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ES2456640T3 - Forma cristalina del hemihidrato de 1-(beta-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno - Google Patents

Forma cristalina del hemihidrato de 1-(beta-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno Download PDF

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ES2456640T3
ES2456640T3 ES07850306.7T ES07850306T ES2456640T3 ES 2456640 T3 ES2456640 T3 ES 2456640T3 ES 07850306 T ES07850306 T ES 07850306T ES 2456640 T3 ES2456640 T3 ES 2456640T3
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thienylmethyl
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glucopyranosyl
methyl
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

Una forma cristalina del hemihidrato de 1-(ß-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno, que tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X que se expone en la Figura 1.

Description

Forma cristalina del hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno
5 Antecedentes de la invención Campo de la invención
La invención se refiere a una forma cristalina del hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2
10 tienilmetil]benceno útil como inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio, a métodos para su preparación y aislamiento, a composiciones farmacéuticas que incluyen el compuesto y a un vehículo farmacéuticamente aceptable, y a métodos farmacéuticos de tratamiento.
Descripción de la técnica relacionada
15 El folleto WO 2005/012326 desvela una clase de compuestos que son inhibidores del transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) y así del uso terapéutico para el tratamiento de la diabetes, obesidad, complicaciones diabéticas, y similares. En el folleto WO 2005/012326 se describe el 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno de fórmula (I):
En general, para uso comercial es importante que un producto tenga unas buenas cualidades de manipulación. Además, es necesario producir el producto en una forma pura y cristalina que permita que las formulaciones 25 cumplan con requerimientos y especificaciones farmacéuticas exactos.
Y es deseable que el producto esté en una forma que se pueda filtrar fácilmente y secar fácilmente. Además, es económicamente deseable que el producto sea estable durante periodos de tiempo prolongados sin necesidad de condiciones de almacenamiento especializadas.
30 Pero ha habido dificultades en la obtención de una forma cristalina del compuesto de fórmula (I) a partir de disolventes orgánicos.
Ahora se ha descubierto que el hemihidrato del compuesto de fórmula (I) se puede producir en forma cristalina de 35 una manera reproducible a escala comercial.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una forma cristalina del hemihidrato del compuesto de fórmula (I) como material 40 nuevo, en particular en una forma farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1:
45 Patrón de difracción en polvo de rayos X de la forma cristalina del hemihidrato del compuesto de fórmula (I). Figura 2: Espectro de infrarrojos de la forma cristalina del hemihidrato del compuesto de fórmula (I).
50 Descripción detallada de la invención
Los inventores de la presente invención han comprobado que los compuestos de fórmula (I) se pueden cristalizar a partir de un disolvente que contiene agua y que la forma cristalina del hemihidrato de los compuestos (I) tienen buenas características y cualidades de manipulación.
55 Por consiguiente, la presente invención se refiere a:
1.
Una forma cristalina del hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno, que tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción en polvo de rayos X que se expone en la Figura 1.
2.
Una forma cristalina del hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno,
5 que tiene sustancialmente el mismo espectro de IR, que se expone en la Figura 2, que tiene los siguientes picos principales: 1626, 1600, 1549 y 1507 cm-1.
3.
Un proceso para la preparación de una forma cristalina del hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno, que comprende la formación de una solución de 1-(β-D-glucopiranosil)-4metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno en un disolvente que contiene agua y la cristalización de dicho hemihidrato a partir de la solución mediante precipitación o recristalización.
4.
Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una forma cristalina del hemihidrato de
1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno y un vehículo farmacéuticamente 15 aceptable.
5. Una forma cristalina del hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno para su uso en el tratamiento o retraso de la progresión o comienzo de la diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retraso en la curación de heridas, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos, niveles sanguíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis, o hipertensión.
Como se ha dicho, la presente invención incluye una cierta forma cristalina en estado sólido. Existen varios métodos
25 para caracterizar dichas formas, y la invención no debe estar limitada por los métodos seleccionados o la instrumentación usada en la caracterización de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, con respecto a los patrones de difracción de rayos X, las intensidades máximas de difracción en los patrones experimentales pueden variar, como es sabido en la técnica, principalmente debido a la orientación preferida (orientación no aleatoria de los cristales) en la muestra preparada. Como tal, el alcance de la presente invención se debe considerar en vista de la variabilidad de la caracterización que se aprecia por los expertos en la materia.
Difracción en polvo de rayos X
La forma cristalina de la presente invención (I) se caracteriza por su patrón de difracción en polvo de rayos X. El
35 patrón de difracción de rayos X de la forma cristalina del hemihidrato del compuesto (I) se midió en un difractómetro de rayos X (RINT-TTR III, Rigaku, Tokio, Japón) con las medidas usando radiación CuKα. La metodología de la difracción en polvo de rayos X es la siguiente:
Velocidad de barrido: 2,00 grados/minuto. Objetivo: CuKα Voltaje: 50 kV Corriente: 300 mA Amplitud de barrido: de 3 a 40,0 grados Anchura de muestras: 0,0200 grados
45 Espectro de infrarrojos
El espectro de infrarrojos de la forma cristalina de la presente invención en aceite mineral comprende los siguientes picos principales: 1626, 1600, 1549, y 1507 cm-1.
El espectro de infrarrojos del hemihidrato del compuesto cristalino (I) se muestra en el dibujo anexo en el que la ordenada es la transmitancia en % y la abscisa es el número de ondas en cm-1.
Análisis termogravimétrico
55 Se ha observado que la forma cristalina de la presente invención existe en forma hemihidratada. El contenido de agua teórico de la forma cristalina de la presente invención es del 1,98%. El análisis termogravimétrico para la forma cristalina de la presente invención muestra una pérdida de masa del 1,705%.
La metodología del análisis termogravimétrico es la siguiente: se pesan 8 mg aproximadamente del hemihidrato del compuesto (I) y se transfieren a un soporte de cubetas de aluminio para TG-50 (Shimadzu, Japón) y, a continuación, se determina la curva térmica termogravimétrica (TG) del hemihidrato del compuesto cristalino (I) a una velocidad de calentamiento de 5 °C/minuto. El intervalo de medición normal es desde temperatura ambiente a 150 °C.
65 La presente invención también proporciona un proceso para la producción de la forma cristalina del hemihidrato del compuesto (I) que comprende la formación de una solución del compuesto (I) y la precipitación de la forma cristalina en solución.
Normalmente, la forma cristalina del hemihidrato del compuesto (I) se puede obtener a partir de una mezcla del compuesto de fórmula (I), un buen disolvente y agua, opcionalmente que contiene un mal disolvente.
5 Algunas veces ciertas impurezas pueden actuar como inhibidores de la cristalización, y es necesario retirar las impurezas usando un procedimiento convencional, tal como cromatografía en columna de gel de sílice. No obstante, la forma cristalina del hemihidrato del compuesto de fórmula (I) se puede obtener incluso a partir de un compuesto
(I) relativamente impuro.
10 La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina del hemihidrato del compuesto (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El compuesto cristalino de la presente invención posee actividad como inhibidor de los transportadores de glucosa 15 dependiente de sodio, y presenta un efecto excelente de reducción de la glucosa en sangre.
Se espera que la forma cristalina de la presente invención sea útil en el tratamiento, prevención o retraso de la progresión o comienzo de la diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, etc.), complicaciones diabéticas (tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética), hiperglicemia posprandial, retraso en la
20 curación de heridas, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos, niveles sanguíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, ateroesclerosis, o hipertensión.
La forma cristalina de la presente invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden
25 administrar por vía oral o parenteral, y se pueden usar en forma de preparación farmacéutica adecuada. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía oral incluyen, por ejemplo, preparaciones sólidas tales como comprimidos, gránulos, cápsulas, y polvos, o preparaciones en solución, preparaciones en suspensión, preparaciones en emulsión, y similares. Las preparaciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía parenteral incluyen, por ejemplo, supositorios; preparaciones en inyección o preparaciones de
30 goteo intravenoso, usando agua destilada para inyección, solución salina fisiológica o solución acuosa de glucosa; y preparaciones inhalantes.
Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, por comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cuchara y similares, de aproximadamente 0,01 mg/kg a 35 aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal (preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, y, más preferentemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) del principio activo, y se pueden administrar a una dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg/día (preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día y más preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día). El 40 método de tratamiento de un trastorno descrito en la presente invención también se puede llevar a cabo usando una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina como se define en el presente documento y un vehículo farmacéutico aceptable. La forma de dosificación contendrá de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg (preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, y, más preferentemente, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg) del principio activo, y puede
45 estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Las dosificaciones, sin embargo, se pueden modificar dependiendo de las vías de administración, los requisitos del sujeto, la gravedad de la dolencia tratada y el compuesto utilizado. Se puede emplear el uso de administración diaria o dosificación postperiódica.
50 La forma cristalina de la presente invención se puede usar, si fuera necesario, en combinación con uno o más de otros agentes antidiabéticos, agentes antihiperglicémicos y/o agentes para el tratamiento de otras enfermedades. Los presentes compuestos y estos otros agentes se pueden administrar en la misma forma de dosificación, o en una forma de dosificación oral aparte o mediante inyección.
55 La dosificación de esos agentes se puede modificar según, por ejemplo, la edad, el peso corporal, las condiciones del paciente, las vías de administración, y las formas de dosificación.
Estas composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral a especies de mamíferos que incluyen seres humanos, simios, y perros, en la forma de dosificación de, por ejemplo, comprimido, cápsula, gránulo o polvo, o se
60 pueden administrar por vía parenteral en forma de preparación en inyección, o intranasalmente, o en forma de parche transdérmico.
La forma cristalina del hemihidrato del compuesto de fórmula (I) se puede preparar a partir de una mezcla del compuesto (I), un buen disolvente y agua, opcionalmente que contiene un mal disolvente.
65 Los ejemplos de buenos disolventes que se ha comprobado que son adecuados incluyen cetonas (por ejemplo, acetona, 2-butanona), ésteres (por ejemplo, acetato de etilo, acetato de metilo), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol), y una mezcla de estos disolventes. Los ejemplos de malos disolventes incluyen alcanos (por ejemplo, hexano, heptano), hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno), éteres (por ejemplo, dietiléter,
5 dimetiléter, diisopropiléter), y una mezcla de estos disolventes.
Una preparación preferida de la forma cristalina del hemihidrato del compuesto de fórmula (II) normalmente supone la disolución en un buen disolvente (por ejemplo, cetonas o ésteres) de un compuesto en bruto o amorfo de fórmula
(I) preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en el folleto WO 2005/012326, y la adición de agua y un 10 mal disolvente (por ejemplo, alcanos o éteres) a la solución resultante, seguido de filtración.
En el caso de que un buen disolvente sea soluble en agua, no es necesario usar un mal disolvente y se puede añadir agua a la solución del compuesto de fórmula (I) en el buen disolvente de forma que la solubilidad del compuesto de fórmula (I) se pueda reducir en la solución.
15 En el caso de que se use un mal disolvente, preferentemente se usa agua en una cantidad de 1 a 10 equivalentes molares al compuesto de fórmula (I), el buen disolvente preferentemente se usa en una cantidad de 10 a 100 veces el volumen de agua, y el mal disolvente preferentemente se usa en una cantidad del 0,1 a 10 veces el volumen del buen disolvente.
20 Las condiciones precisas en las que la forma cristalina del hemihidrato del compuesto (I) se forma se pueden determinar de manera empírica.
En estas condiciones, la cristalización preferentemente se puede llevar a cabo a una temperatura reducida, 25 ambiente o elevada.
La forma cristalina del hemihidrato del compuesto de fórmula (I) es significativamente más sencilla de aislar que la forma amorfa del compuesto y se puede filtrar del medio de cristalización después de enfriar, y lavar y secar. Además, la forma cristalina de la presente invención es más estable que la forma amorfa del compuesto de fórmula
30 (I). Ejemplos
EJEMPLO 1: Forma cristalina del hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-235 tienilmetil]benceno
Se preparó 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno de una manera similar a como se describe en el documento WO 2005/012326.
(1) A una solución de 5-bromo-1-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]-2-metilbenceno (1, 28,9 g) en tetrahidrofurano (480 ml) y tolueno (480 ml) se le añadió n-butil-litio (solución 1,6 M en hexano, 50,0 ml) gota a gota de -67 a -70 °C en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó durante 20 minutos a esa misma temperatura. A esto se le añadió una solución de 2 (34,0 g) en tolueno (240 ml) gota a gota a la misma temperatura, y la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora a esa misma temperatura. Posteriormente, a esto se le añadió una solución de ácido metanosulfónico (21,0 g) en metanol (480 ml) gota a gota, y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 horas. La mezcla se enfrió con agua enfriada con hielo, y a esto se le añadió una solución de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La parte insoluble se separó por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con tolueno (100 ml)hexano (400 ml) para dar 1-(1-metoxiglucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]-benceno (3) (31,6 g). APCI-Masa m/Z 492 (M-NH4).
5 (2) Una solución de 3 (63,1 g) y trietilsilano (46,4 g) en diclorometano (660 ml) se enfrió en un baño de hielo seco-acetona en atmósfera de argón, y se le añadió gota a gota complejo de trifluoruro de boro·etiléter (50,0 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura. La mezcla se dejó calentar a 0 °C y se agitó durante 2 horas. A esa misma temperatura, se añadió una solución de hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (800 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El disolvente orgánico se evaporó a presión reducida, y el residuo se vertió en agua
10 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua dos veces, se secó sobre sulfato de magnesio y se trató con carbón activado. La parte insoluble se separó por filtración y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml), y a esto se le añadió dietiléter (600 ml) y H2O (6 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y el precipitado se recogió, se lavó con acetato de etilo-dietiléter (1:4) y se secó a presión reducida a temperatura ambiente para dar el hemihidrato
15 de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno (33,5 g) como cristales incoloros, pf 98100 °C. APCI-Masa m/Z 462 (M + NH4). RMN 1H (DMSO-d6) δ 2,26 (3H, s), 3,13-3,28 (4H, m), 3,44 (1H, m), 3,69 (1H, m), 3,96 (1H, d, J = 9,3 Hz), 4,10, 4,15 (cada 1H, d, J = 16,0 Hz), 4,43 (1H, t, J = 5,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,92 (2H, d, J = 4,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,18-7,25 (3H, m), 7,28 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,59 (2H, dd, J = 8,8, 5,4 Hz). Anal. Calculado para C24H25FO5S·0,5H2O: C, 63,56; H, 5,78; F, 4,19; S,
20 7,07. Encontrado: C, 63,52, H, 5,72, F, 4,08; S, 7,00.
Ejemplo 2
Un polvo amorfo de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno (1,62 g) se disolvió en
25 acetona (15 ml), y se le añadido H2O (30 ml) y un cristal de siembra. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, y se recogió el precipitado, se lavó con acetona-H2O (1:4, 30 ml) y se secó a presión reducida a temperatura ambiente para dar el hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2tienilmetil]benceno (1,52 g) como cristales incoloros, pf 97-100 °C.

Claims (6)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una forma cristalina del hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno, que
    tiene sustancialmente el mismo patrón de difracción de rayos X que se expone en la Figura 1. 5
  2. 2. Una forma cristalina del hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno, que tiene sustancialmente el mismo espectro de IR que se expone en la Figura 2.
  3. 3. La forma cristalina del hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno, de la 10 reivindicación 2 que tiene los siguientes picos principales en el espectro IR: 1626, 1600, 1549 y 1507 cm-1.
  4. 4. Un proceso para la preparación de una forma cristalina del hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno de las reivindicaciones 1, 2 o 3, que comprende la formación de una solución de 1(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno en un disolvente que contiene agua y la
    15 cristalización de dicho hemihidrato en la solución mediante precipitación o recristalización.
  5. 5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de una forma cristalina del hemihidrato de 1(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno de las reivindicaciones 1, 2 o 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. Una forma cristalina del hemihidrato de 1-(β-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno de las reivindicaciones 1, 2 o 3 para su uso en el tratamiento o el retraso de la progresión o comienzo de diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, retraso en la curación de heridas, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos, niveles
    25 sanguíneos elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis o hipertensión.
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Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
NO2200606T3 (es) * 2007-09-10 2018-03-24
SMT201600475T1 (it) 2008-08-22 2017-03-08 Theracos Sub Llc Procedimenti per la preparazione di inibitori di sglt2.
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
SG173619A1 (en) 2009-02-13 2011-09-29 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor, a dpp-iv inhibitor and optionally a further antidiabetic agent and uses thereof
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
JP5658751B2 (ja) * 2009-07-10 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法
US8869918B2 (en) 2009-10-07 2014-10-28 Longyear Tm, Inc. Core drilling tools with external fluid pathways
PL2488515T3 (pl) * 2009-10-14 2017-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Sposób wytwarzania związków użytecznych jako inhibitory sglt2
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
CN102115468B (zh) * 2009-12-31 2014-06-11 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
JP2013523681A (ja) 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用
LT2568988T (lt) 2010-05-11 2016-09-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Farmacinės kompozicijos, apimančios 1-(beta-d-gliukopiranozil)-2-tienilmetilbenzeno darinius kaip sglt inhibitorius
CN105769792A (zh) 2010-05-11 2016-07-20 田边三菱制药株式会社 含1-(β-D-吡喃葡糖基)-3-(苯基噻吩基甲基)苯化合物的片剂
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
JP6093699B2 (ja) * 2010-07-06 2017-03-08 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 糖尿病のコ−セラピー治療のための製剤
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
KR101913587B1 (ko) * 2011-04-13 2018-10-31 얀센 파마슈티카 엔.브이. Sglt2의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
KR20140030231A (ko) 2011-06-03 2014-03-11 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 신경이완제로 치료받는 환자에서 대사 장애를 치료하기 위한 ｓｇｌｔ－２ 억제제
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2755722B1 (en) 2011-09-13 2017-05-24 Panacea Biotec Ltd. Novel sglt inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2773359A4 (en) * 2011-10-31 2015-10-21 Scinopharm Taiwan Ltd CRYSTALLINE AND NON-CRYSTALLINE FORMS OF SGLT2 INHIBITORS
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
CN103965267A (zh) * 2013-01-24 2014-08-06 江苏豪森医药集团连云港宏创医药有限公司 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯与L-苯丙氨酸共晶物及其制备方法
ES2969245T3 (es) 2013-03-14 2024-05-17 Msd Int Gmbh Formas cristalinas y métodos para preparar inhibidores de SGLT2
EP2968235B1 (en) 2013-03-15 2017-09-13 Janssen Pharmaceutica NV Combination of canagliflozin and probenecid for the treatment of hyperuricemia
FI2981269T3 (fi) 2013-04-04 2023-09-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aineenvaihduntahäiriöiden hoito hevoseläimillä
MX355831B (es) 2013-05-08 2018-05-02 Lek Pharmaceuticals NOVEDOSOS HIDRATOS CRISTALINOS DE 1-(ß-D-GLUCOPIRANOSIL)-4-METIL-3 -[5-(4-FLUORO-FENIL)-2-TIENIL-METIL]-BENCENO.
WO2014195966A2 (en) 2013-05-30 2014-12-11 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of canagliflozin and process for preparing thereof
CN105611920B (zh) 2013-10-12 2021-07-16 泰拉科斯萨普有限责任公司 羟基-二苯甲烷衍生物的制备
CN103641822B (zh) * 2013-10-21 2016-06-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种卡格列净化合物及其药物组合物
WO2015071761A2 (en) * 2013-11-11 2015-05-21 Crystal Pharmatech Co., Ltd. Crystalline forms b, c, and d of canagliflozin
CN103588762A (zh) * 2013-11-27 2014-02-19 苏州晶云药物科技有限公司 坎格列净的新晶型及其制备方法
RS64990B1 (sr) 2013-12-17 2024-01-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Sglt-2 inhibitor za primenu u lečenju metaboličkog poremećaja kod životinja iz roda mačaka
EA201891406A1 (ru) * 2014-01-23 2018-12-28 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Лечение метаболических расстройств у представителей собачьих
US20160339047A1 (en) * 2014-01-31 2016-11-24 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for the treatment and prevention of renal disorders and fatty liver disorders
WO2015139386A1 (zh) * 2014-03-19 2015-09-24 杭州普晒医药科技有限公司 坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途
CN103980261B (zh) * 2014-04-01 2016-06-29 天津大学 卡格列净的a晶型及其结晶制备方法
CN103980262B (zh) * 2014-04-01 2016-06-22 天津大学 卡格列净的b晶型及其结晶制备方法
NZ723781A (en) 2014-04-01 2022-09-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN103896930B (zh) * 2014-04-02 2016-08-17 安徽联创生物医药股份有限公司 卡格列净半水合物药用晶型的制备方法
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN103936726B (zh) * 2014-04-18 2016-06-15 王军 晶体、制备方法及其用途
CN103936800A (zh) * 2014-05-08 2014-07-23 安徽联创药物化学有限公司 1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法
EP2947077A1 (en) 2014-05-19 2015-11-25 LEK Pharmaceuticals d.d. Stereoselective synthesis of intermediates in the preparation of ß-C-arylglucosides
CN105330706B (zh) * 2014-06-05 2019-04-16 江苏豪森药业集团有限公司 卡格列净中间体的制备方法
CN105319294B (zh) * 2014-06-20 2021-03-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种分离测定卡格列净及其有关物质的方法
CN104761546A (zh) * 2014-06-21 2015-07-08 山东富创医药科技有限公司 一种新颖的 (1s)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-d-葡萄糖醇晶型及其制备方法
WO2016016774A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of canagliflozin
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
WO2016035042A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of canagliflozin
CZ2014634A3 (cs) 2014-09-16 2016-03-23 Zentiva, K.S. Komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů
US10555958B2 (en) 2014-09-25 2020-02-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN104402946B (zh) * 2014-11-17 2018-01-02 连云港恒运药业有限公司 卡格列净中间体及其无定形的制备方法
CN105753910A (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 康普药业股份有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法
CN104530023A (zh) * 2014-12-25 2015-04-22 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种卡格列净晶型i及其制备方法
CN104945392A (zh) * 2015-01-27 2015-09-30 江苏嘉逸医药有限公司 结晶型卡格列净一水合物、制备方法及其应用
CN104530024B (zh) 2015-02-04 2017-08-08 上海迪赛诺药业有限公司 1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑4‑甲基‑3‑[5‑(4‑氟苯基)‑2‑噻吩基甲基]苯的晶型及其制备方法
US10633372B2 (en) * 2015-02-27 2020-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amorphous (1S)-1,5-anhydro-1-[3-[[5-(4 fluorophenyl)-2-thienyl]-4-methylphenyl]-D-glucitol and its polymorphs thereof
JP2018087140A (ja) * 2015-02-27 2018-06-07 田辺三菱製薬株式会社 １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンの新規結晶
WO2016142950A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Harman Finochem Limited A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-{3-[5-[4-fluoro-phenyl)- thiophen-2-ylmethyl]-4-methyl-phenyl}-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3,4,5- triol and its stable amorphous hemihydrate form
ES2817526T3 (es) * 2015-05-22 2021-04-07 Janssen Pharmaceutica Nv Forma cristalina anhidra de (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil]-4-metilfenil]-D-glucitol
CN106279134A (zh) * 2015-06-23 2017-01-04 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 卡格列净单晶及其制备方法和用途
CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2017-01-04 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního canagliflozinu
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2017046730A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Laurus Labs Private Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
WO2017064679A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Lupin Limited Process for the preparation of amorphous canagliflozin
WO2017071813A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for the preparation of a pharmaceutical agent
CZ2015824A3 (cs) * 2015-11-20 2017-05-31 Zentiva, K.S. Krystalická forma Canagliflozinu a způsob její přípravy
PT3394051T (pt) * 2015-12-21 2020-06-08 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimento de cristalização para obtenção de cristais de canagliflozina hemi-hidratada
CN105541818A (zh) * 2016-03-04 2016-05-04 浙江华海药业股份有限公司 一种卡格列净水合物新晶型及其制备方法
CN107540706A (zh) * 2016-06-28 2018-01-05 山东诚创医药技术开发有限公司 伊格列净中间体的制备方法
WO2018020506A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Natco Pharma Ltd Process for the preparation of amorphous form of canagliflozin
AU2017344882A1 (en) 2016-10-19 2019-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an SSAO/VAP-1 inhibitor and a SGLT2 inhibitor, uses thereof
CN108017626A (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 上海奥博生物医药技术有限公司 一种坎格列净半水合物新晶型
CN106588898A (zh) 2017-02-20 2017-04-26 浙江华海药业股份有限公司 一种卡格列净无定型的制备方法
TWI835735B (zh) 2017-06-12 2024-03-21 比利時商健生藥品公司 減少或預防第ii型糖尿病患者中心血管事件之方法
CN109553649B (zh) * 2017-09-26 2020-12-04 北大方正集团有限公司 一种卡格列净中间体的制备方法
PL3716979T3 (pl) 2017-11-30 2025-08-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Połączenie pochodnej 4-pirymidynosulfamidu z inhibitorem sglt-2 do leczenia chorób związanych w endoteliną
AU2019254371A1 (en) 2018-04-17 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
JP7425793B2 (ja) 2018-10-29 2024-01-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
CN112955215B (zh) 2018-10-29 2024-05-17 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
TW202103709A (zh) 2019-03-26 2021-02-01 比利時商健生藥品公司 用於治療患有慢性腎臟病之對象的方法
BR112022010385A2 (pt) 2019-11-28 2022-08-23 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inibidores de sglt-2 na secagem de mamíferos não humanos
CN118615450A (zh) 2020-02-17 2024-09-10 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗猫科动物的心脏疾病的用途
CA3180674A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
CN113943329A (zh) * 2020-07-16 2022-01-18 尚科生物医药（上海）有限公司 一种坎格列净中间体的非对映异构体的制备方法
US20230372375A1 (en) 2020-09-30 2023-11-23 Beijing Creatron Institute Of Pharmaceutical Research Co. Ltd. Sglt-2 inhibitor sarcosine co-crystal, preparation method therefor and use thereof
CN114478501A (zh) * 2020-10-28 2022-05-13 杭州中美华东制药有限公司 一种制备稳定的卡格列净半水合物晶型的方法
EP4376819A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
CN117715640A (zh) 2021-07-28 2024-03-15 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂用于在不包括猫科动物的非人哺乳动物，特别是犬科动物中预防和/或治疗心脏疾病的用途
US20240307426A1 (en) 2021-07-28 2024-09-19 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
EP4456872A1 (en) 2021-12-30 2024-11-06 NewAmsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
TW202412756A (zh) 2022-05-25 2024-04-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 包含sglt-2抑制劑之水性醫藥組合物
WO2024184293A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
AR132497A1 (es) 2023-04-24 2025-07-02 Newamsterdam Pharma B V Combinación de obicetrapib amorfo e inhibidor de sglt2
AU2024277852A1 (en) 2023-05-24 2025-10-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and telmisartan
WO2024240632A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
WO2025224069A1 (en) 2024-04-23 2025-10-30 Bayer Aktiengesellschaft Co-crystals of finerenone, pecavaptan, and sglt2 inhibitors

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160861A (en) * 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) * 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
ES2067508T3 (es) 1988-08-19 1995-04-01 Warner Lambert Co Dihidroisoquinolinonas sustituidas y compuestos relacionados como potenciadores de los efectos letales de la radiacion y de ciertos agentes quimioterapeuticos; compuestos seleccionados, analogos y proceso.
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
US5149838A (en) * 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
CA2102591C (en) * 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US5731292A (en) * 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
US6297363B1 (en) * 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
US5830873A (en) * 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
US5780483A (en) * 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0863755B1 (en) 1995-10-31 2004-12-15 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamines
JP3059088B2 (ja) * 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
PT850948E (pt) * 1996-12-26 2002-08-30 Tanabe Seiyaku Co Derivados propiofenona e processo para a preparacao dos mesmos
US6153632A (en) * 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
JPH10324632A (ja) 1997-03-25 1998-12-08 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US20020032164A1 (en) * 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
MXPA02008627A (es) 2000-03-03 2003-02-24 Pfizer Prod Inc Derivados de eteres de pirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
BR0109323A (pt) 2000-03-17 2002-12-24 Kissei Pharmaceutical Derivados de gluco piranosiloxi benzil benzeno, composições medicinais contendo os mesmos e intermediários para a preparação dos derivados
US6555519B2 (en) * 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP1338603B1 (en) 2000-11-02 2010-01-20 Ajinomoto Co., Inc. Novel pyrazole derivatives and diabetes remedies containing the same
US6476352B2 (en) * 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
RU2317302C2 (ru) 2000-12-28 2008-02-20 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные глюкопиранозилоксипиразола и их применение в лекарственных средствах
TW593329B (en) * 2001-02-26 2004-06-21 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and pharmaceutical uses thereof
DE60237580D1 (de) 2001-02-27 2010-10-21 Kissei Pharmaceutical Glykopyranosyloxypyrazolderivate und deren medizinische verwendung
JP4190290B2 (ja) 2001-03-02 2008-12-03 ユニバーシティー オブ ウエスタン オンタリオ 放射能標識された化合物のポリマー前駆体、ならびにその作製および使用法
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
DE60209343T2 (de) * 2001-04-11 2006-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
CA2672001A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
KR100882179B1 (ko) 2001-06-20 2009-02-06 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 함질소 복소환 유도체, 그것을 함유하는 의약 조성물, 그의약 용도 및 그 제조 중간체
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
WO2003011880A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
EP1432720A1 (en) * 2001-09-05 2004-06-30 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
DE60208063T2 (de) * 2001-10-24 2006-08-17 Michael Warrington Burton Chromogenischen enzymsubstraten und verfahren zum nachweis von beta-d-ribofuranosidase-wirksamkeit
DK1443915T3 (da) 2001-11-16 2006-10-23 Cutanix Corp Farmaceutiske og kosmetiske præparater indeholdende aromatiske aldehyder, der bærer en oxygruppe
US6617313B1 (en) * 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) * 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
NZ561993A (en) 2002-04-18 2008-09-26 Astrazeneca Ab Spiroazabicyclic heterocyclic amines as potent ligands for nicotinic acetylcholine receptors
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
RU2322449C2 (ru) 2002-08-09 2008-04-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛ 5-ТИО-β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИДА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПРИ ДИАБЕТЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ
AU2003260078A1 (en) 2002-08-23 2004-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline and amorphous forms of (s) -repaglinide and the processes for preparation thereof
AU2003262262A1 (en) 2002-08-27 2004-03-19 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
DE10258008B4 (de) * 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2006516257A (ja) * 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
JP4222450B2 (ja) 2003-03-14 2009-02-12 アステラス製薬株式会社 Ｃ−グリコシド誘導体又はその塩
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
JP4708187B2 (ja) 2003-06-20 2011-06-22 キッセイ薬品工業株式会社 ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
WO2005012242A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
US7094763B2 (en) * 2003-08-01 2006-08-22 Janssen Pharaceutica, N.V. Substituted fused heterocyclic C-glycosides
RS53365B (sr) * 2003-08-01 2014-10-31 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Nova jedinjenja koja imaju inhibitorno dejstvo na transporter glukoze zavisan od natrijuma
RS20060320A (sr) * 2003-08-01 2008-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V., Supstituisani indazol-o-glukozidi
WO2005012243A2 (en) * 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
UA86042C2 (en) * 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
EP1667524A4 (en) 2003-09-23 2009-01-14 Merck & Co Inc NEW CRYSTALLINE FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITOR
EP1874787B1 (en) 2005-04-15 2009-12-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
EP1909776A2 (en) 2005-07-25 2008-04-16 Merck & Co., Inc. Dodecylsulfate salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
WO2007054978A2 (en) 2005-11-10 2007-05-18 Jubilant Organosys Limited Process for preparing paroxetine hydrochloride hemihydrate
EP1842850A1 (en) 2006-03-23 2007-10-10 Sandoz AG Rosiglitazone hydrochloride hemihydrate
UY30730A1 (es) † 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
NO2200606T3 (es) † 2007-09-10 2018-03-24

Also Published As

Publication number Publication date
CO6210719A2 (es) 2010-10-20
AR107510A2 (es) 2018-05-09
AR064099A1 (es) 2009-03-11
AU2007329895B2 (en) 2011-09-08
MY153702A (en) 2015-03-13
CN102675380A (zh) 2012-09-19
TW200829259A (en) 2008-07-16
CA2671357C (en) 2011-11-01
CN101573368B (zh) 2012-06-20
CN102675299A (zh) 2012-09-19
JP5159788B2 (ja) 2013-03-13
AR129907A2 (es) 2024-10-09
BRPI0718882B1 (pt) 2021-03-23
RS53274B2 (sr) 2021-10-29
PL2102224T5 (pl) 2021-11-08
AU2007329895A1 (en) 2008-06-12
JP2010511602A (ja) 2010-04-15
ES2456640T5 (es) 2021-12-02
NO20091778L (no) 2009-09-04
KR20090086282A (ko) 2009-08-11
NO344354B1 (no) 2019-11-11
UY30730A1 (es) 2008-07-03
EP2102224B1 (en) 2014-02-12
IL199032A (en) 2012-12-31
BRPI0718882B8 (pt) 2021-05-25
SV2009003285A (es) 2010-08-17
EA017103B1 (ru) 2012-09-28
DK2102224T4 (da) 2021-10-11
WO2008069327A1 (en) 2008-06-12
RS53274B (sr) 2014-08-29
DK2102224T3 (da) 2014-04-22
PE20130591A1 (es) 2013-05-12
US20110212905A1 (en) 2011-09-01
EP2102224B2 (en) 2021-08-04
PT2102224E (pt) 2014-04-07
PE20081201A1 (es) 2008-09-04
CR10861A (es) 2009-07-17
EP2102224A1 (en) 2009-09-23
CN101573368A (zh) 2009-11-04
ZA200903941B (en) 2010-08-25
PL2102224T3 (pl) 2014-07-31
PE20110841A1 (es) 2011-11-24
KR101146095B1 (ko) 2012-05-16
TWI403325B (zh) 2013-08-01
NZ577545A (en) 2011-08-26
ME01829B (me) 2014-12-20
ECSP099489A (es) 2009-08-28
MX2009005857A (es) 2009-06-12
CA2671357A1 (en) 2008-06-12
SI2102224T2 (sl) 2021-11-30
AU2007329895C1 (en) 2014-03-13
EA200970540A1 (ru) 2009-10-30
US7943582B2 (en) 2011-05-17
AR118450A2 (es) 2021-10-06
GT200900151A (es) 2012-01-17
US8513202B2 (en) 2013-08-20
PA8759401A1 (es) 2009-04-23
CL2007003487A1 (es) 2008-03-14
US20080146515A1 (en) 2008-06-19
SI2102224T1 (sl) 2014-03-31
BRPI0718882A2 (pt) 2014-09-16

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ES2456640T3 (es) Forma cristalina del hemihidrato de 1-(beta-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno
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