RS55142B1 - Deuterisani derivati kateholamina i medikamenti koji obuhvataju pomenuta jedinjenja - Google Patents
Deuterisani derivati kateholamina i medikamenti koji obuhvataju pomenuta jedinjenjaInfo
- Publication number
- RS55142B1 RS55142B1 RS20160674A RSP20160674A RS55142B1 RS 55142 B1 RS55142 B1 RS 55142B1 RS 20160674 A RS20160674 A RS 20160674A RS P20160674 A RSP20160674 A RS P20160674A RS 55142 B1 RS55142 B1 RS 55142B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- trihydroxybenzyl
- hydrazide
- well
- physiologically acceptable
- acceptable salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/26—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one amino group bound to the carbon skeleton, e.g. lysine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Pronalazak se tiče korišćenja deuterisanih derivata kateholamina kao medikamenata, kao i farmaceutika koji sadrže ova jedinjenja.
Poznati predstavnici kateholamina, poput L-dope (levodopa). kao i njihovi karboksilna kiselina estri, se upotrebljavaju između drugih stvari za lečenje Parkinsonove bolesti i sindroma nemirne noge. Takav farmaceutik koji sadrži levodopu je, na primer. Dopatlex®. L-dopa deluje na koncentraciju dopamina u neuronima mozga. Za razliku od dopamina samog, može proći kroz krvno-moždanu barijeru te se u mozgu konvertuje u dopamin.
Uz to, levodopa se primenjuje u kombinaciji sa aktivnim aditivima u farmaceuti ci ma. Kombinacije levodope se koriste sa inhibitorima periferne dekarboksilaze, sa inhibilorima enzima katehol-O-metiltransferaze (COMT), sa inhibitorima enzima monoamin oksidaze (MAO) i sa inhibitorima dopamin p-hidroksilaze.
Sa tim u vezi, korišćeni inhibitori dekarboksilaze su, na primer: D,L-serin 2-(2,3.4-trihidroksibenzil) hidrazid (benserazid), {-)-L-a-hidrazino-3,4-dihidroksi-a-metilhiđrocinaminska kiselina (karbidopa), L-serin-2-(2,3,4-trihidroksibenzil) hidrazid. glicin-2-(2,3.4-trihidroksibenzil) hidrazid i L-tirozin-2-(2,3.4-trihidroksibenzil) hidrazid. Primeri kombinacionih preparata levodope i inhibitora dekarboksilaze uključuju, između ostalih: Madopar® (levodopa i benserazid hidrohlorid), kao i Nacom® (levodopa i karbidopa).
Primeri COMT inhibitora su entakapon (Comtan®) i kabergolin i često korišćeni MAO inhibitori su selegilin hidrohlorid, moklobemid i tranilcipromin.
Kalcijum 5-butil pikolinat i kaicijum 5-pentil pikolinat su opisani kao inhibitori za dopamin-p-hidroksilazu (DE 2.049,115).
WO-A 2004/056724 otkriva deuterisani kateholamin koji poseduje dva atoma deuterijuma u |3-poziciji. Ova jedinjenja pokazuju poboljšane farmakokinetičke i/ili farmakodinamičke osobine u odnosu prema neđeuterisanim jedinjenjima i u poređenju sa L-DOPA.
Cilj ovog pronalaska je korišćenje deuterisanih derivata kateholamina. koji poseduju poboljšane farmakokinetičke i/ili farmakodinamičke osobine u poređenju sa već poznatim jedinjenjima. kao i priprema kateholamin derivata koji mogu da se koriste za profilaksu psihoza uključujući shizofreniju, i koji mogu da se koriste za proizvodnju farmaceutika za profilaksu psihoza.
Iznenađujuće, pronađeno je kako deuterisani derivati kateholamina prema pronalasku poseduju značajno bolje farmakokinetičke i/ili farmakodinamičke osobine od nedeuterisanih jedinjenja i p,|3-di-deuterisanih jedinjenja poznatih u struci, te kako mogu takođe da se upotrebljavaju za profilaksu psihoza i mogu biti korišćeni za proizvodnju farmaceutika za profilaksu psihoza.
Prema pronalasku, cilj je prema tome postignut korišcenjem jedinjenja opšte formule 1:
u čemu
R! je H.
R<2>naznačava D.
R3je H.
R<4>naznačava H.
R5 je H,i
jedan od R6 je H i drugi R6 je D.
kao i njihovih fiziološki prihvatljivih soli i njihovih stereoizomera. enantiomera ili dijastereomera u optički čistom obliku kao medikamenta.
Poželjni su deuterisani derivati kateholamina prema formuli 1. naime L/R-2-amino-2.3-dideutero-3-(3.4-đihidroksifenil) propionska kiselina i L/S-2-amino-2.3-dideutero-3-<3.4-dihidroksifenil) propionska kiselina.
Izvođenje pronalaska je korišćenje deuterisanih derivata kateholamina. kao i fiziološki prihvatljivih soli od toga, za tečenje bolesti deficijencije dopamina ili bolesti koje su bazirane na poremećenom transportu tirozina ili poremećenoj tirozin dekarboksilazi, poput Parkinsonove bolesti, sindroma nemirne noge. distonije. za inhibiciju sekrecije prolaktina. za stimulisanje otpuštanja hormona rasta, za lečenje neuroloških simptoma hroničnih otrovanja manganom, amiotrofične lateralne skleroze i multiple sistemske atrofije.
Poželjno je korišćenje deuterisanih derivata kateholamina, kao i fiziološki prihvatljivih soli od toga. u kombinaciji sa inhibitorpm enzima ili nekoliko inhibitora enzima, za lečenje bolesti deficijencije dopamina ili bolesti koje su bazirane na poremećenom transportu tirozina ili poremećenoj tirozin dekarboksilazi, poput Parkinsonove bolesti, sindroma nemirne noge. distonije. za inhibiciju sekrecije prolaktina. za stimulisanje otpuštanja hormona rasta, za lečenje neuroloških simptoma hroničnih otrovanja manganom, amiotrofične lateralne skleroze i multiple sistemske atrofije.
Korisno je ako inhibitor enzima ili inhibitori enzima uključuju inhibitor dekarboksilaze i/ili inhibitore katehol-O-metiltransferaze i/ili inhibitore monoamin oksidaze i/ili inhibitore |3-hidroksilaze.
Naročito je korisno ako je inhibitor dekarboksilaze odabran iz grupe koja se sastoji od sledećeg: D,L-serin 2-(2,3,4-trihiđroksibenzil) hidrazid (benserazid). (-)-L-ct -hidrazino-3,4-dihidroksi-a-metilhidrocinaminska kiselina (karbidopa). L-serin 2-(2.3.4-trihidroksibenzil) hidrazid. glicin 2-(2,3.4-trihidroksibenzil) hidrazid i L-tirozin 2-(2.3.4-trihidroksibenzil) hidrazid. kao i fiziološki prihvatljive soli od toga.
Određenije, takođe je korisno ako je inhibitor katehol-O-metiltransferaze odabran između entakapona i kabergolina, kao i fiziološki prihvatljivih soli od toga.
Takođe je poželjno ako je inhibitor monoamin oksidaze odabran iz grupe koja se sastoji od selegilina. moklobemida i tranilcipromina, kao i fiziološki prihvatljivih soli od toga.
Uz to. naročito je poželjno ako je inhibitor p-hidroksilazc odabran između kalcijum 5-butil pikolinata i kalcijum 5-pentil pikolinata. kao i fiziološki prihvatljivih soli od toga.
Drugi subjekt pronalaska je korišćenje deuterisanih kateholamina prema pronalasku, kao i fiziološki prihvatljivih soli od toga za proizvodnju farmaceutika za lečenje bolesti deficijencije dopamina ili bolesti koje su bazirane na poremećenom transportu tirozina ili poremećenoj tirozin dekarboksilazi, poput Parkinsonove bolesti, sindroma nemirne noge. distonije, za inhibiciju sekrecije prolaktina. za stimulisanje otpuštanja hormona rasta, za lečenje neuroloških simptoma hroničnih otrovanja manganom, amiotrofične lateralne skleroze i multiple sistemske atrofije.
Drugi subjekt ovog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži deuterisane kateholamine prema pronalasku kao i njihove fiziološki prihvatljive soli za lečenje bolesti deficijencije dopamina ili bolesti koje su bazirane na poremećenom transportu tirozina ili poremećenoj tirozin dekarboksilazi. poput Parkinsonove bolesti, sindroma nemirne noge. distonije, za inhibiciju sekrecije prolaktina, za stimulisanje otpuštanja hormona rasta, za lečenje neuroloških simptoma hroničnih otrovanja manganom, amiotrofične lateralne skleroze i multiple sistemske atrofije, pored farmaceutski prihvatljivih adjuvansa i aditiva.
Naročito korisna je farmaceutska kompozicija koja sadrži deuterisane kateholamine prema pronalasku, kao i fiziološki prihvatljive soli od toga za lečenje Parkinsonove bolesti, sindroma nemirne noge, distonije, za inhibiciju sekrecije prolaktina. za stimulisanje otpuštanja hormona rasta, za lečenje neuroloških simptoma hroničnih otrovanja manganom, amiotrofične lateralne skleroze i multiple sistemske atrofije, kao i jedan ili više inhibitori enzima, pored farmaceutski prihvatljivih adjuvansa i aditiva.
Naročito poželjna je farmaceutska kompozicija u kojoj inhibitor enzima ili inhibitori enzima uključuju inhibitore dekarboksilaze i/ili inhibitore katehol-O-metiltransferaze i/ili inhibitore monoamin oksidaze i/ili inhibitore p-hiđroksiiaze.
Dodatno poželjna je farmaceutska kompozicija u kojoj je inhibitor dekarboksilaze odabran iz grupe koja se sastoji od D,L-serin 2-(2.3.4-trihidroksibenzil) hidrazida (benserazid). (-)-L-ct-hidrazino-3,4-dihidroksi-a-metilhidrocinaminske kiseline (karbidopa), L-serin 2-(2.3.4-trihidroksibenzil) hidrazida, glicin 2-(2.3.4-trihidroksibenzil) hidrazida i L-tirozin 2-(2.3.4-trihidroksibenzil) hidrazida, kao i fiziološki prihvatljivih soli od toga.
Naročito korisna je farmaceutska kompozicija u kojoj je inhibitor katehol-O-metiltransferaze odabran između entakapona i kabergolina, kao i njihovih fiziološki prihvatljivih soli.
Dodatno korisna je farmaceutska kompozicija u kojoj je inhibitor monoamin oksidaze odabran iz grupe koja se sastoji od selegilina. moklobemida i tranilcipromina. kao i fiziološki prihvatljivih soli od toga.
Pored toga, poželjna je farmaceutska kompozicija u kojoj je inhibitor p-hidroksilaze odabran između kalcijum 5-butil pikolinata i kalcijum 5-pentil pikolinata, kao i fiziološki prihvatljivih soli od toga.
Proizvodnja jedinjenja korišćenih prema pronalasku je poznata stručnjaku. Analogni postupci proizvodnje se koriste kako je opisano, na primer, u DE-A 102 61 807.
Za proizvodnju fiziološki prihvatljivih soli deuterisanih derivata kateholamina korišćenih prema pronalasku, mogu da se koriste uobičajene fiziološki prihvatljive neorganske i organske kiseline poput hlorovodonične kiseline, bromovođonične kiseline, fosforne kiseline, sumporne kiseline, oksalne kiseline, maleinske kiseline, fumarne kiseline, mlečne kiseline, vinske kiseline, jabučne kiseline, limunske kiseline, salicilne kiseline, adipinske kiseline i benzojeve kiseline. Dodatne kiseline koji mogu da se koriste su opisane, na primer. u Fortschritte der Arzneimittelforschung. vol. 10. str. 224-225. Birkhauser Publishers. Bazel i Štutgart. 1966, i Journal of Phannaceutical Sciences, vol. 66, str. 1-5 (1977).
Kiselinske adicione soli se uobičajeno dobiju na način opšte poznat smešavanjem slobodne baze ili rastvora od toga sa odgovarajućom kiselinom ili rastvorima od toga u organskom rastvaraču, na primer, nižem alkoholu, poput metanola, etanola. n-propanola ili izopropanola ili nižem ketonu poput acetona, metil etil ketona ili metil izobutil ketona ili etru poput dietil etra. tetrahidroturana ili dioksana. Za bolje taloženje kristala, takođe mogu da se koriste smeše navedenih rastvarača. Uz to, fiziološki prihvatljivi vodeni rastvori kiselinske adicione soli jedinjenja korišćenih prema pronalasku mogu da se proizvedu iz toga u vodenom rastvoru kiseline.
Kiselinske adicione soli jedinjenja prema pronalasku mogu da se konvertuju u slobodnu bazu na način opšte poznat, npr. sa alkalijama ili jonskim izmenjivačima. Dodatne soli mogu da se dobiju iz slobodne baze reagovanjem sa neorganskim ili organskim kiselinama, naročito onima koje su podesne za formiranje soli koje mogu da sc upotrebe terapijski. Ove ili takođe druge soli novog jedinjenja. poput npr. pikrata, mogu takođe da služe za prečišćavanje slobodne baze konvertovanjem slobodne baze u so. odvajanjem ove soli i ponovnim oslobađanjem baze iz soli.
Tema ovog pronalaska su takođe farmaceutici za oralnu, bukalnu. sublingvalnu. nazalnu, rektalnu, supkutanu, intravenoznu ili intramuskulamu primenu kao i za inhalaciju, koji. pored uobičajenih nosača i agensa za razblaživanje. takođe sadrže jedinjenje opšte formule I ili kiselinsku adicionu so od toga kao aktivni sastojak.
Farmaceutici pronalaska se proizvode, na poznat način i sa podesnim doziranjem, sa uobičajenim čvrstim ili tečnim supstancama nosačima ili agensima za razblaživanje i uobičajeno korišćenim farmaceutsko-tehničkim adjuvansima odgovarajućim za željeni tip primene. Poželjni preparati se sastoje od oblika za primenu koji je podesan za oralnu primenu. Takvi oblici za primenu uključuju, na primer. tablete, tablete za rastvaranje u ustima. Film tablete, dražeje. kapsule, pilule, praškove, rastvore, aerosole ili suspenzije ili oblike za sporo otpuštanje.
Naravno, parenteralni preparati poput injekcionih rastvora se takode razmatraju. Uz to. supozitorijumi. na primer, se takođe navode kao preparati. Odgovarajuće tablete mogu da se dobiju, na primer, smešavanjem supstance sa poznatim adjuvansima, na primer. inertnim agensima za razblaživanje poput dekstroze. šećera, sorbitola, manitola, polivinilpiroiiđona. agensima za povećanje zapremine poput kukuruznog škroba ili alginske kiseline, vezivima poput škrobova ili želatina, lubrikantima poput magnezij um stearata ili talka i/ili agensima za postizanje efekta sporog otpuštanja poput karboksipolimetilena. karboksimetilceluloze. celuloza acetat ftalata ili polivinil acetata. Tablete mogu takođe da se sastoje od nekoliko slojeva.
Dražeje mogu takođe odgovarajuće da se proizvedu. za oblike preparata sa kontrolisanim ili odgođenim otpuštanjem, oblagajući jezgra proizvedena analogno tabelatama sa agensima uobičajeno korišćenim u oblogama dražeje, na primer. polivinilpirolidonom ili šelakom. gumiarabikom. talkom, titanijum dioksidom ili šećerom. Obloga dražeje može takođe da se sastoji od nekoliko slojeva, u čemu mogu da se koriste adjuvansi pomenuti iznad u slučaju
tableta.
Rastvori ili suspenzije koji sadrže aktivnu supstancu korišćenu prema pronalasku mogu dodatno da sadrže agense koji poboljšavaju ukus. poput saharina, ciklamata ili šećera, kao i npr. pojačivače ukusa poput vanilije ili ekstrakta pomorandže. Oni mogu takođe da sadrže suspenzione adjuvanse poput natrijum karboksimetilceluloze ili konzervanse poput p-hidroksibenzoata. Kapsule koje sadrže aktivne supstance mogu da se proizvedu, na primer. smešavanjem aktivne supstance sa inertnim nosačem poput laktoze ili sorbitola i enkapsulacijom ove smeše u želatinske kapsule. Podesni supozitorijumi mogu da se proizvedu, na primer, smešavanjem sa agensima nosačima predviđenima za to. poput neutralnih masti ili polietilen glikola ili derivata od toga.
Proizvodnja farmaceutskih preparata prema pronalasku je opšte poznata, i opisana je u priručnicima poznatim stručnjaku, na primer. Hager's Handbuch [Handbook] (5. izd.) 2. 622-1045; List et al.. Arzneiformenlehre [Instructions for Drug Formsj. Štutgart: Wiss. Verlagsges. 1985: Sucker et al., Pharmazeutische Technologie [Farmaceutik Technologv], Štutgart: Thieme 1991: Ullmann's Enzvklopadie [Encvclopedial (5. izd.) A 19. 241-271: Voigt. Pharmazeutische Technologie [Pharmaceutical Technology|. Berlin: Ulislein Mosby 1995.
Kako je poznato iz WO-A 2004/056724. L-2-amino-2,3.3-trideutero-3-(3,4-dihidroksitenil) propionska kiselina je selektivno deuterisani L-DOPA derivat sa boljim farmakokinetičkeim i farmakodinamičkim osobinama u poređenju sa L-DOPA. Primena L-2-amino-2.3.3-trideutero-3-(3,4-dihidroksifenil) propionske kiseline na muškim Wistar pacovima povisuje dopamin u strijatumu značajno više u poređenju sa nedeuterisanom L-DOPA.
Iznenađujuće, pronađeno je kako L-2-amino-2.3-điđeutero-3-(3,4-dihiđroksifenil) propionska kiselina povisuje dopamin u strijatumu značajno više od L-2-amino-2,3,3-trideutero-3-(3.4-dihidroksifenil) propionske kiseline, mada jedinjenje ima manje deuterijuma na beta poziciji bočnog lanca svojeg molekula ( Primer 2 i Tabela 1).
Nadalje, dok L-2-amino-2,3.3-trideutero-3-(3.4-dihidroksitenir) propionska kiselina smanjuje strijatalno oslobađanje norepinefrina u poređenju I.-DOPA, L-2-amino-2.3-dideutero-3-(3,4-đihidroksifenil) propionska kiselina ne blokira formiranje norepinefrina.
Prema tome, L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-đihiđroksifenil) propionska kiselina poseduje dve prednosti, obezbeđuje više dopamina i dovoljno norepinefrina za što je pokazano da ima važnu ulogu u kompenzaciji gubitka dopaminergične funkcije (Archer i Fredriksson. 2006, Neural Transm.. 113(9): 1119-29: Cathalaet al. 2002, Neuroscience. 115(4): 1059-65; Tong et al. 2006, Arch Neurol, 63(12): 1724-8).
Za visoko rastvoran L-DOPA metil ester pokazano je da funkcioniše kao prolek za L-DOPA. U eksperimentima na životinjama. L-DOPA metil ester dan oralno ili intraperitonealno je ekvivalentan L-DOPA na molarnoj bazi. Međutim, terapijska ekvivalencija nije održana sa kontinuisanom intravenoznom infuzijom kod pacijenata sa Parkinsonovom bolesti koji pokazuju teške on-off fenomene. Optimalna stopa infuzije za L-DOPA metil ester je 2.7 puta one potrebne za L-DOPA (Stocchi et al. 1992, Movement Disorders. 7: 249-256). Iznenađujuće. L-2-amino-2«3-diđeutero-3-(3,4-dihidroksifenil) propionska kiselina metil ester je terapijski ekvivalentan L-2-amino-2.3-dideutero-3-(3,4-dihidroksifenil) propionskoj kiselini tokom kontinuisane intravenozne infuzije.
Sledeći primeri su dani da objasne ovaj pronalazak.
Primer 1
L-2-amino-2,3(S)-dideutero-3-(3,4-dihidroksifenil) propionska kiselina
2,5 g N-acetiI-3-metoksi-4-acetoksi cinaminska kiselina se rastvore u 30 mL metanola koji sadrži 0,027 g natrijum hidroksida i stave u autoklav. Kiseonik se zameni azotom pre nego se
reaktor napuni sa deuterijumskim gasom. U isto vreme pripremi se 0.5 g Monsanto katalizatora u 2.5 mL toluena tretiranjem sa deuterijumskim gasom. Nakon dodavanja katalizatora u autoklav, "hidrogenisanje" se otpočne pri 60°C i 4-5 bar. Nakon 4 časa. višak deuterijtimskog gasa se ukloni i rastvarač se ukloni destilovanjem. Natrijumska so deuterisanog produkta se izoluje i rekristališe.
Prinos: 2,4 g (94%)
0,9 g natrijumske soli se rastvore u 2,5 mL bromovodonične kiseline (23%) i greju do refluksa pri približno 105-110°C. Nakon toga. reakciona smeša se ohladi na 25-30°C i pl l se podesi na 3 dodavanjem koncentrisanog rastvora natrijum hidroksida da se otpočne taloženje L-2-amino-2,3(S)-dideutero-3-(3.4-dihidroksifenil) propionske kiseline. Talog se ispere sa hladnom vodom i rekristališe u vreloj vodi pod zaštitnim gasom. Nakon rekristalisanja. izoluje se 0,51 g produkta.
Prinos: 85.1%
Tačka topljenja: 286-299°C
C9H9NO4D2: izrač. C 54,27 %: H 4.55 %; N 7.03 %: O 32.13 %: D 2.02 % nađeno: C 54.15 %; H+D 6,50 %; N 7.08 %
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 6,59 (d, IH); 6,54 (s, 1H): 6.48 (d. IH); 2,74 (m. IH)
Primer 2
Strijatalno oslobađanje dopamina mereno mikrodijalizom
Strijatalno oslobađanje dopamina se meri kod muških Wistar pacova nakon intraperitonealne primene 50 mg/kg L-2-amino-3-(3,4-dihidroksifenil) propionske kiseline (L-DOPA). L-2-amino-2,3.3-trideutero-3-(3,4-dihidroksifenil) propionske kiseline ( WO-A 2004/056724. Primer 6) i L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3.4-dihidroksifenil) propionske kiseline (Primer I ), odnosno. Muški Wistar pacovi (BK Universal. Sollentuna. Švedska) težine oko 300 g u vreme eksperimenta se anesteziraju sa koktelom koji sadrži fentanil citrat (0.39 mg/kg) i fluanison (12.5 mg/kg. Hvpnorm®, Janssen-Cilag) i midazolam (6.25 mg/kg, Dormieum®. Roche) razblaženim u destilovanoj vodi (1:1:2; 5 ml/kg i.p.) i postavljenim u stereotaksični okvir. Sonda za dijalizu se implantira u dorzolateralni strijatum (AP: +0,6: ML + 3.0: DV - 6,2 u odnosu na bregmu i duralnu površinu prema atlasu od Paxinos i Watson (1998)). Dijaliza se odvija kroz polupropusnu membranu (Filtral AN69. Hospal Industrie. Francuska) sa dužinom aktivne površine od 3.5 mm. Eksperimenti dijalize se izvode približno 48 h nakon hirurškog zahvata kod slobodno pokretnih pacova. Pacovi prime 30 min pre primene teslnih objekata 10 mg/kg karbidope, (i.p.). Sonda za dijalizu se perfuzionira sa fiziološkim perfuzionim rastvorom (Apoteksbolaget. Švedska) pri brzini od 2.5 mi/min podešenom pomoću mikroinfuzione pumpe (Harvard Apparatus, Holliston. MA). Dijalizat se sakuplja tokom 15 min intervala i automatski injektira u sistem za tečnu hromatograliju visoke performanse (HPLC). Direktno kvantifikovanje dopamina u dijalizatu se postigne elektrohemijskim detektovanjem (ESA. Chelmsford. MA). Položaj sondi za mikrodijalizu se potvrdi u rezovima formalinom fiksiranog tkiva obojanog sa neutral crvenim. Na osnovne vrednosti korigovane koncentracije (fmol/min) se iscrtaju tokom vremena.
Poređenje AUC».t (površina ispod krive) vrednosti otkriva kako je povišenje dopamina u strijatumu nakon primene 50 mg/kg L-2-ainino-2.3.3-trideutero-3-(3.4-diliidroksifenil) propionske kiseline bilo približno dvaput veće u poređenju sa L-2-amino-3-(3.4-dihiđroksifenil) propionskom kiselinom (L-DOPA). kako je prikazano u Tabeli 1. Povišenje strijatalnog dopamina nakon primene 50 mg/kgL-2-amino-2.3-dideutero-3-(3.4-dihidroksifenil) propionske kiseline (Primer 1) bilo je čak triput veće nego ono izmereno nakon primene L-DOPA.
Claims (5)
1. L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3.4-dihidroksifenil) propionska kiselina i stereoizomeri. enantiomeri ili dijastereomeri u optički čistom obliku, kao i fiziološki prihvatljive soli od toga naznačeni time što su za korišćenje kao medikament.
2. L-2-amino-2,3-dideutero-3-(3,4-dihidroksifenil) propionska kiselina i stereoizomeri. enantiomeri ili dijastereomeri u optički čistom obliku, kao i fiziološki prihvatljive soli od toga naznačeni time što su za korišćenje u lečenju Parkinsonove bolesti, sindroma nemirne noge, distonije. za inhibiciju sekrecije prolaktina, za stimulisanje otpuštanja hormona rasta, za lečenje neuroloških simptoma hroničnih otrovanja manganom, amiotrofične lateralne skleroze i multiple sistemske atrofije.
3. Jedinjenje nazanačeno time što je za korišćenje prema patentnom zahtevu 2, u kombinaciji sa inhibitorom enzima ili nekoliko inhibitora enzima, odabranim iz grupe koja se sastoji od D,L-serin 2-(2.3,4-trihidroksibenzil) hidrazida (benserazid), (-)-L-u-hidrazino-3.4 dihidroksi-cx-metilhidrocinaminske kiseline (karbidopa). L-serin 2-(2,3.4-trihiđroksibenzil) hidrazida. glicin 2-(2.3.4-trihidroksibenzil) hidrazida i L-tirozin 2-(2.3.4-trihidroksibenzil) hidrazida. entakapona. kabergolina, selegilina, moklobemida, tranilcipromina. kalcijum 5-butil pikolinata i kalcijum 5-pentil pikolinata. kao i fiziološki prihvatljivih soli od toga.
4. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što obuhvata L-2-amino-2,3-diđeutero-3-(3.4-dihidroksifenil) propionsku kiselinu i stereoizomere. enantiomere ili dijastereomere u optički čistom obliku, kao i fiziološki prihvatljive soli od toga, pored farmaceutski prihvatljiv ih adjuvansa i aditiva.
5. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 4, naznačena time što obuhvata nadalje inhibitor enzima ili nekoliko inhibitora enzima, odabrane iz grupe koja se sastoji od D.L-serin 2-(2,3,4-trihidroksibenzil) hidrazida (benserazid). (-)-L-u-hidrazino-3.4 dihidroksi-a-metilhidrocinaminske kiseline (karbidopa). L-serin 2-(2.3.4-trihidroksibenzil) hidrazida. glicin 2-(2,3,4-trihidroksibenzil) hidrazida i L-tirozin 2-(2.3.4-trihidroksibenzil) hidrazida. entakapona, kabergolina, selegilina, moklobemida, tranilcipromina. kalcijum 5-butil pikolinata i kalcijum 5-pentil pikolinata. kao i fiziološki prihvatljivih soli od toga.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102006008316 | 2006-02-17 | ||
| PCT/EP2007/001555 WO2007093450A2 (en) | 2006-02-17 | 2007-02-16 | Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds |
| EP07703542.6A EP1991522B1 (en) | 2006-02-17 | 2007-02-16 | Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS55142B1 true RS55142B1 (sr) | 2016-12-30 |
Family
ID=38236462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20160674A RS55142B1 (sr) | 2006-02-17 | 2007-02-16 | Deuterisani derivati kateholamina i medikamenti koji obuhvataju pomenuta jedinjenja |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8247603B2 (sr) |
| EP (2) | EP3101001B1 (sr) |
| JP (1) | JP5248331B2 (sr) |
| KR (1) | KR101411422B1 (sr) |
| CN (1) | CN101384545B (sr) |
| AU (1) | AU2007214622B2 (sr) |
| BR (1) | BRPI0708071A8 (sr) |
| CA (1) | CA2642593C (sr) |
| CY (1) | CY1117995T1 (sr) |
| DK (1) | DK1991522T3 (sr) |
| EA (1) | EA017983B1 (sr) |
| ES (1) | ES2587368T3 (sr) |
| HR (1) | HRP20161039T1 (sr) |
| HU (1) | HUE028777T2 (sr) |
| IL (1) | IL193102A (sr) |
| LT (1) | LT1991522T (sr) |
| ME (1) | ME02508B (sr) |
| PL (1) | PL1991522T3 (sr) |
| PT (1) | PT1991522T (sr) |
| RS (1) | RS55142B1 (sr) |
| SI (1) | SI1991522T1 (sr) |
| UA (1) | UA97795C2 (sr) |
| WO (1) | WO2007093450A2 (sr) |
| ZA (1) | ZA200806568B (sr) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| RU2540470C9 (ru) | 2008-06-06 | 2015-07-20 | Фарма Ту Б Лтд. | Фармацевтические композиции для лечения болезни паркинсона |
| MX2011000637A (es) | 2008-07-15 | 2011-05-02 | Theracos Inc | Derivados deuretados de bencilbenceno y metodos de uso. |
| WO2013127831A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| US9550780B2 (en) | 2012-09-18 | 2017-01-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| IN2015DN01662A (sr) | 2012-09-18 | 2015-07-03 | Auspex Pharmaceuticals Inc | |
| WO2014122184A1 (en) * | 2013-02-05 | 2014-08-14 | Cdrd Berolina Ab | Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds |
| US9763904B2 (en) | 2013-02-05 | 2017-09-19 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Position-specific asymmetric deuterium enriched catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds |
| WO2014174425A2 (en) * | 2013-04-24 | 2014-10-30 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of orthostasis and neurological diseases |
| AU2014287418A1 (en) * | 2013-07-08 | 2016-01-28 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Dihydroxyphenyl neurotransmitter compounds, compositions and methods |
| US20160303110A1 (en) * | 2013-11-22 | 2016-10-20 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating abnormal muscular activity |
| AU2014357518A1 (en) | 2013-12-03 | 2016-06-09 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of manufacturing benzoquinoline compounds |
| US10166183B2 (en) | 2014-02-07 | 2019-01-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations |
| EP2918266A1 (en) | 2014-03-11 | 2015-09-16 | CDRD Berolina AB | Composition comprising a dopamine agonist and an L-DOPA derivative for treating Parkinson's disease |
| GB201420341D0 (en) * | 2014-11-17 | 2014-12-31 | Evolution Valves Ltd | Valve arrangement |
| JP6932641B2 (ja) | 2015-03-06 | 2021-09-08 | オースペックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 異常不随意運動障害の処置のための方法 |
| CN106343013A (zh) * | 2015-07-19 | 2017-01-25 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种粮食储存方法 |
| CN105360267B (zh) * | 2015-10-09 | 2017-11-10 | 青岛振坤食品机械有限公司 | 一种全自动穿串机 |
| EP3359148A1 (en) | 2015-10-09 | 2018-08-15 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Combination of deuterated levodopa with carbidopa and opicapone for the treatment of parkinson`s disease |
| CN105862897B (zh) * | 2016-04-11 | 2018-01-16 | 江苏省华建建设股份有限公司 | 砂质泥岩地基浅基础原槽浇筑施工工法 |
| KR20210061355A (ko) | 2018-09-13 | 2021-05-27 | 유니버시티 오브 캔버라 | 저해 방법 |
| CN113383391A (zh) * | 2018-12-06 | 2021-09-10 | 先达生物科技公司 | 季铵盐作为三甲胺产生的抑制剂 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3699158A (en) | 1969-08-25 | 1972-10-17 | Merck & Co Inc | Selective deuteration of tyrosine, aspartic and glutamic acids |
| DE2049807A1 (en) | 1970-10-10 | 1972-04-13 | Hartmeyer H | Conversion of closed cell plastics foam to - open cell structure |
| DE2049115C3 (de) | 1970-10-06 | 1981-07-30 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokyo | Verwendung von Calcium-5-butylpicolinat und/oder Calcium-5-pentylpicolinat bei der Bekämpfung des Parkinsonismus mit 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-Dopa) |
| DE252290T1 (de) * | 1986-06-10 | 1988-06-09 | Chiesi Farmaceutici S.P.A., Parma | Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen. |
| IT1226902B (it) | 1988-07-12 | 1991-02-21 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la sintesi del levodopa |
| US5354885A (en) * | 1992-12-24 | 1994-10-11 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Process for preparing ethyl ester of L-DOPA |
| US6221335B1 (en) * | 1994-03-25 | 2001-04-24 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| US6440710B1 (en) * | 1998-12-10 | 2002-08-27 | The Scripps Research Institute | Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds |
| PT1104760E (pt) * | 1999-12-03 | 2003-06-30 | Pfizer Prod Inc | Compostos de sulfamoil-heteroarilpirazole como agentes analgesicos e anti-inflamatorios |
| DE10261808A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Turicum Drug Development Ag | Verwendung von L-DOPA, seiner Derivate und diese Verbindungen enthaltender Arzneimittel zur Prophylaxe psychotischer Erkrankungen |
| DE10261807A1 (de) | 2002-12-19 | 2004-07-01 | Turicum Drug Development Ag | Deuterierte Catecholaminderivate sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
-
2007
- 2007-02-16 BR BRPI0708071A patent/BRPI0708071A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-02-16 UA UAA200811184A patent/UA97795C2/uk unknown
- 2007-02-16 US US12/224,120 patent/US8247603B2/en not_active Ceased
- 2007-02-16 SI SI200731819A patent/SI1991522T1/sl unknown
- 2007-02-16 JP JP2008554702A patent/JP5248331B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-16 WO PCT/EP2007/001555 patent/WO2007093450A2/en not_active Ceased
- 2007-02-16 DK DK07703542.6T patent/DK1991522T3/en active
- 2007-02-16 HR HRP20161039TT patent/HRP20161039T1/hr unknown
- 2007-02-16 CN CN200780005912.6A patent/CN101384545B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-16 EA EA200801826A patent/EA017983B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-02-16 AU AU2007214622A patent/AU2007214622B2/en not_active Ceased
- 2007-02-16 US US14/464,568 patent/USRE46555E1/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-16 EP EP16170031.5A patent/EP3101001B1/en not_active Not-in-force
- 2007-02-16 HU HUE07703542A patent/HUE028777T2/en unknown
- 2007-02-16 ME MEP-2016-167A patent/ME02508B/me unknown
- 2007-02-16 ES ES07703542.6T patent/ES2587368T3/es active Active
- 2007-02-16 PT PT77035426T patent/PT1991522T/pt unknown
- 2007-02-16 EP EP07703542.6A patent/EP1991522B1/en active Active
- 2007-02-16 KR KR1020087022011A patent/KR101411422B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-16 PL PL07703542T patent/PL1991522T3/pl unknown
- 2007-02-16 LT LTEP07703542.6T patent/LT1991522T/lt unknown
- 2007-02-16 RS RS20160674A patent/RS55142B1/sr unknown
- 2007-02-16 CA CA2642593A patent/CA2642593C/en active Active
-
2008
- 2008-07-28 ZA ZA200806568A patent/ZA200806568B/xx unknown
- 2008-07-29 IL IL193102A patent/IL193102A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-08-17 CY CY20161100808T patent/CY1117995T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS55142B1 (sr) | Deuterisani derivati kateholamina i medikamenti koji obuhvataju pomenuta jedinjenja | |
| US5607969A (en) | L-DOPA ethyl ester to treat Parkinson's disease | |
| EP0610595B1 (en) | Composition of l-dopa esters | |
| US20110190267A1 (en) | Prodrugs of opioids and uses thereof | |
| RU2659784C2 (ru) | Сложноэфирное хиральное соединение (n-замещенный имидазол)-карбоновой кислоты, содержащее простую эфирную боковую цепь, его получение и применение | |
| USRE46629E1 (en) | Deuterated catecholamine derivatives and medicaments compromising said compounds | |
| KR20170002433A (ko) | 의약으로 사용하기 위한 펄린돌 광학이성질체의 약학적으로 허용가능한 염 | |
| CA2884173C (en) | Drug substance preparations, pharmaceutical compositions and dosage forms comprising s-(+)-flurbiprofen | |
| HK1230580A1 (en) | Deuterated catecholamine derivatives and medicaments comprising said compounds | |
| CA2513077A1 (en) | Use of l-dopa, derivatives thereof and medicaments comprising said compounds for the prophylaxis of psychotic diseases | |
| WO2020035853A1 (en) | Process for preparing purified levodopamide free base | |
| HK1012577B (en) | Composition of l-dopa esters |