TW201501713A

TW201501713A - 眼炎症性疾病之預防及／或治療劑

Info

Publication number: TW201501713A
Application number: TW103106238A
Authority: TW
Inventors: Yukiko Aono; Katsuya Kobayashi
Original assignee: Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date: 2013-03-01
Filing date: 2014-02-25
Publication date: 2015-01-16
Also published as: US20160008362A1; WO2014133182A1; JPWO2014133182A1; EP2962692A1

Abstract

本發明提供一種眼炎症性疾病之預防及/或治療劑等，其含有式(I)表示之吡唑并嘧啶(pyrazolopyrimidine)化合物或其藥學上容許的鹽作為有效成分， □{式中，R1表示-NR1aR1b(式中，R1a及R1b相同或不同，表示氫原子等)等，R2表示 □[式中，k及m分別表示0~2之整數，n表示0~2之整數，L表示單鍵等，R5表示鹵素等，R6表示芳基等，X表示-CR8(式中，R8表示氫原子等)等，R7表示氫原子等]等，R3表示-SO2R13(式中，R13表示低級烷氧基等)等，R4表示氫原子等}。

Description

眼炎症性疾病之預防及/或治療劑

本發明係關於一種含有吡唑并嘧啶(pyrazolopyrimidine)化合物或其藥學上容許的鹽作為有效成分之眼炎症性疾病之預防及/或治療劑等。

眼炎症性疾病具有視炎症之位置而伴隨各種痛苦之許多眼障礙的形態。作為眼炎症性疾病，例如可舉出葡萄膜炎、結膜炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、眼瞼炎、角膜潰瘍、結膜潰瘍等(以目所見之眼科確定診斷診斷與治療之指南，上、下卷，MEDICAL VIEW公司，1990年)。眼炎症性疾病係因各種眼障礙、眼科手術或眼之物理性外傷而發生的。又，作為眼炎症性疾病之症狀，例如可舉出搔癢、發紅、浮腫、潰瘍等。眼炎症性疾病之患者占了眼疾病患者的半數以上，在醫療現場，具有抗眼炎症作用之藥劑扮演重要角色。目前，對於眼炎症性疾病，為了抑制炎症，已在使用類固醇劑、非類固醇系抗炎症劑或免疫抑制劑。又，對於過敏性結膜疾病，除了該等之外，也在使用抗過敏藥[Allergology International，2011年，第60卷、191~203頁]。

另一方面，作為皮膚疾病之預防及/或治療劑而有用之吡唑并嘧啶化合物已為人所知(專利文獻1及2)。

又，含有吡唑并嘧啶化合物作為有效成分之趨化介素受體活性調節劑已為人所知(專利文獻3)

【專利文獻1】國際公開第2011/108689號小冊

【專利文獻2】國際公開第2009/041663號小冊

【專利文獻3】國際公開第2013/031931號小冊

本發明之目的在於提供一種眼炎症性疾病(例如，眼瞼皮膚炎、角膜結膜炎、鞏膜炎、結膜炎{例如，過敏性結膜疾病[例如，異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、巨大乳頭結膜炎、過敏性結膜炎(例如，花粉症等季節性過敏性結膜炎、常年性過敏性結膜炎等)等]等}等)之預防及/或治療劑等。本發明係關於以下之(1)~(54)。

(1)一種眼炎症性疾病之預防及/或治療劑，含有式(I)表示之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽作為有效成分，

(式中，R¹表示-NR^1aR^1b(式中，R^1a及R^1b相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之低級烷醯基(alkanoyl)、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基(aralkyl)、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，或者，R^1a及R^1b與鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基)、-OR^1c(式中，R^1c表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)、或-SR^1d(式中，R^1d與上述R^1c同義)，R²表示

[式中，k及m分別表示0~2之整數(惟k與m之合計為3以下)，n表示0至4之整數，n為2、3或4之情形時，各R⁵可相同亦可不同，L表示單鍵、伸烷基(alkylene)、C(=O)或SO₂，R⁵表示鹵素、羥基、亦可具有取代基之低級烷基、或亦可具有取代基之低級烷氧基，R⁶表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，X表示氮原子或-CR⁸(式中，R⁸表示氫原子、鹵素、羥基、氰基、亦可具有取代基之低級烷基或亦可具有取代基之低級烷氧基，或者，與R⁷一起形成鍵)，R⁷與R⁸一起形成鍵，或者，R⁷表示氫原子、鹵素、羥基、亦可具有取代基之低級烷基或亦可具有取代基之低級烷氧基]、

{式中，ka、ma及na分別與上述k、m及n同義，R^5a與上述R⁵同義，表示單鍵或雙鍵，R^9a及R^9b相同或不同，表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基，或者，R^9a及R^9b與各自鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之脂肪族環或亦可具有取代基之芳香族環，Y表示-CHR^10a-CHR^10b-(式中，R^10a及R^10b相同或不同，表示氫原子、羥基、亦可具有取代基之低級烷基或亦可具有取代基之低級烷氧基，或者，R^10a及R^10b與各自鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之脂肪族環)、-CR^10c=CR^10d-(式中，R^10c及R^10d相同或不同，表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基，或者，R^10c及R^10d與各自鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之具有至少一個雙鍵的脂肪族環或亦可具有取代基之芳香族環)、-Z^a-CR^11aR^11b-[式中，R^11a及R^11b相同或不同，表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基，或者，R^11a及R^11b與鄰接之碳原子一起形成羰基，Z^a表示C(=O)、O、S、SO、SO₂或NR¹²(式中，R¹²表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基、或亦可具有取代基之芳烷基)]、或-CR^11cR^11d-Z^b-(式中，R^11c、R^11d及Z^b分別與上述R^11a、R^11b及Z^a同義)}、或

(式中，R^z表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R^5b及R^7b相同或不同，表示鹵素、羥基、亦可具有取代基之低級烷基、或亦可具有取代基之低級烷氧基，nb表示0~2之整數，nc表示0~2之整數，nb為2之情形時，各個R^5b可相同或亦可不同，nc為2之情形時，各個R^7b可相同或亦可不同)，R³表示-S(O)₂R^13a[式中，R^13a表示羥基、亦可具有取代基之低級烷氧基、-NR^13bR^13c(式中，R^13b及R^13c相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，或者，R^13b及R^13c與鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基)、-NR^13dC(=O)R^13e(式中，R^13d表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R^13e表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、亦可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、亦可具有取代基之N-環烷基胺基、亦可具有取代基之N-單芳基胺基、亦可具有取代基之N,N-二芳基胺基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)、-NR^13fC(=S)R^13g(式中，R^13f及R^13g分別與上述R^13d及R^13e同義)、或-NR^13hS(O)₂R¹⁴(式中，R^13h與上述R^13d同義，R¹⁴表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、亦可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)]、羧基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、-C(=O)NR^23aR^23b[式中，R^23a及R^23b相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之芳烷基、或-S(O)₂R²⁴(式中，R²⁴表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、亦可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)，或者，R^23a及R^23b與鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基]、或-NR^23cR^23d(式中，R^23c及R^23d分別與上述R^23a及R^23b同義)，R⁴表示氫原子、鹵素、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之芳烷基、-NR^15aR^15b(式中，R^15a及R^15b相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，或者，R^15a及R^15b與鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基)、-OR^15c(式中，R^15c表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)、或-SR^15d(式中，R^15d與上述R^15c同義))。

(2)如上述(1)之預防及/或治療劑，其中，R³為-S(O)₂R^13a[式中，R^13a表示羥基、亦可具有取代基之低級烷氧基、-NR^13bR^13c(式中，R^13b及R^13c相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，或者，R^13b及R^13c與鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基)、-NR^13dC(=O)R^13e(式中，R^13d表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R^13e表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、亦可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、亦可具有取代基之N-環烷基胺基、亦可具有取代基之N-單芳基胺基、亦可具有取代基之N,N-二芳基胺基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)、-NR^13fC(=S)R^13g(式中，R^13f及R^13g分別與上述R^13d及R^13e同義)、或-NR^13hS(O)₂R¹⁴(式中，R^13h與上述R^13d同義，R¹⁴表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、亦可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)]。

(3)一種眼炎症性疾病之預防及/或治療劑，含有式(IA)表示之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽作為有效成分，

(式中，L¹表示單鍵或亞甲基，R^1A表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R^2A表示

[式中，nA表示0~2之整數，nA為2之情形時，各個R^5A可相同亦可不同，kA、mA及L^A分別與上述k、m及L同義，R^5A表示鹵素或低級烷基，R^6A表示亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，X^A表示氮原子或-CR^8A(式中，R^8A表示氫原子、鹵素或低級烷基，或者，與R^7A一起形成鍵)，R^7A與R^8A一起形成鍵，或者，R^7A表示氫原子、鹵素或低級烷基]、

{式中，naA及R^5aA分別與上述nA及R^5A同義，maA及kaA分別與上述ma及ka同義，R^9aA及R^9bA與各自鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之芳香族環，Y^A表示-CHR^10aA-CHR^10bA-(式中，R^10aA及R^10bA相同或不同，表示氫原子、羥基、亦可具有取代基之低級烷基、或亦可具有取代基之低級烷氧基)、-CR^10cA=CR^10dA-(式中，R^10cA及R^10dA相同或不同，表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基)、-Z^aA-CR^11aAR^11bA-[式中，R^11aA及R^11bA相同或不同，表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基，或者，R^11aA及R^11bA與鄰接之碳原子一起形成羰基，Z^aA表示C(=O)、O、S、SO、SO₂或NR^12A(式中，R^12A表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基、或亦可具有取代基之芳烷基)]、或-CR^11cAR^11dA-Z^bA-(式中，R^11cA、R^11dA及Z^bA分別與上述R^11aA、R^11bA及Z^aA同義)}、或

(式中，R^zA表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R^5bA及R^7bA相同或不同，表示鹵素、羥基、亦可具有取代基之低級烷基、或亦可具有取代基之低級烷氧基， nbA表示0~2之整數，ncA表示0~2之整數，nbA為2之情形時，各個R^5bA可相同或亦可不同，ncA為2之情形時，各個R^7bA可相同或亦可不同)，R^13A表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R^13B表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、亦可具有取代基之脂肪族雜環基或COR^13e1(式中，R^13e1與上述R^13e同義)，或者，R^13B及R^13A與鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基，R^4A表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基)。

(4)如上述(3)之預防及/或治療劑，其中，L¹為單鍵。

(5)如上述(3)或(4)之預防及/或治療劑，其中，R^1A為亦可具有取代基之芳基。

(6)如上述(3)或(4)之預防及/或治療劑，其中，R^1A為亦可具有取代基之苯基。

(7)如上述(3)~(6)項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R^4A為氫原子。

(8)如上述(3)~(7)項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R^13A為氫原子，R^13B為亦可具有取代基之低級烷基。

(9)如上述(3)~(7)項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R^13A為氫原子，R^13B為COR^13e1(式中，R^13e1與前述者同義)。

(10)如上述(9)之預防及/或治療劑，其中，R^13e1為亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、或亦可具有取代基之N-單芳基胺基。

(11)如上述(3)~(10)項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R^2A為

(式中，nA、mA、kA、R^5A、R^6A、R^7A、L^A及X^A分別與前述者同義)。

(12)如上述(11)之預防及/或治療劑，其中，R^6A為亦可具有取代基之苯基。

(13)如上述(12)之預防及/或治療劑，其中，nA為0，kA及mA為1，R^7A為氫原子，L^A為單鍵，X^A為CH。

(14)如上述(3)~(10)項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R^2A為

(式中，naA、maA、kaA、R^5aA、R^9aA、R^9bA及Y^A分別與前述者同義)。

(15)如上述(14)之預防及/或治療劑，其中，R^9aA及R^9bA與各自鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之苯環，Y^A為-CHR^10aA-CHR^10bA-(式中，R^10aA及R^10bA分別與前述者同義)、-CR^10cA=CR^10dA-(式中，R^10cA及R^10dA分別與前述者同義)、-O-CR^11aAR^11bA-(式中，R^11aA及R^11bA分別與前述者同義)、或-CR^11cAR^11dA-O-(式中，R^11cA及R^11dA分別與前述者同義)。

(16)如上述(3)~(10)項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R^2A為

(式中，R^zA、R^5bA、R^7bA、nbA及ncA分別與前述者同義)。

(17)如上述(16)之預防及/或治療劑，其中，R^zA為亦可具有取代基之苯基。

(18)如上述(1)之預防及/或治療劑，其中，R¹為-NHR^1b，該R^1b為亦可具有選自由鹵素及低級烷基組成之群中之取代基的苯基，R²為

或

，該R⁶為亦可具有鹵素之苯基，R³為-S(O)₂R^13a或-C(=O)NH-S(O)₂-R²⁴，該R^13a為-NHR^13c或-NHC(=O)R^13e，該R^13c為低級烷氧基，該R^13e為低級烷基或N-單低級烷基胺基，該R²⁴為低級烷基。

(19)如上述(18)之預防及/或治療劑，其中，R^1b為亦可具有選自由氟原子、氯原子及甲基組成之群中之取代基的苯基。

(20)如上述(18)之預防及/或治療劑，其中，R^1b為具有選自由氟原子、氯原子及甲基組成之群中之2個取代基的苯基。

(21)如上述(18)~(21)項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R²為

，該R⁶為亦可具有鹵素之苯基。

(22)如上述(21)之預防及/或治療劑，其中，R⁶為亦可具有氟原子之苯基。

(23)如上述(18)~(22)項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R³為-S(O)₂R^13a，該R^13a為-NHR^13c或-NHC(=O)R^13e，該R^13c為低級烷氧基，該R^13e為低級烷基或N-單低級烷基胺基。

(24)如上述(23)之預防及/或治療劑，其中，R^13c為C_1-4烷氧基，R^13e為C_1-4烷基或N-單C_1-4烷基胺基。

(25)如上述(18)~(22)項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R³為-C(=O)NH-S(O)₂-R²⁴，該R²⁴為低級烷基。

(26)如上述(25)之預防及/或治療劑，其中，R²⁴為C_1-4烷基。

(27)如上述(18)之預防及/或治療劑，其中，吡唑并嘧啶化合物為選自由

7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺、N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺、 7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺、N-{7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺、7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺、N-{7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺、7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺、N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]乙烷磺醯胺、N-{7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基}乙烷磺醯胺、及N-{7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基}乙烷磺醯胺組成之群中的化合物。

(28)如上述(1)~(27)項中任一項之預防及/或治療劑，其中，眼炎症性疾病為選自結膜炎、眼瞼皮膚炎、角膜結膜炎及鞏膜炎中之疾病。

(29)如上述(1)~(27)項中任一項之預防及/或治療劑，其中，眼炎症性疾病為結膜炎。

(30)如上述(29)之預防及/或治療劑，其中，結膜炎為過敏性結膜疾病。

(31)如上述(30)之預防及/或治療劑，其中，過敏性結膜疾病為選自過敏性結膜炎、異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、及巨大乳頭結膜炎中之疾病。

(32)如上述(31)之預防及/或治療劑，其中，過敏性結膜炎為選自季節性過敏性結膜炎及常年性過敏性結膜炎中之疾病。

(33)如上述(1)~(27)項中任一項之預防及/或治療劑，其用於作為眼炎症性疾病之症狀而發生的搔癢、發紅、浮腫及潰瘍。

(34)一種眼炎症性疾病之預防及/或治療方法，包含投予上述(1)~(27)項中任一項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽之有效量的步驟。

(35)如上述(34)之方法，其中，眼炎症性疾病為選自結膜炎、眼瞼皮膚炎、角膜結膜炎及鞏膜炎中之疾病。

(36)如上述(35)之方法，其中，眼炎症性疾病為結膜炎。

(37)如上述(36)之方法，其中，結膜炎為過敏性結膜疾病。

(38)如上述(37)之方法，其中，過敏性結膜疾病為選自過敏性結膜炎、異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、及巨大乳頭結膜炎中之疾病。

(39)如上述(38)之方法，其中，過敏性結膜炎為選自季節性過敏性結膜炎及常年性過敏性結膜炎中之疾病。

(40)一種作為眼炎症性疾病之症狀而發生的搔癢、發紅、浮腫及潰瘍之預防及/或治療方法，包含投予上述(1)~(27)項中任一項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽之有效量的步驟。

(41)一種上述(1)~(27)項中任一項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其用於預防及/或治療眼炎症性疾病。

(42)如上述(41)之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其中，眼炎症性疾病為選自結膜炎、眼瞼皮膚炎、角膜結膜炎及鞏膜炎中之疾病。

(43)如上述(41)之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其中，眼炎症性疾病為結膜炎。

(44)如上述(43)之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其中，結膜炎為過敏性結膜疾病。

(45)如上述(44)之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其中，過敏性結膜疾病為選自過敏性結膜炎、異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、及巨大乳頭結膜炎中之疾病。

(46)如上述(45)之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其中，過敏結膜炎為選自季節性過敏性結膜炎及常年性過敏性結膜炎中之疾病。

(47)一種上述(1)~(27)項中任一項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其用於預防及/或治療作為眼炎症性疾病之症狀而發生的搔癢、發紅、浮腫及潰瘍。

(48)一種上述(1)~(27)項中任一項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽之用途，其用以製造眼炎症性疾病之預防及/或治療劑。

(49)如上述(48)之用途，其中，眼炎症性疾病為選自結膜炎、眼瞼皮膚炎、角膜結膜炎及鞏膜炎中之疾病。

(50)如上述(48)之用途，其中，眼炎症性疾病為結膜炎。

(51)如上述(50)之用途，其中，結膜炎為過敏性結膜疾病。

(52)如上述(51)之用途，其中，過敏性結膜疾病為選自過敏性結膜炎、異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、及巨大乳頭結膜炎中之疾病。

(53)如上述(52)之用途，其中，過敏性結膜炎為選自季節性過敏性結膜炎及常年性過敏性結膜炎中之疾病。

(54)一種上述(1)~(27)項中任一項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽之用途，其用以製造作為眼炎症性疾病之症狀而發生之搔癢、發紅、浮腫及潰瘍的預防及/或治療劑。

藉由本發明，可提供含有式(I)或(IA)表示之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽作為有效成分之眼炎症性疾病的預防及/或治療劑等。

由本發明所提供之眼炎症性疾病之預防及/或治療劑，對於眼炎症性疾病(例如，眼瞼皮膚炎、角膜結膜炎、鞏膜炎、結膜炎{例如，過敏性結膜疾病[例如，異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、巨大乳頭結膜炎、過敏性結膜炎(例如，花粉症等季節性過敏性結膜炎、常年性過敏性結膜炎等)等]等}等)之治療及/或預防是有用的。

本說明書中，將式(I)及式(IA)表示之化合物分別稱為化合物(I)及化合物(IA)。其他式編號之化合物亦同。

式(I)及(IA)之各基的定義中，作為低級烷基、以及低級烷氧基、低級烷氧基羰基、低級烷醯基、N,N-二低級烷基胺基亞甲基胺基、N-單低級烷基胺基及N,N-二低級烷基胺基之低級烷基部分，例如可舉出直鏈或分支狀之碳數1~10之烷基，更具體而言，可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。N,N-二低級烷基胺基及N,N-二低級烷基胺基亞甲基胺基之2個低級烷基部分可相同亦可不同。

伸烷基與從上述低級烷基去除1個氫原子者同義。

作為環烷基及N-環烷基胺基之環烷基部分，例如可舉出碳數3~8之環烷基，更具體而言可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。

作為芳基以及N-單芳基胺基及N,N-二芳基胺基之芳基部分，例如可舉出碳數6~14之芳基，更具體而言可舉出苯基、萘基、薁基、蒽基、并環戊二烯基、茚基、伸聯苯基等可舉出。N,N-二芳基胺基之2個芳基部分可相同亦可不同。

芳烷基中之伸烷基部分與上述從低級烷基去除1個氫原子者同義，芳基部分與上述芳基同義。

作為脂肪族雜環基，例如可舉出：含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的3~7員單環性脂肪族雜環基、3~8員環縮合而成之二環或三環性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的縮環性脂肪族雜環基等，更具體而言可舉出：吖環丙烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌基、均哌基、吡唑啉基、環氧乙烷基(oxiranyl)、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡喃基、唑啶基、N-啉基(morpholino)、啉基(morpholinyl)、硫代唑啶基、硫代啉基、2H-唑基、2H-硫代唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并二側氧基啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-苯并二氫哌喃基、二氫-1H-苯并二氫哌喃基、二氫-2H-硫代苯并二氫哌喃基、二氫-1H-硫代苯并二氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二烷基、氧呾基等。

作為芳香族雜環基，例如可以舉出：含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的5員或6員之單環性芳香族雜環基、3~8員環縮合而成之二環或三環性且含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子的縮環性芳香族雜環基等，更具體而言，可以舉出：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、喹啉基、萘啶基、氮呯基、二氮呯基、吡喃基、呯基、硫代吡喃基、噻呯基、呋吖基、二唑基、基、二基、氮呯基、二氮呯基、噻基、噻二基、噻氮呯基、噻二氮呯基、吲基、異苯并呋喃基、異苯并苯硫基、二噻萘基、喹基、喋啶基、苯并唑啶基、烯基、苯并呯基、苯并二氮呯基、苯并噻呯基、苯并噻氮呯基、苯并噻二氮呯基、苯并噻呯基、苯并噻氮呯基、苯并氮呯基、苯并二氮呯基、苯并呋吖基、苯并噻二唑基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、啡基、二苯并呋喃基、基、二苯并苯硫基、啡噻基、啡基、啡噻基、噻嗯基、啡啶基、啡啉基、啶基等。

作為與鄰接之氮原子一起形成的含氮雜環基，例如可舉出：含有至少1個氮原子之5員或6員之單環性雜環基(該單環性雜環基亦可含有其他氮原子、氧原子或硫原子)、3~8員環縮合而成之二環或三環性且含有至少1個氮原子之縮環性雜環基(該縮環性雜環基亦可含有其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具體而言可舉出：吖環丙烷基、四氫吖唉基、吡咯啶基、N-六氫吡啶基、氮雜環庚烷基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哌基、均哌基、唑啶基、2H-唑基、硫代唑啶基、2H-硫代唑基、N-啉基、硫代啉基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲哚基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并唑基、二氫苯并硫代唑基、苯并咪唑啶基、苯并咪唑基、二氫吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯吡啶基、吡咯嘧啶基、咪唑吡啶基、嘌呤基等。

作為脂肪族環，可舉出分別對應於上述環烷基及脂肪族雜環基之脂肪族環。

作為具有至少一個雙鍵的脂肪族環，可舉出上述脂肪族環之中具有一個以上之雙鍵的脂肪族環，例如，可舉出1,2,5,6-四氫吡啶、四氫-2H-哌喃、2H-唑啉、2H-硫代唑啉、二氫吲哚啉、二氫異吲哚啉、二氫苯并呋喃、二氫苯并唑啉、二氫苯并硫代唑啉、二氫-2H-唍、二氫-1H-唍、二氫-2H-硫代唍、二氫-1H-硫代唍、二氫苯并二烷等。

作為芳香族環，可舉出分別對應於上述芳基及芳香族雜環基之芳香族環。

鹵素意指氟、氯、溴、碘之各原子。

作為亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、亦可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基、及亦可具有取代基之低級烷醯基中之取代基(取代基群-1)，相同或不同，例如可舉出：選自由取代數1~3之鹵素；磺醯基；硝基；氰基；亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的C_3-8環烷基；亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的脂肪族雜環基；亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的芳香族雜環基；亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_1-10烷基磺醯基；亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_6-14芳基磺醯基；亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_1-10烷基磺醯基；亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_6-14芳基磺醯基；OR^16a(式中，R^16a表示氫原子、亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_1-10烷基、亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的C_3-8環烷基、亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_6-14芳基、亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_7-16芳烷基、亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的芳香族雜環基、亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_2-11烷醯基、亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_7-15芳醯基、亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_1-10烷基磺醯基、或亦可具有選自後述取代基群B中之1 ~3個取代基的C_6-14芳基磺醯基)；C(=O)R^17a(式中，R^17a表示胺基、羥基、亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_1-10烷基、亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的C_3-8環烷基、亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_6-14芳基、亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的脂肪族雜環基、亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的芳香族雜環基、亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_1-10烷氧基、亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_6-14芳基氧基、亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_1-10烷基胺基、亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的二C_1-10烷基胺基或亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_6-14芳基胺基)；及-NR^18aR^18b(式中，R^18a及R^18b相同或不同，表示氫原子、甲醯基、亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_1-10烷基、亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的C_3-8環烷基、亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_6-14芳基、亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的脂肪族雜環基、亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的芳香族雜環基、亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_2-11烷醯基、亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_7-15芳醯基、亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_1-10烷氧基羰基、亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_1-10烷基磺醯基、或亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_6-14芳基磺醯基)組成之群中的取代基。另，亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基、及亦可具有取代基之低級烷醯基中之取代基，除了上述取代基群-1，亦可為亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_6-14芳基。

作為亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之N-單芳基胺基、亦可具有取代基之N,N-二芳基胺基、亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、亦可具有取代基之芳香族環、及亦可具有取代基之苯環中之取代基，相同或不同，例如可舉出：選自由取代數1~3之亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_1-10烷基、亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_6-14芳基、及上述取代基群-1中舉出之取代基所組成之群中的取代基。亦可具有取代基之芳基中之取代基，除了上述者之外，亦包含芳基部分與亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的C_4-8環烷基環或亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的脂肪族雜環進行縮合而成之環。亦可具有取代基之苯基中之取代基，除了上述者之外，亦包含苯基部分與亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的C_4-8環烷基環或亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的脂肪族雜環進行縮合而成之環。亦可具有取代基之芳烷基之芳基部分中之取代基，除了上述者之外，亦包含芳烷基之芳基部分與亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的C_4-8環烷基環或亦可具有選自後述取代基群C中之1~3個取代基的脂肪族雜環進行縮合而成之環。

作為亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之N-環烷基胺基、亦可具有取代基之脂肪族雜環基、亦可具有取代基之具有至少一個雙鍵的脂肪族環、與鄰接之氮原子一起形成的亦可具有取代基之含氮雜環基、及亦可具有取代基之脂肪族環中之取代基，相同或不同，例如可舉出：選自由取代數1~3之側氧基、亦可具有選自後述取代基群A中之1~3個取代基的C_1-10烷基、亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的C_6-14芳基、及上述取代基群-1中舉出之取代基所組成之群中的取代基。亦可具有取代基之環烷基中之取代基，除了上述者之外，亦包含環烷基部分與亦可具有選自後述取代基群B中之1~3個取代基的苯環進行縮合而成之環。

取代基群A意指由如下取代基所組成之群：鹵素；羥基；磺醯基；硝基；氰基；羧基；胺甲醯基；C_3-8環烷基；亦可具有選自由鹵素、羥基、胺基、硝基、羧基、C_1-10烷氧基羰基、C_1-10烷氧基及三氟甲基所組成之群(取代基群a)中之1~3個取代基的C_6-14芳基；脂肪族雜環基；芳香族雜環基；亦可具有選自由鹵素、羥基、胺基、羧基、C_1-10烷氧基、C_1-10烷基胺基、二C_1-10烷基胺基及C_1-10烷氧基羰基所組成之群(取代基群b)中之1~3個取代基的C_1-10烷氧基；C_3-8環烷氧基；亦可具有選自上述取代基群a中之1~3個取代基的C_6-14芳基氧基；亦可具有選自上述取代基群a中之1~3個取代基的C_7-16芳烷氧基；C_2-11烷醯氧基；C_7-15芳醯氧基；C_1-10烷基磺醯氧基；三氟甲烷磺醯氧基；C_6-14芳基磺醯氧基；對甲苯磺醯氧基；C_1-10烷基磺醯基；C_6-14芳基磺醯基；-NR^19aR^19b(式中，R^19a及R^19b相同或不同，表示氫原子、甲醯基、亦可具有選自上述取代基群b中之1~3個取代基的C_1-10烷基、C_3-8環烷基、亦可具有選自上述取代基群a中之1~3個取代基的C_6-14芳基、芳香族雜環基、亦可具有選自上述取代基群a中之1~3個取代基的C_7-16芳烷基、C_2-11烷醯基、C_7-15芳醯基、C_1-10烷氧基羰基、C_7-16芳烷氧基羰基、C_1-10烷基磺醯基、三氟甲烷磺醯基、C_6-14芳基磺醯基或對甲苯磺醯基)；C_2-11烷醯基；C_3-8環烷基羰基；C_7-15芳醯基；脂肪族雜環羰基；芳香族雜環羰基；C_1-10烷氧基羰基；C_6-14芳基氧基羰基；C_7-16芳烷氧基羰基；C_1-10烷基胺甲醯基；二C_1-10烷基胺甲醯基及C_6-14芳基胺甲醯基。

取代基群B意指由C_1-10烷基、三氟甲基及上述取代基群A中舉出之取代基所組成之群。

取代基群C意指由側氧基、C_1-10烷基、三氟甲基及上述取代基群A中舉出之取代基所組成之群。

作為在此揭示之C_1-10烷基以及C_1-10烷氧基、C_2-11烷醯氧基、C_1-10烷基磺醯基、C_2-11烷醯基、C_1-10烷氧基羰基、C_1-10烷基胺甲醯基、二C_1-10烷基胺甲醯基、C_1-10烷基磺醯基、C_1-10烷基磺醯氧基、C_1-10烷基胺基及二C_1-10烷基胺基的C_1-10烷基部分，例如可例示上述低級烷基之例示中舉出之基。二C_1-10烷基胺甲醯基及二C_1-10烷基胺基中之2個C_1-10烷基部分可相同亦可不同。

作為C_3-8環烷基以及C_3-8環烷氧基及C_3-8環烷基羰基的C_3-8環烷基部分，例如可例示上述環烷基之例示中舉出之基。

作為從縮環有C_4-8環烷基環之芳基及於芳烷基之芳基部分縮環有C_4-8環烷基環之芳烷基去除伸烷基部分而成的部分，例如可舉出碳數8~16之環烷基縮環芳基，更具體而言可舉出二氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基等。

作為縮環有C_4-8環烷基環之苯基，例如可舉出碳數8~12之環烷基縮環苯基，更具體而言可舉出二氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基等。

作為縮環有苯環之環烷基，例如可舉出碳數8~12之苯環縮環環烷基，更具體而言可舉出二氫茚基、1,2,3,4-四氫萘基等。

作為C_6-14芳基、以及C_6-14芳基氧基、C_6-14芳基胺基、C_6-14芳基磺醯基、C_7-15芳醯基、C_7-15芳醯氧基、C_6-14芳基氧基羰基、C_6-14芳基磺醯基、C_6-14芳基磺醯氧基及C_6-14芳基胺甲醯基的芳基部分，例如可例示上述芳基之例示中舉出之基。

作為C_7-16芳烷氧基、C_7-16芳烷基及C_7-16芳烷氧基羰基的芳基部分，例如可例示上述芳基之例示中舉出之基，作為伸烷基部分，例如可舉出C_1-10之伸烷基等，更具體而言可舉出從上述低級烷基之例示中舉出之基去除1個氫原子而成的基等。

作為脂肪族雜環基及脂肪族雜環羰基之脂肪族雜環基部分，例如可例示上述脂肪族雜環基之例示中舉出之基。

作為芳香族雜環基及芳香族雜環羰基之芳香族雜環基部分，例如可例示上述芳香族雜環基之例示中舉出之基。

作為從縮環有脂肪族雜環之芳基及於芳烷基之芳基部分縮環有脂肪族雜環之芳烷基去除伸烷基部分而成的部分，例如可舉出縮環有含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之4~7員單環性脂肪族雜環基的芳基，更具體而言可舉出二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并二氫哌喃基、異苯并二氫哌喃基等。

作為縮環有脂肪族雜環之苯基，例如可舉出縮環有含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少1個原子之4~7員單環性脂肪族雜環基的苯基，更具體而言可舉出二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并二氫哌喃基、異苯并二氫哌喃基等。

作為鹵素，例如可例示上述鹵素之例示中舉出之原子。

化合物(I)之各基中，作為R¹，較佳為NR^1aR^1b(式中，R^1a及R^1b分別與前述者同義)，更佳為選擇R^1a及R^1b之一者為氫原子，另一者為亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基的情形，進一步更佳為R^1a及R^1b之一者為氫原子，另一者為亦可具有取代基之芳烷基、或亦可具有取代基之芳基的情形(作為亦可具有取代基之芳烷基、或亦可具有取代基之芳基的取代基，較佳為低級烷基或鹵素，其數量較佳為2或3)。又，R^1a及R^1b之一者為氫原子，另一者為亦可具有取代基之芳香族雜環基的情形亦進一步更佳。

R²為

的情形時，作為R⁵，較佳為亦可具有取代基之低級烷基，更佳為選擇低級烷基之情形。

作為R⁶，較佳為亦可具有取代基之芳基、或亦可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為選擇亦可具有取代基之芳基之情形，進一步更佳為選擇亦可具有取代基之苯基之情形。

作為R⁷，較佳為氫原子或低級烷基。

作為X，較佳為氮原子或CR^8a(式中，R^8a表示氫原子、鹵素或低級烷基)之情形，更佳為選擇CR^8a(式中，R^8a與前述者同義)之情形。

作為L，較佳為單鍵。

作為k及m，較佳為分別為1。

作為n，較佳為0或1，更佳為選擇0之情形。

又，R²為

之情形時，作為R^5a，較佳為亦可具有取代基之低級烷基，更佳為選擇低級烷基之情形。

作為R^9a及R^9b，較佳為分別與鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之芳香族環，更佳為選擇分別與鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之苯環的情形。

作為Y，較佳為-CHR^10a-CHR^10b-(式中，R^10a及R^10b分別與前述者同義)、-CR^10c=CR^10d-(式中，R^10c及R^10d分別與前述者同義)、-O-CR^11aR^11b-(式中，R^11a及R^11b分別與前述者同義)、或-CR^11cR^11d-O-(式中，R^11c及R^11d分別與前述者同義)，更佳為選擇-CHR^10aa-CHR^10ba-(式中，R^10aa及R^10ba相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-CR^10ca=CR^10da-(式中，R^10ca及R^10da相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-O-CR^11aaR^11ba-(式中，R^11aa及R^11ba相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-CR^11caR^11da-O-(式中，R^11ca及R^11da相同或不同，表示氫原子或低級烷基)之情形。

作為ka及ma，較佳為分別為1。

作為na，較佳為0或1，更佳為選擇0之情形。

又，R²為

之情形時，作為R^Z，較佳為亦可具有取代基之芳基、或亦可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為選擇亦可具有取代基之芳基之情形，進一步更佳為選擇亦可具有取代基之苯基之情形。

作為R^5b及R^7b，相同或不同，較佳為鹵素、羥基或亦可具有取代基之低級烷基，更佳為選擇鹵素或亦可具有取代基之低級烷基之情形，進一步更佳為選擇亦可具有取代基之低級烷基之情形。

作為nb，較佳為0，作為nc，較佳為0。

作為R³，較佳為以下之(A)或(B)之情形。

(A)S(O)₂NR^13bR^13c(式中，R^13b及R^13c分別與前述者同義)，更佳為R^13b為氫原子，R^13c為亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、或亦可具有取代基之環烷基之情形

(B)S(O)₂NR^13dC(=O)R^13e(式中，R^13d及R^13e分別與前述者同義)，更佳為R^13d為氫原子，R^13e為亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、亦可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、亦可具有取代基之N-環烷基胺基、亦可具有取代基之N-單芳基胺基或亦可具有取代基之N,N-二芳基胺基之情形

作為R⁴，較佳為氫原子。

作為化合物(I)，較佳為分別組合一個以上之上述所示較佳取代基態樣而成的化合物。

化合物(IA)之各基中，作為R^1A，較佳為亦可具有取代基之芳基、或亦可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為選擇亦可具有取代基之芳基之情形，進一步更佳為選擇亦可具有取代基之苯基之情形(作為亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之苯基的取代基，較佳為低級烷基或鹵素，其數量較佳為2或3)。為亦可具有取代基之芳香族雜環基之情形亦是更佳之態樣。

作為L¹，較佳為單鍵。

R^2A為

之情形時，作為R^5A，較佳為低級烷基。

作為R^6A，較佳為亦可具有取代基之芳基、或亦可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為選擇亦可具有取代基之芳基之情形，進一步更佳為選擇亦可具有取代基之苯基之情形。

作為L^A，較佳為鍵。

作為R^7A，較佳為氫原子或低級烷基。

作為X^A，較佳為氮原子或-CR^8Aa(式中，R^8Aa表示氫原子、鹵素或低級烷基)，更佳為選擇-CR^8Aa(式中，R^8Aa與前述者同義)之情形。

作為mA及kA，較佳為分別為1。

作為nA，較佳為0或1，更佳為選擇0之情形。

又，R^2A為

之情形時，作為R^5aA，較佳為低級烷基。

作為kaA及maA，較佳為分別為1。

作為R^9aA及R^9bA，較佳為分別與鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之苯環。

作為Y^A，較佳為-CHR^10aA-CHR^10bA-(式中，R^10aA及R^10bA分別與前述者同義)、-CR^10cA=CR^10dA-(式中，R^10cA及R^10dA分別與前述者同義)、-O-CR^11aAR^11bA-(式中，R^11aA及R^11bA分別與前述者同義)、或-CR^11cAR^11dA-O-(式中，R^11cA及R^11dA分別與前述者同義)，更佳為選擇-CHR^10aAa-CHR^10bAa-(式中，R^10aAa及R^10bAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-CR^10cAa=CR^10dAa-(式中，R^10cAa及R^10dAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、-O-CR^11aAaR^11bAa-(式中，R^11aAa及R^11bAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)、或-CR^11cAaR^11dAa-O-(式中，R^11cAa及R^11dAa相同或不同，表示氫原子或低級烷基)之情形。

作為naA，較佳為0或1，更佳為選擇0之情形。

又，R^2A為

之情形時，作為R^zA，較佳為亦可具有取代基之芳基、或亦可具有取代基之芳香族雜環基，更佳為選擇亦可具有取代基之芳基之情形，進一步更佳為選擇亦可具有取代基之苯基之情形。

作為R^5bA及R^7bA，相同或不同，較佳為鹵素、羥基、亦可具有取代基之低級烷基，更佳為選擇鹵素或亦可具有取代基之低級烷基之情形，進一步更佳為選擇亦可具有取代基之低級烷基之情形。

作為nbA，較佳為0，作為ncA，較佳為0。

作為R^13A，較佳為氫原子或亦可具有取代基之低級烷基，氫原子則更佳。

作為R^13B，較佳為亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基或COR^13e1(式中，R^13e1與前述者同義)，低級烷基、鹵素取代低級烷基(該鹵素取代低級烷基中之鹵素部分與上述鹵素同義，低級烷基部分與上述伸烷基同義)、或COR^13e2(式中，R^13e2表示R^13e1之定義中的亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、或亦可具有取代基之N-單芳基胺基)之情形則更佳。

作為R^4A，較佳為氫原子。

作為化合物(IA)，較佳為分別組合一個以上之上述所示較佳取代基態樣而成的化合物。進一步較佳為，以上述所示較佳取代基態樣，對「發明內容」中舉出之(3)~(16)所載化合物(IA)加以限定而成的化合物。以分別組合二個以上之上述所示較佳取代基態樣而成之取代基態樣，對「發明內容」中舉出之(3)~(16)所載化合物(IA)加以限定而成的化合物亦更佳。

尤其，對於本發明之眼炎症性疾病，以下之式(IB)表示之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽是較佳的，

(式中，R^1AA及R^1BB相同或不同，表示氫原子、鹵素或C_1-10烷基，較佳為表示氟原子、氯原子或甲基，

R^6AA表示氫原子或鹵素，較佳為表示氫原子或氟原子，R^13BB表示C_1-10烷基、C_1-10烷氧基取代C_1-10烷基、鹵素取代C_1-10烷基、C_3-8環烷基、C_2-11烷醯基、C_1-10烷氧基羰基、C_3-8環烷基羰基、C_1-10烷基胺甲醯基或C_3-8環烷基胺甲醯基，較佳為表示C_1-10烷基胺甲醯基或C_3-8環烷基胺甲醯基)。其中，R^13BB為C_2-5烷醯基或C_1-4烷基胺甲醯基之化合物較佳。

化合物(I)、(IA)及(IB)之藥學上容許的鹽，例如包含藥學上容許的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。作為化合物(I)、(IA)及(IB)之藥學上容許的酸加成鹽，例如可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等，作為藥學上容許的金屬鹽，例如可舉出鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋅鹽等，作為藥學上容許的銨鹽，例如可舉出銨鹽、四甲基銨鹽等鹽，作為藥學上容許的有機胺加成鹽，例如可舉出啉、哌啶等加成鹽，作為藥學上容許的胺基酸加成鹽，例如可舉出離胺酸、甘胺酸、苯丙胺酸、天冬胺酸、麩胺酸等加成鹽，但並不限定於該等。

眼炎症性疾病係指出現於眼之炎症性疾病。作為具體例，可舉出結膜炎(例如包含病毒性結膜炎、過敏性結膜疾病、細菌性結膜炎等)、葡萄膜炎、角膜結膜炎、眼瞼皮膚炎、睫狀體炎、鞏膜炎、上鞏膜炎、視神經炎、球後視神經炎、角膜炎、眼瞼炎、角膜潰瘍、結膜潰瘍等，但本發明中之眼炎症性疾病並不限定於該等。

又，過敏性結膜疾病中，例如包含過敏性結膜炎、異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、巨大乳頭結膜炎等，但本發明中之過敏性結膜疾病並不限定於該等。

進一步，過敏性結膜炎中，例如包含花粉症等季節性過敏性結膜炎、常年性過敏性結膜炎等，但本發明中之過敏性結膜炎並不限定於該等。

本發明所使用之化合物(I)、(IA)及(IB)中，亦包含其前驅藥物(prodrug)。化合物(I)、(IA)及(IB)之前驅藥物，係指在活體內藉由由酵素或胃酸等引起之反應，而轉換成化合物(I)、(IA)及(IB)的化合物。作為前驅藥物，已知許多種類，可基於公知文獻(醫藥品之開發，廣川書店，1990年，第7卷，163頁)選擇適當前驅藥物，使用公知方法來進行合成。例如，作為化合物(I)、(IA)及(IB)之前驅藥物，於化合物(I)、(IA)及(IB)具有胺基之情形，可例示該胺基經醯化、烷基化或磷酸化之化合物，於化合物(I)、(IA)及(IB)具有羥基之情形，可例示該羥基經醯化、烷基化、磷酸化或硼酸化之化合物，於化合物(I)、(IA)及(IB)具有羧基之情形，可例示該羧基經酯化或醯胺化之化合物等。又，化合物(I)、(IA)及(IB)之前驅藥物亦可為水合物、非水合物及溶劑合物之任一者，亦可與化合物(I)、(IA)及(IB)同樣地與藥學上容許的酸或鹼形成鹽。

本發明所使用之化合物(I)、(IA)及(IB)之中，亦有可存在幾何異構物、光學異構物等立體異構物、互變異構物等者，用於本發明之化合物包含該等，包含所有可能之異構物及該等的混合物，其混合比亦可為任意比率。

本發明所使用之化合物(I)、(IA)及(IB)、以及該等之藥學上容許的鹽，有時亦會以與水或各種溶劑之加成物的形態存在，該等加成物亦可用於本發明。

本發明所使用之化合物(I)、(IA)及(IB)中之各原子之一部分或全部亦可分別被對應之同位素原子取代，被該等同位素原子取代之化合物亦可用於本發明。例如，化合物(I)、(IA)及(IB)中之氫原子的一部分或全部，亦可為原子量2之氫原子(重氫原子)。

化合物(I)、(IA)及(IB)中之各原子的一部分或全部分別被對應之同位素原子取代的化合物，可使用市售之基本組份(building block)，藉由與例如WO2011/108689記載之各製造法相同的方法來製造。

化合物(I)、(IA)及(IB)可藉由與例如WO2011/108689、WO2009/041663中記載之各製造法相同的方法來製造。

將本發明所使用之化合物(I)、(IA)及(IB)之具體例示於表1~13。惟用於本發明之化合物並不限定於該等。

接著，針對代表性化合物之藥理作用，藉由試驗例進行具體說明。

[試驗例1]對於豬草花粉誘發小鼠結膜炎模式遲發反應之作用

為了調查化合物之對於炎症性眼疾病的作用，使用過敏性結膜炎之病態模式動物即豬草花粉誘發小鼠結膜炎模式[過敏(Allergy)、2003年、第58卷、1101~1013頁]]。將對於結膜之嗜酸球浸潤作為結膜炎模式之遲發反應的指標來進行評價。以經口或點眼來投予化合物a-14，藉此調查對於嗜酸球浸潤之抑制作用。另，用於本試驗之化合物a-14，係參考WO2011/108689之實施例14記載的方法而合成。

取得6週齡雄性BALB/c小鼠(CLEA Japan)，使用在1週之檢疫、馴化中未確認到異常的個體來製作結膜炎模式。

將動物設為每1群10隻，設定為控制群(將介質經口投予及點眼投予)、a-14經口投予群(將a-14經口投予，將介質點眼投予)、及a-14點眼投予群(將介質經口投予，將a-14點眼投予)之3群。

致敏用抗原液，係相對於氫氧化鋁凝膠(13mg/mL、Sigma-Aldrich公司)10mL，添加豬草花粉(Polysciences公司)10mg，攪拌1小時以上而製備(豬草花粉濃度：1mg/mL)。誘發用抗原液，係相對於磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)(Life Technologies Corporation)1mL，添加豬草花粉100mg而製備(豬草花粉濃度100mg/mL)。

將初次致敏日設為第0日，於第0日對小鼠之兩足的足底各皮下投予致敏用抗原液100μL。於第8日對小鼠腹部腹腔內投予致敏用抗原液200μL作為追加致敏。於第18日對小鼠之雙目各點眼投予誘發用抗原液5μL，進行第1次誘發。於第32日對小鼠之雙目各點眼投予誘發用抗原液5 μL，進行第2次誘發。分群係根據第8日之體重來實施。

秤量甲基纖維素400(和光純藥工業股份有限公司)，使其溶解於日本藥典注射用水(大塚製藥工場股份有限公司)而成為0.5w/v%之濃度，製作0.5w/v%甲基纖維素400溶液，製成經口用介質。使化合物a-14懸浮於經口用介質，成為1mg/mL之濃度，製備經口投予用化合物液。

又，使用PBS作為點眼用介質。使化合物a-14懸浮於點眼用介質，成為1mg/mL之濃度，製備點眼投予用化合物液。

經口投予係從第17日之第1次誘發前到第33日之第2次誘發後的17日，每日7：00~7：59及18：00~18：59，1日投予2次。其中，第33日只有7：00~7：59之1次。經口用化合物投予液或經口用介質，係使用1mL注射筒及胃管，每1隻經口投予0.3mL。

點眼投予係於第17、18、19、31、32及33日實施6日。誘發1日前(第17及31日)與誘發日(第18及32日)設定為1日投予5次，誘發1日前(第17及31日)係於7：00~7：59、10：00~10：59、13：00~13：59、16：00~16：59及19：00~19：59之時間帶實施，誘發日(第18及32日)係於7：00~7：59、9：00~9：59、11：00~11：59、13：00~13：59及16：00~16：59之時間帶實施。第1及2次誘發之1日後(第19及33日)設定為僅有7：00~7：59之1次投予。點眼用化合物投予液或點眼用介質，係使用微量吸管對雙目各點眼5μL(每1隻10μL)。

於第32日之第2次誘發的約24小時後，在戊巴比妥鈉麻醉下(約50mg/kg，腹腔內投予)，對所有個體開腹，將其放血致死。確認心臟停止後，切斷頭部，以10%磷酸緩衝福馬林液(和光純藥工業股份有限公司)保存。將切斷後之頭部連頭蓋骨一起脫鈣，並且石蠟包埋後，將其薄切而製作連續切片。

對切片進行剛果紅染色，於光學顯微鏡下，計算雙目之上下眼瞼結膜中(每1個體標本)的嗜酸球數。根據每1個體標本之嗜酸球數，評價化合物之對於嗜酸球浸潤的作用。

將嗜酸球細胞數之結果示於表14。

各群之嗜酸球數係以平均值±標準誤差表示。

[試驗例2]對於豬草花粉誘發小鼠結膜炎模式遲發反應之作用

為了調查化合物之對於炎症性眼疾病之作用，使用過敏性結膜炎之病態模式動物即豬草花粉誘發小鼠結膜炎模式[過敏(Allergy)、2003年、第58卷、1101~1013頁]]。將對於結膜之嗜酸球浸潤作為結膜炎模式之遲發反應的指標來進行評價。以經口或點眼來投予化合物，藉此調查對於嗜酸球浸潤之抑制作用。另，用於本試驗之化合物a-22、a-27、a-33、a-34、a-35及a-44分別係參考WO2011/108689之實施例22、27、33、34、35及44記載的方法而合成，用於本試驗之化合物a-79、a-90及a-93分別係參考WO2009/041663之實施例57、81及84記載的方法而合成。

將動物設為每1群10隻，設定為控制群(將介質經口投予及點眼投予)、化合物經口投予群(將化合物經口投予，將介質點眼投予)、及化合物點眼投予群(將介質經口投予，將化合物點眼投予)之群。

將初次致敏日設為第0日，於第0日對小鼠之兩足的足底各皮下投予致敏用抗原液100μL。於第8日對小鼠腹部腹腔內投予致敏用抗原液200μL作為追加致敏。於第18日對小鼠之雙目各點眼投予誘發用抗原液5μL，進行第1次誘發。於第32日對小鼠之雙目各點眼投予誘發用抗原液5μL，進行第2次誘發。分群係根據第8日之體重來實施。

秤量甲基纖維素400(和光純藥工業股份有限公司)，使其溶解於日本藥典注射用水(大塚製藥工場股份有限公司)，成為0.5w/v%之濃度，製作0.5w/v%甲基纖維素400溶液，製成經口用介質。使化合物懸浮於經口用介質，成為1mg/mL之濃度，製備經口投予用化合物液。

又，使用含有5w/v%二甲基亞碸(DMSO)(和光純藥工業股份有限公司)之PBS作為點眼用介質。使化合物懸浮於點眼用介質，成為1mg/mL之濃度，製備點眼投予用化合物液。

經口投予係從第17日之第1次誘發前到第33日之第2次誘發後的17 日，每日7：00~7：59及18：00~18：59，1日投予2次。其中，第33日只有7：00~7：59之1次。經口用化合物投予液或經口用介質，係使用1mL注射筒及胃管，每1隻經口投予0.3mL。

於第32日之第2次誘發的約24~27小時後，在戊巴比妥鈉麻醉下(約50mg/kg，腹腔內投予)，對所有個體開腹，將其放血致死。確認心臟停止後，切斷頭部，以10%磷酸緩衝福馬林液(和光純藥工業股份有限公司)保存。將切斷後之頭部連頭蓋骨一起脫鈣，並且石蠟包埋後，將其薄切而製作連續切片。

將嗜酸球細胞數之結果示於表15。

各群之嗜酸球數係以平均值±標準誤差表示。

由以上試驗結果可知，上述試驗化合物不論是經口投予或點眼投予，對於向結膜之嗜酸球浸潤均顯示出抑制作用。

已知嗜酸球浸潤或嗜酸球鹼性蛋白之濃度與過敏結膜炎(例如，花粉症等季節性過敏性結膜炎、常年性過敏性結膜炎等)、春季黏膜炎、異位性結膜炎、巨大乳頭結膜炎之疾病活動性有關[(British Journal of Ophthalmology)、1966年、第80卷、556~560頁][(British Journal of Ophthalmology)、2004年、第88卷、1504~1505頁]。

以上結果暗示了：化合物(I)、(IA)及(IB)作為眼瞼皮膚炎、角膜結膜炎、鞏膜炎、結膜炎{例如，過敏性結膜疾病[例如，異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、巨大乳頭結膜炎、過敏性結膜炎(例如，花粉症等季節性過敏性結膜炎、常年性過敏性結膜炎等)等]等}等眼炎症性疾病之預防及/或治療劑是有用的。

本發明所使用之化合物(I)、(IA)及(IB)、以及該等之藥學上容許的鹽亦可直接單獨投予，但通常較理想為製成各種醫藥製劑來提供。又，該等醫藥製劑可用於動物或人。

本發明之醫藥製劑，可單獨含有化合物(I)、(IA)或(IB)或其等之藥學上容許的鹽作為活性成分之，或者也可以製成與任意其他用於治療之有效成分的混合物。又，該等醫藥製劑，可將活性成分與藥學上容許的一種或一種以上之擔體(例如，稀釋劑、溶劑、賦形劑等)一起混合，藉由製劑學技術領域中習知的任意方法來製造。

作為投予路徑，較理想為使用治療時最具效果者，可舉出經口、或例如靜脈內、點眼等非經口。

作為投予形態，可舉出例如錠劑、注射劑、點眼劑等。

適於經口投予之例如錠劑等，可使用乳糖等賦形劑、澱粉等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥丙基纖維素等結合劑等來製造。

適於非經口投予之例如注射劑等，可使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合液等的稀釋劑或溶劑等來製造。

點眼劑，可使用磷酸緩衝劑、硼酸緩衝劑等緩衝劑、氯化鈉等等張化劑、氯化烷基二甲基苄基銨、對羥基苯甲酸酯等防腐劑等來製造。

以下，藉由實施例更具體地說明本發明，但本發明之範圍並不限定於該等實施例。

【實施例1】製劑例1 (錠劑)

藉由常法製備由以下組成構成的錠劑。混合化合物a-14(40g)、乳糖(286.8g)及馬鈴薯澱粉(60g)，將羥丙基纖維素之10%水溶液(120g)加入其中。藉由常法捏合此混合物，造粒並使其乾燥後，進行整粒而製成打錠用顆粒。將硬脂酸鎂(1.2g)加入其中並加以混合，以具有徑8mm之杵的打錠機(菊水公司製RT-15型)進行打錠，獲得錠劑(每1錠含有活性成分20mg)。

【實施例2】製劑例2 (注射劑)

藉由常法製備由以下組成構成之注射劑。將化合物a-14(1g)及D-甘露醇(5g)添加於注射用蒸餾水中並加以混合，進一步添加鹽酸及氫氧化鈉水溶液而將pH調整至6之後，以注射用蒸餾水將總量調整為1000mL。將獲得之混合液無菌填充至玻璃小瓶，每瓶2mL，獲得注射劑(每1小瓶含有活性成分2mg)。

【實施例3】製劑例3 (點眼劑)

藉由常法製備由以下組成構成之點眼劑。將化合物a-14(1g)及氯化鈉(9g)添加至注射用蒸餾水中並加以混合，進一步添加鹽酸及氫氧化鈉水溶液將pH調整至7之後，以注射用蒸餾水將總量調整為1000mL。將獲得之混合液無菌填充至點眼容器，每支容器1mL，獲得點眼劑(每1容器含有活性成分1mg)。

【實施例4】製劑例4 (錠劑)

藉由常法製備由以下組成構成之錠劑。混合化合物a-22(40g)、乳糖 (286.8g)及馬鈴薯澱粉(60g)，將羥丙基纖維素之10%水溶液(120g)加入其中。藉由常法捏合此混合物，造粒並使其乾燥後，進行整粒而製成打錠用顆粒。將硬脂酸鎂(1.2g)加入其中並加以混合，以具有徑8mm之杵的打錠機(菊水公司製RT-15型)進行打錠，獲得錠劑(每1錠含有活性成分20mg)。

【實施例5】製劑例5 (注射劑)

藉由常法製備由以下組成構成之注射劑。將化合物a-22(1g)及D-甘露醇(5g)添加於注射用蒸餾水中並加以混合，進一步添加鹽酸及氫氧化鈉水溶液而將pH調整至6之後，以注射用蒸餾水將總量調整為1000mL。將獲得之混合液無菌填充至玻璃小瓶，每瓶2mL，獲得注射劑(每1小瓶含有活性成分2mg)。

【實施例6】製劑例6 (點眼劑)

藉由常法製備由以下組成構成之點眼劑。將化合物a-22(1g)及氯化鈉(9g)添加至注射用蒸餾水中並加以混合，進一步添加鹽酸及氫氧化鈉水溶液將pH調整至7之後，以注射用蒸餾水將總量調整為1000mL。將獲得之混合液無菌填充至點眼容器，每支容器1mL，獲得點眼劑(每1容器含有活性成分1mg)。

【實施例7】製劑例7 (點眼劑)

藉由常法製備由以下組成構成之點眼劑。將化合物a-93(1g)及氯化鈉(9g)添加至注射用蒸餾水中並加以混合，進一步添加鹽酸及氫氧化鈉水溶液將pH調整至7之後，以注射用蒸餾水將總量調整為1000mL。將獲得之混合液無菌填充至點眼容器，每支容器1mL，獲得點眼劑(每1容器含有活性成分1mg)。

【產業上之可利用性】

藉由本發明，可提供一種含有吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分的眼炎症治療劑等。

由本發明提供之眼炎症性疾病之預防及/或治療劑可利用於眼炎症性疾病(例如，眼瞼皮膚炎、角膜結膜炎、鞏膜炎、結膜炎{例如，過敏性結膜疾病[例如，異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、巨大乳頭結膜炎、過敏性結膜炎(例如，花粉症等季節性過敏性結膜炎、常年性過敏性結膜炎等)等]等}等)之治療及/或預防。

Claims

一種眼炎症性疾病之預防及/或治療劑，含有式(I)表示之吡唑并嘧啶(pyrazolopyrimidine)化合物或其藥學上容許的鹽作為有效成分， (式中，R¹表示-NR^1aR^1b(式中，R^1a及R^1b相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之低級烷醯基(alkanoyl)、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基(aralkyl)、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，或者，R^1a及R^1b與鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基)、-OR^1c(式中，R^1c表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)、或-SR^1d(式中，R^1d與該R^1c同義)，R²表示 [式中，k及m分別表示0~2之整數(惟k與m之合計為3以下)，n表示0至4之整數，n為2、3或4之情形時，各個R⁵可相同亦可不同，L表示單鍵、伸烷基(alkvlene)、C(=O)或SO₂，R⁵表示鹵素、羥基、亦可具有取代基之低級烷基、或亦可具有取代基之低級烷氧基，R⁶表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，X表示氮原子或-CR⁸(式中，R⁸表示氫原子、鹵素、羥基、氰基、亦可具有取代基之低級烷基、或亦可具有取代基之低級烷氧基，或者與R⁷一起形成鍵)，R⁷與R⁸一起形成鍵，或者R⁷表示氫原子、鹵素、羥基、亦可具有取代基之低級烷基、或亦可具有取代基之低級烷氧基]、 {式中，ka、ma及na分別與該k、m及n同義，R^5a與該R⁵同義，表示單鍵或雙鍵，R^9a及R^9b相同或不同，表示氫原子、或亦可具有取代基之低級烷基，或者，R^9a及R^9b與各自鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之脂肪族環或亦可具有取代基之芳香族環，Y表示-CHR^10a-CHR^10b-(式中，R^10a及R^10b相同或不同，表示氫原子、羥基、亦可具有取代基之低級烷基或亦可具有取代基之低級烷氧基，或者，R^10a及R^10b與各自鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之脂肪族環)、-CR^10c=CR^10d-(式中，R^10c及R^10d相同或不同，表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基，或者，R^10c及R^10d與各自鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之具有至少一個雙鍵的脂肪族環或亦可具有取代基之芳香族環)、-Z^a-CR^11aR^11b-[式中，R^11a及R^11b相同或不同，表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基，或者，R^11a及R^11b與鄰接之碳原子一起形成羰基，Z^a表示C(=O)、O、S、SO、SO₂或NR¹²(式中，R¹²表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基、或亦可具有取代基之芳烷基)]、或-CR^11cR^11d-Z^b-(式中，R^11c、R^11d及Z^b分別與該R^11a、R^11b及Z^a同義)}、或 (式中，R^z表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R^5b及R^7b相同或不同，表示鹵素、羥基、亦可具有取代基之低級烷基、或亦可具有取代基之低級烷氧基，nb表示0~2之整數，nc表示0~2之整數，nb為2之情形時，各個R^5b可相同或亦可不同，nc為2之情形時，各個R^7b可相同或亦可不同)，R³表示-S(O)₂R^13a[式中，R^13a表示羥基、亦可具有取代基之低級烷氧基、-NR^13bR^13c(式中，R^13b及R^13c相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，或者，R^13b及R^13c與鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基)、-NR^13dC(=O)R^13e(式中，R^13d表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R^13e表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、亦可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、亦可具有取代基之N-環烷基胺基、亦可具有取代基之N-單芳基胺基、亦可具有取代基之N,N-二芳基胺基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)、-NR^13fC(=S)R^13g(式中，R^13f及R^13g分別與該R^13d及R^13e同義)、或-NR^13hS(O)₂R¹⁴(式中，R^13h與該R^13d同義，R¹⁴表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、亦可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)]、羧基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、-C(=O)NR^23aR^23b[式中，R^23a及R^23b相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之芳烷基、或-S(O)₂R²⁴(式中，R²⁴表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、亦可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)，或者，R^23a及R^23b與鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基]、或-NR^23cR^23d(式中，R^23c及R^23d分別與該R^23a及R^23b同義)，R⁴表示氫原子、鹵素、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之芳烷基、-NR^15aR^15b(式中，R^15a及R^15b相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，或者，R^15a及R^15b與鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基)、-OR^15c(式中，R^15c表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)、或-SR^15d(式中，R^15d與該R^15c同義))。
如申請專利範圍第1項之預防及/或治療劑，其中，R³為-S(O)₂R^13a[式中，R^13a表示羥基、亦可具有取代基之低級烷氧基、-NR^13bR^13c(式中，R^13b及R^13c相同或不同，表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，或者，R^13b及R^13c與鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基)、-NR^13dC(=O)R^13e(式中，R^13d表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R^13e表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、亦可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、亦可具有取代基之N-環烷基胺基、亦可具有取代基之N-單芳基胺基、亦可具有取代基之N,N-二芳基胺基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)、-NR^13fC(=S)R^13g(式中，R^13f及R^13g分別與該R^13d及R^13e同義)、或-NR^13hS(O)₂R¹⁴(式中，R^13h與該R^13d同義，R¹⁴表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、亦可具有取代基之N,N-二低級烷基胺基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基)]。
一種眼炎症性疾病之預防及/或治療劑，含有式(IA)表示之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽作為有效成分， (式中，L¹表示單鍵或亞甲基，R^1A表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基， R^2A表示 [式中，nA表示0~2之整數，nA為2之情形時，各個R^5A可相同亦可不同，kA、mA及L^A分別與該k、m及L同義，R^5A表示鹵素或低級烷基，R^6A表示亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，X^A表示氮原子或-CR^8A(式中，R^8A表示氫原子、鹵素或低級烷基，或者，與R^7A一起形成鍵)，R^7A與R^8A一起形成鍵，或者表示氫原子、鹵素或低級烷基]、 {式中，naA及R^5aA分別與該nA及R^5A同義，maA及kaA分別與該ma及ka同義，R^9aA及R^9bA與各自鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之芳香族環，Y^A表示-CHR^10aA-CHR^10bA-(式中，R^10aA及R^10bA相同或不同，表示氫原子、羥基、亦可具有取代基之低級烷基、或亦可具有取代基之低級烷氧基)、-CR^10cA=CR^10dA-(式中，R^10cA及R^10dA相同或不同，表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基)、-Z^aA-CR^11aAR^11bA-[式中，R^11aA及R^11bA相同或不同，表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基，或者，R^11aA及R^11bA與鄰接之碳原子一起形成羰基，Z^aA表示C(=O)、O、S、SO、SO₂或NR^12A(式中，R^12A表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基、或亦可具有取代基之芳烷基)]、或-CR^11cAR^11dA-Z^bA-(式中，R^11cA、R^11dA及Z^bA分別與該R^11aA、R^11bA及Z^aA同義)}、或 (式中，R^zA表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R^5bA及R^7bA相同或不同，表示鹵素、羥基、亦可具有取代基之低級烷基、或亦可具有取代基之低級烷氧基，nbA表示0~2之整數，ncA表示0~2之整數，nbA為2之情形時，各個R^5bA可相同或亦可不同，ncA為2之情形時，各個R^7bA可相同或亦可不同)，R^13A表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R^13B表示氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳香族雜環基、亦可具有取代基之脂肪族雜環基、或COR^13e1(式中，R^13e1與該R^13e同義)，或者，R^13B及R^13A與鄰接之氮原子一起形成亦可具有取代基之含氮雜環基，R^4A表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基)。
如申請專利範圍第3項之預防及/或治療劑，其中，L¹為單鍵。
如申請專利範圍第3或4項之預防及/或治療劑，其中，R^1A為亦可具有取代基之芳基。
如申請專利範圍第3或4項之預防及/或治療劑，其中，R^1A為亦可具有取代基之苯基。
如申請專利範圍第3至6項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R^4A為氫原子。
如申請專利範圍第3至7項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R^13A為氫原子，R^13B為亦可具有取代基之低級烷基。
如申請專利範圍第3至7項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R^13A為氫原子，R^13B為COR^13e1(式中，R^13e1與前述者同義)。
如申請專利範圍第9項之預防及/或治療劑，其中，R^13e1為亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之環烷基、亦可具有取代基之N-單低級烷基胺基、或亦可具有取代基之N-單芳基胺基。
如申請專利範圍第3至10項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R^2A為 (式中，nA、mA、kA、R^5A、R^6A、R^7A、L^A及X^A分別與前述者同義)。
如申請專利範圍第11項之預防及/或治療劑，其中，R^6A為亦可具有取代基之苯基。
如申請專利範圍第12項之預防及/或治療劑，其中，nA為0，kA及mA為1，R^7A為氫原子，L^A為單鍵，X^A為CH。
如申請專利範圍第3至10項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R^2A為 (式中，naA、maA、kaA、R^5aA、R^9aA、R^9bA及Y^A分別與前述者同義)。
如申請專利範圍第14項之預防及/或治療劑，其中，R^9aA及R^9bA與各自鄰接之碳原子一起形成亦可具有取代基之苯環，Y^A為-CHR^10aA-CHR^10bA-(式中，R^10aA及R^10bA分別與前述者同義)、-CR^10cA=CR^10dA-(式中，R^10cA及R^10dA分別與前述者同義)、-O-CR^11aAR^11bA-(式中，R^11aA及R^11bA分別與前述者同義)、或-CR^11cAR^11dA-O-(式中，R^11cA及R^11dA分別與前述者同義)。
如申請專利範圍第3至10項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R^2A為 (式中，R^zA、R^5bA、R^7bA、nbA及ncA分別與前述者同義)。
如申請專利範圍第16項之預防及/或治療劑，其中，R^zA為亦可具有取代基之苯基。
如申請專利範圍第1項之預防及/或治療劑，其中，R¹為-NHR^1b，該R^1b為亦可具有選自由鹵素及低級烷基組成之群中之取代基的苯基，R²為或，該R⁶為亦可具有鹵素之苯基，R³為-S(O)₂R^13a或-C(=O)NH-S(O)₂-R²⁴，該R^13a為-NHR^13c或-NHC(=O)R^13e，該R^13c為低級烷氧基，該R^13e為低級烷基或N-單低級烷基胺基，該R²⁴為低級烷基。
如申請專利範圍第18項之預防及/或治療劑，其中，R^1b為亦可具有選自由氟原子、氯原子及甲基組成之群中之取代基的苯基。
如申請專利範圍第18項之預防及/或治療劑，其中，R^1b為具有選自由氟原子、氯原子及甲基組成之群中之2個取代基的苯基。
如申請專利範圍第18至21項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R²為，該R⁶為亦可具有鹵素之苯基。
如申請專利範圍第21項之預防及/或治療劑，其中，R⁶為亦可具有氟原子之苯基。
如申請專利範圍第18至22項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R³為-S(O)₂R^13a，該R^13a為-NHR^13c或-NHC(=O)R^13e，該R^13c為低級烷氧基，該R^13e為低級烷基或N-單低級烷基胺基。
如申請專利範圍第23項之預防及/或治療劑，其中，R^13c為C_1-4烷氧基，R^13e為C_1-4烷基或N-單C_1-4烷基胺基。
如申請專利範圍第18至22項中任一項之預防及/或治療劑，其中，R³為-C(=O)NH-S(O)₂-R²⁴，該R²⁴為低級烷基。
如申請專利範圍第25項之預防及/或治療劑，其中，R²⁴為C_1-4烷基。
如申請專利範圍第18項之預防及/或治療劑，其中，吡唑并嘧啶化合物為選自由7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺、N-{7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}丙醯胺、7-(2,5-二氯苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺、N-{7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺、7-(5-氯-2-氟苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺、N-{7-(2,5-二氟苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基磺醯基}乙醯胺、7-(2-氯-5-甲基苯基胺基)-N-(乙基胺甲醯基)-6-(3H-螺[異苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-磺醯胺、N-[7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基]乙烷磺醯胺、N-{7-(2-氟-5-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基}乙烷磺醯胺、及N-{7-(4-氟-2-甲基苯基胺基)-6-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基}乙烷磺醯胺組成之群中的化合物。
如申請專利範圍第1至27項中任一項之預防及/或治療劑，其中，眼炎症性疾病為選自結膜炎、眼瞼皮膚炎、角膜結膜炎及鞏膜炎中之疾病。
如申請專利範圍第1至27項中任一項之預防及/或治療劑，其中，眼炎症性疾病為結膜炎。
如申請專利範圍第29項之預防及/或治療劑，其中，結膜炎為過敏性結膜疾病。
如申請專利範圍第30項之預防及/或治療劑，其中，過敏性結膜疾病為選自過敏性結膜炎、異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、及巨大乳頭結膜炎中之疾病。
如申請專利範圍第31項之預防及/或治療劑，其中，過敏性結膜炎為選自季節性過敏性結膜炎及常年性過敏性結膜炎中之疾病。
如申請專利範圍第1至27項中任一項之預防及/或治療劑，其用於作為眼炎症性疾病之症狀而發生的搔癢、發紅、浮腫及潰瘍。
一種眼炎症性疾病之預防及/或治療方法，包含投予申請專利範圍第1至27項中任一項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽之有效量的步驟。
如申請專利範圍第34項之方法，其中，眼炎症性疾病為選自結膜炎、眼瞼皮膚炎、角膜結膜炎及鞏膜炎中之疾病。
如申請專利範圍第35項之方法，其中，眼炎症性疾病為結膜炎。
如申請專利範圍第36項之方法，其中，結膜炎為過敏性結膜疾病。
如申請專利範圍第37項之方法，其中，過敏性結膜疾病為選自過敏性結膜炎、異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、及巨大乳頭結膜炎中之疾病。
如申請專利範圍第38項之方法，其中，過敏性結膜炎為選自季節性過敏性結膜炎及常年性過敏性結膜炎中之疾病。
一種作為眼炎症性疾病之症狀而發生的搔癢、發紅、浮腫及潰瘍之預防及/或治療方法，包含投予申請專利範圍第1至27項中任一項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽之有效量的步驟。
一種申請專利範圍第1至27項中任一項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其用於預防及/或治療眼炎症性疾病。
如申請專利範圍第41項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其中，眼炎症性疾病為選自結膜炎、眼瞼皮膚炎、角膜結膜炎及鞏膜炎中之疾病。
如申請專利範圍第41項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其中，眼炎症性疾病為結膜炎。
如申請專利範圍第43項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其中，結膜炎為過敏性結膜疾病。
如申請專利範圍第44項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其中，過敏性結膜疾病為選自過敏性結膜炎、異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、及巨大乳頭結膜炎中之疾病。
如申請專利範圍第45項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其中，過敏結膜炎為選自季節性過敏性結膜炎及常年性過敏性結膜炎中之疾病。
一種申請專利範圍第1至27項中任一項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽，其用於預防及/或治療作為眼炎症性疾病之症狀而發生的搔癢、發紅、浮腫及潰瘍。
一種申請專利範圍第1至27項中任一項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽之用途，其用以製造眼炎症性疾病之預防及/或治療劑。
如申請專利範圍第48項之用途，其中，眼炎症性疾病為選自結膜炎、眼瞼皮膚炎、角膜結膜炎及鞏膜炎中之疾病。
如申請專利範圍第48項之用途，其中，眼炎症性疾病為結膜炎。
如申請專利範圍第50項之用途，其中，結膜炎為過敏性結膜疾病。
如申請專利範圍第51項之用途，其中，過敏性結膜疾病為選自過敏性結膜炎、異位性角膜結膜炎、春季黏膜炎、及巨大乳頭結膜炎中之疾病。
如申請專利範圍第52項之用途，其中，過敏性結膜炎為選自季節性過敏性結膜炎及常年性過敏性結膜炎中之疾病。
一種申請專利範圍第1至27項中任一項之吡唑并嘧啶化合物或其藥學上容許的鹽之用途，其用以製造作為眼炎症性疾病之症狀而發生之搔癢、發紅、浮腫及潰瘍的預防及/或治療劑。