ES2776628T3 - Amida seleccionada del ácido ?-hidroxibutírico y usos de la misma en el tratamiento del uso inapropiado del alcohol - Google Patents
Amida seleccionada del ácido ?-hidroxibutírico y usos de la misma en el tratamiento del uso inapropiado del alcohol Download PDFInfo
- Publication number
- ES2776628T3 ES2776628T3 ES16791313T ES16791313T ES2776628T3 ES 2776628 T3 ES2776628 T3 ES 2776628T3 ES 16791313 T ES16791313 T ES 16791313T ES 16791313 T ES16791313 T ES 16791313T ES 2776628 T3 ES2776628 T3 ES 2776628T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- alcohol
- formula
- treatment
- acget61
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 109
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 7
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 6
- VHDGWXQBVWAMJA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxybutanoate Chemical compound COCCCC(=O)OC VHDGWXQBVWAMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims description 2
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 claims description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 claims 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N gamma-butyrolactone Natural products O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 15
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 15
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 12
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 11
- QLZOWJNFLXSDSH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]butanamide Chemical compound COCCCC(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 QLZOWJNFLXSDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- UNIDAFCQFPGYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(2-chloro-5-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC(O)=CC=C1Cl UNIDAFCQFPGYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002075 anti-alcohol Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 6
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fernenol Chemical compound CC1(C)C(O)CCC2(C)C3=CCC4(C)C5CCC(C(C)C)C5(C)CCC4(C)C3CCC21 VWYANPOOORUCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229960003928 sodium oxybate Drugs 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(phenylethynyl)pyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C#CC=2C=CC=CC=2)=N1 NEWKHUASLBMWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001032845 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 2
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- NRBNGHCYDWUVLC-UHFFFAOYSA-N mtep Chemical compound S1C(C)=NC(C#CC=2C=NC=CC=2)=C1 NRBNGHCYDWUVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126662 negative allosteric modulator Drugs 0.000 description 2
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 2
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- JEEVPUIUWRQPCU-ZBEIYLNJSA-N (1ar,2r,2's,3r,7bs)-2-hydroxy-2',3,3a-trimethyl-6-oxospiro[2,3,4,7b-tetrahydro-1ah-naphtho[1,2-b]oxirene-5,3'-oxirane]-2'-carbaldehyde Chemical compound C1([C@@H]2O[C@@H]2[C@H](O)[C@@H](C1(C1)C)C)=CC(=O)C21O[C@]2(C)C=O JEEVPUIUWRQPCU-ZBEIYLNJSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053164 Alcohol withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000012777 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008856 allosteric binding Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H cerium(3+);trisulfate Chemical compound [Ce+3].[Ce+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O OZECDDHOAMNMQI-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940059082 douche Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001962 neuropharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- -1 sticks Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
DESCRIPCIÓN
Amida seleccionada del ácido Y-hidroxibutírico y usos de la misma en el tratamiento del uso inapropiado del alcohol Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere a una amida seleccionada del ácido Y-hidroxibutírico, a un proceso de elaboración y a los usos de la misma.
[0002] La presente invención se origina en el campo de los medicamentos anti-adicciones, en particular en el campo de los fármacos para el tratamiento de los trastornos por el consumo de bebidas alcohólicas (AUD).
Antecedentes de la técnica
[0003] El ácido gamma-hidroxibutírico o GHB es un constituyente endógeno del cerebro de los mamíferos, donde ejerce un papel como neurotransmisor y neuromodulador. El GHB se usa actualmente en el tratamiento del alcoholismo, en particular para reducir o prevenir los síntomas de la abstinencia alcohólica y la incidencia de recaída.
[0004] Normalmente, para su uso farmacológico, el GHB se administra en forma de su sal sódica, conocida como oxibato de sodio.
[0005] El perfil farmacocinético del oxibato de sodio se caracteriza por algunos aspectos insatisfactorios, que incluyen una baja biodisponibilidad (de aproximadamente el 30 %) y una rápida eliminación. De hecho, aunque el oxibato de sodio es rápidamente absorbido después de una administración oral, alcanzando la concentración plasmática pico en 30-45 minutos, también es rápidamente eliminado, con una semivida muy corta (de aproximadamente 30 minutos). Esta última característica farmacocinética requiere una frecuencia de administración correspondiente a 3 veces al día para obtener un resultado terapéutico satisfactorio.
[0006] La corta semivida de este fármaco representa un importante inconveniente, dado que reduce considerablemente el cumplimiento terapéutico, y consecuentemente los resultados terapéuticos.
[0007] Por lo tanto, existe una necesidad general de fármacos adicionales dirigidos al tratamiento de los AUD, y respecto al oxibato de sodio, de un fármaco con un perfil farmacocinético más ventajoso.
[0008] Uno de los objetos generales de la presente invención es proporcionar un nuevo fármaco seguro y eficaz para el tratamiento de los AUD.
[0009] Un objeto específico de la presente invención es proporcionar un compuesto para el tratamiento del alcoholismo o del uso inapropiado del alcohol que tiene una actividad mejorada con respecto al compuesto 4-metoxi-N-[[4-(trifluorometil)fenil]metil]-butanamida divulgado en el documento w O 98/06690 A1.
Sumario de la invención
[0010] Los inventores han descubierto ahora que se proporciona una amida seleccionada del ácido yhidroxibutírico con una inesperada mayor eficacia con respecto a los compuestos conocidos, en la prevención y el tratamiento de la dependencia del alcohol y o de drogas.
[0011] También se ha averiguado que el compuesto seleccionado de la invención tiene una duración de la acción más larga que el GHB y sus sales.
[0012] El compuesto de la invención encuentra aplicación en el campo médico, en particular en el tratamiento de la adicción a sustancias psicotrópicas y/o en el tratamiento del alcoholismo y del síndrome de abstinencia alcohólica.
[0013] Según un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado que tiene la siguiente fórmula (I)
[0014] Según otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación del compuesto de la
anterior fórmula (I), comprendiendo dicho proceso la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula R1 con metil 4-metoxibutirrato de fórmula R2 según el siguiente esquema de reacción
[0015] Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula (I) como se ha ilustrado anteriormente en el tratamiento de trastornos del SNC y/o en la adicción al etanol o en el tratamiento del alcoholismo, en general.
[0016] Según un aspecto adicional más, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha ilustrado anteriormente y a al menos un portador fisiológicamente aceptable.
[0017] Las características y las ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de los ejemplos proporcionados como un proceso ilustrativo y no limitante, y a partir de las Figuras 1-7 anexas, en las cuales:
- la Figura 1 muestra los gráficos de barras que ilustran los efectos del compuesto de fórmula (I) identificado como ACGET61 sobre la ingesta de alcohol en ratas sP expuestas al régimen de elección libre de 2 frascos;
- la Figura 2 muestra los gráficos de barras que ilustran los efectos del ACGET61 sobre la autoadministración operante FR4 de alcohol en ratas sP.
- la Figura 3 muestra los gráficos de barras que ilustran los efectos de ACGET61 sobre la autoadministración operante PR de alcohol en ratas sP.
- las Figuras 4 y 5 muestran los gráficos de barras que ilustran el flujo de salida del glutamato provocado por el K+ en secciones del hipocampo;
- la Figura 6 muestra los efectos del ACGET61 sobre la viabilidad celular en cultivos de células del hipocampo expuestas a etanol (EtOH; 75 mM, 4 días)
- la Figura 7 muestra los efectos del ACGET61 sobre la producción de ROS en cultivos de células del hipocampo expuestas a etanol (EtOH; 75 mM, 4 días)
Descripción detallada de la invención
[0018] Los inventores han averiguado que una amida seleccionada del ácido Y-hidroxibutírico que tiene la fórmula (I) como se ilustra en el presente documento, a continuación, actúa como un modulador negativo eficaz del receptor metabotrópico del glutamato del subtipo 5 (mGluR5) y es útil específicamente en el tratamiento de trastornos por el consumo de bebidas alcohólicas.
[0019] Además, el Solicitante ha averiguado que, inesperadamente, el compuesto de fórmula (I) de la invención tiene un perfil anti-alcohol mejorado con respecto a sus isómeros de posición, tales como GET 73.
[0020] El mecanismo de acción del compuesto de fórmula (I) de la invención se basa en una compleja modulación dirigida al receptor metabotrópico del glutamato del Grupo I, subtipo 5 (mGluR5). Esta es una clase de receptores del SNC de relevancia farmacológica. Las pruebas experimentales indican que unas modificaciones estructurales muy pequeñas de un compuesto dado podrían afectar drásticamente tanto a la potencia como al tipo de modulación de los receptores anteriores (Melancon y col., 2012).
[0021] Las pruebas experimentales muestran que el compuesto de fórmula (I) de la invención tiene una elevada especificidad por el receptor del Grupo I, subtipo 5 (mGluR5). Esta especificidad se basa en sus propiedades neurofarmacológicas, tales como la capacidad para reducir el consumo/ingesta de alcohol en diferentes modelos preclínicos, y la capacidad para afectar a la neurotransmisión del glutamato a través de una modulación del mGluR5. Además, el compuesto de la invención ejerce unos efectos neuroprotectores.
[0022] Por lo tanto, según un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I)
[0023] Cuando el compuesto de Fórmula (I) se compara con la conocida amida del ácido Y-hidroxibutírico GET 73, muestra una actividad de duración más larga en la reducción del consumo de alcohol (24 h frente a 3 h), una eficacia en varios modelos operantes de autoadministración de alcohol (véase la Tabla 1), y una potencia mayor en la inhibición del aumento del glutamato inducido por la CHPG en secciones del hipocampo (300 pM frente a 500 nM). Además, el compuesto de la invención tiene una mayor potencia en la protección de las neuronas del hipocampo frente al daño inducido por la exposición crónica al alcohol (0,1 frente a 1 pM) cuando se compara con las amidas conocidas del ácido Y-hidroxibutírico.
[0024] Estos efectos mejorados y las actividades de los compuestos de la invención se basan en la modulación de los receptores metabotrópicos del glutamato del Grupo I objetivo, subtipo 5 (mGluRs5). Estos receptores pertenecen a la familia C de los receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Se caracterizan por un dominio de siete hélices a transmebranarias (7™) conectado a un gran dominio bilobulado amino terminal extracelular. El sitio de unión ortostérico está contenido en el dominio extracelular, mientras que los sitios de unión alostéricos conocidos actualmente residen en el dominio 7™.
[0025] La familia mGluR incluye ocho tipos de receptores, subdivididos en tres grupos, (Grupo I, II y III) sobre la base de su estructura, los mecanismos preferidos de transducción de señales y la farmacología (Schoepp y col., 1999).
[0026] Los receptores del Grupo I (mGluR1 y mGluR5) están acoplados a Gaq, dando lugar a la estimulación de la fosfolipasa C y al aumento en los niveles de calcio y de inositol fosfato intracelular. Los mGluR5 han sido implicados en una amplia gama de trastornos neurológicos y/o psiquiátricos, incluyendo la adicción.
[0027] En el SNC, se ha demostrado que el mGluR5 es expresado principalmente en la corteza, el hipocampo, el núcleo accumbens y el núcleo caudado-putamen, unas regiones del cerebro que se sabe que están implicadas en las respuestas emocionales y motivacionales, en la memoria y en la función cognitiva.
[0028] Con respecto al alcoholismo, las pruebas experimentales indican la importancia de los receptores mGlu5 en las propiedades de refuerzo y de motivación del alcohol y en la reinstauración del comportamiento de búsqueda de alcohol. Adicionalmente, los moduladores alostéricos negativos (NAM) del receptor mGlu5 tales como MPEP y MTEP demostraron ser eficaces en la reducción de los comportamientos de tipo búsqueda de alcohol y recaída.
[0029] Sobre la base de estos hallazgos mGluR5, el receptor está ampliamente considerado como un valioso objetivo para el desarrollo de nuevos fármacos que aspiran a tratar los trastornos por el consumo de bebidas alcohólicas (Olive, 2009). Finalmente, se ha demostrado que MPEP y MTEP son neuroprotectores, proporcionando un apoyo adicional al desarrollo de un fármaco potencialmente capaz de contrarrestar los efectos perjudiciales ejercidos por el alcohol sobre la función y la integridad del SNC.
[0030] El perfil anti-alcohol del compuesto de fórmula (I) es demostrado por los experimentos indicados en el Ejemplo 2, que se han llevado a cabo con modelos de animales bien establecidos usados para la evaluación de diferentes aspectos de la ingesta de alcohol, el abuso y la dependencia.
[0031] En otro aspecto de la misma, la presente invención se refiere a un proceso para la preparación del compuesto de fórmula (I), que comprende la etapa de:
hacer reaccionar un compuesto de fórmula R1 con metil 4-metoxibutirrato de fórmula R2 según el siguiente esquema de reacción
[0032] En ciertas realizaciones, la reacción anterior se lleva a cabo en presencia de un catalizador, especialmente NH4CI, normalmente en una cantidad de entre 1:5 y 1:20 con respecto a la cantidad de R1. Preferiblemente, el catalizador, especialmente el NH4CI, se añade en una cantidad de entre el 8 y el 12 % en peso del peso del reactivo R1.
[0033] En algunas realizaciones del proceso, los reactivos R1 y R2 son equimolares.
[0034] En ciertas realizaciones, la reacción se lleva a cabo con calentamiento, por ejemplo, en un intervalo de temperatura de entre 120 y 1700C preferiblemente de entre 140° y 1600C.
[0035] Según algunas realizaciones, el 4-metoxibutirrato de metilo R2 se prepara haciendo reaccionar la ybutirolactona R3 con ortoformiato de metilo R4, normalmente en un entorno ácido, preferiblemente usando ácido sulfúrico y metanol como disolvente, según el siguiente esquema de reacción: 8. 7
[0036] En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal comestible o farmacéuticamente aceptable del mismo, a y portadores y/o excipientes comestibles o farmacéuticamente aceptables. Como se usa en el presente documento, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto según la presente invención preparada a partir de un ácido o una base inorgánica u orgánica y de sales formadas internamente. Normalmente, dichas sales tienen un anión o un catión fisiológicamente aceptable.
[0037] El compuesto de Fórmula (I) puede estar en forma cristalina. En ciertas realizaciones, las formas cristalinas de los compuestos de Fórmula (I) son polimorfos.
[0038] Según un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha ilustrado anteriormente y a al menos un portador fisiológicamente aceptable.
[0039] Normalmente, la composición es una composición farmacéutica en donde el compuesto de fórmula (I) está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.
[0040] El compuesto de fórmula (I) puede ser administrado solo o en combinación con uno o más principios activos tales como amidas adicionales del ácido Y-hidroxibutírico, especialmente en el tratamiento de la adicción a drogas o del alcoholismo, o para su uso en la reducción del deseo alcohólico crónico y del hábito de consumir bebidas alcohólicas, o en el síndrome de abstinencia.
[0041] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención engloban cualquier composición elaborada mezclando el compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Duchas composiciones son adecuadas para su uso farmacéutico en un animal o en un ser humano.
[0042] Una composición farmacéutica puede contener opcionalmente otros principios activos. El término "portador" se refiere a un vehículo, un excipiente, diluyentes o un adyuvante con el que se administra el principio activo o terapéutico. Se contempla cualquier portador y/o excipiente adecuado para la forma de preparación deseada para la administración para su uso con los compuestos divulgados en el presente documento.
[0043] El portador puede adoptar una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa).
[0044] En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones; o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones sólidas orales sobre las preparaciones líquidas.
[0045] En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden combinarse en forma de principio activo en una mezcla íntima con un portador y/o un excipiente farmacéutico adecuado según las técnicas convencionales de composición farmacéutica.
[0046] Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para una administración parenteral, incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa, nasal, rectal, tópica u oral.
[0047] La vía de administración adecuada en cada caso dado dependerá en parte de la naturaleza y la gravedad de las afecciones que se están tratando, y de la naturaleza del principio activo. Un ejemplo de vía de administración es la vía oral. Las composiciones pueden presentarse conveniente en formas de dosificación unitarias y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia. Las composiciones preferidas incluyen composiciones adecuadas para su administración oral. Las composiciones orales se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el arte de la farmacia.
[0048] Las composiciones farmacéuticas en forma sólida pueden estar en forma de comprimidos, de píldoras, de cápsulas, de polvos, de supositorios y como formulaciones de liberación sostenida.
[0049] Si se desea, los comprimidos pueden ser recubiertos mediante técnicas convencionales acuosas o no acuosas. En ciertas realizaciones, dichas composiciones y preparaciones pueden contener al menos un 0,5, o un 1 por ciento de compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones puede ser variado, por supuesto, y puede ser convenientemente de entre el 1 y el 60 %, de entre el 5 y el 50 %, de entre el 10 y el 30 por ciento del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosis terapéuticamente activa. Los compuestos activos también pueden administrarse por vía intranasal en forma de, por ejemplo, gotas de líquido o pulverizados.
[0050] Los comprimidos, las píldoras, las cápsulas y similares también pueden contener un aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante, tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando una forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso. Puede haber presentes otros materiales diversos en forma de recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con goma laca, con azúcar o con ambos. Un jarabe o un elixir puede contener, además del principio activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y un agente aromatizante, tales como aroma de cereza o de naranja. Para evitar la descomposición durante el tránsito a través de la porción superior del tracto gastrointestinal, la composición puede ser una formulación con un recubrimiento entérico.
[0051] Algunas composiciones para la administración tópica incluyen, pero no se limitan a, ungüentos, cremas, lociones, soluciones, pastas, geles, barras, liposomas, nanopartículas, parches, vendas y apósitos para heridas. En ciertas realizaciones, la formulación tópica comprende un potenciador de la penetración.
[0052] La administración de las composiciones se realiza bajo un protocolo y a una dosis suficiente para reducir la dependencia de las drogas o la ingesta de alcohol.
[0053] En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica de la invención contiene entre un 5 % y un 50 % en peso, preferiblemente entre un 10 y un 30 % en peso del compuesto de fórmula (I) con respecto al peso total de la composición.
[0054] En algunas realizaciones, en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el principio activo o los principios activos se formulan generalmente en unidades de dosificación. La unidad de dosificación puede contener entre 1 y 2.000 mg, entre 10 y 1.000 mg, especialmente entre 50 y 500 mg de un compuesto de Fórmula (I) por unidad de dosificación para la administración diaria. Con respecto a las formulaciones, se divulgan, con respecto a cualquier diversidad de vías de administración, métodos y formulaciones para la administración de los fármacos, en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a Edición, Gennaro y col. Eds., Mack Publishing Co., 1985, y en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20a Edición, 2000, Williams & Wilkins PA, EE.u U., y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2005; y en Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8a Edición, Lippincott Williams & Wilkins Eds., 2005, que se incorporan al presente documento como referencia.
[0055] Cuando se usan en combinación con uno o más de otros principios activos, el compuesto de la presente invención y el otro principio activo pueden usarse en unas dosis menores que cuando se usa cada uno individualmente.
[0056] Una composición farmacéutica preferida es una formulación en una forma para su administración oral al día del compuesto activo según la invención en una mezcla con portadores farmacéuticos aceptables, para ser administrada normalmente una vez al día, o en ciertas condiciones, dos o más veces al día.
[0057] Según otro aspecto de la misma, la presente invención proporciona el compuesto de fórmula (I) para su uso como un medicamento.
[0058] Según algunas realizaciones, la presente invención proporciona los compuestos de Fórmula (I) para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la adicción a drogas y alcohol.
[0059] Según algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se usa en el tratamiento de una enfermedad del SNC y/o en el tratamiento de adicciones a drogas, a alcohol.
[0060] En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se usa en el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos del SNC seleccionados entre catalepsia, narcolepsia, insomnio, síndrome de apnea del sueño obstructiva, depresión, ansiedad, insomnio asociado con la esquizofrenia, sedación excesiva, temblor esencial, síndrome de fatiga crónica, insomnio crónico y neuroprotección frente a sustancias perjudiciales. Según una realización preferida, el compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto (I) como principio activo es para su uso en la prevención o el tratamiento del alcoholismo, formas dependencia del alcohol, uso inapropiado del alcohol, abuso del alcohol, abstinencia.
[0061] Normalmente, el compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de dicho compuesto (I) como principio activo puede usarse para prevenir la recaída en sujetos dependientes del alcohol, para superar los períodos de abstinencia de la ingesta de alcohol, para limitar la cantidad de alcohol ingerido por un sujeto o para motivar a un sujeto para que cambie su comportamiento con respecto a la ingesta de alcohol.
[0062] Debe entenderse que todos los aspectos identificados como preferidos y ventajosos para el derivado de la invención deben ser considerados como similarmente preferidos y ventajosos también para el proceso de producción, las composiciones farmacéuticas y los usos relevantes.
[0063] Según un aspecto adicional, la divulgación proporciona un método para la prevención o el tratamiento de la drogadicción, el uso inapropiado del alcohol, los trastornos por el consumo de bebidas alcohólicas como se ha descrito anteriormente en el presente documento, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o de una composición farmacéutica que contiene dicho compuesto (I).
[0064] En un aspecto adicional, la presente divulgación también concierne a terapias de combinación o a un tratamiento con un compuesto de Fórmula (I) o una composición farmacéutica que los contenga. En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I), y sus composiciones farmacéuticas y métodos de administración, son útiles en el tratamiento de la adicción a drogas o del alcoholismo cuando se administran en combinación con otros agentes farmacológicos o principios activos.
[0065] Los siguientes Ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos y no limitantes.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Preparación del compuesto de fórmula (I) (denominado ACGET61)
[0066]
[0067] En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador eficaz y un agitador magnético, se añaden R1 (PM: 175,088; 4,43 g) y R2 (PM:132,16; 3,347 g) en una proporción molar de 1:1. Después se añade NH4CI (443 mg) como catalizador (al 10 % en peso con respecto a R1). La mezcla se calienta a 1500C durante 45 h y adquiere un color verde oscuro / púrpura oscuro. La desaparición del reactivo se monitoriza mediante una TLC (AcOEt: Hexano 1:2) usando ninhidrina como agente de detección (preparada disolviendo 200 mg de ninhidrina en 150 ml de EtOH).
[0068] Cuando el reactivo ha desaparecido completamente, la mezcla de reacción se enfría y el residuo se disuelve en DCM, se la lava tres veces con HCI 3 N y después con agua pura hasta pH neutro.
[0069] El producto en bruto así obtenido se purifica mediante una cromatografía en columna eluyendo con un gradiente de AcOEt: Hexano (desde 1:10 hasta 1:1).
[0070] El producto puro (ACGET61, PM 275,11) se obtiene en forma de un sólido de color blanco / rosa claro con un rendimiento del 64 %.
Síntesis del 4-metoxibutirato de metilo (reactivo R2)
[0071]
[0072] En un matraz de fondo redondo equipado con un condensador eficaz y un agitador magnético, se mezclan Y-butirolactona R3 (PM: 86,06; 1 eq; d=1,12), ortoformiato de trimetilo R4 (PM:106,12; 1,9 eq; d=097) y ácido sulfúrico concentrado (1 ml por 10 ml de Y-butirolactona R3) en MeOH (4 ml por g de Y-butirolactona R3). La mezcla se calienta a 60 0C durante 26 h con agitación. La desaparición del reactivo se monitoriza mediante una TLC (AcOEt: Hexano 1:1) usando una solución de Pancaldi como agente de detección (preparada disolviendo 25 g de molibdato de amonio y 5 g de sulfato de cerio en 450 ml de H2O y 50 ml de ácido sulfúrico concentrado).
[0073] Al final de la reacción, el disolvente se evapora a presión reducida. El residuo se disuelve en AcOEt y se lava con una solución saturada de NaHCO3 hasta pH=8.
[0074] El aceite en bruto de color amarillo claro se destila al vacío (PE: 163-164 0C, p: 101,3 kPa (760 Torr)).
[0075] El producto puro (P, PM:132,16) se obtiene en forma de un aceite incoloro con un rendimiento del 80 %. Ejemplo 2.
Perfil anti-alcohol del compuesto de fórmula (I) (denominado ACGET 61) en ratas sardas con preferencia por el alcohol (sP).
Perfil anti-alcohol del ACGET61 en ratas sardas con preferencia por el alcohol (sP)
[0076] Las ratas sardas con preferencia por el alcohol (sP) representan una de las pocas líneas de ratas criadas selectivamente en todo el mundo con una elevada preferencia por el etanol y su consumo (Colombo y col., 2006) y se utilizan en múltiples procedimientos experimentales validados para la evaluación de diferentes aspectos del consumo de alcohol. Estos procedimientos experimentales incluyen el Mantenimiento de la ingesta de alcohol y la Autoadministración operativa de alcohol.
Mantenimiento de la ingesta de alcohol
[0077] En este procedimiento, se expusieron ratas sP a un régimen de libre elección entre 2 frascos de alcohol (al 10 % v/v) y de agua. En esta condición, los animales pueden elegir entre un frasco que contiene la solución de alcohol y un frasco que contiene agua, y voluntariamente consumen aproximadamente 6 g/kg/día de alcohol, con una preferencia por el alcohol de aproximadamente el 90 %. Este procedimiento constituye un valioso modelo experimental de la fase de consumo activo del alcoholismo humano; se ha averiguado que la ingesta de alcohol de ratas sP expuestas a este modelo estaba reducida por los fármacos, tales como GHB, naltrexona y baclofeno, que reducen el ansia por el consumo de alcohol en seres humanos alcohólicos, demostrando la validez predictiva de este modelo.
[0078] Globalmente, los resultados experimentales demostraron que la administración oral aguda de ACGET61 a unas dosis que varían entre 25 y 100 mg/kg ejercía una reducción duradera en el consumo de alcohol sin afectar a la ingesta de agua y de alimentos. De forma notable, la reducción inducida por ACGET61 persistía incluso durante 24 horas, como se observó repetidamente en al menos tres experimentos independientes. Los resultados de uno de
estos experimentos, expresados como consumo acumulado de alcohol, agua y alimentos, están indicados en la Fig 1.
[0079] En conclusión, la principal mejora en la actividad anti-alcohol de ACGET61 con respecto a su isómero de posición GET 73, consistió en la duración de la actividad: GET 73 mostró prácticamente la misma potencia en la reducción del consumo de alcohol (10, 25, 50 mg/kg), pero su efecto duró únicamente tres horas (véase la Tabla l para la comparación; Loche y col., 2012).
Autoadministración operativa de alcohol
[0080] En estos procedimientos, las ratas sP fueron entrenadas para que se autoadministraran alcohol o sacarosa al presionar una palanca, y la cantidad de trabajo (pulsación de la palanca) necesaria para obtener alcohol variaba según las aspiraciones del programa de refuerzo individual, Proporción fija (FR) o Proporción progresiva (PR).
[0081] En estos experimentos se empleó sistemáticamente una solución de sacarosa (al 3 % p/v) como refuerzo alternativo, con objeto de evaluar si los compuestos de prueba ejercen un efecto selectivo en la autoadministración de la solución de alcohol (al 15 % v/v).
[0082] En la FR, la rata obtenía alcohol o sacarosa en respuesta a cuatro pulsaciones consecutivas de la palanca (FR4), mientras que en la PR el número de pulsaciones de la palanca necesarias para obtener alcohol o sacarosa aumentaba progresivamente hasta que la rata dejaba de pulsar la palanca (valor crítico; BP). Cada sesión de FR4 o de PR/BP duraba 30 minutos.
[0083] En estas condiciones experimentales, las ratas sP muestran un fuerte comportamiento de pulsación de la palanca, demostrando que el alcohol posee en esta línea de rata unas importantes propiedades de refuerzo y motivacionales (Colombo y col., 2006).
FR4
[0084] ACGET61 100 mg/kg ejercía un efecto reductor selectivo sobre las propiedades de refuerzo del alcohol en ratas sP expuestas al programa de refuerzo FR4, como se muestra en la Fig. 2, donde se indica el número total de respuestas de palanca y la cantidad de ingesta de alcohol (g/kg) y de ingesta de sacarosa (ml/kg) en la sesión de 30 min. Específicamente, La Figura 2 muestra los efectos de ACGET61 sobre la autoadministración operativa de alcohol FR4 en ratas sP. Se indicó el número de pulsaciones de la palanca y la cantidad ingerida de alcohol o de sacarosa. * p< 0,05 frente al grupo tratado con vehículo.
PR/BP
[0085] ACGET61 a 50 y a 100 mg/kg redujo tanto el número de pulsaciones de la palanca como el valor crítico para el alcohol, en ratas sP expuestas a PR, incluso si el efecto no era específico para el alcohol, siendo el compuesto capaz de reducir también la respuesta para la sacarosa, como se evidencia en la Fig. 3.
Específicamente, La Figura 3 muestra los efectos de ACGET61 sobre la autoadministración operativa de alcohol PR en ratas sP. Se indicó el número de pulsaciones de la palanca y el valor crítico para el alcohol o la sacarosa. * p< 0,05 y ** p < 0,01 frente al grupo tratado con vehículo.
[0086] De forma notable, GET73 no mostró ningún efecto en los mismos modelos, excepto por una reducción significativa en la ingesta de sacarosa en las ratas sP expuestas a PR y a las que se les administraron 50 mg/kg (véase la Tabla 1, a continuación, para la comparación).
Tabla 1 - Perfil antialcohol de GET 73 de ACGET61 en ratas sP.
Perfil neuroquímico in vitro de ACGET61
[0087] Sobre la base de los resultados previos obtenidos para GET 73, que influye en la neurotransmisión aminoacidérgica en el hipocampo de la rata, probablemente a través de una compleja modulación de los receptores metabotrópicos del glutamato del subtipo 5 (mGluR5) (Beggiato y col., 2013; Ferraro y col., 2011,2013) se evaluó el isómero de posición ACGET61 in vitro en secciones del hipocampo, midiendo los niveles de GABA y de glutamato
en diferentes condiciones experimentales.
Efectos de ACGET61 sobre el flujo de salida basal del GABA y del glutamato
[0088] No se ejercía ningún efecto por parte de ACGET61 (10 y 100 pM) sobre la liberación basal de GABA y de glutamato.
Efectos de ACGET61 sobre el flujo de salida del GABA y del glutamato provocado por el K+
[0089] Se llevaron a cabo algunos estudios adicionales que aspiraban a explorar el efecto de ACGET61 (10 pM -10 pM) en secciones del hipocampo estimuladas con KCI.
[0090] A unas concentraciones de entre 10 nM y 10 pM, ACGET61 no ejerce efectos evidentes, excepto por la disminución significativa en el GABA inducida por la concentración más elevada (datos no mostrados). Una concentración de ACGET61 menor de 10 nM, específicamente de 100, 300 y 500 pM, indujo una modesta reducción no significativa en el flujo de salida del glutamato provocado por el K+ ilustrado en la Fig. 4. Específicamente, La Figura 4 muestra las secciones del hipocampo estimuladas con KCI. Efecto de ACGET61 a unas concentraciones pM sobre el flujo de salida del glutamato provocado por el K+.
Efectos de ACGET61 sobre el aumento en el flujo de salida del glutamato provocado por el K+ inducido por el agonista del receptor mGluR5, CHPG
[0091] Se exploró la interacción de ACGET61 con el agonista del mGluR5 CHPG en secciones del hipocampo estimuladas con KCI. La adición del medio de perfusión de ACGET61 300 pM (a una concentración por sí misma ineficaz) fue capaz de contrarrestar, al menos en parte, el aumento en el flujo de salida del glutamato provocado por el K+ ejercido por el CHPG, como se muestra en la Fig. 5. Específicamente, Figura 5 - secciones de1Hipocampo estimuladas con KCI - flujo de salida del glutamato provocado por el K+. Efecto de ACGET61 300 pM sobre el aumento en el flujo de salida del glutamato inducido por el CHPG 100 pM. ** p < 0,01 frente al Control; ° p < 0,05 frente a ACGET61+CHPG.
[0092] Este resultado preliminar indicó que ACGET61 posee un perfil neuroquímico sugestivo de una modulación negativa en el mGluR5. De forma notable, aunque debían llevarse a cabo estudios adicionales que aspiraban a explorar diferentes concentraciones pM, la potencia de ACGET61 parecía mayor en comparación con la ejercida por GET 73 a 500 nM en el mismo modelo.
Perfil neuroprotector in vitro de ACGET61
[0093] Los efectos neurotóxicos del alcohol han sido bien documentados, tanto en animales como en seres humanos, y el hipocampo representa un área del cerebro en particular sensible a los efectos perjudiciales del alcohol. Se han empleado diferentes modelos preclínicos para el estudio de los efectos neurotóxicos del alcohol. Uno de estos modelos consiste en exponer cultivos organotípicos de hipocampo al alcohol, que ejerce diversos efectos, incluyendo una reducción en la viabilidad celular y un aumento en las especies reactivas de oxígeno (ROS).
[0094] Sobre la base de los resultados previos obtenidos para GET 73, que demostraron un interesante perfil neuroprotector en cultivos de hipocampo expuestos al alcohol, se evaluó ACGET61 en el mismo modelo.
[0095] En resumen, se expusieron cultivos primarios de neuronas de hipocampo de rata crónicamente a etanol (75 mM; 4 días) y se analizaron los efectos neuroprotectores de ACGET61 evaluando la viabilidad celular (ensayo MTT) y la producción de especies reactivas de oxígeno (fluorescencia de rodamina 123 ).
[0096] Se evaluó ACGET61 en diferentes concentraciones que varían entre 0,01 y 10 pM y ejerció unos efectos positivos sobre ambos parámetros experimentales, aumentando la viabilidad celular y disminuyendo la producción de ROS en los cultivos de hipocampo expuestos a etanol.
Ensayo MTT
[0097] La exposición al etanol indujo una disminución en la viabilidad celular, según se indica por la reducción significativa (p < 0,01) de los valores de absorbancia respecto a los valores del cultivo celular de control. ACGET61 0,1, 1 y 10 pM, añadido 1 hora antes y durante la exposición crónica a etanol, previno el daño inducido por el etanol, no siendo la viabilidad celular significativamente diferente respecto al grupo de control, pero significativamente diferente respecto al grupo con etanol (p < 0,05). Por sí mismo, ACGET61 (0,01-10 pM) no afectó a la viabilidad celular en cultivos de células del hipocampo no expuestos a etanol. Los resultados, expresados como el porcentaje de la viabilidad neuronal medida en los cultivos de control, se muestran en la Fig. 6. Específicamente, la figura 6 muestra los efectos de ACGET61 sobre la viabilidad celular en cultivos de células del hipocampo expuestas a etanol (EtOH; 75 mM, 4 días) ** p < 0,01 respecto al control; °p < 0,05 respecto a EtOH 75 mM.
Producción de ROS
[0098] La exposición a etanol indujo un aumento significativo en la producción de ROS (p < 0,001), medido por la emisión de fluorescencia de la rodamina 123.
[0099] La adicción de ACGET61 0,1, 1 y 10 pM 1 h antes y durante la exposición crónica a etanol previno el aumento en la producción de ROS inducido por el etanol, no siendo la producción de ROS significativamente diferente respecto al grupo de control, pero significativamente diferente respecto al grupo con etanol (p < 0,01; p < 0,001).
[0100] Por sí mismo, ACGET61 (0,01-10 pM) no afectó a la producción de ROS en los cultivos de células del hipocampo no expuestos a etanol. Los resultados, expresados como el porcentaje de producción de ROS medido en los cultivos de control, se muestran en la Fig. 7. Específicamente, la Figura 7 muestra los efectos de ACGET61 sobre la producción de ROS en los cultivos de células del hipocampo expuestos a etanol (EtOH; 75 mM, 4 días). ** p < 0,01, ***p < 0,001 respecto al control; 00p < 0,01, 000p < 0,001 respecto a EtOH 75 mM.
[0101] De forma notable, estos efectos neuroprotectores eran ejercidos por ACGET61 a 0,1, 1 y 10 pM, lo que sugiere una mayor potencia respecto a su isómero de posición g Et 73: de hecho, la concentración eficaz mínima para ACGET61 era de 0,1 pM frente a 1 pM para GET 73.
Ejemplo 3
[0102]
Composición farmacéutica
N-[(2-trifluorometil)bencil]-4-metoxibutiramida (ACGET61) 50 mg
Celulosa microcristalina (como disgregante apropiado) 60 mg
Talco (como lubricante) 10 mg
Laurilsulfato de sodio (como tensioactivo) 5 mg
Fosfato de calcio (como agregante-diluyente) 200 mg
Carbonato de magnesio (como diluyente-aglutinante) 100 mg
Ejemplo 4
[0103]
Composición farmacéutica
N-[(2-trifluorometil)bencil]-4-metoxibutiramida (ACGET61) 150 mg
Almidón de maíz (como disgregante apropiado) 100 mg
Behenato de glicerilo (como lubricante) 10 mg
Polisorbato (como tensioactivo) 10 mg
Carbonato de magnesio (como diluyente-aglutinante) 150 mg
Lactosa (como diluyente) 150 mg
Ejemplo 5
[0104]
Composición farmacéutica con recubrimiento de película/liberación modificada
N-[(2-trifluorometil)bencil]-4-metoxibutiramida (ACGET61) 500 mg
Celulosa microcristalina (como disgregante apropiado) 200 mg
Crospovidona (como agente antiagregante) 50 mg
Almidón (como diluyente-disgregante) 50 mg
Sílice coloidal (como agente secante) 10 mg
Estearato de magnesio (como lubricante) 10 mg
Hipromelosa (como agente de recubrimiento) 50 mg
Macrogol (como agente plastificante) 10 mg
Dióxido de titanio (como colorante) 10 mg
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de Fórmula (I):o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.2. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), que comprende las etapas de hacer reaccionar un compuesto de fórmula R1 con 4-metoxibutirrato de metilo de fórmula R2 según el siguiente esquema de reacción3. El proceso según la reivindicación 2 en donde la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador basado en NH4CI.4. El proceso según la reivindicación 3 en donde se añade NH4CI en una cantidad de entre el 8 y el 12 % en peso con respecto al peso del reactivo R1.5. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 en donde los reactivos R1 y R2 son equimolares. 6. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 en donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre 120 y 1700C.7. El proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6 en donde el reactivo metil 4-metoxibutirrato R2 se prepara haciendo reaccionar Y-butirolactona R3 con ortoformiato de metilo R4 en un entorno ácido, preferiblemente usando ácido sulfúrico y metanol como disolvente según el siguiente esquema de reacción:para su uso como un medicamento.9. Un compuesto que tiene fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismopara su uso en la prevención y/o el tratamiento de la drogadicción.10. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9 en la prevención o el tratamiento de un trastorno seleccionado entre catalepsia, narcolepsia, insomnio, síndrome de apnea del sueño obstructiva, depresión, ansiedad, insomnio asociado con la esquizofrenia, sedación excesiva, temblor esencial, síndrome de fatiga crónica, insomnio crónico o neuroprotección frente a sustancias perjudiciales11. Un compuesto para su uso según la reivindicación 9 en la prevención o el tratamiento del uso inapropiado del alcohol, el alcoholismo, el trastorno por el uso de alcohol.12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, preferiblemente en una cantidad de entre 50 y 500 mg, y un portador farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITUB2015A002860A ITUB20152860A1 (it) | 2015-08-04 | 2015-08-04 | Selezionata amide dell?acido ?-idrossibutirrico e suoi usi nel trattamento dell?abuso da alcool |
| PCT/EP2016/068517 WO2017021438A1 (en) | 2015-08-04 | 2016-08-03 | SELECTED AMIDE OF γ -HYDROXYBUTYRIC ACID AND USES THEREOF IN THE TREATMENT OF ALCOHOL MISUSE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2776628T3 true ES2776628T3 (es) | 2020-07-31 |
Family
ID=54542363
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16791313T Active ES2776628T3 (es) | 2015-08-04 | 2016-08-03 | Amida seleccionada del ácido ?-hidroxibutírico y usos de la misma en el tratamiento del uso inapropiado del alcohol |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10336687B2 (es) |
| EP (1) | EP3331853B1 (es) |
| JP (1) | JP6832336B2 (es) |
| KR (1) | KR102817897B1 (es) |
| CN (1) | CN108026029B (es) |
| AU (1) | AU2016302869B2 (es) |
| CA (1) | CA2994599C (es) |
| CL (1) | CL2018000282A1 (es) |
| CO (1) | CO2018002428A2 (es) |
| DK (1) | DK3331853T3 (es) |
| EA (1) | EA033769B9 (es) |
| ES (1) | ES2776628T3 (es) |
| GE (1) | GEP20207107B (es) |
| IL (1) | IL257314B (es) |
| IT (1) | ITUB20152860A1 (es) |
| MX (1) | MX2018001239A (es) |
| MY (1) | MY185942A (es) |
| PH (1) | PH12018550008A1 (es) |
| PL (1) | PL3331853T3 (es) |
| PT (1) | PT3331853T (es) |
| SM (1) | SMT202000337T1 (es) |
| UA (1) | UA121994C2 (es) |
| WO (1) | WO2017021438A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201801402B (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2018310881C1 (en) | 2017-07-31 | 2021-12-16 | Novartis Ag | Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use |
| JP2020529978A (ja) * | 2017-07-31 | 2020-10-15 | ノバルティス アーゲー | アルコール使用の低減又はアルコール使用再燃の予防におけるマボグルラントの使用 |
| CN113185403A (zh) * | 2021-07-02 | 2021-07-30 | 山东国邦药业有限公司 | 一种甲醚制备环丙胺中间体环丙甲酸甲酯的方法 |
| WO2023126076A1 (en) * | 2022-01-03 | 2023-07-06 | Laboratorio Farmaceutico C.T. S.R.L. | Medical use of an amide of y-hydroxybutyric acid in the treatment of fragile x syndrome |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1283782B1 (it) * | 1996-08-09 | 1998-04-30 | Ct Lab Farm Srl | Uso di ammidi dell'acido gamma-idrossibutirrico nel trattamento di tossicodipendenze,ed in particolare sell'alcolismo |
-
2015
- 2015-08-04 IT ITUB2015A002860A patent/ITUB20152860A1/it unknown
-
2016
- 2016-08-03 MX MX2018001239A patent/MX2018001239A/es active IP Right Grant
- 2016-08-03 CA CA2994599A patent/CA2994599C/en active Active
- 2016-08-03 WO PCT/EP2016/068517 patent/WO2017021438A1/en not_active Ceased
- 2016-08-03 UA UAA201801726A patent/UA121994C2/uk unknown
- 2016-08-03 SM SM20200337T patent/SMT202000337T1/it unknown
- 2016-08-03 AU AU2016302869A patent/AU2016302869B2/en not_active Ceased
- 2016-08-03 US US15/750,047 patent/US10336687B2/en active Active
- 2016-08-03 ES ES16791313T patent/ES2776628T3/es active Active
- 2016-08-03 EA EA201890419A patent/EA033769B9/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-08-03 MY MYPI2018700405A patent/MY185942A/en unknown
- 2016-08-03 CN CN201680045364.9A patent/CN108026029B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2016-08-03 PT PT167913136T patent/PT3331853T/pt unknown
- 2016-08-03 DK DK16791313.6T patent/DK3331853T3/da active
- 2016-08-03 JP JP2018502356A patent/JP6832336B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-08-03 PL PL16791313T patent/PL3331853T3/pl unknown
- 2016-08-03 EP EP16791313.6A patent/EP3331853B1/en active Active
- 2016-08-03 KR KR1020187006231A patent/KR102817897B1/ko active Active
- 2016-08-03 GE GEAP201614717A patent/GEP20207107B/en unknown
-
2018
- 2018-01-31 CL CL2018000282A patent/CL2018000282A1/es unknown
- 2018-02-01 IL IL257314A patent/IL257314B/en active IP Right Grant
- 2018-02-02 PH PH12018550008A patent/PH12018550008A1/en unknown
- 2018-02-28 ZA ZA2018/01402A patent/ZA201801402B/en unknown
- 2018-03-02 CO CONC2018/0002428A patent/CO2018002428A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240335418A1 (en) | Safer psychoactive compositions | |
| ES2587368T3 (es) | Derivados deuterados de catecolamina y medicamentos que comprenden dichos compuestos | |
| KR101991327B1 (ko) | 오피오이드 수용체 리간드와 그 용도 및 제조방법 | |
| ES2535466T3 (es) | Compuestos específicos de diariltiohidantoína | |
| ES2776628T3 (es) | Amida seleccionada del ácido ?-hidroxibutírico y usos de la misma en el tratamiento del uso inapropiado del alcohol | |
| CN103739553B (zh) | 含有醚侧链的n-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途 | |
| JP2010195799A (ja) | アンドロゲン受容体モジュレーター化合物としての６−シクロアミノ−２−キノリノン誘導体 | |
| ES2573315T3 (es) | Derivados de 5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol y su uso en potenciar el efecto de analgésicos opioides | |
| Jose et al. | Structure–activity relationships for ketamine esters as short-acting anaesthetics | |
| ES2802049T3 (es) | Derivados de ácido alfa- y gamma-truxílico y composiciones farmacéuticas de los mismos | |
| Zapata-Sudo et al. | Sedative–hypnotic profile of novel isatin ketals | |
| ES2881267T3 (es) | Antagonistas/agonistas parciales selectivos del receptor D3 de dopamina; método de preparación; y uso de los mismos | |
| US9023788B2 (en) | Methods compounds and pharmaceutical compositions for treating anxiety and mood disorders | |
| US6169094B1 (en) | Compositions of (S) (-)-amisulpride | |
| Dong et al. | Synthesis and pharmacological activity of vinpocetine derivatives | |
| ES2967976T3 (es) | Compuestos dirigidos a receptor de serotonina | |
| ES2819833T3 (es) | Compuestos orgánicos | |
| US10590167B2 (en) | NMDA receptor modulators and prodrugs, salts, and uses thereof | |
| KR102235994B1 (ko) | 환상 아민 유도체의 결정 및 그 의약 용도 | |
| ES2655646T3 (es) | Derivados de fentanilo como agonistas de receptores opioides dependientes del PH | |
| PT86776B (pt) | Processo para a preparacao de acido piperazinocarboxilico e de composicoes farmaceuticas que o contem | |
| ES2553891T3 (es) | Derivados de piridina como moduladores NET/SERT | |
| TW201818964A (zh) | 使用色胺酸羥化酶抑制劑之方法 | |
| CN110878048B (zh) | 作为防治精神障碍疾病的苯胺类化合物 | |
| BR112018002245B1 (pt) | Composto amida selecionado do ácido ?-hidroxybutírico, processo para a preparação do referido composto, uso do referido composto e composição farmacêutica compreendendo o referido composto |