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TW202425969A - 吲唑吡啶酮化合物及其用途 - Google Patents

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TW202425969A
TW202425969A TW112138003A TW112138003A TW202425969A TW 202425969 A TW202425969 A TW 202425969A TW 112138003 A TW112138003 A TW 112138003A TW 112138003 A TW112138003 A TW 112138003A TW 202425969 A TW202425969 A TW 202425969A
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tert
butyl
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Application number
TW112138003A
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English (en)
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傑佛瑞 札布羅奇
哈桑 賈凡巴特
克婷 朱
丹米堤 考登
南西 舒爾曼
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美商藍樫鳥醫藥公司
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Abstract

本發明提供根據式I之新穎性四環吡啶酮化合物，

Description

吲唑吡啶酮化合物及其用途
本發明係關於新穎性稠合四環吡啶酮化合物，其係在肝臟中以選擇性作用方式之肝炎病毒表現抑制劑的抑制劑，及因此可用於治療病毒感染，及特定言之B型肝炎病毒(HBV)及D型肝炎病毒(HDV)。本發明提供如本文中所揭示之新穎性四環吡啶酮化合物，含有此等化合物之醫藥組合物，及使用此等化合物及組合物於治療及預防HBV感染之方法。
B型肝炎病毒(HBV)感染為世界上最常見傳染病。慢性B型肝炎(CHB)代表全世界超過2.4億慢性感染人群之關鍵未滿足的醫療需求。慢性HBV攜帶者可發展嚴重肝病，諸如慢性肝炎、肝硬化及原發性肝細胞癌(HCC)。由於CHB之結果，每年約650,000人死亡[(Chisari, Isogawa等人，2010, 2016)、(G. B. D. Mortality Causes of Death Collaborators 2016, World Health Organization (WHO) 2018)]。
CHB療法之目標為藉由預防疾病進展至肝硬化及HCC來提高生活品質及生存。HBV功能治癒，亦稱作HBV表面蛋白(HBsAg)之損失，伴或不伴至抗HBsAg之血清轉換，為抗HBV療法之接受之終點。(Lok及McMahon 2009，EASL 2012，Sarin、Kumar等人，2015，Terrault、Bzowej等人，2016，European Association for the Study of the Liver 2017)。多個先前研究已顯示，HBsAg之損失與肝組織學之改善(包括肝硬化之逆轉、HCC之風險降低及延長之生存)相關聯，及認為為功能治癒之證據(Fattovich、Giustina等人，1998，Benias 及Min 2011，Kim、Lim等人，2013)。
核苷(酸)類似物為CHB治療之護理標準，其抑制病毒複製及導致具有降低之肝併發症風險的長期臨床效益(Dienstag、Goldin等人，2003，Liaw 2011，Lok 2013)。然而，利用核苷(酸)抑制劑治療罕見導致功能治癒(Kwon及Lok 2011)。因此，需要增強HBsAg清除率之新穎治療選項以提供用於功能治癒之有限持續時間治療選項。
感染HBV之肝細胞之清除需要針對HBV之寬免疫反應(Rehermann及Nascimbeni 2005，Das及Maini 2010，Burton、Pallett等人，2018)。先前研究表明，於慢性HBV感染中，顯性病毒抗原(諸如HBsAg)之高含量可促進抗病毒CD8 +T-細胞之耗盡(Frebel、Richter等人，2010，Isogawa、Chung等人，2013，Ochel、Cebula等人，2016，Zhu、Liu等人，2016)。此外，若干其他報導描述HBsAg藉由直接調節樹突狀細胞(DC)、單核細胞及自然殺手細胞(NK)功能來負面調節HBV特異性免疫反應(Chen、Wei等人，2005，Op den Brouw、Binda等人，2009，Woltman、Op den Brouw等人，2011，Kondo、Ninomiya等人，2013，Mueller、Wildum等人，2017)。此外，臨床前研究已顯示，利用單株HBsAg抗體，接著免疫接種減少細胞外HBsAg可清除慢性HBV之小鼠模型中之血清及肝二者中的HBV (Zhu、Liu等人，2016)。
一併考慮，此等研究表明，抗病毒劑，諸如PAPD5/7抑制劑(HBV RNA去穩定劑/降解劑/HBsAg分泌抑制劑)降低CHB中HBsAg含量及恢復病毒特異性免疫反應性之潛在治療作用。
δ型肝炎病毒(HDV)為慢性δ型肝炎(CHD)之病原體，其為病毒肝炎之最嚴重形式。全世界至少1200萬個體為HBV/HDV共同感染，但是由於次優測試，全球數目可被低估。經HDV感染可與經HBV同時發生，或於已慢性感染HBV之患者中超感染。HDV對HBV之依賴性主要由於使用HBV編碼之外膜蛋白(HBsAg)供其釋放及重新感染用。迫切需要有效抗病毒治療以預防其進展性過程，該等進展性過程導致肝硬化、末期肝病及肝細胞癌感染之發展。(Dandri、Volmari等人，2022)。
新穎抗HDV療法之最小可接受終點為大於或等於HDV RNA及丙胺酸轉移酶(ALT)歸一化實效治療中之2-log 10下降(FDA 2019，Yurdaydin、Abbas等人，2019)。先前研究證實，於經習知干擾素治療之患者中之HDV RNA之2-log 10下降與CHD中之生存效益相關聯(Farci、Roskams等人，2004)。
聚乙二醇化之干擾素α(pegIFNα)已用作針對HDV之適應症外治療，而不管相關聯之副作用、低反應率及高復發率(Bahcecioglu、Ispiroglu等人，2015，Rizzetto及Smedile 2015)。在新穎抗HDV策略中，布爾韋肽(bulevirtide)可藉由靶向宿主受體NTCP有效阻斷HBV及HDV進入及為於歐洲獲得有條件銷售授權之首個HDV特異性藥物(Masetti及Aghemo 2021，Lampertico、Roulot等人，2022)。目前正於臨床試驗中進行評價之洛那法尼(Lonafarnib)為法尼基轉移酶之抑制劑及因此抑制HDV釋放(Yurdaydin、Keskin等人，2022)。最近，臨床前研究證實，在CHD之小鼠模型中，抗HBsAg單株抗體中和活體外HDV及顯著降低HDV RNA含量(Lempp 2021)。
若干先前臨床研究評價抗HBsAg單株抗體於CHB患者中之靜脈內或皮下投與及顯示幾乎所有個體中其係安全且良好耐受且導致外周HBsAg含量之顯著下降(Galun、Eren等人，2002，Lee、Park等人，2020，Agarwal、Yuen等人，2022)。
一併考慮，此等資料證實，降低HBsAg於發展抗HBV抗HDV療法中之潛在作用。吾人於本文中描述單獨或與可導致功能治癒之其他抗HBV/抗HBD劑組合之吾人新穎肝靶向的PAPD5/7抑制劑(HBV RNA去穩定劑/降解劑/HBsAg分泌抑制劑)，其經設計以降低患有HBV或HBV/HDV之患者之HBsAg。
最近研究證實，B型肝炎病毒(HBV) PAPD5/7抑制劑(HBV RNA去穩定劑/降解劑/HBsAg分泌抑制劑)，具體而言，GS-8873 (其與化合物類別RO7834之首個抑制劑結構上密切相關)的神經毒性，其中GS-8873不同之處在於碳經氮置換以形成基於肼之核[Lake, April D.等人，Toxicological Sciences (2022) 186(2)，第298至308頁，以下所示之結構]。
發現GS-8873延長大鼠及猴二者之若干外周神經之神經傳導速度(NCV)，在4週時開始，在13週時具有更明顯效應。發現大鼠為更敏感物種，其中在20 MPK/天及60 MPK/天之GS-8873之每日劑量後，在第13週時大鼠尾神經NCV、指NCV、馬尾潛伏期、指潛伏期、脛神經潛伏期均自基線改變大於20%。認為此等變化證實於此等13週研究中於猴中發生之外周神經病變。此外，GS-8873對大鼠功能測試在4週開始具有顯著影響。未知此外周CNS毒理學是否由化學型特異性毒素或基於符合目標之毒素驅動。來自此類別之若干化合物已進入臨床試驗，但僅待撤回或研究停止(Roche RO7834、Enanta EDP-721)，其中尚未完全揭示停止之原因。因此，利用此類別之HBV RNA去穩定劑之全身安全信號之優先權引起吾人將吾人之努力集中在肝靶向機理，其可提供肝中之藥物之升高之含量與低全身藥物暴露以避免基於全身之安全信號。
雖然ACC抑制劑具有解決變成NASH之致病因素之潛力，但是用於血小板產生之人類骨髓內之重新脂肪生成之重要性限制在慢性治療期間安全耐受之全身ACC抑制之程度。Pfizer及Gilead-Nimbus ACC抑制劑係利用併入結構特徵經設計，該結構特徵意欲藉由有機陰離子轉運多肽(OATP)，異源轉運蛋白之溶質載體有機陰離子(SLCO)超家族之成員識別。在11種人類OATP轉運蛋白中，OATP1B1及OATP1B3在肝細胞之竇狀隙膜上表現及可促進其各自受質之肝攝取(例如，他汀(statin)，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)及瑞舒伐他汀(rosuvastatin) Kalliokoski, A.等人，Br. J. Pharmacol. 2009, 158, 693-705)。Pfizer及Gilead-Nimbus尋求為OATP1B1/1B3轉運受質之ACC抑制劑以驅動肝選擇性。因此，ACC抑制劑及他汀二者利用藉由OATP1B1及OATP1B3之肝攝取驅動肝選擇性的優先權預示著良好接合此等相同轉運蛋白用於HBV RNA去穩定劑。
本發明之第一態樣為式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R選自氫、乙基或直鏈、環狀或分支鏈C 3-C 8烷基且X為選自直鏈、環狀、或分支鏈C 5-C 10伸烷基之連接子；其外消旋混合物；及其醫藥組合物。
本發明之第二態樣為一種藉由投與有效量之含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物來治療具有病毒感染(諸如慢性B型或D型肝炎感染)之患者的方法： 其中： R選自氫、乙基或直鏈、環狀或分支鏈C 3-C 8烷基且X為選自直鏈、環狀、或分支鏈C 5-C 10伸烷基之連接子，或其外消旋混合物。
本發明之第三態樣為一種藉由投與有效量之含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物來預防患者形成自慢性B型或D型肝炎感染產生之下游肝病的方法： 其中： R選自氫、乙基或直鏈、環狀或分支鏈C 3-C 8烷基且X為選自直鏈、環狀、或分支鏈C 5-C 10伸烷基之連接子，或其外消旋混合物。
本發明之第四態樣為式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R選自氫、乙基或直鏈、環狀或分支鏈C 3-C 8烷基且X為選自直鏈、環狀、或分支鏈C 5-C 10伸烷基之連接子，或其外消旋混合物，於製造用於治療具有病毒感染(諸如B型或D型肝炎感染)之患者之藥劑中的用途。
本發明之第五態樣為式(I)化合物： 其中： R選自氫、乙基或直鏈、環狀或分支鏈C 3-C 8烷基且X為選自直鏈、環狀、或分支鏈C 5-C 10伸烷基之連接子，或其外消旋混合物，於製造用於預防患者形成自慢性B型或D型肝炎感染產生之下游肝病之藥劑中的用途。
本發明之第六態樣為一種藉由投與有效量之含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物來治療具有病毒感染之患者的方法： 其中： R選自氫、乙基或直鏈、環狀或分支鏈C 3-C 8烷基且X為選自直鏈、環狀、或分支鏈C 5-C 10伸烷基之連接子，或其外消旋混合物；該方法進一步包括：向該個體投與另外治療劑，該另外治療劑選自由以下組成之群：HBV複製抑制劑，包括(但不限於)核苷(酸)類似物聚合酶抑制劑、非核苷(酸)類似物聚合酶抑制劑；HBsAg靶向劑，包括(但不限於) siRNA及反義靶向HBV轉錄子、HBV衣殼抑制劑、cccDNA抑制劑、HBx抑制劑及靶向HBV蛋白質之抗體；免疫調節劑，包括(但不限於)免疫檢查點抑制劑(小分子抑制劑或阻斷抗體)、初始或改性之細胞激素——干擾素-α、TLR促效劑——TLR-7、TLR-9及TLR-8、及免疫調節劑疫苗。
本發明之第七態樣為一種藉由投與有效量之含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物來預防患者形成自慢性B型或D型肝炎感染產生之下游肝病的方法： 其中： R選自氫、乙基或直鏈、環狀或分支鏈C 3-C 8烷基且X為選自直鏈、環狀、或分支鏈C 5-C 10伸烷基之連接子或其外消旋混合物；該方法進一步包括：向該個體投與另外治療劑，該另外治療劑選自由以下組成之群：HBV複製抑制劑，包括(但不限於)核苷(酸)類似物聚合酶抑制劑、非核苷(酸)類似物聚合酶抑制劑；HBsAg靶向劑，包括(但不限於) siRNA及反義靶向HBV轉錄子、HBV衣殼抑制劑、cccDNA抑制劑、HBx抑制劑及靶向HBV蛋白質之抗體；免疫調節劑，包括(但不限於)免疫檢查點抑制劑(小分子抑制劑或阻斷抗體)、初始或改性之細胞激素——干擾素-α、TLR促效劑——TLR-7、TLR-9及TLR-8、及免疫調節劑疫苗。
於式(I)化合物之一些實施例中，X為直鏈C 5-C 8伸烷基。
於式(I)化合物之一些實施例中，X選自由直鏈-C 5H 10-、直鏈-C 6H 12-、直鏈-C 7H 14-及直鏈-C 8H 16組成之群。
於式(I)化合物之一些實施例中，R選自由n-C 2H 5、n-C 3H 7、i-C 3H 7、n-C 4H 9、n-C 5H 11、n-C 6H 13、2-乙基丁基、n-C 7H 15及n-C 8H 17組成之群。
於式(I)化合物之一些實施例中，R為H。
於式(I)化合物之一些實施例中，R為i-C 3H 7。
於式(I)化合物之一些實施例中，R為n-C 4H 9。
於一些實施例中，該式(I)化合物為下列中之一者：
本發明提供抑制HBsAg自感染B型肝炎病毒之細胞分泌及從而減少具有慢性HBV感染之患者之病毒載量及病毒複製的新穎化合物。因此，本發明化合物適用於治療患有HBV (包括慢性HBV)之患者。本發明化合物亦適用於治療患有HBD之患者，包括共同感染HBV之彼等。
實例之化合物各者(包括表1中所列之各化合物)為本發明化合物之特定實施例。本發明之較佳實施例之下列描述不意欲限制本發明之範圍。
於一些實施例中，提供以下式I化合物： 其中R為氫、乙基或直鏈、環狀或分支鏈C 3-C 8烷基，且X為直鏈、環狀、或分支鏈C 5-C 8伸烷基。亦包括其醫藥上可接受之鹽、其外消旋混合物及其醫藥組合物。
較佳為式I化合物，其中X選自由直鏈-C 5H 10-、直鏈-C 6H 12-及直鏈-C 7H 14-組成之群；其醫藥上可接受之鹽；及其醫藥組合物。
較佳為式I化合物，其中R選自由n-C 2H 5、n-C 3H 7、i-C 3H 7、n-C 4H 9、n-C 5H 11、n-C 6H 13、2-乙基丁基、n-C 7H 15及n-C 8H 17組成之群；其醫藥上可接受之鹽；其外消旋混合物；及其醫藥組合物。
較佳為式I化合物，其中R為H；其醫藥上可接受之鹽；其外消旋混合物；及其醫藥組合物。
較佳為式I化合物，其中R為i-C 3H 7；其醫藥上可接受之鹽；其外消旋混合物；及其醫藥組合物。
較佳為式I化合物，其中R為n-C 4H 9；其醫藥上可接受之鹽；其外消旋混合物；及其醫藥組合物。
較佳為下表1中例示之式(I)化合物；其醫藥上可接受之鹽；其外消旋混合物；及其醫藥組合物。
較佳為下表1中例示之化合物I.6、I.9或I.10；其醫藥上可接受之鹽；其外消旋混合物；及其醫藥組合物。
較佳為藉由投與治療量之含有式(I)化合物或其外消旋混合物之醫藥組合物來治療具有慢性HBV感染之患者的方法；較佳地，式(I)化合物，其中R選自由n-C 2H 5、n-C 3H 7、i-C 3H 7、n-C 4H 9、n-C 5H 11、n-C 6H 13、2-乙基丁基、n-C 7H 15及n-C 8H 17組成之群，及較佳地其中R為H、i-C 3H 7或n-C 4H 9；且X為直鏈C 5-C 8伸烷基，較佳地直鏈-C 5H 10-、直鏈-C 6H 12-及直鏈-C 7H 14-；及較佳地其中該式(I)化合物為下表1中例示之化合物；較佳地下表1中例示之化合物I.6、I.9或I.10。
較佳為式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療具有HBV感染之患者之藥劑中的用途；較佳地，式(I)化合物，其中R選自由n-C 2H 5、n-C 3H 7、i-C 3H 7、n-C 4H 9、n-C 5H 11、n-C 6H 13、2-乙基丁基、n-C 7H 15及n-C 8H 17組成之群，及較佳地其中R為H、i-C 3H 7或n-C 4H 9；且X為直鏈C 5-C 8伸烷基，較佳地直鏈-C 5H 10-、直鏈-C 6H 12-及直鏈-C 7H 14-；及較佳地其中該式(I)化合物為下表1中例示之化合物；較佳地下表1中例示之化合物I.6、I.9或I.10。
較佳為藉由投與有效量之式(I)化合物或包含有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物來治療具有慢性HBV感染的方法；較佳地，式(I)化合物，其中R選自由n-C 2H 5、n-C 3H 7、i-C 3H 7、n-C 4H 9、n-C 5H 11、n-C 6H 13、2-乙基丁基、n-C 7H 15及n-C 8H 17組成之群，及較佳地其中R為H、i-C 3H 7或n-C 4H 9；且X為直鏈C 5-C 8伸烷基，較佳地直鏈-C 5H 10-、直鏈-C 6H 12-及直鏈-C 7H 14-；及較佳地其中該式(I)化合物為下表1中例示之化合物；較佳地下表1中例示之化合物I.6、I.9或I.10；該方法進一步包括：向該個體投與另外治療劑，該另外治療劑選自由以下組成之群：HBV複製抑制劑，包括(但不限於)核苷(酸)類似物聚合酶抑制劑、非核苷(酸)類似物聚合酶抑制劑；HBsAg靶向劑，包括(但不限於) siRNA及反義靶向HBV轉錄子、HBV衣殼抑制劑、cccDNA抑制劑、HBx抑制劑及靶向HBV蛋白質之抗體；免疫調節劑，包括(但不限於)免疫檢查點抑制劑(小分子抑制劑或阻斷抗體)、初始或改性之細胞激素——干擾素-α、TLR促效劑TLR-7、TLR-9及TLR-8、及免疫調節劑疫苗。
雖然此式化合物之一種對映異構體通常較另一對映異構體更具活性，但是兩種異構體均展示對HBsAg之活性，如公開之PCT公開案WO 2018/198079及US 10,301,312 B2 (專利日期：2019年5月28日)中所證實，其內容係以引用的方式全部併入。
術語「光學異構體」或「立體異構體」係指各種立體異構構型中之任一者，其可針對本發明之給定化合物呈現及包括幾何異構體。應瞭解，取代基可在碳原子之對掌性中心處連接。術語「對掌性」係指具有在其鏡像搭檔上不可疊加之性質之分子，而術語「非對掌性」係指在其鏡像搭檔上可疊加之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構體、非對映異構體或外消旋體。「對映異構體」為彼此之不可疊加鏡像之立體異構體對。對映異構體對之1:1混合物為「外消旋」混合物。在適宜之情況下，該術語係用於指定外消旋混合物。「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子，但是非彼此之鏡像之立體異構體。絕對立體化學係根據Cahn- Ingold- Prelog R-S系統指定。當化合物為純對映異構體時，在各對掌性碳處之立體化學可由R或S指定。
其絕對構型未知之解析化合物可指定為(+)或(-)，取決於其在鈉D線之波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)。本文中所述之某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸及因此可得到可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-之對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。
如本文中所用，「前藥」為於活體內轉化成活性原型藥之分子，其通常解決對高口服生物可利用率不利之活性原型之物理性質。「前藥」具有內在結構不穩定性，無論是否藉由機會或設計，其允許活體內生物轉化成活性原型藥。此轉化可透過化學或酶促過程或二者之組合發生。轉化以所得分子(活性代謝物)規劃充分補充所需治療效應之方式將活性藥物自遮蔽「前部分(promoiety)」或藥物載體釋放。針對前藥策略及實例之更詳細評論，參見Rautio, J.、Meanwell, N.、Di, L.等人， Nat Rev Drug Discov 2018, 17, 559-587。 表 1.化合物表。
   結構 X之碳數 R
I.1 ( R)-6-(第三丁基)-10-((5-羰基戊基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸    5 H
I.2 ( R)-6-(第三丁基)-10-((6-羧基己基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸    6 H
I.3 ( R)-6-(第三丁基)-10-((7-乙氧基-7-側氧基庚基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸 6 C 2H 5
I.4 ( R)-6-(第三丁基)-10-((7-(庚氧基)-7-側氧基庚基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸    6 n-C 7H 15
I.5 ( R)-6-(第三丁基)-10-((7-異丙氧基-7-側氧基庚基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸    6 i-C 3H 7
I.6 ( R)-6-(第三丁基)-10-((7-羧基庚基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸 7 H
I.7 ( R)-6-(第三丁基)-10-((8-乙氧基-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸    7 C 2H 5
I.8 ( R)-6-(第三丁基)-2-側氧基-10-((8-側氧基-8-丙氧基辛基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸    7 n-C 3H 7
I.9  ( R)-6-(第三丁基)-10-((8-異丙氧基-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸 7 i-C 3H 7
I.10 ( R)-10-((8-丁氧基-8-側氧基辛基)氧基)-6-(第三丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸    7 n-C 4H 9
I.11 ( R)-6-(第三丁基)-2-側氧基-10-((8-側氧基-8-(戊氧基)辛基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸    7 n-C 5H 11
I.12 ( R)-6-(第三丁基)-10-((8-(2-乙基丁氧基)-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸    7 -CH 2CH(C 2H 5) 2
I.13 ( R)-6-(第三丁基)-10-((8-羧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸    8 H
I.14 ( R)-6-(第三丁基)-10-((9-乙氧基-9-側氧基壬基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸    8 C 2H 5
表1中之式(I)化合物中之一些為(前藥)，即，於活體內轉化成亦列於表1中之一些其他式(I)化合物(「原型藥」)。
實例之化合物各者(包含列於表2中之「前藥」及「原型藥」各者)為本發明化合物之特定實施例。 表 2.式(I)化合物之「前藥」及「原型藥」之選定實例。
實例 「前藥」 「原型藥」
1 I.3 I.2
2   I.4 I.2
3   I.5 I.2
4  I.7 I.6
5 I.8 I.6
6 I.9 I.6
7 I.10 I.6
8 I.11 I.6
9 I.12 I.6
10 I.14   I.13
出於解釋本說明書之目的，下列定義應適用，及無論何時適宜，以單數使用之術語亦包含複數。
除非上下文另有明確指定，否則用於本說明書中之術語具有下列含義：
如本文中所用，術語「個體」係指動物。於某些態樣中，該動物為哺乳動物。個體亦係指(例如)靈長類動物(例如，人類)、牛、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥及類似者。於某些實施例中，該個體為人類。如本文中所用，「患者」係指人類個體。
如本文中所用，術語「抑制(inhibition/inhibiting)」係指給定病狀、症狀或病症或疾病之減少或抑制，或生物活性或過程之基線活性之顯著減少。
如本文中所用，於一個實施例中，術語任何疾病或病症之「治療(treating/treatment)」係指改善疾病或病症(即，減慢或阻止或減少疾病或其臨床症狀中之至少一者之發展)。於另一實施例中，「治療(treating/treatment)」係指減輕或改善至少一種物理參數，包括不可由患者辨別之彼等。於又一實施例中，「治療(treating/treatment)」係指物理上(例如，可辨別症狀之穩定)、生理上(例如，物理參數之穩定)或二者調節疾病或病症。於又一實施例中，「治療(treating/treatment)」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。
如本文中所用，除非本文中另有指定或與上下文明確矛盾，否則用於本發明之上下文中(尤其於申請專利範圍之背景下)之術語「一(a/an)」、「該」及相似術語應解釋為覆蓋單數及複數二者。
除非本文中另有指定或原本與上下文明確矛盾，否則本文中所述之所有方法可以任何適宜順序進行。本文中提供之任何及所有實例或示例性語言(例如，「諸如」)之使用僅意欲更佳地闡明本發明並不對原本主張之本發明範圍施加限制。「視情況經取代」意指提及之基團可在一或多個位置處經之後所列之任一基團或任何組合取代。取代基之數目、位置及選擇應理解為僅包含熟習化學家期望合理穩定之彼等取代；因此，例如，「側氧基」不會是芳基或雜芳基環上之取代基，及單一碳原子不會有三個羥基或胺基取代基。除非另有指定，否則視情況可選的取代基通常係選自鹵基、側氧基、CN、胺基、羥基、-C 1-3烷基、-OR*、-NR* 2、-SR*、-SO 2R*、-COOR*及-CONR* 2之至多四個基團，其中各R*獨立地為H或C 1-3烷基。
如本文中所用，除非另有指定，否則「芳基」係指苯基或萘基。
除非另有指定，否則芳基可視情況經選自鹵基、CN、胺基、羥基、C 1-3烷基、-OR*、-NR* 2、-SR*、-SO 2R*、-COOR*及­CONR* 2之至多四個基團取代，其中各R*獨立地為H或C 1-3烷基。
如本文中所用，「鹵基」或「鹵素」可為氟、氯、溴或碘。
如本文中所用，「C 3-8烷基」或「C 3-C 8烷基」表示具有3至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。若指定不同數目的碳原子，諸如C 4或C 5，則該定義應經相應修正，諸如「C 1-4烷基」係表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。
如本文中所用，「C 5-10伸烷基」或「C 5-C 10伸烷基」表示具有5至10個碳原子及用於連接至兩個其他基團之兩個開放價之直鏈或分支鏈烷基。若指定不同數目的碳原子，諸如C4或C3，則該定義應經相應修正，諸如「C 1-4伸烷基」係表示亞甲基(-CH 2-)、伸乙基(­CH 2CH 2-)、直鏈或分支鏈伸丙基(-CH 2CH 2CH 2-或-CH 2-CHMe-CH 2-)及類似者。
如本文中所用，「C 5-8烷氧基」表示具有5至8個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基(-O-烷基)。若指定不同數目的碳原子，諸如C4或C3，則該定義應經相應修正，諸如「C 1-4烷氧基」係表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
如本文中所用，「C 1-4鹵烷基」或「C 1-C 4鹵烷基」表示具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中至少一個氫經鹵素置換。鹵素置換之數目可自一個上至未經取代之烷基上之氫原子之數目。若指定不同數目的碳原子，諸如C6或C3，則該定義應經相應修正。因此，「C 1-4鹵烷基」係表示具有至少一個氫經鹵素取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基，諸如其中鹵素為氟：CF 3CF 2-、(CF 3) 2CH-、CH 3-CF 2-、CF 3CF 2-、CF 3-、CF 2H-、CF 3CF 2CH(CF 3)-或CF 3CF 2CF 2CF 2-。
如本文中所用，「C 3-8環烷基」係指3至8個碳原子之飽和單環烴環。此等基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。若指定不同數目的碳原子，諸如C 3-C 6，則該定義應經相應修正。
「4-至8-員雜環基」、「5-至6-員雜環基」、「3-至10-員雜環基」、「3-至14-員雜環基」、「4-至14-員雜環基」及「5-至14-員雜環基」各自係指4-至8-員、5-至6-員、3-至10-員、3-至14-員、4-至14-員及5-至14-員雜環；除非另有指定，否則此等環含有選自由氮、氧及硫組成之群之1至7個、1至5個、或1至3個雜原子作為環成員，及該等環可係飽和或部分飽和，但是非芳族。雜環基團可在氮或碳原子處連接至另一基團。術語「雜環基」包括單環基團、稠合環基團及橋接基團。此雜環基之實例包括(但不限於)吡咯啶、哌啶、哌𠯤、吡咯啶酮、嗎啉、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫噻喃、四氫哌喃、1,4-二噁烷、1,4-氧雜硫雜環己烷、8-氮雜-雙環[3.2.l]辛烷、3,8-二氮雜雙環[3.2.l]辛烷、3-氧雜-8-氮雜­雙環[3.2.l]辛烷、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.l]辛烷、2-氧雜-5-氮雜-雙環[2.2.l]庚烷、2,5-二氮雜-雙環[2.2.l]庚烷、氮雜環丁烷、伸乙二氧基、氧雜環丁烷或噻唑。於某些實施例中，若未另有指定，則雜環基具有選自N、O及S之1至2個雜原子作為環成員，及4至7個環原子，及視情況經選自鹵基、側氧基、CN、胺基、羥基、C 1-3烷基、-OR*、-NR* 2、-SR*、-SO 2R*、-COOR*及-CONR* 2之至多四個基團取代，其中各R*獨立地為H或C 1-3烷基。特定言之，含有硫原子之雜環基視情況在硫上經一個或兩個側氧基取代。
如本文中所用，「4至6員環醚」係指包含一個氧原子作為環成員之4至6員環。實例包括氧雜環丁烷、四氫呋喃及四氫哌喃。
「雜芳基」為完全不飽和(芳族)環。術語「雜芳基」係指具有選自N、O或S之1至8個雜原子之5至14員單環或雙環或三環芳環體系。通常，雜芳基為5至10員環或環體系(例如，5至7員單環基團或8至10員雙環基團)，通常含有選自N、O及S之至多四個雜原子之5至6員環，儘管通常雜芳基環於環中含有不超過一個二價O或S。典型雜芳基包括呋喃、異噻唑、噻二唑、噁二唑、吲唑、吲哚、喹啉、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、3-或5-(1,2,4-三唑基)、4-或5-(1,2,3-三唑基)、四唑基、三嗪、嘧啶、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-嗒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、及2-、4-或5-嘧啶基。雜芳基視情況經選自鹵基、CN、胺基、羥基、C 1-3烷基、-OR*、-NR* 2、-SR*、-SO 2R*、-COOR*及-CONR* 2之至多四個基團取代，其中各R*獨立地為H或C 1-3烷基。術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」係指基團-OH。
此外，本發明化合物(包含其鹽)亦可以其水合物之形式獲得，或包含用於其結晶之其他溶劑。本發明化合物可內在或藉由設計形成具有醫藥上可接受之溶劑(包括水)之溶劑合物；因此，意欲本發明包含溶劑化及非溶劑化形式二者。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包含其醫藥上可接受之鹽)與一或多種溶劑分子之分子複合物。此等溶劑分子為醫藥技術中常用之彼等，已知其對接受者無害，例如，水、乙醇及類似者。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。
如本文中所用，術語「鹽」係指本發明化合物之酸加成或鹼加成鹽。特定言之，「鹽」包括「醫藥上可接受之鹽」。術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留本發明化合物之生物有效性及性質且通常非生物或原本非所需之鹽。於許多情況下，本發明化合物能憑藉胺基及/或羧基或與之相似基團之存在形成酸及/或鹼鹽。
醫藥上可接受之酸加成鹽可利用無機酸及有機酸形成，例如，乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、亞硫酸鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/氫氯酸鹽、茶氯鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者。
可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸、及類似者。醫藥上可接受之鹼加成鹽可利用無機鹼及有機鹼形成。
可自其衍生鹽之無機鹼包括(例如)銨鹽及來自週期表之第I至XII行之金屬。於某些實施例中，鹽自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅及銅衍生；特別適宜鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。
可自其衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然產生之經取代之胺)、環胺、鹼性離子交換樹脂及類似者。某些有機胺包括異丙胺、苄星(benzathine)、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤及胺丁三醇。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習知化學方法自鹼性或酸性部分合成。一般而言，此等鹽可藉由使此等化合物之游離酸形式與化學計量量之適宜鹼(諸如Na、Ca、Mg或K氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或類似者 )反應或藉由使此等化合物之游離鹼形式與化學計量量之適宜酸反應製備。此等反應通常於水中或於有機溶劑中，或於二者之混合物中進行。一般而言，在可實踐之情況下，非水性介質(如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)之使用係所需。另外適宜鹽之列表可見於(例如) 「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；及Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)中。
本文中給定之任何式意欲表示本發明化合物之未標記形式以及同位素標記形式，該等化合物具有經非天然同位素取代之至多三個原子，例如，於氘或 13C或 15N中濃化之位點。同位素標記化合物具有由本文中給定之式描述之結構，不同之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數而非天然豐度質量分佈之原子置換。可有用地併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如各自為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl、 125I。本發明包含本發明之各種同位素標記化合物，例如，其中放射式同位素(諸如 3H及 14C)，或非放射性同位素(諸如 2H及 13C)以實質上高於正常同位素分佈之水平存在之彼等。此等同位素標記化合物可用於代謝研究(利用例如 14C)、反應動力學研究(利用例如 2H或 3H)、包含監測或成像技術，諸如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)之藥物或受質組織分佈分析、或患者之放射性治療中。特定言之，本發明之 18F標記化合物可針對PET或SPECT研究特別所需。本發明之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於隨附實例及製備中所述彼等之方法使用適宜同位素標記試劑代替通常採用之非標記試劑製備。經標記樣品可併與相當低同位素併入使用，諸如在使用放射性標記檢測痕量化合物之情況下。
另外，經較重同位素，特定言之氘(即， 2H或D)之定點取代可提供自更大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如，活體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數提高。應瞭解，於此背景下認為氘為本發明化合物之取代基，及通常具有氘作為取代基之化合物之樣品在該(等)經標記位置處具有至少50%氘併入。此較重同位素(具體而言氘)之濃度可藉由同位素濃化因數定義。如本文中所用，術語「同位素濃化因數」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間之比率。若將本發明化合物中之取代基指定為氘，則此化合物針對各指定氘原子具有至少3500 (在各指定氘原子處52.5%氘併入)、至少4000 (60%氘併入)、至少4500 (67.5%氘併入)、至少5000 (75%氘併入)、至少5500 (82.5%氘併入)、至少6000 (90%氘併入)、至少6333.3 (95%氘併入)、至少6466.7 (97%氘併入)、至少6600 (99%氘併入)或至少6633.3 (99.5%氘併入)之同位素濃化因數。
根據本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括其中結晶之溶劑可經同位素取代之彼等，例如，D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO。
含有能充當氫鍵之供體及/或受體之基團之本發明化合物可能與適宜共晶形成物形成共晶體。此等共晶體可藉由已知共晶體形成程序自本發明化合物製備。此等程序包括研磨、加熱、共同升華、共同熔融或使本發明化合物與共晶體形成物於溶液中在結晶條件下接觸及分離由此形成之共晶體。適宜共晶體形成物包括WO 2004/078163中所述彼等。因此，本發明進一步提供包含本發明化合物之共晶體。 使用方法
除非本文中另有指定或原本與上下文明確矛盾，否則本文中所述之所有方法可以任何適宜順序進行。本文中提供之任何及所有實例或示例性語言(例如，「諸如」)之使用僅意欲更佳闡明本發明且不對原本主張之本發明之範圍施加限制。
本發明化合物可藉由已知方法，包括口服、非經腸、吸入及類似者投與。於某些實施例中，本發明化合物呈丸劑、口含錠、片劑、膠囊、溶液或懸浮液經口投與。於其他實施例中，本發明化合物藉由注射或輸注投與。輸注通常經靜脈內進行，通常歷時約15分鐘與4小時之間之時間段。於其他實施例中，本發明化合物經鼻或藉由吸入投與；吸入方法特別可用於治療呼吸性感染。本發明化合物展示口服生物可利用率，因此口服投與有時係較佳。
於本發明之某些實施例中，本發明化合物與第二抗病毒劑(諸如本文中命名之彼等)組合使用。
術語「組合」意指呈適於同時或依序一起使用之分開劑型，或呈組合投與之部分之套組(其中本發明化合物及組合搭檔可同時獨立地投與或於尤其允許組合搭檔顯示合作(例如，協同效應)之時間間隔內分開投與)之一種單位劑型之固定組合，或其任何組合。
第二抗病毒劑可與本發明化合物組合投與，其中該第二抗病毒劑在本發明化合物之前、同時或之後投與。當期望同時投與本發明化合物與第二劑及投與途徑相同時，本發明化合物可與第二劑調配成相同劑型。含有本發明化合物及第二劑之劑型之實例為錠劑或膠囊。
於一些實施例中，本發明化合物與第二抗病毒劑之組合可提供協同活性。本發明化合物及第二抗病毒劑可一起投與，分開但是同時或依序投與。
化合物之「有效量」為治療或預防病毒感染及/或本文中所述之疾病或病狀必須或足夠之量。於一實例中，式I化合物之有效量為足以治療個體之病毒感染之量。於另一實例中，有效量為足以治療需要此治療之個體之HBV之量。有效量可取決於如個體之大小及體重、疾病類型或本發明之特定化合物之此等因素變化。例如，本發明化合物之選擇可影響構成「有效量」者。一般技術者將能研究本文中含有之因素及在無不當實驗下作出關於本發明化合物之有效量之確定。
投與方案可影響構成有效量的因素。本發明化合物可在病毒感染發作之前或之後向個體投與。另外，若干分開劑量以及錯開劑量可每日或依序投與，或該劑量可經連續輸注，或可為團式注射。另外，本發明之該(等)化合物之劑量可按比例增加或減少，如由治療或預防情況之緊急性所指定。
本發明化合物可用於如本文中所述之狀態、病症或疾病之治療，或用於製造用於治療此等疾病之醫藥組合物。本發明提供本發明化合物於治療此等疾病或製備用於治療此等疾病之具有本發明化合物之醫藥組合物中的使用方法。
語言「醫藥組合物」包含適用於向哺乳動物(例如，人類)投與之製劑。當本發明化合物呈醫藥劑向哺乳動物(例如，人類)投與時，其可本身或呈含有(例如) 0.1至99.5% (更佳地，0.5至90%)之至少一種式(I)化合物或其任何子屬作為活性成分與醫藥上可接受之載劑或視情況兩種或更多種醫藥上可接受之載劑組合之醫藥組合物提供。
短語「醫藥上可接受之載劑」經技術識別及包括適用於向哺乳動物投與本發明化合物之醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑。載劑包括涉及將標的劑自身體之一個器官或一部分攜帶或運送至身體之另一器官或部分之液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害之意義上必須係「可接受」。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末化黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可油及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏(Ringer's)溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及於醫藥調配物中採用之其他無毒相容性物質。通常，醫藥上可接受之載劑經滅菌及/或實質上無熱原。
潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、塗料劑、甜味劑、調味及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包括：水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及類似者；油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及類似者；及金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及類似者。
本發明之調配物包括適用於口服、鼻、吸入、局部、經皮、頰、舌下、直腸、陰道及/或非經腸投與之彼等。該等調配物可方便地以單位劑型呈現及可以醫藥技術中熟知之任何方法製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量一般將為產生治療效應之化合物之量。一般而言，除了100%，此量將範圍自約1%至約99%之活性成分，較佳地約5%至約70%，最佳地約10%至約30%。
製備此等調配物或組合物之方法包括將本發明化合物與載劑及視情況可選之一或多種輔助成分締合之步驟。一般而言，該等調配物藉由將本發明化合物與液體載劑或細分之固體載劑或二者均勻且密切結合，及然後若必要，則使產品成形來製備。
適用於口服投與之本發明調配物可呈膠囊、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基質，例如，通常蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末、顆粒，或含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或呈水包油或油包水液體乳液，或呈酏劑或糖漿，或呈錠劑(使用惰性基質，諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或呈漱口水及類似者之形式，各含有預定量之本發明化合物作為活性成分。本發明化合物亦可呈大丸劑、舐劑或膏劑投與。
於用於口服投與之本發明之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣丸、粉末、顆粒及類似者)中，將活性成分與一或多種醫藥上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或下列中之任一者混合：填料或膨脹劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；黏合劑，諸如，例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；保濕劑，諸如甘油；崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；溶液阻滯劑，諸如石蠟；吸收加速劑，諸如季銨化合物；潤濕劑，諸如，例如，鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土黏土；潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、及其混合物；及著色劑。於膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可採用相似類型之固體組合物，如使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類似者之此等賦形劑之軟及硬填充之明膠膠囊中之填料。
錠劑可藉由壓縮或模製，視情況利用一或多種輔助成分製備。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，澱粉乙醇酸鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性或分散劑製備。模製錠劑可藉由將用惰性液體稀釋劑潤濕之粉末狀化合物之混合物於適宜機器中模製來製備。
本發明醫藥組合物之錠劑及其他固體形式(諸如糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視情況利用包衣及殼(諸如醫藥調配技術中熟知之腸包衣及其他包衣)刻痕或製備。其亦可使用(例如)變化比率之羥丙基甲基纖維素以提供所需釋放特性、其他聚合物基質、脂質體及/或微球調配以便提供其中活性成分之緩慢或控制釋放。其可藉由(例如)透過細菌保留過濾器過濾或藉由將滅菌劑併入無菌固體組合物之形式中來滅菌，可在使用之前立即將該等組合物溶解於無菌水中或一些其他無菌可注射介質中。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。若適宜，則活性成分亦可呈微封裝形式，具有上述賦形劑中之一或多者。
用於口服投與本發明化合物之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性成分外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如，例如，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯、及其混合物。
除了惰性稀釋劑，口服組合物亦可包含佐劑，諸如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。
除了活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，如例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠、及其混合物。
用於直腸或陰道投與之本發明醫藥組合物之調配物可呈栓劑呈現，其可藉由將本發明之一或多種化合物與一或多種適宜無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，該等賦形劑或載劑包括(例如)可可油、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，及其在室溫下為固體，但是在體溫下為液體及因此，將於直腸或陰道腔中熔化及釋放活性化合物。
適用於陰道投與之本發明調配物亦包括含有此等載劑之子宮托、衛生棉、乳霜、凝膠、膏劑、泡沫或噴霧調配物，如此項技術中已知適宜。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括粉末、噴霧、軟膏、膏劑、乳霜、洗液、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑，及與可要求之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除了本發明之活性化合物外，軟膏、膏劑、乳霜及凝膠可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅、或其混合物。
除了本發明化合物外，粉末及噴霧可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末、或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習知推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴(諸如丁烷及丙烷)。
經皮貼片具有提供本發明化合物至身體之可控遞送之增加的優點。此等劑型可藉由將化合物溶解或分散於適當介質中來製備。吸收增強劑亦可用於增加跨皮膚之化合物之通量。此通量之速率可藉由提供速率控制膜或將活性化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
適用於非經腸投與之本發明之醫藥組合物可包含一或多種本發明化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑組合，諸如無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液、或無菌粉末，其可剛好在使用之前經復水成無菌可注射溶液或分散液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、致使調配物與意欲接受者之血液等滲之溶質或懸浮或增稠劑。
可於本發明之醫藥組合物中採用之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、甘醇醚、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似者)、及其適宜混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。適當流動性可(例如)藉由使用包衣材料，諸如卵磷脂，於分散液之情況下藉由維持所需粒度，及藉由使用表面活性劑來維持。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。防止微生物活動可藉由納入各種抗細菌劑及抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及類似者)來確保。亦可期望包含等滲劑(諸如糖、氯化鈉及類似者)於組合物中。此外，可注射醫藥形式之延長之吸收可藉由納入延遲吸收之劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)帶來。
於一些情況下，為延長藥物之效應，期望減慢來自皮下或肌肉內注射之藥物之吸收。此可藉由使用具有差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液實現。藥物之吸收率然後取決於其溶解速率，其繼而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸投與之藥物形式之延遲之吸收藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現。
可注射儲積形式藉由於可生物降解聚合物(諸如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成標的化合物之微封裝基質來製備。取決於藥物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦藉由將藥物陷留於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
本發明製劑可經口、非經腸、經局部或經直腸提供。其當然藉由適於各投與途徑之形式提供。例如，其以錠劑或膠囊形式、藉由注射、吸入、眼洗液、軟膏、栓劑等投與，藉由注射、輸注或吸入投與；藉由洗液或軟膏局部投與；及藉由栓劑直腸投與。
如本文中所用，短語「非經腸投與(parenteral administration/administered parenterally)」意指除了經腸及局部投與之投與模式，通常藉由注射，及包括(不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、披膜內、眶內、心臟內、皮內、腹膜內、跨氣管、皮下、表皮下、關節內、披膜下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。靜脈內輸注有時為遞送本發明化合物之較佳方法。輸注可用於遞送單一每日劑量或多個劑量。於一些實施例中，本發明化合物藉由輸注歷時15分鐘與4小時之間，通常0.5與3小時之間之間隔投與。可每天一次、每天兩次或每天至多三次使用此輸注。
如本文中所用，短語「全身投與(systemic administration/administered systemically)」、「外周投與(peripheral administration/administered peripherally)」意指並非直接至中樞神經系統之化合物、藥物或其他材料之投與，使得其進入患者之全身及因此，經歷代謝及其他類似過程，例如，皮下投與。
此等化合物可藉由任何適宜投與途徑，包括經口、經鼻(如藉由例如噴霧)、經直腸、經陰道內、非經腸、經池內及經局部(如藉由粉末、軟膏或滴劑)，包括經頰及經舌下向人類及其他動物投與用於療法。
不管所選投與途徑，將可以適宜水合形式及/或本發明之醫藥組合物使用之本發明化合物藉由熟習此項技術者已知之習知方法調配成醫藥上可接受之劑型。
本發明醫藥組合物中之活性成分之實際劑量水平可變化以便獲得一定量之活性成分，其有效達成針對特定患者、組合物及投與模式之所需治療反應，而對患者無毒。
所選劑量水平將取決於各種因素，包括所採用之本發明之特定化合物或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、正在採用之特定化合物之排泄率、治療持續時間、與所採用之特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、正在治療之患者之年齡、性別、體重、狀況、一般健康及先前醫療史、及醫學技術中熟知之類似因素。
具有一般技術之醫生或獸醫可容易確定及規定所需醫藥組合物之有效量。例如，醫生或獸醫可以低於為達成所需治療效應要求之水平開始於醫藥組合物中採用之本發明化合物之劑量及逐漸增加劑量直至達成所需效應。
一般而言，本發明化合物之適宜每日劑量將為有效產生治療效應之最低劑量之化合物的量。此有效劑量一般將取決於上述因素。一般而言，當用於指定效應時，本發明化合物針對患者之靜脈內及皮下劑量範圍將自約0.0001至約100 mg/kg體重/天，更佳地約0.01至約50 mg/kg/天，及仍更佳地約0.1至約20 mg/kg/天。有效量為預防或治療病毒感染(諸如HBV)之量。
可單獨或與其他治療劑組合每日重複利用本文中所述之化合物或組合物之治療持續足以減少清除HBsAg之時期。
可每日一次或兩次或三次(待測定)投與化合物之每日劑量。
本發明化合物可單獨或與其他治療劑組合(依序或同時)投與。因此，使用本發明化合物之方法包括投與呈醫藥組合物之化合物，其中在投與之前將至少一種本發明化合物與醫藥上可接受之載劑混合。
以組合之本發明化合物之用途 本文中所述之化合物及組合物可與一或多種治療劑組合使用或投與，該等治療劑包括(但不限於)免疫調節劑[(即，檢查點抑制劑(小分子抑制劑或阻斷抗體)]、初始或改性細胞激素、TLR促效劑、疫苗等)；及/或HBsAg靶向劑(即，靶向HBV轉錄子之siRNA及反義分子、HBV衣殼抑制劑、cccDNA抑制劑、HBx抑制劑及靶向HBV或HDV蛋白之抗體等)；及/或HBV複製抑制劑(核苷(酸)類似物聚合酶抑制劑、非核苷(酸)類似物聚合酶抑制劑等)。
一般而言，期望以組合利用之治療劑各者以不超過其經個別利用之含量之含量利用。於一些實施例中，以組合利用之劑量可低於經個別利用之彼等。
可單獨或與其他治療劑組合每日重複利用本文中所述之化合物或組合物治療持續足以減少清除HBsAg之時期。
可每日一次或兩次或每日三次(待測定)投與化合物之每日劑量。
本發明化合物可單獨或與其他治療劑組合(依序或同時)投與。因此，使用本發明化合物之方法包括投與呈醫藥組合物之化合物，其中在投與之前將至少一種本發明化合物與醫藥上可接受之載劑混合。
如本文中所述之化合物可藉由以下一般合成途徑合成，其特定實例於實例中更詳細描述。
一般合成程序合成本發明化合物所用之所有起始物質、建構組元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑係市售或可藉由一般技術者已知之有機合成方法(Houben-Weyl第4版，1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme，第21卷)產生。用於合成本發明化合物之一般方法藉由以下實例、反應圖1中之一般方法及藉由公開之PCT申請案WO 2018/198079 及US 10,301,312 B2(專利日期：2019年5月28日)(其內容係以引用的方式全部併入)中所述之方法說明。 製備共同中間體 3 ： 合成途徑：
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10- 羥基 -2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 2 ) 。 將反應分成兩個相等批次。於其各者中，在0℃下，在N 2下，向含於DCM (1 L)中之( R)-6-(第三丁基)-10-(3-甲氧丙氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸乙酯( 1) (45 g，99.22 mmol)之混合物中逐滴添加BBr 3(99.43 g，397 mmol，38.24 mL，4.0當量)。將混合物升溫至40℃並攪拌12小時。固體沉澱物出現。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 0 : 1，R f= 0.1)顯示反應完全。合併2個反應用於處理。將混合物用二氯甲烷(DCM，1 L)稀釋及攪拌5分鐘。藉由過濾收集固體及用DCM (3 x 500 mL)洗滌。將濾餅在真空下乾燥。向殘留物中添加THF (450 mL)、H 2O (450 mL)及LiOH .H 2O (16.65 g，416.2 mmol，4.2當量)。將溶液在25℃下攪拌2小時。將殘留物用HCl (2M)調整至pH = 4。將殘留物過濾，得到呈黃色固體之(R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 2) (60 g，產率：86%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.36 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.25 - 7.12 (m, 1 H), 7.27 - 7.11 (m, 1 H), 7.16 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.70 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 5.14 - 5.06 (m, 2 H), 4.96 (br d, J= 3.6 Hz, 1 H), 0.71 (s, 9 H)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10- 羥基 -2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸乙酯 ( 3 ) 。 在0℃下，向含於EtOH (600 mL)中之(( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 2) (60 g，169.79 mmol)之溶液中添加SOCl 2(101.00 g，848.97 mmol，61.6 mL，5.0當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完全。將混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法在矽膠上(二氯甲烷: EtOH = 1 : 0至5 : 1)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸乙酯( 3) (55 g，產率：84.92%)。 LCMS: RT =0.194 min，MS計算值：381.2，MS實測值：[M+H] += 382.3 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.77 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.18 - 4.99 (m, 2 H), 4.87 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.72 (s, 9 H)。
使用此方法用乙醇取代甲醇來製備化合物 3M。
化合物 I. 1合成途徑：
製備 (R)-10-((6-( 第三丁氧基 )-6- 側氧基己基 ) 氧基 )-6-( 第三丁基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸乙酯 ( 4 ) 之程序 在20℃下，以一份式向含於DMF (15 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸乙酯( 3) (1.5 g，3.93 mmol，1當量)及6-溴己酸第三丁酯(2.47 g，9.83 mmol，2.5當量)之混合物中添加Cs 2CO 3(4.48 g，13.76 mmol，3.5當量)。將混合物在50℃下攪拌4小時。LCMS顯示反應完全。將混合物倒入水(20 mL)中及用乙酸乙酯(10 mL x 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(10 mL x 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%: 40%至70%，8 min)純化，得到呈黃色固體之( R)-10-((6-(第三丁氧基)-6-側氧基己基)氧基)-6-(第三丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸乙酯( 4) (1.4 g，2.54 mmol，64.5%產率)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.53 (s, 1 H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.83 - 6.75 (m, 2 H), 5.13 - 4.98 (m, 2 H), 4.70 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 4.24 (q, J= 6.8 Hz, 2 H), 4.18 - 4.08 (m, 2 H), 2.23 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.81 - 1.79 (m, 2 H), 1.63 - 1.53 (m, 2 H), 1.52 - 1.41 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H), 1.28 (t, J= 6.8 Hz, 3 H), 0.69 (s, 9 H)。
製備 (R)-6-((6-( 第三丁基 )-3-( 乙氧羰基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -10- 基 ) 氧基 ) 己酸 ( 5 ) 之程序 在20℃下，以一份式向含於DCM (10 mL)中之( R)-10-((6-( 第三丁氧基)-6-側氧基己基)氧基)-6-(第三丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸乙酯( 4) (1.2 g，2.18 mmol，1當量)之混合物中添加三氟乙酸(TFA，5 mL)。將混合物在20℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完全。將混合物濃縮及藉由飽和NaHCO 3調整pH = 7。將水相用DCM (10 mL x 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(5 mL x 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 250*50 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%至40%，10 min)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-((6-(第三丁基)-3-(乙氧羰基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-10-基)氧基)己酸( 5) (0.61 g，1.22 mmol，56.02%產率)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.53 (s, 1 H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.85 - 6.73 (m, 2 H), 5.16 - 4.98 (m, 2 H), 4.70 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 4.24 (q, J= 6.8 Hz, 2 H), 4.19 - 4.08 (m, 2 H), 2.24 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.82 - 1.79 (m, 2 H), 1.65 - 1.54 (m, 2 H), 1.53 - 1.41 (m, 2 H), 1.28 (t, J= 6.8Hz, 3 H), 0.70 (s, 9 H)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((5- 羧基戊基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.1 ) 之程序 向含於CH 3CN (1.5 mL)及H 2O (0.3 mL)中之( R)-6-((6-(第三丁基)-3-(乙氧羰基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-10-基)氧基)己酸(0.15 g，303 μmol，1當量)之混合物中添加LiOH .H 2O (57 mg，1.36 mmol，4.5當量)。將混合物在35℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。將混合物藉由1N HCl調整pH = 6至7，及於真空中濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge C18 150*50 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：1%至30%，8 min)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((5-羧基戊基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.1) (81 mg，163 μmol，54%產率)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.18 (m, 2 H), 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.27 - 5.06 (m, 2 H), 4.96 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 4.22 - 4.09 (m, 2 H), 2.24 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.82 - 1.79 (m, 2 H), 1.64 - 1.55 (m, 2 H), 1.54 - 1.42 (m, 2 H), 0.71 (s, 9 H)。
化合物 I.2合成途徑：
製備 (R)-10-((7-( 第三丁氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 氧基 )-6-( 第三丁基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸乙酯 ( 6 ) 之程序 在25℃下，向含於DMF (20 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸乙酯( 3) (1.5 g，3.93 mmol，1當量)及7-溴庚酸第三丁酯(1.56 g，5.9 mmol，1.5當量)之溶液中添加Cs 2CO 3(4.48 g，13.76 mmol，3.5當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完全。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘留物用EtOAc (3 x 60 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 x 30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 100 : 1至0 : 1)純化，得到呈黃色固體之( R)-10-((7-(第三丁氧基)-7-側氧基庚基)氧基)-6-(第三丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸乙酯( 6) (1.6 g，71.92%產率)。
製備 (R)-7-((6-( 第三丁基 )-3-( 乙氧羰基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -10- 基 ) 氧基 ) 庚酸 ( 7) 之程序 在25℃下，向( R)-10-((7-( 第三丁氧基)-7-側氧基庚基)氧基)-6-(第三丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸乙酯( 6)(1.5 g，2.65mmol，1當量)於DCM (10 mL)之溶液加入TFA (5 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。將pH用飽和NaHCO 3調整至7。將殘留物用DCM (3 x 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 250*70 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%至40%，20 min)純化，得到呈黃色固體之( R)-7-((6-(第三丁基)-3-(乙氧羰基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-10-基)氧基)庚酸( 7) (1.15 g，84%產率，98.76%純度)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.52 (s, 1 H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.86 - 6.72 (m, 2 H), 5.14 - 5.00 (m, 2 H), 4.70 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.24 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.15 - 4.12 (m, 2 H), 2.19 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.80 (q, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.57 - 1.42 (m, 4 H), 1.40 - 1.33 (m, 2 H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.70 (s, 9 H)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((6- 羧基己基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.2 ) 之程序 向含於CH 3CN (4 mL)及H 2O (2 mL)中之( R)-7-((6-(第三丁基)-3-(乙氧羰基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-10-基)氧基)庚酸 7(0.5 g，981.18 μmol，1當量)之溶液中添加LiOH .H 2O (123.52 mg，2.94 mmol，3當量)。將混合物在20℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完全。將混合物過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 80*40 mm*3 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：1%至30%，8 min)純化，得到呈淺黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((6-羧基己基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.2) (137 mg，281.9 μmol，29%產率，99.23%純度)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 - 7.11 (m, 2 H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.31 - 5.03 (m, 2 H), 4.96 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.23 - 4.03 (m, 2 H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81 (quin, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.62 - 1.41 (m, 4 H), 1.41 - 1.30 (m, 2 H), 0.71 (s, 9 H)。
化合物 I. 3合成途徑： 製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((7- 乙氧基 -7- 側氧基庚基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸甲酯 ( 8 ) 之程序 向含於DMF (60 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 3M) (6 g，16.33 mmol)之混合物中添加Cs 2CO 3(15.96 g，48.99 mmol)及7-溴庚酸乙酯(5.03 g，21.23 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。藉由TLC (SiO 2，乙酸乙酯:甲醇= 10:1)監測混合物。將反應混合物藉由添加H 2O (180 mL)淬滅，用EtOAc (60 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL x 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 1 : 0至0 : 1)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((7-乙氧基-7-側氧基庚基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 8) (5.9 g，69%產率)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((7- 乙氧基 -7- 側氧基庚基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.3 ) 之程序 向含於H 2O (60 mL)及CH 3CN (60 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-((7-乙氧基-7-側氧基庚基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 8) (5.9 g，11.27 mmol)之混合物中添加LiOH .H 2O (472.83 mg，11.27 mmol)及在20℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測混合物。將混合物用經稀釋之HCl (1N)調整至pH = 4及用含5% EtOH之DCM溶液 (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將混合物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 250*70 mm#10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：33%至63%，20 min)純化，得到呈黃色固體之(R)-6-(第三丁基)-10-((7-乙氧基-7-側氧基庚基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.3) (2.5 g，98%純度)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.35 - 7.17 (m, 2 H), 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.28 - 5.05 (m, 2 H), 4.96 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 4.16 (t, J= 5.6 Hz, 2 H), 4.04 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.30 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.89 - 1.78 (m, 2 H), 1.62 - 1.42 (m, 4 H), 1.41 - 1.31 (m, 2 H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.71 (s, 9 H)。 質譜計算值：510.3，實測值：[M+H] += 510.3。
化合物 I. 4合成途徑： 製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((7-( 庚氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸甲酯 ( 9 ) 之程序 反應分成兩個相等批次。於每個批次中，向含於DMF (1 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 3M) (250 mg，0.680 mmol)之混合物中添加Cs 2CO 3(665 mg, 2.04 mmol)並在60℃下攪拌10分鐘。然後將向混合物中添加7-溴庚酸庚酯(313.6 mg，1.02 mmol，1.5當量)及在60℃下攪拌3小時。藉由LCMS監測混合物。合併兩個批次用於處理。將反應混合物藉由添加H 2O (3 mL)淬滅及用EtOAc (10 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL x 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，乙酸乙酯:甲醇= 10:1)純化，得到呈黃色固體之(R)-6-(第三丁基)-10-((7-(庚氧基)-7-側氧基庚基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 9) (400 mg，粗製物)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((7-( 庚氧基 )-7- 側氧基庚基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.4 ) 之程序 向含於MeCN (3.5 mL)及H 2O (3.5 mL)中之( R)-6-( 第三丁基)-10-((7-(庚氧基)-7-側氧基庚基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 9) (350 mg，0.589 mmol)之混合物中添加LiOH .H 2O (25 mg，0.589 mmol)及將反應混合物在25℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測混合物。向混合物中添加1N HCl至pH = 4及用含5% EtOH之DCM溶液(5 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 75*30 mm*3 μm；流動相：[水(FA)-ACN]；B%：50%至90%，8 min)純化。於凍乾後，將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：40%至95%，8 min)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-( 第三丁基)-10-((7-(庚氧基)-7-側氧基庚基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.4) (60 mg，純度：98.7%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.32 - 7.18 (m, 2 H), 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.27 - 5.04 (m, 2 H), 4.97 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 4.16 (t, J= 5.6 Hz, 2 H), 3.99 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 2.30 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.89 - 1.78 (m, 2 H), 1.65 - 1.42 (m, 6 H), 1.41 - 1.32 (m, 2 H), 1.31 - 1.18 (m, 8 H), 0.90 - 0.79 (m, 3 H), 0.71 (s, 9 H). 質譜計算值：579.3，實測值：[M+H] += 580.3。
化合物 I. 5 製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((7- 異丙氧基 -7- 側氧基庚基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.5 ) 之程序 向含於DMF (7.5 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 2) (500 mg，1.41 mmol，1當量)及 t-BuOK (476.31 mg，4.24 mmol，3當量)之溶液中添加含7-溴庚酸異丙酯(284 mg，1.13 mmol，0.8當量)之DMF (2.5 mL)。將混合物在60℃下攪拌3小時。TLC (乙酸乙酯:甲醇= 10 : 1，R f= 0.2)顯示反應完全。將混合物倒入經稀釋之HCl (0.1M， 70 mL)中及過濾。將濾液用EtOAc (20 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL x 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將混合物藉由製備型HPLC (Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：35%至65%，8 min)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((7-異丙氧基-7-側氧基庚基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.5) (58.9 mg，111 μmol，8%產率，99%純度)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.21 (m, 2 H), 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.23 - 5.07 (m, 2 H), 4.97 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 4.88 (td, J= 6.4, 12.4 Hz, 1 H), 4.19 - 4.13 (m, 2 H), 2.26 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.86 - 1.77 (m, 2 H), 1.60 - 1.43 (m, 4 H), 1.41 - 1.32 (m, 2 H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 6 H), 0.71 (s, 9 H)。 質譜計算值：523.2，實測值：[M+H] += 524.3。
化合物 I.6合成途徑：
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((8- 乙氧基 -8- 側氧基辛基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸甲酯 ( 10 ) 之程序 在25℃下，向含於DMF (10 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 3M)  (1 g，2.62 mmol)之混合物中添加Cs 2CO 3(2.56 g，7.87 mmol)及8-溴辛酸乙酯(856.02 mg，3.41 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。藉由LCMS監測混合物。將混合物藉由添加H 2O (30 mL)淬滅及用EtOAc (15 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL x 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 1:0至0:1)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((8-乙氧基-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 10) (1.20 g，72%產率)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((7- 羧基庚基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.6 ) 之程序 向含於CH 3CN (10 mL)及H 2O (10 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-((8-乙氧基-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 10) (1.20 g，2.18 mmol)之混合物中添加LiOH .H 2O (274 mg，6.53 mmol)及在20℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測混合物。向混合物中添加HCl (1N)至pH = 4及用含5% EtOH之DCM溶液(10 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 250*50 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%至45%，10 min)純化，得到呈白色固體之( R)-6-( 第三丁基)-10-((7-羧基庚基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.6) (500 mg，100%純度)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.19 (m, 2 H), 6.83 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.27 - 5.06 (m, 2 H), 4.96 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 4.23 - 4.08 (m, 2 H), 2.19 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.89 - 1.78 (m, 2 H), 1.58 - 1.40 (m, 4 H), 1.39 - 1.21 (m, 4 H), 0.71 (s, 9 H)。 質譜計算值：496.2，實測值：[M+H] += 496.3。
化合物 I.7合成途徑： 製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((8- 乙氧基 -8- 側氧基辛基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸甲酯 ( 11 ) 之程序 向含於DMF (50 mL)中之( R)-6-( 第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 3M) (5.00 g，13.61 mmol)之混合物中添加Cs 2CO 3(13.30 g，40.83 mmol)及8-溴辛酸乙酯(4.44 g，17.69 mmol)。將混合物在60℃下攪拌3小時。藉由TLC (SiO 2，乙酸乙酯:甲醇= 10:1，R f= 0.5)監測混合物。將反應混合物藉由添加H 2O (150 mL)淬滅及用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL x 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 1 : 0至0 : 1)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((8-乙氧基-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 11) (4.8 g，65.6%產率)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((8- 乙氧基 -8- 側氧基辛基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.7 ) 之程序 向含於H 2O (50 mL)及MeCN (50 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-((8-乙氧基-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 11) (4.8 g，8.93 mmol)之混合物中添加LiOH .H 2O (374.61 mg，8.93 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌2小時。藉由LCMS監測混合物。將混合物藉由添加1N HCl至pH=4淬滅，用含5% EtOH之DCM (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC(管柱：Waters Xbridge BEH C18 250*70 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%至75%，18 min)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((8-乙氧基-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸 ( 化合物 I.7 )(2.80 g，98%純度)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.34 - 7.15 (m, 2 H), 6.83 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 5.28 - 5.06 (m, 2 H), 4.97 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 4.16 (t, J= 6.0 Hz, 2 H), 4.04 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.28 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.81 (quin, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.59 - 1.41 (m, 4 H), 1.41 - 1.26 (m, 4 H), 1.17 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.71 (s, 9 H)。 質譜計算值：523.3，實測值：[M+H] += 524.3。
化合物 I.8合成途徑：
製備 8- 溴辛酸丙酯 ( 13 ) 之程序 向含於丙-1-醇(30 mL)中之8-溴辛酸( 12) (3.00 g，13.45 mmol，1當量)之溶液中添加SOCl 2(3.20 g，26.89 mmol，1.95 mL，2當量)。將混合物在80℃下攪拌2小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 5 : 1，R f= 0.5)指示反應完全。於在減壓下移除溶劑後，將殘留物溶解於EtOAc (50 mL)及水(50 mL)中。分離有機層，經 Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 50:1至20:1)純化，得到呈無色油之8-溴辛酸丙酯(3.37 g，12.71 mmol，94%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.03 (td, J=6.4, 0.8 Hz, 2 H), 3.40 (td, J=6.8, 0.8 Hz, 2 H), 2.35 - 2.26 (m, 2 H), 1.93 - 1.79 (m, 2 H), 1.68 - 1.59 (m, 4 H), 1.49 - 1.39 (m, 2 H), 1.34 (dt, J=6.8, 3.2 Hz, 4 H), 0.94 (td, J=7.6, 1.2 Hz, 3 H)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-2- 側氧基 -10-((8- 側氧基 -8- 丙氧基辛基 ) 氧基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸甲酯 ( 14 ) 之程序 向含於DMF (20 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 3M) (2.5 g，6.80 mmol，1當量)之溶液中添加Cs 2CO 3(7.76 g，23.82 mmol，3.5當量)及8-溴辛酸丙酯( 13) (1.98 g，7.49 mmol，1.1當量)。將混合物在50℃下攪拌2小時。LCMS指示反應完全。將反應混合物倒入水(30 mL)中，用EtOAc (50 mL x 2)萃取。將有機層用鹽水(30 mL x 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 2:1至0:1)純化，得到呈白色固體之( R)-6-(第三丁基)-2-側氧基-10-((8-側氧基-8-丙氧基辛基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 14) (2.5 g，4.53 mmol，66%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.30 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.17 (br d, J=14.8 Hz, 1 H), 4.90 (br d, J=11.6 Hz, 1 H), 4.20 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.10 (br s, 1 H), 4.03 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H) 2.31 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.97 (五重，J=7.2 Hz, 2 H), 1.68 - 1.60 (m, 4 H), 1.57 - 1.49 (m, 2 H), 1.45 - 1.35 (m, 4 H), 0.94 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.84 (s, 9 H)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-2- 側氧基 -10-((8- 側氧基 -8- 丙氧基辛基 ) 氧基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.8 ) 之程序 向含於CH 3CN (12 mL)及H 2O (12 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-2-側氧基-10-((8-側氧基-8-丙氧基辛基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 14) (2.5 g，4.53 mmol，1當量)之溶液中添加LiOH .H 2O (247.22 mg，5.89 mmol，1.3當量)。將混合物在20℃下攪拌1小時。LCMS指示反應完全。將反應倒入水(30 mL)中，使用1M HCl調整pH至6至7。將混合物用EtOAc (20 mL x 2)萃取。將有機層用鹽水(10 mL x 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由急驟矽膠層析法(管柱：Welch Xtimate C18 250*70 mm#10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：40%至65%，20 min)純化，得到呈白色固體之( R)-6-(第三丁基)-2-側氧基-10-((8-側氧基-8-丙氧基辛基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.8) (1.24 g，2.31 mmol，51%產率)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 7.62 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.25 (br d, J=7.6 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.04 - 5.27 (m, 2 H), 4.97 (br s, 1 H), 4.15 (br t, J=5.2 Hz, 2 H), 3.95 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.29 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 1.81 (quin, J=6.8 Hz, 2 H), 1.62 - 1.51 (m, 4 H), 1.50 - 1.41 (m, 2 H), 1.40 - 1.26 (m, 4 H), 0.86 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 0.70 (s, 9 H)。
化合物 I.9合成途徑：
製備 8- 溴辛酸異丙酯 ( 15 ) 之程序 向含於 i-PrOH (35 mL)中之8-溴辛酸( 12) (3.5 g，15.69 mmol)之溶液中添加SOCl 2(3.73 g，31.38 mmol，2.28 mL)。將混合物在60℃下攪拌12小時。藉由TLC (石油醚:乙酸乙酯= 10: 1，Rf = 0.55)監測反應。將反應混合物在25℃下藉由添加H 2O (25 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 1: 0至5: 1)純化，得到呈無色油之8-溴辛酸異丙酯( 15) (5.7 g，21.49 mmol，95.91%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ = 5.01 - 4.95 (m, 1H), 3.52 - 3.49 (m, 1H), 3.39 - 3.36 (m, 1H), 2.26 - 2.22 (m, 2H), 1.83 -1.81(m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.57 (m, 2H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.30 (m, 4H), 1.29 - 1.20 (m, 6H)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((8- 異丙氧基 -8- 側氧基辛基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸甲酯 ( 16 ) 之程序 向含於DMF (35 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 3M) (3.52 g，9.57 mmol)之溶液中添加Cs 2CO 3(9.36 g，28.72 mmol)及8-溴辛酸異丙酯( 15) (3.3 g，12.44 mmol)。將混合物在60℃下攪拌12小時。藉由TLC (石油醚:THF = 10: 1，Rf = 0.33)監測反應。將反應混合物在25℃下藉由H 2O (30 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法在矽酸上(THF:石油醚= 1: 1至1: 0)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((8-異丙氧基-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 16) (3.56 g，6.45 mmol，67%產率)。 質譜計算值：551.3，實測值：[M+H] += 552.3
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((8- 異丙氧基 -8- 側氧基辛基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.9 ) 之程序 向含於MeCN (20 mL)及H 2O (20 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-((8-異丙氧基-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 16) (2.2 g，3.99 mmol)之溶液中添加LiOH .H 2O (200.81 mg，4.79 mmol)，在25℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測反應。向混合物中添加1N HCl至pH = 4及用含5 % EtOH之DCM (3 x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 250*70 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：40%至70%，20 min)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((8-異丙氧基-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.9) (3.20 g，5.95 mmol，94%產率)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.26 - 7.22 (m, 2 H), 6.83 - 6.80 (m, 1 H), 5.17 - 5.12 (m, 2 H), 4.97 - 4.96 (m, 1 H), 4.89 - 4.86 (m, 1 H), 4.17 - 4.15 (m, 2 H), 2.27 - 2.23 (m, 2 H), 1.89 - 1.75 (s, 2 H), 1.55 - 1.45 (m, 4 H), 1.34 - 1.32 (m, 4 H), 1.17 - 1.16 (m, 6 H), 0.71 (s, 9 H)。 質譜計算值：537.3，實測值：[M+H] += 538.3。
化合物 I.10合成途徑：
製備 8- 溴辛酸丁酯 ( 17 ) 之程序 向含於 n-BuOH (100 mL)中之8-溴辛酸( 12) (10 g，44.82 mmol)之混合物中添加SOCl 2(16.00 g，134.46 mmol)及在60℃下攪拌3小時。藉由TLC (SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 5:1， R f= 0.5)監測混合物。將混合物在減壓下濃縮。將混合物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 1:0至5:1)純化，得到呈無色油之8-溴辛酸丁酯( 17) (12 g，粗製物)。
製備 (R)-10-((8- 丁氧基 -8- 側氧基辛基 ) 氧基 )-6-( 第三丁基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸甲酯 ( 18 ) 之程序 在20℃下，向含於DMF (35 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 3M) (3.5 g，9.53 mmol)之混合物中添加Cs 2CO 3(9.31 g，28.58 mmol，3當量)及8-溴辛酸丁酯( 17) (3.46 g，12.38 mmol，1.3當量)。將混合物在60℃下攪拌3小時。藉由LCMS監測混合物。將混合物藉由添加H 2O (100 mL)淬滅及用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL x 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 1 : 0至0 : 1)純化，得到呈黃色固體之( R)-10-((8-丁氧基-8-側氧基辛基)氧基)-6-(第三丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 18) (2.5 g，45.25%產率)。
製備 (R)-10-((8- 丁氧基 -8- 側氧基辛基 ) 氧基 )-6-( 第三丁基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.10 ) 之程序 向含於CH 3CN (20 mL)及H 2O (20 mL)中之( R)-10-((8-丁氧基-8-側氧基辛基)氧基)-6-(第三丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 18) (2.5 g，4.42 mmol)之混合物中添加LiOH .H 2O (185.45 mg，4.42 mmol)及將反應混合物在20℃下攪拌1小時。藉由LCMS監測混合物。將混合物用HCl (1N)調整至pH = 4及用含5%EtOH之DCM(30 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥及在減壓下濃縮，得到殘留物。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 250*70 mm#10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：42%至72%，20 min)純化，得到呈黃色固體之(R)-10-((8-丁氧基-8-側氧基辛基)氧基)-6-(第三丁基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.10) (1.80 g，96.1%純度)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.20 (m, 2 H), 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.26 - 5.05 (m, 2 H), 4.96 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 4.22 - 4.10 (m, 2 H), 4.00 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.29 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.81 (quin, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.59 - 1.42 (m, 6 H), 1.40 - 1.25 (m, 6 H), 0.87 (t, J= 7.6 Hz, 3 H), 0.71 (s, 9 H)。 質譜計算值：551.3，實測值：[M+H] += 552.3。
化合物 I.11合成途徑：
製備 8- 溴辛酸戊酯 ( 19 ) 之程序 在0℃下，向含於戊-1-醇(30 mL)中之8-溴辛酸( 12) (3.00 g，13.45 mmol，1當量)之混合物中逐滴添加SOCl 2(3.20 g，26.89 mmol，1.95 mL，2當量)。將混合物在100℃下攪拌1小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 5:1，R f= 0.5)顯示反應完全。將混合物於真空中濃縮及倒入飽和NaHCO 3(30 mL)中。將水相用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。將有機相用鹽水(20 mL x 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘留物藉由矽膠層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 1:0至5:1)純化，得到呈無色油之8-溴辛酸戊酯(3.7 g，12.62 mmol，94%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.07 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.41 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 2.30 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.89 - 1.84 (m, 2 H), 1.66 - 1.60 (m, 4 H), 1.48 - 1.42 (m, 2 H), 1.36 - 1.33 (m, 8 H), 0.93 - 0.90 (m, 3 H)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-2- 側氧基 -10-((8- 側氧基 -8-( 戊氧基 ) 辛基 ) 氧基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸甲酯 ( 20 ) 之程序 在25℃下，以一份式向含於DMF (30 mL)中之8-溴辛酸戊酯( 19) (2.39 g，8.17 mmol，1.2當量)及( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 3M) (2.5 g，6.80 mmol，1當量) 之混合物中添加Cs 2CO 3(7.76 g，23.82 mmol，3.5當量)。將混合物在50℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完全。將合併之混合物倒入水(50 mL)中。將水相用乙酸乙酯 (30 mL x 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(40 mL x 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由矽膠層析法(SiO 2，乙酸乙酯: MeCN = 1:0至0:1)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-2-側氧基-10-((8-側氧基-8-(戊氧基)辛基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 20) (2.40 g，3.93 mmol，58%產率)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.57 (s, 1 H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.78 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.14 - 4.98 (m, 2 H), 4.71 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 4.17 - 4.09 (m, 2 H), 3.99 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.29 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.84 - 1.78 (m, 2 H), 1.59 - 1.43 (m, 6 H), 1.38 - 1.25 (m, 8 H), 0.89 - 0.80 (m, 3 H), 0.70 (s, 9 H)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-2- 側氧基 -10-((8- 側氧基 -8-( 戊氧基 ) 辛基 ) 氧基 )-6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.11 ) 之程序 在25℃下，以一份式向含於CH 3CN (14 mL)及H 2O (14 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-2-側氧基-10-((8-側氧基-8-(戊氧基)辛基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 20) (2.4 g，4.14 mmol，1當量)之混合物中添加LiOH .H 2O (261 mg，6.21 mmol，1.5當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。將混合物藉由1M HCl調整pH = 6至7。將混合物用乙酸乙酯(30 mL x 3)萃取。將有機相用鹽水(10 mL x 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 250*70 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：45%至80%，20 min)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-2-側氧基-10-((8-側氧基-8-(戊氧基)辛基)氧基)-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.11) (1.38 g，2.37 mmol，57%產率)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.14 (m, 2 H), 6.81 (d, J= 7.2 Hz, 1 H), 5.25 - 5.03 (m, 2 H), 4.96 (s, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 3.99 (t, J= 6.4 Hz, 2 H), 2.29 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.86 - 1.74 (m, 2 H), 1.60 - 1.42 (m, 6 H), 1.39 - 1.23 (m, 8 H), 0.87 - 0.80 (m, 3 H), 0.70 (s, 9 H)。
化合物 I.12合成途徑：
製備 8- 溴辛酸 2- 乙基丁酯 ( 21 ) 之程序 向含於2-乙基丁-1-醇(20 mL)中之8-溴辛酸( 12) (3 g，13.45 mmol，1當量)之溶液中添加SOCl 2(3.20 g，26.89 mmol，1.95 mL，2當量)。將混合物在100℃下攪拌2小時。TLC (石油醚:乙酸乙酯= 5:1，R f= 0.80)指示反應完全。將反應混合物用H 2O (30 mL)稀釋及用EtOAc (20 mL x 3 )萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 100 : 1至20 : 1)純化，得到呈無色油之8-溴辛酸2-乙基丁酯( 21) (4.1 g，13.34 mmol，99%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 4.04 - 3.98 (m, 2 H), 3.48 - 3.33 (m, 2 H), 2.40 - 2.24 (m, 2 H), 1.93 - 1.80 (m, 2 H), 1.63 (d, J = 1.2 Hz, 2 H), 1.55 - 1.46 (m, 2 H), 1.40 - 1.33 (m, 9 H), 0.91 - 0.88 (m, 6 H)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((8-(2- 乙基丁氧基 )-8- 側氧基辛基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸甲酯 ( 22 ) 之程序 在25℃下，向含於DMF (30 mL)中之8-溴辛酸2-乙基丁酯( 21) (2.51 g，8.17 mmol，1.2當量)及( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 3M) (2.5 g，6.8 mmol，1當量)之溶液中添加Cs 2CO 3(7.76 g，23.82 mmol，3.5當量)。將混合物在60℃下攪拌12小時。LCMS顯示反應完全。將反應混合物用H 2O (100 mL)稀釋及用EtOAc (50 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL x 3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 20 : 1至0 : 1)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((8-(2-乙基丁氧基)-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 22) (2.9 g，4.88 mmol，71.7%產率)。 1 H NMR(400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.28 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 4.92 (dd, J = 5.4, 14.8 Hz, 1 H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.10 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.02 - 1.92 (m, 2 H), 1.64 (quin, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.56 - 1.47 (m, 3 H), 1.43 - 1.31 (m, 8 H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 6 H), 0.83 (s, 9 H)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((8-(2- 乙基丁氧基 )-8- 側氧基辛基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.12 ) 之程序 在25℃下，向含於乙腈(15 mL)及H 2O (15 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-((8-(2-乙基丁氧基)-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 22) (2.9 g，4.88 mmol，1當量)之溶液中添加LiOH .H 2O (266.45 mg，6.35 mmol，1.3當量)。將混合物在25℃下攪拌1小時。LCMS顯示反應完全。將反應混合物用H 2O (20 mL)稀釋及藉由經稀釋之HCl (1 M)調整至pH = 7，用EtOAc (20 mL x 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell C18 250*70 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：45%至80%，20 min)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((8-(2-乙基丁氧基)-8-側氧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.12) (1.15 g，1.98 mol，41%產率)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29 - 7.18 (m, 2 H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.24 - 5.06 (m, 2 H), 4.96 (s, 1 H), 4.16 (s, 2 H), 3.93 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.30 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.89 - 1.74 (m, 2 H), 1.58 - 1.51 (m, 2 H), 1.50 - 1.41 (m, 3 H), 1.38 - 1.24 (m, 8 H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6 H), 0.71 (s, 9 H)。
化合物 I.13途徑：
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((9- 乙氧基 -9- 側氧基壬基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸乙酯 ( 23 ) 之程序 向含於DMF (10 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸乙酯( 3M) (1 g，2.62 mmol，1當量)之溶液中添加Cs 2CO 3(2.56 g，7.86 mmol，3當量)及9-溴辛酸乙酯(903.22 mg，3.41 mmol，1.3當量)，在60℃下攪拌4小時。將混合物用H 2O (50 mL)稀釋，用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮。將殘留物藉由管柱層析法(SiO 2，石油醚:乙酸乙酯= 1:0至0:1)純化，得到呈黃色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸乙酯( 23) (600 mg，產率：40%)。 質譜計算值：565.71，實測值：[M+H] += 566.4。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.53 (s, 1 H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (t, J= 8.0 Hz, 1 H), 6.87 - 6.76 (m, 2 H), 5.15 - 4.97 (m, 2 H), 4.70 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 4.24 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 4.14 (dt, J= 2.8, 6.4 Hz, 2H), 4.04 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.26 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.80 (quin, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.58 - 1.41 (m, 4 H), 1.39 - 1.24 (m, 9 H), 1.16 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.70 (s, 9 H)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((8- 羧基辛基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.13 ) 之程序 向含於CH 3CN (6 mL)及H 2O (6 mL)中之(R)-6-(第三丁基)-10-((9-乙氧基-9-側氧基壬基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯(23)  (600 mg，1.06 mmol，1當量)之混合物中添加LiOH .H 2O (133.51 mg，3.18 mmol，3當量)，在25℃下攪拌2小時。在0℃下，將反應溶液之pH用1M HCl溶液調整至7。將反應溶液藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 250*70 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%至40%，20 min)純化，得到呈綠色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((8-羧基辛基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.13) (400 mg，產率：71%，純度：96.35%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.94 (s, 1 H), 7.62 (br d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.33 - 7.15 (m, 2 H), 6.82 (d, J= 7.6 Hz, 1 H), 5.24 - 5.08 (m, 2 H), 4.96 (br d, J= 4.4 Hz, 1 H), 4.23 - 4.11 (m, 2 H), 2.18 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.88 - 1.76 (m, 2 H), 1.57 - 1.42 (m, 4 H), 1.40 - 1.23 (m, 6 H), 0.71 (s, 9 H)。 質譜計算值：509.6，實測值：[M+H] += 510.0。
化合物 I.14 製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-((9- 乙氧基 -9- 側氧基壬基 ) 氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸 ( 化合物 I.14 ) 之程序 將含於MeCN (4.8 mL)及H 2O (4.8 mL)中之( R)-6-(第三丁基)-10-((9-乙氧基-9-側氧基壬基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸甲酯( 23) (480 mg，870 μmol，1當量)及LiOH .H 2O (36 mg，870.08 μmol，1當量)之混合物在25℃下攪拌1小時。在0℃下，將反應溶液之pH用1M HCl溶液調整至7。將混合物在減壓下濃縮。將殘留物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge BEH C18 250*70 mm*10 μm；流動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：10%至40%，20 min)純化，得到呈綠色固體之( R)-6-(第三丁基)-10-((9-乙氧基-9-側氧基壬基)氧基)-2-側氧基-6,7-二氫-2H-吡啶并[2',1':3,4]吡嗪并[1,2-b]吲唑-3-甲酸( 化合物 I.14) (146.5 mg，產率：31%，純度：98.77%)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.32 - 7.17 (m, 2 H), 6.82 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 5.22 - 5.06 (m, 2 H), 4.96 (s, 1 H), 4.15 (s, 2H), 4.07 - 3.97 (m, 2 H), 2.27 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 1.90 - 1.72 (m, 2 H), 1.57 - 1.41 (m, 4 H), 1.40 - 1.24 (m, 6 H), 1.20 - 1.11 (m, 3 H), 0.70 (s, 9 H)。 質譜計算值：537.66，實測值：[M+H] += 538.1。
雖然化合物( 1)係如所述使用公開之PCT申請案WO 2018/198079 及US 10,301,312 B2專利日期：2019年5月28日(其內容係以以引用的方式完全併入)中揭示之方法製備，但是為了清楚起見，吾人包含以下一般程序。自市售( 24)，藉由於乙腈中利用碳酸鉀烷基化獲得化合物( 25)。將化合物( 25)之硝基使用氫氣在碳載鈀觸媒上還原，得到化合物( 26)。將化合物( 26)用亞硝酸異戊酯及乙酸酐處理，得到吲唑( 27)。( 27)之烷基化藉由在存在碳酸鋰下利用於二噁烷中升溫利用( 28)處理實現，得到( 29)作為主要區域異構體(次要區域異構體藉由層析法分離)。將化合物( 29)使用N-甲醯基嗎啉甲醯化，得到( 30)。脫去保護基及伴隨環化藉由用三氟乙酸處理實現，得到化合物( 31)。將化合物( 31)與化合物( 32)縮合，得到定量產率之四環( 33)。化合物( 33)之去飽和藉由用DDQ處理實現，得到化合物( 1)。
合成中間體 1。 一般反應圖：
製備 1-(3- 甲氧丙氧基 )-3- 甲基 -2- 硝基苯 ( 25) 將乙腈(5 v)放入100 L反應器中，然後在25℃下添加 24(10.0 kg，65.3 mol，1當量)。在22℃下，以一份式添加K 2CO 3(10.8 kg，78.4 mol，1.2當量)，顏色自黃色變成紅色。在25℃下，歷時5分鐘逐滴添加1-溴-3-甲氧基丙烷(11.0 kg，71.8 mol，1.1當量)，同時反應溫度不變。將所得混合物加熱至70℃及在氮氣下攪拌16小時。然後將混合物冷卻至25℃，過濾及將固體藉由甲基第三丁基醚(MTBE，2 v)洗滌。將濾液於真空中濃縮，得到呈油之粗產物。將油溶解於MTBE (2 v)中，然後用2N NaOH溶液(0.3當量)洗滌，將水相用MTBE (1 v x 2)萃取。將合併之有機相用鹽水(1V)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮，得到呈黃色油之 25(13.9 kg，94.5%產率)。
製備 2-(3- 甲氧丙氧基 )-6- 甲基苯胺 ( 26) 將乙醇(10 v)放入200 L反應器中，然後在25℃下添加 25(13.9 kg，61.71 mol，1當量)。在25℃下，以一份式添加碳載鈀(278 g，2重量%)。將懸浮液在真空下脫氣及用H 2淨化三次。將所得混合物加熱至50℃及在氫氣下攪拌48小時。將混合物冷卻至25℃，過濾及將固體藉由乙醇(2 v)洗滌。將濾液於真空中濃縮，得到呈棕色油之 26(11.5 kg，93.8%產率)。
製備 7-(3- 甲氧丙氧基 )-1H- 吲唑 ( 27) 將甲苯(10 v)放入250 L反應器中，然後在25℃下添加 26(9.0 kg，46.09 mol，1當量)。在25℃下，以一份式添加乙酸鉀(5.4 kg，55.31 mol，1.2當量)。在25℃下逐滴添加乙酸酐(14.1 kg，138.28 mol，12.95 L，3當量)。將混合物加熱至50℃及在N 2下攪拌1小時。在50℃下逐滴添加亞硝酸第三丁酯(11.9 kg，115.23 mol，13.7 L，2.5當量)。將所得混合物在60與65℃之間加熱及在氮氣下攪拌16小時。將混合物冷卻至25℃，用水(3 V)淬滅。將產物用乙酸乙酯(2 V x 2)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 V)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中在40℃下濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解於MeOH (4 V)中，然後逐滴添加3N HCl溶液(3 V)，同時維持反應溫度不高於35℃及然後在45℃下攪拌1小時。將混合物於真空中在40℃下濃縮以移除MeOH及將水相用乙酸乙酯(2 V x 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 V)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中在40℃下濃縮，得到呈黃色油之粗製物 27。將粗產物藉由矽膠管柱層析法(正庚烷/乙酸乙酯，10:1至5:1)純化，得到呈黃色油之粗製物 27。將油溶解於MTBE (1.5 v) 中及攪拌1小時，黃色固體沉澱。將混合物過濾及將濾餅藉由正庚烷/ MTBE (1.6 V : 0.4 V)洗滌兩次及於真空中乾燥，得到 27(7.0 kg，產率：73%)。
製備 (R)-(1-(7-(3- 甲氧丙氧基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 29) 將二噁烷(10 V)放入50 L反應器中，接著在25℃下添加 27(2.8 kg，13.58 mol，1當量)及 28(5.7 kg，20.36 mol，1.5當量)。在25℃下，以一份式添加碳酸鋰(2.0 kg，27.15 mol，2當量)。將所得混合物加熱至100℃及在N 2下攪拌90小時。將反應混合物過濾及將濾餅用乙酸乙酯(0.5 v x 2)洗滌。將濾液在減壓下濃縮以移除大多數二噁烷，得到粗產物。然後將粗產物在25℃下用NaOH (1M，4 v)研磨16小時。將反應混合物過濾，得到粗產物(約5.5 kg，粗製物)。將粗產物在25℃下用NaOH (1M，4 v)研磨16小時。將反應混合物過濾，得到粗產物(約5.1 kg，粗製物)。將粗產物在25℃下用MTBE /正庚烷(2 v :1 v)研磨1小時。將反應混合物過濾，得到 29(3.8 kg，69.0%)。
製備 (R)-(1-(3- 甲醯基 -7-(3- 甲氧丙氧基 )-2H- 吲唑 -2- 基 )-3,3- 二甲基丁 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 30) 以九個平行批次進行下列程序。於各批次中，將四氫呋喃(10 v)放入3L玻璃燒瓶中，然後在25℃下添加 29(540 g，1.33 mol，1當量)。將混合物脫氣及用氮氣淨化三次。將混合物用乙醇及乾冰浴冷卻至-60℃。在-60℃下在氮氣下逐滴添加 n-BuLi (2.5M，1.86 L，3.5當量)持續1.5小時。將混合物在-60℃下在氮氣下攪拌0.5小時。在-60℃下在氮氣下逐滴添加 N-甲醯基嗎啉(460 g，3.99 mol，400 mL，3當量)持續1小時。將混合物在-60℃下在氮氣下攪拌2小時。在-60℃下在氮氣下向反應混合物中緩慢逐滴添加飽和NH 4Cl (2 v)。將反應混合物升溫至25℃。在此階段，合併所有九個批次。將產物用乙酸乙酯(2 v x 3)萃取。將合併之有機相用鹽水(2 V x 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中在50℃下濃縮，得到粗產物。將粗產物在25℃下用庚烷(4 v)研磨1小時。將混合物過濾及將濾餅藉由庚烷(2 v)洗滌兩次及於真空中乾燥，得到 30(4.3 kg，82.8%)。
製備 (R)-3-( 第三丁基 )-7-(3- 甲氧丙氧基 )-3,4- 二氫吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 ( 31) 將二氯甲烷(10 v)放入50L玻璃燒瓶中，然後在20℃下添加 30(3.5 kg，8.07 mol，1當量)。在20℃下逐滴添加三氟乙酸(TFA，2 v，7 L)。將混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物於真空中在50℃下濃縮以移除二氯甲烷及大多數TFA。將反應混合物用二氯甲烷(10 v)稀釋。向反應混合物中緩慢添加飽和NaHCO 3(約10 v)及調整pH至7至8。將產物用二氯甲烷(2 v x 2)萃取。將合併之有機相於真空中在50℃下濃縮，得到 31(2.5 kg，98.2%)。
製備 (6R)-6-( 第三丁基 )-10-(3- 甲氧丙氧基 )-2- 側氧基 -1,6,7,13c- 四氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸乙酯 ( 33) 將乙醇(10 v)及水(1 v)放入50 L反應器中。在25℃下，歷時30分鐘添加 31(2.7 kg，8.56 mol，1當量)。在25℃下，在N 2下添加化合物 32(3.2 kg，17.12 mol，2當量)。於添加後，將反應混合物升高至50℃。將所得混合物在50℃下在N 2下攪拌16小時。將反應混合物在減壓下濃縮以移除EtOH及H 2O，得到粗製物 33(4.3 kg)。
製備 (R)-6-( 第三丁基 )-10-(3- 甲氧丙氧基 )-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -2H- 吡啶并 [2',1':3,4] 吡嗪并 [1,2-b] 吲唑 -3- 甲酸乙酯 ( 1) 將二甲氧基乙烷(DME，10 V)放入50 L反應器中。在25℃下，歷時5分鐘添加 33(4.3 kg，9.44 mol，1當量)。在25℃下添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并氫醌(DDQ ，2.57 kg，11.33 mol，1.2當量)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，獲得殘留物。然後將殘留物溶解於乙酸乙酯(10V)中。將溶液用飽和Na 2CO 3(0.5V)中和，將烷基化反應混合物用水(0.6 V)稀釋，及分離有機層。將水相用乙酸乙酯(3V x 2)萃取。將合併之有機物用水(0.6V)、鹽水(0.6V)洗滌，及濃縮以獲得粗產物。將粗產物溶解於乙酸乙酯(0.3 V)中，及然後在25℃下逐滴添加含於乙酸乙酯中之2N HCl溶液(9.4 L，18.88 mol，2當量)及攪拌12小時。將混合物過濾以獲得黃色固體。移除剩餘水，得到呈黃色固體之 1(2.4 kg，56.0%產率，藉由HPLC 95.69%純度)。 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d 8.68 (s, 1H); 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 7.24 (t, J= 8.0 Hz, 1H); 7.10 (s, 1H); 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H);   5.18 - 5.09 (m, 2H); 4.81 (d, J= 4.8 Hz, 1H); 4.28 - 4.20 (m, 4H); 3.54 (t, J= 6.2 Hz, 2H); 3.27 (s, 3H); 2.07 (五重峰， J= 6.3 Hz, 2H); 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H)及0.72 (s, 9H)。
製備 (4R)-4-( 第三丁基 )-1,2,3- 氧雜噻唑啶 -3- 甲酸第三丁酯 2- 氧化物 ( 35) 將四氫呋喃(1.5 v)放入50 L玻璃燒瓶中，然後在25℃下添加吡啶(7.6 kg，96.64 mol，7.8 L，7當量)。將反應混合物冷卻降至0℃。在0至10℃下，歷時1小時逐滴添加亞硫醯氯(4.9 kg，41.42 mol，3.0 L，3當量)。在0至10℃下，歷時2小時逐滴添加含於THF (3 v)中之 34(3.0 kg，13.81 mol，1當量)之溶液。將所得混合物在25℃下在氮氣下攪拌16小時。將反應混合物於冰浴中冷卻降至0℃，及將反應混合物緩慢添加至冰水中。將反應混合物用EtOAc (2 v x 2)萃取。分離有機相及用鹽水(1 v x 2)洗滌兩次。將有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到殘留物(3.6 kg，粗製物)。
製備 (R)-4-( 第三丁基 )-1,2,3- 氧雜噻唑啶 -3- 甲酸第三丁酯 2,2- 二氧化物 ( 28) 以四個批次進行反應。於各批次中，將乙腈(5 v)及水(5 v)放入50 L反應器中，然後在25℃下，歷時20分鐘添加 35(2.5 kg，9.49 mol，1當量)。歷時30分鐘將反應混合物冷卻降至0℃。在0℃下，在氮氣下，添加RuCl 3(19.7 g，94.93 mmol，6.33 mL，0.01當量)。在0至10℃下以約10份添加NaIO 4(3.05 kg，14.24 mol，789 mL，1.5當量) (NaIO 4在20℃下之溶解度為80 g/L) (4小時)。將所得混合物在25℃下在氮氣下攪拌1.5小時。在此階段，合併四個批次。將混合物用甲基第三丁基醚(MTBE，1.7 v)稀釋。將反應混合物透過矽藻土墊過濾。將墊用MTBE (1 v x 3)洗滌。將合併之濾液用MTBE (1.3 v x 3)萃取。將合併之有機相用飽和Na 2SO 3溶液(1.7 v x 2)洗滌。分離有機相，用鹽水(1.3 v x 2)洗滌。將有機物經Na 2SO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物在25℃下用正庚烷/乙酸乙酯(2 v / 0.4 v)研磨30分鐘。將反應混合物過濾及將濾餅用正庚烷(0.33 v)洗滌。於真空中乾燥，得到 28(7.9 kg，75%)。
HBsAg 分析使HepG2.2.15細胞於燒瓶中用顯微鏡生長及以6.0 x 10 4個細胞/孔之濃度接種至96孔板中及在37℃，5% CO 2下培育過夜。
源板製備。參考化合物及測試化合物之儲備濃度為20 mM。首先，將化合物手工稀釋以各自獲得10 μM及200 μM之第一濃度點。然後進行3-倍8點連續稀釋以獲得200 ×源板。
如下將源板化合物用吸量管移動：3 μL 200 ×源板化合物至含有297 μL 2% FBS培養基之無菌2 mL 96孔板中，混合充分及將100 μL/孔轉移至對應細胞培養板中。因此，最終化合物之測試條件為1 μM初始，3倍連續稀釋，及8個濃度點一式兩份。
將細胞在37℃，5% CO 2下培育3天。
於接種後24小時，將細胞用200 µl/孔之含有連續稀釋化合物於DMSO中之培養基處理。DMSO單獨用作無藥物對照。所有孔中之最終DMSO濃度為0.5%。
使用HBsAg套組(Auto Biology-CL 0310)測定分泌之HBVsAg之含量。HBsAg分析係如下進行： a)將ELISA套組在室溫下平衡30分鐘。 b)添加50 μL標準溶液、樣品、陽性及陰性對照至套組中之微板之各孔中。 c)添加50 μL HBsAg酶結合物至各孔中。 d)附接板膜，振盪60秒，及在37℃下培育60分鐘。 e)添加350 μL洗滌緩衝液至各孔中，輕微振盪，遺棄液體，重複6次。然後在吸水紙巾上輕拍5次以將孔乾燥。 f)添加50 μL試劑A及B之混合物至各孔中。將微板振盪10秒。 g)覆蓋板膜及在室溫下培育10分鐘。使用Biotek-Synergy 2讀取發光信號。
數據分析在不同濃度之化合物針對HBsAg之抑制藉由下式計算： 抑制%= (1-樣品值/對照之平均值) × 100
50%有效濃度(EC 50)係利用GraphPad Prism軟體計算得。 表 3.選定式(I)化合物於HepG2 HBV S-抗原分泌生物學分析中之活性 (幾何平均值±標準偏差，在適用的情況下)：
化合物 EC 50, nM 重複數，n
I.1 25.5 1
I.2 6.5± 2.5 3
I.3 11.8 1
I.4 14.0 1
I.6 2.6± 0.6 3
I.7 7.1 1
I.9 5.3± 0.9 3
I.10 4.0± 0.8 3
I.13 1.2± 0.5 3
攝取轉運蛋白在Wuxi利用經人類轉運蛋白基因穩定轉染之人類胚胎腎細胞系HEK293進行OATP1B1及OATP1B3受質分析。潛在轉運蛋白受質之識別藉由量測在存在及不存在陽性抑制劑下經轉染之HEK293-OATP1B1及OATP1B3細胞系及HEK293-MOCK細胞系中之攝取倍數值達成。
此研究之目標為測定 化合物 I.2及 化合物 I.6是否為潛在OATP1B1及OATP1B3攝取受質。
受質、陽性抑制劑及內部標準物之詳細資訊示於下表中。
轉運蛋白 應用 化合物 ID 來源 目錄號
- 內部標準物 甲苯磺丁脲(Tolbutamide) Sigma-Aldrich T3690
- 內部標準物 納多洛爾(Nadolol) TargetMol T1203
OATP1B1 抑制劑 環孢菌素(Cyclosporin) A TCI C2408
受質 雌激素3-硫酸鹽 WuXi AppTec 20191126
OATP1B3 抑制劑 利福平(Rifampicin) Sigma-Aldrich R3501
受質 β-雌二醇17-(β-D-葡糖苷酸) Cayman chemical 16156
穩定表現人類OATP1B1及OATP1B3轉運蛋白之HEK-293細胞及HEK293-MOCK細胞系自GenoMembrane (Kanagawa, Japan)獲得許可。培養基為補充有10.0% FBS、500 µg/mL G418硫酸鹽溶液、100 U/mL盤尼西林(penicillin)-G及100 μg/mL鏈黴素(streptomycin)之DMEM (HEK293-OATP1B3細胞於DMEM/F12中維持)。將細胞於5.0% CO 2中在37.0℃下利用飽和濕度培育。使HEK293-OATP1B1 (通道：19)、OATP1B3 (通道：19)及HEK293-MOCK (通道：14及16)於培養瓶中生長至80.0至90.0%融合度。添加胰蛋白酶/EDTA (0.05%/0.02%，w/v)以將細胞自燒瓶脫離。將細胞以5.00 ×10 4個細胞/孔之密度接種至96孔板上，及然後於5.0% CO 2中在37.0℃下利用飽和濕度培育24小時，之後用於攝取研究。
預培育：自利用HEK293-OATP1B1及OATP1B3或HEK293-MOCK細胞接種之96孔板移除細胞培養基，接著用溫熱(37.0℃)轉運緩衝液沖洗細胞兩次。然後將細胞在存在及不存在陽性抑制劑下用轉運緩衝液於5.0% CO 2中在37.0℃下與飽和濕度預培育30分鐘。
攝取培育：在預培育結束時，移除緩衝液及將細胞在存在及不存在陽性抑制劑下用0.100或1.00 µM之化合物I.6或化合物I.2處理。於單獨孔中，將轉運細胞之標誌物受質用給藥溶液(表A)培育，於一式三份孔中於5.0% CO 2中在37.0℃下與飽和濕度進行所有處理。 表A 個別轉運蛋白之抑制劑及受質之資訊
轉運蛋白 應用 化合物 ID 濃度 給藥時間
OATP1B1 抑制劑 環孢菌素A 10.0 μM 0.5 min
受質 雌激素3-硫酸鹽 60.0 nM
OATP1B3 抑制劑 利福平 30.0 μM 5 min
受質 β-雌二醇 17-(β-D-葡糖苷酸) 5.00 μM
細胞裂解：在培育結束時，移除給藥溶液。於移除剩餘給藥溶液後，將細胞用冰冷轉運緩衝液(2.0至8.0℃)沖洗三次，接著添加100 µL含有內部標準物之冷乙腈:甲醇(95:5，v:v)至經測試化合物處理之細胞中用於生物分析。針對利用陽性對照給藥之細胞，將細胞添加至100 µL含有內部標準物之冷乙腈:甲醇(95:5，v:v)中用於生物分析。將所有樣品輕輕振盪30分鐘。然後針對測試化合物及陽性對照，將75 µL細胞裂解物與75 µL轉運緩衝液及150 µL含有內部標準物之冷乙腈:甲醇(95:5，v:v)混合。將裂解樣品在3220 × g下離心10分鐘，之後對定義為終末樣品之上清液進行藉由LC-MS/MS之測試化合物或受質之細胞內攝取的測定。
使用方程式(1)計算攝取倍數 表 4.選定式(I)化合物於攝取轉運蛋白分析中之攝取比率：
轉運蛋白 測試濃度 I.2 I.6
OATP1B1 0.1 μM 2.87 11.5
1 μM 1.10 18.2
OATP1B3 0.1 μM 2.23 1.74
1 μM 2.34 4.9
活體內藥物動力學研究本發明化合物按照IACUC指南，跨CD-1小鼠、C57BL/J6小鼠或斯普拉格道利(Sprague Dawley)大鼠之物種以25% PEG 400: 10%溶質: 65%水之調配物利用5 mL/Kg溶液經口投與來測試。32 mpk之 化合物 I.9及 化合物 I.10PO劑量之大鼠PK例示跨物種所用之方法學。
此大鼠PK研究之目的為測定於口服管飼投與 化合物 I.9及 化合物 I.10至雄性SD大鼠後血漿中之 化合物 I.9、 化合物 I.6及 化合物 I.10之藥物動力學。針對PO組，在給藥後1、2、6及10小時量測肝及血漿濃度。藉由液相層析法串聯質譜法(LC-MS/MS)方法測定 化合物 I.9、 化合物 I.6及 化合物 I.10於血漿及組織樣品中之濃度。口服(PO)劑量- 1及2組 化合物 I.9係呈含於25% PEG400 + 10%溶質+ 65%水中之透明溶液(調整最終pH至7至8)製備。組3及4 化合物 I.10係呈含於25% PEG400 + 10%溶質+ 65%水中之均勻懸浮液(調整最終pH至7至8)製備。在各時間點經由頸靜脈穿刺自各研究動物收集血液(約0.2 mL)至管A中。提前將下列用於酯酶抑制之4種混合穩定劑添加至含有鉀(K2) EDTA (0.85至1.15 mg)之經預先冷凍之市售管B中。然後將管A中之血液精確轉移(4種混合穩定劑:血液，1:10 (v:v))至管B中及放在濕冰上直至離心。
抑制劑 儲備濃度 溶劑 體積 (mL) 濃度(mM) 混合物與血液樣品比率 基質/樣品之最終濃度
檸檬酸 600 mM 水 0.5 150 mM 1:10 (v:v)，例如0.1 mL混合物+1 mL 血液 15 mM
PMSF 400 mM DMSO 0.5 100 mM 10 mM
NaF 400 mM 水 0.5 100 mM 10 mM
敵敵畏 400 mM 水 0.5 100 mM 10 mM
組織處理 提前將下列4種混合穩定劑添加至冷均質化緩衝液(MeOH/15 mM PBS 1:2)中。然後將各組織稱重及以1:9之比率(1 g組織與9 mL緩衝液)添加含穩定劑之冷均質化緩衝液，然後在濕冰上均質化。將組織勻漿保持在-60℃下或更低直至LC-MS/MS分析。
抑制劑 儲備濃度 溶劑 體積 (mL) 濃度(mM) 混合物與血液樣品比率 基質/樣品之最終濃度
檸檬酸 600 mM 水 0.5 30 mM 1:10 (v:v)，Eg. 0.1 mL混合物+1 mL (MeOH/15 mM PBS 1:2) 3 mM
PMSF 400 mM DMSO 0.5 20 mM 2 mM
NaF 400 mM 水 0.5 20 mM 2 mM
敵敵畏 400 mM 水 0.5 20 mM 2 mM
水 NA NA 8 NA NA
生物分析藉由使用LC‑MS/MS方法測定化合物I.9、化合物I.6及化合物I.10於血漿及組織中之濃度。血漿及組織勻漿中之 化合物 I.9、 化合物 I.10及 化合物 I.6之儀器及條件。 LC參數 設備：             ACQUITY UPLC系統 分析管柱：       ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μm 2.1 × 50 mm 注射體積：        針對血漿，5 μL；針對組織勻漿，3.5 μL 流動相A：        含0.1% FA及2 mmol/L HCOONH 4之水/ACN (v/v，95:5) 流動相B：        含0.1% FA及2 mmol/L HCOONH 4之ACN/水(v/v，95:5) 溶離模式：        梯度 血漿及組織勻漿中之 化合物 I.9、 化合物 I.10及 化合物 I.6
時間(min) 流率(mL/min) A (%) B (%)
初始 0.650 63 37
1.30 0.650 25 75
1.80 0.650 0 100
2.00 0.650 0 100
2.01 0.650 63 37
2.20 0.650 63 37
質譜儀：           三重四極6500 plus 電離模式：        ESI (+) 檢測模式：        MRM
於 化合物 I.9以32 mg/kg於雄性SD大鼠中之單次PO 1及PO 2投與後，由於大多數濃度低於定量下限，未測定 化合物 I.9於血漿及組織中之PK參數。於 化合物 I.10各自以32 mg/kg於雄性SD大鼠中之單次PO 3及PO 4投與後，由於大多數濃度低於定量下限，未測定 化合物 I.10於血漿及組織中之PK參數。 表 5.式I化合物優先遞送HBV S-抗原抑制劑至肝超過血漿之能力(斯普拉格道利大鼠， n=3隻動物)：
「前藥」 劑量，mpk 釋放之「活性代謝物」 「活性代謝物」之觀察到之含量，AUC 0 à last，ng .h/g 基於「活性代謝物」 AUC之肝/血漿比率
血漿 肝
I.9 32 I.6 290 29367 101
I.10 32 I.6 146 19444 133
表 6.式I化合物優先遞送HBV S-抗原抑制劑至肝超過血漿之能力(小鼠， n=3隻動物，ND =若一或多隻動物之觀察到之代謝物之血漿含量為BQL，低於定量水平，則未測定)：
前藥 小鼠繁殖 劑量， mpk 活性代謝物 時間點，h 活性代謝物之觀察到之含量 「活性代謝物」肝/血漿比率
血漿，ng/mL 肝，ng/g
I.3 CD-1 16 I.2 2 ND* 186±60.5 ND
I.5 CD-1 16 I.2 2 ND* 343±30.9 ND
I.7 CD-1 16 I.6 2 ND* 193±49 ND
I.8 C57BL/6 32 I.6 1 51.7±29.7 1106±659 22.4±13.8
I.9 CD-1 16 I.6 2 4.0±1.0 423±335 97±51
I.9 C57BL/6 32 I.6 1 196±83.4 6560±1769 35.7±8.0
I.10 CD-1 16 I.6 1 15.4±7.3 659±149 162
I.10 C57BL/6 32 I.6 1 9.6 2622±2483 332
I.11 C57BL/6 32 I.6 1 22.0±11.3 811±571 36.0±20.9
I.12 C57BL/6 32 I.6 1 69.3±30.8 1831±1296 24.5±6.5
I.14 CD-1 16 I.13 2 ND* 533±169 ND
*基於血漿中之1 ng/mL之檢測限，化合物I.3、I.5、I.7及I.14具有＞186、＞343、＞193及＞533之有前景的肝與血漿比率。
活體內功效此研究之目的為研究 化合物 I.9及 化合物 I.10於經腺相關病毒-B型肝炎病毒(AAV-HBV)轉染之小鼠模型中之活體內藥物動力學功效。將小鼠在給藥前第0天透過尾靜脈注射含於200 µL磷酸鹽緩衝鹽水中之重組AAV-HBV之1 × 10 11個載體基因組/小鼠。在給藥前第21及28天(於AAV-HBV注射後21及28天)使小鼠出血以製備10 µL血清/小鼠。將血清樣品儲存在-70℃下並轉移至臨床病理科(Clinical Pathology Department)用於HBsAg定量檢測(作為基線)。基於在給藥前第35天之體重及HBsAg之血清含量，選擇48隻小鼠隨機分成七組，其中每組6隻小鼠。
在第0至13天期間，每日兩次以12小時間隔投與媒劑。I.10或I.9以16 mg/kg/劑量、8 mg/kg/劑量及4 mg/kg/劑量每日兩次或16 mg/kg/劑量每日一次投與。於每日兩次方案之情況下，在第0至13天期間以12小時間隔投與劑量及在第14天一次。所有試驗品藉由口服管飼以5 mL/kg/劑量投與。在第0至14天期間，每日一次監測動物臨床徵兆，及每週兩次量測體重。在第0、3、7、10及14天使小鼠出血以製備10 µL血清/小鼠。將血清樣品儲存在-70℃下並轉移至臨床病理科用於病毒標誌物檢測。在第0、3、7、10及14天檢測HBsAg。針對投與 化合物 I.10或 化合物 I.9之組，於第0天之第一次給藥後，使各組中之前三隻小鼠在0.5及4小時出血，及使各組中之後三隻小鼠在1小時及8小時出血。製備7 µL/小鼠/時間點之血漿樣品，儲存在-70℃下並轉移至代謝科(Metabolism Department)用於生物分析(數據報告由Labcorp代謝科單獨發送給贊助商)。將媒劑對照組之小鼠處死而不在第14天收集血液或組織。將經I.10或I.9處理之組中之前三隻小鼠及後三隻小鼠各自於第14天給藥後2小時及6小時處死。針對此等小鼠，於利用正常鹽水局部灌注後收穫肝。自腹腔取出肝，用鹽水沖洗及放在軟可吸收紙上以排出所有剩餘液體。將肝稱重，切成小片，放入管中及於液氮中速凍。將肝片用甲醇溶液(MeOH:15 mM PBS= 1:2)以1:9之比率(1 g組織與9 mL緩衝液)於冰冷條件下均質化。將勻漿儲存在-70℃下並轉移至代謝科用於生物分析(數據報告由Labcorp代謝科單獨發送給贊助商)。使用ARCHITECT i2000 (Abbott Laboratories, Lake Bluff, IL, USA)與支持試劑量測血清B型肝炎表面抗原(HBsAg)。
與媒劑對照組比較，經 化合物 I.9或 化合物 I.10處理之組之血清HBsAg含量於64 MPK BID、32 MPK BID及16 MPK BID之劑量後於處理兩週後減少0.42至0.69個Log 10單位，觀察到最大功效(未繪製)。基於在高劑量下之初始最大功效，化合物I.9及I.10以16 MPK BID、16 MPK QD、8 MPK BID及4 MPK BID給藥，其結果如圖1中所示。 縮略語詞彙表
AUC 血漿或組織濃度-時間曲線下面積
AUC 0-last 自時間0至最後可定量濃度之血漿或組織濃度-時間曲線下面積
AUC 0-inf 自時間0外推至無窮之血漿或組織濃度-時間曲線下面積係使用線性/對數梯形法則計算得
BQL 低於可定量限
C max 血漿或組織濃度峰值
C 0 初始血漿或組織濃度
Conc. 濃度
Cl 總身體清除率
ECL 電化學發光
GLP 良好實驗室實務
h 小時
HPLC-UV 高效液相層析法/紫外線
IV 靜脈內
K 2-EDTA 乙二胺四乙酸二鉀鹽
LC-MS/MS 液相層析法串聯質譜法
LLOQ 定量下限
min 分鐘
MRT 平均滯留時間
MRT 0-last 自時間0至最後可定量濃度之平均滯留時間
MRT0-inf 自時間0至無窮之平均滯留時間
PK 藥物動力學
PEG 聚乙二醇
RT 室溫
SOP 標準操作程序
Tmax 達成Cmax之時間
T1/2 終末半衰期
Vdss 在穩態下之分佈體積
圖1當於活體內AAV小鼠模型中給藥時，某些式I化合物在降低HBV S-抗原含量方面之功效。

Claims (21)

  1. 一種以下式I化合物： 其中R為氫、乙基或直鏈、環狀或分支鏈C 3-C 8烷基，且X為直鏈、環狀、或分支鏈C 5-C 10伸烷基； 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X為直鏈C 5-C 8伸烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X選自由直鏈-C 5H 10-、直鏈-C 6H 12-及直鏈-C 7H 14-組成之群。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R選自由n-C 2H 5、n-C 3H 7、i-C 3H 7、n-C 4H 9、n-C 5H 11、n-C 6H 13、2-乙基丁基、n-C 7H 15及n-C 8H 17組成之群。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為H。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為i-C 3H 7。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R為n-C 4H 9。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自由以下組成之群： 及上述各者之醫藥上可接受之鹽。
  9. 一種化合物，其具有下列結構： 。
  10. 一種化合物，其具有下列結構： 。
  11. 一種化合物，其具有下列結構： 。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。
  13. 一種治療人類個體之人類B型肝炎之方法，該方法包括向該個體投與如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或如請求項12之醫藥組合物。
  14. 如請求項13之方法，其進一步包括：向該個體投與另外治療劑，該另外治療劑選自由HBV複製抑制劑、HBsAg靶向劑及免疫調節劑組成之群。
  15. 一種治療人類個體之人類D型肝炎之方法，該方法包括向該個體投與如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或如請求項12之醫藥組合物。
  16. 如請求項15之方法，其進一步包括：向該個體投與另外治療劑，該另外治療劑選自由DNA聚合酶抑制劑、HBV衣殼抑制劑、靶向HBV之抗體及靶向HBV之治療疫苗組成之群。
  17. 一種抑制B型肝炎病毒複製之方法，該方法包括使該B型肝炎病毒於活體外或於活體內與如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
  18. 一種抑制D型肝炎病毒複製之方法，該方法包括使該D型肝炎病毒於活體外或於活體內與如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽接觸。
  19. 如請求項1至11中任一項之化合物，其用於療法中。
  20. 如請求項19之化合物，其中該療法為治療細菌感染。
  21. 一種如請求項1至11中任一項之化合物於製造藥劑中之用途。
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