，合併有機相並用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-5%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物1f(2.06g，2.88mmol，收率44.1%)。
第五步
化合物1g的製備
在N2氛圍下，向溶有化合物1f(1.00g，2.33mmol)的EtOAc(20mL)溶液中加入HCl/EtOAc(15mL)，室溫下攪拌2小時，反應液減壓濃縮得到粗品1g(900mg)，將粗品1g溶入DCM(60mL)，並向其加入NaOAc(0.305mL，3.28mmol)，甲醛(399mg,4.92mmol)，室溫下攪拌1小時，加入NaBH(OAc)3(1440.2mg，6.83mmol)。在室溫下反應， 攪拌12小時，反應液經10% NaHCO3(20mL)洗一次，Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。
粗品經製備級HPLC(色譜管柱：Waters Xbridge BEH C18 250 * 50mm * 10um；流動相：[水(NH4HCO3)-CH3CN]；B%：65%-90%)分離純化，得到化合物1h(400mg,1.07mmol，收率39.2%)。
MS m/z(ESI)：344.2[M+H]+。
第六步
中間體1j的製備
在室溫下，將溶有化合物1h(400mg，1.164mmol)的EtOH(30mL)溶液中加入EtONa((0.456mL,5.822mmol)。反應也逐漸升溫至85℃，攪拌5小時，反應液減壓濃縮得到粗品1i。在室溫下，將粗品1i加入EtOH(15mL)和H2O(15mL)的混合溶液中，加入NaOH(118mg，2.95mmol)，攪拌12小時，反應液減壓濃縮，得到粗品，粗品經製備級HPLC(色譜管柱：Phenomenex Luna C18 75 * 30mm * 3um；流動相：[水(FA)-CH3CN]；B%：65%-90%)分離純化，得到化合物1j(150mg,0.555mmol,37.6%)。
MS m/z(ESI)：244.2[M+H]+。
第七步
化合物1l的製備
在室溫下，向化合物1k(11.0g，51.6mmol，1.00eq)的DMF(50mL)溶液中，緩慢滴加DMF-DMA(12.3g，103mmol，13.7mL，2.00eq)，反應液升溫至90℃，攪拌18小時，向反應液中加入水(150mL)， EtOAc(100mL x 3)萃取。合併有機相並用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品1l(12g)。
MS m/z(ESI)：269.1[M+H]+。
第八步
化合物1m的製備
在室溫下，向溶有化合物1l(12.0g，44.7mmol)和2-甲基異硫脲硫酸鹽(24.9g，89.4mmol，2.00eq)的EtOH(200mL)中緩慢加入EtONa(6.69g,98.4mmol)，反應液升溫至90℃，攪拌12小時，降至室溫，加入H2O(150mL)，EtOAc(60mL x 5)萃取，合併有機相並用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：10-30%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物1m(6.20g,21.0mmol，收率46.9%)。
MS m/z(ESI)：296.1[M+H]+。
第九步
中間體1n的製備
在0℃下，向化合物1m(5.00g，17.0mmol)的DCM(100mL)溶液中加入m-CPBA(10.3g，50.7mmol)，攪拌2小時，反應液升至室溫，攪拌10小時。降溫至0℃，向反應液中加入Na2SO3(10%，40mL)，DCM(30mL x 3)萃取，合併有機相並飽和食鹽水(50mL)洗一次，Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。
粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：10-30%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物1n(2.7g,8.25mmol，收率48.7%)。
MS m/z(ESI)：328.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),5.08,5.02(m,1H),4.82(s,1H),4.33-4.27(m,1H),3.29(s,3H),3.13-3.06(m,1H),2.67-2.63(m,1H),1.45(s,9H),1.05-1.03(m,3H)。
化合物1n經手性管柱拆分(色譜管柱：Chiralcel OD-3,150×4.6mm I.D.,3um)，流動相：A：超臨界CO2流體B：甲醇(0.1% IPAm,v/v)，得到1n-1和1n-2。
化合物1n-1(保留時間2.770分鐘)
MS m/z(ESI)：328.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),5.08-5.03(m,1H),4.82(br s,1H),4.32-4.27(m,1H),3.29(s,3H),3.13-3.06(m,1H),2.67-2.63(m,1H),1.43(s,9H),1.05-1.03(m,3H)
化合物1n-2(保留時間2.469分鐘)。
第十步
中間體1p的製備
在室溫下，向化合物1n-1的(140mg，0.428mmol)的t-BuOH(2mL)溶液中加入1o(380mg，3.42mmol)。反應液升溫至100℃，攪拌12小時，反應液減壓濃縮得到粗品，粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-5%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物1p(100mg,0.279mmol,45.7%)。
MS m/z(ESI)：359.1[M+H]+。
第十一步
化合物1的製備
在室溫下，向化合物1p(100mg,0.279mmol)的DCM溶液中加入TFA(0.8mL,10.8mmol)，攪拌1小時。反應液減壓濃縮至乾得到粗品1q(96.0mg,0.186mmol,66.6%)。
MS(ESI)：m/z=259.1[M+H]+。
在室溫下，將中間體1j(90.0mg,0.37mmol)加入到DMF(3mL)中，向反應液中加入HBTU(421mg,1.11mmol),DIEA(0.31mL,1.85mmol)和粗品1q(95.6mg,0.370mmol)，室溫下攪拌12小時，反應液減壓濃縮得到粗品1，粗品經製備級HPLC(色譜管柱：Phenomenex Luna C18 75 * 30mm * 3um；流動相：[(NH4HCO3)-CH3CN]；B%：65%-90%)分離純化，得到化合物1-1(17.4mg，0.036mmol，9.18%)和化合物1-2(17.0mg，0.035mmol，9.50%)。
化合物1-1
MS(ESI)：m/z=484.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ：8.06-7.90(m,1H),7.56-7.17(m,4H),6.93-6.87(m,1H),6.95-6.16(m,1H),4.64-4.44(m,4H),3.88-3.84(m,3H),3.57-3.35(m,2H),3.17-2.86(m,4H),2.80-2.50(m,3H),2.45-2.22(m,5H),2.18-2.04(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.03-0.78(m,3H)。
化合物1-2
MSm/z(ESI)：484.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ：8.06-7.92(m,1H),7.55-7.17(m,5H),6.25-6.15(m,1H),4.73-4.51(m,4H),3.90-3.83(m,4H),3.46-3.45 (m,1H),3.04-2.71(m,6H),2.45-2.25(m,5H),2.17-1.86(m,3H),1.15-0.06(m,3H)。
實施例2
(R)-N-((S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-2-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0053-52
第一步
化合物2製備
將化合物2a(57.2mg，348μmol)和N,N-羰基二咪唑(75.3mg，464μmol)溶於四氫呋喃中，向溶液中加入三乙胺(1.16mmol,162μL)後室溫攪拌0.5小時。向反應液中加入化合物1q(60.0mg，232μmol，化合物的合成實施例1中已描述)並置於室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮得到粗品2，粗品經製備級HPLC(色譜管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40mm * 10um；流動相：[water(NH4HCO3)-ACN]；B%：10%-40%)分離純化得到化合物2(11.8mg,25.2μmol，收率10.8%)。
MS m/z(ESI)：449.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ：8.10(s,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.39-7.25(m,4H),7.23-7.10(m,2H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),6.10(d,J=2.0Hz,1H),4.93-4.83(m,1H),4.72-4.55(m,2H),4.47-4.34(m,2H),3.96(d,J=18.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.77(dd,J=5.4,15.2Hz,1H),2.69-2.59(m,1H),2.42(d,J=15.2Hz,1H),2.34(dd,J=5.9,12.0Hz,1H),2.17(s,6H),0.94(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例3
(S)-N-((S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-2-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0054-51
第一步
化合物3a製備
在室溫下，向化合物1n-2(200mg,0.611mmol)的t-BuOH(2mL)溶液中加入1o(543mg,4.89mmol)。反應液升溫至100℃，攪拌12小時，反應液減壓濃縮得到粗品，粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-5%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物3a(150mg，0.418mmol，收率68.51%)。
MS m/z(ESI)：359.2[M+H]+。
第二步
化合物3製備
在室溫下，向化合物3a(150mg,0.139mmol)的DCM溶液中加入TFA(1mL)，攪拌1小時。反應液減壓濃縮至乾得到粗品3b(80.0mg,0.135mmol)。
MS m/z(ESI)：259.1[M+H]+。
將化合物2a(0.102mL,0.609mmol)和N,N-羰基二咪唑(75.3mg,465μmol)溶於四氫呋喃中，向溶液中加入三乙胺(118mg,1.16mmol,162μL)後室溫攪拌0.5小時。向反應液中加入化合物3b(60.0mg，232μmol)並置於室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮得到粗品3，粗品經製備級HPLC(色譜管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40mm * 10um；流動相：[water(NH4HCO3)-ACN]；B%：10%-40%)分離純化得到化合物3(44.4mg,98.9μmol，收率42.6%)。
MS m/z(ESI)：449.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ：8.09(s,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.22-7.12(m,2H),6.77(d,J=7.2Hz,1H),6.10(d,J=2.0Hz,1H),4.93-4.82(m,1H),4.70-4.59(m,2H),4.45-4.37(m,2H),3.93(d,J=18.0Hz,1H),3.76(s,3H),2.80-2.60(m,2H),2.34(dd,J=6.0,12.0Hz,2H),2.17(s,6H),0.95(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例4
8-氟-3-甲基-7-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3,4-二氫-2,6-萘啶-2(1H)-基)((3R,4R)-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基)甲酮
Figure 112140902-A0202-12-0056-53
第一步
化合物4b製備
將化合物4a(5g,23.7mmol)溶解到四氫呋喃中並冷卻到-78℃，向溶液中逐滴加入正丁基鋰(11.4mL,28.5mmol)，並在-78℃溫度下攪拌2小時。緩慢加入飽和氯化銨溶液淬滅反應，後經萃取、乾燥、濃縮後得到粗產品。該粗產品經正相分離後得到標題化合物4b(4.5g，產率79%)。
第二步
化合物4c製備
將化合物4b(4.5g,18.873mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺中，並加入PdCl2(TPP)2(0.28g,0.47mmol)，碘化亞銅(90mg,0.47mmol)，三乙胺(6.5mL,47.2mmol)和丙炔(22.6mL，22.6mmol)。反應液在氮氣氛下室溫攪拌2小時。反應液經萃取，濃縮，乾燥後得到粗品，粗品經正相純化得到4c(2.6g，產率69%)。
第三步
化合物4d製備
將化合物4c(2.6g,13.2mmol)溶於甲苯中，隨後加入對甲苯磺酸(450mg,2.6mmol)和第三丁胺(7mL，65.8mmol)。反應液在90℃下反應12小時。反應液經萃取，濃縮，乾燥後得到粗品，粗品經正相純化得到4d(1.3g，產率50%)。
MS m/z(ESI)：197.1[M+H]+。
第四步
化合物4e製備
將化合物4d溶於乙腈中，隨後加入溴化苄。反應液在80℃下反應12小時。冷卻至室溫，向反應液中加入乙醚。經過濾，洗滌，乾燥後得到粗品4e，該粗品可直接用作下一步反應。
MS m/z(ESI)：287.1[M+H]+。
第五步
化合物4f製備
將化合物4e溶於甲醇中，後緩慢加入硼氫化鈉固體。反應液在室溫下攪拌30分鐘。反應液經萃取，濃縮，乾燥後得到粗品，粗品經正相純化得到4f(0.4g，產率30%)。
MS m/z(ESI)：291.1[M+H]+。
第六步
化合物4g製備
將化合物4f(130mg,0.45mmol)溶於1,2-二氯乙烷中，隨後加入碳酸鉀。反應液加熱回流3小時。經過濾，濃縮後得到油狀粗品。粗品溶於甲醇中，並加熱回流1小時。反應液減壓濃縮得到粗品，該粗品經正相純化得到化合物4g(70mg,78%)。
MS m/z(ESI)：201.1[M+H]+。
第七步
化合物4h製備
1-甲基-3-苯基六氫吡啶-4-甲酸(76.5mg,0.35mmol)和O-苯并三唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(396.9mg,1.05mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌10分鐘後加入N,N-二異丙基乙胺(193μL,1.05mmol)和化合物4g。反應液經製備級HPLC(色譜管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40mm * 10um；流動相：[water(NH4HCO3)-ACN]；B%：10%-40%,8min)分離純化得到化合物4h(9mg，產率6%)。
MS m/z(ESI)：402.1[M+H]+。
第八步
化合物4製備
氮氣氛下，依次將化合物4h(9mg,0.022mmol)、1-甲基-1-乙烯基乙氮烷 甲胺(4.98mg,0.045mmol)、XantPhos(0.65mg,0.001mmol)、Pd2dba3(1.02mg,0.001mmol)、磷酸鉀(14.26mg,0.067mmol)溶於二噁烷中，微波120℃條件下反應1小時。反應液冷卻至室溫，過濾，收集濾液，減壓濃縮後正相分離後得到標題化合物4(2mg，產率18%)。
MS m/z(ESI)478.2[M+H]+。
實施例5
(R)-N-((S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-2-(((R)-1-苯基乙基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0059-55
第一步
化合物5b製備
向微波管中加入t-BuOH(2mL)、化合物1n-1(100mg,0.31mmol)和5a(0.39mL,3.05mmol)，氮氣保護下微波反應8小時。濃縮反應液得到粗品，粗品經反相管柱色譜分離(0-100%水/乙腈)得目標化合物5b(89mg，收率79%)。
MS m/z(ESI)：369.3[M+H]+。
第二步
化合物5c製備
將化合物5b(89mg,0.24mmol)溶於DCM(1.0mL)，向其中緩慢滴加TFA(0.18mL,2.4mmol)，在室溫下攪拌7小時，加水稀釋，加K2CO3中和，DCM萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液旋乾得目標化合物5c粗品，直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：269.2[M+H]+。
第三步
化合物5製備
將2a(30mg,0.18mmol)溶於DMF(0.5mL)，向其中加CDI(60mg,0.37mmol)，室溫攪拌5分鐘，依次加入Et3N(76μL,0.55mmol)和化合物5b(34.3mg,0.13mmol)，室溫反應過夜。反應液經製備級HPLC(色譜管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40mm * 10um；流動相：[water(NH4HCO3)-ACN])分離純化得到化合物5(20mg，收率23.9%)。
MS m/z(ESI)：459.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.02(s,1H),7.42-7.34(m,6H),7.32-7.24(m,3H),7.20-7.14(m,1H),5.26(dd,J=11.4,4.0Hz,1H),5.11(q,J=6.9Hz,1H),4.79-4.68(m,2H),4.07(d,J=18.3Hz,1H),3.37-3.33(m,1H),3.06(dd,J=13.0,4.1Hz,1H),2.84(dd,J=15.6,5.6Hz,1H),2.73(s,6H),2.48(d,16H),1.50(d,J=7.0Hz,3H),1.01(d,7.2Hz,3H)。
實施例6
(R)-N-((S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0061-56
第一步
化合物6b製備
向盛有t-BuOH(2.0mL)的微波管中加入化合物1n-1(100mg,0.31mmol)和6a(0.37mL,3.05mmol)，氮氣保護下微波反應5小時， 濃縮反應液，反相管柱色譜分離(0-100%水/乙腈)得目標化合物6b(97.9mg，收率86.8%)。
MS m/z(ESI)：370.3[M+H]+。
第二步
化合物6c製備
將化合物6b(97.9mg,0.27mmol)溶於DCM(1.0mL)，向其中緩慢滴加TFA(0.19mL,2.6mmol)，室溫下攪拌7小時，加水稀釋，加K2CO3中和，DCM萃取，合併有機相，無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液旋乾得目標化合物6c粗品，粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：270.2[M+H]+。
第三步
化合物6製備
將2a(30mg,0.18mmol)溶於DMF(0.5mL)中，向其中加CDI(60mg,0.37mmol)，室溫攪拌5分鐘，依次加入Et3N(76μL,0.55mmol)和化合物6c(34.4mg,0.13mmol)，室溫下反應過夜。反應液經製備級HPLC(色譜管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40mm * 10um；流動相：[water(NH4HCO3)-ACN])分離純化得到化合物6(40mg，收率47.7%)。
MS m/z(ESI)：460.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：1H NMR(400MHz,)δ 8.50(d,J=4.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.71(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.41-7.38(m,2H),7.36-7.26(m,4H),7.23-7.18(m,2H),6.83(d,J=7.7Hz,1H), 5.12(p,J=7.1Hz,1H),4.92-4.84(m,1H),4.68-4.48(m,2H),3.94(d,J=18.8Hz,1H),2.77-2.64(m,2H),2.44-2.35(m,2H),2.19(s,6H),1.45(d,J=7.0Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H)。
實施例7
(R)-2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)-胺基)-N-((S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0063-57
化合物7的製備參考實施例5的合成方法。由起始原料1(100mg,0.31mmol)和7a(414.5mg,2.44mmol)經三步反應得到化合物7(35mg，收率：40.7%)。粗品化合物7經製備級HPLC(色譜管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40mm * 10um；流動相：[water(NH4HCO3)-ACN])分離純化得到。
MS m/z(ESI)：471.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.09(s,1H),7.42-7.35(m,4H),7.32-7.27(m,1H),7.22-7.16(m,2H),7.15-7.10(m,2H),5.27(dd,J=11.4,4.0Hz,1H),4.82-4.64(m,3H),4.17(d,J=18.2Hz,1H),3.35-3.32(m,2H),3.28(s,1H),3.07(dd,J=13.0,4.1Hz,1H),2.93-2.85(m,3H),2.73(s,6H),2.53(d,15.6Hz,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例8
(R)-N-((S)-2-(乙基(甲基)胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-2-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0064-58
第一步
化合物8c的製備
向溶有8a(1g,3.51mmol)的DCM(30mL)中，加入HBTU(1.33g,3.51mmol)和K2CO3(1.45g,10.52mmol)，室溫下反應0.5小時， 向反應液中加8b(0.5g,5.26mmol)，40℃反應過夜。反應結束冷卻至室溫後過濾，反應也濃縮得到粗品，粗品經管柱層析分離(0-100%石油醚/乙酸乙酯)得目標化合物8c(973mg，收率85.1%)。
MS m/z(ESI)：327.2[M+H]+。
第二步
化合物8d製備
將化合物8c(973mg,2.98mmol)溶於乙酸乙酯(10mL)中，氮氣保護下，加入10% Pd/C(300mg)，H2置換3次，在H2氛圍下，室溫反應6小時，矽藻土過濾，濾液濃縮得粗品化合物8d，粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：193.2[M+H]+。
第三步
化合物8e製備
氮氣保護下，向乾燥的三口燒瓶中依次加入THF(6.0mL)和LiAlH4(4.7mL,1M，THF)，將反應液置於-78℃的乾冰-乙醇浴中，向其中緩慢滴加化合物8d(400mg,2.08mmol)的THF(2mL)，滴加完畢後回流反應過夜。待反應液冷卻至室溫後，置於冰浴條件下，向反應液中依次加0.5mL水，15% NaOH溶液(0.2mL)。無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮的粗品，粗品經反相管柱色譜分離(0-100%水/乙腈)得黃色液體8e(177mg，收率：47.7%)。
MS m/z(ESI)：179.2[M+H]+。
第四步
化合物8製備
將化合物8e(30mg,0.17mmol)溶於DMF(0.5mL)中，向其中加CDI(54.6mg,0.34mmol)，室溫攪拌5分鐘，加入Et3N(7μL,0.51mmol)和化合物5d(30.4mg,0.12mmol)，室溫下反應過夜。反應液經製備級HPLC(色譜管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40mm * 10um；流動相：[water(NH4HCO3)-ACN])分離純化得到化合物8(20mg，收率：25.7%)。
MS m/z(ESI)：463.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,)δ 8.08(s,1H),7.49-7.36(m,6H),7.32-7.29(m,1H),6.19(d,J=2.2Hz,1H),5.41-5.34(m,1H),4.82-4.73(m,2H),4.53(s,2H),4.14(d,J=18.2Hz,1H),3.82(s,3H),3.57-3.47(m,1H),3.28-3.09(m,3H),2.90-2.86(s,4H),2.54-2.50(m,1H),1.32(t,J=7.3Hz,3H),1.06(d,J=7.0Hz,3H)。
實施例9
(R)-N-((S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-2(((S)-1-苯基乙基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0066-59
Figure 112140902-A0202-12-0067-60
化合物9的製備參考化合物5的合成方法。由起始原料1n-1(100mg,0.306mmol)經三步反應得到化合物9(12mg,0.026mmol)。
MS m/z(ESI)：471.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.03(s,1H),7.37-7.25(m,8H),7.24-7.14(m,2H),5.13(q,J=7.0Hz,1H),5.01(dd,J=10.7,4.4Hz,1H),4.77-4.69(m,1H),4.66(d,J=18.3Hz,1H),4.11(d,J=18.3Hz,1H),2.91-2.78(m,2H),2.48(dd,J=15.5,1.7Hz,1H),2.41(dd,J=12.8,4.5Hz,1H),2.30(s,6H),1.51(d,J=7.0Hz,3H),1.02(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例10
N-((S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0068-61
第一步
化合物10c製備
氮氣保護下，向溶有10b(1.09g,7.42mmol)的DMF(3.0mL)溶液中，依次加入DIPEA(1.63mL,9.89mmol)和10a(500mg,4.94mmol)，室溫下反應48小時，反應液濃縮，粗品經反相管柱色譜分離(流動相：[water(NH4OH)-ACN])得目標化合物10c(400mg，收率56.5%)。
MS m/z(ESI)：144.2[M+H]+。
第二步
化合物10d製備
將化合物10c(346.8mg,2.42mmol)和化合物1l(500mg,1.86mmol)溶於EtOH(10mL)，向其中加EtONa(279mg,4.1mmol)，升 溫至50℃，反應過夜，反應液冷卻至室溫，加水稀釋，DCM萃取3次，合併有機相，有機相用無水Na2SO4乾燥，過濾，濾液濃縮，反相管柱色譜分離(流動相：[water(NH4OH)-ACN])得目標化合物10d(258mg，收率：39.7%)。
MS m/z(ESI)：349.2[M+H]+。
第三步
化合物10e製備
將化合物10d(258mg,0.74mmol)溶於1,4-二噁烷和MeOH(4mL,3：1)的混合溶液中，向其中緩慢滴加鹽酸二噁烷溶液(1.8mL,4M)，室溫下反應過夜，加水稀釋，K2CO3溶液中和，DCM萃取3次，合併有機相，有機相用無Na2SO4乾燥，過濾，濾液旋乾得粗品化合物10d，粗品直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：249.2[M+H]+。
第四步
化合物10製備
將向溶有2a(108mg,0.66mmol)的DMF(3mL)溶液中，加入CDI(213.2mg,1.32mmol)，室溫下攪拌5min，依次加入Et3N(0.27mL,1.97mmol)和化合物10d(114.3mg,0.46mmol)，室溫下反應過夜。反應液經製備級HPLC(色譜管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 * 40mm * 10um；流動相：[water(NH4HCO3)-ACN])分離純化得到化合物10(80mg，收率：27.7%)。
MS m/z(ESI)：439.3[M+H]+。
手性管柱拆分後(色譜管柱DAICEL ChiralPak IC(250×30mm,10μm)，流動相：A：超臨界CO2流體，B：乙醇(0.1% NH3H2O))；得到化合物10-1和10-2，結構如下：
Figure 112140902-A0202-12-0070-62
化合物10-1(保留時間3.43分鐘)
MS m/z(ESI)：439.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.24-7.13(m,5H),5.68(s,1H),4.86(d,J=8.0Hz,1H),4.81-4.66(m,2H),4.53(d,J=17.9Hz,1H),4.10(d,J=17.8Hz,1H),3.99-3.89(m,3H),3.57-3.40(m,2H),2.84(dd,J=15.8,5.8Hz,1H),2.53(t,J=11.7Hz,1H),2.37-2.27(m,2H),2.21(s,6H),2.04-1.88(m,2H),1.52-1.44(m,2H),1.01(d,J=6.8Hz,3H)。
化合物10-2(保留時間6.29分鐘)
MS m/z(ESI)：439.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.27-7.18(s,5H),5.95(s,1H),4.97(s,1H),4.83-4.72(m,1H),4.71-4.62(m,1H),4.55(d,J=18.2Hz,1H),4.06(d,J=18.2Hz,1H),4.06-3.89(m,3H),3.51-3.41(m,2H),2.91-2.83(m,1H),2.65(t,J=11.8Hz,1H),2.39-2.32 (m,3H),2.24(s,6H),1.98-1.94(m,2H),1.49-1.45(m,2H),0.99(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例11
(R)-N-((R)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-2-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0071-63
第一步
化合物11製備
將化合物11a(9.08mg,0.055mmol)和CDI(18mg,0.111mmol)溶於DMF(2mL)中，向溶液中加入Et3N(0.023mL,0.166mmol)後室溫攪拌0.5小時。向反應液中加入化合物1q(10mg,0.039mmol)並置於室溫攪拌12小時。反應液經製備級HPLC分離純化得到化合物11(5.0mg,0.011mmol)。
MS m/z(ESI)：449.38[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.05(s,1H),7.52-7.17(m,6H),6.16(s,1H),5.31(d,J=7.8Hz,1H),4.78-4.58(m,2H),4.50(s,2H), 4.16(d,J=18.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.52-3.36(m,1H),3.28(s,1H),3.23-3.12(m,1H),2.81(s,7H),2.49(d,J=15.6Hz,1H),1.05(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例12
(R)-N-((S)-2-(六氘代二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-2-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0072-64
第一步
化合物12c製備
在室溫下，將12a(500mg,1.753mmol)和HBTU(1329mg,3.5mmol)溶於DCM(7mL)中，攪拌5分鐘，加入K2CO3(726mg,5.26mmol)和12b(134.4mg,2.63mmol)。反應置於室溫攪拌12小時。反應液經萃取，濃縮，乾燥得到粗品。粗品經管柱層析分離純化得到化合物12c(900mg，2.83mmol)。
MS m/z(ESI)：319.2[M+H]+。
第二步
化合物12d製備
在氫氣氛圍下，將10%的鈀Pd/C加入化合物12c(900mg,2.83mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中。室溫下攪拌2小時。反應液經過濾，濃縮得到粗品12d(260mg)。該粗品可直接用於下一步反應(260mg)。
MS m/z(ESI)：185.1[M+H]+
第三步
化合物12e製備
氮氣氛下，將LiAlH4(82.0mg,2.17mmol)加入到無水THF(5.0mL)。冷卻到-78℃後，逐滴加入化合物12d的THF溶液，攪拌30分鐘。隨後將反應液升溫至50℃，反應2小時，加入氯化銨溶液淬滅。經萃取，濃縮，乾燥得到粗產品。粗品經製備級HPLC分離純化得到化合物12e(40.0mg，產率21%)。
MS m/z(ESI)：171.1[M+H]+
第四步
化合物12製備
將化合物12e(20.0mg,0.094mmol)和CDI(30mg,0.188mmol)溶於DMF(1.0mL)中，向溶液中加入Et3N(0.039mL,0.282mmol)後室溫攪拌0.5小時。向反應液中加入化合物1q(24.3mg,0.094mmol)，室溫下攪拌12小時。反應液經製備級HPLC分離純化得到化合物12(5.0mg，0.011mmol)。
MS m/z(ESI)：455.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.10(s,1H),7.53(s,1H),7.38-7.27(m,4H),7.24-7.16(m,2H),6.86(d,J=7.8Hz,1H),6.09(s,1H),4.93-4.84(m,1H),4.73-4.55(m,2H),4.47-4.33(m,2H),3.97(d,J=18.6Hz,1H),3.76(s,3H),2.81-2.71(m,2H),2.45-2.39(m,2H),0.93(d,J=6.7Hz,3H)。
實施例13
(R)-N-((S)-1-(3-氯苯基)-2-(二甲基胺基)乙基)-6-甲基-2-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0074-65
第一步
化合物13b的製備
向NaBH4的THF溶液中加入化合物13a(300mg,1.616mmol)，並將反應液冷卻到0℃。逐滴加入I2(451mg,1.78mmol)的THF 溶液，加樣結束後，室溫下反應2小時。反應結束後，加入KOH水溶液淬滅反應。經萃取，乾燥，濃縮得到粗產物13b，該粗產物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：172.01[M+H]+。
第二步
化合物13c的製備
將二碳酸二第三丁酯(698.3mg,3.2mmol)和Et3N(485.7mg,4.8mmol)加入到粗產物13b的DCM溶液中，室溫攪拌過夜。反應液經萃取，乾燥，濃縮得到粗產物，該粗產物經管柱層析分離得到目標化合物13c(170mg,0.627mmol)。
MS m/z(ESI)：294.09[M+Na]+。
第三步
化合物13d的製備
將DMP(212.07mg,0.5mmol)加入到化合物13c的DCM溶液中，室溫攪拌2小時。反應液經粗層析純化得到目標化合物13d(40mg,0.148mmol)。
第四步
化合物13e的製備
將二甲胺鹽酸鹽(57.08mg,0.7mmol)加入到化合物3d(40.4mg,0.15mmol)的甲醇溶液中。室溫攪拌2小時後緩慢加入NaBH3CN(18.9mg,0.3mmol)，室溫下攪拌過夜。反應液直接經反相管柱層析分離得到化合物13e(12mg,0.04mmol)。
MS m/z(ESI)：299.17[M+H]+。
第五步
化合物13f的製備
向化合物13e(12mg,0.04mmol)的DCM(5.0mL)溶液中加入過量的TFA(1.0mL)，室溫攪拌1小時。反應液經減壓濃縮得到粗產物，該粗產物直接用於下一步反應。
MS m/z(ESI)：199.02[M+H]+。
第六步
化合物13的製備
將化合物13f(11.89mg,0.06mmol)和CDI(19.5mg,0.12mmol)溶於DMF(2.0mL)中，向溶液中加入Et3N(0.18mmol)後室溫攪拌0.5小時。向反應液中加入化合物1q(15.5mg,0.06mmol)並置於室溫攪拌12小時。反應液經製備級HPLC分離純化得到化合物13(2.0mg,0.004mmol)。
MS m/z(ESI)：483.28[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(s,1H),8.10(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.40-7.28(m,3H),6.19(d,J=2.3Hz,1H),5.24(dd,J=11.2,4.1Hz,1H),4.80-4.69(m,2H),4.54(s,2H),4.18(d,J=18.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.25(d,J=12.0Hz,1H),3.10-3.00(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.72(s,6H),2.54(dd,J=15.6,1.9Hz,1H),2.03(q,J=6.4Hz,1H),1.12-1.04(m,3H)。
實施例14
(R)-N-((S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-2-(((1-三氘代甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0077-66
第一步
化合物14b的製備
向化合物14a(1.99g,15.8mmol)和碳酸銫(10.3g,31.7mmol)的DMF(15.0mL)溶液中緩慢加入CD3I(2.75g,19.0mmol)，室溫下攪拌2小時。反應液經萃取，乾燥，濃縮得到粗產物，粗產物經管柱層析分離得到化合物14b(1.04g，7.26mmol，產率：45%)。
MS m/z(ESI)：144.07[M+H]+。
第二步
化合物14c的製備
將化合物14b(1.04g，7.26mmol)溶於氨水中，室溫攪拌4小時。反應液經減壓乾燥得到粗產物14c，粗產物直接用作下一步反應。
MS m/z(ESI)：129.00[M+H]+。
第三步
化合物14d的製備
氮氣氛下，將LiAlH4(212.5mg,5.6mmol)加入到無水THF(5.0ml)。冷卻到-78℃後，逐滴加入化合物14c(2.8mmol)的THF溶液，並置於該溫度下攪拌30分鐘。隨後將反應液置於50℃下反應12小時。反應結束後，加入氯化銨溶液淬滅。經萃取、濃縮、乾燥得到粗產品14d，粗產物直接用作下一步反應。
MS m/z(ESI)：114.99[M+H]+。
化合物14的製備
參考實施例5的合成，由化合物14d經三步反應合成製備14(2mg,0.0044mmol)。
MS m/z(ESI)：452.37[M+H]+。
實施例15
(R)-N-((S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-2-((2-甲基吡啶-4-基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4,-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0079-67
第一步
化合物15c的合成
在室溫下，將化合物15a(50.0g,412.6mmol)，化合物15b(67.3mL,474.5mmol)溶解到DCM中(500mL)，分批次緩慢加入NaBH(OAc)3(174g,825mmol)，室溫攪拌過夜。反應液用DCM/MeOH(9：1,500×2mL)萃取，用飽和食鹽水洗，有機相用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品化合物15c(80g,249mmol)。
MS m/z(ESI)：250.3[M+H]+
第二步
化合物15e的合成
在室溫下，將化合物15c(80.0g,249mmol)，化合物15d(31.7mL,320.8mmol)溶解到DCM中(1L)，分批次緩慢加入NaBH(OAc)3(203g,962mmol)，室溫攪拌反應2天。反應液用DCM/MeOH(9：1,500mL×2)萃取，用飽和食鹽水洗，有機相用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-10%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物15e(40g,249mmol)。
MS m/z(ESI)：336.3[M+H]+
第三步
化合物15f的合成
在室溫下，將化合物15e(40.0g,119.2mmol)溶於溶解到甲苯中(200mL)，分批次緩慢加入t-BuOK(33.5g,298mmol)，室溫攪拌反應過夜。反應液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用飽和食鹽水洗，有機相用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-10%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物15f(14g,48.4mmol)。
MS m/z(ESI)：262.2[M+H]+。
第四步
化合物15g的合成
在室溫下，向溶有15f(14g,48.4mmol)的無水MeOH(200mL)溶液加入尿素(11.6mL,193.5mmol)，加入活化的4A MS(10g)，升溫至回流，攪拌過夜。反應液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用飽和食鹽 水洗，有機相用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品藉由C18反向矽膠管柱層析純化，得到化合物15g(8g,28mmol)。
MS m/z(ESI)：272.2[M+H]+。
第五步
化合物15h的合成
在室溫下，將化合物15g(8g,28mmol)溶於POCl3(30mL)中，反應液回流攪拌過夜。將反應液濃縮得到粗品。粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-20%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物15h(6g,18.6mmol)為白色固體。
MS m/z(ESI)：308.2[M+H]+
第六步
化合物15i的合成
在室溫下，將15h(6g,18.6mmol)、氨水(8.0mL)溶解到EtOH(100mL)，加入活化的Zn(15g)，反應液加熱回流攪拌過夜。反應液用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用飽和食鹽水洗，有機相用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-10%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物15i(3.5g,12.2mmol)為棕黃色固體。
MS m/z(ESI)：288.1[M+H]+。
第七步
化合物15k的合成
在室溫下，向溶有化合物15i(240mg,0.83mmol)，化合物15j(108mg,1.0mmol)，Xantphos-G3-Pd(79mg,0.08mmol)和Cs2CO3(325mg,1.25mmol)的二噁烷(5.0mL)，反應在氮氣保護下加熱至100℃攪拌4小時。將反應液濃縮得到粗品。粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-5%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物15k(100mg,33.4%)。
MS m/z(ESI)：360.3[M+H]+。
第八步
化合物15l的合成
在室溫下，向溶有化合物15k(100mg,0.28mmol)的MeOH(5.0mL)加入10% Pd/C(50mg)，反應在氫氣氛下室溫攪拌過夜。將反應液濃縮得到粗品。粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-5%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物15l(60mg，收率：84.5%)。
MS m/z(ESI)：256.3[M+H]+
第九步
化合物15的合成
在室溫下，將溶有15l(30mg,0.12mmol)，化合物2a(20mg,0.12mmol)的DMF(1.0mL)溶液，加入CDI(38mg,0.24mmol)、Et3N(0.05mL,0.36mmol)，反應液在室溫下攪拌過夜。反應液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有機相用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品。粗品藉由HPLC純化得到化合物15(20mg 48.3%)。
MS m/z(ESI)：446.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.54(s,2H),8.41(s,1H),8.25(d,J=6.7Hz,1H),7.97(dd,J=6.7,2.3Hz,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.34-7.29(m,1H),5.43(dd,J=12.1,4.0Hz,1H),5.05-4.97(m,1H),4.91-4.82(m,1H),4.33(d,J=18.6Hz,1H),3.71-3.58(m,1H),3.39-3.33(m,1H),3.02-2.88(m,7H),2.66(d,J=16.1,1.5Hz,1H),2.59(s,3H),1.09(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例16
(R)-2-((1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)胺基)-N-((S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0083-68
第一步
化合物16c的合成
在室溫下，將溶有化合物16a(1.0g,8.84mmol)，化合物16b(1.0mL)和Cs2CO3(5.7g,17.68mmol)的DMF(10mL)溶液室溫攪拌過夜。將反應液濃縮得到粗品。粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-5%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物16c(1.0g，收率：67.6%)。
第二步
化合物16d的合成
在室溫下，向溶有化合物16c(1.0g,6.0mmol)的MeOH(20mL)加入Pd/C(100mg)，反應在氫氣氛下室溫攪拌過夜。將反應液濃縮得到粗品。粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-5%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物16d(800mg，收率：97.5%)。
MS m/z(ESI)：138.3[M+H]+。
化合物16的合成參考化合物15。由化合物16d(33.9mg,0.25mmol)，經三步反應純化後得到16(20.8mg,0.044mmol)
MS m/z(ESI)：475.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(s,1H),8.00(s,1H),7.61(s,1H),7.45-7.32(m,4H),7.28-7.23(m,1H),5.17(dd,J=11.0,4.3Hz,1H),4.88-4.72(m,2H),4.22(d,J=18.3Hz,1H),3.94(d,J=7.0Hz,2H),3.11(t,J=12.9,11.0Hz,1H),3.01-2.83(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.61-2.48(m,7H),1.33-1.21(m,1H),1.06(d,J=6.8Hz,3H),0.66-0.53(m,2H),0.48-0.35(m,2H)。
實施例17
(R)-N-((S)-2-(二甲基胺基)-1-苯基乙基)-6-甲基-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0085-69
參考化合物15的製備方法，由化合物15i(80mg,0.278mmol)經三步反應得到化合物17(10mg,0.023mmol)。
MS m/z(ESI)：435.4[M+H]+。
實施例18
(R)-6-甲基-2-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-((S)-2-(甲基胺基)-1-苯基乙基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0085-70
第一步
化合物18b的合成
在室溫下，將化合物18a(1.1g,3.86mmol)溶於硼烷/四氫呋喃(20mL,20mmol)，攪拌過夜。淬滅反應液後，濃縮得到粗品。粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-5%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物18b(700mg，收率：66.9%)。
MS m/z(ESI)：272.3[M+H]+。
第二步
化合物18c的合成
在室溫下，向溶有化合物18a(300mg,1.1mmol)的DCM(5.0mL)加入DMP(930mg,2.2mmol)，室溫攪拌過1小時。淬滅反應液後用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用飽和食鹽水洗，有機相用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-20%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物18c(100mg，收率：33.6%)。
MS m/z(ESI)：270.3[M+H]+。
第三步
化合物18d的合成
在室溫下，將化合物18c(100mg,0.37mmol)，甲胺鹽酸鹽(50mg,0.74mmol)溶解到DCM中(5mL)，分批次緩慢加入NaBH(OAc)3(235mg,1.1mmol)，室溫攪拌反應過夜。反應液用DCM/MeOH(9：1,500mL×2)萃取，用飽和食鹽水洗，有機相用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓 濃縮得到粗品，粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-10%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物18c(60mg，收率：56.8%)。
MS m/z(ESI)：285.3[M+H]+。
第四步
化合物18e的合成
在室溫下，向溶有化合物18c(60mg,0.21mmol)的DCM(5.0mL)加入二碳酸二第三丁酯(69mg,0.32mmol)，DMAP(2mg)和飽和Na2CO3溶液(1mL)，室溫攪拌過1小時。應液後用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用飽和食鹽水洗，有機相用Na2SO4乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-20%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物18e(70mg，收率：86.3%)。
MS m/z(ESI)：385.4[M+H]+。
第五步
化合物18f的合成
在室溫下，向溶有化合物18e(70mg,0.18mmol)的MeOH(10mL)加入10% Pd/C(30mg)，反應在氫氣氛下室溫攪拌過夜。將反應液濃縮得到粗品。粗品藉由矽膠色譜法快速管柱層析純化，淋洗劑為：1-5%乙酸乙酯的石油醚，得到化合物18f(30mg，收率：65.8%)。
MS m/z(ESI)：251.5[M+H]+。
化合物18參考實施例11的合成，經成脲和脫Boc兩步反應得到化合物18(22mg,0.049mmol)。
MS m/z(ESI)：251.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(s,1H),7.48-7.46(m,1H),7.41-7.34(m,4H),7.32-7.26(m,1H),6.19(d,J=2.3Hz,1H),5.22-5.12(m,1H),4.81-4.68(m,2H),4.54(s,2H),4.17(d,J=18.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.25-3.13(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.61(s,3H),2.53(d,J=15.8,1.6Hz,1H),1.07(d,J=6.8Hz,3H)。
實施例19
(R)-N-((S)-2-六氘代二甲基胺基-1-苯基乙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)胺基)-5,8-二氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-甲醯胺
Figure 112140902-A0202-12-0088-71
化合物19(15mg,0.032mmol)參考實施例6的合成。
MS m/z(ESI)：465.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.49(d,J=4.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.56(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.26-7.15(m,6H),7.11-7.02(m,1H),6.11-5.86(m,2H),5.19-5.10(m,1H),4.81-4.75(m,1H),4.70-4.65(m,1H),4.58-4.53(d,J=18.1Hz,1H),4.08(d,J=18.1Hz,1H),2.85(dd,J=15.4,5.5Hz,1H),2.70-2.65(m,1H),2.42-2.32(m,2H),1.49(d,J=6.8Hz,3H),0.97(d,J=6.7Hz,3H)。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些實施例並非意味著限制本揭露的範圍。
測試例1
測試例1. 本揭露化合物對卵巢癌細胞(OVCAR3)抑制活性測試
1.1 實驗材料和儀器(見表1)
Figure 112140902-A0202-12-0089-72
1.2 實驗步驟
卵巢癌細胞OVCAR3使用10%FBS的RPMI 1640培養在37%，5% CO2的細胞培養箱中培養。第一天，細胞鋪板在96-孔板中，鋪板細胞濃度為2500個細胞/孔，在培養箱中培養過夜。第二天進行化合物處理，化合物處理最高濃度為10uM，3倍稀釋，9個濃度，DMSO的終濃度為0.1%。細胞繼續在培養箱中培養5天後，使用Celltiter Glo assay kit(Promega)測試細胞活力，測試方法與試劑盒提供的操作方法保持一致。使用GraphPad Prism 8處理數據並計算IC50。
計算公式Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)* HillSlope))。
X：化合物濃度的對數值；Y：%抑制。
Figure 112140902-A0202-12-0090-73
本揭露實施例2、5-10、12-17、19化合物的活性優於實施例18。
測試例2
測試例2. 本揭露化合物對腫瘤細胞抑制活性測試
2.1 實驗材料和儀器(見表3)
Figure 112140902-A0202-12-0091-74
2.2 實驗步驟
乳腺癌細胞MCF7(ATCC# HTB-22)和T47D(ATCC# HTB-133)、胰腺癌細胞PANC-1(ATCC# CRL-1469)購自ATCC。乳腺癌細胞MDA-MB-231(科佰# CBP60382)、HCC1806(科佰# CBP60373)和MDA-MB-468(科佰# CBP60387)、結直腸癌細胞HCT-116(科佰# CBP60028)、白血病細胞OCI-AML-3(科佰# CBP60817)和MV-4-11(科佰# CBP60522)購自南京科佰生物科技有限公司。
OCI-AML-3使用20%FBS的RPMI 1640培養基；HCC1806、T47D使用10%FBS的RPMI 1640培養基；MCF7、MDA-MB-231、MDA- MB-468及PANC-1使用10%FBS的DMEM培養基；MV-4-11使用20%FBS的IMDM培養基；HCT-116使用10%FBS的MC’5A培養基。
在MCF7親本細胞上構建Palbociclib耐藥的細胞，標記為MCF7 Palbo-R，培養條件與親本細胞一致。所有的腫瘤細胞均在37℃，5% CO2的細胞培養箱中培養。在384-孔板中，按照細胞密度(600 cells/well for MDA-MB-231；500 cells/well for MDA-MB-468、PANC-1、HCT-116；200 cells/well for MCF7、HCC1806；800 cells/well for MCF7 Palbo-R；3000 cells/well for OCI-AML-3 & MV-4-11)進行種板，在培養箱中培養過夜。第二天進行化合物處理，化合物處理最高濃度為10μM，3倍稀釋，9個濃度，每個濃度兩複孔，DMSO的終濃度為0.1%。細胞在培養箱中繼續培養，其中MDA-MB-231、PANC-1、MDA-MB-468、OCI-AML-3、MV-4-11藥物處理5天；HCC1806、MCF7、MCF7 Palbo-R及HCT116藥物處理7天，使用Celltiter Glo assay kit(Promega)測試細胞活力，測試方法與試劑盒提供的操作方法保持一致。使用多功能微孔板酶標儀Envision進行讀數。使用GraphPad Prism 8處理數據並計算IC50。
計算公式Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)* HillSlope))。
X：化合物濃度的對數值；Y：%抑制。
Figure 112140902-A0202-12-0093-75
Figure 112140902-A0202-12-0093-76
表4和5中數據說明實施例2、6、12和19在多種腫瘤細胞系上均體現出高的抑制活性。
測試3
測試例3. 本揭露化合物對CDK激酶的抑制活性測試
3.1 實驗步驟
ADP-Glo kinase assay用於CDK激酶活性測試。用Echo將化合物在384孔板中進行稀釋，起始濃度為10uM，3倍梯度稀釋，10個濃度點，每個濃度兩複孔，最終assay體系中DMSO濃度為1%。加入2.5uL用assay buffer配置的CDK激酶溶液(終濃度為16.5nM CDK1/ CyclinB、1nM CDK2/CyclinE1、16.3nM CDK4/CyclinD1、11.5nM CDK5/p25、15.7nM CDK6/CyclinD3、80nM CDK7/Cyclin H/MAT1、15.3nM CDK9/Cyclin T1、150nM CDK12/CyclinK)，酶和化合物在室溫預孵育10分鐘。加入2.5uL用assay buffer配置的ATP(濃度為K m)& substrate溶液(20uM ATP & 0.1mg/mL Histone H1 Protein for CDK1/CyclinB、15uM ATP & 0.1mg/mL Histone H1 Protein for CDK2/CyclinE1、200uM ATP & 0.2mg/mL DYRKtide peptide for CDK4/CyclinD1、10uM ATP & 0.1mg/mL Histone H1 Protein for CDK5/p25、200uM ATP & 0.1mg/mL Histone H1 Protein for CDK6/CyclinD3、70uM ATP & 0.2mg/mL MBP for CDK7/Cyclin H/MAT1、60uM ATP & 0.2mg/mL PDKtide for CDK9/Cyclin T1、20uM ATP & 80uM pS7-CTD peptide for CDK12/CyclinK)，混合均勻後在室溫孵育，CDK1/4/9/12/13孵育120分鐘，CDK2/5/6/7孵育60分鐘。加入4uL ADP-Glo reagents，室溫孵育40分鐘。加入8uL kinase detection reagents，室溫孵育40分鐘。使用多功能微孔板酶標儀Envision進行讀數。使用GraphPad Prism 8處理數據並計算IC50。
計算公式Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)* HillSlope))。
X：化合物濃度的對數值；Y：%抑制。
Figure 112140902-A0202-12-0095-77
表6中數據說明實施例2和6在CDK2/CDK7的選擇性上顯著好於Janssen-01。
Janssen-01
Figure 112140902-A0202-12-0095-78
參考WO2022064009A中提供的方法製備。
測試4
測試例4. 人肝微粒體代謝研究
取222.5μL人肝微粒體(蛋白濃度：1mg/mL)，25μL NADPH(10nM)添加到孵化板中，預熱10分鐘。加入2.5μL對照化合物和測試化合物(100μM)。
分別在0.5、5、10、15、20和30分鐘時從反應溶液中取出30μL等分試樣。藉由添加5倍體積的含有IS(100nM阿普唑侖、200nM咖啡因和100nM甲苯磺丁脲)的冷乙腈終止反應，離心，取100μL上清液與100μL超純H2O混合，然後用於LC-MS/MS分析。
斜率值k由母體藥物剩餘百分比與孵育時間曲線的自然對數的線性回歸確定。
體外半衰期(體外T1/2)由斜率值確定：
T1/2=-(0.693/k)
使用以下等式(重複測定的平均值)將體外T1/2(分鐘)轉換為體外內在清除率(體外CLint，單位為μL/min/mg蛋白質)：
Figure 112140902-A0202-12-0096-79
Figure 112140902-A0202-12-0096-80
Figure 112140902-A0202-12-0096-81
表7和8說明實施例2和Janssen-01相比，在人肝微粒孵育過程中在各時間點的檢測的原藥殘留更多，清除半衰期明顯更長，清除速率明顯更慢，說明代謝更穩定。
Figure 112140902-A0202-11-0002-4

Claims (38)

  1. 一種式(I)所示的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 112140902-A0202-13-0001-82
    其中，該G1為N或CR1a；
    該R1、R2、R3和R1a各自獨立地選自氫、氘、氰基、羥基、C1-6烷基或鹵素(例如，氟、氯、溴、碘)，且至少有一個不為氫或氘；
    該R4、R5、R6、R7、R8、R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素、C1-6烷基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基或3至6員環烷基，該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或3至6員環烷基視需要被一個或多個獨立地選自RA的取代基取代，該RA選自氘、鹵素、羥基、氰基或3至6員環烷基；
    該L1選自化學鍵或C1-6亞(伸)烷基，該C1-6亞(伸)烷基視需要被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、胺基、側氧，或者，連接在同一個碳原子上的兩個RB與共同連接的碳原子成3至6員環烷基或3至7員的雜環基，該雜環基至少含有一個選自N、O或S的雜原子；
    該環A選自3至6員環烷基、6至10員芳基、5至12員的雜芳基或3至12員的雜環基；
    該R10各自獨立地選自氘、氰基、鹵素、羥基、胺基、C2-6炔基、C2-6烯基、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、側氧、C1-6烷基、3至6員環烷基、6至10員芳基、5至12員的雜芳基、3到12員的雜環基、-NH-(C=O)-C1-6烷基、-NH-(C=O)-C3-6環烷基、-NH(C=O)-OC1-6烷基、-NH(C=O)-OC3-6環烷基、-O(C=O)NHC1-6烷基、-O(C=O)NH-C3-6環烷基、-(C=O)NH-C1-6烷基、-(C=O)-NH-C3-6環烷基、-(C=O)-C1-6烷基、-(C=O)-C3-6環烷基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-C3-6環烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-6烷基、-SO2-NH-C3-6環烷基、-SO2-N(C1-6烷基)2、-SO2-NH(C3-6環烷基)2、-S(O)(NH)-C1-6烷基、-S(O)(NH)-C3-6環烷基，
    該C1-6烷基、3員到6員環烷基、6至10員芳基、5到12員的雜芳基、3到12員雜環基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、胺基、側氧、C2-6炔基、C2-6烯基、氰基、C1-6羥烷基、3到12員的雜環基、C1-6烷基、C3-6環烷基、6至10員芳基或5到12員的雜芳基；
    該R11選自氫、氘、鹵素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基、3到12員雜環基、C2-6烯基、C2-6炔基，該C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6員環烷基、3到12員雜環基、C2-6烯基、C2-6炔基、視需要被一個或多個獨立地選自RD的取代基取代，該RD選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3至6員環烷基；
    該環B選自5至12員的雜芳基或6至12員的芳基；
    該R'選自氫、氰基、C1-6烷基、3至6員環烷基、3到12員雜環基，該C1-6烷基、3至6員環烷基、3到12員雜環基視需要被一個或多個獨立 地選自RE的取代基取代，該RE選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、炔基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、3至6員環烷基、3至7員雜環基；
    該m選自0或1；
    該n選自0、1、2、3、4或5；
    該o選自0、1、2、3或4。
  2. 一種式(VI)所示的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 112140902-A0202-13-0003-83
    其中，該L2選自-NH-或-O-；
    該B環選自5至12員的雜芳基或6至12員的芳基；
    該L3選自C0-6亞(伸)烷基，該C0-6亞(伸)烷基視需要被一個或多個獨立地選自RI的取代基取代，該RI選自氘、鹵素、側氧、羥基、胺基或C1-6烷基；
    該R25和R26各自獨立地選自氫、C1-6烷基、鹵C1-6烷基，或R25和R26與其連接的氮原子形成4至7員的含氮雜環，該4至7員的含氮雜環視需要被一個或多個獨立地選自RJ的取代基取代，該RJ選自鹵素、羥基、氰基、硝基或胺基；
    該R27各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、羧基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至6員環烷基、-S-C1-6烷基、 C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、-NH-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)2、-(C=O)-NH2、烷基-(C=O)-NH-C1-6烷基、-(C=O)-NH-(C1-6烷基)2、-(C=O)C1-6烷基、-NH-(C=O)C1-6烷基；
    該y選自0、1、2、3或4；
    該R4、R5、R6、R7、R8、R9、L1、環A、R10和n分別如請求項1中定義，前提是該R4、R5不同時為氫。
  3. 如請求項2所述的化合物或其可藥用鹽，其中，L2為-NH-。
  4. 如請求項2所述的化合物或其可藥用鹽，其中，L2為-O-。
  5. 如請求項2至4中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，L3為-CH2CH2-。
  6. 如請求項2至5中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，環B為苯基或吡啶基，較佳苯基。
  7. 如請求項2至6任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該R27各自獨立地選自氫、氘、鹵素、氰基、羥基、羧基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6炔基、3至6員環烷基、3至12員雜環烷基、5-12員芳基或雜芳基；較佳鹵素、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C2-6炔基；最佳氯、氟、三氟甲基或乙炔基。
  8. 如請求項2至7中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該R25和R26各自獨立地選自氫或C1-6烷基。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該R4、R5、R6、R7、R8、R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素或C1-6烷基。
  10. 如請求項9所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該R4為甲基。
  11. 如請求項10所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該R5、R6、R7、R8、R9各自獨立地選自氫或氘。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該L1為化學鍵。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該L1選自C1-6亞(伸)烷基，該C1-6亞(伸)烷基視需要被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷氧基；較佳地，該L1為亞甲基，該亞甲基視需要被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷氧基。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該環A選自吡唑環、咪唑環、四氫吡喃環、嘧啶環或環己基。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該R10選自氘、氰基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，該C2-6炔基、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘、鹵素、C1-6烷氧基、羥基、胺基、側氧、C2-6炔基。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該
    Figure 112140902-A0202-13-0005-84
    選自
    Figure 112140902-A0202-13-0005-85
    、
    Figure 112140902-A0202-13-0005-87
    、
    Figure 112140902-A0202-13-0005-88
    、
    Figure 112140902-A0202-13-0005-89
    或
    Figure 112140902-A0202-13-0006-90
  17. 如請求項2所述的化合物或其可藥用鹽，其為式(VI-1)或式(VI-2)所示的化合物或其可藥用鹽，較佳式(VI-1)所示的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 112140902-A0202-13-0006-91
    該L2選自-NH-或-O-；
    該環B選自5至6員的雜芳基或5至6員芳基；
    該L3選自C1-3亞(伸)烷基(例如亞甲基)，該C1-3亞(伸)烷基視需要被一個或多個獨立地選自RI的取代基取代，該RI選自氘、鹵素、側氧、羥基、胺基或C1-6烷基；
    該R25和R26各自獨立地選自氫、C1-6烷基(例如甲基、乙基)，該C1-6烷基視需要被一個或多個氘取代；
    該R27各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、羧基、C1-6烷基(例如甲基)、鹵C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亞(伸)烷基-3至6員環烷基、3至6員環烷基、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵C1-6烷氧基、-NH-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)2；
    該y選自0、1、2、3或4；
    該R4為C1-6烷基；
    該R5、R6、R7、R8、R9各自獨立地選自氫、氘、鹵素或C1-6烷基；
    該L1選自連接鍵，或該L1選自C1-6亞(伸)烷基(例如亞甲基)，該C1-6亞(伸)烷基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘、鹵素、羥基、C1-6烷基(例如甲基)或側氧；
    該環A選自5至6員芳基、5至6員雜芳基或3至7員雜環基；
    該R10選自氘、氰基、C2-6炔基、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基(例如甲基)、C1-6亞烷(伸)基-3至6員環烷基、3至6員環烷基、5至6員芳基、5至6員雜芳基、5至12員雜環烷基、-NH(C=O)-OC1-6烷基、-(C=O)NH-C1-6烷基或(C=O)NH2；
    該C2-6炔基、-S-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、5至6員芳基、5至6員雜芳基、5至12員雜環烷基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基(例如甲基)、羥基、胺基、側氧、C2-6炔基；
    該n選自0、1、2或3。
  18. 如請求項17所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該L2為-NH-。
  19. 如請求項17或18所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該環B選自吡啶基或苯基，較佳苯基，該R27各自獨立地選自氘、鹵素、羥基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6亞(伸)烷基-3至6員環烷基或3至6員環烷基。
  20. 如請求項17至19中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其為式(VI-1-A)或式(VI-1-B)所示的化合物或其可藥用鹽，較佳式(VI-1-A)所示的化合物或其可藥用鹽，
    Figure 112140902-A0202-13-0008-92
    該R5、R6、R7、R8、R9、L1、環A、R10、n、R25、R26、R27和y分別如請求項17中定義。
  21. 如請求項17至20中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該L1為連接鍵。
  22. 如請求項17至20中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該L1選自C1-6亞(伸)烷基，或該L1選自C1-6亞(伸)烷基，該C1-6亞(伸)烷基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘、C1-6烷基(例如甲基)或側氧。
  23. 如請求項22所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該L1選自亞甲基，或該L1選自亞甲基，該亞甲基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自氘或C1-6烷基(例如甲基)。
  24. 如請求項22所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該L1選自亞甲基，該亞甲基被一個或多個獨立地選自RB的取代基取代，該RB選自側氧。
  25. 如請求項17至24中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該R5、R6、R7、R8、R9各自獨立地選自氫或氘。
  26. 如請求項17至25中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該環A選自吡唑基、咪唑基、吡啶基、苯基、四氫吡喃基、嘧啶基、環己基。
  27. 如請求項17至26中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該R10選自氘、C1-6烷基、C1-6亞(伸)烷基-3至6員環烷基、3至6員環烷基、5至6員芳基、5至6員雜芳基、5至12員雜環烷基、-NH(C=O)-OC1-6烷基或-(C=O)NH-C1-6烷基或(C=O)NH2；
    該C1-6烷基、5至6員芳基、5至6員雜芳基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羥基、胺基、側氧、C2-6炔基；
    該n選自1、2或3；
    較佳地，該R10選自甲基、亞甲基-環丙基、環丙基，該甲基、亞甲基-環丙基、環丙基視需要被一個或多個獨立地選自RC的取代基取代，該RC選自氘。
  28. 如請求項17至27中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該
    Figure 112140902-A0202-13-0009-94
    選自
    Figure 112140902-A0202-13-0009-95
    、
    Figure 112140902-A0202-13-0009-96
    、
    Figure 112140902-A0202-13-0009-97
    、
    Figure 112140902-A0202-13-0009-98
    、
    Figure 112140902-A0202-13-0009-93
    Figure 112140902-A0202-13-0010-99
  29. 如請求項17至28中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其中，該R27各自獨立地選自氘、鹵素、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C2-6炔基、C1-6亞(伸)烷基-3至6員環烷基、鹵C1-6烷氧基、-NH-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)2，較佳地，該R27各自獨立地選自鹵素或C1-6烷基，最佳氟、氯或甲基。
  30. 如請求項1至29中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，其選自：
    Figure 112140902-A0202-13-0010-100
    Figure 112140902-A0202-13-0011-101
    Figure 112140902-A0202-13-0012-102
    Figure 112140902-A0202-13-0013-103
    Figure 112140902-A0202-13-0014-104
  31. 一種如請求項1至29中任一項所述的化合物的同位素取代物，其中，較佳地，
    該同位素取代物為氘原子取代。
  32. 一種製備如請求項20至31中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或其同位素取代物的方法，包括式(VI-1-A-01)或其可藥用鹽，或(VI-1-B-01)或其可藥用鹽，在羰基二咪唑、光氣或三光氣的作用下，與式(VI-1-A-02)或其可藥用鹽發生縮合反應的步驟，
    Figure 112140902-A0202-13-0014-105
    Figure 112140902-A0202-13-0015-106
    該R5、R6、R7、R8、R9、L1、環A、R10、n、R25、R26、R27和y分別如請求項17中定義。
  33. 一種醫藥組成物，包含如請求項1至30中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，或如請求項31所述的同位素取代物及藥學上可接受的賦形劑。
  34. 一種如請求項1至30中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或如請求項31所述的同位素取代物或如請求項33所述的醫藥組成物在製備治療和/或預防與絲胺酸/蘇胺酸激酶的異常活性相關的疾病或病症的藥物中的用途。
  35. 一種如請求項1至30中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或如請求項31所述的同位素取代物或如請求項33所述的醫藥組成物在製備治療和/或預防與CDK7的異常活性相關的疾病或病症的藥物中的用途；較佳地，該與CDK7的異常活性相關的疾病或病症選自增殖性疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病或傳染性疾病。
  36. 一種如請求項1至30中任一項所述的化合物或其可藥用鹽、或如請求項31所述的同位素取代物或如請求項33所述的醫藥組成物在製備治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症選自增殖性疾病、炎性疾病、自身炎性疾病、自身免疫性疾病或傳染性疾病。
  37. 如請求項35或36所述的用途，其中，該增殖性疾病為癌症；較佳地，該癌症選自血液瘤和實體瘤，該血液瘤選自慢性淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、T-細胞急性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、急性髓系白血病，該實體瘤選自乳腺癌、腸癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、尤文氏肉瘤、骨瘤、成神經細胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、胃癌、肝癌。
  38. 如請求項37所述的用途，其中，該乳腺癌是三陰性乳腺癌或ER/PR+HER2-乳腺癌，較佳地，該ER/PR+HER2-乳腺癌是對CDK4/6抑制劑耐藥的ER/PR+HER2-乳腺癌；該肺癌選自非小細胞肺癌或小細胞肺癌；該腸癌選自結腸癌或直腸癌。
TW112140902A 2022-10-25 2023-10-25 哌啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 TW202421138A (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022113126835 2022-10-25
CN202211312683 2022-10-25
CN2022115894618 2022-12-09
CN202211589461 2022-12-09
CN202310225022 2023-03-07
CN2023102250227 2023-03-07
CN202310567051 2023-05-19
CN2023105670511 2023-05-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202421138A true TW202421138A (zh) 2024-06-01

Family

ID=90830064

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112140902A TW202421138A (zh) 2022-10-25 2023-10-25 哌啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP4610256A1 (zh)
JP (1) JP2025536384A (zh)
KR (1) KR20250091232A (zh)
CN (1) CN119894886A (zh)
AU (1) AU2023370363A1 (zh)
MX (1) MX2025004676A (zh)
TW (1) TW202421138A (zh)
WO (1) WO2024088296A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202535869A (zh) * 2023-10-23 2025-09-16 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 一種含有噻唑基的哌啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其醫藥上的應用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013021896A2 (pt) * 2011-02-28 2016-11-08 Array Biopharma Inc inibidores de serina/treonina cinase
WO2016058544A1 (en) 2014-10-16 2016-04-21 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
HK1245260A1 (zh) * 2014-12-23 2018-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂
CN110036004A (zh) 2016-07-13 2019-07-19 希洛斯医药品股份有限公司 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的抑制剂
TWI703149B (zh) 2017-11-16 2020-09-01 美商美國禮來大藥廠 用於抑制cdk7之化合物
CA3088526A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
EP3740206B1 (en) 2018-01-16 2024-03-06 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
JP2022508055A (ja) 2018-11-01 2022-01-19 サイロス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
BR112023005005A2 (pt) 2020-09-25 2023-04-18 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores não covalentes da cinase 7 dependente de ciclina (cdk7)

Also Published As

Publication number Publication date
CN119894886A (zh) 2025-04-25
AU2023370363A1 (en) 2025-04-24
MX2025004676A (es) 2025-05-02
KR20250091232A (ko) 2025-06-20
JP2025536384A (ja) 2025-11-05
EP4610256A1 (en) 2025-09-03
WO2024088296A1 (zh) 2024-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111704611B (zh) 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
CN112300194B (zh) 一类稠环吡啶酮类化合物、制备方法和用途
TWI551595B (zh) 2,4-disubstituted benzene-1,5-diamine derivatives and their use, Its preparation of pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions
CN105121443B (zh) 蛋白激酶抑制剂
CN113164409A (zh) 具有雌激素受体α降解活性的新型化合物及其用途
WO2018183712A1 (en) Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and compositions useful for treating disorders related to kit and pdgfr
CN109721599B (zh) 一类氨基取代含氮稠环化合物及其制备方法和用途
CN109721600B (zh) 一类含氮稠环化合物及其制备方法和用途
TW202214600A (zh) 嘧啶基衍生物、其製備方法及其用途
WO2024006776A1 (en) Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
CN116157400B (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途
WO2025045106A1 (zh) 一种PI3Kα抑制剂及其用途
TW202421138A (zh) 哌啶并嘧啶類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN116655602A (zh) PI3Kα变构抑制剂
CN116715668A (zh) 一类含氮杂环类细胞周期抑制剂化合物、制备方法和用途
CN115536660A (zh) 苄氨基取代的杂多环化合物及其组合物、制剂和用途
WO2023036252A1 (zh) 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途
WO2020038458A1 (zh) 一类稠环三氮唑类化合物、制备方法和用途
EP4293029A1 (en) Azaheteroaryl compound, preparation method therefor, and application thereof
CN107428762A (zh) 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
CN116217588A (zh) 一种含氧稠三环衍生物及其制备方法和用途
CN111763217B (zh) 一类噻吩并氮杂环类化合物、制备方法和用途
WO2023116763A1 (zh) 一种哒嗪类化合物、其药物组合物及应用
CN115215862A (zh) 嘧啶酮化合物及其用途
WO2025087267A1 (zh) 一种含有噻唑基的哌啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其医药上的应用