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TWI391378B - 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽 - Google Patents

喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽 Download PDF

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TWI391378B
TWI391378B TW096108642A TW96108642A TWI391378B TW I391378 B TWI391378 B TW I391378B TW 096108642 A TW096108642 A TW 096108642A TW 96108642 A TW96108642 A TW 96108642A TW I391378 B TWI391378 B TW I391378B
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TW
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alkylene
cyclohexylamine
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TW096108642A
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English (en)
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TW200812969A (en
Inventor
Yuji Koga
Takao Okuda
Susumu Watanuki
Takashi Kamikubo
Fukushi Hirayama
Hiroyuki Moritomo
Jiro Fujiyasu
Michihito Kageyama
Toshio Uemura
Jun Takasaki
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
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Publication date
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Description

喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
本發明係關於醫藥，特別作為血小板凝集阻礙劑、P2Y12阻礙劑有用之新穎喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽。
自血小板由Donne於1842年發現以來，經過長時間被視為於止血上必要之血液中的1成分。現今已明瞭血小板不僅扮演著止血機制的主要角色，亦顯示於臨床上受注目的動脈硬化的成立、含有血栓性疾病之循環器疾病、癌細胞轉移、發炎、移植後的排斥反應、更有關對免疫反應等多功能性。
一般對於血栓性疾病、虛血性疾病，可藉由藥劑或物理性方法進行達到血液循環之再啟動的治療。然而，最近、血液循環再次啟動後，含有內皮細胞之管組織的破綻、或藉由藥劑之線溶．凝固平衡的崩壞等，血小板的活化、黏著、凝集亢進之現象的表現成為臨床上的問題。例如藉由使用t－PA等之血栓溶解療法得到再疏通後，線溶能、凝固能經活化，使得全身性凝固．線溶平衡受到崩壞。成為臨床上再閉塞所造成的治療上大問題(非專利文獻1)。
另一方面，狹心症、心肌梗塞等冠動脈狹窄、大動脈狹窄為準的疾病之治療上PTCA療法或或支架留置術(indwelling stent)急速地普及而可舉出一定的成果。然而，這些治療法會傷害到含內皮細胞之血管組織，造成急性冠閉塞，且於慢性期所引起的再狹窄的問題。如此血液循環的再建療法後之種種血栓性弊害(再閉塞等)上血小板扮演著重要角色。因此，雖期待抗血小板劑之有效性，但過去的抗血小板劑無法到達可證明充分效果之地步。
作為這些循環器系疾病之預防或治療劑考使用阿斯匹林、cilostazol、前列腺素I2 、前列腺素E1 、利血達錠、氯格雷、dipyridamole等血小板凝集阻礙劑。又，近年來，雖開發出阻礙血小板凝集的最終段階，具有較強血小板凝集阻礙活性之GPIIb/IIIa拮抗劑，該使用僅限定於血栓症急性期之點滴靜脈注射上(非專利文獻2)。
近年來，已知有關作為抗血小板劑所使用的利血達錠(Ticlopidine)、氯格雷(Clopidogrel)，該活性代謝物為ADP受容體之P2Y12因受到阻礙，可發揮血小板凝集阻礙作用。其後，作為具嘔P2Y12阻礙作用之化合物，有三唑並[4,5－D]嘧啶衍生物(專利文獻1)、哌嗪及/或高(homo)哌嗪衍生物(專利文獻2、專利文獻3)、吡唑烷二酮衍生物(專利文獻4)、異喹啉酮衍生物(專利文獻5)等報告。
另一方面，作為喹啉酮衍生物已知專利文獻6及7。
專利文獻6中，雖已知有具有抗菌作用之式(A)所示化合物，但對於這些衍生物具有血小板凝集阻礙作用則為未知。又，相當於本發明化合物的R5 之部分為羧酸、酯或胺基甲醯基，而與本發明化合物於結構上相異。
(式中，R1 表示－OR9 、胺基、或低級烷基胺基，R9 表示氫原子或羧基保護基。其他符號參照該公報參照)
專利文獻7中揭示式(B)所示化合物具有P2Y12阻礙作用。然而，相當於本發明化合物之R5 的部分為胺基甲醯基，而與本發明化合物於結構上相異。
(式中的符號為參照該公報)
專利文獻8中揭示式(C)所示化合物為具有P2Y12阻礙作用報告。然而，相當於本發明化合物的R5 之部分為胺基甲醯基，而與本發明化合物於結構上相異。
(式中的符號參照該公報)
[非專利文獻1]「Journal of the American College of Cardiology」、1988年、第12卷、p.616－623[非專利文獻2]「綜合臨床」、2003年、第52卷、p.1516－1521
[專利文獻1]國際公開第WO 00/34283號手冊[專利文獻2]國際公開第WO 02/098856號手冊[專利文獻3]國際公開第WO 03/022214號手冊[專利文獻4]國際公開第WO 05/000281號手冊[專利文獻5]國際公開第WO 05/035520號手冊[專利文獻6]國際公開第WO 98/23592號手冊[專利文獻7]國際公開第WO 05/009971號手冊[專利文獻8]國際公開第WO 06/077851號手冊
該狀況下，迫切開發出不僅於急性期亦於慢性期之出血性副作用較少的兼具高安全性與明確藥效之抗血小板劑的開發。因此，本發明係以藥理效果高，具有藥理效果與安全性之平衡優良的血小板凝集阻礙劑、P2Y12阻礙劑之開發作為課題者。
因此，本發明者等欲克服上述課題作為目的進行詳細研究結果，發現新穎的喹啉酮衍生物具有優良的血小板凝集阻礙作用、P2Y12阻礙作用，且具有優良的體內動態而完成本發明。
即，本發明係關於下述式(I)所示喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽； [式中的符號表示以下意思。
R1 ：環烷基或低級伸烷基－環烷基。但，R1 中環烷基可被取代。R2 ：－H或鹵素。R3 ：－H、鹵素、－OR0 或－O－低級伸烷基－芳基。R0 ：各可相同或彼此相異，－H或低級烷基。R4 ：低級烷基、鹵化低級烷基、低級伸烷基－環烷基、環烷基或雜環基。
但，R4 中環烷基及雜環基各可被取代。
R5 ：－NO2 、－CN、低級烷基、低級烯基、鹵化低級烯基、－L－Ra 、－C(O)R0 、－O－Rb 、－N(R6 )2 、低級伸烷基N(R6 )(Rc )、－N(R6 )C(O)－Rd 、低級伸烷基－N(R6 )C(O)－Rd 、低級伸烷基－N(R0 )C(O)O－低級烷基、－N(R0 )C(O)N(R0 )－Re 、低級伸烷基－N(R0 )C(O)N(R0 )－Re 、－N(R0 )S(O)2 N(R0 )C(O)－Rd 、－CH＝NOH、環烷基、雜環基、(2,4－二氧代基－1,3－噻唑啶－5－亞基)甲基、或(4－氧代基－2－硫代－1,3－噻唑啶－5－亞基)甲基。
但，R5 中環烷基及雜環基各可被取代。
R6 ：H、低級烷基、低級伸烷基－CO2 R0 或低級伸烷基－P(O)(ORp )2 。
但，R6 中低級伸烷基可被取代。
L：各可被取代之低級伸烷基或低級伸烯基。
Ra ：－OR0 、－CN、－O－低級伸烷基－芳基、－O－低級伸烷基－CO2 R0 、－C(O)R0 、－CO2 R0 、－C(O)NHOH、－C(O)N(R6 )2 、－C(O)N(R0 )－芳基、－C(O)N(R0 )－S(O)2 －低級烷基、－C(O)N(R0 )－S(O)2 －芳基、－C(O)N(R0 )－S(O)2 －雜環基、－NH2 OH、－OC(O)R0 、－OC(O)－鹵化低級烷基、－P(O)(ORp )2 、芳基或雜環基。
但，Ra 中芳基及雜環基可被取代。
Rp ：R0 、低級伸烷基－OC(O)－低級烷基、低級伸烷基－OC(O)－環烷基、低級伸烷基－OC(O)O－低級烷基、低級伸烷基－OC(O)O－環烷基、或低級伸烷基－雜環基。
但，Rp 中雜環基可被取代。
Rb ：H、環烷基、芳基、雜環基、低級伸烷基－Rba 或低級伸烯基－Rba 。
但，Rb 中低級伸烷基、低級伸烯基、環烷基、芳基及雜環基可被取代。
Rba ：－OR0 、－O－Si(低級烷基)3 、－CO2 R0 、－C(O)NHOH、－C(O)N(R0 )2 、－C(O)N(R0 )－S(O)2 －低級烷基、－C(O)N(R0 )－S(O)2 －芳基、－C(NH2 )＝NOH、－C(NH2 )＝NO－C(O)R0 、－C(NH2 )＝NO－C(O)－低級伸烷基－C(O)R0 、－CO2 －低級伸烷基－芳基、－P(O)(ORp )2 、－C(O)R0 、－C(O)－芳基、環烷基、芳基或雜環基。
但，Rba 中芳基及雜環基可被取代。
Rc ：H、低級烷基、低級伸烷基－OR0 、低級伸烷基－CO2 R0 、低級伸烷基－C(O)NHOH、低級伸烷基－C(O)N(R0 )2 、低級伸烷基－P(O)(ORp )2 、低級伸烷基－芳基、低級伸烷基－雜環基、芳基或雜環基。
但，Rc 中低級伸烷基、芳基及雜環基可被取代。
Rd ：C1－7 烷基、低級烯基、鹵化低級烷基、低級伸烷基－Rda 、低級伸烯基－Rda 、環烷基、芳基或雜環基。
但，Rd 中低級伸烷基、低級伸烯基、環烷基、芳基及雜環基可被取代。
Rda ：－CN、－OR0 、－OC(O)R0 、－O－低級伸烷基－CO2 R0 、－O－芳基、－CO2 R0 、－C(O)NHOH、－C(O)N(R0 )2 、－CO2 －低級伸烷基－N(R0 )2 、－P(O)(ORp )2 、－N(R6 )2 、－N(R0 )C(O)R0 、－C(O)N(R0 )－芳基、－C(O)N(R0 )－(可由－CO2 R0 取代之低級伸烷基)－芳基、－N(R0 )C(O)－芳基、－N(R0 )C(O)－OR0 、N(R0 )C(O)－O－低級伸烷基－芳基、－N(R0 )S(O)2 －芳基、－S－雜環基、－C(O)N(R0 )－雜環基、－N(R0 )C(O)－雜環基、環烷基、芳基或雜環基。
但，Rda 中環烷基、芳基及雜環基可被取代。
Re ：低級伸烷基－CO2 R0 、低級伸烷基－C(O)NHOH、低級伸烷基－C(O)N(R0 )2 、低級伸烷基－雜環基、芳基、雜環基、－S(O)2 －芳基或－S(O)2 －雜環基。
但，Re 中芳基及雜環基可被取代。
X：CH或N。
A：C(R7 )、或N。
R7 ：－H及低級烷基。
或R4 及R7 成為一體，形成可被取代之低級伸烷基。
但，除去7－(環己胺)－1－乙基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲腈。以下相同]。
又，本發明係關於一般式(I)所示喹啉酮衍生物或其鹽作為有效成分的醫藥，特別係關於P2Y12受體阻礙劑及/或血小板凝集阻礙劑。
且，本發明係關於P2Y12阻礙劑及/或血小板凝集阻礙劑之製造上，式(I)所示化合物或其製藥學上可被容許之鹽的使用、以及式(I)所示化合物或其製藥學上可被容許之鹽的有效量投予於患者時，與血小板凝集之血栓形成有著密切的關連之循環器疾病的治療方法。
即，(1)一般式(I)記載的化合物或其製藥學上可被容許的鹽、製藥學上可被容許的載體所成之醫藥組成物。
(2)係為血小板凝集阻礙劑之(1)的醫藥組成物。
(3)係為P2Y12阻礙劑之(1)記載的醫藥組成物。
(4)使用於製造血小板凝集阻礙劑或P2Y12阻礙劑之一般式(I)記載的化合物或其製藥學上可被容許之鹽。
本發明化合物因具有優良的血小板凝集阻礙作用、P2Y12阻礙作用，故作為醫藥，特別為血小板凝集阻礙劑、P2Y12阻礙劑極有用。因此，本發明化合物與血小板凝集所引起的血栓形成有著密切關連的循環器系疾病，例如不安定狹心症、急性心肌梗塞及其二次防、肝動脈迂迴手術後、PTCA術或支架留置術(indwelling stent)後之再閉塞及再狹窄、肝動脈血網栓溶解促進及再閉塞預防等虛血性疾病；過渡性腦虛血發作(TIA)腦梗塞、蜘蛛網膜出血(血管攣縮)等腦血管障害；慢性動脈閉塞症等之末梢動脈性疾病等預防及/或治療藥、以及心臓外科或血管外科手術時之補助藥。
對本發明做更詳細説明如下。
本說明書中「低級烷基」、「低級烯基」、「低級伸烷基」及「低級伸烯基」並無特別限定下各表示可為直鏈或支鏈狀之碳數1至6個的烴鏈。
因此，所謂「低級烷基」表示C1－6 之烷基，具體可舉出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基、或異丙基或第三丁基等這些結構異構物，較佳為C1－5 烷基，更佳為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、3－戊基。
所謂「低級烯基」表示C2－6 的烯基，可具有複數個雙鍵。具體可舉出乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基等，較佳為C2－3 烯基，更佳為乙烯基、丙烯基。
「低級伸烷基」為除去1個於「低級烷基」任意位置之氫所成之2價基，具體為伸甲基、甲基伸甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基等，較佳為C1－4 伸烷基，更佳為伸甲基、甲基伸甲基、伸乙基、伸丙基。
「低級伸烯基」為除去1個於「低級烯基」任意位置之氫所成之2價基，具體可舉出伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基等，較佳為C2－3 伸烯基，更佳為伸乙烯基、伸丙烯基。
「鹵素」表示鹵素原子之1價基，具體可舉出氟、氯、溴、碘等，較佳為氟、氯。
「鹵化低級烷基」表示前述「低級烷基」之1個以上的任意氫原子由1個以上的前述「鹵素」取代之基，具體可舉出三氟甲基、三氟乙基等，較佳為三氟甲基。
「鹵化低級烯基」表示前述「低級烯基」的1個以上的任意氫原子可由1個以上的前述「鹵素」取代之基，具體可舉出氟乙烯、氯乙烯等。
「環烷基」表示C3－10 之非芳香族烴環，可形成交聯環或螺環，又部分可具有不飽和鍵，苯環可經縮合。但，苯環經縮合時，結合鍵在於非芳香族環上。具體可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基、環己烯基、環辛二烯基、金剛烷基、原菠烯基、1至3位上具有結合鍵之茚滿基等。較佳為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，更佳為環戊基、環己基。
「芳基」表示單環至3環之C6－14 的芳香族之烴環，具體可舉出苯基、萘基等，較佳為苯基。又，C5－8 之環烷基環可經縮環。但，若環烷基環為經縮合時，結合鍵於芳香環上。例如可形成4至7位上具有結合鍵之茚滿基、5至8位上具有結合鍵之四氫萘基。
「雜環」為包含「芳香族雜環」與「非芳香族雜環」之總稱。「芳香族雜環」表示含有1至4個選自氮、氧及硫所成群之相同或相異的雜原子，單環5至7員之芳香族的單環芳香族雜環、單環芳香族雜環彼此、或單環芳香族雜環與苯環經縮環之二環式雜環、及二環式芳香族雜環與單環芳香族雜環或苯環縮環之三環式芳香族雜環。具體可舉出吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噁唑基、噻唑基、呋咱基、吡啶基、吡喃基、硫代吡喃基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲唑基、苯並三唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並噁二唑基、喹啉基、異喹啉基、苯並吡喃基、苯並硫代吡喃、2,3－二氮雜萘基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯並二氧代基、苯並二氧基、苯並二氧雜卓、咔唑基等，構成這些環之氮原子及/或硫原子可經氧化。又，這些環可部分經飽和。較佳為吡啶、呋喃、噻吩基、吲哚、喹啉。所謂「非芳香族雜環」為具有選自1~4的O、S及N之雜原子的單環3~10員，較佳為5至7員之飽和或部分不飽和之單環非芳香族雜環、單環非芳香族雜環彼此、或單環非芳香族雜環為與單環非芳香族雜環、C5－8 環烷基環、苯環或芳香族雜環經縮環之二環式非芳香族雜環、及、二環式非芳香族雜環與C5－8 環烷基環、苯環或芳香族雜環經縮環之三環式非芳香族雜環。環原子之S或N可經氧化而形成氧化物或二氧化物。又，可形成交聯環或螺環。氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫噁唑、二氫噻唑、二氫咪唑、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、吡唑啶基、咪唑啶基、吡咯啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、氮雜環庚烷基、高(homo)哌嗪基、四氫呋喃、四氫吡喃、四氫嘧啶、苯並二氫呋喃基、二氧戊環、高(homo)嗎啉基等。較佳為吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基。
「可被取代」表示「不被取代」或「可由相同或相異的1~5個取代基所取代」。
作為本說明書中所謂「可被取代」之用語中可被接受的取代基，作為各基的取代基，僅為該技術領域中一般使用的取代基即可。又，如－N(R0 )2 的R0 之基以複數形式存在時，各基可相同或彼此相異。
R6 中可取代之「低級伸烷基」中作為可被接受的取代基，較佳可舉出鹵素。
L中各可被取代之「低級伸烷基」及「低級伸烯基」；Rb 中各可被取代之「低級伸烷基」及「低級伸烯基」；Rc 中可被取代之「低級伸烷基」；Rd 中各可被取代之「低級伸烷基」及「低級伸烯基」；以及R4 與R7 成為一體所形成之可被取代的「低級伸烷基」中作為可被接受的取代基，較佳可舉出選自下述G1 群之基。
G1 群：鹵素、－OR0 、－CO2 R0 及－CO2 －低級伸烷基－芳基。
R1 中可被取代之「環烷基」；R4 中可被取代之「環烷基」；R5 中可被取代之「環烷基」；Rb 中可被取代之「環烷基」；Rd 中可被取代之「環烷基」；及Rda 中可被取代之「環烷基」中作為可被接受的取代基，較佳可舉出選自下述G2 群之基。
G2 群：鹵素、低級烷基、－OR0 、－CO2 R0 及－C(O)－芳基。
Ra 中可被取代之「芳基」；Rb 中可被取代之「芳基」；Rba 中可被取代之「芳基」；Rc 中可被取代之「芳基」；Rda 中可被取代之「芳基」；及Re 中可被取代之「芳基」中作為可被接受的取代基，較佳可舉出選自下述G3 群之基。
G3 群：鹵素、－CN、低級烷基、鹵化低級烷基、－OR0 、－O－鹵化低級烷基、－CO2 R0 及－O－低級伸烷基－CO2 R0 。
Rd 中可被取代之「芳基」中作為可被接受的取代基，較佳可舉出選自下述G4 群的基。
G4 群：鹵素、－CN、－NO2 、低級烷基、鹵化低級烷基、－OR0 、－O－鹵化低級烷基、－C(O)R0 、－CO2 R0 、低級伸烷基－CO2 R0 、－O－低級伸烷基－CO2 R0 、－OC(O)R0 、－N(R0 )2 、－S(O)2 －低級烷基、芳基及雜環基。
但，G4 群中芳基及雜環基可被選自Q群之基取代。
Q群：鹵素、低級烷基、鹵化低級烷基、－OR0 、－O－鹵化低級烷基、氧代基及－CO2 R0 。
R4 中可被取代之「雜環基」；R5 中可被取代之「雜環基」；Ra 中可被取代之「雜環基」；Rb 中可被取代之「雜環基」；Rp 中可被取代之「雜環基」；Rba 中可被取代之「雜環基」；及Re 中可被取代之「雜環基」中作為可被接受的取代基，較佳可舉出選自下述G5 群之基。G5 群：鹵素、低級烷基、鹵化低級烷基、－OR0 、－O－鹵化低級烷基、氧代基、－CO2 R0 、低級伸烷基－C(O)R0 、低級伸烷基－CO2 R0 及－S(O)2 －低級烷基。
Rc 中可被取代之「雜環基」；及Rda 中可被取代之「雜環基」中作為可被接受的取代基，較佳可舉出選自下述G6 群之基。
G6 群：鹵素、低級烷基、鹵化低級烷基、－OR0 、－O－鹵化低級烷基、氧代基、－CO2 R0 、低級伸烷基－CO2 R0 、－S(O)2 －低級烷基、芳基、－S－低級伸烷基－芳基及雜環基。但，G6 群中芳基及雜環基可由選自前述Q群之基取代。
Rd 中可被取代之「雜環基」中作為可被接受的取代基，較佳可舉出選自下述G7 群之基。
G7 群：鹵素、硝基、低級烷基、鹵化低級烷基、－OR0 、－O－鹵化低級烷基、氧代基、－CO2 R0 、低級伸烷基CO2 R0 、－N(R0 )2 、－S(O)2 －低級烷基、－S(O)2 －芳基、芳基、低級伸烷基－芳基、雜環基、低級伸烷基－雜環基及－S－低級伸烷基－CO2 R0 。
但，G7 群中芳基及雜環基可由選自前述Q群之基取代。
本發明的較佳型態如下所示。
(a)作為R1 ，較佳為環己基或環丙基甲基，更佳為環己基。
(b)作為R2 較佳為－F。
(c)作為R3 較佳為－H、－OH或－F，更佳為－H。
(d)作為R4 較佳為低級烷基或環烷基，更佳為異丙基、3－戊基或環戊基，特佳為異丙基、3－戊基或環戊基。
(e)作為R5 較佳為－N(R0 )C(O)－低級伸烷基－CO2 R0 、－N(R0 )C(O)－低級伸烯基－CO2 R0 、低級伸烷基－CO2 R0 、低級伸烯基－CO2 R0 、－O－低級伸烷基－CO2 R0 、－O－(－CO2 R0 可被取代之低級伸烷基)－芳基、－O－低級伸烯基－CO2 R0 、－O－(－CO2 R0 可被取代之低級伸烯基)－芳基、－O－低級伸烷基－四唑基，特佳為－N(R0 )C(O)－低級伸烷基－CO2 R0 、低級伸烷基－CO2 R0 、低級伸烯基－CO2 R0 、－O－低級伸烷基－CO2 R0 、－O－(由－CO2 R0 取代之低級伸烷基)－芳基、－O－低級伸烯基－CO2 R0 ，特佳為低級伸烯基－CO2 R0 、－O－低級伸烷基－CO2 R0 。
(f)作為X，較佳為CH。
(g)作為A，較佳為CH。
且，由上記(a)至(g)之較佳基團的組合所成之化合物為更佳。
又，一般式(I)所示本發明化合物中另一型態如下所示。
(1)X為CH之一般式(I)記載的化合物。
(2)R3 為－H、－OH或－F之(1)記載的化合物。
(3)A為CH之(2)記載的化合物。
(4)R1 為環己基或環丙基甲基之(3)記載的化合物。
(5)R2 為－F之(4)記載的化合物。
(6)R4 為低級烷基或環烷基之(5)記載的化合物。
(7)R5 為－N(R0 )C(O)－低級伸烷基－CO2 R0 、低級伸烷基－CO2 R0 、低級伸烯基－CO2 R0 、－O－低級伸烷基－CO2 R0 、－O－(可由－CO2 R0 取代之低級伸烷基)－芳基或－O－低級伸烯基－CO2 R0 之(6)記載的化合物。
(8)選自4－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}－4－氧代丁酸、5－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}－5－氧代戊酸、(2E)－3－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]丙烯酸、(2S)－2－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}－3－苯基丙酸、(2E)－3－[7－(環己胺)－6－氟－1－異丙基－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]丙烯酸、(2S)－2－{[7－(環己胺)－6－氟－1－異丙基－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}－3－苯基丙酸、(2S)－2－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}丙酸、及、(2S)－2－{[7－(環己胺)－6－氟－1－異丙基－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}丙酸所成群之一般式(I)記載的化合物或其製藥學上可被容許之鹽。
又，本發明化合物亦有形成鹽之情況，該鹽僅為製藥學上可被容許之鹽即被包含於本發明化合物。具體可舉出鹽酸、溴化氫酸、碘化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機鹽或甲酸肟、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等有機酸與含有酸加成鹽、鈉、鉀、鈣、鎂等金屬之無機鹼、甲基胺、乙胺、乙醇胺、賴胺酸、鳥胺酸等與有機鹼之加成鹽、銨鹽等。
又，本發明化合物依取代基種類有時為含有不對稱碳原子之情況，存在於依據此之光學異構物。本發明包含這些光學異構物的混合物或經分離者。又，本發明化合物存在著互變異構物存在之情況，但本發明含有這些異構物經分離者、或混合物。又，標示體，即本發明化合物之1以上的原子由放射性同位素或非放射性同位素取代之化合物亦包含於本發明中。
且，亦包含本發明化合物或其製藥學上可被容許之鹽的各種水合物或溶劑合物及結晶多形。且，當然本發明不僅限定於如後述實施例所記載之化合物式(I)所示衍生物及該製藥學上可被容許之鹽皆被包含。
且，本發明化合物包含於活體內可轉換為前述一般式(I)所示化合物或其製藥學上可被容許之鹽的化合物，亦包含所有所謂的前驅物。作為形成本發明化合物之前驅物的基，可舉出Prog.Med.5：2157－2161(1985)所記載的基、或廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷 分子設計第163－198頁所記載之基。
(製造法)
本發明化合物及其製藥學上可被容許之鹽為利用該基本骨架或取代基之種類為準的特徵，使用適當的種種公知合成法而製造出。以下為代表性製造法。且，依據官能基的種類，將該官能基於原料至中間體的階段取代適當的保護基，即取代為可容易轉換成該官能基之基於製造技術上有時具有效果。但，因應所需必須除去保護基始可得到所望的化合物。作為如此官能基，例如可舉出羥基或羧基、胺基等，作為這些保護基，例如可舉出Greene及Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)」所記載的保護基，這些僅依據反應條件做適當使用。
第一製法
(式中，L1 表示鹵素、－O－甲烷磺醯基、或－O－p－甲苯磺醯基等脫離基。以下相同)。
(步驟A)
本步驟係為將化合物(1)還原後製造出本發明化合物(I－a)之步驟。
本步驟的還原反應可採用一般斯業者所使用的羧酸或酯之還原反應。例如使用等莫耳量至過剩量之氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、氫化硼鈉等還原劑，於苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二乙基醚、四氫呋喃(THF)、二噁烷等醚類、二氯甲烷、1,2－二氯乙烷、氯仿等鹵化烴類、N,N－二甲基甲醯胺(DMF)、N,N－二甲基乙醯胺(DMA)、N－甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亞碸(DMSO)、乙腈、甲醇、乙醇等醇類、水等可於反應中為惰性之溶劑中，冷卻至加熱回流下進行。又，化合物(1)之R0 為－H之羧酸時，可誘導至羧酸的反應性衍生物後進行還原。作為羧酸之反應性衍生物可舉出與經1,1’－羰基二咪唑(CDI)反應所得之醯基咪唑、氯甲酸肟異丁基等進行反應所得混合酸酐等。
(步驟B)
本步驟為將本發明化合物(I－a)氧化後，製造出本發明化合物(I－b)之步驟。本步驟的氧化反應可使用斯業者一般使用的醇類的氧化反應。例如可將等量至過剩量的二氧化錳作為氧化劑使用，於前述芳香族烴類、鹵化烴類等溶劑中，於室溫至加熱下進行。
(步驟C)
本步驟為將本發明化合物(I－b)進行氧化轉移反應(Baeyer－Villiger oxidation)、其次經水解製造出本發明化合物(I－c)之步驟。
本步驟之氧化轉移反應係以等量至過剩量之間氯過安息香酸、過乙酸、過氧化氫水等作為氧化劑，於前述芳香族烴類、鹵化烴類、乙酸、水等反應中為惰性溶劑中，室溫至加熱下進行。
本步驟之水解反應可使用一般斯業者所使用的酯水解反應。例如可於前述芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、醇類、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等反應中為惰性之溶劑中，於硫酸、鹽酸、溴化氫酸等無機酸、甲酸肟、乙酸等有機酸等之酸存在下；或可於氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或氨等鹼存在下，冷卻至加熱下進行。
依化合物的種類的不同，於氧化轉移反應之步驟，可一次進行至水解而得到化合物(I－c)。
(步驟D)
本步驟為藉由本發明化合物(I－c)經求核取代反應製造出本發明化合物(I－d)之步驟。
本步驟之求核取代反應係於碳酸鉀、第三丁氧化鉀、氫化鈉、三乙胺等鹼存在下，使用等量至過剩量的化合物(2)，於前述芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMA、NMP、DMSO等溶劑中，室溫至加熱下進行。
第二製法
(式中，R10 及R11 表示－H、鹵素、－CO2 R0 或各可被取代之低級烷基或芳基，R20 表示Horner－Emmons試藥(4)的殘部，R21 表示鏻鹽(5)的殘部，Xa－ 表示Cl－ 、Br－ 等之共軛陰離子，R22 表示亞烷基化合物(6)的殘部)。
(步驟E)
本步驟係為將本發明化合物(I－b)經還原性烷基化反應後製造出本發明化合物(I－e)之步驟。
本步驟之還原性烷基化反應可採用斯業者常用的還原性烷基化反應。例如可舉出日本化學會編「實驗化學講座(第4版)」20卷(1992年)(丸善)等所記載的方法。反應為，無溶劑中或於前述鹵化烴類、芳香族烴類、醚類、醇類、乙酸乙酯等酯類、乙酸等反應中為惰性之溶劑中，使用氫化硼鈉、三乙醯氧基氫化硼鈉等還原劑，於冷卻、室溫至加熱回流下進行為佳。依據化合物，於硫酸、鹽酸、溴化氫酸等無機酸、甲酸肟、乙酸等有機酸等酸、或氯化鈦(IV)、原鈦酸四異丙基等路易氏酸之存在下進行反應為較佳情況。又，例如作為觸媒，使用鈀－碳、銠－碳、雷氏鎳、鉑等，常壓至加壓之氫氣環境下，可於前述芳香族烴類、酯類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMA、NMP、乙腈、乙酸等反應中為惰性之溶劑中，於室溫至加熱下進行。依據化合物，於酸(較佳為鹽酸、乙酸等)的存在下進行反應，因反應可順利進行故較佳。
(步驟F)
本步驟係為將本發明化合物(I－b)進行Horner－Emmons.反應或Wittig反應製造出本發明化合物(I－f)之步驟。
本步驟的Horner－Emmons.反應或Wittig反應可採用斯業者常使用的方法。例如使用Horner－Emmons.試藥(4)或鏻鹽(5)時，以碳酸鉀、第三丁氧化鉀、氫化鈉、正丁基鋰等烷基鋰等作為鹼，可於前述芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈等溶劑中，冷卻至加熱下進行反應。又，使用亞烷基化合物(6)時，可於前述芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMA、NMP、DMSO、乙腈等溶劑中，冷卻至加熱下進行反應。
(步驟G)
本步驟為還原本發明化合物(I－f)之雙鍵，製造出本發明化合物(I－g)之步驟。
本步驟之還原反應可使用斯業者常使用的雙鍵還原反應。例如作為觸媒使用鈀－碳、雷氏鎳、鉑等，於常壓至加壓之氫氣環境下，可於前述芳香族烴類、酯類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMA、NMP、乙酸等反應中為惰性的溶劑中，室溫至加熱下進行。依據化合物於酸(較佳為鹽酸、乙酸等)的存在下進行反應時，因可順利地進行反應而較佳。
第三製法
(式中，L2 表示鹵素、－O－甲烷磺醯基、或－O－p－甲苯磺醯基等之脫離基。以下相同)。
(步驟H)
本步驟為將化合物(7)進行求核取代反應而製造出本發明化合物(I－h)之步驟。
本步驟的求核取代反應為，無溶劑下、或於前述芳香族烴類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMSO、乙酸乙酯等酯類、乙腈、醇類等之溶劑中，使用等莫耳至一方為過剩量的化合物(7)與化合物(8)，於室溫至加熱下進行。依據化合物，於有機鹼(可使用三乙胺、二異丙基乙胺、N－甲基嗎啉、吡啶、4－(N,N－二甲基胺)吡啶等)、或金屬鹽鹼(可使用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、第三丁氧化鉀等)的存在下進行較佳。
(步驟I)
本步驟係將本發明化合物(I－h)經還原後製造出本發明化合物(I－i)之步驟。
本步驟之硝基的還原反應可使用斯業者常用的方法。例如作為觸媒可使用鈀－碳、雷氏鎳、鉑等，常壓至加壓的氫氣環境下，可於前述的芳香族烴類、酯類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMA、NMP、乙酸等反應中為惰性之溶劑中，於室溫至加熱下進行。依據化合物於酸(較佳為鹽酸、乙酸等)的存在下進行反應時，因反應可順利進行而較佳。
第四製法
(步驟J)
本步驟為將化合物(9)藉由脫水而得到本發明化合物(I－j)之製造法。
本步驟的脫水反應可採用斯業者常用的醯胺脫水反應之方法。例如使用五氧化二磷、氧基氯化磷、三氟乙酸酐等脫水劑，於無溶劑或芳香族烴類、鹵化烴類、醚類等於反應為惰性之溶劑中，於室溫至加熱下進行。但，作為脫水劑使用三氟乙酸酐時，依據化合物的種類，喹啉酮的7位胺基可能被三氟乙醯基化，故於後處理必須進行水解。水解可採用斯業者一般使用的醯胺之水解方法。
(步驟K)
本步驟為將本發明化合物(I－j)還原後得到本發明化合物(I－k)之製造法。
本步驟之硝基的還原反應中，作為觸媒使用鈀－碳、雷氏鎳、鉑等，於常壓至加壓的氫氣環境下，可於前述芳香族烴類、酯類、醚類、鹵化烴類、DMF、DMA、NMP、乙酸等於反應為惰性之溶劑中，室溫至加熱下進行。依據化合物，於酸(較佳為鹽酸、乙酸等)的存在下進行反應時，因可順利進行反應故較佳。
第五製法
(式中，J表示單鍵或低級伸烷基，R12 表示R6 或Rc 。以下相同)。
(步驟L)
本步驟係為將本發明化合物(I－1)進行求核取代反應或還原性烷基化反應得到化合物(I－m)之製造法。本步驟之求核取代反應及還原性烷基化反應各可與步驟D、步驟E同樣下進行。
(步驟M)
本步驟係為將本發明化合物(I－m)進行求核取代反應或還原性烷基化反應，得到化合物(I－n)之製造法。本步驟之求核取代反應及還原性烷基化反應各可與步驟D、步驟E同樣下進行。
第六製法
(步驟N)
本步驟係為藉由本發明化合物(I－o)與化合物(10)或其反應性衍生物之醯胺化反應，得到本發明化合物(I－p)之製造法。
本步驟之醯胺化可採用斯業者常用之醯胺化。特別為使用羰基二咪唑(CDI)、1－乙基－3－(3－二甲基胺丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC．HCl)、二環己基碳化二亞胺、二苯基磷醯疊氮、二乙基磷醯氰化物等縮合劑之方法、使用氯甲酸肟異丁酯、氯甲酸肟乙酯等經混合酸酐之方法、使用氯化亞硫醯或氧氯化磷等之經由酸鹵化物之方法為佳。反應條件依據所使用之反應性衍生物或縮合劑而做適宜選擇，一般為鹵化烴類、芳香族烴類、醚類、DMF、DMSO等反應中為惰性的溶劑中、冷卻下、冷卻至室溫下、室溫至加熱下進行。依據反應，於有機鹼(可使用三乙胺、二異丙基乙胺、N－甲基嗎啉、吡啶、4－(N,N－二甲基胺)吡啶等)、或金屬鹽鹼(可使用碳酸鉀、碳酸銫等)之存在下進行為佳。
第七製法
(式中，L3 表示－O－低級烷基、－O－p－硝基苯基等之脫離基)。
(步驟O)
本步驟為藉由將本發明化合物(I－q)進行脲化，得到本發明化合物(I－r)之製造法。
本步驟之脲化反應為使用等量至一方為過剩量的化合物(I－q)與化合物(11)，於芳香族烴類、鹵化烴類、醚類、DMF、DMSO等反應中為惰性的溶劑中，室溫至加熱下進行。依據反應，於有機鹼(可使用三乙胺、二異丙基乙胺、N－甲基嗎啉、吡啶、4－(N,N－二甲基胺)吡啶、1,8－二氮雜雙環[5.4.0]－7－十一碳烯等)、或金屬鹽鹼(可使用碳酸鉀、碳酸銫等)的存在下進行為佳。
且，式(I)所示幾個化合物可由上述所得之化合物經公知烷基化、醯基化、取代反應、氧化、還原、水解等斯業者常用的步驟做任意組合而製造。特別為本發明化合物(I－a)、(I－b)、(I－c)、(I－h)、(I－i)及(I－j)可作為本發明化合物之合成中間體使用。
(原料化合物的合成)
使用本發明化合物(I)之製造的原料化合物，可使用下述方法、公知方法、或其變法合成。
(原料合成1)
化合物(1－a)可使用專利文獻7所記載的方法或其變而製造。
(步驟P)
本步驟為將化合物(1－a)將醯胺化後製造出化合物(9)之步驟。
本步驟之醯胺化反應，可藉由例如步驟N所記載的方法製造。
(原料合成2)
(步驟Q)
本步驟為，化合物(12)與原甲酸肟酯經縮合反應後經化合物(13)之加成脫離反應而製造出化合物(14)之步驟。
本步驟之藉由原甲酸肟酯之縮合反應為，以捕捉乙酸酐等之原甲酸肟酯所產生的醇類之試藥作為溶劑、或於鹵化烴類、醚類、芳香族烴類、DMF、DMSO、酯類、乙腈等反應中為惰性的溶劑中，使捕捉原甲酸肟酯所產生的醇類之試藥起作用，於室溫至加熱下進行。
上記縮合反應後繼續進行的加成脫離反應為，於醇類、鹵化烴類、醚類、芳香族烴類、DMF、DMSO等反應中為惰性的溶劑中，冷卻下、室溫至加熱下進行。且，亦可使用過剩量的化合物(13)進行反應。依據化合物，於有機鹼(可使用三乙胺、二異丙基乙胺、N－甲基嗎啉、吡啶、4－(N,N－二甲基胺)吡啶等)、或金屬鹽鹼(可使用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、第三丁氧化鉀等)的存在下進行為佳。
(步驟R)
本步驟為藉由化合物(14)之胺基的分子內環化反應，製造化合物(7)之步驟。
本步驟的分子內環化反應於鹵化烴類、醚類、芳香族烴類、DMF、DMSO等反應中為惰性的溶劑中，冷卻下、室溫至加熱下進行。依據化合物，於有機鹼(可使用三乙胺、二異丙基乙胺、N－甲基嗎啉、吡啶、4－(N,N－二甲基胺)吡啶、1,8－二氮雜雙環[5.4.0]－7－十一碳烯等)、或金屬鹽鹼(可使用碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、第三丁氧化鉀等)的存在下進行為佳。
如此所製造之本發明化合物可於游離下或藉由常法施予造鹽處理後分離純化該鹽。分離純化可使用萃取、濃縮、餾去、結晶化、過濾、再結晶、各種層析法等一般化學操作進行。
各種異構物可利用異構物間之物理化學性質的差距依據常法進行分離。例如消旋混合物例如可藉由誘導出與酒石酸等一般光學活性酸之非對映異構物鹽之光學分割方法等一般消旋分割法，可誘導出光學性純化之異構物。又，非對映異構混合物例如可由各別結晶化或各種層析法等分離。又，光學活性化合物可使用適當的光學活性原料製造出。
含有本發明化合物或其鹽的1種或2種以上作為有效成分的製劑，可使用一般製劑化所使用的載體或賦形劑、其他添加劑而調製出。
投予亦可藉由錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投予、或靜脈著述、肌肉注射等注射劑、塞劑、經皮劑、經鼻劑或吸入劑等之任意非經口投予形態。投予量可考慮到症狀、投予對象的年齡、性別等對應各情況做適宜決定，一般於經口投予的情況為成人每一天為0.001 mg/kg至100 mg/kg程度，將此分為1次、或2~4次進行投予。又，經靜脈投予時，一般成人每1次為0.0001 mg/kg至10 mg/kg之範圍，一天分為1次至複數次進行投予。又，經鼻投予時，一般成人每次為0.0001 mg/kg至10 mg/kg之範圍於一天分成1次至複數次投予。
作為使用於本發明之經口投予的固體組成物，可使用錠劑、散劑、顆粒劑等。如此固體組成物中，1個以上的活性物質與至少1個惰性稀釋劑，例如與乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥基丙基纖維素、微結晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鋁酸鎂等混合。組成物可依據常法，可含有惰性添加劑，例如硬脂酸鎂等滑澤劑或纖維素乙二醇酸鈣等崩壞劑、安定化劑、溶解補助劑。錠劑或丸劑若必要可包覆蔗糖、明膠、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯的糖衣或胃溶性或腸溶性薄膜。
使用於經口投予之液體組成物可含有藥劑上可被接受的乳濁劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿劑、甘香酒劑等一般所使用的惰性稀釋劑，例如含有純水、乙醇(EtOH)。該組成物可含有惰性稀釋劑以外亦可含有如濕潤劑、懸浮化劑之補助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
作為使用於非經口投予之注射劑，含有無菌水性或非水性的溶液劑、懸浮劑、乳濁劑。作為水性溶液劑、懸浮劑，例如含有注射用蒸餾水及生理食鹽水。作為非水性溶液劑，例如可舉出丙二醇、聚乙二醇、如橄欖油之植物油、如乙醇之醇類、polysolvate80(局方名)等。如此組成物可更含有防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、溶解補助劑。這些可例如通過細菌保留過濾器進行過濾、殺菌劑之添加或經照射使其無菌化。又，製造這些無菌之固體組成物，可於使用前再於無菌水或無菌注射用溶劑中溶解、懸浮後使用。
本發明化合物之藥理活性可由以下試驗做確認。
試驗方法(1)人類血小板凝集阻礙活性測定試驗
由健常人(成人男子)使用放有1/10容器的3.8%檸檬酸鈉溶液之注射器進行採血，以160×g進行10分鐘的離心處理後分離出澄清液之富血小板血漿(PRP)。將採取PRP後剩下的血液以1,800×g進行10分鐘離心處理分離出貧血小板血漿(PPP)。PRP中的血小板數以自動血球計數器(MEK－6258、日本光電)測定後，於PRP加入PPP調整血小板數至3×108 /ml，使用於以下試驗。血小板凝集引發劑之ADP使用MCM製品。血小板凝集使用血小板凝集計(MCM Hema Tracer 212；MCM公司)進行測定。即，血小板數3×108 /ml之PRP 80 μl與被驗化合物溶液或溶劑(10%DMSO或10%DMSO－9%羥基丙基－β－環糊精－4.5%d－甘露糖醇)10 μl於37℃中進行1分鐘恆溫培養後，天機ADP(50 μM)10 μl後引起血小板凝集，記錄5分鐘透過光之變化。其血小板凝集曲線下面積作為指標算出阻礙率。本發明化合物10 μM(最終濃度)中結果如表1所示。
且，REx表示參考例號碼，Ex表示實施例化合物號碼。又，參考例1及2為前述專利文獻7所記載的實施例化合物，具該專利文獻記載之方法製造出。
參考例1(專利文獻7之實施例467)
4－({[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]羰基}胺)丁酸
參考例2(專利文獻7之實施例6)
({[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]羰基}胺)乙酸
試驗方法(2)對於人類P2Y12與2－甲基硫代－ADP(2－MeS－ADP)之結合的取代試驗
10 cm培養皿中使用DMEM培養基，播種C6－15細胞至1×106 細胞並進行1日培養後，使用質體8 μg之pEF－BOS－dhfr－人類P2Y12與0.8 μg的pEF－BOS－neo(Nucleic Acid Res.,18,5322,1990)以轉移感染試藥(LipofectAMINE 2000；GIBCO BRL公司製)進行基因導入。
由前述基因導入操作經過24小時後，回收基因導入之細胞，懸浮於含有0.6 mg/ml的G418(GIBCO BRL公司製)之DMEM培養基後，進行階段性稀釋後重新播種於10 cm培養皿中。2星期後取出出現的各菌落，作為P2Y12蛋白質表現C6－15細胞，使用於以下實驗中(WO 02/36631、Mol.Pharmacol.,60,432,2001)。
將P2Y12蛋白質表現C6－15細胞經培養後回收細胞。細胞以PBS洗淨後，懸浮於含有5 mmol/l的EDTA與蛋白酶抑制劑雞尾酒組CompleteTM (Boeringer Mannheim公司製)之20 mM Tris－HCl(pH 7.4)並以粉碎機進行均質。進行超離心後，沈澱懸浮於含有1 mM EDTA、100 mM NaCl及CompleteTM 之50 mM Tris－HCl(pH7.4)將此作為膜部分。
上記製作的P2Y12蛋白質表現C6－15細胞膜部分(100 μg/ml)100 μl中添加被驗化合物溶液1.5 μl與0.75 nM[3 H]－2－MeS－ADP(80 Ci/mmol，Amersham Pharmacia Biotech公司製)或0.75 nM[33 P]－2－MeS－ADP(2100 Ci/mmol，PerkinElmer公司製)50 μl，含有100 mM NaCl與50 mM MgCl2 之50 mM Tris－HCl(pH7.4)中於室溫下進行1小時恆溫培養後，以細胞收集器於玻璃過濾器回收。於玻璃過濾器加入微閃爍器，以液體閃爍細胞計數儀測定放射活性。又，同時對於前述試驗中僅添加溶劑者，添加250μM ADP 1.5 μl者各作為總結合量、非專一性結合量而測定放射活性。總結合量、非特異的結合量各作為阻礙率0%、100%，算出被驗化合物之阻礙率(%)。本發明化合物30 nM(最終濃度)之結果如表2。
試驗方法(3)小鼠血小板凝集阻礙試驗及血漿中被驗化合物濃度之測定
本發明化合物中添加氫氧化鈉水溶液，調製出0.5%甲基纖維素水溶液或懸浮液。將調製液對於經12小時以上絶食的雄性SD小鼠(5~7週齡)，使用導管進行經口投予。化合物投予2小時後，使用放有1/10容器的3.8%檸檬酸鈉溶液之注射器進行採血。與試驗方法(1)相同，調製出PPP及血小板數為3×108 /ml之PRP。血小板數3×108 /ml之PRP90 μl於37℃下進行1分鐘恆溫培養後，添加ADP(50 μM)10 μl而引起血小板凝集，將透過光的變化進行5分鐘記錄。該血小板凝集曲線下面積作為指標算出阻礙率。
使用上述調製之PPP，測定血漿中濃度。欲描繪標準曲線，亦分離出未投予化合物之SD小鼠的PPP，以該PPP準備本發明化合物的順序稀釋液(最終濃度30μM~0.0003μM：依據化合物做適當選擇)。投予本發明化合物之小鼠的PPP及含有經稀釋的本發明化合物之PPP的100μl中加入等量的蒸餾水，且添加5%三氯乙酸並混合。冰中靜置10分鐘後，離心操作回收澄清液。該澄清液中加入2M Tris base 3μl並混合下使其中和。混合P2Y12蛋白質表現C6－15細胞膜部分(200μg/ml)50μl、與該經三氯乙酸處理之PPP 50μl(依據化合物使用含有100 mM NaCl與50 mM MgCl2 之以50 mM Tris－HCl(pH7.4)稀釋的PPP)。再添加0.75 nM[3 H]－2－MeS－ADP(80 Ci/mmol，Amersham Pharmacia Biotech公司製)或0.75 nM[33 P]－2－MeS－ADP(2100 Ci/mmol，PerkinElmer公司製)50 μl，含有100 mM NaCl與50 mM MgCl2 之50 mM Tris－HCl(pH7.4)中於室溫下進行1小時恆溫培養後，使用Cell Harvester以玻璃過濾器進行回收。於玻璃過濾器中加入微閃爍器，以液體閃爍細胞計數儀測定放射活性。藉由含有順序稀釋之本發明化合物的來自PPP的測定結果所算出之結合阻礙曲線作為標準曲線，由投予本發明化合物之小鼠的來自PPP之測定結果換算出PPP中之本發明化合物的濃度。
結果如表3所示。由上記方法進行評價所得之結果得知，本發明化合物於經口投予時顯示良好血小板凝集阻礙活性，且顯示良好體內動態。
 [實施例]
以下藉由實施例對本發明做具體説明，但本發明並未受到這些實施例之任何限定。且，實施例中所使用的原料化合物亦含有新穎物質，由如此原料化合物之製造法作為製造例做説明。且，製造例、實施例中的符號如以下的意思(以下相同)。
Rf：製造例號碼、Ex：實施例號碼、No：化合物號碼、Data：物理學數據(Sal：鹽(無記載表示自由體，酸成分前面的數字表示組成比。例如以2HCl記載時，該化合物表示二鹽酸鹽。Oxa：草酸鹽、TFA：三氟乙酸鹽))、NMR：1 H－NMR中δ(ppm)、EI：EI－MS(無特別限定時為M＋ )、FAB：FAB－MS(Pos)(無特別限定時為M＋ ＋1)、ESI：ESI－MS(Pos)(無特別限定時為M＋ ＋1)、ACPI：ACPI－MS(Pos)(無特別限定時為M＋ ＋1)、ESI(Neg)：ESI－MS(Neg)(無特別限定時為M－ －1)、FAB(Neg)：FAB－MS(Neg)(無特別限定時為M－ －1)、Me：甲基、Et：乙基、nPr：正丙基、iPr：異丙基、cPr：環丙基、nBu：正丁基、iBu：異丁基、tBu：第三丁基、cBu：環丁基、cPen：環戊基、cHex：環己基、Ph：苯基、Bn：苯甲基、Boc：第三丁氧基羰基、Ac：乙醯基、Bz：苯甲醯基、TBDMS：第三丁基二甲基甲矽烷基。Syn：製造方法(數字表示與具有該號碼作為實施例號碼時的實施例化合物相同下，使用對應的原料進行製造。數字前面附有Rf時，與該號碼作為製造例號碼之製造例化合物相同下，使用對應的原料進行製造。記載2個以上數字時，由前面記載的數字依序地進行對應的製造方法而製造)。。RSyn：製造方法(數字表示與該號碼作為製造例號碼的製造例化合物相同下，使用對應原料進行製造。數字前面附有E時，與該號碼作為實施例號碼之實施例化合物相同下，使用對應原料進行製造)。
製造例1
7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸4.0g之DMF 30 ml懸浮液中加入1,1’－羰基二咪唑2.6 g，100℃下進行13.5小時攪拌。冰冷下加入28%氨水10 ml，冰冷下攪拌75分鐘，室溫進行5小時攪拌。減壓下將溶劑餾去後加入乙醇，進行加熱回流。冷卻至室溫後，過濾不溶物並乾燥，得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧醯胺3.7 g。
製造例2
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸1.0 g之二氯甲烷20 ml溶液中，將三乙胺0.87 ml及氯甲酸肟異丁基0.4 ml於0℃下加入，0℃下進行30分攪拌。其次加入N,O－二甲基羥基胺 鹽酸鹽315 mg，室溫中進行1小時攪拌。反應液中加入氯仿及飽和氯化銨水溶液並分液，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，過濾、減壓下使溶劑餾去。所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化，得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－N－甲氧基－N－甲基－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧醯胺950 mg。
製造例3
將2－硝基－1－(2,4,5－三氟苯基)乙酮5 g溶解於乙酸酐100 ml中，室溫下加入原甲酸肟三乙基4.0 ml後，於130℃下進行3小時攪拌，減壓下濃縮。所得之殘留物溶解於二氯甲烷100 ml中，冰冷下加入環戊基胺2.5 ml之二氯甲烷50 ml溶液後，室溫下進行3小時攪拌，加入水並以氯仿萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。所得之殘留物溶解於1,4－二噁烷80 ml，並於室溫中加入1,8－二氮雜雙環[5.4.0]－7－十一碳烯3.6 ml之二噁烷20 ml溶液後，室溫下進行3小時攪拌。所得之反應液注入冰冷水中，過濾不溶物後得到1－環戊基－6,7－二氟－3－硝基喹啉－4(1H)－酮1.8 g。
製造例4
3,4,5－三氟苯胺4.0 g及環戊酮3.6 ml之二氯乙烷150 ml及乙酸3.1 ml溶液於冰冷下徐徐加入三乙醯氧基氫化硼鈉11.5 g，昇溫至室溫後進行3.5小時攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液後以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後減壓下餾去溶劑，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，得到N－環戊基－3,4,5－三氟苯胺5.4 g。
製造例5
N－環戊基－3,4,5－三氟苯胺3.3 g中加入二乙基(乙氧基伸甲基)丙二酸酯3.2 ml，於130℃進行4小時攪拌。藉由矽膠管柱層析法進行純化，得到二乙基{[環戊基(3,4,5－三氟苯基)胺]伸甲基}丙二酸酯2.2 g。
製造例6
二乙基{[環戊基(3,4,5－三氟苯基)胺]伸甲基}丙二酸酯2.2 g中加入多磷酸5.7 g，14o℃下進行40分鐘攪拌。反應液注入冰水後過濾不溶物。將此溶解於氯仿後，以水及飽和食鹽水洗淨並以無水硫酸鈉乾燥。過濾後將溶劑餾去得到乙基1－環戊基－5,6,7－三氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸酯1.4 g。
製造例7
乙基1－環戊基－5,6,7－三氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸酯1.1 g中加入42%硼氟化氫酸，90℃下進行20小時加熱。反應液中加入水後所生成的不溶物經過濾、乾燥，得到硼化合物1.4 g。該硼化合物1.4 g中加入DMSO 15 ml及環己基胺0.97 ml，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入水後過濾不溶物。乾燥後加入乙醇30 ml及1M氫氧化鈉水溶液15 ml，於80℃進行1.5小時攪拌。反應終了後過濾不溶物，濾液中加入水及二乙醚，進行分液操作，於水層中加入1M鹽酸。將沈澱經濾取、乾燥後得到7－(環己胺)－1－環戊基－5,6－二氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸1.0 g。
製造例8
苯甲醇0.58 ml之THF 2.4 ml溶液中冰冷下加入正丁基鋰(1.60M己烷溶液)3.2 ml，經1小時攪拌。減壓下將溶劑餾去，加入甲苯8.0 ml並使其懸浮。將經調製的懸浮液中加入另一容器所準備的7－(環己胺)－1－環戊基－5,6－二氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸400 mg之甲苯懸浮液，室溫下進行6小時攪拌。反應液中加入1M鹽酸，以氯仿萃取並以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣使用乙酸乙酯進行再結晶，得到5－(苯甲基氧基)－7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸400 mg。
製造例9
將乙基1－環戊基－7－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸酯900 mg溶解於乙酸6.4 ml，加入6M鹽酸0.8 ml，於120℃下進行一晚攪拌。所得之反應液冷卻至室溫，過濾不溶物後以水洗淨，得到1－環戊基－7－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸710 mg。
製造例10
乙基2－(2－氯－4,5－二氟苯甲醯基)－3－乙氧基丙烯酸酯2.0 g之THF 15 ml溶液於冰冷下加入1－環丁基乙胺鹽酸鹽1.02 g、三乙胺1.05 ml，室溫下進行一夜攪拌。所得之反應液中加入水，繼續以醚萃取，以水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後進行減壓下濃縮。所得之殘渣的二噁烷30 ml溶液中，冰冷下加入55%氫化鈉315 mg，於80℃下進行一夜攪拌。將反應液注入1M鹽酸中以氯仿萃取，以水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮，所得之殘渣經矽膠管柱層析法純化後得到乙基1－(1－環丁基乙基)－6,7－二氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸酯1.13 g。
與製造例1~10相同下，使用各對應原料製造出表4~9所示製造例化合物11~27。表4~9表示製造例化合物之結構及物理化學數據。
實施例1
將3－胺－7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟喹啉－4(1H)－酮250 mg及4－乙氧基－4－氧代基丁酸127 mg溶解於DMF 20 ml，加入N－[3－(二甲基胺)丙基]－N'－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽170 mg、1－羥基苯並三唑160 mg，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入水，藉由過濾不溶物得到乙基4－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}－4－氧代基丁酸酯220 mg。
實施例2
將乙基4－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}－4－氧代基丁酸酯200 mg溶解於THF 2.0 ml、乙醇2.0 ml，加入1M氫氧化鈉水溶液1.3 ml，室溫下進行4小時攪拌。加入1M鹽酸及水後過濾不溶物，得到4－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}－4－氧代基丁酸180 mg。
實施例3
將二乙基{(E)－2－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]乙烯}膦酸鹽200 mg溶解於氯仿2.0 ml，加入溴化三甲基矽烷0.4 ml後，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入乙醇並減壓下濃縮。所得之殘渣中加入乙酸乙酯後過濾不溶物，得到{(E)－2－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]乙烯}磺酸溴化氫酸鹽120 mg。
實施例4
7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛142mg及4－胺酚66mg之1,2－二氯乙烷10ml及乙酸0.05ml的混合溶液中加入三乙醯氧基氫化硼鈉169mg，進行24小時攪拌。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥後過濾並減壓下濃縮。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法純化，經乙酸乙酯之結晶化後得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－{[(4－羥基苯基)胺]甲基}喹啉－4(1H)－酮46mg。
實施例5
將3－(胺甲基)－7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟喹啉－4(1H)－酮鹽酸鹽250 mg溶解於THF 25 ml，以二乙基(2－氧代基丙基)膦酸鹽0.11 ml及三乙醯氧基氫化硼鈉123 mg、三乙胺0.16 ml、乙酸1.25 ml之順序加入，室溫下進行一晚攪拌。加入水，過濾不溶物後，以矽膠管柱層析法進行純化得到二乙基[2－({[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺)丙基]膦酸鹽105 mg。
實施例6
將乙基4－({[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺)丁酸酯170 mg溶解於吡啶2.0 m，加入乙酸酐0.040 ml，室溫下進行一晚攪拌。反應液減壓濃縮，所得之殘渣中加入水，以氯仿萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，過濾後減壓下濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化得到乙基4－(乙醯基{[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺)丁酸酯165 mg。
實施例7
將氯甲酸肟4－硝基苯基180 mg溶解於二氯甲烷3.0 ml，加入乙基3－胺丙酸酯鹽酸鹽140 mg及吡啶0.15 ml，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入水，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化得到乙基3－{[(4－硝基苯氧基)羰基]胺}丙酸酯180 mg。將乙基3－{[(4－硝基苯氧基)羰基]胺}丙酸酯180 mg溶解於二氯甲烷2.0 ml，加入3－胺－7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟喹啉－4(1H)－酮220 mg及吡啶0.15 ml，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入水並以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、過濾後並減壓濃縮。所得之殘渣經矽膠管柱層析法純化後，得到乙基3－[({[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}羰基)胺]丙酸酯120 mg。
實施例8
乙基[(5－氯－2－噻吩基)磺醯基]胺基甲酸酯287 mg溶解於甲苯5.0 ml，加入3－胺－7－(環己胺)－6－氟－1－異丙基喹啉－4(1H)－酮250 mg，110℃下進行一晚攪拌。反應液冷卻至室溫並減壓濃縮後加入乙酸乙酯，藉由過濾不溶物得到5－氯－N－({[7－(環己胺)－6－氟－1－異丙基－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}羰基)噻吩－2－磺醯胺280 mg。
實施例9
將2－胺－N－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]乙醯胺鹽酸鹽224 mg溶解於DMF 5.0 ml，加入碳酸鉀228 mg、溴乙酸乙酯0.18 ml，60℃下進行一晚攪拌。反應液冷卻至室溫後加入水，藉由過濾不溶物得到二乙基2,2'－[(2－{[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}－2－氧代基乙基)亞胺]二乙酸酯35 mg。
實施例10
將乙基{[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}乙酸酯150 mg溶解於THF 3.0 ml，加入三乙胺0.060 ml、乙基5－氯－5－氧代基戊酸酯0.060 ml，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入水並以氯仿萃取。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化得到乙基5－[[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基](2－乙氧基－2－氧代基乙基)胺]－5－氧代基戊酸酯199 mg。
實施例11
將乙基(2E)－3－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]丙烯酸酯200 mg溶解於乙醇4.0 ml，加入鈀－碳50 mg，於氫氣環境下室溫中進行一晚攪拌。反應液使用矽藻石過濾後，藉由減壓濃縮得到乙基3－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]丙酸酯200 mg。
實施例12
苯甲基(2R)－2－羥基－3－苯基丙酸酯263 mg、三苯基膦270 mg之二氯甲烷溶液5.0 ml，0℃下加入二異丙基偶氮二羧酸酯213 μl並進行15分鐘攪拌後，加入7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－(羥基甲基)喹啉－4(1H)－酮177 mg，於室溫中進行4小時攪拌。反應液中加入水，以EtOAc萃取再以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去，殘渣藉由矽膠管柱層析法純化得到苯甲基(2S)－2－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}－3－苯基丙酸酯160 mg。
實施例13
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－羥基喹啉－4(1H)－酮344 mg之DMF 10ml溶液中加入碳酸鉀690 mg及4－氟苯甲腈363 mg，80℃下進行一晚攪拌。反應終了後，冷卻至室溫，反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去，殘渣藉由矽膠管柱層析法純化得到4－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}苯甲腈100 mg。
實施例14
4－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}苯甲腈93 mg中加入乙醇5.0 ml及6M氫氧化鈉水溶液1.5 ml，進行2天加熱回流。冷卻後以1M鹽酸中和反應系，再加入水並過濾所析出之固體。所得之固體以乙酸乙酯－己烷進行結晶化後得到4－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}安息香酸65 mg。
實施例15
將7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛840 mg溶解於氯仿40 ml中，冰冷下下加入三甲基甲矽烷基氰化物0.47 ml與三乙胺0.05 ml，室溫中進行5.5小時攪拌。再加入三甲基甲矽烷基氰化物0.06 ml，室溫中進行1.5小時攪拌後，再度加入三甲基甲矽烷基氰化物0.06 ml，室溫中攪拌2天。所得之沈澱經過濾並以氯仿洗淨。所得之固體溶解於濃鹽酸13 ml中，於100℃中進行2.5小時攪拌。冷卻至室溫後，加入水並以氯仿萃取，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得之殘渣藉由矽膠層析法純化得到[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基](羥基)乙酸之粗純化物。所得之粗純化物以水：甲醇(1：2)及乙酸乙酯洗淨。所得之固體中加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分液操作。水層中加入1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取並減壓濃縮。所得之殘渣中加入THF與水之混合溶劑，過濾不溶物後得到[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基](羥基)乙酸149 mg。
實施例16
將[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基](羥基)乙酸52 mg溶解於甲醇10 ml，加入濃硫酸0.4 ml後於室溫中攪拌1小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後減壓濃縮。所得之殘渣由含水甲醇進行再結晶而得到甲基[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基](羥基)乙酸酯53 mg。
實施例17
將甲基[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基](羥基)乙酸酯146 mg溶解於THF 10ml，冰冷下加入60%氫化鈉46 mg，室溫下進行30分鐘攪拌。反應液中加入乙基溴乙酸酯58 μl，室溫下進行5小時攪拌。再次於冰冷下加入60%氫化鈉46 mg與THF 10 ml，室溫下進行2小時攪拌後，加入乙基溴乙酸酯58 μl，並於室溫中進行17小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。所得之殘渣藉由矽膠層析法純化後得到甲基[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基](2－乙氧基－2－氧代基乙氧基)乙酸酯66 mg。
實施例18
將二乙基{(E)－2－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]乙烯}膦酸鹽13 g溶解於氯仿150 m1，加入溴化三甲基矽烷27.2 ml後，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入乙醇並減壓下濃縮。所得之殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液、醚，進行分液操作。水層中加入濃鹽酸，室溫下進行2小時攪拌後，過濾不溶物，以水洗淨後得到{(E)－2－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]乙烯}磺酸10.32 g。
實施例19
將(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物428 mg溶解於THF 5 ml，氫氣環境且於冰冷下加入1.6M正丁基鋰 己烷溶液1.2 ml，同溫度下進行30分攪拌。7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛178 mg之THF 5 ml溶液於冰冷下加入，同溫度下進行15分鐘攪拌後，室溫下進行3小時攪拌。將反應液注入冰水後以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於二噁烷10 ml中，加入4M氯化氫二噁烷溶液5 ml，並於室溫中進行2小時攪拌。將反應液注入經冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化得當[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]乙醛之粗純化物239 mg。將所得之粗純化物溶解於乙醇10 ml，加入氫化硼鈉75 mg，並於室溫中進行1小時攪拌。反應液中加入水並以乙酸乙酯萃取，再以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化，由乙酸乙酯之結晶化得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－(2－羥基乙基)喹啉－4(1H)－酮18 mg。
實施例20
將(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物856 mg溶解於THF 10 ml，氬氣環境且於冰冷下加入1.6M正丁基鋰 己烷溶液1.8 ml，同溫度下進行30分攪拌。將7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛356 mg之THF 10 ml溶液於冰冷下加入後，室溫中進行3小時攪拌。將反應液注入冰水後，以乙酸乙酯萃取，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得之殘渣以管柱層析法純化得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－[2－甲氧基乙烯]喹啉－4(1H)－酮之粗純化物552 mg。將所得之粗純化物159 mg溶解於二噁烷14 ml後加入4M氯化氫 二噁烷溶液7 ml，室溫下進行0.5小時攪拌。反應液經減壓濃縮，將所得之殘渣溶解於2－甲基－2－丙醇6 ml、乙腈1 ml、水2 ml，冰冷下加入2－甲基－2－丁烯0.26 ml、磷酸二氫鈉．二水合物78 mg、79%亞氯酸鈉水溶液228 mg，室溫下進行14小時攪拌。反應液中加入水，再以氯仿萃取後以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得之殘渣以管柱層析法純化，由乙酸乙酯進行結晶化後得到[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]乙酸5 mg。
實施例21
將7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－3－(4－羥基丁基)喹啉－4(1H)－酮199 mg溶解於1,2－二氯乙烷11 ml，室溫下加入三苯基膦257 mg、四溴化碳405 mg後進行15分鐘攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後以氯仿萃取，再以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得之殘渣以層析法純化後得到3－(4－溴丁基)－7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟喹啉－4(1H)－酮78 mg。
實施例22
於3－(4－溴丁基)－7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟喹啉－4(1H)－酮557 mg加入三乙基磷酸酯5ml，於160℃進行4小時攪拌。反應液將減壓濃縮，將所得之殘渣以管柱層析法純化後得到二乙基{4－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]丁基}膦酸鹽240 mg。
實施例23 於2M異丙基鎂氯化物THF溶液2 ml中加入THF 2 ml，於－78℃下加入二乙基[溴(二氟)甲基]膦酸鹽0.71 ml，同溫度下進行5分鐘攪拌。反應液中滴入7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛358 mg之THF10 ml溶液，其後徐徐地昇溫至室溫後進行2.5小時攪拌。反應液中加入飽和食鹽水，以氯仿及乙酸乙酯進行萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。殘渣中加入甲醇後過濾不溶物，所得之濾液經減壓濃縮。所得之殘渣以管柱層析法純化得到二乙基{2－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]－1,1－二氟－2－羥基乙基}膦酸鹽257mg。 實施例24
將7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛1.0g溶解於DMF 20 ml，加入碳酸鉀2.0 g、乙基(二乙氧基磷醯)乙酸酯2.8 ml，60℃下進行一晚攪拌。所得之反應液冷卻至室溫後加入水，過濾不溶物後得到乙基(2E)－3－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]丙烯酸酯1.2 g。
實施例25及實施例26
將{(E)－2－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]乙烯}磺酸500 mg溶解於乙腈10 ml，以碘化鈉86 mg、1,8－二氮雜雙環[5.4.0]－7－十一碳烯0.51 ml、四丁基銨硫酸氫鹽194 mg、氯甲基 三甲基乙酸酯0.53 m l之順序加入，80度下進行一晚攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去。所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化得到雙{[(2,2－二甲基丙醯基)氧基]甲基}{(E)－2－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]乙烯}膦酸鹽(實施例25)400 mg、及{[{(E)－2－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫－3－喹啉]乙烯}(羥基)磷醯]氧基}甲基三甲基乙酸酯(實施例26)190 mg。
實施例27
於7－(環己胺)－6－氟－3－羥基－1－異丙基喹啉－4(1H)－酮144 mg之DMF 5.0 ml溶液中以碳酸鉀313 mg、溴乙酸乙酯100 μl的順序加入，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥後減壓餾去，殘渣以矽膠管柱層析法純化後得到乙基{[7－(環己胺)－6－氟－1－異丙基－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}乙酸酯159 mg。
實施例28
於第三丁基(2－{[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}－2－氧代基乙基)胺基甲酸酯590 mg之二噁烷2.9 ml溶液中加入4M氯化氫二噁烷溶液3.0 ml，室溫下進行一晚攪拌後，過濾不溶物得到2－胺－N－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]乙醯胺 鹽酸鹽550mg。
實施例29
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧酸15.0 g之DMF 90 ml溶液中加入1,1’－羰基二咪唑9.9 g，80℃下進行24小時攪拌。冷卻後將反應液注入冰水中，過濾析出之固體。其此於所得之固體的THF 200 ml及水100 ml之混合溶液中，於0℃下加入氫化硼鈉1.9 g，同溫下進行2小時攪拌。加入水後減壓下將溶劑餾去，藉由過濾不溶物得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－(羥基甲基)喹啉－4(1H)－酮13.8 g。
實施例30
於二氯化草醯0.20 ml之二氯甲烷7.0 ml溶液中將DMSO 0.32 ml於－78℃下加入，進行30分鐘攪拌後，將N－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]－2－(羥基甲基)丁醯胺330 mg之二氯甲烷溶液於－78℃下加入，進行30分鐘攪拌。其次加入三乙胺1.2 ml，經2小時由－78℃昇溫至室溫。所得之反應液中加入飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取後以無水硫酸鈉乾燥，藉由減壓餾去後得到N－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]－2－甲醯基丁醯胺之粗純化物320 mg。所得之粗純化物320 mg的二氯甲烷6.4 ml溶液中加入甲基(三苯基phospholanyliden)乙酸酯290 mg，室溫下進行一晚攪拌。反應液經減壓餾去後所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化後得到甲基(2E)－4－({[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}羰基)甲醯基2－庚烯酸酯220 mg。
實施例31
於乙基3－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]丙酸酯400 mg之THF 8 ml溶液中將鋰鋁氫化物40 mg於0℃下加入，進行2小時攪拌。於反應液中加入水，以矽藻石過濾。減壓餾去後所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法純化後得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－(3－羥基丙基)喹啉－4(1H)－酮288 mg。
實施例32
於{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}乙腈300mg之1,4－二噁烷5mL溶液加入疊氮化三丁基錫0.8mL，經2天加熱回流。冷卻至室溫後，加入1M氫氧化鈉水溶液及醚後進行分液操作。水層中加入1M鹽酸，再以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去。所得之殘渣中加入醚，過濾不溶物後得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－(1H－四唑基－5－基甲氧基)喹啉－4(1H)－酮70mg。
實施例33
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧醯胺3.69g之二氯甲烷30ml懸浮液中於－78℃下加入三乙胺7.0ml、三氟乙酸酐4.0ml之二氯甲烷10ml溶液。徐徐地昇溫下，於室溫下進行2天攪拌。加入水後以氯仿萃取後以無水硫酸鈉乾燥。過濾後減壓下將溶劑餾去，將所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化。所得之固體中加入THF 30ml、甲醇30ml、水10ml之混合溶劑後，冰冷下加入碳酸鉀2.3g。室溫下攪拌15小時後，加入碳酸鉀1.0g，室溫下攪拌4天。減壓下將溶劑餾去後，加入水以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣以乙酸乙酯洗淨後得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲腈2.62g。
實施例34
將雷氏鎳10ml以乙醇洗淨3次。加入乙醇30ml、氨水3ml、7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲腈2.5g，氫氣環境下進行1晚攪拌。加入氯仿後，使用矽藻石過濾，減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣中加入THF 20ml並溶解，冰冷下加入二－第三丁基二碳酸酯1.8g之THF 10ml溶液，室溫下經1晚攪拌。冰冷下加入二－第三丁基二碳酸酯1.0g之THF 10ml溶液，室溫下經3天攪拌。冰冷下加入二－第三丁基二碳酸酯1.0g之THF 10ml溶液，室溫下進行1晚攪拌。減壓下將溶劑餾去後，藉由矽膠管柱層析法純化所得之固體經己烷－乙酸乙酯再結晶後得到第三丁基{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺基甲酸酯1.22g。
實施例35
於7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲腈5.50g中加入乙醇50m1、濃鹽酸3.0ml、氧化鉑0.60g，氫氣環境下進行1晚攪拌。加入水，以矽藻石過濾，減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣中加入水30ml、THF20ml並溶解，冰冷下加入碳酸氫鈉4.0g、二－第三丁基 二碳酸酯4.5g，冰冷下1小時，室溫下進行1晚攪拌。減壓下將溶劑餾去後加入水，以氯仿萃取後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後減壓下將溶劑餾去，所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法純化得到第三丁基{[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺基甲酸酯5.72g。
實施例36
於7－(環己胺)－6－氟－4－氧代基－1－吡咯烷－3－基－1,4－二氫喹啉－3－甲腈 鹽酸鹽0.31g中加入乙醇5ml、濃鹽酸0.2ml、氧化鉑0.10g，氫氣環境下進行1晚攪拌。加入水後以矽藻石過濾，減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣以ODS管柱層析法純化後得到3－(胺甲基)－7－(環己胺)－6－氟－1－吡咯烷－3－基喹啉－4(1H)－酮鹽酸鹽256mg。
實施例37
於1－環戊基－6,7－二氟－3－硝基喹啉－4(1H)－酮2.0 g之DMSO 40 ml溶液中加入環己基胺2.3 ml後，經90℃下一晚攪拌。將反應液冷卻至室溫，注入冰冷水後，過濾不溶物。將所得之固體由乙醇進行再結晶後得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－硝基喹啉－4(1H)－酮2.5 g。
實施例38
於3－胺－7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟喹啉－4(1H)－酮220 mg之乙醇4 ml溶液中加入1H－1,2,3－苯並三唑－1－基甲醇105 mg，室溫下進行一晚攪拌。其次反應液中加入氫化硼鈉48 mg，室溫下進行3小時攪拌。所得之反應液中加入水，藉由過濾不溶物得到7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－3－(甲基胺)喹啉－4(1H)－酮100 mg。
實施例39
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－(羥基甲基)喹啉－4(1H)－酮13.8 g之二氯甲烷100 ml溶液中，室溫下加入二氧化錳67.0 g後經一晚攪拌。反應終了後使用矽藻石過濾，將濾液進行減壓餾去。所得之固體以乙酸乙酯結晶化後得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛13.0 g。
實施例40
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛8.0 g之二氯甲烷100 ml溶液中，於室溫徐徐加入甲基過氯安息香酸6.1 g後攪拌2小時。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸氫鈉水溶液並進行30分鐘攪拌後以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去，將殘渣使用矽膠管柱層析法進行純化得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－羥基喹啉－4(1H)－酮7.7 g。
實施例41
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛150 mg之乙酸2.0 ml溶液中以2－硫代－1,3－噻唑啶－4－酮60 mg、乙酸鈉40 mg之順序加入，100℃下進行一晚攪拌。反應液冷卻至室溫並減壓餾去後，加入乙酸乙酯，藉由過濾不溶物後得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－[(Z)－(4－氧代基－2－硫代－1,3－噻唑啶－5－亞基)甲基]喹啉－4(1H)－酮173 mg。
實施例42
於3－(3－{[第三丁基(二甲基)甲矽烷基]氧基}丙氧基)－7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟喹啉－4(1H)－酮762 mg之THF 15 ml溶液中，於室溫中加入1M四丁基銨氟化物之THF溶液1.5 ml，經2小時攪拌。反應液中加入水，並以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法純化後得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－(3－羥基丙氧基)喹啉－4(1H)－酮273 mg。
實施例43
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－N－甲氧基－N－甲基－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－羧醯胺500 mg之THF 10 ml溶液中加入1M甲基鋰THF溶液1.2 ml，室溫下進行3天攪拌。反應液中加入水，以矽藻石過濾。減壓餾去後將所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到3－乙醯基－7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟喹啉－4(1H)－酮150 mg。
實施例44
於7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛500 mg之二氯甲烷5.0 ml溶液中，將亞磷酸二乙基0.23 ml、1,8－二氮雜雙環[5.4.0]－7－十一碳烯0.22 ml於－40℃下加入，室溫下進行一晚攪拌。中反應液加入飽和氯化銨水溶液，以氯仿萃取後以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去，所得之殘渣以矽膠管柱層析法純化後得到二乙基[[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基](羥基)甲基]膦酸鹽400 mg。
實施例45
於乙基{[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}乙酸酯160 mg之DMF 3.2 ml溶液中加入溴化苯甲基0.05 ml、碳酸鉀75 mg，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入水，藉由過濾不溶物後得到乙基{苯甲基[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}乙酸酯200 mg。
實施例46
於(2E)－3－{7－[(環丙基甲基)胺]－6－氟－1－異丙基－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基}丙烯酸210 mg之THF 4.2 ml溶液中加入1,1’－羰基二咪唑120 mg，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入水，過濾不溶物。將所得之固體溶解於DMF 4.2 ml，加入1,8－二氮雜雙環[5.4.0]－7－十一碳烯0.11 ml、5－氯噻吩－2－磺醯胺150 mg，於80℃下進行一晚攪拌。所得之反應液中加入水，藉由過濾不溶物後得到(2E)－N－[(5－氯－2－噻吩基)磺醯基]－3－{7－[(環丙基甲基)胺]－6－氟－1－異丙基－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基}丙烯醯胺145 mg。
實施例47
於第三丁基{[7－(環己胺)－6－氟－4－氧代基－1－(四氫呋喃－3－基)－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺基甲酸酯0.20g之二氯甲烷5ml溶液中，冰冷下加入三氟乙酸2.0ml。冰冷下進行1.5小時，室溫下進行1晚攪拌後，減壓下將溶劑餾去。將所得之殘渣藉由ODS管柱層析法純化後得到3－(胺甲基)－7－(環己胺)－6－氟－1－四氫呋喃－3－基)喹啉－4(1H)－酮三氟乙酸鹽184mg。
實施例48
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－(3－羥基丙基)喹啉－4(1H)－酮240 mg之DMSO 4.8 ml溶液中加入三氧化硫吡啶錯合物300 mg、三乙胺0.8 ml，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入水並以氯仿萃取後，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去，所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到醛體140 mg。於醛體140 mg之DMF 2.8 ml溶液中加入碳酸鉀141 mg、乙基(二乙氧基磷醯)乙酸酯414 mg，於60℃下進行一晚攪拌。反應液冷卻至室溫後加入水，過濾不溶物。所得之不溶物以矽膠管柱層析法進行純化後得到乙基(2E)－5－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]五－2－庚烯酸酯57 mg。
實施例49
與實施例9相同方法下所得之乙基({[7－(環己胺)－1－乙基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺)乙酸酯0.13g中加入乙酸乙酯3ml、1M氯化氫乙酸乙酯溶液0.35ml。減壓下將溶劑餾去後加入醚，過濾不溶物後得到乙基({[7－(環己胺)－1－乙基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺)乙酸酯鹽酸鹽97mg。
實施例50
與實施例4相同方法下所得之乙基({[7－(環己胺)－6－氟－4－氧代基－1－(四氫呋喃－3－基)－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺)乙酸酯440mg中加入乙酸乙酯10ml、草酸45mg、乙醇10ml。減壓下將溶劑餾去後，加入乙酸乙酯並過濾不溶物後得到乙基({[7－(環己胺)－6－氟－4－氧代基－1－(四氫呋喃－3－基)－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺)乙酸酯草酸鹽349mg。
實施例51
於乙基({[7－(環己胺)－6－氟－4－氧代基－1－(四氫呋喃－3－基)－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺)乙酸酯草酸鹽0.25g中加入水、碳酸鉀，以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥、過濾後減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣的乙醇10ml溶液中，冰冷下加入1M氫氧化鈉水溶液0.60ml，冰冷下攪拌1小時，室溫下進行1晚攪拌。減壓下將溶劑餾去後加入水、三氟乙酸。藉由ODS管柱層析法進行純化後得到({[7－(環己胺)－6－氟－4－氧代基－1－(四氫呋喃－3－基)－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺)乙酸三氟乙酸鹽251mg。
實施例52
於二乙基[2－(乙醯基{[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺)－1,1－二氟乙基]膦酸鹽155 mg之氯仿2.0 ml溶液中加入溴化三甲基矽烷0.27 ml，室溫下進行一晚攪拌。反應液經減壓餾去，於所得之殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液後，以ODS管柱層析法純化，藉由以乙酸乙酯洗淨後得到[2－(乙醯基{[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺)－1,1－二氟乙基]磺酸二鈉100 mg。
實施例53
於乙基(2E)－4－{[7－(環己胺)－6－氟－1－異丙基－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}丁－2－庚烯酸酯280 mg之乙醇8.0 ml溶液中，室溫下加入銠－碳(10%)28 mg，氫氣環境下攪拌2小時。使用矽藻石過濾過後，將濾液經減壓餾去，殘渣以矽膠管柱層析法進行純化後得到乙基4－{[7－(環己胺)－6－氟－1－異丙基－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}丁酸酯202 mg。
實施例54
於N－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]－2－[(4R)－2,2－二甲基－5－氧代基－1,3－二環氧乙烷－4－基]乙醯胺130 mg之 THF 1.0 ml、甲醇1.0 ml混合溶液中加入1M鹽酸.0.3 ml，室溫進行一晚攪拌。其次加入1M氫氧化鈉水溶液0.8 ml，室溫下進行一晚攪拌。所得之反應液於1M鹽酸中和後，過濾不溶物，藉由以矽膠管柱層析法進行純化後得到(2R)－4－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}－2－羥基－4－氧代基丁酸11mg。
實施例55
於(2E)－3－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]丙烯酸100 mg之THF 2.0 ml溶液中加入1,1’－羰基二咪唑60 mg，室溫下進行一晚攪拌。所得之反應液中加入水，藉由過濾不溶物得到醯基咪唑體。所得之醯基咪唑體的DMF 2.0 ml溶液中加入氨水0.5 ml，於60℃下進行一晚攪拌。所得之反應液冷卻至室溫後加入水，藉由過濾不溶物得到(2E)－3－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]丙烯醯胺58 mg。
實施例56
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛500 mg之乙醇5.0 ml溶液中加入乙基 胺乙酸酯 鹽酸鹽215 mg，室溫下進行2小時攪拌。其次加入鈀－碳50 mg，氫氣環境下進行4小時攪拌。反應液經矽藻石過濾後減壓餾去。所得之殘渣以矽膠管柱層析法進行純化。所得之化合物的二噁烷3.6 ml溶液中加入4M氯化氫二噁烷溶液4.0 ml，室溫下進行一晚攪拌後，藉由過濾不溶物後得到乙基({[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}胺)乙酸酯鹽酸鹽320 mg。
實施例57
於亞鉛73 mg加入THF 2.0 ml、氯化三甲基矽烷0.071 ml，室溫下進行15分攪拌後，加入乙基(2E)－4－溴丁－2－庚烯酸酯200 mg，室溫下進行30分攪拌。反應液中加入7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入水，以氯仿萃取後有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓餾去。所得之殘渣經由矽膠管柱層析法純化後得到乙基(2E)－5－[7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]－5－羥基五－2－庚烯酸酯30 mg。
實施例58
60%氫化鈉119 mg之THF 5 ml溶液中，0℃下加入乙基(二乙氧基磷醯)乙酸酯598 μl並進行30分鐘攪拌。同溫下加入7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－(2－氧代基丙氧基)喹啉－4(1H)－酮400 mg之THF 5 ml溶液，室溫下進行2小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液並以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到乙基(2E)－4－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}－3－甲基丁－2－庚烯酸酯200 mg。
實施例59
於(3－苯甲氧基丙基)三苯基鏻溴化物1081 mg之THF 20 ml懸浮液中加入第三丁氧化鉀258 mg，進行1.5小時攪拌。加入7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛358 mg之THF 10 ml溶液，進行1小時攪拌。反應液中加入飽和氯化銨水溶液後以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後減壓濃縮，將殘渣藉由藉由矽膠管柱層析法純化後得到3－[4－(苯甲氧基)丁－1－烯－1－基]－7－(環己胺)－1－(1－乙基丙基)－6－氟喹啉－4(1H)－酮488 mg。
實施例60
於5－氯噻吩－2－羧酸100 mg之二氯甲烷2 ml溶液中加入異氰酸氯磺醯基0.55 ml，並於40℃下進行一晚攪拌。溶劑經減壓下餾去，將所得之殘渣溶解於二氯甲烷1.5 ml，加入3－胺－7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟喹啉－4(1H)－酮150 mg及三乙胺0.91 ml，室溫下進行一晚攪拌。反應液中加入水後，以氯仿萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓下將溶劑餾去。所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法純化後得到5－氯－N－({[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]胺}磺醯基)噻吩－2－羧醯胺64 mg。
實施例61
於60%氫化鈉200 mg之DMSO 6 ml懸浮液中加入三甲基碘化亞碸1.1 g，進行30分鐘攪拌。反應液中加入乙基(2E)－3－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]丙烯酸酯242 mg，室溫下進行1小時攪拌，60℃下進行1小時攪拌。反應液中加入水，以二乙基醚萃取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去，所得之殘渣藉由矽膠層析法純化後得到乙基2－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]環丙烷羧酸酯55 mg。
實施例62
於{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}乙腈1.5 g之甲醇30 ml溶液中加入三乙胺1.1 ml及羥基胺鹽酸鹽540 mg，進行27小時加熱回流。溶劑經減壓餾去，所得之殘渣藉由矽膠層析法進行純化後得到2－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}－N'－羥基乙亞胺醯胺850 mg。
實施例63
於2－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}－N'－羥基乙亞胺醯胺800 mg之氯仿8 ml溶液中，冰冷下滴入乙醯基乙烯酮40 μl，冰冷下攪拌6小時。減壓下將溶劑餾去後得到、N'－(乙醯乙醯基氧基)－2－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}乙亞胺醯胺180 mg。
實施例64及實施例65
於N'－(乙醯乙醯基氧基)－2－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]氧基}乙亞胺醯胺180 mg中加入甲苯5 ml及60%氫化鈉41 mg，進行24小時加熱回流。減壓下將溶劑餾去，於所得之殘渣中加入稀鹽酸，再以乙酸乙酯萃取，再以水及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去，所得之殘渣藉由矽膠層析法進行純化後得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－[(5－氧代基－4,5－二氫－1,2,4－噁二唑－3－基)甲氧基]喹啉－4(1H)－酮(實施例64)10 mg及7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－{[5－(2－氧代基丙基)－1,2,4－噁二唑－3－基]甲氧基}喹啉－4(1H)－酮(實施例65)30 mg。
實施例66
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－[(羥基胺)甲基]喹啉－4(1H)－酮110 mg之THF 4 ml溶液中，於－50℃中滴入N－(氯羰基)異氰酸酯0.14 ml，室溫下進行1小時攪拌。反應液中加入1M鹽酸，以氯仿萃取後以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去，將所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到2－{[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]甲基}－1,2,4－噁二唑啶－3,5－二酮45 mg。
實施例67
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－(4－羥基丁基)喹啉－4(1H)－酮310 mg之DMSO 4 ml溶液中加入三乙胺0.7 ml、三氧化硫吡啶錯合物620 mg，室溫下進行24小時攪拌。加入1M鹽酸、水後過濾不溶物後得到4－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]丁醛290 mg。
實施例68
於4－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]丁醛285 mg中加入甲苯9 ml及甲基(三苯基phospholanyliden)乙酸酯250 mg，於80℃下進行14小時攪拌。溶劑經減壓餾去，所得之殘渣藉由矽膠管柱層析法進行純化後得到甲基(2E)－6－[7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－基]甲醯基2－庚烯酸酯260 mg。
實施例69
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛500 mg中加入乙醇5 ml、乙酸鈉460 mg及羥基胺鹽酸鹽290 mg，室溫下進行15小時攪拌，於70℃下進行12小時攪拌。將溶劑減壓餾去後所得之殘渣中加入水，以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後將溶劑減壓餾去後得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛肟300 mg。
實施例70
於7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－4－氧代基－1,4－二氫喹啉－3－甲醛肟300 mg中加入甲醇15 ml、THF 15 ml、氰氫化硼鈉250 mg。冰冷下加入4M氯化氫二噁烷溶液2 ml，室溫下進行3小時攪拌。冰冷下加入1M氫氧化鈉水溶液，以氯仿萃取，以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去後所得之殘渣藉由矽膠層析法進行純化後得到7－(環己胺)－1－環戊基－6－氟－3－[(羥基胺)甲基]喹啉－4(1H)－酮130 mg。
實施例71
於9－(環己胺)－8－氟－6－氧代基－2,3,4,6－四氫－1H－吡啶並[1,2－a]喹啉－5－羧酸1.02 g之THF 50 ml懸浮液中冰冷下下加入三乙胺0.5 ml、氯甲酸肟異丁基0.4 ml，冰冷下進行1小時攪拌。於－78℃滴入氫化硼鈉431 mg之水溶液(4 ml)，於－15℃進行15分鐘攪拌、冰冷下進行30分鐘攪拌。加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，所得之殘渣經矽膠層析法進行純化後得到9－(環己胺)－8－氟－5－(羥基甲基)－1,2,3,4－四氫－6H－吡啶並[1,2－a]喹啉－6－酮495 mg。
與上記實施例1~71相同下使用對應各後述表10~73所示實施例化合物之原料而製造。後述表10~73表示實施例化合物之MS數據，表74~75表示幾項實施例化合物之NMR數據。
以下，表76~83中表示本發明的其他化合物之結構。此可由上述製造法或實施例所記載之方法或斯業者可明瞭的方法、或使用這些之變法而容易製造。
[產業上可利用性]
本發明之喹啉酮衍生物或其鹽因具有優良血小板凝集阻礙作用、P2Y12阻礙作用，故可作為醫藥，特別為血小板凝集阻礙劑、P2Y12阻礙劑使用。因此，本發明化合物作為與藉由血小板凝集之血栓形成有著密接關連之循環器系疾病，例如不安定狹心症、急性心肌梗塞及其二次預防、肝動脈迂迴手術後、PTCA術或支架留置術後之再閉塞及再狹窄、肝動脈血栓溶解促進及再閉塞預防等虛血性疾病；一過性腦虛血發作(TIA)腦梗塞、蜘蛛網膜下出血(血管攣縮)等之腦血管障害；慢性動脈閉塞症等之末梢動脈性疾病等預防及/或治療藥、及心臓外科或血管外科手術時的補助藥極有用。

Claims (15)

  1. 一種如式(I)所示喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽， [式中的符號表示以下意思；R1 ：環烷基或C1-6 伸烷基-環烷基；但，R1 中環烷基可被取代；R2 ：-H或鹵素；R3 ：-H、鹵素、-OR0 或-O-C1-6 伸烷基-芳基；R0 ：各可相同或彼此相異，-H或C1-6 烷基；R4 ：C1-6 烷基、鹵化C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-環烷基、環烷基或雜環基；但，R4 中環烷基及雜環基各可被取代；R5 ：-NO2 、-CN、C1-6 烷基、C2-6 烯基、鹵化C2-6 烯基、-L-Ra 、-C(O)R0 、-O-Rb 、-N(R6 )2 、C1-6 伸烷基-N(R6 )(Rc )、-N(R6 )C(O)-Rd 、C1-6 伸烷基-N(R6 )C(O)-Rd 、C1-6 伸烷基-N(R0 )C(O)O-C1-6 烷基、-N(R0 )C(O)N(R0 )-Re 、C1-6 伸烷基-N(R0 )C(O)N(R0 )-Re 、-N(R0 )S(O)2 N(R0 )C(O)-Rd 、- CH=NOH、環烷基、雜環基、(2,4-二氧代基-1,3-噻唑啶-5-亞基)甲基、或(4-氧代基-2-硫代-1,3-噻唑啶-5-亞基)甲基；但，R5 中環烷基及雜環基各可被取代；R6 ：H、C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-CO2 R0 或C1-6 伸烷基-P(O)(ORp )2 ；但，R6 中C1-6 伸烷基可被取代；L：各可被取代之C1-6 伸烷基或C2-6 伸烯基；Ra ：-OR0 、-CN、-O-C1-6 伸烷基-芳基、-O-C1-6 伸烷基-CO2 R0 、-C(O)R0 、-CO2 R0 、-C(O)NHOH、-C(O)N(R6 )2 、-C(O)N(R0 )-芳基、-C(O)N(R0 )-S(O)2 -C1-6 烷基、-C(O)N(R0 )-S(O)2 -芳基、-C(O)N(R0 )-S(O)2 -雜環基、-NH2 OH、-OC(O)R0 、-OC(O)-鹵化C1-6 烷基、-P(O)(ORp )2 、芳基或雜環基；但，Ra 中芳基及雜環基可被取代；Rp ：R0 、C1-6 伸烷基-OC(O)-C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-OC(O)-環烷基、C1-6 伸烷基-OC(O)O-C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-OC(O)O-環烷基、或、C1-6 伸烷基-雜環基；但，Rp 中雜環基可被取代；Rb ：H、環烷基、芳基、雜環基、C1-6 伸烷基-Rba 或C2-6 伸烯基-Rba ；但，Rb 中C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、環烷基、芳基及雜環基可被取代；Rba ：-OR0 、-O-Si(C1-6 烷基)3 、-CO2 R0 、-C(O)NHOH 、-C(O)N(R0 )2 、-C(O)N(R0 )-S(O)2 -C1-6 烷基、-C(O)N(R0 )-S(O)2 -芳基、-C(NH2 )=NOH、-C(NH2 )=NO-C(O)R0 、-C(NH2 )=NO-C(O)-C1-6 伸烷基-C(O)R0 、-CO2 -C1-6 伸烷基-芳基、-P(O)(ORp )2 、-C(O)R0 、-C(O)-芳基、環烷基、芳基或雜環基；但，Rba 中芳基及雜環基可被取代；Rc ：H、C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-OR0 、C1-6 伸烷基-CO2 R0 、C1-6 伸烷基-C(O)NHOH、C1-6 伸烷基-C(O)N(R0 )2 、C1-6 伸烷基-P(O)(ORp )2 、C1-6 伸烷基-芳基、C1-6 伸烷基-雜環基、芳基或雜環基；但，Rc 中C1-6 伸烷基、芳基及雜環基可被取代；Rd ：C1-7 烷基、C2-6 烯基、鹵化C1-6 烷基、C1-6 伸烷基-Rda 、C2-6 伸烯基-Rda 、環烷基、芳基或雜環基；但，Rd 中C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、環烷基、芳基及雜環基可被取代；Rda ：-CN、-OR0 、-OC(O)R0 、-O-C1-6 伸烷基-CO2 R0 、-O-芳基、-CO2 R0 、-C(O)NHOH、-C(O)N(R0 )2 、-CO2 -C1-6 伸烷基-N(R0 )2 、-P(O)(ORp )2 、-N(R6 )2 、-N(R0 )C(O)R0 、-C(O)N(R0 )-芳基、-C(O)N(R0 )-(可由-CO2 R0 取代之C1-6 伸烷基)-芳基、-N(R0 )C(O)-芳基、-N(R0 )C(O)-OR0 、-N(R0 )C(O)-O-C1-6 伸烷基-芳基、-N(R0 )S(O)2 -芳基、-S-雜環基、-C(O)N(R0 )-雜環基、-N(R0 )C(O)-雜環基、環烷基、芳基或雜環基；但，Rda 中環烷基、芳基及雜環基可被取代； Re ：C1-6 伸烷基-CO2 R0 、C1-6 伸烷基-C(O)NHOH、C1-6 伸烷基-C(O)N(R0 )2 、C1-6 伸烷基-雜環基、芳基、雜環基、-S(O)2 -芳基或-S(O)2 -雜環基；但，Re 中芳基及雜環基可被取代；X：CH；A：CH；但，除去7-(環己胺)-1-乙基-6-氟-4-氧代基-1,4-二氫喹啉-3-甲腈]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 為-H、-OH或-F。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為環己基或環丙基甲基。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中R2 為-F。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R4 為C1-6 烷基或環烷基。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中R5 為-N(R0 )C(O)-C1-6 伸烷基-CO2 R0 、C1-6 伸烷基-CO2 R0 、C2-6 伸烯基-CO2 R0 、-O-C1-6 伸烷基-CO2 R0 、可由-O-(-CO2 R0 取代之C1-6 伸烷基)-芳基或-O-C2-6 伸烯基-CO2 R0 。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被容許之鹽，其為選自4-{[7-(環己胺)-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1,4-二氫喹啉-3-基]胺}-4-氧代丁酸5-{[7-(環己胺)-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1,4-二氫 喹啉-3-基]胺}-5-氧代戊酸、(2E)-3-[7-(環己胺)-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1,4-二氫喹啉-3-基]丙烯酸、(2S)-2-{[7-(環己胺)-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1,4-二氫喹啉-3-基]氧基}-3-苯基丙酸、(2E)-3-[7-(環己胺)-6-氟-1-異丙基-4-氧代基-1,4-二氫喹啉-3-基]丙烯酸、(2S)-2-{[7-(環己胺)-6-氟-1-異丙基-4-氧代基-1,4-二氫喹啉-3-基]氧基}-3-苯基丙酸、(2S)-2-{[7-(環己胺)-1-環戊基-6-氟-4-氧代基-1,4-二氫喹啉-3-基]氧基}丙酸、及(2S)-2-{[7-(環己胺)-6-氟-1-異丙基-4-氧代基-1,4-二氫喹啉-3-基]氧基}丙酸所成群者。
  8. 一種醫藥組成物，其特徵為如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被容許之鹽、與製藥學上可被容許的載體所成者。
  9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其為血小板凝集阻礙劑。
  10. 如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其為P2Y12阻礙劑。
  11. 一種如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥學上可被容許之鹽使用於製造血小板凝集阻礙劑或P2Y12阻礙劑之用途。
  12. 一種如下式之化合物或其製藥學上可被容許之鹽 ，
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其為經純化之形式。
  14. 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第12項之化合物或其製藥學上可被容許之鹽，與製藥學上可被容許的載體。
  15. 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第13項之化合物或其製藥學上可被容許之鹽，與製藥學上可被容許的載體。
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