ES2893298T3 - Derivados de indol mono- o disustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue - Google Patents
Derivados de indol mono- o disustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue Download PDFInfo
- Publication number
- ES2893298T3 ES2893298T3 ES16766010T ES16766010T ES2893298T3 ES 2893298 T3 ES2893298 T3 ES 2893298T3 ES 16766010 T ES16766010 T ES 16766010T ES 16766010 T ES16766010 T ES 16766010T ES 2893298 T3 ES2893298 T3 ES 2893298T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- compound
- mmol
- filtered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 title claims description 32
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 title claims description 27
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 title claims description 27
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims description 7
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 158
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 105
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 59
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 58
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 58
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 49
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 38
- XBZBDCOVNQRWPT-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-methylsulfonylaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC(S(C)(=O)=O)=C1 XBZBDCOVNQRWPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 8
- LXVQXKPZQAVYDR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=O)C=CC(=C1)Cl LXVQXKPZQAVYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 4
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2NC(C=O)=CC2=C1 SBNOTUDDIXOFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWDKXDCJQQRBHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)O)OCCO PWDKXDCJQQRBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 91
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 72
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 43
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 31
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 30
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- NBSKFMCFCWFDMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]acetyl chloride Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)Cl NBSKFMCFCWFDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium tribromide Chemical compound Br[Br-]Br.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 PRXNKYBFWAWBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 16
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 12
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 12
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 9
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 description 9
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 9
- BGSBZMWRHHANPS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-fluoro-5-methyl-1H-indol-3-yl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)F)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OCCO BGSBZMWRHHANPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 8
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 8
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 8
- HTAFYDBJBHWNBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-1H-indol-3-yl)-2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)Cl HTAFYDBJBHWNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- MZSSLANVRAYCMR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-amino-3-methyl-5-(trifluoromethoxy)phenyl]-2-chloroethanone Chemical compound NC1=C(C=C(C=C1C)OC(F)(F)F)C(CCl)=O MZSSLANVRAYCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UEQVESRDLBMYPH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)OC)OCCO UEQVESRDLBMYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DRCIPVHHICWDDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]-1-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)OC DRCIPVHHICWDDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SNTZJZKSIYWUQH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]-1-[5-(trifluoromethoxy)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F SNTZJZKSIYWUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PTVXUBBWUMRRNB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F PTVXUBBWUMRRNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SPWISGYYPNNYNS-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)O SPWISGYYPNNYNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 6
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- -1 di-substituted indole Chemical class 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- ZXLHFPMPCDUKET-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)OCC)O ZXLHFPMPCDUKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 6
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 5
- LXZVTTHQRGNGSY-UHFFFAOYSA-N 1-(6-chloro-7-methyl-1H-indol-3-yl)-2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)Cl)C LXZVTTHQRGNGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KAZFUFMHSGTWMY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-chloro-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)C(CC1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO)=O KAZFUFMHSGTWMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XVGXVRYQGCQQCD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-fluoro-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)F)OCCO XVGXVRYQGCQQCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZVAUXBTLWOIDI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-fluoro-7-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)F)C)OCCO VZVAUXBTLWOIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CNEXNJBPUAGGCW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-methoxy-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)OC)OCCO CNEXNJBPUAGGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKFKSIPDXKUXFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-[5-(trifluoromethoxy)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)OCCO XKFKSIPDXKUXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YISXUTYOMCQCDS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]-1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)F)F YISXUTYOMCQCDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YRSYRUCWNDUASD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]-1-(6-fluoro-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)F YRSYRUCWNDUASD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LODPNIVYFZJUOO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]-1-(6-fluoro-7-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)F)C LODPNIVYFZJUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZKQWYFXAAKTIJR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]-1-(6-methoxy-5-methyl-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)OC ZKQWYFXAAKTIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GINZPTFRQHPNLJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]-1-[6-methoxy-5-(trifluoromethoxy)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)OC(F)(F)F)OC GINZPTFRQHPNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNSQVGRCRCZZAW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(6-chloro-7-methyl-1H-indol-3-yl)-2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)Cl)C)Br DNSQVGRCRCZZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCGNECINPXKYDB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-chloro-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)Cl)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO QCGNECINPXKYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEEORWLKTFVOCW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO VEEORWLKTFVOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHYZITOKELNPKV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-[7-methyl-5-(trifluoromethoxy)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=C(C=C(C=C12)OC(F)(F)F)C)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO UHYZITOKELNPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VKKMFIRXKWZMRK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(trifluoromethoxy)-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(C=C2C=C(NC2=C1)C(=O)O)OC(F)(F)F VKKMFIRXKWZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WMSGBDJYUJELMH-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-5-(trifluoromethoxy)-1H-indole Chemical compound CC=1C=C(C=C2C=CNC=12)OC(F)(F)F WMSGBDJYUJELMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WJSQXINBLKBLQH-UHFFFAOYSA-N BrC(C(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)F)C)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)F)C)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO WJSQXINBLKBLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WIVKHFLMNKLOET-UHFFFAOYSA-N BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)F)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)F)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO WIVKHFLMNKLOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- POOMHLWFMHBKCR-UHFFFAOYSA-N BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)F)F)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)F)F)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO POOMHLWFMHBKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AXYDKKPWVJRUMQ-UHFFFAOYSA-N BrC(C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO Chemical compound BrC(C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO AXYDKKPWVJRUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OGXAJWACEURUBG-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)Cl)C)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)Cl)C)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC OGXAJWACEURUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BVAVUBBJROEPMB-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=C(C=C(C=C12)OC(F)(F)F)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)C1=CNC2=C(C=C(C=C12)OC(F)(F)F)C BVAVUBBJROEPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QNVONNVRCTUFAS-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=C(C=C(C=C12)OC(F)(F)F)C)OCCO Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=C(C=C(C=C12)OC(F)(F)F)C)OCCO QNVONNVRCTUFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- JHWSINGMDIMEJM-TWGQIWQCSA-N ethyl (Z)-2-azido-3-[3-methoxy-4-(trifluoromethoxy)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound N(=[N+]=[N-])\C(\C(=O)OCC)=C/C1=CC(=C(C=C1)OC(F)(F)F)OC JHWSINGMDIMEJM-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 5
- HIQQKSDSPHCNPY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)acetate Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)OCC)OC HIQQKSDSPHCNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 5
- SLWAFFNRGWBEIF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-methoxy-5-(trifluoromethoxy)-1H-indole-2-carboxylate Chemical compound COC1=C(C=C2C=C(NC2=C1)C(=O)OC)OC(F)(F)F SLWAFFNRGWBEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- NKYNZFPTVNTNCH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)F)F)OCCO NKYNZFPTVNTNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KTMFTFJCUYMCOH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(trifluoromethoxy)-1H-indole Chemical compound COC1=C(C=C2C=CNC2=C1)OC(F)(F)F KTMFTFJCUYMCOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIBVCJWMUKANSV-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC AIBVCJWMUKANSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 4
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 4
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 3
- QJRWYBIKLXNYLF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-indole Chemical compound COC1=CC=C2C=CNC2=C1 QJRWYBIKLXNYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOEJHJNZWDRKID-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)OC(F)(F)F)OC)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OCCO Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)OC(F)(F)F)OC)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OCCO AOEJHJNZWDRKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M diethylaluminium chloride Chemical compound CC[Al](Cl)CC YNLAOSYQHBDIKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- UXJIWCMQVOEXTG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1CC(O)=O UXJIWCMQVOEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBMDRMRIWQWHKE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-yl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)F)F)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OCCO ZBMDRMRIWQWHKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMOTZCARFYKJLL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-chloro-1H-indol-3-yl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound ClC1=CC=C2C(=CNC2=C1)C(C(NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)C1=C(C=C(C=C1)Cl)OCCO)=O HMOTZCARFYKJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQUSPRFEQKUNLE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-chloro-7-methyl-1H-indol-3-yl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)Cl)C)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OCCO JQUSPRFEQKUNLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMZCUYSKOGHCMH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-fluoro-1H-indol-3-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)CC(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)F)OCCO MMZCUYSKOGHCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FROWPRKJESWCHE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-fluoro-7-methyl-1H-indol-3-yl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=C(C(=CC=C12)F)C)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OCCO FROWPRKJESWCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USBMNPUHSIZVPO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-1-(6-methoxy-1H-indol-3-yl)-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=CC=C12)OC)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OCCO USBMNPUHSIZVPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIAICDSOMXAIGI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)-1-[5-(trifluoromethoxy)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)OC(F)(F)F)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OCCO VIAICDSOMXAIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OABUPRWKXSBADY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2-(3-methoxy-5-methylsulfonylanilino)-1-[5-(trifluoromethyl)-1H-indol-3-yl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC=C(C=C12)C(F)(F)F)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OCCO OABUPRWKXSBADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNZWAJZEJAOVPN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1C=O QNZWAJZEJAOVPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1h-indole Chemical compound FC1=CC=C2C=CNC2=C1 YYFFEPUCAKVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- MBIUYUQHEVXUDX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)OC(F)(F)F)OC)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)OC(F)(F)F)OC)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC MBIUYUQHEVXUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGSNSZXMZVTDLE-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)OC)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OCCO Chemical compound ClC1=CC(=C(C=C1)C(C(=O)C1=CNC2=CC(=C(C=C12)C)OC)NC1=CC(=CC(=C1)S(=O)(=O)C)OC)OCCO MGSNSZXMZVTDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M dimethylalumanylium;chloride Chemical compound C[Al](C)Cl JGHYBJVUQGTEEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N trimethylphenylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 ZNEOHLHCKGUAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAHZURBOVLDNLP-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1OC(F)(F)F XAHZURBOVLDNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLYGQSMHKSQCL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-5-methyl-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC2=C1NC=C2 RCLYGQSMHKSQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 241000256118 Aedes aegypti Species 0.000 description 1
- 241000256173 Aedes albopictus Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N Butanol Natural products CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIUAKLMTDNTSRI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)[N+]1(CSC(=C1C)CCO)Cl Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[N+]1(CSC(=C1C)CCO)Cl RIUAKLMTDNTSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 C=*CCOc1c(CC(Cl)=O)ccc(Cl)c1 Chemical compound C=*CCOc1c(CC(Cl)=O)ccc(Cl)c1 0.000 description 1
- POEGYUWFHUGHBB-UHFFFAOYSA-N CC(Nc1cccc(OC)c1)Cl Chemical compound CC(Nc1cccc(OC)c1)Cl POEGYUWFHUGHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJBTCJUHWEZRA-UHFFFAOYSA-N CCC(NC=C)=C Chemical compound CCC(NC=C)=C NDJBTCJUHWEZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZLSWHAQYPTSRJ-UHFFFAOYSA-N CNc1cc(S(C)(=O)=O)cc(OC)c1 Chemical compound CNc1cc(S(C)(=O)=O)cc(OC)c1 UZLSWHAQYPTSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDASBZISIFGXHA-UHFFFAOYSA-N COc1cc(NC(C(c2c[nH]c3cc(F)ccc23)=O)c(ccc(Cl)c2)c2OCCO)cc(S(C)(=O)=O)c1 Chemical compound COc1cc(NC(C(c2c[nH]c3cc(F)ccc23)=O)c(ccc(Cl)c2)c2OCCO)cc(S(C)(=O)=O)c1 QDASBZISIFGXHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBRUPEQXGSXAHH-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(OC(F)(F)F)cc2c1[nH]cc2C(C(c(ccc(Cl)c1)c1OCCO)Nc1cc(S(C)(=O)=O)cc(OC)c1)=O Chemical compound Cc1cc(OC(F)(F)F)cc2c1[nH]cc2C(C(c(ccc(Cl)c1)c1OCCO)Nc1cc(S(C)(=O)=O)cc(OC)c1)=O WBRUPEQXGSXAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 201000009892 dengue shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH2+]CC HDITUCONWLWUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 108010048367 enhanced green fluorescent protein Proteins 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- MPWDFROHJJOECR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-chloro-2-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC1=C(C=CC(=C1)Cl)CC(=O)OCC MPWDFROHJJOECR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-azidoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN=[N+]=[N-] HVJJYOAPXBPQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical group CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010490 three component reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006891 umpolung reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** una de sus formas estereoisoméricas, una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables; dicho compuesto se selecciona del grupo en el que: R1 es H, R2 es F, Cl o OCH3 y R3 es H; R1 es H, R2 es F o Cl y R3 es CH3; R1 es CH3, R2 es OCH3 y R3 es H; R1 es F, R2 es F y R3 es H; R1 es CH3, R2 es F y R3 es H; R1 es CF3 o OCF3 y R2 es H y R3 es H; R1 es OCF3, R2 es OCH3 y R3 es H o R1 es OCF3 , R2 es H y R3 es CH3.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de indol mono- o disustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue
La presente se refiere a derivados de indol mono- o disustituidos, a métodos para prevenir o tratar infecciones virales por dengue utilizando estos compuestos y también se refiere a estos compuestos para su uso como una medicina, más preferentemente para su uso como una medicina para tratar o prevenir infecciones virales por dengue. La presente invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas o preparados combinados de los compuestos, a las composiciones o preparados para su uso como una medicina, más preferentemente para la prevención o el tratamiento de infecciones virales por dengue. La invención también se refiere a procesos para la preparación de estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los flavivirus, los cuales son transmitidos por mosquitos o garrapatas, provocan infecciones que ponen en peligro la vida de los seres humanos, tales como la encefalitis y la fiebre hemorrágica. Se conocen cuatro serotipos distintos, pero estrechamente relacionados, del flavivirus dengue, denominados VDEN-1, -2, -3 y -4. El dengue es endémico en la mayoría de las regiones tropicales y subtropicales en todo el mundo, predominantemente en áreas urbanas y semiurbanas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), 2500 millones de personas, de las cuales mil millones son niños, corren el riesgo de sufrir una infección por VDEN (o Ms , 2002). Se estima que en todo el mundo se producen cada año de 50 a 100 millones de casos de fiebre por dengue [FD], medio millón de casos de enfermedad por dengue grave (es decir, fiebre hemorrágica por dengue [f Hd ] y síndrome de choque por dengue [SCD]) y más de 20 000 muertes. La FHD se ha convertido en una de las principales causas de hospitalización y fallecimiento entre los niños en regiones endémicas. Por todo ello, el dengue representa la causa más común de enfermedad arboviral. Debido a grandes brotes recientes en países situados en América Latina, Sudeste Asiático y Pacífico Occidental (incluido Brasil, Puerto Rico, Venezuela, Camboya, Indonesia, Vietnam, Tailandia), el número de casos de dengue ha aumentado dramáticamente en los últimos años. No es solo el hecho de que el número de casos de dengue aumente a medida que la enfermedad se propaga a nuevas áreas, sino que los brotes tienen tendencia a ser más graves.
Para prevenir y/o controlar la enfermedad asociada con la infección viral por dengue, los únicos métodos disponibles en la actualidad consisten en estrategias de erradicación del mosquito para controlar el vector. Aunque se está avanzando en el desarrollo de vacunas contra el dengue, se encuentran muchas dificultades. Estas incluyen la existencia de un fenómeno denominado potenciación dependiente de anticuerpos (PDA).
La recuperación de una infección provocada por un serotipo proporciona inmunidad de por vida frente a ese serotipo pero únicamente confiere una protección parcial y transitoria frente a una infección posterior provocada por uno de los otros tres serotipos. Después de la infección con otro serotipo, los anticuerpos heterólogos preexistentes forman complejos con el serotipo de virus del dengue que provoca la nueva infección pero no neutralizan el patógeno. En su lugar, se cree que se facilita la entrada del virus en las células, lo cual da como resultado una replicación incontrolada del virus y picos más altos de títulos virales. Tanto en infecciones primarias como secundarias, unos títulos virales mayores están asociados con una enfermedad del dengue más grave. Puesto que los anticuerpos maternos pueden transmitirse fácilmente a los niños por la lactancia materna, esta podría ser una de las razones por las que los niños se ven más afectados que los adultos por la enfermedad grave por dengue.
En lugares en los que circulan simultáneamente dos o más serotipos, que también se denominan regiones hiperendémicas, el riesgo de enfermedad severa por dengue es significativamente superior debido a que existe un riesgo mayor de experimentar una infección secundaria más grave. Además, en una situación de hiperendemia, la probabilidad de que emerjan cepas más virulentas aumenta, lo cual a su vez aumenta la probabilidad de fiebre hemorrágica por dengue (FHD) o síndrome de choque por dengue.
Los mosquitos portadores del dengue, que incluyen Aedes aegypti y Aedes albopictus (mosquito tigre), se están desplazando hacia el norte del globo. Según los Centros para el Control y la Prevención de enfermedades (CCPE) de los Estados Unidos (EE. UU.), en la actualidad ambos mosquitos están omnipresentes en el sur de Texas. La propagación hacia el norte de los mosquitos portadores del dengue no está confinada a los EE. UU., sino que también se ha observado en Europa.
Recientemente (diciembre de 2015), la vacuna contra el dengue producida por Sanofi Pasteur se aprobó por primera vez en México. La vacuna también ha sido aprobada en Brasil, Las Filipinas y El Salvador. Los procesos de revisión regulatoria siguen en curso en otros países en los que el dengue es una prioridad de salud pública. Sin embargo, la vacuna se puede mejorar considerablemente debido a que presenta una eficacia limitada, especialmente contra VDEN-1 y -2, una eficacia baja en sujetos no tratados previamente para el flavivirus y una pauta posológica prolongada.
Pese a estas limitaciones, la vacuna supone un punto de inflexión en las zonas endémicas puesto que ofrecerá protección a gran parte de la población, aunque probablemente no a bebés muy pequeños, quienes portan la carga de dengue más grande. Además, la pauta posológica y la eficacia muy limitada en sujetos no tratados previamente para el flavivirus hacen que sea inadecuada y que probablemente no merezca la pena/no sea rentable para personas que viajen de zonas no endémicas a zonas endémicas de dengue. Las limitaciones mencionadas anteriormente de las vacunas contra el dengue son la razón por la que se necesita un agente antiviral contra el dengue que sea profiláctico y se pueda aplicar previamente a la exposición.
Además, a día de hoy, no existen fármacos antivirales disponibles específicos para el tratamiento o la prevención de una infección por el virus de la fiebre del dengue. Claramente, sigue existiendo una gran necesidad médica no cubierta de disponer de productos terapéuticos para la prevención o el tratamiento de infecciones virales en animales, más en particular en seres humanos, y especialmente de infecciones virales provocadas por Flavivirus, más en particular el virus del Dengue. Es indispensable disponer de compuestos con una potencia antiviral satisfactoria, niveles bajos o nulos de efectos secundarios, una actividad de amplio espectro contra múltiples serotipos del virus del Dengue, una baja toxicidad y/o unas propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas satisfactorias.
En el documento WO2013045516 se divulgan ciertos derivados indólicos útiles en el tratamiento de infecciones virales.
A continuación, la presente invención proporciona compuestos, derivados de indol mono- o disustituidos, que muestran una actividad muy potente contra los cuatro (4) serotipos del virus del Dengue. Además, los compuestos de acuerdo con la invención poseen un perfil farmacocinético satisfactorio y sorprendentemente estos compuestos específicos muestran una estabilidad quiral mejorada.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que al menos uno de los problemas mencionados anteriormente se puede resolver mediante los compuestos actuales de la invención.
La presente invención proporciona compuestos que se ha observado que poseen una potente actividad antiviral contra los cuatro (4) serotipos conocidos actualmente. La presente invención demuestra además que estos compuestos inhiben eficazmente la proliferación del virus del Dengue (VDEN). Por lo tanto, estos compuestos constituyen una clase útil de compuestos potentes que se pueden utilizar en el tratamiento y/o la prevención de infecciones virales en animales, mamíferos y seres humanos, más específicamente para el tratamiento y/o la prevención de infecciones con virus del Dengue.
La presente invención se refiere además al uso de tales compuestos como medicinas y a su uso para la elaboración de medicamentos para tratar y/o prevenir infecciones virales, en particular con virus que pertenecen a la familia de los virus del Dengue en animales o mamíferos, más en particular en seres humanos. La invención también se refiere a métodos para preparar todos estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden en una cantidad eficaz.
La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de infecciones virales por dengue en seres humanos mediante la administración de una cantidad eficaz de uno o más de tales compuestos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente combinado con una o más medicinas diferentes, como otro agente antiviral, a un paciente que lo necesite.
Un aspecto de la invención es la provisión de compuestos de fórmula (I)
una de sus formas estereoisoméricas, una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables; dicho compuesto se selecciona del grupo en el que:
R1 es H, R2 es F, Cl o OCH3 y R3 es H;
R1 es H, R2 es F o Cl y R3 es CH3;
R1 es CH3, R2 es OCH3 y R3 es H;
R1 es F, R2 es F y R3 es H;
R1 es CH3, R2 es F y R3 es H;
R1 es CF3 u OCF3 y R2 es H y R3 es H;
R1 es OCF3, R2 es OCH3 y R3 es H o
R1 es OCF3 , R2 es H y R3 es CH3.
En particular, los compuestos de la invención o su forma estereoisomérica, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptables de estos se seleccionan del grupo:
También forma parte de la presente invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus formas estereoisoméricas, una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sus sales de adición de ácido y de base. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales atóxicas. Las sales de adición de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales atóxicas.
Los compuestos de la invención también pueden existir en formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El término "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invención de existir en más de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, como masas compactas sólidas, polvos o películas mediante métodos tales como la precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos de la invención diferentes o combinados con uno o más fármacos diferentes. En general, se administrarán como una formulación asociados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea el o los compuestos de la invención. La selección del excipiente depende en gran medida de factores tales como la vía particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos se pueden formular en varias formas farmacéuticas con el fin de poderlos administrar. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo, en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada, por ejemplo, para administración oral o rectal. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. También se incluyen los preparados en forma sólida que se pueden convertir, poco antes de su uso, en formas líquidas.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a la facilidad de administración. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como
dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociada con el portador farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de las formas farmacéuticas unitarias de este tipo son los comprimidos (que incluyen los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, supositorios, suspensiones o soluciones inyectables y similares, y múltiplos segregados de estos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas serán capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan posteriormente en la presente. En general, se considera que una cantidad diaria eficaz sería de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de 1 a 1000 mg y en particular, de 5 a 200 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad eficaz que se han mencionado anteriormente son solamente orientativos y no se pretende que limiten el alcance ni el uso de la invención de ningún modo.
También se pretende que la presente exposición incluya cualquiera de los isótopos de los átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Los presentes compuestos utilizados en la presente invención también pueden existir en su forma estereoquímicamente isomérica, que define todos los posibles compuestos constituidos por los mismos átomos enlazados mediante la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos engloba la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dichos compuestos puedan poseer.
Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos utilizados en la presente invención, tanto en forma pura como mezcladas con las otras, queden englobadas dentro del alcance de la presente invención, incluidas cualesquiera mezclas racémicas o racematos.
Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios que se mencionan en la presente se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermedios. En particular, la expresión "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de al menos un 80% (es decir, un mínimo de un 90% de un isómero y un máximo de un 10% de los otros isómeros posibles) y hasta un exceso estereoisomérico de un 100% (es decir, un 100% de un isómero y nada de los demás), más concretamente, compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico desde un 90% hasta un 100%, aún más concretamente que tienen un exceso estereoisomérico desde un 94% hasta un 100% y, aún más concretamente, que tienen un exceso estereoisomérico desde un 97% hasta un 100%. Las expresiones "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" se deben interpretar de un modo similar, pero entonces haciendo referencia al exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión, respectivamente.
Pueden obtenerse formas estereoisoméricas puras de compuestos e intermedios utilizados en esta invención mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar unos de otros mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Algunos ejemplos de estos son el ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido canforsulfónico. Como alternativa, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea obtener un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán convenientemente materiales de partida enantioméricamente puros.
Estrategias sintéticas generales
La síntesis de compuestos de fórmula general I se puede llevar a cabo como se indica en el Esquema 1. Un derivado del ácido 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)acético de fórmula general II, que contiene un grupo protector de O GP para la función hidroxilo (PG puede ser, por ejemplo, un grupo protector O-bencilo), se puede convertir en el derivado de tipo cloruro de ácido correspondiente de fórmula general III con un reactivo de cloración como, por ejemplo, el cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. La reacción de Friedel-Crafts del cloruro de ácido de fórmula general III con un indol sustituido de fórmula general IV se puede llevar a cabo utilizando un reactivo de tipo ácido de Lewis como, por ejemplo, Et2AlCl en un disolvente adecuado como, por ejemplo, CH2Cl2, y en unas condiciones de reacción adecuadas que implican habitualmente refrigeración, para proporcionar el indol acilado en la posición 3 de fórmula general V . La eliminación del grupo protector GP de los compuestos de fórmula general V se puede llevar a cabo mediante, por ejemplo, hidrogenólisis reductiva (GP = bencilo) en un disolvente adecuado como, por ejemplo, EtOAc, para proporcionar los compuestos de fórmula general VI. La introducción de un resto de anilina en posición alfa respecto al resto de carbonilo de los compuestos de fórmula general VI se puede conseguir mediante una secuencia de reacciones que implica, por ejemplo, la bromación de VI con un reactivo como, por ejemplo, tribromuro de feniltrimetilamonio en un disolvente adecuado como, por ejemplo, THF, para proporcionar los compuestos de fórmula general VII, y la reacción posterior de los compuestos de fórmula general VII con 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina (VIII) en un disolvente adecuado como, por ejemplo, CH3CN, y utilizando opcionalmente una base como, por ejemplo, TEA o DIPEA, para proporcionar los compuestos de fórmula general I en forma de mezclas racémicas. La separación quiral de los compuestos de fórmula general I se puede llevar a cabo mediante, por ejemplo, cromatografía quiral para proporcionar los Enantiómeros A y B de fórmula general I.
Esquema 1
Como alternativa, la conversión de los intermedios de fórmula general V para obtener los compuestos de fórmula general I también se puede conseguir mediante la secuencia de reacciones representada en el Esquema 2: la bromación de la posición alfa de la función carbonilo de los intermedios de fórmula general V con un reactivo de bromación adecuado tal como, por ejemplo, tribromuro de feniltrimetilamonio en un disolvente adecuado como, por ejemplo, THF proporciona los compuestos de fórmula general IX. La reacción posterior de los compuestos de fórmula general IX con 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina (VIII) en un disolvente adecuado como, por ejemplo, CH3CN, y utilizando opcionalmente una base como, por ejemplo, TEA o DIPEA, proporciona los compuestos de fórmula general X . Después de eliminar el grupo protector de O (Gp) de los compuestos de fórmula general X mediante, por ejemplo, hidrogenólisis reductiva (GP = bencilo) en un disolvente adecuado como, por ejemplo, EtOAc o MeOH, se generan los compuestos de fórmula general I como mezclas racémicas. La separación quiral de los compuestos de fórmula general I se puede llevar a cabo mediante, por ejemplo, cromatografía quiral para proporcionar los Enantiómeros A y B de fórmula general I.
Esquema 2
En una tercera estrategia, la síntesis de los compuestos de fórmula general I se puede conseguir mediante la secuencia de reacciones representada en el Esquema 3. Esta estrategia utiliza una reacción de tres componentes en un único recipiente (one-pot) como el paso de reacción clave para componer el esqueleto central de los compuestos de fórmula general I: la condensación de 2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorobenzaldehído (Xl) con 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina (VIII) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, EtOH proporciona la imina intermedia XII, la cual tras la adición del indolcarboxaldehído sustituido y con el N protegido con Boc de fórmula general XIII, y en presencia de un catalizador de inversión de la polaridad (Umpolung) tal como, por ejemplo, 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io, proporciona los compuestos de fórmula general X . Después de eliminar el grupo protector de O (GP) de los compuestos de fórmula general X mediante, por ejemplo, hidrogenólisis reductiva (GP = bencilo) en un disolvente adecuado como, por ejemplo, EtOAc o MeOH, se generan los compuestos de fórmula general I como mezclas racémicas. La separación quiral de los compuestos de fórmula general I se puede llevar a cabo mediante, por ejemplo, cromatografía quiral para proporcionar los Enantiómeros A y B de fórmula general I.
Esquema 3
Ejemplos
Métodos de LC/MS
La medición de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se llevó a cabo utilizando una bomba de LC, un detector de haz de diodos (DAD) o UV y una columna, según se especifica en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (remítase a la tabla de métodos más adelante).
El flujo de la columna se dirigió a un espectrómetro de masas (MS), que estaba configurado con una fuente de iones a presión atmosférica. Un experto en la técnica será capaz de fijar los parámetros ajustables (p. ej., intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) para obtener iones que permitan identificar el peso molecular monoisotópico nominal del compuesto (PM). La adquisición de datos se llevó a cabo con el software adecuado.
Los compuestos se describen según sus iones y tiempos de retención experimentales (tR). Si no se especifica de manera diferente en la tabla de datos, el ión molecular indicado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]- (molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no se pudiera ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas con patrones isotópicos múltiples (Br, Cl), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con el método utilizado.
En lo sucesivo en la presente, "SQD" significa detector de cuadrupolo único, "MSD" detector selectivo de masas, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido con puente de etilsiloxano/sílice, "DAD" detector de haz de diodos, "HSS" sílice de alta resistencia.
Códigos del método de LC/MS (el flujo se expresa en mL/min; la temperatura de la columna (T) en °C; el tiempo de análisis en minutos).
Métodos de SFC/MS
La medición de SFC se llevó a cabo utilizando un sistema de cromatografía analítica de fluidos supercríticos (SFC) compuesto por una bomba binaria para suministrar dióxido de carbono (CO2) y un modificador, un automuestreador, un horno para la columna, un detector de haz de diodos dotado de una celda de flujo de alta presión que resiste una presión de hasta 400 bar. Si se configura con un espectrómetro de masas (MS) el flujo de la columna se dirige al (MS). Un experto en la técnica será capaz de fijar los parámetros ajustables (p. ej., intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) para
obtener iones que permitan identificar el peso molecular monoisotópico nominal del compuesto (PM). La adquisición de datos se llevó a cabo con el software adecuado.
Métodos analíticos de SFC/MS (flujo expresado en mL/min; temperatura de la columna (T) en °C; tiempo de análisis en minutos, contrapresión (BPR) en bar).
Puntos de fusión
Los valores son valores máximos o intervalos de fusión, y se obtienen con incertidumbres experimentales que están normalmente asociadas con este método analítico.
DSC823e (indicado como DSC)
Para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron con un DSC823e (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10 °C/minuto. La temperatura máxima fue de 300 °C.
Rotaciones ópticas:
Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 341 con una lámpara de sodio y se expresaron tal como se indica a continuación: [a]° (A, c g/100 mL, disolvente, T °C).
[a]iT = (100a) / ( /x c) : donde / es la longitud del recorrido en dm y c es la concentración en g/100 mL para una muestra a una temperatura T (°C) y una longitud de onda A (en nm). Si la longitud de onda de la luz utilizada es de 589 nm (la línea D del sodio), entonces podría utilizarse el símbolo D en su lugar. El signo de la rotación (+ o -) debería proporcionarse siempre. Cuando se utiliza esta ecuación, la concentración y el disolvente siempre se proporcionan entre paréntesis después de la rotación. La rotación se indica utilizando grados y no se proporcionan unidades de concentración (se asume que son g/100 mL).
Ejemplo 1: síntesis de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-1W-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metMsulfonM)fenil)amino)etanona (Compuesto 1) y separación quiral en los Enantiómeros 1A y 1B.
Síntesis del intermedio 1a:
Se enfrió una solución del ácido 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acético [CAS 170737-95-8] (20 g, 101 mmol) en THF anhidro (300 mL) hasta 0 °C. Se añadió cloruro de oxalilo (18 mL, 202 mmol) y dos gotas de DMF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (300
mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acetato de etilo 1a (23 g), el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 1b:
A una solución de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acetato de etilo 1a (10 g, 44 mmol) en CH2Cl2 (350 mL), enfriada a -30 °C, se añadió gota a gota una solución 1M de BBr3 en CH2Cl2 (87.5 mL, 87.5 mmol) a la vez que se mantenía la temperatura por debajo de -20 °C. La mezcla de reacción se agitó a -30 °C durante 1 h antes de desactivarla con metanol. El pH se ajustó hasta 8 mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO3. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con CH2C L Las fases orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(4-cloro-2-hidroxifenil)acetato de etilo 1b (9.5 g), el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 1c:
A una mezcla de 2-(4-cloro-2-hidroxifenil)acetato de etilo 1b [CAS 1261826-30-5] (2.82 g, 13.1 mmol) y carbonato de cesio (8.56 g, 26.3 mmol) en DMF (50 mL), se añadió el éter bencil 2-bromoetílico [CAS 1462-37-9] (2.29 g, 14.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió H2O y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc (de un 2% a un 20%) en heptano para obtener 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetato de etilo 1c (4.17 g).
Síntesis del intermedio 1d:
A una solución de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetato de etilo 1c (4.17 g, 12.0 mmol) en una mezcla de EtOH (80 mL) y THF (40 mL), se añadió NaOH 0.5 N (72 mL, 36.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos. El residuo se acidificó hasta un pH de 2-3 con HCl 1 N y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el ácido 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acético 1d (3.83 g).
Síntesis del intermedio 1e:
Una solución del ácido 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acético 1d (7.12 g, 22.2 mmol) en cloruro de tionilo (50 mL, 689 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se evaporó conjuntamente con tolueno para obtener el cloruro de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetilo 1e (7.53 g), el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio 1f:
Se añadió gota a gota cloruro de dietilaluminio 1 M en hexano (22.2 mL, 22.2 mmol) a 0°C, a una solución de 6-fluoro-1 H-indol [CAS 399-51-9] (2 g, 14.8 mmol) en CH2Cl2 (100 mL). Después de agitar durante 15 min a 0 °C, se añadió gota a gota una solución de cloruro de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetilo 1e (7.53 g, 22.2 mmol) en diclorometano (75 mL) durante 1 h, a la vez que se mantenía la temperatura interna de la mezcla de reacción por debajo de 4 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Se añadió gota a gota una solución de tartrato de sodio y potasio tetrahidratado (sal de Rochelle) [CAS 6100-16-9] (8.35 g, 29.6 mmol) en agua (9 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min. Se añadieron THF (200 mL) y Na2SO4 (35 g), y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró sobre dicalite® y la masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó varias veces con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida y se evaporaron conjuntamente con CH3CN. El residuo sólido se agitó en CH3CN (20 mL) a 40 °C. El precipitado se separó por filtración, los sólidos se lavaron con CH3CN (3x 3 mL) y se secaron al vacío a 45 °C para obtener el compuesto 1f crudo (2.48 g). La concentración del filtrado proporcionó un segundo lote de 1f (0.9 g). Las fracciones combinadas (3.4 g) se recristalizaron con EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc (3x) y se secó al vacío a 45°C para proporcionar 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)etanona 1f (2.21 g).
Síntesis del intermedio 1g:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etanona 1f (2.21 g, 5.05 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (1 g) en EtOAc (75 mL) y THF (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró sobre dicalite® y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó
en una mezcla de THF (10 mL) y éter diisopropílico (20 mL). El precipitado se separó por filtración, se lavó con éter diisopropílico (3x) y se secó al vacío a 50°C para proporcionar 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etanona 1g (1.52 g).
Síntesis del intermedio 1h:
Se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (1.73 g, 4.59 mmol) en porciones a una solución enfriada (0°C) de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etanona 1g (1.52 g, 4.37 mmol) en THF (60 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 45 min y a temperatura ambiente durante 90 min. El precipitado se separó por filtración y se lavó con THF. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para obtener 2-bromo-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etanona 1h (1.87 g), la cual se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Síntesis del Compuesto 1 y separación quiral en los Enantiómeros 1A y 1B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etanona 1h (1.87 g, 4.37 mmol), 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina [CAS 62606-02-4] (1.76 g, 8.74 mmol) y diisopropiletilamina (1.51 mL, 8.74 mmol) en CH3CN (125 mL) se agitó a 60 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con Et2O (2x). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (fase estacionaria: sílice Grace Reveleris® 80 g, fase móvil: gradiente de heptano/EtOAc/EtOH de 100/0/0 a 40/45/15). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se evaporaron conjuntamente con CH3CN. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa (fase estacionaria: Kromasil® C18100A 5 pm (Eka Nobel), fase móvil: gradiente de un 50% de bicarbonato de amonio en agua (al 0.25%) y un 50% de acetonitrilo a un 0% de bicarbonato de amonio en agua (al 0.25%) y un 100% de acetonitrilo). Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Compuesto 1 (1400 mg) como una mezcla racémica.
La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 1 (1400 mg) se llevó a cabo mediante separación quiral de fase normal (fase estacionaria: (S,S) Whelk-O1, 5 pm con una técnica de reciclaje y rasurado de picos, fase móvil: 100% de etanol). Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 1A (588 mg) como el primer producto eluido y el Enantiómero 1B (466 mg) como el segundo producto eluido. El enantiómero 1A se purificó mediante cromatografía flash (fase estacionaria: sílice Grace Reveleris® 12 g, fase móvil: gradiente de heptano/EtOAc/EtOH de 100/0/0 a 40/45/15). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se agitó en H2O (7.5 mL) MeOH (2.5 mL). Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con una mezcla de H2O/MeOH 3/1 (3x) y se secaron al vacío a 45 °C para proporcionar el Enantiómero 1A (0.425 g). El enantiómero 1B se purificó mediante cromatografía flash (fase estacionaria: sílice Grace Reveleris® 12 g, fase móvil: gradiente de heptano/EtOAc/EtOH de 100/0/0 a 40/45/15). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se agitó en H2O (7.5 mL) MeOH (2.5 mL). Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con una mezcla de H2O/MeOH 3/1 (4x) y se secaron al vacío a 45 °C para proporcionar el Enantiómero 1B (0.375 g).
Compuesto 1:
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ó ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.85 - 4.09 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.3 Hz, 2 H) 5.30 (t, J=4.9 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 h) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.01 - 7.15 (m, 3 H) 7.25 (dd, J=9.4, 2.3 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.16 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1 H) 8.68 (s, 1 H) 12.17 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-D): tR 3.70 min, MH+ 547
Enantiómero 1A:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.26 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 12.15 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.05 min, MH+ 547
[a]D20: 139.3° (c 0.435, DMF)
SFC quiral (método SFC-C): tR 3.52 min, MH+ 547, pureza quiral 99.0%.
Enantiómero 1B:
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.27 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.66 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.24 (dd, J=9.6, 2.4 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1 H) 8.67 (s, 1 H) 12.15 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.05 min, MH+ 547
[a]D20: -145.6° (c 0.605, DMF)
SFC quiral (método SFC-C): tR 4.02 min, MH+ 547, pureza quiral 97.9%.
Ejemplo 2: síntesis de 1-(6-cloro-1 W-indol-3-il)-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona (Compuesto 2) y separación quiral en los Enantiómeros 2A y 2B.
Síntesis del intermedio 2a:
Se añadió gota a gota cloruro de dietilaluminio 1 M en hexano (15.0 mL, 15.0 mmol) a 0°C, a una solución de 6-cloro-1 H-indol [CAS 17422-33-2] (1.52 g, 10.0 mmol) en CH2G 2 (35 mL). Después de 30 min a 0°C, se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetilo 1e (5.09 g, 15.0 mmol, síntesis: remítase al Ejemplo 1) en CH2Cl2 (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió una solución de sal de Rochelle 1 M. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los sólidos formados se separaron por filtración y se repartieron entre EtOAc y HCl 3 N. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las bases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se lavó disgregándolo con EtOAc. El precipitado se separó por filtración y se secó al vacío para proporcionar un primer lote de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1 -(6-cloro-1 H-indol-3-il)etanona 2a. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc (de un 0% a un 50%) en heptano. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se lavó disgregándolo con EtOAc. Los sólidos se filtraron y se secaron al vacío para proporcionar un segundo lote de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-cloro-1 H-indol-3-il)etanona 2a (cantidad total para los dos lotes: 2.10 g).
Síntesis del intermedio 2b:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1 -(6-cloro-1 H-indol-3-il)etanona 2a (1.98 g, 4.36 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0.2 g) en EtOAc (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se diluyó con THF y se filtró a través de celite®. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se lavó disgregándolo con EtOAc. Los sólidos se separaron por filtración y se secaron al vacío para obtener 1 -(6-cloro-1 H-indol-3-il)-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)etanona 2b (1.29 g).
Síntesis del intermedio 2c:
Una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (1.47 g, 3.91 mmol) en THF (10 mL) se añadió gota a gota a 0°C a una solución de 1-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)etanona 2b (1.29 g, 3.55 mmol) en THF (25 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con THF. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-bromo-1-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)etanona 2c (1.57 g), la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del Compuesto 2 y separación quiral en los Enantiómeros 2A y 2B:
Una mezcla de 2-bromo-1-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)etanona 2c (1.57 g, 3.55 mmol) y 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina [CAS 62606-02-4] (2.14 g, 10.7 mmol) en CH3CN (35 mL) y THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y una solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó con MgSO2, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó disgregándolo con EtOAc y THF. Los sólidos se separaron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc (de un 10% a un 100%) en CH2Cl2. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron con los sólidos obtenidos previamente y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando EtOAc (50%) en CH2Cl2 como eluyente para proporcionar 1-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona (Compuesto 2, 0.99 g) como una mezcla racémica.
La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 2 (894 mg) se llevó a cabo mediante separación quiral de fase normal (fase estacionaria: AS 20 gm, fase móvil: 100% de metanol). Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Enantiómero 2A (324 mg) como el primer producto eluido y el Enantiómero 2B (328 mg) como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se solidificaron como se indica a continuación: los sólidos se agitaron en una mezcla 1/1 de agua y MeOH (10 mL) durante 1 h, se separaron por filtración y se secaron al vacío a 50 °C para obtener el Enantiómero 2A (253 mg) y el Enantiómero 2B (252 mg) como polvos blancos.
Compuesto 2:
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) ó ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.83 - 4.10 (m, 2 H) 4.20 (m, 2 H) 5.31 (s a, 1 H) 6.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 2 H) 7.02 - 7.15 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=8.6, 1.6 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.23 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-E): tR 1.37 min, MH+ 563
Enantiómero 2A:
1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) ó ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 4.07 (m, 2 H) 4.20 (t a, J=4.5 Hz, 2 H) 5.30 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.37 (d a, J=7.7 Hz, 1 h) 6.58 (s, 1 H) 6.65 (s a, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 2 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.22 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.11 min, MH+ 563
[a]D20: 149.5° (c 0.43, DMF)
s Fc quiral (método SFC-C): tR 4.15 min, MH+ 563, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 122 °C
Enantiómero 2B:
1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) ó ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (t a, J=4.5 Hz, 2 H) 5.30 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.37 (d a, J=7.7 Hz, 1 h) 6.58 (s, 1 H) 6.66 (s a, 1 H) 6.90 - 6.99 (m, 2 H) 7.05 - 7.14 (m, 2 H) 7.23 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.11 min, MH+ 563
[a]D20: -144.1° (c 0.401, DMF)
s Fc quiral (método SFC-C): tR 4.68 min, MH+ 563, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 121 °C
Ejemplo 3: síntesis de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-metoxMH-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona (Compuesto 3) y separación quiral en los Enantiómeros 3A y 3B.
Síntesis del intermedio 3a:
Se añadió gota a gota cloruro de dietilaluminio 1 M en hexano (17.2 mL, 17.2 mmol) a -50°C, a una suspensión de 6-metoxi-1 H-indol [CAS 3189-13-7] (1.69 g, 11.5 mmol) en CH2Cl2 (56 mL). Después de 30 min a -50°C, se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetilo 1e (5.82 g, 17.2 mmol, síntesis: remítase al Ejemplo 1) en CH2Cl2 (23 mL). La mezcla de reacción se agitó a -50 °C durante 3 h, se permitió que se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CH2G 2 y se vertió sobre una solución de sal de Rochelle 1 M. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc (de un 20% a un 60%) en heptano. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se lavó disgregándolo con EtOAc. Los sólidos se separaron por filtración y se secaron al vacío, para obtener 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1 -(6-metoxi-1 H-indol-3-il)etanona 3a (1.39 g).
Síntesis del intermedio 3b:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-metoxi-1H-indol-3-il)etanona 3a (2.13 g, 4.79 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0.2 g) en EtOAc (125 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de celite®. El lecho del filtro se lavó con THF. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se lavó disgregándolo con CH2G 2. Los sólidos se separaron por filtración y se secaron al vacío para obtener 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1 -(6-metoxi-1 H-indol-3-il)etanona 3b (1.38 g).
Síntesis del Compuesto 3 y separación quiral en los Enantiómeros 3A y 3B:
Una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (1.57 g, 4.18 mmol) en THF (27 mL) se añadió gota a gota a 0°C a una solución de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1 -(6-metoxi-1 H-indol-3-il)etanona 3b (1.38 g, 3.83 mmol) en THF (37 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina [CAS 62606-02-4] (3.85 g, 19.1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 64 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N. Se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, una solución acuosa saturada de NaHCO3, H2O y salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de MeOH (de un 0% a un 10%) en CH2G 2. La purificación posterior mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc (de un 50% a un 95%) en heptano seguida de la precipitación en EtOAc proporcionó 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona (Compuesto 3, 1.12 g) como una mezcla racémica.
La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 3 (1.12 g) se llevó a cabo mediante separación quiral de fase normal (fase estacionaria: AS 20 gm, fase móvil: 100% de metanol). Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 3A como el primer producto eluido y el Enantiómero 3B como el segundo producto eluido. El Enantiómero 3A se agitó en una mezcla de Et2O (6 mL) y CH3CN (0.3 mL). Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con Et2O (5x 1.5 mL) y se secaron al vacío para proporcionar el Enantiómero
3A (392 mg) como un polvo. El Enantiómero 3B se agitó en una mezcla de Et2Ü (3 mL) y CH3CN (0.15 mL). Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con Et2Ü (5x 1.0 mL) y se secaron al vacío para proporcionar el Enantiómero 3B (172 mg) como un polvo.
Compuesto 3:
1H RMN (300 MHz, DMSÜ-c/e) 5 ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.86 - 4.10 (m, 2 H) 4.19 (m, 2 H) 5.30 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.83 (dd, J=8.7, 2.0 Hz, 1 H) 6.94 (m, 3 H) 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.36 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 11.92 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-D): tR 3.49 min, MH+ 559
Enantiómero 3A:
1H RMN (360 MHz, DMSÜ-óe) 5 ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.89 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 5.26 - 5.33 (m, 1 H) 6.34 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.55 - 6.58 (m, 1 H) 6.63 - 6.67 (m, 1 H) 6.83 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 6.91 -6.97 (m, 3 H) 7.05 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 11.92 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-B): tR 1.90 min, MH+ 559
[a]D20: 139.1° (c 0.445, DMF)
SFC quiral (método SfC-C): tR 4.04 min, MH+ 559, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 146 °C
Enantiómero 3B:
1H RMN (360 MHz, DMSÜ-afe) 5 ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 3.89 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 5.26 - 5.33 (m, 1 H) 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.55 - 6.58 (m, 1 H) 6.63 - 6.67 (m, 1 H) 6.83 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H) 6.91 -6.97 (m, 3 H) 7.05 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 11.92 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-B): tR 1.89 min, MH+ 559
[a]D20: -136.0° (c 0.455, DMF)
SFC quiral (método SFC-C): tR 4.47 min, MH+ 559, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 149 °C
Ejemplo 4 : síntesis de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-7-metil-1H-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona (Compuesto 4) y separación quiral en los Enantiómeros 4A y 4B.
Síntesis del intermedio 4a:
Se añadió gota a gota cloruro de dimetilaluminio 1 M en hexano (12.2 mL, 12.2 mmol) a 0°C a una suspensión de 6-fluoro-7-metil-1H-indol [CAS 57817-10-4] (1.20 g, 8.04 mmol) en CH2Cl2 (17 mL). Después de 30 min a 0°C, se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetilo 1e (4.09 g, 12.1 mmol, síntesis: remítase al Ejemplo 1) en CH2Cl2 (17 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Se añadió una solución de sal de Rochelle 1 M y la mezcla se agitó enérgicamente durante 2 h. Se añadió EtOAc. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc (de un 5% a un 50%) en CH2Cl2. La purificación posterior mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc (de un 5% a un 50%) en heptano proporcionó 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-fluoro-7-metil-1 H-indol-3-il)etanona 4a (2.94 g).
Síntesis del intermedio 4b:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-fluoro-7-metil-1H-indol-3-il)etanona 4a (2.69 g, 5.95 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0.3 g) en EtOAc (150 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de celite®. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se lavó disgregándolo con EtOAc. Los sólidos se separaron por filtración y se secaron al vacío para obtener 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-7-metil-1 H-indol-3-il)etanona 4b (1.15 g).
Síntesis del intermedio 4c:
Una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (1.09 g, 2.89 mmol) en THF (18 mL) se añadió gota a gota a 0°C a una solución de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-7-metil-1H-indol-3-il)etanona 4b (0.95 g, 2.63 mmol) en THF (25 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 15 min y a temperatura ambiente durante 2 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-bromo-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-7-metil-1H-indol-3-il)etanona 4c (1.16 g), la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del Compuesto 4 y separación quiral en los Enantiómeros 4A y 4B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-7-metil-1H-indol-3-il)etanona 4c (1.16 g, 2.63 mmol) y 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina [CAS 62606-02-4] (1.59 g, 7.90 mmol) en CH3CN (6 mL) y THF (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 6 días. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, una solución acuosa saturada de NaHCO3, H2O y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc (de un 15% a un 70%) en CH2Cl2. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se lavó disgregándolo con CH2Cl2. Los sólidos se separaron por filtración y se secaron al vacío para obtener 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-7-metil-1 H-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona (Compuesto 4, 1.05 g) como una mezcla racémica.
La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 4 (1.37 g) se llevó a cabo mediante SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak® IA 5 gm 250 x 20 mm, fase móvil: 36.2% de MeOH, 60% de CO2, 3.8% de DCM). Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el Enantiómero 4A (548 mg) como el primer producto eluido y el Enantiómero 4B (574 mg) como el segundo producto eluido. El Enantiómero 4A se agitó en una mezcla de Et2O (6 mL) y CH3CN (0.25 mL). Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con Et2O (3x 1.5 mL) y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 4A (369 mg) como un polvo. El Enantiómero 4B se agitó en una mezcla de Et2O (6 mL) y CH3CN (0.25 mL). Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con Et2O (5x 1.0 mL) y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 4B (352 mg) como un polvo.
Compuesto 4:
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 2.39 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.10 (m, 2 H) 4.19 (m, 2 H) 5.32 (s a, 1 H) 6.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.89 - 7.00 (m, 2 H) 7.01 - 7.09 (m, 2 H) 7.11 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 12.24 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-E): tR 1.31 min, MH+ 561
Enantiómero 4A:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 2.38 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.90 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 5.28 (t a, J=5.3 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.65 - 6.68 (m, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 6.98 - 7.06 (m, 2 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 h) 7.98 (dd, J=8.7, 5.2 Hz, 1 H) 8.62 (s, 1 H) 12.21 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.10 min, MH+ 561
[a]D20: 116.9° (c 0.575, DMF)
SFC quiral (método SFC-C): tR 3.54 min, MH+ 561, pureza quiral 100%.
Enantiómero 4B:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 2.35 - 2.44 (m, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.90 - 4.08 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 5.29 (s a, 1 H) 6.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.56 - 6.60 (m, 1 H) 6.64 - 6.70 (m, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 12.21 (s a, 1 H) lC/MS (método LC-B): tR 2.04 min, MH+ 561
[a]D20: -115.4° (c 0.455, DMF)
SFC quiral (método SFC-C): tR 4.09 min, MH+ 561, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 173 °C
Ejemplo 5: síntesis de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-cloro-7-metil-1 H-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona (Compuesto 5) y separación quiral en los Enantiómeros 5A y 5B.
Síntesis del intermedio 5a:
Se añadió gota a gota cloruro de dietilamonio 1 M en hexano (8.91 mL, 8.91 mmol) a 0 °C a una solución de 6-cloro-7-metil-1 H-indol [CAS 57817-09-1 ] (0.984 g, 5.94 mmol) en CH2G 2 (40 mL). Después de 30 min a 0 °C, se añadió lentamente cloruro de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetilo 1e (2.11 g, 6.22 mmol) en CH2Cl2 (40 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió agua-hielo y la mezcla de reacción se extrajo con CH2G 2. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (15-40 gm, 120 g, heptano/EtOAc 70/30). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para obtener 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-cloro-7-metil-1 H-indol-3-il)etanona 5a (1.08 g).
Síntesis del intermedio 5b:
Bajo un flujo de N2 a 0 °C, una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (0.91 g, 2.42 mmol) en THF (40 mL) se añadió gota a gota a una solución de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-cloro-7-metil-1H-indol-3-il)etanona 5a (1.08 g, 2.31 mmol) en THF (40 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, se retiró el baño de refrigeración y se siguió agitando a temperatura ambiente durante 2.5 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-2-bromo-1-(6-cloro-7-metil-1 H-indol-3-il)etanona 5b (1.3 g).
Síntesis del intermedio 5c:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-2-bromo-1 -(6-cloro-7-metil-1 H-indol-3-il)etanona 5b (1.3 g, 2.38 mmol) y 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina [CAS 62606-02-4] (1.43 g, 7.13 mmol) en CH3CN (80 mL) se agitó a 70 °C durante 16 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (15 40 gm, 24 g, heptano/EtOAc 70/30). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para obtener 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-cloro-7-metil-1H-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona 5c (1.1 g).
Síntesis del Compuesto 5 y separación quiral de los Enantiómeros 5A y 5B:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-cloro-7-metil-1H-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona 5c (0.8 g, 1.2 mmol) en EtOAc (40 mL) se hidrogenó a presión atmosférica de H2 durante 12 h con Pd/C (al 10%) (54 mg, 0.05 mmol) como catalizador. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite® y se lavó con EtOAc, y a continuación con CH2Cl2/CH3OH 90/10. El filtrado se concentró a presión reducida. Se añadió CH3CN y el sólido formado se separó por filtración y se secó para obtener 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-cloro-7-metil-1 H-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona (Compuesto 5) como una mezcla racémica.
Los enantiómeros del Compuesto 5 (642 mg) se separaron mediante SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak® ICOD-H 5 gm 250 x 30 mm, fase móvil: 60% de CO2, 40% de MeOH (+ 0.3% de /PrNH2)) para proporcionar 301 mg del primer enantiómero eluido y 320 mg del segundo enantiómero eluido. El primer enantiómero eluido se cristalizó en CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó para obtener 198 mg del Enantiómero 5A. El segundo enantiómero eluido se cristalizó en CH3CN. El precipitado se separó por filtración y se secó para obtener 198 mg del Enantiómero 5B.
Compuesto 5:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.91 - 4.06 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.31 (s a, 1 H) 6.41 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.58 (m, 1 H) 6.67 (s a, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 12.29 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): tR 3.20 min, MH+ 577
Enantiómero 5A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.90 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.31 (s a, 1 H) 6.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.93 - 6.96 (m, 2 H) 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.5 Hz, 1 h ) 8.64 (s, 1 H) 12.29 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): tR 3.20 min, MH+ 577
[a]D20: -119.5° (c 0.37, DMF)
s Fc quiral (método SFC-A): tR 2.30 min, MH+ 577, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 207 °C
Enantiómero 5B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.90 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.7 Hz, 2 H) 5.31 (s a, 1 H) 6.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1 h ) 8.64 (s, 1 H) 12.29 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): tR 3.20 min, MH+ 577
[a]D20: 126.1° (c 0.334, DMF)
SFC quiral (método SFC-A): tR 2.93 min, MH+ 577, pureza quiral 99.2%.
Punto de fusión: 206 °C
Ejemplo 6: síntesis de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1 -(6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)etanona (Compuesto 6) y separación quiral en los Enantiómeros 6A y 6B.
Síntesis del intermedio 6a:
Se añadió gota a gota cloruro de dietilamonio 1 M en hexano (18.6 mL, 18.6 mmol) a 0 °C a una solución de 6-metoxi-5-metil-1 H-indol [CAS 1071973-95-9] (2 g, 12.4 mmol) en CH2G 2 (30 mL). Después de 30 min a 0 °C, se añadió lentamente cloruro de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetilo 1e (4.41 g, 13.0 mmol) en CH2G 2 (30 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió agua-hielo y la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El producto crudo se solidificó al lavarlo disgregándolo con CH3CN/éter diisopropílico. El sólido se separó por filtración y se secó para obtener 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-metoxi-5-metil-1 H-indol-3-il)etanona 6a (2.65 g).
Síntesis del intermedio 6b:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-metoxi-5-metil-1H-indol-3-il)etanona 6a (1.7 g, 3.66 mmol) en EtOAc (70 mL) se hidrogenó a presión atmosférica de H2 durante 12 h con Pd/C (al 10%) (164 mg, 0.154 mmol) como catalizador. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite® y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1 -(6-metoxi-5-metil-1 H-indol-3-il)etanona 6b (910 mg).
Síntesis del Compuesto 6 y separación quiral de los Enantiómeros 6A y 6B:
Bajo un flujo de N2 a 0 °C, una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1 ] (1.09 g, 2.89 mmol) en THF (20 mL) se añadió gota a gota a una solución de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1 -(6-metoxi-5-metil-1 H-indol-3-il)etanona 6b (1.08 g, 2.89 mmol) en THF (30 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h, se retiró el baño de refrigeración y se siguió agitando a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió gota a gota 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina [CAS 62606-02-4] (1.74 g, 8.67 mmol) en CH3CN (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a 55 °C durante 72 h. La mezcla se diluyó con CH2G 2 y se lavó con HCl 1 N (dos veces), se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash en gel de sílice (15-40 gm, 80 g, CH2G 2/CH3OH 98.5/1.5). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para obtener 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1-(6-metoxi-5-metil-1 H-indol-3-il)etanona (Compuesto 6, 862 mg) como una mezcla racémica. Los enantiómeros del Compuesto 6 (1.3 g) se separaron mediante SFC quiral (fase estacionaria: Chiralcel® OD-H 5 gm 250 x 30 mm, fase móvil: 55% de CO2, 45% de EtOH (+ 0.3% de /PrNH2)). El primer enantiómero eluido se solidificó en éter de petróleo/éter diisopropílico. El precipitado se separó por filtración y se secó para obtener 441 mg del Enantiómero 6A. El segundo enantiómero eluido se cristalizó en éter de petróleo/éter diisopropílico. El precipitado se separó por filtración y se secó para obtener 461 mg del Enantiómero 6B.
Compuesto 6:
1H RMN (500 MHz, DMSO-óe) 2.21 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.89 - 4.06 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.30 (s a, 1 H) 6.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 6.65 (s a, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 6.92 - 6.96 (m, 2 H) 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 11.84 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): tR 2.99 min, MH+ 573
Enantiómero 6A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 2.22 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.90 - 4.07 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 5.30 (s a, 1 H) 6.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.65 (s a, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 2 H) 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 11.84 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): tR 2.98 min, MH+ 573
[a]D20: 147.1° (c 0.2936, DMF)
SFC quiral (método SFC-B): tR 1.86 min, MH+ 573, pureza quiral 100%.
Enantiómero 6B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 2.22 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.90 - 4.07 (m, 2 H) 4.20 (t a, J=4.4 Hz, 2 H) 5.30 (s a, 1 H) 6.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 6.65 (s a, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 7.02 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 11.84 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): tR 2.98 min, MH+ 573
[a]D20: -152.4° (c 0.2927, DMF)
SFC quiral (método SFC-B): tR 3.43 min, MH+ 573, pureza quiral 100%.
Ejemplo 7: síntesis de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona (Compuesto 7) y separación quiral en los Enantiómeros 7A y 7B.
Síntesis del intermedio 7a:
Se añadió gota a gota cloruro de dietilaluminio 1 M en hexano (12.5 mL, 12.5 mmol) a 0°C, a una solución de 5,6-difluoro-1 H-indol [CAS 169674-01 -5] (1.27 g, 8.30 mmol) en CH2G 2 (50 mL). Después de 30 min a 0°C, se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetilo 1e (4.23 g, 12.5 mmol, síntesis: remítase al Ejemplo 1) en CH2G 2 (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió una solución de sal de Rochelle 1 M y la mezcla se agitó enérgicamente durante 30 min. Se añadió H2O y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se lavó disgregándolo con Et2O. Los sólidos se separaron por filtración y se secaron al vacío, para obtener 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1 -(5,6-difluoro-1 H-indol-3-il)etanona 7a (1.37 g).
Síntesis del intermedio 7b:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(5,6-difluoro-1 H-indol-3-il)etanona 7a (1.43 g, 3.14 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0.07 g) en EtOAc (70 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 45 min en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de celite®. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc (de un 0% a un 15%) en CH2CI2 para proporcionar 2-(4-cIoro-2-(2-hidroxietoxi)feniI)-1-(5,6-difIuoro-1 H-indol-3-il)etanona 7b (0.88 g).
Síntesis del intermedio 7c:
Una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (1.68 g, 4.47 mmol) en THF (20 mL) se añadió gota a gota a una solución de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(5,6-difluoro-1 H-indol-3-il)etanona 7b (1.49 g, 4.07 mmol) en THF (45 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El precipitado se separó por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 2-bromo-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(5,6-difluoro-1 H-indol-3-il)etanona 7c (1.81 g), la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del Compuesto 7 y separación quiral en los Enantiómeros 7A y 7B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)etanona 7c (1.81 g, 4.07 mmol) y 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina [CAS 62606-02-4] (2.46 g, 12.2 mmol) en CH3CN (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 1 N. Se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice utilizando un gradiente de EtOAc (de un 50% a un 100%) en heptano. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se lavó disgregándolo con CH2Cl2. Los sólidos se separaron por filtración y se secaron al vacío para obtener 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1 -(5,6-difluoro-1H-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona (Compuesto 7, 0.97 g) como una mezcla racémica.
La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 7 (914 mg) se llevó a cabo mediante separación quiral de fase normal (fase estacionaria: AS 20 pm, fase móvil: 100% de metanol). Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Enantiómero 7A (351 mg) como el primer producto eluido y el Enantiómero 7B (337 mg) como el segundo producto eluido. El Enantiómero 7A se agitó en una mezcla 1/1 de MeOH y agua (10 mL). Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de MeOH/agua 1/1 y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 7A (323 mg) como un polvo blanco. El Enantiómero 7B se purificó adicionalmente mediante SFC preparativa quiral (fase estacionaria: Chiralpak® Diacel AS 20 x 250 mm, fase móvil: CO2, EtOH (+ 0.4% de /PrNH2)). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se agitó en una mezcla 1/1 de MeOH y agua (10 mL) durante 30 min. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de MeOH/agua 1/2 y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 7B (209 mg) como un polvo blanco.
Compuesto 7:
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 4.07 (m, 2 H) 4.19 (m, 2 H) 5.29 (t, J=5.3 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.91 - 7.01 (m, 2 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=10.7, 7.0 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=11.3, 8.3 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 12.31 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-E): tR 1.21 min, MH+ 565
Enantiómero 7A:
1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 - 4.05 (m, 2 H) 4.19 (t a, J=4.6 Hz, 2 H) 5.31 (t a, J=5.4 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.58 (s a, 1 H) 6.65 (s a, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 2 H) 7.06 - 7.16 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=10.7, 6.9 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=11.1,8.1 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 12.31 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.15 min, MH+ 565
[a]D20: 120.2° (c 0.499, DMF)
s Fc quiral (método SFC-C): tR 3.47 min, MH+ 565, pureza quiral 100%.
Enantiómero 7B:
1H RMN (360 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.86 - 4.06 (m, 2 H) 4.19 (t a, J=4.5 Hz, 2 H) 5.30 (t a, J=5.4 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.92 - 7.00 (m, 2 H) 7.06 - 7.14 (m, 2 H) 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=10.7, 6.8 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=11.1,8.0 Hz, 1 H) 8.72 (s, 1 H) 12.30 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.10 min, MH+ 565
[a]D20: -125.0° (c 0.414, DMF)
s Fc quiral (método SFC-D): tR 1.60 min, MH+ 565, pureza quiral 100%.
Ejemplo 8 : síntesis de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1H-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona (Compuesto 8) y separación quiral en los Enantiómeros 8A y 8B.
Síntesis del intermedio 8a:
Se añadió gota a gota cloruro de dimetilaluminio 1 M en hexano (17.0 mL, 17.0 mmol), a 0°C y en atmósfera de N2, a una solución de 6-fluoro-5-metil-1H-indol [CAS 162100-95-0] (1.69 g, 11.3 mmol) en CH2Cl2 (150 mL). Después de 15 min a 0°C, se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetilo 1e (5.37 g, 15.8 mmol, síntesis: remítase al Ejemplo 1) en CH2Cl2 (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió sobre una solución de sal de Rochelle/hielo y la mezcla se agitó enérgicamente. Se separaron las fases. La fase orgánica se secó con MgSO4 y se filtró sobre un lecho corto de dicalite®. La masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó unas pocas veces con THF y los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo sólido se suspendió en CH3CN (20 mL), se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de CH3CN y se secó al vacío a 50 °C para obtener 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1 H-indol-3-il)etanona 8a (2.39 g) como un sólido blanco.
Síntesis del intermedio 8b:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1 H-indol-3-il)etanona 8a (2.39 g, 4.71 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0.5 g) en EtOAc (135 mL) y THF (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 min en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de dicalite® y la masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó con EtOAc y THF. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se agitó en DIPE/THF (2/1), se separó por filtración, se lavó con DIPE (3x) y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1 -(6-fluoro-5-metil-1 H-indol-3-il)etanona 8b (0.90 g).
Síntesis del intermedio 8c:
Se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (982 mg, 2.61 mmol) a una solución enfriada (0°C) de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1 H-indol-3-il)etanona 8b (900 mg, 2.49 mmol) en THF (60 mL), en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 90 min y a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado se separó por filtración y se lavó con THF (2x). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para obtener 2-bromo-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1 H-indol-3-il)etanona 8c (1.1 g), la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del Compuesto 8 y separación quiral en los Enantiómeros 8A y 8B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1 H-indol-3-il)etanona 8c (1.10 g, 2.49 mmol), 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina [CAS 62606-02-4] (1.00 g, 4.97 mmol) y diisopropiletilamina (857 gL, 4.97 mmol) en CH3CN (60 mL) se agitó a 55 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua
que se estaba agitando (250 mL). El producto se extrajo con una mezcla de Et2Ü/2-MeTHF 9/1, y con Et2Ü. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSÜ4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (fase estacionaria: sílice Grace Reveleris® 40 g, fase móvil: gradiente de heptano/EtOAc/EtOH de 100/0/0 a 40/45/15). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 OBD - 10 gm, 50 x 150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida y el residuo sólido se secó a 50 °C al vacío para obtener 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(6-fluoro-5-metil-1 H-indol-3-il)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)etanona racémica (Compuesto 8, 600 mg).
La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 8 (570 mg) se llevó a cabo mediante separación quiral de fase normal (fase estacionaria: AS 20 gm, fase móvil: 100% de metanol). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Enantiómero 8A como el primer producto eluido y el Enantiómero 8B como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se agitaron en agua/MeOH 4/1 (5 mL), se separaron por filtración, se lavaron con agua/MeOH 4/1 y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar el Enantiómero 8A (178 mg) y el Enantiómero 8B (189 mg).
Compuesto 8:
1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 6 ppm 2.30 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.5 Hz, 2 H) 5.27 (s a, 1 H) 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.64 (t, J=1.5 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 12.02 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-B): tR 2.01 min, MH+ 561
Enantiómero 8A:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 2.30 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 - 4.06 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.5 Hz, 2 H) 5.26 (t a, J=5.1 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1 h) 6.57 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.92 - 6.97 (m, 2 H) 7.01 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 12.03 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.10 min, MH+ 561
[a]D20: 172.4° (c 0.485, DMF)
s Fc quiral (método SfC-C): tR 3.59 min, MH+ 561, pureza quiral 100%.
Enantiómero 8B:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 6 ppm 2.30 (d, J=1.3 Hz, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.27 (s a, 1 H) 6.35 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.57 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.91 - 6.97 (m, 2 H) 7.01 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.19 (d, J=10.3 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 11.94 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.10 min, MH+ 561
[a]D20: -170.6° (c 0.425, DMF)
s Fc quiral (método SFC-C): tR 4.06 min, MH+ 561, pureza quiral 98.7%.
Ejemplo 9: síntesis de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1-(5-(trifluorometil)-l H-indol-3-il)etanona (Compuesto 9) y separación quiral en los Enantiómeros 9A y 9B.
Síntesis del intermedio 9a:
Una mezcla de 4-cloro-2-hidroxibenzaldehído [CAS 2420-26-0] (7.72 g, 49.31 mmol), éter bencil 2-bromoetílico [CAS 1462 37-9] (7.8 mL, 49.31 mmol) y carbonato de potasio (8.2 g, 59.17 mmol) en CH3CN (200 mL) se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se evaporó a presión reducida. Se añadió EtOAc al residuo, se lavó con agua (dos veces), se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente para proporcionar 2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorobenzaldehído 9a (14.2 g).
Síntesis del intermedio 9b:
Una mezcla de 2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorobenzaldehído 9a (2.1 g, 7.22 mmol), 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina [CAS 62606-02-4] (1.45 g, 7.22 mmol) en EtOH (18 mL) se agitó a 60 °C durante 6 h. La solución resultante que contenía la imina 9b se utilizó como tal en el siguiente paso.
Síntesis del intermedio 9c:
A una solución del cloruro de 3-bencil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol-3-io [CAS 4568-71-2] (1.95 g, 7.22 mmol) en EtOH (10 mL), se añadió trietilamina (1 mL, 7.22 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 10 min. Esta solución se añadió a una mezcla agitada de la imina 9b (3.42 g, 7.22 mmol, solución en EtOH, remítase más arriba: síntesis del intermedio 9b) y 3-formil-5-(trifluorometil)-1 H-indol-1-carboxilato de tert-butilo [CAS 1493799-60-2] (2.7 g, 8.67 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se transfirió al interior de un tubo sellado que se calentó posteriormente a 160 °C utilizando un microondas de modo único (Biotage Initiator EXP 60 ) con una salida de potencia comprendida en el intervalo de 0 a 400 W durante 4 min (tiempo de permanencia fijo). La mezcla se evaporó a presión reducida. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash en gel de sílice (15-40 gm, 120 g, eluyente: CH2G 2/CH3OH 99.5/0.5). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a presión reducida. Se añadió CH3OH al residuo (3.48 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se separó por filtración y se secó para proporcionar 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1 -(5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il)etanona 9c (1.23 g).
Síntesis del Compuesto 9 y separación quiral en los Enantiómeros 9A y 9B:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1 -(5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il)etanona 9d (1.10 g, 1.60 mmol) en EtOAc (20 mL) se hidrogenó durante 10 min a presión atmosférica de H2 con Pd/C
al 10% (340 mg, 0.32 mmol) como catalizador. La reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un lecho de celite®.
El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1-(5-(trifluorometil)-1 H-indol-3-il)etanona (compuesto 9 , 910 mg) como una mezcla racémica.
Los enantiómeros del Compuesto 9 (1.15 g) se separaron mediante SFC quiral (fase estacionaria:
Chiralpak® IC 5 |um 250 x 30 mm, fase móvil: 75% de CO2, 25% de EtOH 0.3% de iPrNH2) para proporcionar 544 mg del primer enantiómero eluido y 464 mg del segundo enantiómero eluido. El primer enantiómero eluido se cristalizó en CH3OH y agua. El precipitado se separó por filtración y se secó para obtener 362 mg del Enantiómero 9A. El segundo enantiómero eluido se cristalizó en CH3OH y agua. El precipitado se separó por filtración y se secó para obtener 348 mg del Enantiómero 9B.
Compuesto 9:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 - 4.09 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.32 (t, J=5.5
Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.59 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.94 - 6.98 (m, 2 H) 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d,
J=1.9 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 12.53
(s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): tR 3.12 min, MH+ 597
Punto de fusión: 228 °C
Enantiómero 9A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 
3.09 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.87 - 4.07 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 5. Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.66 (s a, 1 H) 6.94 - 6.99 (m, 2 H) 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 1 H) 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 12.52 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): tR 3.12 min, MH+ 597
[a]D20: -154.3° (c 0.245, DMF)
SFC quiral (método SFC-E): tR 1.75 min, MH+ 597, pureza quiral 100%.
Enantiómero 9B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 
3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.06 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.4 Hz, 2 H) 5. Hz, 1 H) 6.42 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 6.66 (s a, 1 H) 6.94 - 6.98 (m, 2 H) 7.10 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 1 H) 7.38 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 12.50 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): tR 3.12 min, MH+ 597
[a]D20: 142.6° (c 0.284, DMF)
SFC quiral (método SFC-E): tR 2.15 min, MH+ 597, pureza quiral 100%.
Ejemplo 10: síntesis de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1-(5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il)etanona (Compuesto 10) y separación quiral en los Enantiómeros 10A y 10B.
Síntesis del intermedio 10a:
Se añadió gota a gota cloruro de dimetilaluminio 1 M en hexano (18.2 mL, 18.2 mmol), a 0°C y en atmósfera de N2, a una solución de 5-(trifluorometoxi)-1H-indol [CAS 262593-63-5] (2.44 g, 12.1 mmol) en CH2G 2 (150 mL). Después de agitar durante 15 min a 0°C, se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetilo 1e (6.17 g, 18.2 mmol, síntesis: remítase al Ejemplo 1) en CH2G 2 (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 90 min y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota una solución de sal de Rochelle [CAS 6100-16-9] (6.85 g, 24.3 mmol) en agua (7 mL). La mezcla se agitó enérgicamente durante 30 min a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y se añadió THF (200 mL). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, se añadió Na2SO4 (25 g). La mezcla se agitó durante 90 min y se filtró sobre dicalite®. La masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó con THF (4x 150 mL) y los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida y se evaporaron conjuntamente a sequedad con una mezcla de CH3CN y tolueno. El residuo sólido se agitó en una mezcla de tolueno (5 mL) y CH3CN (2.5 mL), se separó por filtración, se lavó con una pequeña cantidad de tolueno/CHsCN (2/1) y se secó al vacío a 50 °C para obtener 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 10a (1.89 g). El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo (6.8 g) se purificó mediante cromatografía flash (sílice Biotage® SNAP Ultra 100 g, eluyente: gradiente de heptano/EtOAc/EtOH de 100/0/0 a 40/45/15). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se evaporaron conjuntamente con EtOAc. El producto se agitó en una mezcla de DIPE (15 mL) y EtOAc (1 mL), se separó por filtración, se lavó con DIPE (2x) y se secó a 50 °C al vacío para proporcionar un segundo lote de 10a (1.62 g).
Síntesis del intermedio 10b:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 10a (1.62 g, 3.22 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0.5 g) en EtOAc (75 mL) y THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de dicalite® y la masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó con THF. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo sólido se combinó con otra fracción (cantidad total: 3 g), se agitó en CH2G 2 (8 mL), se separó por filtración, se lavó con CH2G 2 (5x 1 mL) y se secó al vacío a 45 °C para proporcionar 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 10b (1.64 g).
Síntesis del intermedio 10c:
Se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (1.56 g, 4.16 mmol) en porciones a una solución enfriada (0°C) de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 10b (1.64 g, 3.96 mmol) en THF (75 mL), en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 40 min. El precipitado se separó por filtración y se lavó con THF (2x). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para obtener 2-bromo-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 10c (1.92 g), la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del Compuesto 10 y separación quiral en los Enantiómeros 10A y 10B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il)etanona 10c (1.95 g, 3.96 mmol), 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina [CAS 62606-02-4] (1.60 g, 7.92 mmol) y diisopropiletilamina (1.37 mL, 7.92 mmol) en CH3CN (75 mL) se agitó a 55 °C durante 18 h y a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua que se estaba agitando (350 mL). El producto se extrajo con Et2O (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (fase estacionaria: sílice Grace Reveleris® 80 g, fase móvil: gradiente de heptano/EtOAc/EtOH de 100/0/0 a 40/45/15). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se evaporaron conjuntamente con CH3CN. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 OBD - 10 pm, 50 x 150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida, se evaporaron conjuntamente con MeOH y se secaron a 50 °C al vacío para obtener 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1-(5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il)etanona racémica (Compuesto 10, 700 mg). Una pequeña muestra del Compuesto 10 (50 mg) se solidificó mediante la evaporación lenta de una solución en MeOH/agua utilizando un rotavapor. Los sólidos se separaron por filtración, se lavaron con agua (3x) y se secaron a 45 °C al vacío para proporcionar una muestra analítica del Compuesto 10 (46 mg).
La separación quiral de los Enantiómeros del Compuesto 10 (650 mg) se llevó a cabo mediante separación quiral de fase normal (fase estacionaria: Whelk-O1 (R,R), fase móvil: 20% de etanol, 80% de heptano). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Enantiómero 10A como el primer producto eluido y el Enantiómero 10B como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se agitaron en una mezcla de agua (4 mL) y MeOH (1.25 mL), se separaron por filtración, se lavaron con agua/MeOH 4/1 (4x) y se secaron al vacío a 45 °C para proporcionar el Enantiómero 10A (115 mg) y el Enantiómero 10B (140 mg).
Compuesto 10:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 - 4.05 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.27 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=2.4 Hz, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 7.07 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 12.37 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.15 min, MH+ 613
Enantiómero 10A:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 - 4.07 (m, 2 H) 4.20 (t a, J=4.4 Hz, 2 H) 5.29 (t a, J=5.4 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.59 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.09 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.08 (s a, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 12.38 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.15 min, MH+ 613
[a]D20: -139.3° (c 0.425, DMF)
s Fc quiral (método SFC-C): tR 3.27 min, MH+ 613, pureza quiral 100%.
Enantiómero 10B:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.05 (m, 2 H) 4.20 (t, J=4.5 Hz, 2 H) 5.29 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.65 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 2 H) 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 12.38 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.15 min, MH+ 613
[a]D20: 141.7° (c 0.525, DMF)
s Fc quiral (método SFC-C): tR 2.92 min, MH+ 613, pureza quiral 100%.
Ejemplo 11: síntesis de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1-(6-metoxi-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il)etanona (Compuesto 11) y separación quiral para proporcionar los Enantiómeros 11A y 11B.
Síntesis del intermedio 11a:
A una solución enfriada (-15 °C) de 3-metoxi-4-(trifluorometoxi)benzaldehído [CAS 853771-90-1] (50 g, 230 mmol) y azidoacetato de etilo (89 g, 690 mmol) en EtOH (400 mL) se añadió gota a gota, durante un periodo de 2 h, una solución de NaOEt (0.69 mol, preparada a partir de 15.9 g de Na y 700 mL de EtOH). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de enfriarla en un baño de hielo, la reacción se desactivó con una solución saturada de NH4Cl (1.2 L) y se agitó durante 10 min. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener (Z)-2-azido-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilato de etilo 11a (32 g) como un sólido amarillento.
Síntesis del intermedio 11b:
Una solución de (Z)-2-azido-3-(3-metoxi-4-(trifluorometoxi)fenil)acrilato de etilo 11a (3 g, 10 mmol) en xileno (40 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a sequedad. El residuo se lavó disgregándolo con hexano (50 mL) y se separó el precipitado por filtración para proporcionar 6-metoxi-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo 11b (rendimiento: 1.4-1.6 g) como un sólido amarillo.
Síntesis del intermedio 11c:
A una mezcla de 6-metoxi-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-carboxilato de metilo 11b (25 g, 87 mmol) en MeOH/H2O (2/1,300 mL), se añadió NaOH (7 g, 175 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución transparente. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, se eliminó la mayor parte del metanol a presión reducida y la solución acuosa restante se acidificó con HCl conc. hasta obtener un pH de 3-4. El producto se extrajo con EtOAc (2x 250 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron a presión reducida para obtener el ácido 6-metoxi-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-carboxílico 11c (22.7 g) como un sólido gris.
Síntesis del intermedio 11d:
Una suspensión del ácido 6-metoxi-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-2-carboxílico 11c (7.5 g, 27 mmol) y Cu (1.22 g, 0.7 eq) en quinolina (150 mL) se calentó hasta 220-230 °C en atmósfera inerte durante 12 h. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con éter tert-butil metílico (MTBE, 400 mL) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHSO4 (2x 500 mL). La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar 6-metoxi-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol 11d (3.75 g) como un sólido amarillo.
Síntesis del intermedio 11e:
Se añadió gota a gota cloruro de dietilamonio 1 M en hexano (9.7 mL, 9.7 mmol) a 0 °C a una solución de 6-metoxi-5-(trifluorometoxi)-l H-indol 11d (1.5 g, 6.5 mmol) en CH2Cl2 (25 mL). Después de 30 min a 0°C, se añadió gota a gota cloruro de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetilo 1e (2.4 g, 7.13 mmol) en CH2Cl2 (25 mL). La reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. La reacción se desactivó cuidadosamente a 0 °C con hielo. Se añadió agua, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporó el disolvente a presión reducida. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash en gel de sílice (15-40 gm, 120 g, heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-metoxi-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 11e (2.1 g).
Síntesis del intermedio 11 g:
Bajo un flujo de N2 a 0 °C, una solución de tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (1.06 g, 2.81 mmol) en THF (37 mL) se añadió gota a gota a una solución de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(6-metoxi-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 11e (1.5 g, 2.81 mmol) en THF (38 mL). La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Se retiró el baño de refrigeración y se siguió agitando a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una solución de 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina [CAS 62606-02-4] (1.69 g, 8.43 mmol) en CH3CN (30 mL) y la mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 48 h. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió EtoAc al residuo, se lavó con agua, HCl 1 N (3 veces) y a continuación con una solución de K2CO3 al 10% en agua. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró el disolvente a presión reducida. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash en gel de sílice (15-40 gm, 80 g, eluyente: CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó de nuevo mediante cromatografía flash en gel de sílice (15-40 gm, 40 g, eluyente: gradiente de heptano/EtOAc de 60/40 a 50/50). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1-(6-metoxi-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 11g (1.075 g).
Síntesis del Compuesto 11 y separación quiral en los Enantiómeros 11A y 11B:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1-(6-metoxi-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 11g (934 mg, 1.27 mmol) en CH3OH (18 mL) se hidrogenó durante 1 h a presión atmosférica de H2 utilizando Pd/C al 10% (271 mg, 0.255 mmol) como catalizador. La reacción se diluyó con CH2Cl2 y se filtró a través de un lecho de celite®. El filtrado se evaporó a presión reducida. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash en gel de sílice (15-40 gm, 24 g, eluyente: CH2Cl2/CH3OH: 99/1). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1-(6-metoxi-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il)etanona (compuesto 11, 540 mg) como una mezcla racémica. Los enantiómeros del Compuesto 11 (540 mg) se separaron mediante SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak® IA 5 gm 250 x 20 mm, fase móvil: 70% de CO2, 30% de iPOH 0.3% de iPrNH2) para proporcionar 250 mg del primer enantiómero eluido y 260 mg del segundo enantiómero eluido. Se hizo precipitar el primer enantiómero eluido en éter diisopropílico/Et2O/heptano. El precipitado se separó por filtración y se secó para obtener 209 mg del Enantiómero 11A. Se hizo precipitar el segundo enantiómero eluido en éter diisopropílico. El precipitado se separó por filtración y se secó para obtener 172 mg del Enantiómero 11B.
Compuesto 11:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.84 - 4.04 (m, 5 H) 4.15 - 4.23 (m, 2 H) 5.28 (s a, 1 H) 6.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.9 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 12.16 (s a, 1 H) lC/MS (método LC-C): tR 3.10 min, MH+ 643
Punto de fusión: 212 °C
Enantiómero 11A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) ó ppm 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.89 - 4.05 (m, 2 H) 4.19 (t a, J=4.4 Hz, 2 H) 5.30 (s a, 1 H) 6.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.6 Hz, 1 H) 6.64 (s a, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=0.6 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 12.10 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): tR 3.09 min, MH+ 643
[a]D20: -102.3° (c 0.208, DMF)
SFC quiral (método SFC-F): tR 3.61 min, M-F 625, pureza quiral 100%.
Enantiómero 11B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 5 ppm 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.88 - 4.04 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.30 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.7 Hz, 1 H) 6.64 (s a, 1 H) 6.93 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.18 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=0.9 Hz, 1 H) 8.63 (s, 1 H) 12.10 (s a, 1 H)
lC/MS (método LC-C): tR 3.09 min, MH+ 643
[a]D20: 101.8° (c 0.208, DMF)
SFC quiral (método SFC-F): tR 4.38 min, MH+ 643, pureza quiral 98.7%.
Ejemplo 12: síntesis de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1-(7-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il)etanona (Compuesto 12) y separación quiral en los Enantiómeros 12A y 12B.
Síntesis del intermedio 12a:
Una mezcla de cloruro de boro (III) 1 M en CH2G 2 (25.5 mL, 25.5 mmol) y cloruro de aluminio (III) (3.40 g, 25.5 mmol) se diluyó con CH2Cl2 (20 mL) y se enfrió en un baño de hielo en atmósfera de N2. Se añadió gota a gota una solución de 2-metil-4-(trifluorometoxi)anilina [CAS 86256-59-9] (4.88 g, 25.5 mmol) y cloroacetonitrilo (3.24 mL, 51.0 mmol) en CH2Cl2 (7.5 mL). Después de la adición, se retiró el baño de hielo y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla se enfrió de nuevo hasta 0 °C utilizando un baño de hielo. Se añadió gota a gota HCl 2 N (75 mL), lo cual provocó una precipitación muy abundante. La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 90 min y se enfrió hasta temperatura ambiente. Los sólidos se retiraron por filtración. La masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó con CH2G 2 (4x). Los filtrados se combinaron y se separaron las fases. La fase orgánica se aisló, se lavó con una solución acuosa de NaHCO3, se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (fase estacionaria: Sílice Biotage® SNAP Ultra 100 g, fase móvil: gradiente de heptano/CH2Cl2 de 100/0 a 0/100). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron hasta obtener un volumen residual de 30 mL. El precipitado se separó por filtración, se lavó con heptano y CH2G 2, y se secó al vacío a 50°C para proporcionar 1-(2-amino-3-metil-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-cloroetanona 12a (1.37 g). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo sólido se agitó en una mezcla de heptano (20 mL) y éter diisopropílico (3 mL), se separó por filtración, se lavó con heptano (3x) y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar una segunda fracción de 12a (0.24 g).
Síntesis del intermedio 12b:
Se añadió borohidruro de sodio (326 mg, 8.61 mmol) a una solución agitada de 1 -(2-amino-3-metil-5-(trifluorometoxi)fenil)-2-cloroetanona 12a (1.92 g, 7.17 mmol) en fert-butanol (50 mL) y agua (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y a 90 °C durante 2.5 h. Se añadió agua (50 mL) y el producto se extrajo con éter dietílico (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSÜ4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (fase estacionaria: sílice Biotage® SNAP Ultra 25 g, fase móvil: gradiente de heptano/EtOAc de 100/0 a 20/80). Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron a presión reducida, se evaporaron conjuntamente con heptano y se secaron al vacío a 50 °C para proporcionar 7-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol 12b (1.2 g).
Síntesis del intermedio 12c:
Se añadió gota a gota cloruro de dimetilaluminio 1 M en hexano (18.2 mL, 18.2 mmol), a 0°C y en atmósfera de N2, a una solución de 7-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol 12b (2.0 g, 9.3 mmol) en CH2Cl2 (150 mL). Después de agitar durante 25 min a 0 °C, se añadió lentamente una solución de cloruro de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)acetilo 1e (4.72 g, 13.9 mmol, síntesis: remítase al Ejemplo 1) en CH2Cl2 (75 mL), manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 5 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 90 min y a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota una solución de sal de Rochelle [CAS 6100-16-9] (5.25 g, 18.6 mmol) en agua (5.5 mL). La mezcla se agitó enérgicamente durante 30 min a 0 °C. Se retiró el baño de hielo y se añadió THF (200 mL). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, se añadió Na2SO4 (25 g). La mezcla se agitó durante 18 h y se filtró sobre dicalite®. La masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó con THF (4x 150 mL) y los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida. El aceite remanente se purificó mediante cromatografía flash (fase estacionaria: sílice Biotage® SNAP Ultra 100 g, fase móvil: gradiente de heptano/EtOAc/EtOH de 100/0/0 a 40/45/15). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo sólido se agitó en una mezcla de DIPE (25 mL) y EtOAc (2 mL), se separó por filtración, se lavó con DIPE (3x) y se secó a 50 °C al vacío para obtener 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(7-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 12c (2.88 g).
Síntesis del intermedio 12d:
Una mezcla de 2-(2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorofenil)-1-(7-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il)etanona 12c (2.88 g, 5.56 mmol) y paladio sobre carbón al 10% (0.5 g) en EtOAc (75 mL) y THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 min en atmósfera de H2. La mezcla de reacción se filtró a través de dicalite® y la masa húmeda retenida sobre el filtro se lavó con THF. Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (fase estacionaria: sílice Biotage® SNAP Ultra 50 g, fase móvil: gradiente de heptano/EtOAc/EtOH de 100/0/0 a 40/45/15). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo sólido se agitó en DIPE (7.5 mL), se separó por filtración, se lavó con DIPE (2x) y se secó al vacío a 45 °C para proporcionar 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(7-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 12d (780 mg).
Síntesis del intermedio 12e:
Se añadió tribromuro de feniltrimetilamonio [CAS 4207-56-1] (327 mg, 0.869 mmol) a una solución enfriada (0°C) de 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1 -(7-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 12d (354 mg, 0.827 mmol) en THF (15 mL), en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 min y a temperatura ambiente durante 75 min. El precipitado se separó por filtración y se lavó con THF (2x). Los filtrados combinados se concentraron a presión reducida para obtener 2-bromo-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(7-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona 12e (419 mg), la cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis del Compuesto 12 y separación quiral en los Enantiómeros 12A y 12B:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-1-(7-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il)etanona 12e (419 mg, 0.827 mmol), 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina [CAS 62606-02-4] (333 mg, 1.65 mmol) y diisopropiletilamina (285 pL, 1.65 mmol) en CH3CN (30 mL) se agitó a 60 °C durante 20 h. La reacción prosiguió a 70 °C durante 7 h y a temperatura ambiente durante 65 h. Se evaporaron los componentes volátiles a presión reducida. El residuo sólido se combinó con otra fracción (1.14 g) y se purificó mediante cromatografía flash (fase estacionaria: sílice Grace Reveleris® 40 g, fase móvil: gradiente de heptano/EtOAc/EtOH de 100/0/0 a 40/45/15). Las fracciones deseadas se combinaron y evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP XBridge® Prep C18 OBD - 10 pm, 50 x 150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN). Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El producto se cristalizó a temperatura ambiente en EtOH (10 mL), se separó por filtración, se lavó con EtOH (2x) y se secó a 45 °C al vacío para proporcionar 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)-2-((3-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil)amino)-1-(7-metil-5-(trifluorometoxi)-1 H-indol-3-il)etanona racémica (Compuesto 12, dos lotes: 485 mg y 169 mg).
La separación quiral de los enantiómeros del Compuesto 12 (602 mg) se llevó a cabo mediante separación quiral de fase normal (fase estacionaria: Whelk-O1 (R,R), fase móvil: 30% de etanol, 70% de heptano). Las fracciones de producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el Enantiómero 12A como el primer producto eluido y el Enantiómero 12B como el segundo producto eluido. Ambos enantiómeros se agitaron en una mezcla de agua (3.5 mL) y MeOH (1.25 mL), se separaron por filtración, se lavaron con agua/MeOH 3/1 (4x) y se secaron al vacío a 45 °C para proporcionar el Enantiómero 12A (202 mg) y el Enantiómero 12B (166 mg).
Compuesto 12:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó ppm 2.51 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.90 - 4.06 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.28 (t, J=5.7 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.66 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 2 H) 7.02 - 7.08 (m, 2 H) 7.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.92 (s a, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.38 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.18 min, MH+ 627
Enantiómero 12A:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó ppm 2.51 (s a, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.88 - 4.09 (m, 2 H) 4.19 (t a, J=4.5 Hz, 2 H) 5.28 (t a, J=5.4 Hz, 1 H) 6.41 (d a, J=7.7 Hz, 1 H) 6.58 (s a, 1 H) 6.66 (s a, 1 H) 6.91 - 6.99 (m, 2 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 7.11 (s a, 1 H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.91 (s a, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.38 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.21 min, MH+ 627
[a]D20: -111.0° (c 0.51, DMF)
SFC quiral (método SFC-C): tR 3.31 min, MH+ 627, pureza quiral 100%.
Enantiómero 12B:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó ppm 2.51 (s a, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 3.90 - 4.06 (m, 2 H) 4.19 (t, J=4.6 Hz, 2 H) 5.28 (s a, 1 H) 6.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.58 (t, J=1.8 Hz, 1 H) 6.66 (t a, J=2.4 Hz, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 2 H) 7.01 - 7.08 (m, 2 H) 7.11 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.92 (s a, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 12.38 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): tR 1.21 min, MH+ 627
[a]D20: 105.2° (c 0.515, DMF)
s Fc quiral (método SfC-C): tR 2.91 min, MH+ 627, pureza quiral 98.5%.
ACTIVIDAD ANTIVIRAL DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Ensayo antivira l del VDEN-2
Se evaluó la actividad antiviral de todos los compuestos de la invención frente a la cepa 16681 del VDEN-2, la cual se marcó con proteína fluorescente verde potenciada (eGPF). El medio de cultivo consiste en un medio esencial mínimo complementado con un 2% de suero bovino fetal desactivado con calor, un 0.04% de gentamicina (50 mg/mL) y L-glutamina 2 mM. Se suspendieron células Vero, obtenidas de ECACC, en el medio de cultivo y se añadieron 25 pL a placas de 384 pocillos (2500 células/pocillo), que ya contenían los compuestos antivirales. Habitualmente, estas placas contienen diluciones en serie con un factor de 5, de 9 etapas de dilución del compuesto de prueba con 200 veces la concentración final en DMSO al 100% (200 nL). Además, cada concentración del compuesto se evalúa por cuadruplicado (intervalo de concentración final: 25 pM - 0.000064 pM o 2.5 pM - 0.0000064 pM para los compuestos más activos). Finalmente, cada placa contiene pocillos que se han asignado como controles del virus (que contienen células y virus en ausencia del compuesto), controles de las células (que contienen células en ausencia de virus y compuesto) y controles del medio (que contiene medio en ausencia de células, virus y compuestos). A los pocillos asignados como control del medio, se añadieron 25 pL de medio de cultivo en lugar de células Vero. Una vez que se añadieron las células a las placas, las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente para permitir que las células se distribuyeran de manera homogénea dentro de los pocillos. A continuación, las placas se incubaron en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2) hasta el día siguiente. Después, se añadió la cepa 16681 del VDEN-2, marcada con eGFP, con una multiplicidad de infección (MDI) de 0.5. Por lo tanto, se añadieron 15 pL de suspensión de virus a todos los pocillos que contenían compuesto de prueba y a los pocillos asignados como control del virus. En paralelo, se añadieron 15 pL de medio de cultivo a los controles del medio y de las células. A continuación, las placas se incubaron durante 3 días en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2). El día de la lectura, se midió la fluorescencia de eGFP utilizando un microscopio de fluorescencia automatizado a 488 nm (láser azul). Utilizando un sistema de LIMS propio, se calcularon las curvas de respuesta a la dosis de inhibición para cada compuesto y se determinó la concentración eficaz que produce la mitad del efecto máximo (CE50). Por lo tanto, la inhibición porcentual (I) para cada concentración de prueba se calcula utilizando la siguiente fórmula: I = 100*(St-Scc)/(Svc-Scc); St, Scc y Svc son las cantidades de señal de eGFP en los
pocilios del compuesto de prueba, control de las células y control del virus, respectivamente. La CE50 representa la concentración de un compuesto con la que se inhibe la replicación del virus en un 50%, que se mide como una reducción del 50% de la intensidad de fluorescencia de eGFP en comparación con el control del virus. La CE50 se calcula utilizando una interpolación lineal (Tabla 1).
En paralelo, se evaluó la toxicidad de los compuestos en las mismas placas. Una vez que se realizó la lectura de la señal de eGFP, se añadieron 40 pL de ATPlite, un tinte de viabilidad celular, a todos los pocillos de las placas de 384 pocillos. El ATP está presente en todas las células metabólicamente activas y su concentración se reduce muy rápidamente cuando las células experimentan necrosis o apoptosis. El sistema de ensayo ATPLite se basa en la producción de luz provocada por la reacción de ATP con luciferasa y D-luciferina añadidas. Las placas se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las placas se midieron en un ViewLux. También se determinó la mitad de la concentración citotóxica máxima (CC50), definida como la concentración requerida para reducir la señal de luminiscencia en un 50% en comparación con la de los pocillos de control de las células. Finalmente, se determinó el índice de selectividad (IS) para los compuestos, que se calculó de la siguiente manera: IS = CC50/CE50.
En paralelo, se evaluó la toxicidad de los compuestos en las mismas placas. Una vez que se realizó la lectura de la señal de eGFP, se añadieron 40 pL de ATPlite, un tinte de viabilidad celular, a todos los pocillos de las placas de 384 pocillos. El ATP está presente en todas las células metabólicamente activas y su concentración se reduce muy rápidamente cuando las células experimentan necrosis o apoptosis. El sistema de ensayo ATPLite se basa en la producción de luz provocada por la reacción de ATP con luciferasa y D-luciferina añadidas. Las placas se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las placas se midieron en un ViewLux. También se determinó la mitad de la concentración citotóxica máxima (CC50), definida como la concentración requerida para reducir la señal de luminiscencia en un 50% en comparación con la de los pocillos de control de las células. Finalmente, se determinó el índice de selectividad (IS) para los compuestos, que se calculó de la siguiente manera: IS = CC50/CE50.
Tabla 1: CE50, CC50 e IS para los compuestos de la invención en el ensayo antiviral del VDEN-2
Ensayo de PCR cuantitativa-transcriptasa inversa tetravalente (RT-qPCR): Protocolo A.
Se evaluó la actividad antiviral de los compuestos de la invención frente a la cepa TC974#666 del VDEN-1 (NCPV), la cepa 16681 del VDEN-2, la cepa H87 del VDEN-3 (NCPV) y las cepas H241 (NCPV) y EDEN (SG/06K2270DK1/2005; número de acceso de GenBank QG398256) del VDEN-4 en un ensayo de RT-qPCR. Por lo tanto, se infectaron células Vero con o bien el VDEN-1 o -2 o -3 o -4 en presencia o ausencia de compuestos de prueba. El día 3 después de la infección, las células se sometieron a lisis y los lisados celulares se utilizaron para preparar ADNc de tanto una diana viral (la 3’UTR del VDEN; Tabla 2) como un gen de referencia celular (P-actina, Tabla 2). Posteriormente, se realizó una PCR híbrida a tiempo real en un instrumento Lightcycler480. EL valor de Cp generado es inversamente proporcional a la cantidad de expresión de ARN de estas dianas. La inhibición de la replicación del VDEN por un compuesto de prueba da como resultado un desplazamiento de Cp para el gen 3’UTR. Por otra parte, si un compuesto de prueba es tóxico para las células, se observará un efecto similar en la expresión de P-actina. El método de AACp comparativo se utiliza para calcular CE50, que se basa en la expresión génica relativa del gel diana (3’UTR) normalizada con el gen constitutivo celular (P-actina). Además, los valores de CC50 se determinan basándose en los valores de Cp adquiridos para el gen constitutivo P-actina.
Tabla 2: Cebadores y sondas utilizados para la RT-PCR cuantitativa a tiempo real.
El medio de cultivo consistió en un medio esencial mínimo complementado con un 2% de suero bovino fetal desactivado con calor, un 0.04 % de gentamicina (50 mg/mL) y L-glutamina 2 mM. Se suspendieron células Vero, obtenidas a partir de ECACC, en el medio de cultivo y se añadieron 75 pL/pocillo en placas de 96 pocillos (10000 células/pocillo), que ya contenían los compuestos antivirales. Habitualmente, estas placas contienen una dilución en serie con un factor de 5, de 9 etapas de dilución del compuesto de prueba con 200 veces la concentración final en DMSO a 100% (500 nL; intervalo de concentración final: 25 pM - 0.000064 pM o 2.5 pM - 0.0000064 pM para los compuestos más activos). Además, cada placa contiene pocillos que se han asignado como controles del virus (que contienen células y virus en ausencia de compuesto) y controles de las células (que contienen células en ausencia de virus y compuesto). Una vez se añadieron las células en las placas, las placas se incubaron en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% CO2) hasta el día siguiente. Se diluyeron los serotipos 1,2, 3 y 4 de los virus del dengue con el fin de obtener un Cp de ~22-24 en el ensayo. Por lo tanto, se añadieron 25 pL de suspensión del virus a todos los pocillos que contenían compuesto de prueba y a los pocillos asignados como control del virus. En paralelo, se añadieron 25 pL de medio de cultivo a los controles de las células. A continuación, las placas se incubaron durante 3 días en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2). Después de 3 días, se retiró el sobrenadante de los pocillos y las células se lavaron dos veces con PBS enfriado con hielo (~100 pL). Los pellets de células dentro de las placas de 96 pocillos se almacenaron a -80 °C durante al menos 1 día. A continuación, se extrajo el ARN utilizando el kit de lisis Cells-to-CTTM, de acuerdo con las directrices del fabricante (Life Technologies). Los lisados celulares pueden almacenarse a -80 °C o utilizarse inmediatamente en la etapa de transcripción inversa.
En la preparación de la etapa de transcripción inversa, se preparó la mezcla A (tabla 3A) y se dispensaron 7.57 pL/pocillo en una placa de 96 pocillos. Después de la adición de 5 pL de los lisados celulares, se realizó una etapa de desnaturalización de cinco minutos a 75 °C (tabla 3B). Posteriormente, se añadieron 7.43 pL de mezcla B (tabla 3C) y se inició la etapa de transcripción inversa (tabla 3D) para generar ADNc.
Finalmente, se preparó una mezcla de RT-qPCR, mezcla C (tabla 4A), y se dispensaron 22.02 pL/pocillo en placas LightCycler qPCR de 96 pocillos en las que se añadieron 3 pL de ADNc y la qPCR se realizó de acuerdo con las condiciones de la tabla 4B en un LightCycler 480.
Utilizando el software LightCycler y un sistema LIMS propio, se calcularon las curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto y se determinaron la concentración eficaz que produce la mitad del efecto máximo (CE50) y la mitad de la concentración citotóxica máxima (CC50) (Tablas 5-8).
Tabla 3: síntesis de ADNc usando la Mezcla A, desnaturalización, la Mezcla B y transcripción inversa.
Tabla 4: Protocolo y mezcla de qPCR.
Tabla 5: CE50, CC50 e IS para los compuestos frente al serotipo 1 en los ensayos de RT-qPCR
Tabla 6: CE50, CC50 e IS para los compuestos frente al serotipo 2 en los ensayos de RT-Qpcr
Tabla 7: CE50, CC50 e IS para los compuestos frente al serotipo 3 en los ensayos de RT-Qpcr
Tabla 8: CE50, CC50 e IS para los compuestos frente al serotipo 4 en los ensayos de RT-qPCR
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I)
una de sus formas estereoisoméricas, una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables; dicho compuesto se selecciona del grupo en el que:
R1 es H, R2 es F, Cl o OCH3 y R3 es H;
R1 es H, R2 es F o Cl y R3 es CH3;
R1 es CH3, R2 es OCH3 y R3 es H;
R1 es F, R2 es F y R3 es H;
R1 es CH3, R2 es F y R3 es H;
R1 es CF3 o OCF3 y R2 es H y R3 es H;
R1 es OCF3, R2 es OCH3 y R3 es H o
R1 es OCF3 , R2 es H y R3 es CH3.
2. Un compuesto o su forma estereoisomérica, una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 donde dicho compuesto se selecciona del grupo:
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus formas estereoisoméricas, una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus formas estereoisoméricas, una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso como un medicamento.
5. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus formas estereoisoméricas, una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento del dengue.
6. Un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural (I)
una de sus formas estereoisoméricas, una de sus sales, solvatos o polimorfos farmacéuticamente aceptables; dicho compuesto se selecciona del grupo en el que:
R1 es H, R2 es F, Cl o OCH3 y R3 es H;
R1 es H, R2 es F o Cl y R3 es CH3;
R1 es CH3, R2 es OCH3 y R3 es H;
R1 es F, R2 es F y R3 es H;
R1 es CH3, R2 es F y R3 es H;
R1 es CF3 o OCF3 y R2 es H y R3 es H;
R1 es OCF3, R2 es OCH3 y R3 es H o
R1 es OCF3 , R2 es H y R3 es CH3
para su uso en la inhibición de la replicación del o de los virus del dengue en una muestra biológica o paciente.
7. El compuesto para el uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 que comprende además coadministrar un agente terapéutico adicional.
8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 donde dicho agente terapéutico adicional es otro agente antiviral.
9. Un método para la síntesis de compuestos de fórmula (I) tal como se reivindican en la reivindicación 1 o 2 que comprende los pasos de:
a) convertir el ácido 2-(4-cloro-2-(2-hidroxietoxi)fenil)acético de fórmula general (II) en el derivado de cloruro de ácido de fórmula general (III) con un reactivo de cloración, donde PG es un grupo protector; b) reacción de Friedel-Crafts del cloruro de ácido de fórmula general (III) con un indol sustituido de fórmula general (IV) que se lleva a cabo utilizando un reactivo de tipo ácido de Lewis en un disolvente adecuado en unas condiciones de reacción adecuadas que implican habitualmente enfriamiento, para proporcionar el indol acetilado en la posición 3 de fórmula general (V), donde R1, R2 y R3 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1;
c) eliminación del grupo protector PG de los compuestos de fórmula general (V) para proporcionar los compuestos de fórmula general (VI);
d) bromación de (VI) con un reactivo en un disolvente adecuado para proporcionar los compuestos de fórmula general (VII);
e) reacción de los compuestos de fórmula general (VII) con 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina (VIII) en un disolvente adecuado y opcionalmente utilizando una base para proporcionar los compuestos de fórmula general I como mezclas racémicas;
f) separación quiral de los compuestos de fórmula general I para proporcionar los Enantiómeros A y B de fórmula general I
10. El método tal como se reivindica en la reivindicación 9, donde los intermedios de fórmula general (V) se convierten en los compuestos de fórmula general I siguiendo los pasos de:
i) bromación en la posición alfa de la función carbonilo de los intermedios de fórmula general (V) con un reactivo de bromación adecuado en un disolvente adecuado para proporcionar los compuestos de fórmula general (IX), donde PG es como se ha definido en la reivindicación 10 y R1, R2 y R3 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1;
ii) reacción de los compuestos de fórmula general (IX) con 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina (VIII) en un disolvente adecuado y opcionalmente utilizando una base para proporcionar los compuestos de fórmula general (X); iii) eliminación del grupo protector de O de los compuestos de fórmula general (X) en un disolvente adecuado para generar los compuestos de fórmula general I como mezclas racémicas;
iv) separación quiral de los compuestos de fórmula general I para proporcionar los Enantiómeros A y B de fórmula general I
11. Un método para la síntesis de compuestos de fórmula (I) tal como se reivindican en la reivindicación 1 o 2 que comprende los pasos de:
I) condensación de 2-(2-(benciloxi)etoxi)-4-clorobenzaldehído (XI) con 3-metoxi-5-(metilsulfonil)anilina (VIII) en un disolvente adecuado para proporcionar el intermedio de tipo imina (XII);
II) adición del indolcarboxaldehído protegido con W-Boc sustituido de fórmula general (XIII), en presencia de un catalizador de inversión de la polaridad para proporcionar los compuestos de fórmula general (X);
III) eliminación del grupo protector (PG) de O de los compuestos de fórmula general (X) en un disolvente adecuado para generar los compuestos de fórmula general I como mezclas racémicas;
IV) separación quiral de los compuestos de fórmula general I para proporcionar los Enantiómeros A y B de fórmula general I
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15185523 | 2015-09-16 | ||
| EP16163472 | 2016-04-01 | ||
| PCT/EP2016/071845 WO2017046255A1 (en) | 2015-09-16 | 2016-09-15 | Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2893298T3 true ES2893298T3 (es) | 2022-02-08 |
Family
ID=56926217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16766010T Active ES2893298T3 (es) | 2015-09-16 | 2016-09-15 | Derivados de indol mono- o disustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10765662B2 (es) |
| EP (1) | EP3350162B1 (es) |
| JP (2) | JP7050666B2 (es) |
| KR (1) | KR102646174B1 (es) |
| CN (1) | CN108473422B (es) |
| AU (1) | AU2016324982B2 (es) |
| CA (1) | CA2996979C (es) |
| CL (1) | CL2018000696A1 (es) |
| CO (1) | CO2018003471A2 (es) |
| CR (1) | CR20180213A (es) |
| DK (1) | DK3350162T3 (es) |
| EA (1) | EA035663B1 (es) |
| EC (1) | ECSP18020055A (es) |
| ES (1) | ES2893298T3 (es) |
| HR (1) | HRP20211352T1 (es) |
| HU (1) | HUE055870T2 (es) |
| IL (1) | IL258043B (es) |
| JO (1) | JOP20160198B1 (es) |
| LT (1) | LT3350162T (es) |
| MA (1) | MA42810A (es) |
| MX (1) | MX381633B (es) |
| NI (1) | NI201800039A (es) |
| PE (1) | PE20181165A1 (es) |
| PH (1) | PH12018500576A1 (es) |
| SI (1) | SI3350162T1 (es) |
| TW (1) | TWI758255B (es) |
| UA (1) | UA122973C2 (es) |
| UY (1) | UY36903A (es) |
| WO (1) | WO2017046255A1 (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201116559D0 (en) | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| GB201305376D0 (en) | 2013-03-25 | 2013-05-08 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| SI3201176T1 (sl) * | 2014-10-01 | 2019-05-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Mono-ali di-substituirani derivati indola kot inhibitorji replikacije virusa denga |
| PL3201177T3 (pl) * | 2014-10-01 | 2019-05-31 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Mono- lub di-podstawione indole jako inhibitory replikacji wirusa dengi |
| JOP20160086B1 (ar) | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| SI3390395T1 (sl) | 2015-12-16 | 2020-11-30 | Loxo Oncology, Inc. | Spojine uporabne kot inhibitorji kinaz |
| EA201892216A1 (ru) | 2016-03-31 | 2019-03-29 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные производные индолина в качестве ингибиторов репликации вирусов денге |
| US10646469B2 (en) | 2016-03-31 | 2020-05-12 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| CN109069482B (zh) * | 2016-04-01 | 2022-04-05 | 杨森制药公司 | 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的吲哚化合物衍生物 |
| JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180026A1 (ar) * | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| TWI771420B (zh) | 2017-05-22 | 2022-07-21 | 美商健生醫藥公司 | 作為登革熱病毒複製抑制劑之經取代之吲哚啉衍生物（一） |
| AU2018274100B2 (en) | 2017-05-22 | 2022-06-23 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| CN119306651A (zh) * | 2024-10-11 | 2025-01-14 | 山东大学 | 一种吲哚3-酰胺类衍生物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2241178T3 (es) | 1997-10-27 | 2005-10-16 | Eli Lilly And Company | Profarmacos de ester de morlino-n-etilo de inhibidores indolicos de spla 2. |
| GB0110832D0 (en) | 2001-05-03 | 2001-06-27 | Virogen Ltd | Antiviral compounds |
| WO2003050295A2 (en) | 2001-12-12 | 2003-06-19 | Conforma Therapeutics Corporation | Assays and implements for determining and modulating hsp90 binding activity |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| EP1844042A1 (en) | 2005-01-14 | 2007-10-17 | Genelabs Technologies, Inc. | Indole derivatives for treating viral infections |
| EP1853317A2 (en) | 2005-02-09 | 2007-11-14 | Migenix Inc. | Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections |
| WO2008119741A2 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | Novartis Ag | 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases |
| FR2928645A1 (fr) * | 2008-03-14 | 2009-09-18 | Sanofi Aventis Sa | Nouveaux derives de carbazole inhibiteurs d'hsp90, compositions les contenant et utilisation |
| AU2009256390A1 (en) | 2008-06-03 | 2009-12-10 | Siga Technologies, Inc. | Small molecule inhibitors for the treatment or prevention of dengue virus infection |
| CN102186833A (zh) * | 2008-08-18 | 2011-09-14 | 耶鲁大学 | Mif调节剂 |
| US8143259B2 (en) | 2008-08-19 | 2012-03-27 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Cold menthol receptor antagonists |
| TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法 |
| GB0910003D0 (en) | 2009-06-11 | 2009-07-22 | Univ Leuven Kath | Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
| US8993604B2 (en) | 2009-06-30 | 2015-03-31 | Siga Technologies, Inc. | Treatment and prevention of dengue virus infections |
| US8524764B2 (en) | 2010-01-15 | 2013-09-03 | Gilead Sciences, Inc. | Inhibitors of Flaviviridae viruses |
| US20130023532A1 (en) | 2010-03-26 | 2013-01-24 | Casillas Linda N | Indazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors |
| GB201116559D0 (en) | 2011-09-26 | 2011-11-09 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| GB201305376D0 (en) | 2013-03-25 | 2013-05-08 | Univ Leuven Kath | Novel viral replication inhibitors |
| AU2014338947B2 (en) | 2013-10-23 | 2018-02-22 | Janssen Sciences Ireland Uc | Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B |
| PE20210470A1 (es) | 2014-01-31 | 2021-03-08 | Bristol Myers Squibb Co | Macrociclos con grupos p2' heterociclicos como inhibidores del factor xia |
| SI3201176T1 (sl) | 2014-10-01 | 2019-05-31 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Mono-ali di-substituirani derivati indola kot inhibitorji replikacije virusa denga |
| NO2721243T3 (es) | 2014-10-01 | 2018-10-20 | ||
| PL3201177T3 (pl) * | 2014-10-01 | 2019-05-31 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Mono- lub di-podstawione indole jako inhibitory replikacji wirusa dengi |
| PH12017501272B1 (en) | 2015-01-16 | 2023-01-11 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| AR103680A1 (es) | 2015-02-23 | 2017-05-24 | Lilly Co Eli | Inhibidores selectivos de bace1 |
| JOP20160086B1 (ar) | 2015-05-08 | 2021-08-17 | 2 Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research And Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JO3633B1 (ar) | 2015-09-16 | 2020-08-27 | Katholieke Univ Leuven Ku Leuven Research & Development | مشتقات اندول مستبدلة احاديا او ثنائيا بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| MX374683B (es) | 2015-11-03 | 2025-03-04 | Zoetis Services Llc | Compuestos polimericos sol-gel y sus usos. |
| AU2017245125B2 (en) | 2016-03-31 | 2020-10-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
| EA201892216A1 (ru) | 2016-03-31 | 2019-03-29 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | Замещенные производные индолина в качестве ингибиторов репликации вирусов денге |
| US10646469B2 (en) | 2016-03-31 | 2020-05-12 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors |
| JOP20170069B1 (ar) | 2016-04-01 | 2021-08-17 | 1 Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| UA128326C2 (uk) | 2016-04-01 | 2024-06-12 | Амджен Інк. | Химерний рецептор до flt3 та спосіб його застосування |
| AU2017240788B2 (en) | 2016-04-01 | 2020-04-09 | Amgen Inc. | Chimeric receptors and methods of use thereof |
| CN109069482B (zh) | 2016-04-01 | 2022-04-05 | 杨森制药公司 | 作为登革热病毒复制抑制剂的经取代的吲哚化合物衍生物 |
| PE20190173A1 (es) | 2016-04-01 | 2019-02-01 | Kite Pharma Inc | Receptores de antigenos quimericos y celulas t y metodos de uso |
| CA3018986A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Substituted aminopurine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
| JP7027329B2 (ja) | 2016-04-01 | 2022-03-01 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 二環式化合物 |
| JOP20180026A1 (ar) | 2017-03-31 | 2019-01-30 | Univ Leuven Kath | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| JOP20180025B1 (ar) | 2017-03-31 | 2021-08-17 | Janssen Pharmaceuticals Inc | مشتقات اندولين مستبدلة بصفتها مانعات للتكاثر الفيروسي لحمى الفنك |
| TWI771420B (zh) | 2017-05-22 | 2022-07-21 | 美商健生醫藥公司 | 作為登革熱病毒複製抑制劑之經取代之吲哚啉衍生物（一） |
| AU2018274100B2 (en) | 2017-05-22 | 2022-06-23 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoline derivatives as dengue viral replication inhibitors |
-
2016
- 2016-09-06 JO JOP/2016/0198A patent/JOP20160198B1/ar active
- 2016-09-13 TW TW105129689A patent/TWI758255B/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-09-15 HU HUE16766010A patent/HUE055870T2/hu unknown
- 2016-09-15 JP JP2018513474A patent/JP7050666B2/ja active Active
- 2016-09-15 KR KR1020187009763A patent/KR102646174B1/ko active Active
- 2016-09-15 MA MA042810A patent/MA42810A/fr unknown
- 2016-09-15 MX MX2018003255A patent/MX381633B/es unknown
- 2016-09-15 CA CA2996979A patent/CA2996979C/en active Active
- 2016-09-15 LT LTEPPCT/EP2016/071845T patent/LT3350162T/lt unknown
- 2016-09-15 EP EP16766010.9A patent/EP3350162B1/en active Active
- 2016-09-15 HR HRP20211352TT patent/HRP20211352T1/hr unknown
- 2016-09-15 CN CN201680053616.2A patent/CN108473422B/zh active Active
- 2016-09-15 CR CR20180213A patent/CR20180213A/es unknown
- 2016-09-15 US US15/759,846 patent/US10765662B2/en active Active
- 2016-09-15 SI SI201631355T patent/SI3350162T1/sl unknown
- 2016-09-15 PE PE2018000399A patent/PE20181165A1/es unknown
- 2016-09-15 EA EA201890722A patent/EA035663B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-09-15 UA UAA201804007A patent/UA122973C2/uk unknown
- 2016-09-15 DK DK16766010.9T patent/DK3350162T3/da active
- 2016-09-15 WO PCT/EP2016/071845 patent/WO2017046255A1/en not_active Ceased
- 2016-09-15 AU AU2016324982A patent/AU2016324982B2/en active Active
- 2016-09-15 ES ES16766010T patent/ES2893298T3/es active Active
- 2016-09-16 UY UY0001036903A patent/UY36903A/es not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-03-12 IL IL258043A patent/IL258043B/en unknown
- 2018-03-14 EC ECIEPI201820055A patent/ECSP18020055A/es unknown
- 2018-03-15 CL CL2018000696A patent/CL2018000696A1/es unknown
- 2018-03-15 NI NI201800039A patent/NI201800039A/es unknown
- 2018-03-15 PH PH12018500576A patent/PH12018500576A1/en unknown
- 2018-03-28 CO CONC2018/0003471A patent/CO2018003471A2/es unknown
-
2021
- 2021-08-12 JP JP2021131751A patent/JP2021181485A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2893298T3 (es) | Derivados de indol mono- o disustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue | |
| ES2778431T3 (es) | Derivados de indol mono- o disustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue | |
| ES2877404T3 (es) | Derivados de indol mono o disustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue | |
| ES2884151T3 (es) | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue | |
| ES2882488T3 (es) | Derivados de indol sustituidos como inhibidores de la replicación vírica del dengue | |
| ES2884067T3 (es) | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue | |
| ES2923771T3 (es) | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue | |
| ES2887673T3 (es) | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue | |
| ES3010298T3 (en) | Substituted indole compound derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
| ES2884157T3 (es) | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue | |
| ES2904575T3 (es) | Derivados de indol como inhibidores de la replicación del virus del dengue | |
| ES2929667T3 (es) | Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación vírica de dengue | |
| ES2714074T3 (es) | Derivados de indol mono- o disustituidos como inhibidores de la replicación del virus del dengue | |
| BR122021010102B1 (pt) | Derivados indol mono- ou dissubstituídos, seu uso como inibidores da replicação viral da dengue e composição farmacêutica que os compreende | |
| BR112018068640B1 (pt) | Derivados de indolina substituídos, seu uso como inibidores da replicação viral da dengue e composições farmacêuticas que os compreendem | |
| OA18873A (en) | Substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors | |
| OA18639A (en) | Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors. | |
| OA18638A (en) | Mono- or di-substituted indole derivatives as dengue viral replication inhibitors. | |
| EA040657B1 (ru) | Производные моно- или дизамещенных индолов в качестве ингибиторов репликации вирусов денге |