ES2884067T3 - Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (I) **(Ver fórmula)** una forma estereoisomérica, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los compuestos se seleccionan del grupo que comprende: **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicación viral del dengue
La presente invención se refiere a derivados de indolina sustituidos y también se refiere a dichos compuestos para su uso como medicamento, más preferentemente, para su uso como medicamento para tratar o prevenir infecciones virales por dengue. La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas o preparados combinados de los compuestos, a las composiciones o preparados para su uso como un medicamento, más preferentemente para la prevención o el tratamiento de infecciones virales por dengue. La invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los flavivirus, los cuales son transmitidos por mosquitos o garrapatas, provocan infecciones potencialmente letales para el hombre, tales como la encefalitis y la fiebre hemorrágica. Se conocen cuatro serotipos distintos, pero estrechamente relacionados, del flavivirus dengue, denominados DENV-1, -2, -3 y -4. El dengue es endémico en la mayoría de las regiones tropicales y subtropicales en todo el mundo, predominantemente en áreas urbanas y semiurbanas. Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), 2500 millones de personas, de las cuales mil millones son niños, corren el riesgo de sufrir una infección por VDEN (OMS, 2002). Se estima que en todo el mundo se producen cada año de 50 a 100 millones de casos de fiebre por dengue [FD], medio millón de casos de enfermedad por dengue grave (es decir, fiebre hemorrágica por dengue [FHD] y síndrome de choque por dengue [SCD]) y más de 20.000 muertes. La FHD se ha convertido en una de las principales causas de hospitalización y fallecimiento entre los niños en regiones endémicas. Por todo ello, el dengue representa la causa más común de enfermedad arboviral. Debido a grandes brotes recientes en países situados en América Latina, sudeste asiático y Pacífico Occidental que incluye Brasil, Puerto Rico, Venezuela, Camboya, Indonesia, Vietnam, Tailandia), el número de casos de dengue ha aumentado drásticamente en los últimos años. No es solo el hecho de que el número de casos de dengue aumente a medida que la enfermedad se propaga a nuevas áreas, sino que los brotes tienden a ser más graves.
Aunque se han hecho progresos en el desarrollo de vacunas contra el dengue con la disponibilidad de la vacuna Dengvaxia®, se han encontrado muchas dificultades. Estas incluyen la existencia de un fenómeno denominado potenciación dependiente de anticuerpos (PDA). La recuperación de una infección provocada por un serotipo proporciona inmunidad de por vida frente a ese serotipo pero únicamente confiere una protección parcial y transitoria frente a una infección posterior provocada por uno de los otros tres serotipos.
Después de la infección con otro serotipo, los anticuerpos heterólogos preexistentes forman complejos con el serotipo de virus del dengue que provoca la nueva infección pero no neutralizan el patógeno. En su lugar, se cree que se facilita la entrada del virus en las células, lo cual da como resultado una replicación incontrolada del virus y títulos virales máximos mayores. Tanto en infecciones primarias como secundarias, unos títulos virales mayores están asociados con una enfermedad del dengue más grave. Puesto que los anticuerpos maternos pueden transmitirse fácilmente a los niños por la lactancia materna, esta podría ser una de las razones por las que los niños se ven más afectados que los adultos por la enfermedad grave por dengue.
En lugares en los que circulan simultáneamente dos o más serotipos, que también se denominan regiones hiperendémicas, el riesgo de enfermedad severa por dengue es significativamente superior debido a que existe un riesgo mayor de experimentar una infección secundaria más grave. Además, en una situación de hiperendemia, la probabilidad de que emerjan cepas más virulentas aumenta, lo cual a su vez aumenta la probabilidad de fiebre hemorrágica por dengue (FHD) o síndrome de choque por dengue.
Los mosquitos portadores del dengue, que incluyen Aedes aegypti y Aedes albopictus (mosquito tigre), se están desplazando hacia el norte del globo. Según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CCPE) de los Estados Unidos (EE. UU.), en la actualidad ambos mosquitos son omnipresentes en el sur de Texas. La propagación hacia el norte de los mosquitos portadores del dengue no está confinada a los EE. UU., sino que también se ha observado en Europa.
Dengvaxia®, la vacuna para el dengue producida por Sanofi Pasteur se aprobó en primer lugar en México y mientras tanto, ha sido aprobada en más países. Sin embargo, la vacuna se puede mejorar considerablemente debido a que presenta una eficacia limitada, especialmente contra VDEN-1 y -2, una eficacia baja en sujetos no expuestos previamente al flavivirus y una pauta posológica prolongada.
Pese a estas limitaciones, la vacuna supone un punto de inflexión en las zonas endémicas puesto que ofrecerá protección a gran parte de la población, aunque probablemente no a bebés muy pequeños, quienes se ven muy afectados por el dengue. Además, la pauta posológica y la eficacia muy limitada en sujetos no expuestos previamente al flavivirus hacen que sea inadecuada y que probablemente no merezca la pena/no sea rentable para personas que viajen de zonas no endémicas a zonas endémicas de dengue. Las limitaciones mencionadas anteriormente de las vacunas contra el dengue son la razón por la que se necesita un agente antiviral contra el dengue que sea profiláctico y se pueda aplicar previamente a la exposición.
Además, a día de hoy, no se dispone de fármacos antivirales específicos para el tratamiento o la prevención de una infección por el virus de la fiebre del dengue. Claramente, sigue existiendo una gran necesidad médica no cubierta en lo que se refiere a productos terapéuticos para la prevención o el tratamiento de infecciones virales en animales, más en particular en seres humanos, y especialmente de infecciones virales provocadas por Flavivirus, más en particular el virus del Dengue. Es indispensable disponer de compuestos con una potencia antiviral satisfactoria, niveles bajos o nulos de efectos secundarios, una actividad de amplio espectro contra múltiples serotipos del virus del Dengue, una baja toxicidad y/o unas propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas satisfactorias.
El documento WO-2010/021878 divulga derivados de 2-fenilpirrolidina e indolina como antagonistas del receptor de mentol frío para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y centrales. El documento WO-2013/045516 divulga derivados de indol e indolina para su uso en el tratamiento de infecciones virales por dengue.
A continuación, la presente invención proporciona compuestos, derivados de indolina sustituidos, que muestran una elevada y potente actividad contra los cuatro (4) serotipos del virus del dengue.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que al menos uno de los problemas mencionados anteriormente se puede resolver mediante los compuestos actuales de la invención.
La presente invención proporciona compuestos que se ha observado que poseen una potente actividad antiviral contra los cuatro (4) serotipos conocidos actualmente. La presente invención demuestra además que estos compuestos inhiben eficazmente la proliferación del virus del Dengue (VDEN). Por lo tanto, estos compuestos constituyen una clase útil de compuestos potentes que se pueden utilizar en el tratamiento y/o la prevención de infecciones virales en animales, mamíferos y seres humanos, más específicamente para el tratamiento y/o la prevención de infecciones con virus del Dengue.
La presente divulgación se refiere además al uso de tales compuestos como medicamentos y a su uso para la elaboración de medicamentos para tratar y/o prevenir infecciones virales, en particular con virus que pertenecen a la familia de los virus del Dengue en animales o mamíferos, más en particular en seres humanos. La invención también se refiere a métodos para preparar todos estos compuestos y a composiciones farmacéuticas que los comprenden en una cantidad eficaz.
La presente divulgación también se refiere a un método para el tratamiento o la prevención de infecciones virales por dengue en seres humanos mediante la administración de una cantidad eficaz de uno o más de tales compuestos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente combinado con uno o más medicamentos diferentes, como otro agente antiviral, a un paciente que lo necesite.
Un aspecto de la invención es la provisión de compuestos que tienen la fórmula (I), una forma estereoisomérica, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde los compuestos se seleccionan del grupo que comprende:
En una realización alternativa, la presente invención se refiere a un compuesto que tienen la fórmula (I)
una forma estereoisomérica, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, donde
Ri es flúor, R2 es hidrógeno, R3 es trifluorometilo y R4 es hidrógeno; o
R1 es flúor, R2 es hidrógeno, R3 es trifluorometoxi y R4 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es trifluorometilo y R4 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es trifluorometoxi y R4 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es trifluorometilo y R4 es metoxi; o
R1 es cloro, R2 es metoxi, R3 es trifluorometilo y R4 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es metoxi, R3 es trifluorometilo y R4 es metoxi; o
R1 es cloro, R2 es metoxi, R3 es trifluorometoxi y R4 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es flúor, R3 es trifluorometilo y R4 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es flúor, R3 es trifluorometoxi y R4 es hidrógeno; o
R1 es cloro, R2 es flúor, R3 es trifluorometilo y R4 es metoxi; o
R1 es cloro, R2 es hidrógeno, R3 es trifluorometoxi y R4 es metoxi.
Parte de la invención actual es también una composición farmacéutica que comprende un compuesto mencionado anteriormente o una forma estereoisomérica, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos incluyen las sales de adición de ácidos y de bases de los mismos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales atóxicas. Las sales de adición de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales atóxicas.
Los compuestos de la invención también pueden existir en formas sin solvatar y solvatadas. El término "solvato" se utiliza en la presente para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
El término "polimorfo" se refiere a la capacidad del compuesto de la invención de existir en más de una forma o estructura cristalina.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar como productos amorfos o cristalinos. Se pueden obtener, por ejemplo, como masas compactas sólidas, polvos o películas mediante métodos tales como la precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado por evaporación. Se pueden administrar solos o combinados con uno o más compuestos de la invención diferentes o combinados con uno o más fármacos diferentes. En general, se administrarán como una formulación asociados con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente" se utiliza en la presente para describir cualquier ingrediente que no sea el o los compuestos de la invención. La selección del excipiente depende en gran medida de factores tales como el modo particular de administración, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y estabilidad, y la naturaleza de la forma farmacéutica.
Los compuestos de la presente invención o cualquiera de sus subgrupos se pueden formular en varias formas farmacéuticas con el fin de poderlos administrar. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo, en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en una forma farmacéutica unitaria adecuada, por ejemplo, para administración oral o rectal. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. También se incluyen los preparados en forma sólida que se pueden convertir, poco antes de su uso, en formas líquidas.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a la facilidad de administración. La forma farmacéutica unitaria, tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociado con el portador farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de las formas farmacéuticas unitarias de este tipo son los comprimidos (que incluyen los comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, supositorios, suspensiones o soluciones inyectables y similares, y múltiplos segregados de estos.
Los expertos en el tratamiento de enfermedades infecciosas serán capaces de determinar la cantidad eficaz a partir de los resultados de las pruebas que se presentan posteriormente en la presente. En general, se considera que una cantidad diaria eficaz sería de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0.1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de 1 a 1000 mg y, en particular, de 5 a 200 mg de principio activo por forma farmacéutica unitaria.
La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de la invención utilizado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular, así como también de otra medicación que pueda estar tomando el individuo, como bien sabrán los expertos en la técnica. Además, es obvio que la cantidad eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescriba los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, los intervalos de la cantidad eficaz que se han mencionado anteriormente son solamente orientativos y no se pretende que limiten el alcance ni el uso de la invención de ningún modo.
También se pretende que la presente divulgación incluya cualquiera de los isótopos de los átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Los presentes compuestos utilizados en la presente invención también pueden existir en su forma estereoquímicamente isomérica, que define todos los posibles compuestos constituidos por los mismos átomos enlazados mediante la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos engloba la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dichos compuestos puedan poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos utilizados en la presente invención, tanto en forma pura como mezcladas con las otras, queden englobadas dentro del alcance de la presente invención, incluyendo cualquiera de las mezclas racémicas o racematos.
Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios que se mencionan en la presente se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermedios. En particular, la expresión "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de al menos un 80% (es decir, un mínimo de un 90% de un isómero y un máximo de un 10% de los otros isómeros posibles) y hasta un exceso estereoisomérico de un 100% (es decir, un 100% de un isómero y nada de los demás), más concretamente, compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico desde un 90% hasta un 100%, aún más concretamente que tienen un exceso estereoisomérico desde un 94% hasta un 100% y, aún más concretamente, que tienen un exceso estereoisomérico desde un 97% hasta un 100%. Las expresiones "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" se deben interpretar de un modo similar, pero entonces haciendo referencia al exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión, respectivamente.
Pueden obtenerse formas estereoisoméricas puras de compuestos e intermedios utilizados en esta invención mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar unos de otros mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Algunos ejemplos de estos son el ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido canforsulfónico. Como alternativa, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también se pueden obtener a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea obtener un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos emplearán convenientemente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención tienen todos al menos un átomo de carbono quiral como se indica en la figura siguiente mediante el átomo de carbono marcado con *:
Debido a la presencia de dicho átomo de carbono quiral, un "compuesto de fórmula (I)" puede ser el enantiómero (R), el enantiómero (S), la forma racémica, o cualquier combinación posible de los dos enantiómeros individuales en cualquier proporción. Cuando la configuración absoluta (R) o (S) de un enantiómero no es conocida, este enantiómero también pude identificarse indicando si el enantiómero es dextrógiro (+) o levógiro(-) después de medir la rotación óptica específica de dicho enantiómero particular.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un primer grupo de un compuesto de fórmula (I) donde los compuestos de fórmula (I) tienen la rotación específica (+).
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un segundo grupo de compuestos de fórmula (I) donde los compuestos de fórmula (I) tienen la rotación específica (-).
Ejemplos
Métodos de LC/MS
La medición de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) realizó utilizando una bomba de LC, una matriz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna, según se especifica en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (véase la tabla de métodos más adelante).
El flujo procedente de la columna se introdujo en un espectrómetro de masas (MS), el cual se configuró con una fuente de iones a presión atmosférica. Es parte del conocimiento de un experto en la materia ajustar los parámetros ajustables (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) con el fin de obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se realizó con el software adecuado.
Los compuestos se describen según sus tiempos de retención (Tr) experimentales e iones. Si no se especifica de otro modo en la tabla de datos, el ión molecular indicado corresponde a la [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H] - (molécula desprotonada). En caso de que el compuesto no se pudiera ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4]+ , [M+HCOO]- , etc.). Para moléculas con patrones isotópicos múltiples (Br, Cl), el valor indicado es el obtenido para la masa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con el método utilizado.
En lo sucesivo en la presente, "SQD" significa detector de cuadrupolo único, "MSD" detector selectivo de masas, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido con puente de etilsiloxano/sílice, "DAD" detector de haz de diodos, "HSS" sílice de alta resistencia.
Códigos del método de LC/MS (el flujo se expresa en mL/min; la temperatura de la columna (T) en °C; el tiempo de análisis en minutos)
Métodos de SFC/MS
La medición de SFC se llevó a cabo utilizando un sistema de cromatografía analítica de fluidos supercríticos (SFC) compuesto por una bomba binaria para suministrar dióxido de carbono (CO2) y un modificador, un automuestreador, un horno para la columna, un detector por red de diodos dotado de una celda de flujo de alta presión que resiste una presión de hasta 400 bar. Si se configura con un espectrómetro de masas (EM) el flujo desde la columna se lleva al (EM). Es parte del conocimiento de un experto en la materia ajustar los parámetros ajustables (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia, etc.) con el fin de obtener iones que permitan la identificación del peso molecular (PM) monoisotópico nominal del compuesto. La adquisición de datos se realizó con el software adecuado.
Métodos analíticos de SFC/MS (flujo expresado en mL/min; temperatura de la columna (T) en °C; tiempo de análisis en minutos, contrapresión (BPR) en bar).
Puntos de fusión
Los valores son valores pico o intervalos de fusión y se obtienen con incertidumbres experimentales que están comúnmente asociadas con este método analítico.
DSC823e (indicado como DSC)
Para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron con un DSC823e (Mettler-Toledo). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 10 °C/minuto. La temperatura máxima fue 300 °C.
Rotaciones ópticas:
Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 341 con una lámpara de sodio y se expresaron tal como se indica a continuación: [a]° (A, c g/100ml, disolvente, T°C).
[a]iT = (100a) / ( lx c) : donde l es la longitud del recorrido en dm y c es la concentración en g/100 mL para una muestra a una temperatura T (°C) y una longitud de onda A (en nm). Si la longitud de onda de la luz utilizada es de 589 nm (la línea D del sodio), entonces podría utilizarse el símbolo D en su lugar. El signo de la rotación (+ o -) debería proporcionarse siempre. Cuando se utiliza esta ecuación, la concentración y el disolvente siempre se proporcionan entre paréntesis después de la rotación. La rotación se indica utilizando grados y no se proporcionan unidades de concentración (se asume que son g/100 mL).
Ejemplo 1 : síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 1) y separación quiral en Enantiómeros 1A y 1B
Síntesis del intermedio 1a:
A una solución agitada mecánicamente de 4-bromobutanoato de íerc-butilo [CAS 110661-91-1] (42.3 g, 0.19 mol) en DMF (600 mL) se le añadió en porciones una mezcla sólida de 3-amino-5-metoxifenol [CAS 162155-27-3] (26.4 g, 0.19 mol) y Cs2CÜ3 (123.6 g, 0.379 mol). La reacción se agitó a 60 °C durante 65 h y se dejó que alcanzara temperatura ambiente. La mezcla se vertió en H2O (2.5 L). El producto se extrajo con Et2Ü (2 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 y se retiraron por filtración. El disolvente se evaporó a presión reducida y después se coevaporó con tolueno. El residuo se purificó mediante HPLC de fase normal (Fase estacionaria: gel de sílice 60A 25-40 gm (Merck), Fase móvil: gradiente de 20% de EtOAc, 80% de heptano a 60% de EtOAc, 40% de heptano) produciendo 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (27 g).
Síntesis del intermedio 1b:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-fluorofenil)acetato de metilo [CAS 71783-54-5] (0.400 g, 1.62 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (0.547 g, 1.94 mmol) y trietilamina (0.337 mL, 2.43 mmol) en CH3CN (4 mL) se calentó en un horno microondas a 100 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con H2O y salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (de 2% a 20%) en heptano para dar 4-(3-((1-(4-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íercbutilo 1b (0.511 g).
Síntesis del intermedio 1c:
A una solución de 4-(3-((1-(4-fluorofenil)-2-metoxi-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1b (0.510 g, 1.14 mmol) en un disolvente mixto de THF (3 mL), MeOH (3 mL) y H2O (3 mL) se le añadió hidróxido de litio (0.239 g, 5.70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos. El residuo se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó con MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de MeOH (de 0% a 10%) en CH2CI2 (que contenía 2% de ácido acético) para dar ácido 2-((3-(4-(ferc-butoxi)-4-oxobutoxi)-5-metoxifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)acético 1c (0.326 g).
Síntesis del intermedio 1d:
A una solución de ácido 2-((3-(4-(ferc-butoxi)-4-oxobutoxi)-5-metoxifenil)amino)-2-(4-fluorofenil)acético 1c (0.326 g, 0.75 mmol) en DMF (6 mL) se añadieron Ha TU (0.286 g, 0.75 mmol), trietilamina (0.418 mL, 3.01 mmol) y 6-(trifluorometil)indolina [CAS 181513-29-1] (0.141 g, 0.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó con MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (de 5% a 50%) en heptano para dar 4-(3-((1-(4-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etil) amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 1d (0.134 g).
Síntesis del Compuesto 1 y separación quiral en los Enantiómeros 1A y 1B:
A una solución de 4-(3-((1-(4-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 1d (0.134 g, 0.22 mmol) en CH2Cl2 (3 mL) se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (3 mL, 12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con una mezcla de Et2O/heptano. Los sólidos se retiraron por filtración y se secaron al vacío para dar ácido 4-(3-((1-(4-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi) butanoico (Compuesto 1, 103 mg) en forma de una mezcla racémica.
Los enantiómeros del Compuesto 1 (1.3 g) se separaron mediante SFC preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® Diacel OD 20 x 250 mm, Fase móvil: CO2 , Etanol). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El primer enantiómero eluido se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida (Fase estacionaria: Sílice Grace Reveleris® 40 g, Fase móvil: gradiente de 100/0/0/0 a 0/75/24.5/0.5 de heptano/EtOAc/EtOH/HOAc). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se co evaporaron con EtOAc, y después con MeOH/H2O. El residuo se agitó completamente en H2O (15 mL) MeOH (1.5 mL) durante 45 minutos, se retiró por filtración, se lavó (4x) con MeOH/H2O (4/1) y se secó al vacío a 45 °C para proporcionar el Enantiómero 1A (475 mg). El segundo enantiómero eluido se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida (Fase estacionaria: Sílice Grace Reveleris® 40 g, Fase móvil: gradiente de 100/0/0/0 a 0/75/24.5/0.5 de heptano/EtOAc/EtOH/HOAc). Las fracciones deseadas se combinaron, se evaporaron a presión reducida y se co-evaporaron con EtOAc, y después con MeOH/H2O. El residuo se agitó completamente en H2O (15 mL) MeOH (1.5 mL) durante 75 minutos, se retiró por filtración, se lavó (4x) con MeOH/H2O (4/1) y se secó al vacío a 45 °C para proporcionar el Enantiómero 1B (461 mg).
Compuesto 1:
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 8 ppm 1.80 - 1.94 (m, 2 H) 2.22 - 2.48 (m, 2 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.91 - 4.06 (m, 1 H) 4.48 - 4.61 (m, 1 H) 5.57 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 5.96 (s, 1 H) 6.39 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 7.35 - 7.49 (m, 2 H) 7.58 (dd, J=8.1,5.8 Hz, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 12.1 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-C): TR 1.94 min, MH+ 547
Enantiómero 1A:
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.14 - 3.29 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.00 (td, J=10.5, 7.3 Hz, 1 H) 4.54 (td, J=10.4, 6.3 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 5.76 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 5.95 (dt, J=9.1, 1.8 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=8.9 Hz, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.42 -7.49 (m, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 2 H) 8.38 (s a, 1 H) 12.10 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-D): t R 0.99 min, MH+ 547
[a]D20 : -49.0° (c 0.41, DMF)
SFC quiral(método SfC-J): Tr 2.92 min, MH+ 547 pureza quiral 100%.
Enantiómero 1B:
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.12 - 3.29 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.00 (td, J=10.4, 7.2 Hz, 1 H) 4.54 (td, J=10.4, 6.3 Hz, 1 H) 5.56 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 5.76 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 5.95 (dt, J=9.1, 2.0 Hz, 2 H) 6.36 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=8.2 Hz, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.42 -7.48 (m, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 8.38 (s a, 1 H) 12.11 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-D): t R 1.00 min, MH+ 547
[a]D20 : 49.5° (c 0.525, DMF)
SFC quiral(método SFC-J): tR 2.81 min, MH+ 547, pureza quiral 100%.
Ejemplo 2 : síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 2) y separación quiral en Enantiómeros 2A y 2B .
Síntesis del intermedio 2a:
Una mezcla de 6-(trifluorometoxi)indolina [CAS 959235-95-1] (2 g, 9.84 mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)acético [CAS 405 50-5] (1.67 g, 10.8 mmol), HAt U (5.6 g, 14.8 mmol) y diisopropiletilamina (4.9 mL, 29.5 mmol) en DMF (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua y el precipitado se retiró por filtración. El residuo se recogió por completo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de K2CO3 , salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 gm, 80 g, gradiente de 90/10 a 60/40 de heptano/EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 2-(4-fluorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 2a (2.5 g).
Síntesis del intermedio 2b:
A -78 °C, en un flujo de N2 , se añadió gota a gota LiHMDS 1.5 M en THF (9.82 mL, 14.7 mmol) a una mezcla de 2-(4-fluorofenil)-1 -(6-(trifluorometoxi)indolin-1 -il)etanona 2a (2.5 g, 7.37 mmol) en THF (40 mL). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de W-bromosuccinimida (1.44 g, 8.1 mmol) en THF (30 mL). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar, después de precipitación en CH3CN/éter diisopropílico, 2-bromo-2-(4-fluorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 2b (3 g). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 2c:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-fluorofenil)-1 -(6-(trifluorometoxi)indolin-1 -il)etanona 2b (1.1 g, 2.63 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 1a (0.74 g, 2.63 mmol) y diisopropiletilamina (0.54 mL, 3.15 mmol) en CH3CN (40 mL) se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 gm, 80 g, heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad. El residuo se cristalizó en diisopropil éter/éter de petróleo, para dar 4-(3-((1-(4-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 2c (1.25 g).
Síntesis del Compuesto 2 y separación quiral en los Enantiómeros 2A y 2B:
Una solución de 4-(3-((1-(4-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 2c (1.5 g, 2.42 mmol) en HCl 4 M en dioxano (15 mL) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 3 h. El precipitado se retiró por filtración y se secó para proporcionar ácido 4-(3-((1-(4-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-trifluorometoxi)indolin-1 -il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico en forma de una sal de HCl (Compuesto 2 , 1.4 g, 0.76 equiv. HCl, 0.1 equiv. H2O). El Compuesto 2 (sal de HCl) se neutralizó antes de la separación quiral mediante tratamiento de una solución del Compuesto 2 (sal de HCl) en EtOAc o CH2 G 2 con NaOH 1 N y evaporación de la fase orgánica a presión reducida. Los enantiómeros del Compuesto 2 (1.3 g) se separaron mediante SFC quiral preparativa(Fase estacionaria: Chiralcel® OD-H 5 gm 250 x 30 mm, Fase móvil: 50% de CO2 , 50% de MeOH) y se purificaron adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa (Fase estacionaria: YMC-actus Triart-C18 10 gm 150 x 30 mm, Fase móvil: gradiente de 60% de HCOONH40.6 g/L pH = 3.5, 40% de CH3CN a 0% de HCOONH40.6 g/L pH = 3.5, 100% de CH3CN). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El primer enantiómero eluido (205 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 2A (168 mg). El segundo enantiómero eluido (259 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 2B (180 mg).
Compuesto 2:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.05 - 3.28 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.01 (td, J=10.3, 7.4 Hz, 1 H) 4.53 (td, J=10.2, 6.6 Hz, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.96 (a d, J=10.4 Hz, 2 H) 7.01 (a d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.5, 5.7 Hz, 2 H) 8.04 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.80 min, MH+ 563
Punto de fusión: 136 °C
Enantiómero 2A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.86 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.05 - 3.26 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.84 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.96 - 4.08 (m, 1 H) 4.46 - 4.60 (m, 1 H) 5.55 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 5.95 (a d, J=11.0 Hz, 2 H) 6.41 (a d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.01 (a d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.21 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.2, 5.7 Hz, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 12.19 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.87 min, MH+ 563
[a]D20: -46.3° (c 0.27, DMF)
SFC quiral (método SFC-B): tR 1.75 min, MH+ 563, pureza quiral 100%.
Enantiómero 2B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.86 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.32 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.05 - 3.26 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.84 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.01 (td, J=10.3, 7.4 Hz, 1 H) 4.53 (td, J=10.2, 6.0 Hz, 1 H) 5.55 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 5.95 (a d, J=12.0 Hz, 2 H) 6.41 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.01 (a d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.5, 5.7 Hz, 2 H) 8.04 (s, 1 H) 11.49 - 12.49 (m, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.87 min, MH+ 563
[a]D20: 47.0° (c 0.27, DMF)
SFC quiral (método SFC-B): tR 3.83 min, MH+ 563, pureza quiral 100%.
Ejemplo 3 : síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 3) y separación quiral en los Enantiómeros 3A y 3B .
Síntesis del intermedio 3a:
Una mezcla de 6-(trifluorometil)indolina [CAS 181513-29-1] (3 g, 16.0 mmol), ácido 2-(4-clorofenil)acético [CAS 1878 66-6] (3.53 g, 20.8 mmol), Ha Tu (9.1 g, 24.0 mmol) y diisopropiletilamina (7.95 mL, 48.1 mmol) en DMF (75 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua y el precipitado se retiró por filtración. El residuo se recogió por completo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de K2CO3 , salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 pm, 80 g, gradiente de 90/10 a 60/40 de heptano/EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 2-(4-clorofenil)-1-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 3a (4.5 g).
Síntesis del intermedio 3b:
A -78 °C, en un flujo de N2 , se añadió gota a gota LiHMDS 1.5 M en THF (17.7 mL, 26.5 mmol) a una mezcla de 2-(4-clorofenil)-1-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 3a (4.5 g, 13.3 mmol) en THF (65 mL). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (2.6 g, 14.6 mmol) en THF (35 mL). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió por completo con diisopropil éter. El precipitado se retiró por filtración y se descartó (succinimida residual). El filtrado se concentró a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 3b (5 g). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 3c:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 3b (5 g, 11.9 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 1a (3.3 g, 11.9 mmol) y diisopropiletilamina (2.47 mL, 14.3 mmol) en CH3CN (120 mL) se agitó a 70 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. Este compuestos se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 gm, 80 g, gradiente de 90/10 a 60/40 de heptano/EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 4-(3-((1 -(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1 -il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 3c (1.6 g).
Síntesis del Compuesto 3 y separación quiral en los Enantiómeros 3A y 3B:
Una solución de 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 3c (1.6 g, 2.58 mmol) en HCl 4 M en dioxano (22 mL) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 8 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en CHaCN/diisopropil éter. El precipitado se retiró por filtración y se secó para proporcionar ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico en forma de una sal de HCl (1.15 g, 0.95 equiv. de HCl, 0.07 equiv. de H2O). Una parte menor del Compuesto 3 (sal de HCl) se neutralizó mediante tratamiento de una solución del Compuesto 3 (sal de HCl) en EtOAc o CH2Cl2 con NaOH 1 N y evaporación de la fase orgánica a presión reducida para dar Compuesto 3. La cantidad restante del Compuesto 3 (sal de HCl) se usó para la separación quiral: los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® OD-H 5 gm 250 x 30 mm, Fase móvil: 50% de CO2 , 50% de iPrOH). El primer enantiómero eluido (470 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 3A (404 mg). El segundo enantiómero eluido (480 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 3B (433 mg).
Compuesto 3:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.18 - 3.27 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.97 - 4.09 (m, 1 H) 4.46 - 4.59 (m, 1 H) 5.57 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.95 (a d, J=9.1 Hz, 2 H) 6.40 (a d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.34 - 7.49 (m, 4 H) 7.55 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 11.90 - 12.25 (m, 1 H) LC/MS (método LC-A): TR 2.88 min, MH+ 563
Punto de fusión: 192 °C
Enantiómero 3A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (t a, J=6.6 Hz, 2 H) 2.34 (t a, J=7.1 Hz, 2 H) 3.15 - 3.31 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t a, J=6.1 Hz, 2 H) 3.97 - 4.09 (m, 1 H) 4.48 - 4.60 (m, 1 H) 5.59 (a d, J=8.5 Hz, 1 H) 5.77 (s a, 1 H) 5.95 (a d, J=11.3 Hz, 2 H) 6.44 (a d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 4 H) 7.56 (a d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 12.17 (s a, 1 H) LC/MS (método LC-A): t R 2.93 min, MH+ 563
[a ]D20 : -42.4° (c 0.25, DMF)
SFC quiral (método SFC-C): tR 2.12 min, MH+ 563, pureza quiral 100%.
Enantiómero 3B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.7 Hz, 2 H) 2.34 (t a, J=7.1 Hz, 2 H) 3.15 - 3.31 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t a, J=6.3 Hz, 2 H) 3.97 - 4.10 (m, 1 H) 4.49 - 4.61 (m, 1 H) 5.59 (a d, J=8.8 Hz, 1 H) 5.77 (s, 1 H) 5.95 (a d, J=11.3 Hz, 2 H) 6.44 (a d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.36 - 7.49 (m, 4 H) 7.56 (a d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.38 (s, 1 H) 12.17 (s a, 1 H LC/MS (método LC-A): t R 2.93 min, MH+ 563
[a ]D20 : 50.7° (c 0.27, DMF)
SFC quiral (método SfC-C): tR 4.87 min, MH+ 563, pureza quiral 100%.
Ejemplo 4 : síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)-indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 4) y separación quiral en los Enantiómeros 4A y 4B .
Síntesis del intermedio 4a:
Una mezcla de 6-(trifluorometoxi)indolina [CAS 959235-95-1] (2 g, 9.84 mmol), ácido 2-(4-clorofenil)acético [CAS 1878-66-6] (1.85 g, 10.8 mmol), HATU (5.6 g, 14.8 mmol) y diisopropiletilamina (4.9 mL, 29.5 mmol) en DMF (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua y el precipitado se retiró por filtración. El residuo se recogió por completo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de K2CO3 , salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 gm, 80 g, gradiente de 90/10 a 60/40 de heptano/EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 2-(4-clorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 4a (3 g).
Síntesis del intermedio 4b:
A -78 °C, en un flujo de N2 , se añadió gota a gota LiHMDS 1.5 M en THF (11.2 mL, 16.9 mmol) a una mezcla de 2-(4-clorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 4a (3 g, 8.43 mmol) en THF (50 mL). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (1.65 g, 9.3 mmol) en THF (30 mL). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 4b (3.6 g). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 4c:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 4b (3.6 g, 8.3 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (2.3 g, 8.3 mmol) y diisopropiletilamina (1.7 mL, 9.94 mmol) en CH3CN (80 mL) se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 gm, 120 g, heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar, después de cristalización en diisopropil éter, 4-(3-((1 -(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1 -il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 4c (2.6 g).
Síntesis del Compuesto 4 y separación quiral en los Enantiómeros 4A y 4B:
Una solución de 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 4c (2.4 g, 3.8 mmol) en HCl 4 M en dioxano (24 mL) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 3 h. El precipitado se retiró por filtración y se secó para proporcionar ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico en forma de una sal de HCl (Compuesto 4 , 2 g, 0.8 equiv. de HCl, 0.07 equiv. de H2O). El Compuesto 4 (2 g, sal de HCl) se neutralizó antes de la separación quiral mediante tratamiento de una solución del Compuesto 4 (sal de HCl) en acetato de etilo con NaOH 1 N y evaporación de la fase orgánica a presión reducida. Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® OD-H 5 gm 250 x 30 mm, Fase móvil: 50% de CO2 , 50% de iPrOH (+ 0.3% de iPrNH2)) y se purificaron adicionalmente mediante SFC aquiral preparativa (Fase estacionaria: Cyano® 6 gm 150x21.2mm, Fase móvil: 80% de CO2 , 20% de MeOH (+ 0.3% de iPrNH2)). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. Los dos enantiómeros se recogieron con EtOAc y se lavaron con HCl 1 N. Las fases orgánicas se separaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El primer enantiómero eluido se solidificó en éter/diisopropil éter para dar el Enantiómero 4A (616 mg). El segundo enantiómero eluido se solidificó en éter/diisopropil éter para dar el Enantiómero 4B (715 mg).
También es posible separar los enantiómeros partiendo de la sal de HCl del racemato usando las mismas condiciones para la separación quiral.
Compuesto 4:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.07 - 3.28 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.04 (td, J=10.5, 7.1 Hz, 1 H) 4.52 (td, J=10.3, 6.5 Hz, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 5.76 (t, J=2.2 Hz, 1 H) 5.90 - 6.00 (m, 2 H) 7.01 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.03 (s, 1 H)
l C/MS (método LC-B): TR 2.70 min, MH+ 579
Punto de fusión: 150 °C
Enantiómero 4A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.87 (quin, J=6.7 Hz, 2 H) 2.34 (t a, J=7.3 Hz, 2 H) 3.08 - 3.27 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t a, J=6.3 Hz, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 1 H) 4.47 - 4.57 (m, 1 h ) 5.57 (s a, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.95 (a d, J=10.1 Hz, 2 H) 6.45 (s a, 1 H) 7.01 (a d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.34 (a d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.44 (a d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.55 (a d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.04 (s a, 1 H) 12.12 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.95 min, MH+ 579
[a ]D20: -48.5° (c 0.27, DMF)
s Fc quiral (método SFC-A): tR 1.13 min, MH+ 579, pureza quiral 100%.
Enantiómero 4B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.87 (t a, J=6.8 Hz, 2 H) 2.34 (t a, J=7.3 Hz, 2 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.85 (t a, J=6.1 Hz, 2 H) 3.99 - 4.10 (m, 1 H) 4.46 - 4.59 (m, 1 H) 5.57 (s, 1 H) 5.76 (s a, 1 H) 5.95 (a d, J=10.1 Hz, 2 H) 6.45 (s a, 1 H) 7.01 (a d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.34 (a d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.44 (a d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.55 (a d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.04 (s a, 1 H) 12.12 (s a, 1 H)
l C/MS (método LC-A): TR 2.94 min, MH+ 579
[a ]D20: 42.9° (c 0.28, DMF)
SFc quiral (método Sf C-A): tR 2.13 min, MH+ 579, pureza quiral 100%.
Ejemplo 5 : síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 5) y separación quiral en los Enantiómeros 5A y 5B .
Síntesis del intermedio 5a:
Una mezcla de 1-metoxi-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno [CAS 654-76-2] (24.5 g, 110.8 mmol) y 4-clorofenoxiacetonitrilo [CAS 3598-13-8] (20.4 g, 121.9 mmol) en DMF (100 mL) se añadió gota a gota durante 30 min a una solución agitada de tBuOK (27.35 g, 243.7 mmol) en DMF (100 mL) a -10 °C. Después de la adición, la solución de color púrpura se mantuvo a -10 °C durante 1 h. Se añadieron 500 mL de hielo-agua y 500 mL de HCl 6 N y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar 40.4 g de 2-(5-metoxi-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo 5a (usado como tal en la siguiente etapa).
Síntesis del intermedio 5b:
Una solución de 2-(5-metoxi-2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo 5a (26 g , 99.9 mmol) en etanol/agua (9/1) (500 mL) y AcOH (5.2 mL) se hidrogenó durante 1 h a una presión de 3.5 Bar con Pd al 10%/C (15.3 g) como catalizador. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite® y la torta de filtro se lavó con un disolvente mixto de
CH2CI2 y CH3OH. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se filtró a través de un filtro de vidrio cargado con sílice 60-200 gm usando 80/20 de heptano/EtOAc como eluyente. Las fracciones que contenían el compuesto esperado se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 5-metoxi-6-(trifluorometil)-1 H-indol 5b (15.6 g).
Síntesis del intermedio 5c:
A 0 °C, se añadió gota a gota BH3-Piridina (23.5 mL, 232.4 mmol) a una solución de 5-metoxi-6-(trifluorometil)-1 H-indol 5b (10 g, 46.5 mmol) en EtOH (60 mL). Se añadió lentamente HCl 6 N (140 mL) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Se añadió agua (200 mL) y la mezcla se basificó a pH 8-9 con una solución acuosa concentrada de NaOH (la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 20 °C). El precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua (dos veces) y se co-evaporó a presión reducida con tolueno para dar 5-metoxi-6-(trifluorometil)indolina 5c (9 g).
Síntesis del intermedio 5d:
Una mezcla de 5-metoxi-6-(trifluorometil)indolina 5c (2 g, 9.21 mmol), ácido 2-(4-clorofenil)acético [CAS 1878-66-6] (1.73 g, 10.1 mmol), HATU (5.25 g, 13.8 mmol) y diisopropiletilamina (4.6 mL, 27.6 mmol) en DMF (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua y el precipitado se retiró por filtración. El residuo se recogió por completo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de K2CO3, salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 gm, 80 g, gradiente de 90/10 a 60/40 de heptano/EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 2-(4-clorofenil)-1 -(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1 -il)etanona 5d (3 g).
Síntesis del intermedio 5e:
A -78 °C, en un flujo de N2 , se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (17.3 mL, 17.3 mmol) a una mezcla de 2-(4-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 5d (3.2 g, 8.65 mmol) en THF (45 mL). Se añadió gota a gota TMSCl (1.32 mL, 10.4 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de W-bromosuccinimida (1.85 g, 10.4 mmol) en THF (30 mL). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 5e (3.1 g). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 5f:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 5e (3.5 g, 7.8 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 1a (2.2 g, 7.8 mmol) y diisopropiletilamina (1.6 mL, 9.4 mmol) en CH3CN (80 mL) se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 gm, 80 g, heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar, después de cristalización en diisopropil éter, 4-(3-((1 -(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1 -il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 5f (2.1 g).
Síntesis del Compuesto 5 y separación quiral en los Enantiómeros 5A y 5B:
Una solución de 4-(3-((1 -(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1 -il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 5f (3.1 g, 4.77 mmol) en HCl 4 M en dioxano (42.2 mL) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 8 h. El precipitado se retiró por filtración y se secó para proporcionar ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico en forma de una sal de HCl(Compuesto 5 , 2 g). Los Enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® IA 5 gm 250 x 20 mm, Fase móvil: 50% de CO2 , 50% de iPrOH (+ 0.3% de iPrNH2 10% de CH2Cl2)). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. Los dos enantiómeros se recogieron con EtOAc y se lavaron con HCl 1 N. Las fases orgánicas se separaron, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El primer enantiómero eluido (847 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 5A (772 mg). El segundo enantiómero eluido (840 mg) se solidificó en éter/diisopropil éter para dar el Enantiómero 5B (724 mg).
Compuesto 5:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.14 - 3.35 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.80 - 3.89 (m, 5 H) 3.94 - 4.04 (m, 1 H) 4.51 (td, J=10.2, 6.3 Hz, 1 H) 5.55 (s, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.95 (a d, J=11.7 Hz, 2 H) 7.23 (s, 1 H) 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 8.34 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.86 min, MH+ 593
Punto de fusión: 130 °C
Enantiómero 5A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.12 - 3.31 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.81 - 3.89 (m, 5 H) 3.94 - 4.05 (m, 1 H) 4.45 - 4.56 (m, 1 H) 5.55 (s a, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.95 (a d, J=11.0 Hz, 2 H) 6.40 (s a, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.44 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 12.14 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.85 min, MH+ 593
[a]D20 : -43.2° (c 0.25, DMF)
SFC quiral (método SFC-D): tR 2.16 min, MH+ 593, pureza quiral 100%.
Enantiómero 5B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.13 - 3.33 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.79 - 3.88 (m, 5 H) 3.94 - 4.03 (m, 1 H) 4.51 (td, J=10.3, 6.1 Hz, 1 H) 5.54 (s a, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 5.95 (a d, J=11.3 Hz, 2 H) 6.40 (s a, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 12.14 (s a, 1 H) LC/MS (método LC-A): TR 2.85 min, MH+ 593
[a]D20 : 41.4° (c 0.28, DMF)
SFC quiral (método SFC-D): tR 3.75 min, MH+ 593, pureza quiral 99.37%.
Ejemplo 6 : síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etil)amino)-5-
Síntesis del intermedio 6a:
Una mezcla de 6-(trifluorometil)indolina [CAS 181513-29-1] (2 g, 10.7 mmol), ácido 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acético [CAS 170737-95-8] (2.36 g, 11.8 mmol), HATU (6.1 g, 16 mmol) y diisopropiletilamina (5.3 mL, 32 mmol) en DMF (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua y el precipitado se retiró por filtración. El residuo se recogió por completo con EtOAc. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de K2CO3, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15-40 ^m, 80 g, gradiente de 90/10 a 60/40 de heptano/EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 6a (3.9 g).
Síntesis del intermedio 6b:
A -78 °C, en un flujo de N2, se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (13.5 mL, 13.5 mmol) a una mezcla de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 6a (2.5 g, 6.76 mmol) en THF (40 mL). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (1.32 g, 7.44 mmol) en THF (20 mL). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4C La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 6b (3 g). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 6c:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 6b (3 g, 6.69 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (1.88 g, 6.69 mmol) y diisopropiletilamina (1.4 mL, 8 mmol) en CH3CN (100 mL) se agitó a 70 °C durante 6 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 ^m, 80 g, heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 4-(3-((1-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 6c (1.6 g).
Síntesis del Compuesto 6 y separación quiral en los Enantiómeros 6A y 6B:
Una solución de 4-(3-((1 -(4-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1 -il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 6c (1.53 g, 2.36 mmol) en HCl 4 M en dioxano (20 mL) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 8 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en CH3CN/diisopropil éter. El precipitado se retiró por filtración y se secó para proporcionar ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2
metoxifenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 6) en forma de una sal de HCl (1.35 g, 0.67 equiv. HCl, 0.28 equiv. H2O). Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® OD-H 5 pm 250 x 3 0mm, Fase móvil: 65% CO2 , 35% EtOH). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El primer enantiómero eluido se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa (Fase estacionaria: YMC-actus Triart-C18 10 pm 150 x 30 mm, Fase móvil: gradiente de 55% de ácido fórmico al 0.1%, 45% de CH3CN a 0% de ácido fórmico al 0.1%, 100% de CH3CN). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo(417 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 6A (370 mg). El segundo enantiómero eluido se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa (Fase estacionaria: YMC-actus Triart-C1810 pm 150 x 30mm, Fase móvil: gradiente de 55% de ácido fórmico al 0.1%, 45% de CH3CN a 0% de ácido fórmico al 0.1%, 100% de CH3CN. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a presión reducida. Después, el residuo (400 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 6B (363 mg).
Compuesto 6:
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (t a, J=6.6 Hz, 2 H) 2.33 (t a, J=7.3 Hz, 2 H) 3.18 - 3.32 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.80 - 3.87 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 - 4.07 (m, 1 H) 4.31 - 4.45 (m, 1 H) 5.61 (s, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.87 (a d, J=7.6 Hz, 2 H) 7.02 (a d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 1 H) 8.37 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.90 min, MH+ 593
Punto de fusión: 130 °C
Enantiómero 6A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.24 (a dd, J=18.6, 11.7 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.80 - 3.87 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 4.33 - 4.43 (m, 1 H) 5.61 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.87 (a d, J=10.4 Hz, 2 H) 6.43 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 12.16 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.99 min, MH+ 593
[a]D20: -28.6° (c 0.29, DMF)
SFC quiral (método SFC-E): tR 2.17 min, MH+ 593, pureza quiral 100%.
Punto de fusión: 178 °C
Enantiómero 6B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.24 (a dd, J=18.8, 11.5 Hz, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.83 (c, J=6.2 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.96 - 4.08 (m, 1 H) 4.32 - 4.43 (m, 1 H) 5.61 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.87 (a d, J=10.1 Hz, 2 H) 6.43 (a d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 12.16 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 3.00 min, MH+ 593
[a]D20: 32.1° (c 0.28, DMF)
SFC quiral (método SFC-E): tR 4.04 min, MH+ 593, pureza quiral 100%.
Ejemplo 7 : síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 7) y separación quiral en los Enantiómeros 7A y 7B .
Síntesis del intermedio 7a:
Una mezcla de 5-metoxi-6-(trifluorometil)indolina 5c (1.5 g, 6.9 mmol), ácido 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acético [CAS 170737-95-8] (1.4 g, 6.9 mmol), HATU (3.94 g, 10.4 mmol) y diisopropiletilamina (3.4 mL, 20.7 mmol) en DMF (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió hielo/agua y el precipitado se retiró por filtración. El residuo se recogió con CH2G 2. La solución orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de K2CO3 , salmuera, se secó
sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en diisopropil éter para dar 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1 -(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1 -il)etanona 7a (2.48 g).
Síntesis del intermedio 7b:
A -78 °C, en un flujo de N2, se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (16.5 mL, 16.5 mmol) a una mezcla de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 7a (3.3 g, 8.25 mmol) en THF (45 mL). Se añadió gota a gota TMSCl (1.26 mL, 9.91 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de W-bromosuccinimida (1.76 g, 9.91 mmol) en THF (30 mL). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 7b (3.5 g). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 7c:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 7b (3.5 g, 7.31 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 1a (2 g, 7.31 mmol) y diisopropiletilamina (1.5 mL, 8.8 mmol) en CH3CN (80 mL) se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 pm, 80 g, heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 4-(3-((1 -(4-cloro-2-metoxifenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 7c (2.2 g).
Síntesis del Compuesto 7 y separación quiral en los Enantiómeros 7A y 7B:
Una solución de 4-(3-((1 -(4-cloro-2-metoxifenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1 -il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 7c (2.1 g, 3.1 mmol) en HCl 4 M en dioxano (27.4 mL) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 8 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en cH sCN/diisopropil éter. El precipitado se retiró por filtración y se secó para proporcionar ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1 -il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 7) en forma de una sal de HCl (1.5 g, 0.74 equiv. de HCl, 0.29 equiv. de H2O). Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® OD-H 5 pm 250 x 30 mm, Fase móvil: 55% de CO2 , 45% de iPrOH). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El primer enantiómero eluido (671 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 7A (606 mg). El segundo enantiómero eluido (647 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 6B (580 mg).
Compuesto 7:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.7 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.17 - 3.30 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.79 - 3.87 (m, 5 H) 3.90 (s, 3 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H) 4.29 - 4.40 (m, 1 H) 5.59 (s, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 5.87 (a d, J=10.7 Hz, 2 H) 7.02 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) LC/MS (método LC-A): Tr 2.89 min, Mh 623
Punto de fusión: 160 °C
Enantiómero 7A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (t a, J=6.8 Hz, 2 H) 2.34 (t a, J=7.1 Hz, 2 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.79 - 3.87 (m, 5 H) 3.91 (s, 3 H) 3.94 - 4.05 (m, 1 H) 4.31 - 4.42 (m, 1 H) 5.59 (a d, J=8.2 Hz, 1 H) 5.76 (s a, 1 H) 5.87 (a d, J=10.4 Hz, 2 H) 6.40 (a d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.02 (a d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.33 (a d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 12.18 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.87 min, MH+ 623
[a ]D20 : -23.9° (c 0.28, DMF)
s Fc quiral (método SFC-C): tR 1.76 min, MH+ 623, pureza quiral 100%.
Enantiómero 7B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.5 Hz, 2 H) 2.34 (t a, J=7.1 Hz, 2 H) 3.18 - 3.28 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.80 - 3.87 (m, 5 H) 3.91 (s, 3 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 4.28 - 4.41 (m, 1 H) 5.59 (a d, J=8.2 Hz, 1 H) 5.75 (s a, 1 H) 5.87 (a d, J=10.4 Hz, 2 H) 6.40 (a d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.02 (a d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.33 (a d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 12.17 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.87 min, MH+ 623
[a ]D20 : 28.5° (c 0.26, DMF)
SFC quiral (método SfC-C): tR 3.52 min, MH+ 623, pureza quiral 100%.
Ejemplo 8 : síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 8) y separación quiral en los Enantiómeros 8A y 8B .
Síntesis del intermedio 8a:
Una mezcla de 6-(trifluorometoxi)indolina [CAS 959235-95-1] (2.5 g, 12.3 mmol), ácido 2-(4-cloro-2-metoxifenil)acético [CAS 170737-95-8] (2.47 g, 12.3 mmol), HATU (7 g, 18.5 mmol) y diisopropiletilamina (6.1 mL, 36.9 mmol) en DMF (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadieron agua y EtOAc. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (15-40 gm, 80 g, heptano/EtOAc 85/15). Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar, después de cristalización en CH3CN/heptano, 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 8a (4.3 g).
Síntesis del intermedio 8b:
A -78 °C, en un flujo de N2, se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (19.7 mL, 19.7 mmol) a una mezcla de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 8a (3.8 g, 9.8 mmol) en THF (50 mL). Se añadió gota a gota TMSCl (1.5 mL, 11.8 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (1.9 g, 10.8 mmol) en THF (35 mL). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 8b (4.5 g). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 8c:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-metoxifenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 8b (4.5 g, 9.68 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (2.7 g, 9.68 mmol) y diisopropiletilamina (2 mL, 11.6 mmol) en CH3CN (100 mL) se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 gm, 120 g, heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar, después de cristalización en CH3CN, 4-(3-((1 -(4-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 8c (2.3 g).
Síntesis del Compuesto 8 y separación quiral en los Enantiómeros 8A y 8B:
Una solución de 4-(3-((1 -(4-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1 -il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 8c (2.3 g, 3.46 mmol) en HCl 4 M en dioxano (30 mL) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con diisopropil éter y se secó para proporcionar ácido 4-(3-((1 -(4-cloro-2-metoxifenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1 -il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 8) en forma de una sal de HCl(1.79 g, 0.86 equiv. de HCl, 0.22 equiv. de H2O). Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® OD-H 5 gm 250 x 30 mm, Fase móvil: 65% de CO2, 35% de iPrOH). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El primer enantiómero eluido (726 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 8A (612 mg). El segundo enantiómero eluido (712 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 8B (643 mg).
Compuesto 8:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.34 (t a, J=7.3 Hz, 2 H) 3.08 - 3.26 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.83 (c, J=6.5 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.09 (m, 1 H) 4.31 - 4.42 (m, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.87 (a d, J=9.5 Hz, 2 H) 6.98 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) LC/MS (método LC-A): TR 3.04 min, MH+ 609
Punto de fusión: 139 °C
Enantiómero 8A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.4 Hz, 2 H) 3.09 - 3.25 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.78 - 3.87 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 3.98 - 4.07 (m, 1 H) 4.32 - 4.42 (m, 1 H) 5.59 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 6.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 7.14 (d, J=1.3 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 12.14 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 3.03 min, MH+ 609
[a]D20: -39.3° (c 0.28, DMF)
SFC quiral (método SFC-F): tR 2.32 min, MH+ 609, pureza quiral 100%.
Enantiómero 8B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.09 - 3.25 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.79 - 3.88 (m, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 4.02 (td, J=10.2, 6.9 Hz, 1 H) 4.33 - 4.41 (m, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 6.45 (s a, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 2 H) 7.14 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 12.12 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 3.03 min, MH+ 609
[a]D20: 34.5° (c 0.29, DMF)
SFC quiral (método SFC-F): tR 3.51 min, MH+ 609, pureza quiral 100%.
Ejemplo 9 : síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 9) y separación quiral en los Enantiómeros 9A y 9B .
Síntesis del intermedio 9a:
Una mezcla de ácido 2-(4-cloro-2-fluorofenil)acético [CAS 194240-75-0] (2.52 g, 13.4 mmol), 6-(trifluorometil)indolina [CAS 181513-29-1] (2.5 g, 13.4 mmol), hidroxibenzotriazol (2.7 g, 20.04 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (3.84 g, 20.04 mmol) y trimetilamina (3.71 mL, 26.7 mmol) en CH2G 2 (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar, después de cristalización en CH3CN/diisopropil éter, 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 9a (3.9 g). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 9b:
A -78 °C, en un flujo de N2 , se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (13.98 mL, 13.98 mmol) a una mezcla de 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 9a (2.5 g, 6.99 mmol) en THF (20 mL). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de N-bromosuccinimida (1.37 g, 7.69 mmol) en THF (15 mL). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4C La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 9b (2.8 g). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 9c:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 9b (2.8 g, 6.41 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 1a (1.8 g, 6.41 mmol) y diisopropiletilamina (1.33 mL, 7.7 mmol) en CH3CN (90 mL) se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 pm, 80 g, heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar, después de cristalización en CH3CN/diisopropil éter, 4-(3-((1 -(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1 -il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 9c (1.75 g).
Síntesis del Compuesto 9 y separación quiral en los Enantiómeros 9A y 9B:
Una solución de 4-(3-((1 -(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1 -il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de íerc-butilo 9c (1.75 g, 2.75 mmol) en HCl 4 M en dioxano (24.3 mL) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en CH3CN/diisopropil éter para proporcionar ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometil)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 9) en forma de una sal de HCl (1.4 g, 0.8 equiv. de HCl, 0.78 equiv. de H2O). Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® AD-H 5 pm 250 x 30 mm, Fase móvil: 70% de CO2 , 30% de iPrOH). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El primer enantiómero eluido (618 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 9A (505 mg). El segundo enantiómero eluido (548 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 9B (495 mg).
Compuesto 9:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.18 - 3.34 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.80 - 3.90 (m, 2 H) 4.02 - 4.14 (m, 1 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 5.72 (s, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 5.94 (a d, J=10.1 Hz, 2 H) 7.33 (dd, J=8.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 3 H) 8.36 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.99 min, MH+ 581
Punto de fusión: 110 °C
Enantiómero 9A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.7 Hz, 2 H) 2.33 (t a, J=7.1 Hz, 2 H) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.80 - 3.90 (m, 2 H) 4.03 - 4.13 (m, 1 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 5.72 (a d, J=8.8 Hz, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 5.93 (a d, J=10.7 Hz, 2 H) 6.60 (a d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.33 (a d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.39 - 7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 3 H) 8.36 (s, 1 H) 12.19 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.98 min, MH+ 581
[a]D20 : -30.0° (c 0.29, DMF)
SFC quiral (método SFC-G): tR 1.97 min, MH+ 581, pureza quiral 100%.
Enantiómero 9B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.21 - 3.28 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.80 - 3.91 (m, 2 H) 4.02 - 4.12 (m, 1 H) 4.40 - 4.49 (m, 1 H) 5.72 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 5.94 (a d, J=11.0 Hz, 2 H) 6.60 (a d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.38 - 7.43 (m, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 3 H) 8.36 (s, 1 H) 11.04 - 12.93 (m, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.98 min, MH+ 581
[a]D20 : 27.9° (c 0.28, DMF)
SFC quiral (método SFC-G): tR 3.19 min, MH+ 581, pureza quiral 99.35%.
Ejemplo 10: síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 10) y separación quiral en los Enantiómeros 10A y 10B.
Síntesis del intermedio 10a:
Se añadió HATU (7.02 g, 18.46 mmol) a una mezcla de 6-(trifluorometoxi)indolina [CAS 959235-95-1] (2.5 g, 12.3 mmol), ácido 2-(4-cloro-2-fluorofenil)acético [CAS 194240-75-0] (2.32 g, 12.3 mmol) y diisopropiletilamina (6.1 mL, 36.9 mmol) en DMF (100 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua, el precipitado se retiró por filtración y se lavó con agua. El residuo se recogió con EtOAc y la solución orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de K2CO3 , salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El producto residual se cristalizó en diisopropil éter para dar 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1 -(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 10a (4 g).
Síntesis del intermedio 10b:
A -78 °C, en un flujo de N2 , se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (21.4 mL, 21.4 mmol) a una mezcla de 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 10a (4 g, 10.7 mmol) en THF (60 mL). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de W-bromosuccinimida (2.1 g, 11.8 mmol) en THF (40 mL). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSÜ4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 10b (4.8 g). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 10c:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 10b (3 g, 6.63 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 1a (1.86 g, 6.63 mmol) y diisopropiletilamina (1.37 mL, 7.95 mmol) en CH3CN (60 mL) se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 pm, 120 g, heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 4-(3-((1 -(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 10c (835 mg).
Síntesis del Compuesto 10 y separación quiral en los Enantiómeros 10A y 10B:
Una solución de 4-(3-((1 -(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1 -il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 10c (835 mg, 1.28 mmol) en HCl 4 M en dioxano (11.3 mL) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 8 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se solidificó en diisopropil éter para proporcionar ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxo-2-(6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 10) (620 mg). Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® iC 5 pm 250 x 30 mm, Fase móvil: 70% de CO2 , 30% de iPrOH (+ 0.3% de iPrNH2). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El primer enantiómero eluido (249 mg) se recogió con EtOAc y se lavó con HCl 1 N. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 10A (183 mg). El segundo enantiómero eluido (274 mg) se recogió con EtOAc y se lavó con HCl 1 N. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 10B (186 mg).
Compuesto 10:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.33 (t a, J=7.3 Hz, 2 H) 3.09 - 3.24 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.81 - 3.89 (m, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 4.38 - 4.47 (m, 1 H) 5.70 (a d, J=9.1 Hz, 1 H) 5.79 (s, 1 H) 5.93 (a d, J=9.8 Hz, 2 H) 6.62 (a d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.03 (a d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.31- 7.37 (m, 2 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 12.15 (s a, 1 H)
Lc /MS (método LC-A): TR 3.07 min, MH+ 597
Enantiómero 10A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.12 - 3.22 (m, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 3.79 - 3.90 (m, 2 H) 4.04 - 4.13 (m, 1 H) 4.38 - 4.48 (m, 1 H) 5.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 5.79 (s, 1 H) 5.93 (a d, J=9.8 Hz, 2 H) 6.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.03 (a d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.30 - 7.38 (m, 2 H) 7.41 - 7.51 (m, 2 H) 8.02 (s, 1 H) 12.10 (s a, 1 H)
Lc /Ms (método LC-A): TR 3.04 min, MH+ 597
[a ]D20 : 23.1° (c 0.26, DMF)
s Fc quiral (método SFC-H): tR 3.22 min, MH+ 597, pureza quiral 100%.
Enantiómero 10B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (t a, J=6.8 Hz, 2 H) 2.34 (t a, J=7.3 Hz, 2 H) 3.12 - 3.25 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.80- 3.90 (m, 2 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.38 - 4.49 (m, 1 H) 5.71 (a d, J=9.1 Hz, 1 H) 5.80 (s a, 1 H) 5.94 (a d, J=9.5 Hz, 2 H) 6.62 (a d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.03 (a d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.30- 7.38 (m, 2 H) 7.41 - 7.52 (m, 2 H) 8.02 (s a, 1 H) 12.12 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 3.04 min, MH+ 597
[a ]D20 : -23.0° (c 0.3, DMF)
SFC quiral (método SFC-H): tR 4.05 min, MH+ 597, pureza quiral 100%.
Ejemplo 11: síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 11) y separación quiral en los Enantiómeros 11A y 11B.
Síntesis del intermedio 11a:
Se añadió HATU (5.25 g, 13.81 mmol) a una mezcla de 5-metoxi-6-(trifluorometil)indolina 5c (2 g, 9.21 mmol), ácido 2-(4-cloro-2-fluorofenil)acético [CAS 194240-75-0] (1.74 g, 9.21 mmol) y diisopropiletilamina (4.57 mL, 27.6 mmol) en DMF (50 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se diluyó con hielo/agua. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El residuo se recogió con CH2Cl2 y la solución orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de K2CO3 , salmuera, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en diisopropil éter para dar 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 11a (3.4 g).
Síntesis del intermedio 11b:
A -78 °C, en un flujo de N2 , se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (17.5 mL, 17.5 mmol) a una mezcla de 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 11a (3.4 g, 8.77 mmol) en THF (45 mL). Se añadió gota a gota TMSCl (1.34 mL, 10.5 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de W-bromosuccinimida (1.87 g, 10.52 mmol) en THF (30 mL). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)etanona 11b (4 g). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 11c:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1 -(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1 -il)etanona 11b (4 g, 8.57 mmol), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de terc-butilo 1a (2.4 g, 8.57 mmol) y diisopropiletilamina (1.77 mL, 10.3 mmol) en CH3CN (100 mL) se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 gm, 80 g, heptano/EtOAc 80/20). El compuesto se purificó adicionalmente mediante SFC aquiral (Fase estacionaria: 2-etilpiridina 5 gm 150 x 30 mm, fase móvil: 85% de CO2 , 15% de MeOH). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 4-(3-((1 -(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1 -il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de terc-butilo 11c (2.6 g).
Síntesis del Compuesto 11 y separación quiral en los Enantiómeros 11A y 11B:
Una solución de 4-(3-((1 -(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1 -il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de terc-butilo 11c (2.2 g, 3.3 mmol) en HCl 4 M en dioxano (29.2 mL) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 8 h. La solución se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en CH3CN/diisopropil éter para proporcionar ácido 4-(3-((1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometil)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 11) en forma de una sal de HCl (800 mg, 0.85 equiv. de HCl, 0.36 equiv. de H2O). Esta fracción se combinó con otro lote (cantidad total: 1.8 g) para separación quiral. Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralcel® OD-H 5 gm 250 x 30 mm, Fase móvil: 55% de CO2 , 45% de iPrOH). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El primer enantiómero eluido (788 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 11A (693 mg). El segundo enantiómero eluido (771 mg) se solidificó en éter de petróleo/diisopropil éter para dar el Enantiómero 11B (695 mg).
Compuesto 11:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.87 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.34 (t a, J=7.4 Hz, 2 H) 3.18 - 3.31 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.85 (s, 5 H) 3.98 - 4.09 (m, 1 H) 4.37 - 4.48 (m, 1 H) 5.69 (s, 1 H) 5.79 (s, 1 H) 5.93 (a d, J=11.0 Hz, 2 H) 7.26 (s, 1 H) 7.32 (a d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.44 - 7.52 (m, 2 H) 8.32 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.90 min, MH+ 611
Punto de fusión: 121 °C
Enantiómero 11A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1.88 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.34 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.18 - 3.29 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.86 (s, 5 H) 3.99 - 4.07 (m, 1 H) 4.38 - 4.47 (m, 1 H) 5.69 (s a, 1 H) 5.79 (s, 1 H) 5.93 (a d, J=10.7 Hz, 2 H) 6.55 (s a, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=8.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 12.13 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.90 min, MH+ 611
[a ]D20 : -23.9° (c 0.26, DMF)
s Fc quiral (método SFC-C): t R 1.70 min, MH+ 611, pureza quiral 100%.
Enantiómero 11B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ó ppm 1.88 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.34 (t a, J=7.3 Hz, 2 H) 3.18 - 3.31 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.85 (s, 5 H) 3.99 - 4.07 (m, 1 H) 4.37 - 4.47 (m, 1 H) 5.69 (s a, 1 H) 5.79 (s, 1 H) 5.93 (a d, J=11.0 Hz, 2 H) 6.56 (s a, 1 H) 7.25 (s, 1 H) 7.32 (a d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 2 H) 8.33 (s, 1 H) 12.13 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.89 min, MH+ 611
[a ]D20 : 24.0° (c 0.25, DMF)
s Fc quiral (método SFC-C): t R 2.96 min, MH+ 611, pureza quiral 100%.
Ejemplo 12: síntesis de ácido 4-(3-((1-(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 12) y separación quiral en los Enantiómeros 12A y 12B.
Síntesis del intermedio 12a:
Una solución de 4-metoxi-3-(trifluorometoxi)anilina [CAS 647855-21 -8] (3.1 g, 15.0 mmol) en tolueno (50 mL) se trató con W-bromosuccinimida (2.8 g, 15.7 mmol) a 5 °C y la mezcla resultante se agitó a 5-10 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. La purificación se realizó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-40 |um, 24 g, gradiente de 95/5 a 90/10 de heptano/EtOAc). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 2-bromo-4-metoxi-5-(trifluorometoxi)anilina 12a (2.5 g).
Síntesis del intermedio 12b:
Una solución de 2-bromo-4-metoxi-5-(trifluorometoxi)anilina 12a (2.72 g, 9.51 mmol) en DMF (30 mL) se desgasificó con N2 durante 15 min. Se añadieron diclorobis(trifenilfosfina)paladio (667 mg, 0.95 mmol), yoduro de cobre (I) (362 mg, 1.90 mmol), trietilamina (3.96 mL, 28.5 mmol) y trimetilsililacetileno (3.95 mL, 28.53 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 12 h en un flujo de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15 40 |um, 80 g, heptano/EtOAc 85/15). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 4-metoxi-5-(trifluorometoxi)-2-((trimetilsilil)etinil)anilina 12b (1.4 g).
Síntesis del intermedio 12c:
A una solución de 4-metoxi-5-(trifluorometoxi)-2-((trimetilsilil)etinil)anilina 12b (1.2 g, 3.96 mmol) en NMP (11 mL) en un flujo de N2 se añadió fBuOK (1.33 g, 11.9 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h; después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo/agua y se acidificó con HCl 3 N hasta pH 4-5. Se extrajo la mezcla de reacción con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con H2O, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 gm, 40 g, heptano/EtOAc 85/15). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 5-metoxi-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol 12c (490 mg).
Síntesis del intermedio 12d:
A 0 °C, se añadió gota a gota BH3-Piridina (10.5 mL, 103.8 mmol) a una solución de 5-metoxi-6-(trifluorometoxi)-1 H-indol 12c (8 g, 34.6 mmol) en EtOH (45 mL). Se añadió lentamente HCl 6 N (6 mL) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h. Se añadió agua (210 mL) y la mezcla se basificó hasta pH 8-9 con una solución concentrada de NaOH en agua (durante la adición, la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 20 °C). La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió tolueno y la solución se concentró a presión reducida para dar 7.5 g de 5-metoxi-6-(trifluorometoxi)indolina 12d.
Síntesis del intermedio 12e:
Una mezcla de 5-metoxi-6-(trifluorometoxi)indolina 12d (1 g, 4.29 mmol), ácido 2-(4-clorofenil)acético [CAS 1878-66 6] (805 mg, 4.72 mmol), HATU (2.44 g, 6.43 mmol) y diisopropiletilamina (2.13 mL, 12.87 mmol) en DMF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió hielo/agua y el precipitado se retiró por filtración. El residuo se recogió con CH2Cl2. La solución orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-(4-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 12e (1.68 g).
Síntesis del intermedio 12f:
A -78 °C, en un flujo de N2, se añadió gota a gota LiHMDS 1 M en THF (8.3 mL, 8.3 mmol) a una mezcla de 2-(4-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 12e (1.6 g, 4.15 mmol) en THF (25 mL). Se añadió gota a gota TMSCl (0.63 mL, 4.98 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a -78 °C y se añadió gota a gota una solución de W-bromosuccinimida (0.89 g, 4.98 mmol) en THF (15 mL). Después de agitar durante 2 h a -78 °C, la reacción se interrumpió con una solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 12f (2.3 g, pureza(según LC): 50%). El compuesto se usó como tal en la siguiente etapa.
Síntesis del intermedio 12g:
Una mezcla de 2-bromo-2-(4-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)etanona 12f (2.3 g, 2.48 mmol, pureza(según LC): 50%), 4-(3-amino-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 1a (0.696 g, 2.48 mmol) y diisopropiletilamina (0.512 mL, 2.97 mmol) en CH3CN (25 mL) se agitó a 70 °C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 1 N y agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (15-40 gm, 80 g, heptano/EtOAc 80/20). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó de nuevo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15 40 gm, 40 g, CH2Cl2). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar 4-(3-((1 -(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometoxi)indolin-1-il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 12g (920 mg).
Síntesis del Compuesto 12 y separación quiral en los Enantiómeros 12A y 12B:
Una solución de 4-(3-((1 -(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluorometoxi)indolin-1 -il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoato de ferc-butilo 12g (920 mg, 1.38 mmol) en HCl 4M en dioxano (15 mL) se agitó a 5 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 12 h. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con diisopropil éter y se secó para proporcionar ácido 4-(3-((1 -(4-clorofenil)-2-(5-metoxi-6-(trifluoro-metoxi)indolin-1 -il)-2-oxoetil)amino)-5-metoxifenoxi)butanoico (Compuesto 12, 802 mg, 0.2 equiv. H2O). Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral preparativa (Fase estacionaria: Chiralpak® AD-H 5 gm 250 x 20 mm, Fase móvil: 50% de CO2, 50% de iPrOH). Las fracciones con el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida. El primer enantiómero eluido (260 mg) se solidificó en heptano/diisopropil éter para dar el Enantiómero 12A (165 mg). El segundo enantiómero eluido (241 mg) se solidificó en heptano/diisopropil éter para dar el Enantiómero 12B (184 mg).
Compuesto 12:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.86 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.08 - 3.28 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.84 (t a, J=6.5 Hz, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 4.48 (td, J=10.4, 6.3 Hz, 1 H) 5.53 (s, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 5.94 (a d, J=10.1 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.06 (s, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.89 min, MH+ 609
Enantiómero 12A:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.86 (quin, J=6.8 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.09 - 3.26 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.84 (t a, J=6.5 Hz, 2 H) 4.02 (td, J=10.3, 7.1 Hz, 1 H) 4.48 (td, J=10.4, 6.3 Hz, 1 H) 5.53 (d, J=8.5 Hz,
1 H) 5.75 (s, 1 H) 5.93 (s, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 6.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.43 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.06 (s, 1 H) 12.12 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.92 min, MH+ 609
[a]D20: -44.2° (c 0.197, DMF)
SFC quiral (método SFC-I): tR 0.99 min, MH+ 609, pureza quiral 100%.
Enantiómero 12B:
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1.86 (quin, J=6.9 Hz, 2 H) 2.33 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.09 - 3.27 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.84 (t a, J=6.5 Hz, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 1 H) 4.48 (td, J=10.5, 6.1 Hz, 1 H) 5.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 5.75 (s, 1 H) 5.93 (s, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 6.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 8.06 (s, 1 H) 12.16 (s a, 1 H)
LC/MS (método LC-A): TR 2.91 min, MH+ 609
[a]D20: 40.7° (c 0.189, DMF)
SFC quiral (método SFC-I): tR 1.45 min, MH+ 609, pureza quiral 98.53%.
Tabla: compuestos preparados como se ha descrito anteriormente
ACTIVIDAD ANTIVIRAL DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
Ensayo antiviral del VDEN-2
Se evaluó la actividad antiviral de todos los compuestos de la invención frente a la cepa 16681 del VDEN-2, la cual se marcó con la proteína fluorescente verde potenciada (eGPF). El medio de cultivo consiste en un medio esencial mínimo complementado con un 2% de suero bovino fetal inactivado térmicamente, un 0.04% de gentamicina (50 mg/mL) y L-glutamina 2 mM. Se suspendieron células Vero, obtenidas de ECACC, en el medio de cultivo y se añadieron 25 pL a placas de 384 pocillos (2500 células/pocillo), que ya contenían los compuestos antivirales. Habitualmente, estas placas contienen diluciones en serie con un factor de 5, de 9 etapas de dilución del compuesto de prueba con 200 veces la concentración final en DMSO al 100% (200 nL). Además, cada concentración del compuesto se evalúa por cuadruplicado (intervalo de concentración final: 25 pM - 0.000064 pM o 2.5 pM - 0.0000064 pM para los compuestos más activos). Finalmente, cada placa contiene pocillos que se han asignado como controles del virus (que contienen células y virus en ausencia del compuesto), controles de las células (que contienen células en ausencia de virus y compuesto) y controles del medio (que contiene medio en ausencia de células, virus y compuestos). A los pocillos asignados como control del medio, se añadieron 25 pL de medio de cultivo en lugar de células Vero. Una vez que se añadieron las células a las placas, las placas se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente para permitir que las células se distribuyeran de manera homogénea dentro de los pocillos. A continuación, las placas se incubaron en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2) hasta el día siguiente. Después, se añadió la cepa 16681 del VDEN-2, marcada con eGFP, con una multiplicidad de infección (MDI) de 0.5. Por lo tanto, se añadieron 15 pL de suspensión de virus a todos los pocillos que contenían compuesto de prueba y a los pocillos asignados como control del virus. En paralelo, se añadieron 15 pL de medio de cultivo a los controles del medio y de las células. A continuación, las placas se incubaron durante 3 días en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2). El día de la lectura, se midió la fluorescencia de eGFP utilizando un microscopio de fluorescencia automático a 488 nm (láser azul). Utilizando un sistema de LIMS propio, se calcularon las curvas de respuesta a la dosis de inhibición para cada compuesto y se determinó la concentración eficaz que produce la mitad del efecto máximo (CE50). Por lo tanto, la inhibición porcentual (I) para cada concentración de prueba se calcula utilizando la siguiente fórmula: I = 100*(St -Sc c )/(Sv c -Sc c ); St , Sc c y Sv c son las cantidades de señal de eGFP en los pocillos del compuesto de prueba, control de las células y control del virus, respectivamente. La CE50 representa la concentración de un compuesto con
la que se inhibe la replicación del virus en un 50%, que se mide como una reducción del 50% de la intensidad de fluorescencia de eGFP en comparación con el control del virus. La CE50 se calcula utilizando una interpolación lineal (Tabla 1).
En paralelo, se evaluó la toxicidad de los compuestos en las mismas placas. Una vez que se realizó la lectura de la señal de eGFP, se añadieron 40 pL de ATPlite, un tinte de viabilidad celular, a todos los pocillos de las placas de 384 pocillos. El ATP está presente en todas las células metabólicamente activas y su concentración se reduce muy rápidamente cuando las células experimentan necrosis o apoptosis. El sistema de ensayo ATPLite se basa en la producción de luz provocada por la reacción de ATP con luciferasa y D-luciferina añadidas. Las placas se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, las placas se midieron en un ViewLux. También se determinó la concentración que produce la mitad del efecto citotóxico máximo (CC50), definida como la concentración requerida para reducir la señal de luminiscencia en un 50% en comparación con la de los pocillos de control de las células. Finalmente, se determinó el índice de selectividad (IS) para los compuestos, que se calculó de la siguiente manera: IS = CC50/CE50.
Tabla 1: CE50, CC50 e IS para los compuestos de la invención en el ensayo antiviral del VDEN-2
N = el número de experimentos independientes en los que se evaluaron los compuestos.
Ensayo de PCR cuantitativa con retrotranscriptasa tetravalente (RT-qPCR)
Se evaluó la actividad antiviral de los compuestos de la invención frente a la cepa TC974#666 del VDEN-1 (NCPV), la cepa 16681 del VDEN-2, la cepa H87 del VDEN-3 (NCPV) y la cepa H241 (NCPV) del VDEN-4 en un ensayo de RT-qPCR. Por lo tanto, se infectaron células Vero con el VDEN-1 o -2 o -3 o -4 en presencia o ausencia de compuestos de prueba. El día 3 después de la infección, las células se sometieron a lisis y los lisados celulares se utilizaron para preparar ADNc de tanto una diana viral (la 3’UTR del VDEN; Tabla 2) como un gen de referencia celular (p-actina, Tabla 2). Posteriormente, se realizó una PCR doble a tiempo real en un instrumento Lightcycler480. El valor de Cp generado es inversamente proporcional a la cantidad de expresión de ARN de estas dianas. La inhibición de la replicación del VDEN por un compuesto de prueba da como resultado un desplazamiento de Cp para el gen 3’UTR. Por otra parte, si un compuesto de prueba es tóxico para las células, se observará un efecto similar en la expresión de p-actina. El método de AACp comparativo se utiliza para calcular CE50, que se basa en la expresión génica relativa del gel diana (3’UTR) normalizada con el gen constitutivo celular (p-actina). Además, los valores de CC50 se determinan basándose en los valores de Cp adquiridos para el gen constitutivo de p-actina.
Tabla 2 : Cebadores y sondas utilizados para la RT-PCR cuantitativa a tiempo real.
El medio de cultivo consistió en un medio esencial mínimo complementado con un 2% de suero bovino fetal inactivado térmicamente, un 0.04% de gentamicina (50 mg/mL) y L-glutamina 2 mM. Se suspendieron células Vero, obtenidas de ECACC, en el medio de cultivo y se añadieron 75 pL/pocillo en placas de 96 pocillos (10000 células/pocillo), que ya contenían los compuestos antivirales. Habitualmente, estas placas contienen una dilución en serie con un factor de 5, de 9 etapas de dilución del compuesto de prueba con 200 veces la concentración final en DMSO al 100% (500 nL; intervalo de concentración final: 25 pM - 0.000064 pM o 2.5 pM - 0.0000064 pM para los compuestos más activos). Además, cada placa contiene pocillos que se han asignado como controles del virus (que contienen células y virus en ausencia de compuesto) y controles de las células (que contienen células en ausencia de virus y compuesto). Una vez se añadieron las células a las placas, las placas se incubaron en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2) hasta el día siguiente. Se diluyeron los serotipos 1,2, 3 y 4 de los virus del dengue con el fin de obtener un Cp de ~22-24 en el ensayo. Por lo tanto, se añadieron 25 pL de suspensión de virus a todos los pocillos que contenían compuesto de prueba y a los pocillos asignados como control del virus. En paralelo, se añadieron 25 pL de medio de cultivo a los controles de las células. A continuación, las placas se incubaron durante 3 días en una incubadora totalmente humidificada (37 °C, 5% de CO2). Después de 3 días, se retiró el sobrenadante de los pocillos y las células se lavaron dos veces con PBS enfriado con hielo (~ 100 pL). Los sedimentos de células dentro de las placas de 96 pocillos se almacenaron a -80 °C durante al menos 1 día. A continuación, se extrajo el ARN utilizando el kit de lisis Cells-to-CTTM, de acuerdo con las directrices del fabricante (Life Technologies). Los lisados celulares pueden almacenarse a -80 °C o utilizarse inmediatamente en la etapa de retrotranscripción.
En la preparación de la etapa de retrotranscripción, se preparó la mezcla A (tabla 3A) y se dispensaron 7.57 pL/pocillo
en una placa de 96 pocilios. Después de la adición de 5 pL de los lisados celulares, se realizó una etapa de desnaturalización de cinco minutos a 75 °C (tabla 3B). Posteriormente, se añadieron 7.43 pL de mezcla B (tabla 3C) y se inició la etapa de retrotranscripción (tabla 3D) para generar ADNc.
Finalmente, se preparó una mezcla de RT-qPCR, mezcla C (tabla 4A), y se dispensaron 22.02 pL/pocillo en placas LightCycler qPCR de 96 pocillos en las que se añadieron 3 pL de ADNc y la qPCR se realizó de acuerdo con las condiciones de la tabla 4B en un LightCycler 480.
Utilizando el software LightCycler y un sistema LIMS propio, se calcularon las curvas de respuesta a la dosis para cada compuesto y se determinaron la concentración eficaz que produce la mitad del efecto máximo (CE50) y la concentración que produce la mitad del efecto citotóxico máximo (CC50) (Tablas 5-8).
Tabla 3: Síntesis de ADNc usando la Mezcla A, desnaturalización, la Mezcla B y retrotranscripción.
Mezcla A
B E n r liz i n
C Mezcla B
Volumen total de la mezcla (pl) 7.43 
D Protocolo de síntesis de ADNc
Tabla 4: Protocolo y mezcla de qPCR.
A Mezcla C
B Protocolo qPCR3
Etapa Temp. iempo cidad de la
rampa
preincub./ 
desnat. 95°C 10 min 4.4 Desnaturalizaci 95°C 10 s 4.4 Hibridación 58°C 1 min 2.2 Elongación 72°C 1 s 4.4
Tabla 5: CE50. CC50 e IS para los compuestos frente al serotipo 1 en los ensayos de RT-qPCR
Tabla 6: CEso. CCso e IS para los compuestos frente al serotipo 2 en los ensayos de RT-qPCR
Tabla 7: CE50, CC50 e IS para los compuestos frente al serotipo 3 en los ensayos de RT-qPCR
Tabla 8: CEso. CCso e IS para los compuestos frente al serotipo 4 en los ensayos de RT-qPCR
Ejemplos de la técnica anterior
Se han ensayado los compuestos (56) y (170) divulgados en el documento WO-2013/045516 en un ensayo antiviral del VDEN-2 análogo a los compuestos de la presente invención y su actividad obtenida se enuncia a continuación.
Tabla 9: CE50, CC50, e IS para los compuestos (56) y (170) divulgados en el ensayo antiviral del VDEN-2
Claims (14)
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)
una forma estereoisomérica, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los compuestos se seleccionan del grupo que comprende:
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o su forma estereoisomérica, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o su forma estereoisomérica, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para su uso como medicamento.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o su forma estereoisomérica, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento del dengue.
5. Un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas estructurales de la reivindicación 1, una forma estereoisomérica, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de la replicación del virus (o los virus) del dengue en una muestra biológica o en un paciente.
6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 que comprende además coadministrar un agente terapéutico adicional.
7. El compuesto para su uso de la reivindicación 6 donde dicho agente terapéutico adicional se selecciona entre un agente antiviral o una vacuna contra el dengue, o ambos.
8. El compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es
o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso como medicamento.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento del dengue.
12. Un compuesto representado por cualquiera de las fórmulas estructurales de la reivindicación 8, una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la inhibición de la replicación del virus (o los virus) del dengue en una muestra biológica o en un paciente.
13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende además coadministrar un agente terapéutico adicional.
14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde dicho agente terapéutico adicional se selecciona entre un agente antivírico o una vacuna contra el dengue, o ambos.
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