[go: up one dir, main page]

TW202333739A - 二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途 - Google Patents

二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202333739A
TW202333739A TW112106541A TW112106541A TW202333739A TW 202333739 A TW202333739 A TW 202333739A TW 112106541 A TW112106541 A TW 112106541A TW 112106541 A TW112106541 A TW 112106541A TW 202333739 A TW202333739 A TW 202333739A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
polymorph
crystal form
ray powder
diffraction pattern
compound
Prior art date
Application number
TW112106541A
Other languages
English (en)
Inventor
范江
竇贏
宫正
朱鳳飛
Original Assignee
大陸商四川海思科製藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大陸商四川海思科製藥有限公司 filed Critical 大陸商四川海思科製藥有限公司
Publication of TW202333739A publication Critical patent/TW202333739A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明公開了式I化合物的多晶型物、其製備方法及用途。本發明的多晶型物包括晶型B、晶型C和晶型D，所述多晶型物具有純度高、溶解性好、物理和化學性質穩定、能耐高溫、高濕及強光照、引濕性低等優異特性。

Description

二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途
本發明屬於藥物領域，具體涉及一種二肽基肽酶1抑制劑多晶型物，及其製備方法和用途。
二肽基肽酶1(Dipeptidyl peptidase 1, DPP1)，又名組織蛋白酶C，是溶酶體木瓜蛋白酶家族的一種半胱氨醯蛋白酶，參與細胞內蛋白質降解。在中性粒細胞成熟過程中，DPP1通過切割目標蛋白N末端二肽從而啟動中性粒細胞絲氨酸蛋白酶（NSPs），包括中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE），蛋白酶3（proteinase 3，Pr3）和組織蛋白酶G（cathepsin G，CatG）。DPP1與多種炎症性疾病相關，包括：Wegener肉芽腫病，類風濕性關節炎，肺部炎症和病毒感染等疾病。研究顯示抑制DPP1可對中性粒細胞引起的高度炎症性肺部疾病具有很好的治療效果，如支氣管擴張症，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺損傷等。因此，通過靶向DPP1，抑制NSPs的過度活化，可能對支氣管擴張症具有潛在的治療作用。
專利申請PCT/CN2020/114500製備了下式的DPP1小分子抑制劑，該化合物顯示了很高的DPP1抑制活性，具有優異的生物利用度和藥代動力學特徵，並且毒性小、安全性高，擬用於治療非囊性纖維化支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、急性肺損傷和囊性纖維化支氣管擴張症等肺部疾病。開發化合物更適於成藥的藥物晶型，特別是使穩定性、吸濕性、保存性和/或藥效等得到改善的晶型，從而在製藥中取得良好效果，成為亟待解決的問題。
本發明提供了一種作為醫藥品的適用性高的式I化合物的多晶型物，所述多晶型物具有純度高、溶解性好、物理和化學性質穩定、能耐高溫、高濕及強光照、引濕性低等優異特性。
式I化合物的多晶型物，
其中，n為0或1。
在一些實施方式中，式I化合物的多晶型物為無水晶型，即n為0，所述多晶型物描述為晶型B，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：12.32±0.2°、14.30±0.2°、15.43±0.2°、16.38±0.2°、18.56±0.2°。
進一步地，在一些實施方式中，所述晶型B的X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：17.06±0.2°、18.21±0.2°、18.94±0.2°、19.59±0.2°、20.79±0.2°、21.19±0.2°、22.55±0.2°、22.97±0.2°、23.37±0.2°、24.25±0.2°、25.46±0.2°。
進一步地，在一些實施方式中，晶型B的X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：
編號 Pos. [°2θ]
1 4.68
2 8.97
3 12.32
4 14.30
5 15.43
6 16.38
7 17.06
8 18.21
9 18.56
10 18.94
11 19.59
12 20.79
13 21.19
14 22.55
15 22.97
16 23.37
17 24.25
18 25.46
19 31.03
進一步地，在一些實施方式中，所述晶型B的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。
進一步地，在一些實施方式中，所述晶型B具有圖2的DSC圖和/或圖3的TGA圖。
在一些實施方式中，式I化合物的多晶型物為一水合物晶型，即n為1，所述多晶型物描述為晶型C，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.93±0.2°、12.10±0.2°、14.14±0.2°、20.38±0.2°、23.86±0.2°、25.07±0.2°。
進一步地，在一些實施方式中，所述晶型C的X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：15.19±0.2°、15.92±0.2°、16.06±0.2°、17.55±0.2°、17.90±0.2°、18.90±0.2°、19.10±0.2°、20.81±0.2°、24.33±0.2°。
進一步地，在一些實施方式中，所述晶型C的X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：
編號 Pos. [°2θ]
1 4.68
2 8.93
3 12.10
4 14.14
5 15.19
6 15.92
7 16.06
8 17.55
9 17.90
10 18.90
11 19.10
12 20.38
13 20.81
14 23.32
15 23.86
16 24.33
17 25.07
18 25.91
19 26.99
20 28.45
21 29.67
22 31.41
23 36.26
進一步地，在一些實施方式中，所述晶型C的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖6所示。
進一步地，在一些實施方式中，所述晶型C具有圖7的DSC圖和/或圖8的TGA圖。
在一些實施方式中，式I化合物的多晶型物為無水晶型，即n為0，所述多晶型物描述為晶型D，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.68±0.2°、11.74±0.2°、13.64±0.2°、17.40±0.2°、18.23±0.2°、20.12±0.2°、26.21±0.2°。
進一步地，在一些實施方式中，所述晶型D的X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.99±0.2°、13.51±0.2°、27.49±0.2°、32.19±0.2°、32.97±0.2°。
進一步地，在一些實施方式中，所述晶型D的X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：
編號 Pos. [°2θ]
1 4.49
2 8.68
3 8.99
4 11.74
5 13.51
6 13.64
7 14.80
8 15.59
9 17.40
10 18.23
11 20.12
12 22.82
13 23.60
14 24.08
15 26.21
16 27.49
17 28.57
18 32.19
19 32.97
20 36.98
進一步地，在一些實施方式中，所述晶型D的X-射線粉末衍射圖譜基本如圖9所示。
進一步地，在一些實施方式中，本發明所述的晶型B、晶型C或晶型D，其晶體的粒徑小於100 μm；在一些實施方式中，晶體的粒徑小於90 μm；在一些實施方式中，晶體的粒徑小於80 μm；在一些實施方式中，晶體的粒徑小於70 μm；在一些實施方式中，晶體的粒徑小於60 μm；在一些實施方式中，晶體的粒徑小於50 μm；在一些實施方式中，晶體的粒徑小於40 μm；在一些實施方式中，晶體的粒徑小於30 μm；在一些實施方式中，晶體的粒徑小於20 μm。
本發明還提供了一種藥物組合物，其含有治療有效量的晶型B、晶型C或晶型D，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
本發明還提供了晶型B、晶型C或晶型D，或者含有它們的藥物組合物在製備治療DPP1介導的疾病的藥物中的用途。
進一步地，DPP1介導的疾病包括但不限於非囊性纖維化支氣管擴張症、囊性纖維化支氣管擴張症、急性肺損傷、氣道阻塞性疾病、支氣管擴張、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫和慢性阻塞性肺病。
本發明所述的晶型B、晶型C或晶型D，以原料藥的約5重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約10重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約15重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約20重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約25重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約30重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約35重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約40重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約45重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約50重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約55重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約60重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約65重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約70重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約75重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約80重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約85重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約90重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約95重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約98重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，以原料藥的約99重量％至約100重量％存在；在某些實施方案中，基本上所有的原料藥都是晶型B、晶型C或晶型D，即原料藥是基本純的晶體。
本發明還提供了所述晶型B、晶型C或晶型D的製備方法，包括：
（1）將式I化合物的游離鹼粗品置於溶劑中懸浮攪拌，過濾，即得；或者
（2）將式I化合物的游離鹼粗品置於溶劑中，升溫溶清，降溫析晶，過濾，即得。
在一些實施方案中，晶型B通過將化合物I的游離鹼在IPAc 溶劑中懸浮攪拌2-5 天得到。
在一些實施方案中，晶型B通過將化合物I的游離鹼在腈類溶劑和醇類溶劑的混合溶劑中升溫溶清，再降溫析晶得到。
在一些實施方案中，腈類溶劑選自乙腈，醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或者它們的組合。
在一些實施方案中，溶劑為乙腈和乙醇的混合溶劑。
在一些實施方案中，腈類溶劑和醇類溶劑的體積比為(1-3):(1-3)；在一些實施方案中，腈類溶劑和醇類溶劑的體積比為(1-2):(1-2)；在一些實施方案中，腈類溶劑和醇類溶劑的體積比為1:1。
在一些實施方案中，先將溶清溶液降溫到50~60℃，然後加入晶種（可來自其他方法，如前一方案所述的方法製備得到），再繼續降溫析晶得到。
在一些實施方案中，晶型C通過將化合物I的游離鹼在H 2O 中懸浮攪拌2-5天得到。
在一些實施方案中，晶型D通過將化合物I的游離鹼在醇類溶劑中升溫溶清，再緩慢降溫析晶得到。在一些實施方案中，醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或者它們的組合。在一些實施方案中，溶劑為甲醇。
本發明具有如下的有益效果：
本發明的晶型具有優良的理化性質，例如，好的流動性和明顯改善的粘黏性等使得本發明的晶型在製劑過程中可明顯降低過濾時間，縮短生產週期，節約成本；良好的光穩定性、熱穩定性和濕穩定性，可保證所述晶型在儲存和運輸時的可靠性，從而保證製劑的安全性和長期貯藏後的有效性，並且所述晶型不需要為防止受光照、溫度和濕度的影響而採取特殊包裝處理，從而降低了成本；所述晶型不會因光照、高溫和高濕產生降解，服用所述晶型的患者不會擔憂製劑因暴露於日光下產生光敏反應；所述晶型還具有較高的溶解度，有利於藥物的溶出，提高生物利用度。
本發明的晶型還具有良好的穩定性，例如，本發明晶型在DVS測試（(60%RH-95%RH-0%RH-95%RH 或0%RH-95%RH-0%RH)）後、或在25 ºC/60%RH 和在40 ºC/75%RH 條件下放置1周至1月後，晶型均不發生改變，以及還具有研磨穩定性。
此外，本發明晶型的製備方法簡單有效，易於放大生產。晶型流動性好，可壓縮性好，堆密度大，吸濕性低，粒度分佈均勻，便於用於製劑生產。
用本發明晶型製備得到的製劑可減少刺激性並提高吸收，使得代謝速度方面的問題得以解決，毒性得以顯著降低，安全性得以提高，有效地保證了製劑的品質和效能。
可以理解的是，熱重分析(TGA)和差示掃描量熱(DSC)為本領域中所熟知的，TGA曲線和DSC曲線的熔融峰高取決於與樣品製備和儀器幾何形狀有關的許多因素，而峰位置對實驗細節相對不敏感。因此，在一些實施方案中，本發明的結晶化合物具有特徵峰位置的TGA圖和DSC圖，具有與本發明附圖中提供的TGA圖和DSC圖實質上相同的性質，測量值誤差容限為±5℃內，一般要求在±3℃內。
可以理解的是，本發明描述的和保護的數值為近似值。數值內的變化可能歸因於設備的校準、設備誤差、晶體的純度、晶體大小、樣本大小以及其他因素。
可以理解的是，本發明的晶型不限於與本發明公開的附圖中描述的特徵圖譜完全相同的特徵圖譜，比如XRPD、DSC、TGA、DVS、等溫吸附曲線圖，具有與附圖中描述的那些圖譜基本上相同或本質上相同的特徵圖譜的任何晶型均落入本發明的範圍內。
“治療有效量”指引起組織、系統或受試者生理或醫學反應的化合物的量，此量是所尋求的，包括在受治療者身上施用時足以預防受治療的疾患或病症的一種或幾種症狀發生或使其減輕至某種程度的化合物的量。
“室溫”：10℃-30℃。
“載體”指的是：不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性，並能改變藥物進入人體的方式和在體內的分佈、控制藥物的釋放速度並將藥物輸送到靶向器官的體系，非限制性的實例包括微囊與微球、納米粒、脂質體等。
“賦形劑”指的是：其本身並非治療劑，用作稀釋劑、輔料、粘合劑和/或媒介物，用於添加至藥物組合物中以改善其處置或儲存性質或允許或促進化合物或藥物組合物形成用於給藥的單位劑型。如本領域技術人員所已知的，藥用賦形劑可提供各種功能且可描述為潤濕劑、緩衝劑、助懸劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑及甜味劑。藥用賦形劑的實例包括但不限於：(1) 糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3) 纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素(例如交聯羧甲基纖維素鈉)；(4) 黃蓍膠粉；(5) 麥芽；(6) 明膠；(7) 滑石；(8) 賦形劑，例如可哥脂及栓劑蠟；(9) 油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10) 二醇，例如丙二醇；(11) 多元醇，例如甘油、山梨 醇、甘露醇及聚乙二醇；(12) 酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13) 瓊脂；(14) 緩衝劑，例如 氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15) 海藻酸；(16) 無熱原水；(17) 等滲鹽水；(18) 林格溶液 (Ringer’s solution)；(19)乙醇；(20) pH 緩衝溶液；(21) 聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22) 其他用於藥物製劑中的無毒相容物質。
“晶型”或“晶體”或“多晶型物”是指呈現三維排序的任意固體物質，與無定型固體物質相反，其產生具有邊界清楚的峰的特徵性XRPD圖譜。
“晶種”是指在結晶法中，通過加入不溶的添加物，形成晶核，加快或促進與其晶型或立體構型相同的對映異構體結晶的生長。
“X射線粉末衍射圖譜(XRPD圖譜)”是指實驗觀察的衍射圖或源於其的參數、資料或值。XRPD圖譜通常由峰位(橫坐標)和/或峰強度(縱坐標)表徵。
“2θ”是指基於X射線衍射實驗中設置的以度數(°)表示的峰位，並且通常是在衍射圖譜中的橫坐標單位。如果入射束與某晶格面形成θ角時反射被衍射，則實驗設置需要以2θ角記錄反射束。應當理解，在本文中提到的特定晶型的特定2θ值意圖表示使用本文所述的X射線衍射實驗條件所測量的2θ值(以度數表示)。
對於X射線衍射峰的術語“基本上相同”或“基本如圖XX所示”意指將代表性峰位和強度變化考慮在內。例如，本領域技術人員會理解峰位(2θ)會顯示一些變化，通常多達0.1-0.2°，並且用於測量衍射的儀器也會導致一些變化。另外，本領域技術人員會理解相對峰強度會因儀器間的差異以及結晶性程度、擇優取向、製備的樣品表面以及本領域技術人員已知的其它因素而出現變化，並應將其看作僅為定性測量。
以下將通過實施例對本發明的內容進行詳細描述。實施例中未注明具體條件的，按照常規條件的實驗方法進行。所舉實施例是為了更好地對本發明的內容進行說明，但並不能理解為本發明的內容僅限於所舉實例。本領域常規技術人員根據上述發明內容對實施方案進行非本質的改進和調整，仍屬於本發明的保護範圍。 表1試驗中選用試劑的中英文名稱對照表
英文 中文 英文 中文
EtOH 乙醇 ACN 乙腈
IPAc 乙酸異丙酯 H 2O 水
XRPD的測定使用 X射線粉末衍射儀 Panalytical EMPYREAN進行分析。掃描參數如表2所示： 表2 XRPD測試參數
參數 儀器1 儀器2 儀器3
型號 Empyrean X' Pert3 X' Pert3
X射線 Cu, Kα, Kα1 (Å):1.540598, Kα2 (Å):1.544426 Kα2/Kα1 intensity ratio:0.50 Cu, Kα, Kα1 (Å):1.540598, Kα2 (Å):1.544426 Kα2/Kα1 intensity ratio:0.50 Cu, Kα, Kα1 (Å):1.540598, Kα2 (Å):1.544426 Kα2/Kα1 intensity ratio:0.50
X射線光管設定 45 kV, 40 mA 45 kV, 40 mA 45 kV, 40 mA
發散狹縫 1/8º 1/8º 1/8º
掃描模式 Continuous Continuous Continuous
掃描範圍 (º2Theta) 3-40 3-40 3-40
每步掃描時間(s) 17.8 46.7 46.7
掃描步長 (º2Theta) 0.0167 0.0263 0.0263
測試時間 ~5 min 30 s ~5 min ~5 min
TGA 和 DSC 的測定分別在 TA Q5000/5500 熱重分析儀和 TA 2500 差示掃描量熱儀上採集，測試參數如表3所示： 表3 DSC和TGA測試參數
參數 TGA DSC
方法 線性升溫 線性升溫
樣品盤 鋁盤，敞開 鋁盤，壓蓋/不壓蓋
溫度範圍 室溫-設置終點溫度 25 ºC-設置終點溫度
掃描速率 (ºC/min) 10 10
保護氣體 氮氣 氮氣
本發明的己知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買於泰坦科技、安耐吉化學、上海德默、成都科龍化工、韶遠化學科技、百靈威科技等公司。
實施例中無特殊說明時，溶液是指水溶液。
實施例1 化合物1的製備
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]惡唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺(化合物1)
(S)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamide(compound 1)
第一步：
反應：50L反應釜中，攪拌下加入10.005 kg 1,4-二氧六環、1.600 kg 化合物a-1（參考專利WO2015110826A1 的方法）和2.000 kg 化合物a-2（參考專利WO2016139355A1 的方法），再加入6.605 kg碳酸鉀水溶液（1.600 kg碳酸鉀溶於5.005kg純化水中）。加畢，氮氣置換三次。加入100.0g [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物，氮氣置換一次。氮氣保護下，將反應液升溫至80±5℃反應約2小時後，取樣HPLC監控，中控目標值化合物a-2含量≤1.0%，停止反應。
後處理：向反應液中加入5.000 kg純化水，降溫至10±5℃，加入10.005 kg純化水，10±5℃攪拌析晶約1小時，過濾，濾餅用2.500 kg純化水/次 洗滌兩次，收集濾餅。將12.605 kg無水乙醇及濾餅加入到50L反應釜中，於20±5℃攪拌約0.5小時，過濾，濾餅用1.000 kg無水乙醇/次 洗滌兩次，收集濾餅。
乾燥：濾餅於55±5℃、真空≤-0.07MPa乾燥約16小時，收料得2.143 kg 化合物a，摩爾收率為89.4%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (s, 1H), 7.72 – 7.30 (m, 6H), 4.72 (s, 1H), 3.41 (d, 3H), 3.09-3.21(m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
LCMS m/z =356.1[M-56+H] +。
第二步：
反應：50L玻璃反應釜中，攪拌下加入16.785 kg乙腈、2.1381 kg 化合物a和2.950 kg對甲苯磺酸一水合物。加畢，控溫25±5℃反應約2小時後取樣HPLC監控，中控目標值化合物a含量≤1.0%，停止反應。
後處理：過濾，濾餅用1.670 kg乙腈洗滌，收集濾餅。將2.1381 kg乙腈及濾餅加入到反應釜中，升溫至80±5℃，攪拌3小時。再降溫至20±5℃，攪拌1小時。過濾，濾餅用1.670 kg乙腈洗滌，收集濾餅。
乾燥：濾餅於55±5℃、真空≤-0.07MPa乾燥約16小時。收料得2.141kg化合物b，收率為85.5%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 3H), 7.70 – 7.37 (m, 8H), 7.13 (d, 2H), 4.90 (dd, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 2.29 (s, 3H)。
LCMS m/z =312.2 [M-172+H] +。
第三步：
反應：100L反應釜中，攪拌下加入19.060 kg乙酸乙酯、2.1413 kg化合物b和1.1300 kg 化合物b-1（購買於南京藥石科技股份有限公司），再加入1.725 kg N,N-二異丙基乙胺。加畢，氮氣保護下，將反應液降溫到5±5℃，控溫10±5℃滴加4.240 kg丙基磷酸酐，加畢，保溫25±5℃反應約3~8小時。
後處理：將反應液依次用碳酸氫鈉溶液(1.070 kg碳酸氫鈉溶於20.350 kg水)、檸檬酸溶液(2.150 kg檸檬酸一水合物溶於19.275 kg水)、氯化鈉洗滌(4.300 kg氯化鈉溶於17.135 kg水)。有機相中加入0.210 kg藥用炭，攪拌約0.5小時。墊0.540 kg矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯1.905 kg洗滌。向有機相加入1.070 kg無水硫酸鈉，乾燥約0.5小時。過濾，用乙酸乙酯1.905 kg洗滌濾餅，合併濾液。
濃縮：濾液在50±5℃減壓濃縮至無明顯餾分流出，得到2.385 kg 化合物c (超重、按照收率100%計算此量)。直接用於下一步反應。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.54 – 7.01 (m, 7H), 5.18 (s, 1H), 4.25 – 3.94 (m, 3H), 3.54 (dd, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.39 – 3.04 (m, 4H), 1.99 (d, 2H), 1.54 – 1.39 (m, 9H)。
LCMS m/z =483.2 [M-56+1] +。
第四步：
反應：向裝有化合物c濃縮物的50L雙層玻璃反應釜中，攪拌下加入9.305 kg乙腈、2.530 kg對甲苯磺酸一水合物。加畢，保溫25±5℃反應約2小時後取樣HPLC監控，中控目標值化合物c含量≤1.0%，停止反應。
後處理：將反應液降溫到10±5℃，滴加稀氨水(1.075 kg氨水與36.000 kg純化水混合)，滴加過程中控制料溫25℃以下。加畢，再降溫至10±5℃析晶2小時。過濾，濾餅用11.930 kg純化水洗滌。將濾餅和14.890 kg乙醇加入至50L雙層玻璃反應釜中，於20±5℃攪拌0.5小時，過濾，濾餅用1.860 kg乙醇洗滌，收集濾餅。濾餅於55±5℃、真空度≤-0.07MPa乾燥約13小時，收料得1.6627 kg化合物1粗品，摩爾收率為85.6%。
精製：100 L反應釜中，攪拌下加入9.100 kg乙腈、9.220 kg無水乙醇和1.6627 kg化合物（1粗品，加熱至內溫75±5℃，攪拌至溶清，趁熱過濾。濾液轉入100L反應釜中(濾液若有產品析出，應加熱溶清)，攪拌下降溫至35±5℃，保溫至析出明顯固體，再保溫攪拌約0.5小時。再降溫至5±5℃保溫析晶2小時。過濾，濾餅用1.300 kg乙醇洗滌，收集濾餅。
乾燥：濾餅於55±5℃、真空度≤-0.07MPa乾燥約25小時，得1.4060 kg化合物式1游離鹼，收率84.6%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.39 (d, 1H), 5.06 (q, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.87 (ddd, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.34 – 3.28 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.78 (ddd, 1H), 2.69 – 2.54 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.84 – 1.63 (m, 2H)。
LCMS m/z =439.2 [M+1] +。
實施例2 化合物1晶型B的製備
稱取實施例1制得的化合物 200 mg在IPAc溶劑中室溫懸浮攪拌3天，過濾，乾燥。樣品經XRPD測試，描述該游離鹼晶型為晶型B。
其XRPD圖如圖1所示，XRPD 衍射峰出峰列於表4。 表4
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
4.68 33.71 0.3070 18.99 4.87
8.97 60.17 0.3070 9.88 8.69
12.32 427.57 0.1023 7.20 61.76
14.30 591.05 0.1023 6.21 85.38
15.43 692.25 0.1023 5.75 100.00
16.38 393.10 0.1023 5.42 56.79
17.06 193.58 0.1023 5.21 27.96
18.21 196.03 0.0768 4.88 28.32
18.56 328.17 0.1279 4.79 47.41
18.94 127.20 0.1535 4.69 18.37
19.59 174.31 0.1279 4.54 25.18
20.79 106.65 0.2047 4.28 15.41
21.19 95.77 0.1535 4.20 13.84
22.55 72.39 0.1535 3.95 10.46
22.97 75.26 0.1535 3.88 10.87
23.37 88.23 0.1535 3.81 12.75
24.25 253.56 0.1279 3.67 36.63
25.46 97.34 0.1535 3.50 14.06
31.03 49.81 0.3070 2.88 7.20
DSC/TGA 結果列於圖2和3，顯示樣品加熱至150 ºC時樣品有2.3%的失重，並在181.9 ºC (起始溫度)處有1 個吸熱峰。核磁結果(圖4)顯示樣品中殘留溶劑IPAc 與API 摩爾比為0.01 (對應失重0.1 wt%)。為對晶型B 的TGA 失重進行研究，對其進行變溫XRPD 測試，結果(圖5)顯示游離鹼晶型B 在氮氣吹掃20 分鐘，加熱至120 ºC 和降溫至30 ºC，晶型均未發生改變(120 ºC下有部分衍射峰偏移，推測可能是高溫下晶格膨脹導致)，因此推測游離鹼晶型B 為無水晶型。
實施例3 化合物1晶型B的製備
稱取實施例1制得的化合物1.0g，加入5ml乙腈、5ml乙醇。升溫至溶清，緩慢降溫至50~60℃，加入晶種（實施例2），繼續降溫至室溫，過濾乾燥。樣品通過XRPD、DSC和TGA表徵，為晶型B。
實施例4 化合物1晶型B的製備
稱取實施例1制得的化合物4.0g，加入15ml二甲亞碸；升溫至75℃溶清。溶清後加入70ml乙醇，保溫攪拌30min；加入實施例3所得晶種，降溫至室溫，過濾乾燥得3.36g晶型B，收率84.0%。
實施例5 化合物1一水合物晶型C的製備
稱取實施例1制得的化合物200 mg在H 2O 中室溫懸浮攪拌3天過濾，乾燥。樣品經XRPD測試，描述該晶型為晶型C。
其XRPD圖如圖6所示，XRPD 衍射峰出峰列於表5。 表5
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
4.68 219.33 0.1023 18.73 9.63
8.93 1290.12 0.1279 9.91 56.63
12.10 2277.96 0.1279 7.32 100.00
14.14 736.84 0.1023 6.26 32.35
15.19 380.97 0.1023 5.83 16.72
15.92 611.99 0.0768 5.57 26.87
16.06 571.05 0.0768 5.52 25.07
17.55 400.98 0.1279 5.06 17.60
17.90 269.48 0.1023 4.96 11.83
18.90 418.70 0.1023 4.70 18.38
19.10 517.76 0.1279 4.65 22.73
20.38 1834.01 0.1535 4.36 80.51
20.81 296.51 0.0768 4.27 13.02
23.32 159.67 0.1535 3.81 7.01
23.86 882.25 0.1023 3.73 38.73
24.33 262.17 0.1023 3.66 11.51
25.07 1679.46 0.1279 3.55 73.73
25.91 202.59 0.1023 3.44 8.89
26.99 160.46 0.1279 3.31 7.04
28.45 199.66 0.1535 3.14 8.76
29.67 46.66 0.5117 3.01 2.05
31.41 105.45 0.1535 2.85 4.63
36.26 124.59 0.1791 2.48 5.47
DSC/TGA結果列於圖7和8， 結果顯示樣品加熱至150 ºC 時有4.5%的失重，並在103.5, 113.4 和183.0 ºC (峰值溫度)有3 個吸熱峰。將其加熱至120 ºC 並冷卻至室溫後測試XRPD，結果顯示晶型C 在加熱後轉為晶型B。由於樣品加熱後轉晶，結合TGA臺階式失重，推測晶型C 為一水合物。
實施例6 化合物1晶型D的製備
稱取實施例1制得的化合物200mg，加入20mg甲醇中。升溫至回流，趁熱過濾。緩慢降溫至室溫，析晶，過濾，乾燥。通過XRPD表徵，描述該晶型為晶型D。
其XRPD圖如圖9所示，XRPD 衍射峰出峰列於表6。 表6
Pos. [°2θ] Height [cts] FWHM Left [°2θ] d-spacing [Å] Rel. Int. [%]
4.49 144.92 0.0502 19.66 8.96
8.68 1524.04 0.0502 10.19 94.18
8.99 238.85 0.0502 9.84 14.76
11.74 480.36 0.0502 7.54 29.69
13.51 250.83 0.0502 6.56 15.50
13.64 1618.17 0.0502 6.49 100.00
14.80 54.46 0.1004 5.99 3.37
15.59 91.61 0.0669 5.68 5.66
17.40 729.45 0.0836 5.10 45.08
18.23 392.36 0.0669 4.87 24.25
20.12 408.80 0.0669 4.41 25.26
22.82 54.82 0.1004 3.90 3.39
23.60 102.97 0.0836 3.77 6.36
24.08 100.02 0.1338 3.70 6.18
26.21 397.75 0.0502 3.40 24.58
27.49 221.83 0.0502 3.24 13.71
28.57 45.61 0.1004 3.12 2.82
32.19 335.63 0.0502 2.78 20.74
32.97 275.04 0.0502 2.72 17.00
36.98 28.34 0.1673 2.43 1.75
晶型評估試驗
1、晶型轉化
為研究水合物晶型C 和無水晶型B 之間的轉化關係，對其進行混懸競爭試驗。稱取一定量的游離鹼，加入對應溶劑在室溫下混懸攪拌約2 小時後，用0.45μm PTFE 濾膜過濾得到飽和溶液。稱取5~7 mg 游離鹼晶型B 和晶型C 樣品至HPLC 小瓶中，加入1.0 mL 飽和溶液，置於室溫混懸攪拌後測試固體XRPD。結果匯總於表7，結果顯示，在水活度0~0.2 體系中得到游離鹼晶型B，在水活度0.4~1 體系中得到晶型C。 表7
起始晶型 溶劑(v/v) 溶劑(v/v) 溫度 時間 結果
晶型B+C EtOH EtOH(aw~0) 室溫 2天 晶型B
EtOH/H2O EtOH/H2O(97:3,aw~0.2) 室溫 2天 晶型B
EtOH/H2O EtOH/H2O(93:7,aw~0.4) 室溫 2天 晶型C
EtOH/H2O EtOH/H2O(86:14,aw~0.6) 室溫 2天 晶型C
EtOH/H2O EtOH/H2O(70:30,aw~0.8) 室溫 2天 晶型C
H2O H2O(aw~1.0) 室溫 2天 晶型C
2、PLM
對晶型B 和晶型C 進行PLM 表徵，結果(圖10 至圖11)顯示各樣品的粒徑均小於20 μm。
3、引濕性
通過動態水分吸附儀(DVS)對晶型B 和C 進行引濕性評估。晶型C 以環境濕度(~60%RH)為起始，晶型B以0%相對濕度(0%RH)為起始，測試收集了25 ºC 恒溫條件下，隨濕度變化(60%RH-95%RH-0%RH-95%RH 或0%RH-95%RH-0%RH)時，樣品的品質變化百分比。測試結果分別如圖12和13所示，結果顯示晶型B和晶型C在25 ºC/80%RH 時水分吸附分別為0.19%和0.97%，所有樣品在DVS 測試後晶型均未改變。說明本發明晶型引濕性低，對藥品包裝和貯存條件要求低。
4、固體穩定性
本實驗所用化合物中，晶型B來自實施例3，晶型C來自實施例5
將晶型B和C在25 ºC/60%RH和在40 ºC/75%RH條件下裸放後，分別通過XRPD和UPLC測試其物理和化學穩定性。結果匯總於表8。結果顯示各樣品在25 ºC/60%RH和在40 ºC/75%RH條件下放置1 周至1 月後，晶型均未發生改變，且純度無明顯下降，穩定性好。 表8
起始樣品 條件 時間點 純度 晶型變化
晶型B 起始 - 99.86 -
25 ºC/60%RH 1 周 99.74 否
3周 99.74 N/A
1 月 99.76 否
40 ºC/75%RH 1 周 99.65 否
3周 99.57 N/A
1 月 99.63 否
晶型C 起始 - 99.87 -
25 ºC/60%RH 1 周 99.70 否
40 ºC/75%RH 1 周 99.71 否
5、 穩定性資料
本實驗所用化合物來自實施例4。
5.1 加速試驗
考察條件：40℃±2℃，75%RH±5% RH。
包裝：內包材為雙層藥用低密度聚乙烯袋，外包材為聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合袋。 表9  加速試驗結果
考察專案 時間點（月）
0 1 2 3 6
晶型 晶型B 晶型B 晶型B 晶型B 晶型B
水分 0.2% 0.3% 0.2% 0.2% 0.2%
純度 99.93% 99.87% 99.88% 99.87% 99.88 %
含量 100.5% 100.4% 101.1% 100.1% 101.3%
5.2 長期試驗1
考察條件：25℃±2℃，60%RH±5% RH。
包裝：內包材為雙層藥用低密度聚乙烯袋，外包材為聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合袋。 表10  長期試驗1結果
考察專案 時間點（月）
0 3 6 9 12
晶型 晶型B 晶型B 晶型B 晶型B 晶型B
水分 0.2% 0.3% 0.2% 0.1% 0.2%
純度 99.93% 99.87% 99.90% 99.89% 99.88%
含量 100.5% 100.6% 100.7% 101.6% 99.5%
5.3 長期試驗2
考察條件：30℃±2℃，65%RH±5%RH。
包裝：內包材為雙層藥用低密度聚乙烯袋，外包材為聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合袋。 表11  長期試驗2結果
考察專案 時間點（月）
0 3 6 9 12
晶型 晶型B 晶型B 晶型B 晶型B 晶型B
水分 0.2% 0.3% 0.2% 0.1% 0.2%
純度 99.93% 99.87% 99.90% 99.90% 99.89%
含量 100.5% 100.6% 101.6% 100.7% 99.2%
5.4 長期試驗3
考察條件：2-8℃。
包裝：內包材為雙層藥用低密度聚乙烯袋，外包材為聚酯/鋁/聚乙烯藥用複合袋。 表12  長期試驗3結果
考察專案 時間點（月）
0 3 6 9 12
晶型 晶型B 晶型B 晶型B 晶型B 晶型B
水分 0.2% 0.3% 0.3% 0.2% 0.2%
純度 99.93% 99.87% 99.89% 99.89% 99.89%
含量 100.5% 100.5 % 100.0% 101.6% 101.0%
其中純度的分析方法如下：
高效液相色譜儀（HPLC）
儀器 型號 HPLC 1260infinity
參數和方法 色譜柱 Hypersil GOLD TMC18,4.6mm×250mm,5µm
捕集柱 Ghost-Sniper Column  4.6mm×50 mm
柱溫 30℃
流速 1.0 mL/min
檢測波長 226 nm
進樣量 10 μL
執行時間 31 min
流動相 流動相A：0.02 mol/L磷酸二氫銨溶液（磷酸調節pH至4.0）；流動相B：甲醇：乙腈（50：50）
運行梯度 時間 （min） A（%） B（%）
0 60 40
5 60 40
10 40 60
20 20 80
25 20 80
26 60 40
31 60 40
生物實驗
1、體外DPP1酶活檢測實驗
終濃度100 μg/mL的重組人DPP1酶(R&D Systems , Cat.No 1071-CY)與終濃度20 μg/mL重組人組織蛋白酶L(R&D System，Cat.No 952­CY)混合後於室溫孵育1小時，使DPP1酶活化。活化後的DPP1酶稀釋100倍，於384孔板中加入5 µL不同濃度的化合物和5 µL稀釋後的DPP1酶，室溫孵育30分鐘。加入10 µL濃度為20 µM的底物Gly-­Arg­-AMC(bachem，Cat.No I-1215)後，繼續室溫孵育60分鐘，酶標儀檢測螢光強度，其中激發光為380 nm，發射光為460 nm。運用Origin2019軟體DosResp函數計算IC 50值。 表13  DPP1抑制活性
化合物編號 IC 50/nM
化合物I 1.6
結論: 化合物1對於DPP1受體顯示出很高的抑制活性。
2、大鼠藥代動力學測試
1.1試驗動物：雄性SD大鼠，220 g左右，6~8周齡，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
1.2試驗設計：試驗當天，6隻SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。 表14 給藥資訊
組別    數量 給藥資訊
雄性 受試物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 INS1007 1 0.2 5 血漿 靜脈
G2 3 化合物I 1 0.2 5 血漿
G3 3 INS1007 3 0.3 10 血漿 灌胃
G4 3 化合物I 3 0.3 10 血漿
靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；灌胃給藥溶媒：0.5%MC；對照化合物INS1007即專利WO2015110826A1中的化合物2，按照專利方法製備。
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.1 ml，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4℃離心10min，收集血漿。靜脈組採血時間點：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h；灌胃組採血時間點：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80℃。 表15 測試化合物在大鼠血漿中的藥代動力學參數
受試化合物 給藥方式 CL(mL/min/kg) Vd ss(L/kg) AUC 0-t(hr*ng/mL) F (%)
INS1007 靜脈 (1 mg/kg) 2.08 0.738 8396 -
化合物1 1.66 0.753 9503 -
INS1007 灌胃 (3 mg/kg) - - 22201 88.1
化合物1 - - 31159 ＞100
結論：本發明化合物具有良好的生物利用度和藥代動力學特徵。
3.     大鼠14天口服重複給藥毒性試驗測試
將SD大鼠按體重隨機分組，分別為溶媒對照組（0.5%MC）、INS1007（30、100、300mg/kg）組、化合物I (30、100、300mg/kg)組，給藥組每組16只，溶媒對照組10只，雌雄各半。每天經口灌胃給予相應濃度藥物或溶媒，連續給藥14天，恢復期7天。給藥期間對各組進行一般症狀觀察，體重和攝食量的檢測，給藥期結束和恢復期結束，分別對各組進行血液學、血清生化和大體解剖檢測。
結論：同等劑量下，本發明化合物的毒性小於INS1007，安全性更高。
無
圖1為晶型B的X-射線粉末衍射圖譜。
圖2為晶型B的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖3為晶型B的熱重分析圖譜。
圖4為晶型B的核磁圖譜。
圖5為晶型B的變溫XRPD 測試圖譜。
圖6為晶型C的X-射線粉末衍射圖譜。
圖7為晶型C的差示掃描量熱分析曲線圖譜。
圖8為晶型C的熱重分析圖譜。
圖9為晶型D的X-射線粉末衍射圖譜。
圖10為晶型B的PLM圖。
圖11為晶型C的PLM圖。
圖12為晶型B的DVS圖。
圖13為晶型C的DVS圖。
無

Claims (15)

  1. 一種式I化合物的多晶型物： 其中，n為0或1。
  2. 根據請求項1所述的多晶型物，其中，n為0，所述多晶型物為晶型B，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：12.32±0.2°、14.30±0.2°、15.43±0.2°、16.38±0.2°、18.56±0.2°。
  3. 根據請求項2所述的多晶型物，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：17.06±0.2°、18.21±0.2°、18.94±0.2°、19.59±0.2°、20.79±0.2°、21.19±0.2°、22.55±0.2°、22.97±0.2°、23.37±0.2°、24.25±0.2°、25.46±0.2°。
  4. 根據請求項2或3所述的多晶型物，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示。
  5. 根據請求項2或3所述的多晶型物，所述晶型B具有圖2的DSC圖和/或圖3的TGA圖。
  6. 根據請求項1所述的多晶型物，其中，n為1，所述多晶型物為晶型C，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.93±0.2°、12.10±0.2°、14.14±0.2°、20.38±0.2°、23.86±0.2°、25.07±0.2°。
  7. 根據請求項6所述的多晶型物，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：15.19±0.2°、15.92±0.2°、16.06±0.2°、17.55±0.2°、17.90±0.2°、18.90±0.2°、19.10±0.2°、20.81±0.2°、24.33±0.2°。
  8. 根據請求項6或7所述的多晶型物，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖6所示。
  9. 根據請求項6或7所述的多晶型物，所述晶型C具有圖7的DSC圖和/或圖8的TGA圖。
  10. 根據請求項1所述的多晶型物，其中，n為0，所述多晶型物為晶型D，採用Cu-Kα輻射，其X-射線粉末衍射圖譜在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.68±0.2°、11.74±0.2°、13.64±0.2°、17.40±0.2°、18.23±0.2°、20.12±0.2°、26.21±0.2°。
  11. 根據請求項10所述的多晶型物，其X-射線粉末衍射圖譜還在以下2θ位置具有特徵衍射峰：8.99±0.2°、13.51±0.2°、27.49±0.2°、32.19±0.2°、32.97±0.2°。
  12. 根據請求項10或11所述的多晶型物，其X-射線粉末衍射圖譜基本如圖9所示。
  13. 一種藥物組合物，其含有治療有效量的請求項1~12中任意一項所述的多晶型物，以及藥學上可接受的載體和/或賦形劑。
  14. 一種將請求項1~12中任意一項所述的多晶型物或者請求項13所述的藥物組合物在製備治療DPP1介導的疾病的藥物中的用途。
  15. 根據請求項14所述的用途，其中，所述DPP1介導的疾病選自非囊性纖維化支氣管擴張症、囊性纖維化支氣管擴張症、急性肺損傷、氣道阻塞性疾病、支氣管擴張、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫和慢性阻塞性肺病。
TW112106541A 2022-02-22 2023-02-22 二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途 TW202333739A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022101608485 2022-02-22
CN202210160848 2022-02-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202333739A true TW202333739A (zh) 2023-09-01

Family

ID=87764771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112106541A TW202333739A (zh) 2022-02-22 2023-02-22 二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20250163036A1 (zh)
EP (1) EP4484424A1 (zh)
JP (1) JP2025505824A (zh)
KR (1) KR20240151762A (zh)
CN (1) CN118696040A (zh)
AU (1) AU2023224769A1 (zh)
CA (1) CA3244653A1 (zh)
CL (1) CL2024002492A1 (zh)
MX (1) MX2024010266A (zh)
TW (1) TW202333739A (zh)
WO (1) WO2023160579A1 (zh)
ZA (1) ZA202406504B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN120584108A (zh) 2023-01-06 2025-09-02 英斯梅德股份有限公司 新型可逆dpp1抑制剂及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2699580T3 (zh) * 2014-01-24 2018-02-24
WO2016139355A1 (en) 2015-03-05 2016-09-09 Prozymex A/S N-substituted 3,3'-(biphenyl-4,4'-diyl)bis-2-aminopropanenitriles as dppi inhibitors
CN114591315A (zh) * 2020-12-04 2022-06-07 瑞石生物医药有限公司 一种组织蛋白酶c小分子抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
KR20240151762A (ko) 2024-10-18
WO2023160579A1 (zh) 2023-08-31
AU2023224769A1 (en) 2024-08-29
ZA202406504B (en) 2025-05-28
MX2024010266A (es) 2024-08-28
CN118696040A (zh) 2024-09-24
US20250163036A1 (en) 2025-05-22
EP4484424A1 (en) 2025-01-01
JP2025505824A (ja) 2025-02-28
CL2024002492A1 (es) 2024-12-20
CA3244653A1 (en) 2025-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6647336B2 (ja) Ｌ−オルニチンフェニルアセテートおよびその製造方法
CN103951583B (zh) 一种抑制剂的结晶形式
JP6211072B2 (ja) ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶
EP1440969A1 (en) Alpha-form or beta-form crystal of acetanilide derivative
JP6370377B2 (ja) 非晶質形態のダサチニブの塩
JP6501773B2 (ja) 結晶形態のダサチニブの塩
TW202333739A (zh) 二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途
JP2014516341A (ja) アゴメラチンの新しい結晶形ｖｉｉ、その調製方法及び使用並びにこれを含有する医薬組成物
TW202342466A (zh) 二肽基肽酶抑制劑化合物的鹽及晶型
JP4015954B2 (ja) トシル酸スプラタスト結晶
CN114105888B (zh) 丙基硫氧嘧啶与具有抗氧化活性的营养素小分子的共晶及其制备方法
TW202404961A (zh) 苯并［ｃ］色滿化合物的可藥用鹽、其多晶型及用途
WO2019149090A1 (zh) 一种尿酸转运体1抑制剂的晶体及其制备方法和用途
CN112851643B (zh) 嘧啶苯甲酰胺化合物的盐酸盐及其用途
WO2022199707A1 (zh) 哌马色林药用盐、制备方法、含其的药物组合物及应用
TW202333694A (zh) 稠環衍生物的晶型、其製備方法及其應用
JP2025502542A (ja) フェノチアジン系化合物の結晶形、塩、製造方法及び用途
CN121085931A (zh) 一种巴瑞克替尼与糖精共晶及其制备方法