ES2587368T3 - Derivados deuterados de catecolamina y medicamentos que comprenden dichos compuestos - Google Patents
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Abstract
Ácido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propiónico y sus estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros en forma ópticamente pura así como sus sales fisiológicamente aceptables para su uso como medicamento.
Description
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DESCRIPCION
Derivados deuterados de catecolamina y medicamentos que comprenden dichos compuestos
La invencion se refiere al uso de derivados deuterados de catecolamina como medicamentos, asi como a productos farmaceuticos que contienen estos compuestos.
Los representantes conocidos de las catecolaminas, tales como la L-dopa (levodopa), asi como sus esteres de acido carboxflico, se usan, entre otras cosas, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y del smdrome de piernas inquietas. Un producto farmaceutico de ese tipo que contiene levodopa es, por ejemplo, el Dopaflex®. La L-dopa actua sobre la concentracion de dopamina en las neuronas del cerebro. A diferencia de la propia dopamina, puede pasar a traves de la barrera hemato-encefalica y se convierte en dopamina en el cerebro.
Ademas, la levodopa se administra en combination con aditivos activos en productos farmaceuticos. Las combinaciones de levodopa se usan con inhibidores de la descarboxilasa periferica, con inhibidores enzimaticos catecol-O-metiltransferasa (COMT), con inhibidores enzimaticos monoamina oxidasa (MAO) y con inhibidores de la P-hidroxilasa de dopamina.
A este respecto, los inhibidores de descarboxilasa usados son, por ejemplo: hidrazida de D,L-serina-2-(2,3,4- trihidroxibencilo) (benserazida), acido (-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilhidrocinamico (carbidopa), hidrazida de L- serina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo), hidrazida de glicina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4- trihidroxibencilo). Ejemplos de preparaciones de combinacion de inhibidores de levodopa y descarboxilasa incluyen, entre otros: Madopar® (levodopa y clorhidrato de benserazida), asi como Nacom® (levodopa y carbidopa).
Los ejemplos de inhibidores de la COMT son la entacapona (Comtan®) y la cabergolina y los inhibidores de la MAO que se usan con frecuencia son el clorhidrato de selegilina, la moclobemida y la tranilcipromina.
El picolinato de 5-butilcalcio y picolinato de 5-pentilcalcio se describen como inhibidores de la dopamina-P- hidroxilasa (documento DE 2049115).
El documento WO-A 2004/056724 desvela la catecolamina deuterada que tiene dos atomos de deuterio en position p. Estos compuestos presentan unas propiedades farmacocineticas y/o farmacodinamicas mejoradas con respecto a los compuestos no deuterados y en comparacion con la L-DOPA.
Un objeto de la presente invencion es el uso de derivados deuterados de catecolamina, que han mejorado las propiedades farmacocineticas y/o farmacodinamicas cuando se compara con compuestos ya conocidos, asi como la preparation de derivados de catecolamina, que se pueden usar para la profilaxis de la psicosis incluyendo esquizofrenia, y que se pueden usar para la production de productos farmaceuticos para la profilaxis de la psicosis.
Sorprendentemente, se ha comprobado que los derivados deuterados de catecolamina de acuerdo con la invencion tienen propiedades farmacocineticas y/o farmacodinamicas sustancialmente mejores que los compuestos no deuterados y los compuestos p,p-di-deuterados conocidos en la tecnica y que tambien se pueden usar para la profilaxis de la psicosis y se pueden usar para la produccion de productos farmaceuticos para la profilaxis de la psicosis.
Segun la invencion, el objeto por tanto se resuelve mediante el uso de compuestos de formula general I:
Ft1 Ft2 9
-i 1 1 11 o
Ft1—N—C—C-O— Ft3
R6—C—r6
R5
R5
en la que
R1 es H,
R2 representa D, R3 es H,
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R4 representa H,
R5 es H, y
uno de R6 es H y el otro R6 es D,
asf como sus sales fisiologicamente aceptables y sus estereoisomeros, enantiomeros o diastereomeros en forma opticamente pura como medicamento.
Se prefieren los derivados deuterados de catecolamina de acuerdo con la formula 1, en concreto, acido L/R-2- amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico, y acido L/S-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico.
Una realizacion de la invencion es el uso de los derivados deuterados de catecolamina asf como sus sales fisiologicamente aceptables para el tratamiento de enfermedades de deficiencia de dopamina o enfermedades que tienen su base en el transporte alterado de tirosina o la alteracion de la tirosina-descarboxilasa, tales como la enfermedad de Parkinson, el smdrome de piernas inquietas, distoma, para inhibir la secrecion de prolactina, para la estimulacion de la liberacion de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de smtomas neurologicos de intoxicaciones cronicas por manganeso, de esclerosis lateral amiotrofica y de atrofia de varios sistemas.
Se prefiere el uso de derivados deuterados de catecolamina asf como sus sales fisiologicamente aceptables, en combinacion con un inhibidor enzimatico o varios inhibidores enzimaticos, para el tratamiento de enfermedades de deficiencia de dopamina o enfermedades que tienen su base en el transporte alterado de tirosina o la alteracion de la tirosina-descarboxilasa, tales como la enfermedad de Parkinson, el smdrome de piernas inquietas, distoma, para inhibir la secrecion de prolactina, para estimular la liberacion de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de smtomas neurologicos de intoxicaciones cronicas por manganeso, de esclerosis lateral amiotrofica y de atrofia de varios sistemas.
Es ventajoso que el inhibidor enzimatico o los inhibidores enzimaticos involucren inhibidores de descarboxilasa y/o inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa y/o inhibidores de la monoamina oxidasa y/o inhibidores de la p- hidroxilasa.
Es particularmente ventajoso que el inhibidor de descarboxilasa se seleccione del grupo que consiste en los siguientes: hidrazida de D,L-serina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo) (benserazida), acido (-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroxi-a- metilhidrocinamico (carbidopa), hidrazida de L-serina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo), hidrazida de glicina-2-(2,3,4- trihidroxibencilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo) asf como sus sales fisiologicamente aceptables.
En particular, tambien es ventajoso que el inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa se seleccione entre entacapona y cabergolina asf como sus sales fisiologicamente aceptables.
Tambien se prefiere que el inhibidor de la monoamina oxidasa se seleccione del grupo que consiste en selegilina, moclobemida y tranilcipromina, asf como sus sales fisiologicamente aceptables.
Ademas, se prefiere particularmente que el inhibidor de la p-hidroxilasa se seleccione entre picolinato de 5-butilcalcio y picolinato de 5-pentilcalcio, asf como sus sales fisiologicamente aceptables.
Otro objeto de la invencion es el uso de las catecolaminas deuteradas de acuerdo con la invencion asf como sus sales fisiologicamente aceptables para la produccion de productos farmaceuticos para el tratamiento de enfermedades de deficiencia de dopamina o enfermedades que tienen su base en el transporte alterado de tirosina o la alteracion de la tirosina-descarboxilasa, tales como la enfermedad de Parkinson, el smdrome de piernas inquietas, distoma, para inhibir la secrecion de prolactina, para estimular la liberacion de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de smtomas neurologicos de intoxicaciones cronicas por manganeso, de esclerosis lateral amiotrofica y de atrofia de varios sistemas.
Otro objeto de la presente invencion es una composicion farmaceutica que contiene las catecolaminas deuteradas de acuerdo con la invencion, asf como sus sales fisiologicamente aceptables para el tratamiento de enfermedades de deficiencia de dopamina o enfermedades que tienen su base en el transporte alterado de tirosina o la alteracion de la tirosina-descarboxilasa, tales como la enfermedad de Parkinson, el smdrome de piernas inquietas, distoma, para inhibir la secrecion de prolactina, para estimular la liberacion de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de smtomas neurologicos de intoxicaciones cronicas por manganeso, de esclerosis lateral amiotrofica y de atrofia de varios sistemas, ademas de adyuvantes y aditivos farmaceuticamente aceptables.
Una composicion farmaceutica que contiene las catecolaminas deuteradas de acuerdo con la invencion es particularmente ventajosa, asf como sus sales fisiologicamente aceptables para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el smdrome de piernas inquietas, distoma, para inhibir la secrecion de prolactina, para estimular la liberacion de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de smtomas neurologicos de intoxicaciones cronicas por manganeso, de esclerosis lateral amiotrofica y de atrofia de varios sistemas, asf como uno o mas inhibidores enzimaticos, ademas de adyuvantes y aditivos farmaceuticamente aceptables.
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Una composicion farmaceutica particularmente preferida es aquella en la que el inhibidor enzimatico o los inhibidores enzimaticos implican inhibidores de descarboxilasa y/o inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa y/o inhibidores de la monoamina oxidasa y/o inhibidores de la p-hidroxilasa.
Ademas, se prefiere una composicion farmaceutica en la que el inhibidor de descarboxilasa se selecciona del grupo que consiste en hidrazida de D,L-serina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo) (benserazida), acido (-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroxi- a-metilhidrocinamico (carbidopa), hidrazida de L-serina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo), hidrazida de glicina-2-(2,3,4- trihidroxibencilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo) as^ como sus sales fisiologicamente aceptables.
Una composicion farmaceutica particularmente ventajosa es aquella en la que el inhibidor de la catecol-O- metiltransferasa se selecciona entre entacapona y cabergolina asf como sus sales fisiologicamente aceptables.
Ademas, es ventajosa una composicion farmaceutica en la que el inhibidor de la monoamina oxidasa se selecciona del grupo que consiste en selegilina, moclobemida y tranilcipromina asf como sus sales fisiologicamente aceptables.
Ademas, se prefiere una composicion farmaceutica en la que el inhibidor de la p-hidroxilasa se selecciona entre picolinato de 5-butilcalcio y picolinato de 5-pentilcalcio, asf como sus sales fisiologicamente aceptables.
La produccion de los compuestos usados segun la invencion es conocida para un experto en la materia. Se usan metodos de produccion analogos a como se describe, por ejemplo, en el documento DE-A 102 61 807.
Para la produccion de las sales fisiologicamente aceptables de los derivados deuterados de catecolamina usados de acuerdo con la invencion, se pueden usar acidos inorganicos y organicos fisiologicamente aceptables habituales, tales como acido clortudrico, acido bromlddrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido oxalico, acido maleico, acido fumarico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido cftrico, acido salidlico, acido adfpico y acido benzoico. Acidos adicionales que se pueden usar se describen, por ejemplo, en Fortschritte der Arzneimittelforschung, vol. 10, pp. 224-225, Birkhauser Publishers, Basilea y Stuttgart, 1966, y Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, pp. 1-5 (1977).
Las sales de adicion de acido generalmente se obtienen de una manera conocida de por sf mezclando la base libre
0 soluciones de la misma con el acido o soluciones del mismo en un disolvente organico correspondiente, por ejemplo, un alcohol inferior, tal como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol o una cetona inferior tal como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona o un eter tal como eter dietflico, tetrahidrofurano o dioxano. Para una mejor precipitacion de los cristales, tambien se pueden usar mezclas de los disolventes nombrados. Ademas, a partir de ellas en una solucion acida acuosa se pueden producir soluciones acuosas fisiologicamente aceptables de sales de adicion de acido de los compuestos usados segun la invencion.
Las sales de adicion de acido de los compuestos segun la invencion se pueden convertir en la base libre de una manera conocida de por sf, por ejemplo, con alcalis o intercambiadores de iones. Se pueden obtener sales adicionales de la base libre por reaccion con acidos inorganicos u organicos, en particular los que son adecuados para la formacion de sales que se pueden emplear terapeuticamente. Estas u otras sales adicionales del nuevo compuesto, tal como, por ejemplo, el picrato, tambien pueden servir para la purificacion de la base libre mediante la conversion de la base libre en una sal, la separacion de esta sal, y de nuevo la liberacion de la base de la sal.
El objeto de la presente invencion tambien es el de productos farmaceuticos para su administracion por via oral, bucal, sublingual, nasal, rectal, subcutanea, intravenosa o aplicacion intramuscular, asf como para su inhalacion, que, ademas de los vehfculos y agentes de dilucion habituales, tambien contienen un compuesto de formula general
1 o su sal de adicion de acido como ingrediente activo.
Los medicamentos de la invencion se producen, de una manera conocida y con una dosificacion adecuada, con las sustancias de vehfculo o agentes de dilucion solidos o lfquidos habituales y los adyuvantes tecnicos farmaceuticos usados generalmente correspondientes al tipo de aplicacion deseado. Las preparaciones preferidas consisten en una forma de administracion que es adecuada para su aplicacion oral. Dichas formas de administracion incluyen, por ejemplo, comprimidos, comprimidos de succion, comprimidos de pelfcula, grageas, capsulas, pfldoras, polvos, soluciones, aerosoles o suspensiones o formas de liberacion lenta.
Naturalmente, tambien se consideran preparaciones parenterales tales como soluciones de inyeccion. Ademas, los supositorios, por ejemplo, tambien se han nombrado como preparaciones. Los comprimidos correspondientes se pueden obtener, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con adyuvantes conocidos, por ejemplo, agentes de dilucion inertes tales como dextrosa, azucar, sorbitol, manitol, polivinilpirrolidona, agentes de ruptura tales como almidon de mafz o acido algmico, aglutinantes tales como almidones o gelatinas, lubricantes tales como estearato de magnesio o talco y/o agentes para conseguir un efecto de liberacion lenta tales como carboxipolimetileno, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa o acetato de polivinilo. Los comprimidos tambien pueden constar de varias capas.
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Las grageas tambien se pueden producir de manera correspondiente, para las formas de preparacion de liberacion controlada o retardada, mediante el recubrimiento de los nucleos producidos de manera analoga a los comprimidos con agentes usados habitualmente en recubrimientos de grageas, por ejemplo, polivinilpirrolidona o goma laca, goma arabiga, talco, dioxido de titanio o azucar. El sobre de la gragea tambien puede consistir en varias capas, en el que, en el caso de los comprimidos, se pueden usar los adyuvantes mencionados anteriormente.
Las soluciones o suspensiones que contienen la sustancia activa usada segun la invencion adicionalmente pueden contener agentes que mejoran el sabor, tales como sacarina, ciclamato o azucar, asf como, por ejemplo, potenciadores del sabor tales como vainilla o extracto de naranja. Tambien pueden contener adyuvantes de suspension tales como carboximetilcelulosa sodica o conservantes tales como p-hidroxibenzoato. Las capsulas que contienen sustancias activas se pueden producir, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con un vetuculo inerte tal como lactosa o sorbitol y encapsulando la mezcla en capsulas de gelatina. Los supositorios apropiados se pueden producir, por ejemplo, por mezcla con agentes de vetuculo previstos, tales como grasas neutras o polietilenglicol o sus derivados.
La produccion de las preparaciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion es conocida de por sf, y se describe en los manuales conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, Hager Handbuch [Manual] (quinta ed.) 2, 6221045; List et al., Arzneiformenlehre [Instrucciones para formas de farmacos], Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie [Tecnologfa farmaceutica], Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann Enzyklopadie [Enciclopedia] (5a ed.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie [Tecnologfa farmaceutica], Berlin: Ullstein Mosby, 1995.
Como se sabe del documento WO-A 2004/056724, el acido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico es un derivado deuterado selectivamente de la L-DOPA con mejores propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas cuando se compara con la L-DOPA. La administracion del acido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3- (3,4-dihidroxifenil) propionico a ratas Wistar macho aumenta mucho mas la dopamina en el cuerpo estriado en comparacion con la L-DOPA no deuterada.
Se ha comprobado, sorprendentemente, que el acido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico aumento la dopamina en el cuerpo estriado mucho mas que el acido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico, aunque el compuesto tiene menos deuterio en posicion beta de la cadena lateral de su molecula (Ejemplo 2 y Tabla 1).
Ademas, aunque el acido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico reduce la produccion estriatal de noradrenalina en comparacion con la L-DOPA, el acido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico no bloquea la formacion de norepinefrina.
Por lo tanto, el acido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico tiene dos ventajas, proporciona mas dopamina y norepinefrina suficiente, que se ha demostrado que desempenan un papel importante a la hora de compensar la perdida en la funcion dopaminergica (Archer y Fredriksson de 2006, Neural Transm, 113 (9): 11191129; Cathala et al., 2002, Neuroscience, 115 (4): 1059-1065; Tong et al., 2006, Arch Neurol, 63 (12): 1724-8).
El ester metflico de L-DOPA altamente soluble se ha demostrado que funciona como profarmaco de la L-DOPA. En experimentos con animales, el ester metflico de L-DOPA administrado por via oral o por via intraperitoneal fue equivalente en base molar a la L-DOPA. Sin embargo, la equivalencia terapeutica no se mantuvo con una infusion intravenosa continua en pacientes con enfermedad de Parkinson que presentan fenomenos graves de encendido y apagado. La velocidad de perfusion optima para el ester metflico de L-DOPA fue 2,7 veces la requerida para la L- DOPA (Stocchi et al., 1992, Movement Disorders, 7: 249-256). Sorprendentemente, el ester metflico de L-2-amino- 2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico es terapeuticamente equivalente al acido L-2-amino-2,3-dideutero-3- (3,4-dihidroxifenil) propionico durante la infusion intravenosa continua.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para explicar la presente invencion.
Ejemplo 1
Acido L-2-amino-2,3(S)-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico
Se ponen 2,5 g de acido N-acetil-3-metoxi-4-acetoxi cinamico se disuelven en 30 ml de metanol que contiene 0,027 g de hidroxido de sodio y en un autoclave. El oxfgeno se sustituye por nitrogeno antes de que el reactor se llene con deuterio gaseoso. Al mismo tiempo se preparan 0,5 g de catalizador de Monsanto en 2,5 ml de tolueno mediante tratamiento con deuterio gaseoso. Despues de la adicion del catalizador al autoclave, se inicia la "hidrogenacion" a 60 °C y 400-500 kPa. Despues de 4 horas, el exceso de deuterio gaseoso se retira y el disolvente se separa por destilacion. La sal de sodio del producto deuterado se afsla y se recristaliza.
Rendimiento: 2,4 g (94 %)
0,9 g de la sal de sodio se disuelven en 2,5 ml de acido bromtudrico (23%) y se calienta a reflujo a aproximadamente 105-110 °C. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfna a 25-30 °C y el pH se ajusta a 3
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mediante la adicion de una solucion de hidroxido de sodio concentrado para iniciar la precipitacion del acido L-2- amino-2,3(S)-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico. El precipitado se lava con agua fna y se recristaliza en agua caliente en un gas protector. Despues de la recristalizacion, se afslan 0,51 g del producto.
Rendimiento: 85,1 %
Punto de fusion: 286-299 °C
C9H9NO4D2: calc. C 54,27 %; H 4,55 %; N 7,03 %; O 32,13 %; D 2,02 %; hallado C 54,15 %; H + D 6,50 %; N 7,08 % RMN 1H (400 MHz, da-DMSO): 6,59 (d, 1H); 6,54 (s, 1H); 6,48 (d, 1H); 2,74 (m, 1H)
Ejemplo 2
Produccion estriatal de dopamina medida por microdialisis
La produccion estriatal de dopamina se midio en ratas Wistar macho despues de la administracion intraperitoneal de 50 mg/kg de acido L-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico (L-DOPA), acido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4- dihidroxifenil) propionico (documento WO-A 2004/056724, Ejemplo 6) y acido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4- dihidroxifenil) propionico (Ejemplo 1), respectivamente. Ratas Wistar macho (BK Universal, Sollentuna, Suecia) que pesaban aproximadamente 300 g en el momento del experimento se anestesiaron con un coctel que contiene citrato de fentanilo (0,39 mg/kg) y fluanisona (12,5 mg/kg, Hypnorm®, Janssen-Cilag) y midazolam (6,25 mg/kg, Dormicum®, Roche) diluido en agua destilada (1:1:2; 5 ml/kg ip) y se montaron en un marco estereotaxico. Se implantaron sondas de dialisis en el cuerpo estriado dorsolateral (AP: +0,6: ML + 3,0: DV -6,2 en relacion al bregma y la superficie dural de acuerdo con el atlas de Paxinos y Watson (1998)). La dialisis se produce a traves de una membrana semipermeable (Filtral AN69, Hospal Industrie, Francia) con una longitud de la superficie activa de 3,5 mm. Los experimentos de dialisis se realizaron aproximadamente 48 horas despues de la cirugfa en ratas con libertad de movimientos. Las ratas recibieron 10 mg/kg de carbidopa, (IP) 30 min antes de la administracion de los productos de ensayo. La sonda de dialisis se perfundio con una solucion de perfusion fisiologica (Apoteksbolaget, Suecia) a una velocidad de 2,5 ml/min fijada por una bomba de microinfusion (Harvard Apparatus, Holliston, MA). El dializado se recogio a intervalos de 15 minutos y se inyecta automaticamente en un sistema de cromatograffa lfquida de alta resolucion (HPLC). La cuantificacion en lmea de la dopamina en el dializado se realizo por deteccion electroqmmica (ESA, Chelmsford, MA). La ubicacion de las sondas de microdialisis se verifico en cortes de tejido fijado con formalina tenidos con rojo neutro. Las concentraciones basales corregidas (fmol/min) se representaron graficamente en el tiempo.
La comparacion de los valores del AUC0-t (area bajo la curva) revelo que el aumento de la dopamina en el cuerpo estriado despues de la administracion de 50 mg/kg de acido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico fue aproximadamente dos veces mas alto en comparacion con el acido L-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico (L-DOPA) como se muestra en la Tabla 1. El aumento de la dopamina estriatal tras la administracion de 50 mg/kg de acido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico (Ejemplo 1) fue incluso tres veces mayor que el medido despues de la administracion de L-DOPA.
Tabla 1
- Lmea basal corregida de produccion de dopamina en el cuerpo estriado
- Compuesto
- AUC0-t [fmol/min * min]
- Acido L-2-amino-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico
- 228
- Acido L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico
- 533
- Acido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico (Ej. 1)
- 685
Claims (5)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Acido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propionico y sus estereoisomeros, enantiomeros odiastereomeros en forma opticamente pura asf como sus sales fisiologicamente aceptables para su uso como medicamento.
- 2. Acido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil)propionico y sus estereoisomeros, enantiomeros odiastereomeros en forma opticamente pura asf como sus sales fisiologicamente aceptables para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, el smdrome de piernas inquietas, distoma, para inhibir la secrecion de prolactina, para estimular la liberacion de la hormona del crecimiento, para el tratamiento de smtomas neurologicos de intoxicaciones cronicas por manganeso, de esclerosis lateral amiotrofica y de atrofia de varios sistemas.
- 3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en combinacion con un inhibidor enzimatico o varios inhibidores enzimaticos, seleccionado del grupo que consiste en hidrazida de D,L-serina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo) (benserazida), acido (-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilhidrocinamico (carbidopa), hidrazida de L-serina-2-(2,3,4- trihidroxibencilo), hidrazida de glicina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo), entacapona, cabergolina, selegilina, moclobemida, tranilcipromina, picolinato de 5-butilcalcio y picolinato de 5- pentilcalcio, asf como sus sales fisiologicamente aceptables.
- 4. Una composicion farmaceutica que comprende acido L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroxifenil) propionico y sus estereoisomeros, enantiomeros o diastereomeros en forma opticamente pura asf como sus sales fisiologicamente aceptables, ademas de adyuvantes y aditivos farmaceuticamente aceptables.
- 5. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 4, que comprende ademas un inhibidor enzimatico o varios inhibidores enzimaticos, seleccionada del grupo que consiste en hidrazida de D,L-serina-2-(2,3,4- trihidroxibencilo) (benserazida), acido (-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroxi-a-metilhidrocinamico (carbidopa), hidrazida de L- serina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo), hidrazida de glicina-2-(2,3,4-trihidroxibencilo) e hidrazida de L-tirosina-2-(2,3,4- trihidroxibencilo), entacapona, cabergolina, selegilina, moclobemida, tranilcipromina, picolinato de 5-butilcalcio y picolinato de 5-pentilcalcio, asf como sus sales fisiologicamente aceptables.
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