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ES2339425T3 - 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas y -1-oxoisoindolinas sustituidas y procedimiento para reducir los niveles de tnf-alfa. - Google Patents

2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-ftalimidas y -1-oxoisoindolinas sustituidas y procedimiento para reducir los niveles de tnf-alfa. Download PDF

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ES2339425T3
ES2339425T3 ES02012942T ES02012942T ES2339425T3 ES 2339425 T3 ES2339425 T3 ES 2339425T3 ES 02012942 T ES02012942 T ES 02012942T ES 02012942 T ES02012942 T ES 02012942T ES 2339425 T3 ES2339425 T3 ES 2339425T3
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ES
Spain
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dioxopiperidin
mixture
water
mmol
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Expired - Lifetime
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ES02012942T
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English (en)
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George W. Muller
David I. Stirling
Roger Shen-Chu Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
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Publication date
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Abstract

Un compuesto, que es la (S)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona, y las sales de adición de ácido de dicho compuesto, que contienen un átomo de nitrógeno capaz de protonarse.

Description

2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas y -1-oxoisoindolinas sustituidas y procedimiento para reducir los niveles de TNF\alpha.
La presente invención se refiere a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y a 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolinas sustituidas, en especial a la (S)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona, a un método para reducir los niveles de factor de necrosis tumoral \alpha en un mamífero por administración de las mismas y a composiciones farmacéuticas de tales derivados.
Antecedentes de la invención
El factor de necrosis tumoral \alpha, o TNF\alpha, es una citoquina segregada fundamentalmente por fagocitos mononucleados en respuesta a un gran número de inmunoestimuladores. Cuando se administra a animales o personas humanas provoca inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragias, coagulación y respuestas de fase aguda similares a las que se observan en caso de infecciones agudas y estados de choque. Por tanto, la producción excesiva o incontrolada de TNF\alpha interviene en un gran número de estados patológicos. Entre ellos se incluyen la endotoxemia y/o el síndrome de choque tóxico {Tracey y col., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw y col., Circ. Shock 30, 279-292 (1980)}; la caquexia {Dezube y col., Lancet 335 (8690), 662 (1990)}; y el síndrome de dificultades respiratorias en adultos, en las que en los gases pulmonares expirados por pacientes de ARDS se ha detectado una concentración de TNF\alpha superior a 12.000 pg/ml (Millar y col., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)}. La infusión sistémica de TNF\alpha produce también cambios que se han observado también en el ARDS {Ferfai-Baliviera y col., Arch. Surg. 124 (12), 1400-1405 (1989)}.
Se ha observado que el TNF\alpha interviene en enfermedades de resorción ósea, incluida la artritis. Cuando se activa, los leucocitos producen la resorción ósea, una actividad a la que según los datos contribuye también el TNF\alpha {Bertolini y col., Nature 319, 516-518 (1986) y Johnson y col., Endocrinology 124 (3), 1424-1427 (1989)}. Se ha constatado también que el TNF\alpha estimula la resorción ósea e inhibe la formación ósea "in vitro" e "in vivo" mediante la estimulación de la formación y la activación de osteoclastos, combinadas con la inhibición de la función osteoblástica. A pesar de que el TNF\alpha puede intervenir en muchos trastornos de resorción ósea, incluida la artritis, el nexo más convincente con las enfermedades es la asociación entre la producción del TNF\alpha en tejidos tumorales u hospedantes y el carácter maligno que conlleva la hipercalcemia {Calci. Tissue Int. (US) 46 (supl.), pp. 3-10 (1990)}. En la reacción de injerto contra hospedante (graft versus host), los niveles elevados de TNF\alpha en suero se han asociado con complicaciones im-
portantes a raíz de trasplantes de médula espinal alogénicos agudos {Holler y col., Blood 75 (4), 1011-1016 (1990)}.
La malaria cerebral es un síndrome neurológico hiperagudo y letal, asociado con niveles altos de TNF\alpha en sangre, y es la complicación más grave que puede surgir en pacientes de malaria. Los niveles de TNF\alpha en suero guardan una relación directa con la gravedad de la enfermedad y con el pronóstico de pacientes que sufren ataques agudos de malaria {Grau y col., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)}.
Se sabe que en la angiogénesis de TNF\alpha inducida por macrófagos interviene el TNF\alpha. Leibovich y col. {Nature 329, 630-632 (1987)} constatan que, en dosis muy bajas, el TNF\alpha induce la formación de vasos sanguíneos capilares "in vivo" en la córnea de la rata y en las membranas corioalantoicas de polluelos en desarrollo y sugieren que el TNF\alpha es un probable inductor de angiogénesis en caso de inflamación, curación de heridas y crecimiento tumoral. La producción de TNF\alpha se ha asociado también con estados cancerosos, en especial en tumores inducidos {Ching y col., Brit. J. Cancer 72, 339-343 (1955) y Koch, Progress in Medicinal Chemistry 22, 166-242 (1985)}.
El TNF\alpha desempeña también un papel en el ámbito de las enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas. La deposición de partículas de sílice conduce a la silicosis, una enfermedad de fallo respiratorio progresivo, provocado por una reacción fibrótica. Los anticuerpos del TNF\alpha bloquean por completo la fibrosis pulmonar del ratón, inducida por sílice {Pignet y col., Nature 344, 245-247 (1990)}. Se han constatado niveles elevados de producción de TNF\alpha (en suero y en macrófagos aislados) en modelos animales de fibrosis inducida por sílice y asbesto (Bissonnette y col., Inflammation 13 (3), 329-339 (1989)}. Se ha observado también que los macrófagos alveolares de pacientes de sarcoidosis pulmonar segregan espontáneamente cantidades masivas de TNF\alpha, si se comparan con los macrófagos de donantes normales {Baughman y col., J. Lab. Clin. Med. 115 (1), 36-42 (1990)}.
El TNF\alpha interviene además en la respuesta inflamatoria que sigue a la reperfusión, también llamada lesión de reperfusión, y es la causa principal de la lesión del tejido después de la pérdida de riego sanguíneo {Vedder y col., PNAS 87, 2643-2648 (1990)}. El TNF\alpha altera además las características de las células endoteliales, desarrollando varias actividades pro-coagulantes, por ejemplo produciendo un aumento de la actividad pro-coagulante del factor del tejido y suprimiendo el mecanismo anticoagulante de la proteína C así como regulando a la baja la expresión de la trombomodulina {Sherry y col., J. Cell. Biol. 107, 1269-1277 (1988)}. El TNF\alpha tiene propiedades pro-inflamatorias, lo cual junto con su producción temprana (durante la etapa inicial de un episodio inflamatorio) lo convierte en un probable mediador de lesiones de tejido en varios trastornos importantes, incluidos, pero sin limitarse a ellos: el infarto de miocardio, la apoplejía y el choque circulatorio. Puede ser de importancia específica la expresión inducida por el TNF\alpha de moléculas de adhesión, por ejemplo las moléculas de adhesión intercelular (ICAM) o la molécula de adhesión de leucocitos endoteliales (ELAM) sobre células endoteliales {Munro y col., Am. J. Path. 135 (1), 121-132 (1989)}.
Se ha observado que el bloqueo del TNF\alpha con anticuerpos monoclonales anti-TNF\alpha puede ser beneficioso en caso de artritis reumatoide {Elliot y col., Int. J. Pharmac. 17 (2), 141-145 (1995)} y en la enfermedad de Crohn {von Dullemen y col., Gastroenterology, 109 (1), 129-135 (1995)}.
Se sabe además que el TNF\alpha es un potente activador de la replicación de retrovirus, incluida la activación del HIV-1 {Duh y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll y col., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto y col., Blood 79, 2670 (1990); Clouse y col., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll y col., AIDS Res. Hum. Retrovirus 191-197 (1992)}. El SIDA resulta de la infección de linfocitos T con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Se han identificado por lo menos tres tipos o cepas de HIV, a saber, el HIV-1, HIV-2 y HIV-3. Como consecuencia de la infección con el HIV se produce un desequilibrio en la inmunidad, basada en las células T, y las personas infectadas presentan infecciones graves ocasionales y/o neoplasmas inusuales. La penetración del HIV en el linfocito T requiere la activación del linfocito T. Otros virus, por ejemplo el HIV-1 o el HIV-2, infectan los linfocitos T después de la activación de la célula T y tal expresión y/o replicación de proteína vírica está mediada o mantenida por dicha activación de la célula T. Una vez el linfocito T activado se ha infectado con el HIV, el linfocito T tiene que continuar manteniéndose en estado activado para permitir la expresión del gen del HIV y/o la replicación del HIV. Las citoquinas, en especial el TNF\alpha, intervienen en la expresión de la proteína HIV y/o replicación del virus, mediadas por la célula T activada, desempeñando un papel en mantener activado el linfocito T. Por consiguiente, el entorpecimiento de la actividad de la citoquina, por ejemplo mediante la prevención o la inhibición de la producción de citoquina, en especial del TNF\alpha, en un paciente infectado con HIV puede ser útil para limitar el mantenimiento del linfocito T causado por la infección con HIV.
Los monocitos, los macrófagos y las células afines, por ejemplo las células de Kupffer y las células gliales, intervienen también en mantener la infección con HIV. Al igual que las células T, estas células son también dianas de la replicación vírica y el nivel de la replicación vícal dependerá del grado de activación de estas células {Rosenberg y col., The Immunopathogenesis of HIV Infection, en: Advances in Immunology 57 (1989)}. Se ha constatado que las citoquinas, por ejemplo el TNF\alpha, activan la replicación del HIV en monocitos y/o macrófagos {Poli y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 87, 782-784 (1990)}, por consiguiente, prevenir o inhibir la producción de citoquinas o su actividad ayuda a limitar la progresión del HIV en las células T. Hay estudios adicionales que han identificado al TNF\alpha como el factor común de activación del HIV "in vitro" y han proporcionado un mecanismo de acción claro a través de una proteína reguladora nuclear que se ha encontrado en el citoplasma de las células {Osborn y col., PNAS 86, 2336-2340}. Este hallazgo sugiere que la reducción de la síntesis del TNF\alpha puede traducirse en un efecto antivírico en caso de infección vírica, porque reduce la transcripción y por tanto la producción del
virus.
La replicación vírica en caso de SIDA del HIV latente en las líneas de células T y de macrófagos puede inducirse con el TNF\alpha {Folks y col., PNAS 86, 2365-2368 (1989)}. Se ha sugerido un mecanismo molecular de la actividad inductora del virus por la capacidad que tiene el TNF\alpha de activar la proteína reguladora del gen (NFxB) que se halla en el citoplasma de las células, que facilita la replicación del HIV mediante la fijación sobre una secuencia genética reguladora del virus (LTR) {Osborn y col., PNAS 86 2336-2340 (1989)}. En caso de caquexia asociada al SIDA, se ha sugerido la intervención del TNF\alpha debido al elevado nivel de TNF\alpha en suero y al elevado nivel de la producción espontánea de TNF\alpha en los monocitos de sangre periférica de los pacientes {Wright y col., J. Immunol. 141 (1), 99-104 (1988)}. El TNF\alpha ha desempeñado varios papeles en otras infecciones víricas, por ejemplo en las provocadas por el virus de la citomegalia (CMV), el virus de la gripe, los adenovirus y los virus de la familia herpes, por razones similares a las ya aducidas.
El factor nuclear \kappaB (NF\kappaB) es un activador de transcripción pleiotrópica {Lenardo y col., Cell 58, 227-29 (1989)}. En calidad de activador de transcripción, el NF\kappaB interviene en un gran número de enfermedades y estados inflamatorios y se cree que regula los niveles de citoquina, incluido, pero no sin limitarse a él, el TNF\alpha y también puede actuar como activador de la transcripción del HIV {Dbaibo y col., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh y col., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 5974-78 (1989); Bachelerie y col., Nature 350 709-12 (1991); Boswas y col., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 6, 778-786 (1993); Suzuki y col., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 193, 277-83 (1993); Suzuki y col., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 189, 1709-15 (1992); Suzuki y col., Biochem. Mol. Bio. Int. 31(4), 693-700 (1993); Shakhov y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 171, 35-47 (1990); y Staal y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 9943-47 (1990)}. Por tanto, la inhibición de la fijación del NF\kappaB puede regular la transcripción del o de los genes de citoquina y mediante esta modulación y otros mecanismos puede ser útil para inhibir un gran número de estados patológicos. Los compuestos descritos en esta solicitud pueden inhibir la acción del NF\kappaB en el núcleo y, de este modo, ser útiles para el tratamiento de un gran número de enfermedades, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, otros trastornos artríticos, el choque séptico, la sepsis, el choque endotóxico, la enfermedad de injerto contra hospedante (graft versus host), la demacración, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, el ENL en la lepra, el HIV, el SIDA y en las infecciones oportunistas en caso de SIDA. Los niveles de TNF\alpha y de NF\kappaB influyen entre sí por un bucle de realimentación recíproca. Tal como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención influyen sobre los niveles tanto del TNF\alpha como del NF\kappaB.
En muchas funciones celulares intervienen los niveles del monofosfato 3',5'-cíclico de adenosina (cAMP). Estas funciones celulares pueden contribuir a enfermedades y estados inflamatorios incluidos el asma, la inflamación y otros estados patológicos {Lowe y Cheng, Drugs of the Future 17 (9), 799-807 (1992)}. Se ha puesto de manifiesto que el aumento del cAMP en leucocitos inflamatorios inhibe su activación y la posterior secreción de mediadores inflamatorios, incluidos el TNF\alpha y el NF\kappaB. Los niveles altos de cAMP se traducen además en una relación del músculo liso del sistema respiratorio.
Por consiguiente, reducir los niveles de TNF\alpha y/o incrementar los niveles de cAMP constituye una estrategia terapéutica valiosa para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias, infecciosas, inmunológicas y malignas, que incluyen, pero no se limitan a: choque séptico, sepsis, choque endotóxico, choque hemodinámico y síndrome séptico, lesión de reperfusión postisquémica, malaria, infección por micobacterias, meningitis, psoriasis, fallo cardíaco congestivo, fibrosis, caquexia, rechazo del injerto, estados oncogénicos o cancerosos, asma, enfermedades autoinmunes, infecciones oportunistas en caso de SIDA, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, otros estados artríticos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, ENL en caso de lepra, lesiones por exposición a la radiación, estados oncogénicos y lesión alveolar hiperóxica. Los esfuerzos anteriores, dirigidos a suprimir los efectos del TNF\alpha, abarcan desde la utilización de esteroides, por ejemplo la dexametasona y prednisolona, hasta el uso de anticuerpos no solo policlonales sino también monoclonales {Beutler y col., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383}.
Descripción detallada
La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertas clases de compuestos no polipéptidos, descritos con mayor detalle en esta solicitud, disminuyen los niveles de TNF\alpha.
En concreto, la invención se refiere a (a) compuestos de la fórmula
1
en la que
uno de X e Y es C=O y el otro de X e Y es C=O o CH_{2},
(i) cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, con independencia de los demás, es halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o (ii) cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3 }y R^{4} es -NHR^{5} y los restantes de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno,
R^{5} es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono;
R^{6} es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, bencilo
o halógeno;
con la condición de que R^{6} no sea hidrógeno cuando X e Y son C=O y (i) cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es flúor, o (ii) cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es amonio; y
(b) las sales de adición de ácido de dichos compuestos que contienen un átomo de nitrógeno capaz de protonarse.
Un grupo preferido de compuestos de la fórmula I es el formado por aquellos, en los que cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono y R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo. Un segundo grupo preferido de compuestos de la fórmula I es el formado por aquellos, en los que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es -NH_{2} y los restantes de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno y R^{6} es hidrógeno, metilo, etilo o propilo.
En especial, esta invención se refiere a la (S)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona.
A menos que se indique lo contrario, el término alquilo designa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada y monovalente, que contiene de 1 a 8 átomos de carbono. Son ejemplos representativos de tales grupos alquilo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tert-butilo. Alcoxi significa un grupo alquilo unido al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno etéreo. Son ejemplos representativos de tales grupos alcoxi el metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi. R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son con preferencia cloro, flúor, metilo o metoxi.
Los compuestos de la fórmula I se utiliza bajo la supervisión de facultativos cualificados para inhibir los efectos molestos del TNF\alpha. Los compuestos pueden administrarse por vía oral, rectal o parenteral, solos o combinados con otros principios activos terapéuticos, incluidos los antibióticos, esteroides, etc. a un mamífero que esté necesitado de dicho tratamiento.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse de forma tópica para el tratamiento o profilaxis de estados patológicos tópicos, mediados o exacerbados por la producción excesiva de TNF\alpha, por ejemplo en caso de infecciones víricas, tales como las causadas por herpes virus, o conjuntivitis vírica, psoriasis, dermatitis atópica, etc.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse también para el tratamiento veterinario de mamíferos no humanos que necesiten la prevención o la inhibición de la producción de TNF\alpha. El TNF\alpha interviene en enfermedades que requieren tratamiento terapéutico o profiláctico en animales, dichas enfermedades incluyen los estados patológicos ya mencionados antes, pero en especial las infecciones víricas. Los ejemplos incluyen la inmunodeficiencia vírica felina, el virus anémico infeccioso equino, el virus de la artritis caprina, el virus visna y el virus maedi así como otros lentivirus.
Son conocidos los compuestos en los que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es amino y R^{5} y R^{6}, así como los restantes de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, por ejemplo la 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina o la 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, ver p.ej. Jonsson, Acta Pharma. Suecica 9, 521-542 (1972).
Los compuestos pueden obtenerse por métodos ya conocidos en general. Los compuestos pueden obtenerse sobre todo mediante la reacción del cloruro de 2,6-dioxopiperidina-3-amonio y un éster de alquilo inferior del ácido 2-bromometilbenzoico en presencia de un aceptor de ácido, tal como la dimetilaminopiridina o la trietilamina.
2
Los productos intermedios benzoato sustituido son conocidos o pueden obtenerse por métodos convencionales. Por ejemplo un éster de alquilo inferior de un ácido orto-toluico se broma con N-bromosuccinimida por acción de la luz, obteniéndose el 2-bromometilbenzoato de alquilo inferior.
Como alternativa se hace reaccionar un dialdehído con el cloruro de 2,6-dioxopiperidina-3-amonio:
3
En otro método se hace reaccionar un dialdehído con glutamina y se cicla el ácido 2-(1-oxoisoindiol-2-il)glutárico resultante, obteniéndose la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina de la fórmula I:
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400
Finalmente se reduce selectivamente un producto intermedio ftalimidina oportunamente sustituido:
5
Los compuestos amino pueden obtenerse por hidrogenación catalítica del compuesto nitro correspondiente:
6
Los productos intermedios nitro de la fórmula IA son conocidos o pueden obtenerse por métodos convencionales. Por ejemplo, se hace reaccionar un anhídrido nitroftálico con el clorhidrato de \alpha-aminoglutarimida {también llamado cloruro de 2,6-dioxopiperidin-3-ilamonio} en presencia de acetato sódico y ácido acético glacial, obteniéndose un producto intermedio de la fórmula IA, en la que tanto X como Y significan C=O.
En una segunda vía se broma un éster de alquilo inferior del ácido nitro-orto-toluico con N-bromosuccinimida por acción de la luz, obteniéndose un 2-(bromometil)nitrobenzoato de alquilo inferior. Este se hace reaccionar con cloruro de 2,6-dioxopiperidina-3-amonio en, por ejemplo, dimetilformamida en presencia de trietilamina, obteniéndose un producto intermedio de la fórmula II, en la que una de las X significa C=O y la otra es CH_{2}.
Como alternativa, si uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es amino protegido, se puede eliminar el grupo protector para obtener el compuesto correspondiente en el que uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es amino. Los grupos protectores utilizados en tal caso son grupos que generalmente no están presentes en los compuestos terapéuticos finales, pero que se introducen intencionadamente en ciertas etapas de la síntesis con el fin de proteger grupos que, de lo contrario, podrían sufrir alteraciones en el curso de las manipulaciones químicas. Tales grupos protectores se eliminan en las últimas etapas de la síntesis, por lo que los compuestos que llevan estos grupos protectores son importantes fundamentalmente en su condición de productos intermedios químicos (a pesar de que algunos derivados también despliegan actividad biológica). Por consiguiente, la estructura exacta que pueda presentar un grupo protector no es crítica. Las numerosas reacciones de formación y eliminación de tales grupos protectores se describen en un gran número de manuales, por ejemplo "Protective Groups in Organic Chemistry", editorial Plenum Press, Londres y Nueva York 1973; Greene, Th.W. "Protective Groups in Organic Synthesis", editorial Wiley, Nueva York 1981; "The Peptides", vol. I, coord. Schroder y Lubke, editorial Academic Press, Londres y Nueva York 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4^{a} edición, vol. 15/I, editorial Georg Thieme, Stuttgart 1974, cuyas descripciones se incorporan a la presente solicitud como referencias. Un grupo amino puede protegerse adoptando la forma amida empleando un grupo acilo que puede eliminarse selectivamente en condiciones suaves, sobre todo un grupo benciloxicarbonilo, formilo o un grupo alcanoílo inferior, que esté ramificado en la posición 1 ó \alpha con respecto al grupo carbonilo, en especial un grupo alcanoílo terciario, por ejemplo un grupo pivaloílo, o un grupo alcanoílo inferior que esté sustituido en la posición \alpha con respecto al grupo carbonilo, por ejemplo un grupo trifluoracetilo.
Los compuestos de esta solicitud y los compuestos de la presente invención poseen un centro de quiralidad y pueden existir en forma de isómeros ópticos. Tanto los racematos de estos isómeros como los isómeros individuales por sí mismos así como los diastereoisómeros, cuando existan dos centros quirales, están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los racematos pueden utilizarse como tales o pueden separarse en los isómeros ya sea por medios mecánicos, ya sea por cromatografía empleando un adsorbente quiral. Como alternativa se pueden preparar los isómeros individuales en forma quiral o pueden separarse químicamente de una mezcla formando sales con un ácido quiral, por ejemplo los enantiómeros individuales del ácido 10-canfosulfónico, del ácido canfórico, del ácido \alpha-bromocanfórico, del ácido metoxiacético, del ácido tartárico, del ácido diacetiltartárico, del ácido maleico, del ácido pirrolidona-5-carboxílico, y similares, y después liberando una o ambas de las bases resueltas, eventualmente repitiendo el proceso, con el fin de obtener ya sea uno o ambos prácticamente libres del otro, es decir, en una forma que tenga una pureza óptica > 95%.
La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácido, no tóxicas, fisiológicamente aceptables, de los compuestos de la fórmula I. Dichas sales comprenden las derivadas de ácidos orgánicos y de ácidos inorgánicos por ejemplo, aunque sin limitarse a ellos, del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embónico, ácido enántico, y
similares.
Las formas de dosificación oral comprenden las tabletas, cápsulas, grageas y otras formas farmacéuticas comprimidas similares, que contienen de 1 a 100 mg de principio activo por unidad de presentación. Las soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a 100 mg/ml pueden utilizarse en la administración parenteral, que comprende las vías intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial. La administración rectal puede efectuarse mediante el uso de supositorios formulados con soportes convencionales, por ejemplo la manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas contienen por tanto uno o varios compuestos de la presente invención asociados con por lo menos un soporte, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Para fabricar tales composiciones se mezcla o se diluye normalmente el ingrediente activo con un excipiente o se incorpora a tal soporte que puede adoptar la forma de cápsula o de bolsa o de medio para el principio activo. Cuando el excipiente actúa como diluyente, podrá ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, soporte o medio del principio activo. Las composiciones pueden adoptar por tanto la forma de tabletas, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas de gelatina dura o blanda, supositorios, solubles inyectables estériles o polvos envasados estériles. Son ejemplos de excipientes idóneos la lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbita, manita, almidón, goma de acacia, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa, las formulaciones pueden contener además agentes lubricantes, por ejemplo talco, estearato magnésico y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de suspensión, agentes conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo o de propilo, edulcorantes y saborizantes.
Las composiciones se formulan con preferencia en una forma de dosificación unitaria, es decir una unidad físicamente discreta, idónea para la dosificación unitaria, o una fracción predeterminada de una dosis unitaria que se administra en un régimen de dosis únicas o múltiples, a pacientes humanos y a otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir un efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéuticamente idóneo. Las composiciones pueden formularse de modo que produzcan la liberación inmediata, sostenida o retardada del principio activo después de la administración a un paciente empleando procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Las formas de dosificación oral comprenden las tabletas, cápsulas, grageas y otras formas farmacéuticas comprimidas similares, que contienen de 1 a 100 mg de principio activo por unidad de presentación. Las soluciones salinas isotónicas que contienen de 20 a 100 mg/ml pueden utilizarse en la administración parenteral, que comprende las vías intramuscular, intratecal, intravenosa e intraarterial. La administración rectal puede efectuarse mediante el uso de supositorios formulados con soportes convencionales, por ejemplo la manteca de cacao.
Las composiciones farmacéuticas contienen por tanto uno o varios compuestos de la presente invención asociados con por lo menos un soporte, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Para fabricar tales composiciones se mezcla o se diluye normalmente el ingrediente activo con un excipiente o se incorpora a tal soporte que puede adoptar la forma de cápsula o de bolsa o de medio para el principio activo. Cuando el excipiente actúa como diluyente, podrá ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, soporte o medio del principio activo. Las composiciones pueden adoptar por tanto la forma de tabletas, píldoras, polvos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, cápsulas de gelatina dura o blanda, supositorios, solubles inyectables estériles o polvos envasados estériles. Son ejemplos de excipientes idóneos la lactosa, dextrosa, sucrosa, sorbita, manita, almidón, goma de acacia, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa, las formulaciones pueden contener además agentes lubricantes, por ejemplo talco, estearato magnésico y aceite mineral, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de suspensión, agentes conservantes, por ejemplo hidroxibenzoato de metilo o de propilo, edulcorantes y saborizantes.
Las composiciones se formulan con preferencia en una forma de dosificación unitaria, es decir una unidad físicamente discreta, idónea para la dosificación unitaria, o una fracción predeterminada de una dosis unitaria que se administra en un régimen de dosis únicas o múltiples, a pacientes humanos y a otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculada para producir un efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéuticamente idóneo.
Las composiciones pueden formularse de modo que produzcan la liberación inmediata, sostenida o retardada del principio activo después de la administración a un paciente empleando procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia.
Los ejemplos siguientes ilustran la naturaleza de la invención con mayor detalle, pero no se presentan con la intención de limitar el alcance de la misma, ya que dicho alcance viene definido únicamente por las reivindicaciones.
Ejemplo 1 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina
Se hidrogena a 50 psi (pounds per square inch) durante 6,5 horas una mezcla de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina {denominada también N-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroftalimida} (1 g, 3,3 mmoles) y Pd al 10% sobre carbón (0,13 g) en 1,4-dioxano (200 ml). Se filtra el catalizador a través de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se cristaliza el residuo en acetato de etilo (20 ml), obteniéndose 0,62 g (69%) de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina {también llamada N-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoftalimida} en forma de sólido anaranjado. Se recristaliza en dioxano/acetato de etilo, obteniéndose 0,32 g de un sólido amarillo, p.f. = 318,5-320,5ºC. HPLC (Nova Pak C18, 15/85 acetonitrilo/H_{3}PO_{4} del 0,1%) 3,97 min (98, 22%). RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 11,08 (s, 1H), 7,53-7,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,84-6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 (s, 2H), 5,05-4,98 (m, 1H), 2,87-1,99 (m, 4H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 172,79, 170,16, 167,65, 167,14, 155,23, 134,21, 125,22, 116,92, 116,17, 107,05, 48,58, 30,97, 22,22. Análisis elemental del C_{13}H_{11}N_{3}O_{4}: calculado C 57,14; H 4,06; N 15,38; hallado C 56,52; H 4,17; N 14,60.
De modo similar, partiendo de la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina, de la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroisoindolina, de la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-nitroisoindolina, de la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-nitroisoindolina y de la 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroisoindolina se obtienen por hidrogenación la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina, la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-aminoisoindolina y la 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, respectivamente.
Ejemplo 2 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 17 horas una mezcla de anhídrido 4-nitroftálico (1,7 g, 8,5 mmoles), cloruro de \alpha-aminoglutarimida (1,4 g, 8,5 mmoles) y acetato sódico (0,7 g, 8,5 mmoles) en ácido acético glacial (30 ml). Se concentra la mezcla con vacío y se agita el residuo con cloruro de metileno (40 ml) y agua (30 ml). Se separa la capa acuosa, se extrae con cloruro de metileno (2 veces con 40 ml cada vez). Se reúnen las fases de cloruro de metileno, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose 1,4 g (54%) de la 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina en forma de sólido ligeramente pardo. Se prepara una mezcla analítica por recristalización en metanol: p.f. = 228,5-229,5ºC. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 11,18 (s, 1H), 8,69-8,65 (dd, J = 1,9 y 8,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,21 (d, H = 8,2 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 5,3 y 12,8 Hz, 1H), 2, 93-2, 07 (m, 4H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 172,66, 169,47, 165,50, 165,28, 151,69, 135,70, 132,50, 130,05, 124,97, 118,23, 49,46, 30,85, 21,79. Análisis elemental del C_{13}H_{9}N_{3}O_{6}: calculado C 51,49; N 2,99; H 13,86; hallado C 51,59; H 3,07;
N 13,73.
Por reacción del cloruro de 2,6-dioxopiperidina-3-amonio con el 2-bromometil-5-nitrobenzoato de metilo, el 2-bromometil-4-nitrobenzoato de metilo, el 2-bromometil-6-nitrobenzoato de metilo y el 2-bromometil-7-nitrobenzoato de metilo, en dimetilformamida y en presencia de trietilamina se obtienen la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-nitroisoindolina, la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-nitroisoindolina, la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-nitroisoindolina y la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-nitroisoindolina, respectivamente. A su vez, los 2-bromometilnitrobenzoatos se obtiene a partir de los ésteres metílicos de los ácidos nitro-orto-toluicos correspondientes por bromación con la N-bromosuccinimida por acción de la luz.
Ejemplo 3 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina
Se agita a temperatura ambiente durante 15 horas una mezcla de 16,25 g de cloruro de 2,6-dioxopiperidina-3-amonio y 30,1 g de 2-bromometil-3,4,5,6-tetrafluorbenzoato de metilo y 12,5 g de trietilamina en 100 ml de dimetilformamida. A continuación se concentra la mezcla con vacío y se mezcla el residuo con cloruro de metileno y agua. Se separa la capa acuosa y se vuelve a extraer con cloruro de metileno. Se reúnen las soluciones de cloruro de metileno, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacío, obteniéndose la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3,4,5,6-tetrafluorisoindolina.
De modo similar, si se sustituye el 2-bromometil-3,4,5,6-tetrafluorbenzoato por cantidades equivalentes del 2-bromometil-3,4,5,6-tetraclorobenzoato, del 2-bromometil-3,4,-5,6-tetrametilbenzoato y del 2-bromometil-3,4,5,6-tetrametoxibenzoato se obtienen la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3,4,5,6-tetracloroisoindolina, la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3,4,5,6-tetrametilisoindolina y la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3,4,5,6-tetrametoxiisoindolina, respectivamente.
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Ejemplo 4 Ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-metil-glutámico
A una solución agitada del ácido \alpha-metil-D,L-glutámico (10 g, 62 mmoles) en hidróxido sódico 2 N (62 ml) entre 0 y 5ºC se le añade durante 30 min cloroformiato de bencilo (12,7 g, 74,4 mmoles). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas. Durante este tiempo se mantiene el pH en 11 por adición de hidróxido sódico 2N (33 ml). A continuación se extrae la mezcla reaccionante con éter (60 ml). Se enfría la capa acuosa en un baño de hielo y después se acidifica con ácido clorhídrido 4N (34 ml) hasta pH = 1. Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 veces con 30 ml cada vez). Se reúnen las capas de acetato de etilo, se lavan con salmuera (60 ml) y se secan (MgSO_{4}). Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 15,2 g (83%) de ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-metilglutámico en forma de aceite. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,73 (m, 5H), 5,77 (b, 1H), 5,09 (s, 2H), 2, 45-2, 27 (m, 4H), 2,0 (s, 3H).
De modo similar, partiendo del ácido \alpha-etil-D,L-glutámico y del ácido \alpha-propil-D,L-glutámico se obtiene el ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-etilglutámico y el ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-propilglutámico, respectivamente.
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Ejemplo 5 Anhídrido del ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-metilglutámico
Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera de nitrógeno una mezcla agitada de ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-metilglutámico (15 g, 51 mmoles) y anhídrido acético (65 ml). Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y después se concentra con vacío, obteniéndose el anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-metilglutámico en forma de aceite, que se utiliza para la reacción siguiente sin necesidad de purificación. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 7,44-7,26 (m, 5H), 5,32-5,30 (m, 2H), 5,11 (s, 1H), 2,69-2,61 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 2H), 1,68 (s, 3H).
De modo similar, partiendo del ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-etilglutámico y el ácido N-benciloxicarbonil-\alpha-propilglutámico se obtiene el anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-etilglutámico y el anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-propilglutámico, respectivamente.
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Ejemplo 6 N-benciloxicarbonil-\alpha-metilisoglutamina
Se enfría en un baño de hielo una solución agitada de anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-metilglutámico (14,2 g, 51,5 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml). Se hace burbujear amoníaco gaseoso en la solución enfriada durante 2 horas. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 17 horas y después se extrae con agua (2 veces con 50 ml cada vez). Se reúnen los extractos acuosos, se enfrían en baño de hielo y se acidifican con ácido clorhídrico 4N (32 ml) hasta pH 1. Se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo (3 veces con 80 ml). Se reúnen los extractos en acetato de etilo, se lavan con salmuera (60 ml) y después se secan (MgSO_{4}). Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose 11,5 g de N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilisoglutamina. RMN-H^{1} (CDCl_{3}/DMSO) \delta = 7,35 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,24-1,88 (m, 4H), 1,53 (s, 3H).
De modo similar, partiendo del anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-etilglutámico y del anhídrido N-bencilcarbonil-\alpha-propilglutámico se obtiene la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilisoglutamina y la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilisoglutamina, respectivamente.
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Ejemplo 7 N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 17 horas una mezcla agitada de N-benciloxicarbonil-\alpha-metilisoglutamina (4,60 g, 15,6 mmoles), 1,1'-carbonildiimidazol (2,80 g, 17,1 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) en tetrahidrofurano (50 ml). A continuación se concentra la mezcla reaccionante con vacío, obteniéndose un aceite. Se prepara una suspensión (slurry) del aceite con agua (50 ml) durante 1 hora. Se filtra la suspensión resultante y se lava el sólido con agua y se seca con aire, obteniéndose 3,8 g del producto en bruto, en forma de sólido blanco. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (cloruro de metileno/acetato de etilo 8:2), obteniéndose 2,3 g (50%) de la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida en forma de sólido blanco,
p.f. = 150,5-152,5ºC. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,21 (s, 1H), 7,34 (s, 5H), 5,59 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,74-2,57 (m, 3H), 2,28-2,25 (m, 1H), 1,54 (s, 3H). RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 174,06, 141,56, 154,68, 135,88, 128,06, 127,69, 127,65, 66,15, 54,79, 29,14, 28,70, 21,98. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 7,56 min (100%). Análisis elemental del C_{14}H_{16}N_{2}O_{4}, calculado: C 60,86; H 5,84; N 10,14; hallado: C 60,88, H 5,72, N 10,07.
De modo similar, a partir de la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilisoglutamina y de la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilisoglutamina se obtiene la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilglutamina y la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilglutamina, respectivamente.
Ejemplo 8 Clorhidrato de la \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida
Se disuelve N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-metilglutarimida (2,3 g, 8,3 mmoles) en etanol (200 ml), calentando suavemente y después se deja enfriar la solución resultante a temperatura ambiente. A esta solución se le añade ácido clorhídrico 4N (3 ml) y después Pd al 10% sobre carbón (0,4 g). Se hidrogena la mezcla en un aparato Parr durante 3 horas con una presión de hidrógeno de 50 psi. Se añade agua (50 ml) a la mezcla para disolver el producto. A continuación se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite que se ha lavado con agua (50 ml). Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose un residuo sólido. Se prepara una suspensión del sólido en etanol (20 ml) durante 30 min. Se filtra la suspensión (slurry), obteniéndose 1,38 g (93%) del clorhidrato de la \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida en forma de sólido blanco. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 11,25 (s, 1H), 8,92 (s, 3H), 2,84-2,51 (m, 2H), 2,35-2,09 (m, 2H), 1,53 (s, 3H). HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 1,03 min (94,6%).
De modo similar, partiendo de la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-etilglutarimida y de la N-benciloxicarbonil-\alpha-amino-\alpha-propilglutarimida se obtiene el clorhidrato de la \alpha-amino-\alpha-etilglutarimida y el el clorhidrato de la \alpha-amino-\alpha-propilglutarimida, respectivamente.
Ejemplo 9 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
Se mantiene en ebullición a reflujo en atmósfera de nitrógeno una mezcla de clorhidrato de la \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida (1,2 g, 6,7 mmoles), anhídrido 3-nitroftálico (1,3 g, 6,7 mmoles) y acetato sódico (0,6 g, 7,4 mmoles) en ácido acético (30 ml). A continuación se enfría la mezcla y se concentra con vacío. Se prepara una suspensión del sólido resultante en agua (30 ml) y cloruro de metileno (30 ml) durante 30 min. Se filtra la suspensión, se lava el sólido con cloruro de metileno, se seca con vacío (60ºC, <1 mm), obteniéndose 1,44 g (68%) de la 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona en forma de sólido blanco mate, p.f. = 265-266,5ºC. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 11,05 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 1,1 y 7,9 Hz, 1H), 8,16-8,03 (m, 2H), 2,67-2,49 (m, 3H), 3,08-2,02 (m, 1H), 1,88 (s, 3H); RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 172,20, 171,71, 165,89, 163,30, 144,19, 136,43, 133,04, 128,49, 126,77, 122,25, 59,22, 28,87, 28,49, 21,04. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 7,38 min (98%). Análisis elemental del C_{14}H_{16}N_{3}O_{6}, calculado: C 53,00; H 3,49; N 13,24; hallado: C 52,77; H 3,29; N 13,00.
De modo similar, partiendo del clorhidrato de la \alpha-amino-\alpha-etilglutarimida y del clorhidrato de la \alpha-amino-\alpha-propilglutarimida se obtiene la 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y la 3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona, respectivamente.
Ejemplo 10 3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona
Se disuelve la 3-(3-nitroftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona (0,5 g, 1,57 mmoles) en acetona (250 ml) calentando suavemente y después se enfría a temperatura ambiente. A esta solución se le añade en atmósfera de nitrógeno Pd al 10% sobre carbón (0,1 g). Se hidrogena la mezcla en un aparato Parr durante 4 horas con una presión de hidrógeno de 50 psi. Después se filtra la mezcla a través de Celite y se lava el lecho con acetona (50 ml). Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose un sólido amarillo. Se prepara una suspensión del sólido en acetato de etilo (10 ml) durante 30 minutos. A continuación se filtra la suspensión y se seca (60ºC, <1 mm), obteniéndose 0,37 g (82%) de la 3-(3-aminoftalimido)-3-metilpiperidina-2,6-diona en forma de sólido amarillo, p.f. = 268-269ºC. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 10,98 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 7,1 6y 7,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,52 (s, 2H), 2,71-2,47 (m, 3H), 3, 08-1, 99 (m, 1H), 1,87 (s, 3H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 172,48, 172,18, 169,51, 168,06, 146,55, 135,38, 131,80, 121,51, 110,56, 108,30, 58,29, 29,25, 28,63, 21,00. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 5,63 min (99,18%). Análisis elemental del C_{14}H_{13}N_{3}O_{4}, calculado: C 58,53; H 4,56; N 14,63; hallado: C 58,60; H 4,41; N 14,36.
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De modo similar, partiendo de la 3-(3-nitroftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y de la 3-(3-nitroftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona se obtiene la 3-(3-aminoftalimido)-3-etilpiperidina-2,6-diona y la 3-(3-aminoftalimido)-3-propilpiperidina-2,6-diona, respectivamente.
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Ejemplo 11 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo
Se calienta a reflujo suave durante una noche con una lámpara de 100 W situada a 2 cm de la mezcla reaccionante agitada, formada por 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (17,6 g, 87,1 mmoles) y N-bromosuccinimida (18,9 g, 105 mmoles) en tetracloruro de carbono (243 ml). Pasadas 18 horas se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se filtra. Se lava el líquido filtrado con agua (2 veces con 120 ml cada vez), salmuera (120 ml) y se seca (MgSO_{4}). Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un sólido amarillo. Se purifica el producto por cromatografía flash (hexano:acetato de etilo 8:2), obteniéndose 22 g (93%) de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo en forma de sólido amarillo, de p.f. = 69-72ºC. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,13-8,09 (dd, J = 1,36 y 7,86 Hz, 1H), 7,98-7,93 (dd, J = 1,32 y 8,13 Hz, 1H), 7,57-7,51 (t, J = 7,97 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,0 (s, 3H). RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 65,84, 150,56, 134,68, 132,64, 132,36, 129,09, 53,05, 22,70. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 8,2 min (99%). Análisis elemental del C_{9}H_{8}NO_{4}Br, calculado: C 39,44; H 2,94; N 5,11; Br 29,15; hallado: C 39,51; H 2,79; N 5,02; Br 29,32.
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Ejemplo 12 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina, 2,6-diona
A una mezcla agitada de clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida (2,5 g, 14,0 mmoles) y de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,87 g, 14,0 mmoles) en dimetilformamida (40 ml) se le añade trietilamina (3,14 g, 30,8 mmoles). Se calienta la mezcla resultante a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. Se enfría la mezcla y después se concentra con vacío. Se prepara una suspensión del sólido resultante con agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} durante 30 min. Se filtra la suspensión, se lava el sólido con cloruro de metileno y se seca con vacío (60ºC, <1 mm), obteniéndose 2,68 g (63%) de la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina,2,6-diona en forma de sólido blanco, de p.f. = 233-235ºC. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 10,95 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 8,13-8,09 (d, J = 7,43 Hz, 1H), 7,86-7,79 (t, J = 7,83 Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J = 19,35 y 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 173,07, 172,27, 164,95, 143,15, 137,36, 135,19, 130,11, 129,32, 126,93, 57, 7, 48,69, 28,9, 27,66, 20,6. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 4,54 min (99,6%). Análisis elemental del C_{14}H_{13}N_{3}O_{5}, calculado: C 55,45; H 4,32; N 13,86; hallado: C 52,16; H 4,59; N 12,47.
Sustituyendo el clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-metilglutarimida por cantidades equivalentes de clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-etilglutarimida y de clorhidrato de \alpha-amino-\alpha-propilglutarimida se obtiene la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina,2,6-diona y la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina,2,6-diona, respectivamente
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Ejemplo 13 3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona
Se disuelve la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina,2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmoles) en metanol (500 ml) calentando suavemente y después se enfría a temperatura ambiente. A esta solución se le añaden Pd al 10% sobre C (0,3 g) en atmósfera de nitrógeno. Se hidrogena la mezcla en un aparato Parr durante 4 horas con una presión de hidrógeno de 50 psi. Se filtra la mezcla a través de Celite y se lava el lecho de Celite con metanol (50 ml). Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose un sólido blanco mate. Se prepara una suspensión del sólido en cloruro de metileno (20 ml) durante 30 min. Se filtra la suspensión y se seca el sólido (60ºC, <1 mm), obteniéndose 0,54 g (60%) de 3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona en forma de sólido blanco, de p.f. = 268-270ºC. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 10,85 (s, 1H), 7,19-7,13 (t, J = 7,63 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 173,7, 172,49, 168,0, 143,5, 132,88, 128,78, 125,62, 116,12, 109,92, 56,98, 46,22, 29,04, 27,77, 20,82. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 1,5 min (99,6%). Análisis elemental del C_{14}H_{13}N_{3}O_{3}, calculado: C 61,53; H 5,53; N 15,38; hallado: C 58,99; H 5,48; N 14,29.
Partiendo de la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-tilpiperidina,2,6-diona y la 3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina,2,6-diona se obtienen la 3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-etilpiperidina-2,6-diona y la 3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-1-il)-3-propilpiperidina-2,6-diona, respectivamente.
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Ejemplo 14 S-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona. A. 4-nitro-N-etoxicarbonilftalimida
En 10 min se añade por goteo entre 0 y 5ºC y en atmósfera de nitrógeno cloroformiato de etilo (1,89 g, 19,7 mmoles) a una solución agitada de 3-nitroftalimida (3,0 g, 15,6 mmoles) y trietilamina (1,78 g, 17,6 mmoles) en dimetilformamida (20 ml). Se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Después se vierte lentamente la mezcla sobre una mezcla agitada de hielo y agua (60 ml). Se filtra la suspensión resultante y se cristaliza el sólido en cloroformo (15 ml) y en éter de petróleo (15 ml), obteniéndose 3,1 g (75%) del producto en forma de sólido blanco mate, de p.f. = 100-100,5ºC. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H). RMN-C^{13} (CDCl_{3})
\delta = 161,45, 158,40, 147,52, 145,65, 136,60, 132,93, 129,65, 128,01, 122,54, 64,64, 13,92. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 5,17 min (99%). Análisis elemental del C_{11}H_{8}N_{2}O_{6}, calculado: C 50,00; H 3,05; N 10,60; hallado: C 50,13; H 2,96; N 10,54.
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B. N-(4-nitroftaloil)-L-glutamina de t-butilo
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 24 horas una mezcla agitada de 4-nitro-N-etoxicarbonilftalimida (1,0 g, 3,8 mmoles), clorhidrato del éster t-butílico de la L-glutamina (0,90 g, 3,8 mmoles) y trietilamina (0,54 g, 5,3 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml). Se elimina el tetrahidrofurano con vacío y se disuelve el residuo en cloruro de metileno (50 ml). Se lava la solución de cloruro de metileno con agua (2x15 ml), salmuera (15 ml) y después se seca (sulfato sódico). Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (cloruro de metileno:acetato de etilo 7:3), obteniéndose 0,9 g (63%) de un material tipo vidrio. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,57 (b, 2H), 4,84 (dd, J = 5,1 y 9,7 Hz, 1H), 2,53-2,30 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 6,48 min (99,68%). Análisis quiral con columna Chiral Pak AD de Daicel, 0,4x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm: 5,32 min (99,39%). Análisis elemental del C_{17}H_{19}N_{3}O_{7}, calculado: C 54,11; H 5,08; N 11,14; hallado: C 54,21; H 5,08; N 10,85.
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C. N-(4-nitroftaloil)-L-glutamina
Se hace burbujear cloruro de hidrógeno a través de una solución de N-(4-nitroftaloil)-L-glutamina de t-butilo (5,7 g, 15,1 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) a 5ºC durante 25 min. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade éter (50 ml) y se agita la mezcla resultante durante 30 min. Se filtra la suspensión resultante, obteniéndose 4,5 g del producto en bruto en forma de sólido, que se utiliza directamente en la reacción siguiente. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 8,36 (dd, J = 0,8 y 8,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 0,8 y 7,5 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H), 6,72 (b, 1H), 4,80 (dd, J = 3,5 y 8,8 Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 4H).
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D. (S)-2-(2,6-dioxo(piperidin-3-il)-4-nitroisoindolina-1,3-diona
Se enfría a -40ºC (baño de IPA/hielo seco) una suspensión agitada de N-(4-nitroftaloil)-L-glutamina (4,3 g, 13,4 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (170 ml). A esta mezcla se le añade por goteo cloruro de tionilo (1,03 ml, 14,5 mmoles) y después piridina (1,17 ml, 14,5 mmoles). Pasados 30 minutos se añade trietilamina (2,06 ml, 14,8 mmoles) y se agita la mezcla entre -30 y -40ºC durante 3 horas. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente, se filtra y se lava con cloruro de metileno, obteniéndose 2,3 g (57%) del producto en bruto, de p.f. = 259,0-284,0ºC (descomp.). RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 11,19 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,25-5,17 (dd, J = 5,2 y 12,7 Hz, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64-2,44 (m, 2H), 2,08-2,05 (m, 1H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 172,67, 169,46, 165,15, 162,50, 144,42, 136,78, 132,99, 128,84, 127,27, 122,53, 49,41, 30,84, 21,71. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 4,27 min (99,63%). Análisis elemental del C_{13}H_{9}N_{3}O_{6}, calculado: C 51,49; H 2,99; N 13,86; hallado: C 51,67; H 2,93; N 13,57.
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E. S-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
En un aparato Parr se hidrogena una mezcla de (S)-3-(4'-nitroftalimido)-piperidina-2,6-diona (0,76 g, 2,5 mmoles) con Pd al 10% sobre C (0,3 g) en acetona (200 ml) durante 24 horas con una presión parcial de hidrógeno de 50 psi. Se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se prepara una suspensión del residuo sólido en acetato de etilo caliente durante 30 min y se filtra, obteniéndose 0,47 g (69%) del producto en forma de sólido amarillo, de p.f. = 309-310ºC. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 11,10 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 7,2 y 8,3 Hz, 1H), 7,04-6,99 (dd, J = 6,9 y 8,3 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,09-5,02 (dd, J = 5,3 y 12,4 Hz, 1H), 2,96-2,82 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 172,80, 170,10, 168,57, 167,36, 146,71, 135,44, 131,98, 121,69, 110,98, 108,54, 48,48, 30,97, 22,15. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 4,99 min (98,77%). Análisis quiral con columna Chiral Pak AD de Daicel, 0,46x 25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexano/IPA: 9,55 min (1,32%), 12,55 min (97,66%). Análisis elemental del C_{13}H_{11}N_{3}O_{4}, calculado: C 57,14; H 4,06; N 15,38; hallado: C 57,15; H 4,15; N 14,99.
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Ejemplo 15 R-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona A. N-(4-nitroftaloil)-D-glutamina de t-butilo
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 24 horas una mezcla agitada de 4-nitro-N-etoxicarbonilftalimida (5, 9 g, 22,3 mmoles), clorhidrato del éster t-butílico de la D-glutamina (4,5 g, 22,3 mmoles) y trietilamina (0,9 g, 8,9 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml). Se diluye la mezcla con cloruro de metileno (100 ml), se lava con agua (2x50 ml) y salmuera (50 ml) y después se seca. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (CH_{3}OH al 2% en cloruro de metileno), obteniéndose 6,26 g (75%) del producto en forma de un material tipo vidrio. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,94 (dd, J = 7,9 y 9,1 Hz, 1H), 5,50 (b, 1H), 4,85 (dd, J = 5,1 y 9,8 Hz, 1H), 2,61-2,50 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 2H), 1,44 (s, 9H). RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 173,77, 167,06, 165,25, 162,51, 145,07, 135,56, 133,78, 128,72, 127,27, 123,45, 82,23, 53,18, 32,27, 27,79, 24,42. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 4,32 min (99,74%). Análisis quiral con columna Chiral Pak AD de Daicel, 0, 46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 55/45 hexano/IPA: 5,88 min (99,68%). Análisis elemental del C1_{7}H_{19}N_{3}O_{7}, calculado: C 54,11; H 5,08; N 11,14; hallado: C 54,25; H 5,12; N 10,85.
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B. N-(4-nitroftaloil)-D-glutamina
Se hace burbujear cloruro de hidrógeno a través de una solución agitada a 5ºC de N-(4-nitroftaloil)-D-glutamina de t-butilo (5,9 g, 15,6 mmoles) en cloruro de metileno (100 ml) durante 1 hora y después se agita a temperatura ambiente durante otra hora. Se añade éter (100 ml) y se agita la mezcla resultante durante 30 minutos. Se filtra la mezcla, se lava el sólido con éter (60 ml) y se seca (40ºC, < 1 mm de Hg), obteniéndose 4,7 g (94%) del producto. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 8,33 (d, J = 7,8, 1H), 8,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (b, 1H), 6,72 (b, 1H), 4,81 (dd, J = 4,6 y 9,7 Hz, 1H), 2,39-2,12 (m, 4H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 173,21, 169,99, 165,41, 162,73, 144,45, 136,68, 132,98, 128,80, 127,23, 122,52, 51,87, 31,31, 23,87.
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C. (R)-2-(2,6-dioxo(piperidin-3-il)-4-nitroisoindolina-1,3-diona
Se enfría a -40ºC en baño de isopropanol/hielo seco una suspensión agitada de N-(4'-nitroftaloil)-D-glutamina (4,3 g, 13,4 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (170 ml). A esta mezcla se le añade por goteo cloruro de tionilo (1,7 g, 14,5 mmoles) y después piridina (1,2 g, 14,5 mmoles). Pasados 30 minutos se añade trietilamina (1,5 g, 14,8 mmoles) y se agita la mezcla entre -30 y -40ºC durante 3 horas. Se filtra la mezcla, se lava el sólido con cloruro de metileno (50 ml) y se seca (60ºC, < 1 mm de Hg), obteniéndose 2,93 g del producto. Se obtienen otros 0,6 g del producto a partir del líquido filtrado de cloruro de metileno. Se reúnen ambas fracciones (3,53 g) y se recristalizan en acetona (450 ml), obteniéndose 2,89 g (71%) de un producto en forma de sólido blanco, de p.f. = 265, 5-257, 5ºC. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 11,18 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 0,8 y 7,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 0,8 y 7,5 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,22 (dd, J = 5,3 y 12,8 Hz, 1H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,64-2,47 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 1H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 172,66, 169,44, 165,14, 162,48, 144,41, 136,76, 132,98, 128,83, 127,25, 122,52, 49,41, 30,83, 21,70. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 3,35 min (99,63%). Análisis elemental del C_{13}H_{9}N_{3}O_{6}, calculado: C 51,49; H 2,99; N 13,86; hallado: C 51,55; H 2,82; N 13,48.
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D. (R)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
En un aparato Parr se hidrogena una mezcla de R-3-(4'-nitroftalimido)-piperidina-2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmoles) con Pd al 10% sobre C (0,2 g) en acetona (250 ml) durante 4 horas con una presión parcial de hidrógeno de 50 psi. Se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se prepara una suspensión del sólido amarillo en acetato de etilo caliente (20 ml) durante 30 min, se filtra y se seca, obteniéndose 0,53 g (59%) del producto en forma de sólido amarillo, de p.f. = 307,5-30 9,5ºC. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 11,06 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 7,2 y 8,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 4,6 y 8,4 Hz, 2H), 6,53 (s, 2H), 5,07 (dd, J = 5,4 y 12,5 Hz, 1H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,62-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 172,78, 170,08, 168,56, 167,35, 146,70, 135,43, 131,98, 121,68, 110,95, 108,53, 48,47, 30,96, 22,14. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 10/90 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 3,67 min (99, 68%). Análisis quiral con columna Chiral Pak AD de Daicel, 0,46x25 cm, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 hexano/IPA: 7,88 min (97,48%). Análisis elemental del C_{13}H_{11}N_{3}O_{4}, calculado: C 57,14; H 4,06; N 15,38; hallado: C 57,34; H 3,91; N 15,14.
Ejemplo 16 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-piperidina-2,6-diona A. 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo
Se calienta a reflujo suave durante 15 horas con una bombilla de 100 W situada a 2 cm del matraz una mezcla agitada de 2-metil-3-nitrobenzoato de metilo (14,0 g, 71,7 mmoles) y N-bromosuccinimida (15,3 g, 86,1 mmoles) en tetracloruro de carbono (200 ml). Se filtra la mezcla y se lava el sólido con cloruro de metileno (50 ml). Se lava el líquido filtrado con agua (2x100 ml) y salmuera (100 ml) y se seca. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (hexano/acetato de etilo 8/2), obteniéndose 19 g (96%) de producto en forma de sólido amarillo, de p.f. = 70,0-71,5ºC. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,12-8,09 (dd, J = 1,3 y 7,8 Hz), 7,97-7,94 (dd, J = 1,3 y 8,2 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,00 (s, 3H). RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 165,85, 150,58, 134,68, 132,38, 129,08, 127,80, 53,06, 22,69. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 40/60 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 7,27 min (98,92%). Análisis elemental del C_{9}H_{8}NO_{4}Br, calculado: C 39,44; H 2,94; N 5,11; Br 29,15; hallado: C 39,46; H 3,00; N 5,00; Br 29,11.
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B. N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina de t-butilo
Se añade por goteo trietilamina (2,9 g, 28,6 mmoles) sobre una mezcla agitada de 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,5 g, 13,0 mmoles) y el clorhidrato del éster t-butilo de la L-glutamina (3,1 g, 13,0 mmoles) en tetrahidrofurano (90 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 24 horas. Se enfría la mezcla, se le añade cloruro de metileno (150 ml) y se lava la mezcla con agua (2x40 ml) y salmuera (40 ml) y se seca. Se elimina el disolvente con vacío y se purifica el residuo por cromatografía flash (CH_{3}OH al 3% en cloruro de metileno), obteniéndose 2,84 g (60%) del producto en bruto que se utiliza directamente en la reacción siguiente. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,61 (s, 1H), 5,12 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 5,04-4,98 (m, 1H), 4,92 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 2,49-2,22 (m, 4H), 1,46 (s, 9H). HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 25/75 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 6,75 min (99, 94%).
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C. N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina
Se hace burbujear cloruro de hidrógeno a través de una solución de N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina de t-butilo (3,6 g, 9,9 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml) a 5ºC durante 1 hora. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante otra hora. Se añade éter (40 ml) y se agita la mezcla resultante durante 30 min. Se filtra la suspensión resultante y se lava con éter, obteniéndose 3,3 g del producto. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 8,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,84-4,78 (dd, J = 4,8 y 10,4 Hz, 1H), 2,34-2,10 (m, 4H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 173,03, 171,88, 165,96, 143,35, 137,49, 1334,77, 130,10, 129,61, 126,95, 53,65, 48,13, 31,50, 24,69. Análisis elemental del C_{13}H_{13}N_{3}O_{6}, calculado: C 50,82; H 4,26; N 13,68; hallado: C 50,53; H 4,37; N 13,22.
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D. (S)-3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-piperidina-2,6-diona
Se enfría a -40ºC con un baño de isopropanol/hielo seco una suspensión agitada de N-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-L-glutamina (3,2 g, 10,5 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (150 ml). A esta mezcla enfriada se le añade por goteo cloruro de tionilo (0,82 ml, 11,3 mmoles) y después piridina (0,9 ml, 11,3 mmoles). Pasados 30 minutos se añade trietilamina (1,2 ml, 11,5 mmoles) y se agita la mezcla entre -30 y -40ºC durante 3 horas. Se vierte la mezcla sobre agua hielo (200 ml) y se extrae la capa acuosa con cloruro de metileno (40 ml). Se lava la solución de cloruro de metileno con agua (2x60 ml) y salmuera (60 ml) y se seca. Se elimina el disolvente con vacío y se prepara una suspensión del residuo sólido con acetato de etilo (20 ml), obteniéndose 2,2 g (75%) del producto en forma de sólido blanco, de
p.f. = 285ºC. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 11,04 (s, 1H), 8,49-8,45 (dd, J = 0,8 y 8,2 Hz, 1H), 8,21-8,17 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,23-5,14 (dd, J = 4,9 y 1,30 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 19,3 y 32,4 Hz, 2H), 3, 00-2, 85 (m, 1H), 2, 64-2, 49 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 1H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 172,79, 170,69, 165,93, 143,33, 137,40, 134,68, 130,15, 129,60, 127,02, 51,82, 48,43, 31,16, 22,23. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 3,67 min (100%). Análisis elemental del C_{13}H_{11}N_{3}O_{5}, calculado: C 53,98; H 3,83; N 14,53; hallado: C 53,92; H 3,70; N 14,10.
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E. (S)-3-(1-oxo-4-aminoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
En un aparato agitador Parr se hidrogena una mezcla de (S)-3-(1-oxo-4-nitroisoindolin-2-il)-piperidina-2,6-diona (1,0 g, 2,5 mmoles) con Pd al 10% sobre C (0,3 g) en metanol (600 ml) durante 5 horas con una presión de hidrógeno de 50 psi. Se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se prepara una suspensión del residuo sólido en acetato de etilo caliente durante 30 min, se filtra y se seca, obteniéndose 0,46 g (51%) del producto en forma de sólido blanco, de p.f. = 235,5-239ºC. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 11,01 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,12 (dd, J = 5,1 y 13,1 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 17,0 y 28,8 Hz, 2H), 2,92-2,85 (m-1H), 2,64-2,49 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 1H), 2,06-1,99 (m, 1H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 172,85, 171,19, 168,84, 143,58, 132,22, 128,79, 125,56, 116,37, 110,39, 51,48, 45,49, 31,20, 22,74. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 3,9x150 mm, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 30/70 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 0,96 min (100%). Análisis quiral con columna Chiral Pak AD de Daicel, 40/60 hexano/IPA: 6,60 min (99,42%). Análisis elemental del C_{13}H_{13}N_{3}O_{3}, calculado: C 60,23; H 5,05; N 16,21; hallado: C 59,96; H 4,98; N 15,84.
Ejemplo 17 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona A. N-benciloxicarbonil-3-amino-3-metilpiperidina-2,6-diona
Se calienta a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 19 horas una mezcla agitada de N-benciloxicarbonil-\alpha-metil-isoglutamina (11,3 g, 38,5 mmoles), 1,1'-carbonildiimidazol (6,84 g, 42,2 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (0,05 g) en tetrahidrofurano (125 ml). Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, formándose un aceite. Se prepara una suspensión del aceite con agua (50 ml) durante 1 hora, después se filtra, se lava con agua y se seca con aire, obteniéndose 7,15 g de sólido blanco. Se purifica el producto en bruto por cromatografía flash (acetato de etilo/cloruro de metileno 2/8), obteniéndose 6,7 g (63%) del producto en forma de sólido blanco, de p.f. = 151-152ºC. RMN-H^{1} (CDCl_{3}) \delta = 8,24 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 5,6 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,82-2,53 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,56 (s, 3H). RMN-C^{13} (CDCl_{3}) \delta = 174,4, 172,4, 154,8, 136,9, 128,3, 127,8, 127,7, 65,3, 54,6, 29,2, 29,0, 22,18. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 3,9x150 mm, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 6,6 min (100%). Análisis elemental del C_{14}H_{16}N_{2}O_{4}, calculado: C 60,86; H 5,84; N 10,14; hallado: C 60,94; H 5,76; N 10,10.
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B. 3-amino-3-metilpiperidina-2,6-diona
Se disuelve N-benciloxicarbonil-3-amino-3-metilpiperidina-2,6-diona (3,0 g, 10,9 mmoles) en etanol (270 ml) calentando suavemente y después se enfría a temperatura ambiente. A esta solución se le añade HCl 4 N (7 ml) y después Pd al 10% sobre C (0,52 g). Se hidrogena la mezcla durante 3 horas con una presión de hidrógeno de 50 psi. A continuación se añade agua (65 ml) a la mezcla para disolver el producto. Se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite y lava el lecho de Celite con agua (100 ml). Se concentra el líquido filtrado con vacío, para obtener un residuo sólido. Se prepara una suspensión del sólido en etanol (50 ml) durante 30 min. Se filtra la suspensión, obteniéndose 3,65 g (94%) del producto en forma de sólido blanco. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 11,25 (s, 1H), 8,9 (s, 3H), 2,87-2,57 (m, 2H), 2,35-2,08 (m, 2H), 1,54 (s, 3H). HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 15/85 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 1,07 min (100%).
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C. 3-metil-3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
A una mezcla agitada de clorhidato de \alpha-amino-\alpha-metil-glutarimida (2,5 g, 14,0 mmoles) y 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo (3,87 g, 14 mmoles) en dimetilformamida (40 ml) se le añade en atmósfera de nitrógeno trietilamina (3,14 g, 30,8 mmoles). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 6 horas. Se enfría la mezcla y después se concentra con vacío. Se prepara una suspensión del residuo sólido con agua (50 ml) y cloruro de metileno durante 30 min. Se filtra la suspensión y se lava el sólido con cloruro de metileno y se seca (60ºC, <1 mm). Se recristaliza en metanol (80 ml), obteniéndose 0,63 g (15%) del producto en forma de sólido blanco mate, de p.f. = 195-197ºC. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 10,95 (s, 1H), 8,49-8,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,13-8,09 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,86-7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,22-5,0 (dd, J = 19,4 y 34,6 Hz, 2H), 2,77-2,49 (m, 3H), 2,0-1,94 (m, 1H), 1,74 (s, 3H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 173,1, 172,3, 165,0, 143,2, 137,4, 135,2, 130,1, 129,3, 126,9, 57,6, 48,7, 28,9, 27,7, 20,6. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 4,54 min (99,6%). Análisis elemental del C_{14}H_{13}N_{3}O_{5}, calculado: C 55,45; H 4,32; N 13,86; hallado: C 55,30; H 4,48; N 13,54.
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D. 3-metil-3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
Se disuelve la 3-metil-3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (1,0 g, 3,3 mmoles) en metanol (500 ml) calentando suavemente y después se enfría a temperatura ambiente. A esta solución se le añade Pd al 10% sobre C (0,3 g) en atmósfera de nitrógeno. Se hidrogena la mezcla en un aparato agitador Parr durante 4 horas y con una presión de hidrógeno de 50 psi. Se filtra la mezcla a través de un lecho de Celite y se lava el lecho de Celite con metanol (50 ml). Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose un sólido blanco mate. Se prepara una suspensión del sólido en cloruro de metileno 820 ml) durante 30 min. Se filtra la suspensión y se seca el sólido (60ºC, <1 mm). Se recristaliza el sólido en metanol (3 veces, 100 ml/cada vez), obteniéndose 0,12 g (13,3%) de producto en forma de sólido blanco, de p.f. = 289-292ºC. RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}) \delta = 10,85 (s, 1H), 7,19-7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83-6,76 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,71-2,49 (m, 3H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,67 (s, 3H). RMN-C^{13} (DMSO-d_{6}) \delta = 173,7, 172,5, 168,0, 143,5, 132,9, 128,8, 125,6, 116,1, 109,9, 57,0, 46,2, 29,0, 27,8, 20,8. HPLC (columna Nova-Pak C18 de Waters, 4 micras, 1 ml/min, 240 nm, 20/80 CH_{3}CN/H_{3}PO_{4} al 0,1% en agua): 1,5 min (99,6%). Análisis elemental del C_{14}H_{15}N_{3}O_{3}, calculado: C 61,53; H 5,53; N 15,38; hallado: C 61,22; H 5,63; N 15,25.
Ejemplo 18
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 50 mg de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, por el método siguiente:
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Ingredientes (para 1000 tabletas)
7 
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En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 100 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario añadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aprox. 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados.
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Ejemplo 19
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 100 mg de 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, por el método siguiente:
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Ingredientes (para 1000 tabletas)
8 
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 100 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario añadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aprox. 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados.
Ejemplo 20
Pueden fabricarse tabletas masticables, cada una de las cuales contiene 75 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, por el método siguiente:
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Composición (para 1000 tabletas)
9 
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,25 mm de ancho de malla. Se mezclan la manita y la lactosa, se granulan junto con la solución de gelatina, se tamizan a través de un tamiz de 2 mm de ancho de malla, se secan a 50ºC y se vuelven a tamizar a través de un tamiz de 1,7 mm de ancho de malla. Se mezclan cuidadosamente la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, la glicina y la sacarina, se añaden el granulado de lactosa y manita, el ácido esteárico y el talco, se mezcla el conjunto a fondo y se prensa en forma de tabletas que aprox. 10 mm de diámetro, que son cóncavas por ambos lados y presentan una ranura en la cara superior para facilitar la rotura.
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Ejemplo 21
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina, por el método siguiente:
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Composición (para 1000 tabletas)
10 
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En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo imida, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 65 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 260 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario añadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aprox. 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados y tienen una ranura en la cara superior para facilitar la rotura.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina, rellenada en seco, cada una de las cuales contiene 100 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina, del modo siguiente:
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Composición (para 1000 tabletas) 
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11 
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Se tamiza el laurilsulfato sódico sobre la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina a través de un tamiz de 0,2 mm de ancho de malla y se mezclan ambos componentes íntimamente durante 10 minutos. A continuación se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de ancho de malla y se mezcla el conjunto también íntimamente durante 10 minutos. Finalmente se añade el estearato magnésico a través de un tamiz de 0,8 mm de ancho de malla y, después de efectuar un mezclado de 3 minutos más, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg en cápsulas de gelatina de llenado en seco, del tamaño 0 (alargadas).
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Ejemplo 23
Se fabrica una solución inyectable o para infusión del 0,2% por ejemplo del modo siguiente:
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12 
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Se disuelve la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-aminoisoindolina en 1000 ml de agua y se filtra a través de un microfiltro. Se añade la solución tampón y se añade agua hasta completar 2500 ml. Para fabricar las formas unitarias de dosificación se llenan porciones de 1,0 y 2,5 ml cada una en ampollas de vidrio (cada una de las cuales contiene 2,0 y 5,0 mg de imida, respectivamente).
\newpage
Ejemplo 24
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 50 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina, por el método siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ingredientes (para 1000 tabletas)
13
En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 100 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario añadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aprox. 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 100 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetracloroisoindolina, por el método siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Ingredientes (para 1000 tabletas)
14 
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 100 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario añadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aprox. 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados.
Ejemplo 26
Pueden fabricarse tabletas masticables, cada una de las cuales contiene 75 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina, por el método siguiente:
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Composición (para 1000 tabletas)
15 
\vskip1.000000\baselineskip
En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,25 mm de ancho de malla. Se mezclan la manita y la lactosa, se granulan junto con la solución de gelatina, se tamizan a través de un tamiz de 2 mm de ancho de malla, se secan a 50ºC y se vuelven a tamizar a través de un tamiz de 1,7 mm de ancho de malla. Se mezclan cuidadosamente la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina, la glicina y la sacarina, se añaden la manita, el granulado de lactosa, el ácido esteárico y el talco, se mezcla el conjunto a fondo y se prensa en forma de tabletas que aprox. 10 mm de diámetro, que son cóncavas por ambos lados y presentan una ranura en la cara superior para facilitar la rotura.
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Ejemplo 27
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametilisoindolina, por el método siguiente:
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Composición (para 1000 tabletas)
16 
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En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo imida, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 65 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 260 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario añadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aprox. 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados y tienen una ranura en la cara superior para facilitar la rotura.
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Ejemplo 28
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina, rellenada en seco, cada una de las cuales contiene 100 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxiisoindolina, del modo siguiente:
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Composición (para 1000 tabletas) 
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17 
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Se tamiza el laurilsulfato sódico sobre la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrametoxiisoindolina a través de un tamiz de 0,2 mm de ancho de malla y se mezclan ambos componentes íntimamente durante 10 minutos. A continuación se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de ancho de malla y se mezcla el conjunto también íntimamente durante 10 minutos. Finalmente se añade el estearato magnésico a través de un tamiz de 0,8 mm de ancho de malla y, después de efectuar un mezclado de 3 minutos más, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg en cápsulas de gelatina de llenado en seco, del tamaño 0 (alargadas).
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Ejemplo 30
Se fabrica un inyectable del 0,2% o una solución de infusión por ejemplo del modo siguiente:
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18 
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Se disuelve la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina en 1000 ml de agua y se filtra a través de un microfiltro. Se añade la solución tampón y se añade agua hasta completar 2500 ml. Para fabricar las formas unitarias de dosificación se llenan porciones de 1,0 y 2,5 ml cada una en ampollas de vidrio (cada una de las cuales contiene 2,0 y 5,0 mg de imida, respectivamente).
\newpage
Ejemplo 31
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 50 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina, por el método siguiente:
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Composición (para 1000 tabletas)
19 
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En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 100 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario añadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aprox. 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados.
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Ejemplo 32
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 100 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, por el método siguiente:
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Ingredientes (para 1000 tabletas)
20 
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En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo, la lactosa, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 40 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 100 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario añadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aprox. 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados.
Ejemplo 33
Pueden fabricarse tabletas masticables, cada una de las cuales contiene 75 mg de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-amino-ftalimida, por el método siguiente:
Composición (para 1000 tabletas)
21
En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,25 mm de ancho de malla. Se mezclan la manita y la lactosa, se granulan junto con la solución de gelatina, se tamizan a través de un tamiz de 2 mm de ancho de malla, se secan a 50ºC y se vuelven a tamizar a través de un tamiz de 1,7 mm de ancho de malla. Se mezclan cuidadosamente la 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, la glicina y la sacarina, se añaden el granulado de lactosa y manita, el ácido esteárico y el talco, se mezcla el conjunto a fondo y se prensa en forma de tabletas que aprox. 10 mm de diámetro, que son cóncavas por ambos lados y presentan una ranura en la cara superior para facilitar la rotura.
Ejemplo 34
Pueden fabricarse tabletas, cada una de las cuales contiene 10 mg de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoftalimida, por el método siguiente:
Composición (para 1000 tabletas)
22
23
En primer lugar se someten los ingredientes sólidos a un tamizado forzado a través de un tamiz de 0,6 mm de ancho de malla. Se mezclan el principio activo imida, la lactosa, el talco, el estearato magnésico y la mitad del almidón. La otra mitad del almidón se suspende en 65 ml de agua y esta suspensión se añade sobre una solución hirviente de polietilenglicol en 260 ml de agua. Se añade la pasta resultante a las sustancias pulverulentas y se granula la mezcla, si fuera necesario añadiendo agua. Se seca el granulado a 35ºC durante una noche, se tamiza a través de 1,2 mm de ancho de malla y se prensa en forma de tabletas de aprox. 6 mm de diámetro, dichas tabletas son cóncavas por ambos lados y tienen una ranura en la cara superior para facilitar la rotura.
Ejemplo 35
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina, rellenada en seco, cada una de las cuales contiene 100 mg de 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina, del modo siguiente:
Composición (para 1000 cápsulas)
24
25
Se tamiza el laurilsulfato sódico sobre la 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina a través de un tamiz de 0,2 mm de ancho de malla y se mezclan ambos componentes íntimamente durante 10 minutos. A continuación se añade la celulosa microcristalina a través de un tamiz de 0,9 mm de ancho de malla y se mezcla el conjunto también íntimamente durante 10 minutos. Finalmente se añade el estearato magnésico a través de un tamiz de 0,8 mm de ancho de malla y, después de efectuar un mezclado de 3 minutos más, se introduce la mezcla en porciones de 140 mg en cápsulas de gelatina de llenado en seco, del tamaño 0 (alargadas).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36
Se fabrica un inyectable del 0,2% o una solución de infusión por ejemplo del modo siguiente:
26
Se disuelve la 1-oxo-2-(2,6-dioxo-3-metilpiperidin-3-il)-4,5,6,7-tetrafluorisoindolina en 1000 ml de agua y se filtra a través de un microfiltro. Se añade la solución tampón y se añade agua hasta completar 2500 ml. Para fabricar las formas unitarias de dosificación se llenan porciones de 1,0 y 2,5 ml cada una en ampollas de vidrio (cada una de las cuales contiene 2,0 y 5,0 mg de imida, respectivamente).

Claims (6)

1. Un compuesto, que es la (S)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona, y las sales de adición de ácido de dicho compuesto, que contienen un átomo de nitrógeno capaz de protonarse.
2. El compuesto de la fórmula 1 para el uso como medicamento.
3. El compuesto de la fórmula 1 para reducir los niveles de TNF\alpha en un mamífero.
4. El compuesto de la fórmula 1 para tratar enfermedades inflamatorias, autoinmunes o neoplásicas en un mamífero.
5. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de la (S)-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-isoindolina-1,3-diona.
6. Uso del compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado a:
a) reducir los niveles de TNF-\alpha o
b) tratar una enfermedad inflamatoria, autoinmune o neoplásica en un mamífero.
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Families Citing this family (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
PL195916B1 (pl) * 1996-07-24 2007-11-30 Celgene Corp Izomery optyczne podstawionej 1-okso-izoindoliny i 1,3-diokso-izoindoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
CZ299808B6 (cs) * 1997-11-18 2008-12-03 Celgene Corporation Substituované 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)izoindoliny a jejich použití za úcelem snížení hladin TNFalfa
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
JP4695259B2 (ja) * 1998-03-16 2011-06-08 セルジーン コーポレイション ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用
AU771015B2 (en) 1999-03-18 2004-03-11 Celgene Corporation Substituted 1-oxo- and 1,3-dioxoisoindolines and their use in pharmaceutical compositions for reducing inflammatory cytokine levels
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
JP4242651B2 (ja) * 2000-11-30 2009-03-25 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレイション ４−アミノ−サリドマイドエナンチオマーの合成法
CN1487935A (zh) * 2000-12-11 2004-04-07 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 改良型水溶性药物组合物
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030045552A1 (en) * 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
ES2338534T3 (es) * 2001-02-27 2010-05-10 The Governement Of The Usa, Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Analogos de talidomina como inhibidores de la angiogenesis.
ES2325916T3 (es) * 2001-08-06 2009-09-24 The Children's Medical Center Corporation Actividad antiangiogenica de analogos de talidomida sustituidos con nitrogeno.
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
CA2752140A1 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Celgene Corporation Methods and compositions using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-1-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment and management of renal cancer
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1326522C (zh) * 2002-10-24 2007-07-18 细胞基因公司 用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物
NZ540186A (en) * 2002-10-31 2008-03-28 Celgene Corp Composition for the treatment of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7973057B2 (en) 2003-09-17 2011-07-05 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
KR101224262B1 (ko) 2004-03-22 2013-01-21 셀진 코포레이션 면역조절 화합물을 포함하는 피부 질환 또는 장애의 치료및 관리용 조성물 및 이의 사용 방법
CN1984657B (zh) * 2004-05-05 2010-12-15 细胞基因公司 用于治疗和控制骨髓增生性疾病的包含免疫调节化合物的组合物和使用方法
EP2479172B1 (en) 2004-09-03 2013-10-09 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
CA2612612C (en) 2005-06-30 2014-03-11 Celgene Corporation Processes for the preparation of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione compounds
US7928280B2 (en) 2005-07-13 2011-04-19 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
BRPI0614995A2 (pt) 2005-08-31 2010-01-12 Celgene Corp composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um composto ou um sal, solvato ou estereoisemero farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, forma de dosagem unitária única
EP1928492B1 (en) 2005-09-01 2011-02-23 Celgene Corporation Immunological uses of immunodulatory compounds for vaccine and anti-infections disease therapy
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
CA2633980A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
WO2007106884A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
WO2007136640A2 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
US8105634B2 (en) 2006-08-15 2012-01-31 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
CL2007002513A1 (es) * 2006-08-30 2008-04-04 Celgene Corp Soc Organizada Ba Compuestos derivados de isoindolina sustituidos, compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento y prevencion de enfermedades tales como cancer, dolor, degeneracion macular, entre otras.
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
CN102898416A (zh) 2006-09-26 2013-01-30 细胞基因公司 作为抗肿瘤剂的5-取代的喹唑酮衍生物
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
WO2008060377A2 (en) 2006-10-04 2008-05-22 Anthrogenesis Corporation Placental or umbilical cord tissue compositions
EP2076279B1 (en) 2006-10-06 2014-08-27 Anthrogenesis Corporation Native (telopeptide) placental collagen compositions
KR101593242B1 (ko) 2007-09-26 2016-02-11 셀진 코포레이션 ６-, ７- 또는 ８-치환된 퀴나졸리논 유도체, 및 그를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
AU2008307633C1 (en) 2007-09-28 2015-04-30 Celularity Inc. Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
CN101909609A (zh) * 2007-11-08 2010-12-08 细胞基因公司 免疫调节化合物在治疗与内皮功能障碍有关的紊乱中的用途
WO2009085234A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
AU2009223014A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
WO2009111948A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
US20090298882A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
PE20140963A1 (es) 2008-10-29 2014-08-06 Celgene Corp Compuestos de isoindolina para el tratamiento de cancer
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
MX2011005112A (es) * 2008-11-14 2011-06-16 Concert Pharmaceuticals Inc Derivados de dioxopiperidinil-ftalimida sustituida.
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
EP2396312A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
ES2713524T3 (es) 2009-03-25 2019-05-22 Celularity Inc Supresión tumoral usando linfocitos citolíticos naturales intermedios obtenidos a partir de placenta humana y compuestos inmunomoduladores
DK2391355T3 (en) 2009-05-19 2017-02-27 Celgene Corp FORMULATIONS OF 4-AMINO-2- (2,6-DIOXOPIPERIDIN-3-YL) ISOINDOLIN-1,3-DION
US20120134969A1 (en) 2009-05-25 2012-05-31 Hiroshi Handa Pharmaceutical composition containing nuclear factor involved in proliferation and differentiation of central neuronal cells
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
US20120184746A1 (en) 2009-09-03 2012-07-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
BR112012015129A2 (pt) 2009-12-22 2019-09-24 Celgene Corp "composto, composição farmacêutica e método para tratar, controlar ou prevenir uma doença ou distúrbio"
EP2521543B1 (en) 2010-01-05 2016-04-13 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin derivative for treating cancer
SG10201501062SA (en) 2010-02-11 2015-04-29 Celgene Corp Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US9408831B2 (en) 2010-04-07 2016-08-09 Celgene Corporation Methods for treating respiratory viral infection
WO2012078492A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Celgene Corporation A combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
CN103402980B (zh) 2011-01-10 2016-06-29 细胞基因公司 作为pde4和/或细胞因子抑制剂的苯乙基砜异吲哚啉衍生物
EA026100B1 (ru) 2011-03-11 2017-03-31 Селджин Корпорейшн Твердые формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-диона и их фармацевтические композиции и применение
AU2012236655B2 (en) 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
MX2013012083A (es) 2011-04-18 2014-04-16 Celgene Corp Biomarcadores para el tratamiento de mieloma multiple.
CN103688176A (zh) 2011-04-29 2014-03-26 细胞基因公司 利用cereblon作为预报因子治疗癌和炎性疾病的方法
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
PH12014500593A1 (en) 2011-09-14 2019-09-02 Celgene Corp Formulations of cyclopropanecarboxylic acid {2-(1s)-1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-3-oxo-2,3-dihydro-1h-isoindol-4-yl}-amidecelgene corporation state of incorporation:delaware
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
SG10201605251VA (en) 2011-12-27 2016-08-30 Celgene Corp Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
ES2671608T3 (es) * 2012-02-21 2018-06-07 Celgene Corporation Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
WO2013182662A1 (en) 2012-06-06 2013-12-12 Bionor Immuno As Vaccine
ES2872967T3 (es) 2012-06-29 2021-11-03 Celgene Corp Métodos para determinar la eficacia de fármacos usando IKZF3 (AIOLOS)
PE20150617A1 (es) 2012-08-09 2015-05-21 Celgene Corp Formas solidas de 3-(4-((4-(morfolinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona o un estereoisomero del mismo, de sus sales, y composiciones que comprenden las mismas
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
WO2014066243A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
CA2935495C (en) 2013-01-14 2021-04-20 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
WO2014123879A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 Anthrogenesis Corporation Natural killer cells from placenta
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
CN105518018B (zh) 2013-03-15 2020-04-03 细胞基因公司 修饰的t淋巴细胞
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
TW201526897A (zh) 2013-04-17 2015-07-16 Signal Pharm Llc 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN107188884A (zh) * 2013-10-29 2017-09-22 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
CN105939716A (zh) 2013-12-03 2016-09-14 埃斯泰隆制药公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和免疫调节药物的组合
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
KR20250127179A (ko) * 2014-04-14 2025-08-26 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
CN105348257A (zh) * 2014-08-20 2016-02-24 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
LT3182996T (lt) 2014-08-22 2023-03-10 Celgene Corporation Daugybinės mielomos gydymo būdai imunomoduliuojančiais junginiais derinyje su antikūnais
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
ES2812877T3 (es) * 2014-10-30 2021-03-18 Kangpu Biopharmaceuticals Ltd Derivado de isoindolina, producto intermedio, método de preparación, composición farmacéutica y uso del mismo
WO2016097030A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
US10471156B2 (en) 2014-12-19 2019-11-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
US11352351B2 (en) 2015-01-20 2022-06-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
RU2694895C2 (ru) * 2015-05-22 2019-07-18 Биотерикс, Инк. Нацеленные на белки соединения, их композиции, способы и применения
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
EP3313818B1 (en) 2015-06-26 2023-11-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of kaposi's sarcoma or kshv-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
AU2016378482A1 (en) 2015-12-22 2018-07-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
HUE070289T2 (hu) 2016-10-11 2025-05-28 Arvinas Operations Inc Vegyületek és módszerek az androgénreceptor célzott lebontására
KR20230127371A (ko) 2016-11-01 2023-08-31 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타우(Tau)-단백질 표적화 프로탁(PROTAC) 및 관련 사용 방법
IL297717A (en) 2016-12-01 2022-12-01 Arvinas Operations Inc History of tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline as estrogen receptor antagonists
MA46961A (fr) 2016-12-03 2019-10-09 Juno Therapeutics Inc Procédés de modulation de lymphocytes t modifiés par car
KR102368555B1 (ko) 2016-12-16 2022-02-28 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 조성물, 이의 적용 및 치료 방법
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
MX2019007649A (es) 2016-12-23 2019-09-10 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de polipeptidos de fibrosarcoma acelerado rapidamente.
WO2018119441A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Egfr proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
IL300417A (en) 2017-01-26 2023-04-01 Arvinas Operations Inc Bifunctional benzothiophene compounds, preparations containing them and their use in therapy
EP3577109A4 (en) 2017-01-31 2020-11-18 Arvinas Operations, Inc. CEREMONY LIGANDS AND BIFUNCTIONAL COMPOUNDS CONTAINING THEM
US20200000776A1 (en) 2017-02-13 2020-01-02 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
CA3061945A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and an immunomodulatory compound
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
KR20200054160A (ko) 2017-06-02 2020-05-19 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 입양 세포 요법을 사용한 치료를 위한 물품 제조 및 방법
AU2018291032A1 (en) 2017-06-29 2020-01-16 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
CA3077325A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
CA3080904A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for b-cell maturation antigen
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
US11452722B2 (en) 2018-01-11 2022-09-27 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
EP3743066A4 (en) 2018-01-26 2021-09-08 Yale University IMIDE-BASED PROTEOLYSIS MODULATORS AND RELATED METHODS OF USE
MX2020008718A (es) 2018-02-21 2020-12-07 Celgene Corp Anticuerpos de union a bcma y usos de los mismos.
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
JP7720698B2 (ja) 2018-04-04 2025-08-08 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド タンパク質分解の調節因子および関連する使用方法
KR102286499B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
KR102286498B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
JP2021518424A (ja) 2018-04-13 2021-08-02 サムヤン バイオファーマシューティカルズ コーポレイションＳａｍｙａｎｇ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
MX2021005366A (es) 2018-11-08 2021-09-10 Juno Therapeutics Inc Metodos y combinaciones para el tratamiento y modulacion de celulas t.
CA3120118A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Juno Therapeutics, Inc. Methods of dosing engineered t cells for the treatment of b cell malignancies
WO2020113194A2 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using adoptive cell therapy
EP3891128A4 (en) * 2018-12-05 2022-08-17 Vividion Therapeutics, Inc. SUBSTITUTED ISOINDOLINONES AS MODULATORS OF CEREBLON-MEDIATED NEOSUBSTRATE RECRUITMENT
MX2021009087A (es) 2019-01-29 2021-09-08 Juno Therapeutics Inc Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1).
US20230248696A1 (en) * 2019-05-03 2023-08-10 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
EP4021450B1 (en) 2019-08-26 2025-11-05 Arvinas Operations, Inc. Methods of treating breast cancer with tetrahydronaphthalene derivatives as estrogen receptor degraders
US11535606B2 (en) 2019-09-23 2022-12-27 Accutar Biotechnology Inc. Substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
CN114761003B (zh) * 2019-09-23 2023-12-29 冰洲石生物科技公司 具有雄激素受体降解活性的新型脲类及其用途
AU2020368542B2 (en) 2019-10-17 2024-02-29 Arvinas Operations, Inc. Bifunctional molecules containing an E3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a BCL6 targeting moiety
IL293027A (en) 2019-11-19 2022-07-01 Bristol Myers Squibb Co Compounds useful as inhibitors of Helios protein
EP4076464A4 (en) * 2019-12-17 2024-06-12 Orionis Biosciences, Inc. COMPOUNDS FOR MODULATION OF PROTEIN RECRUITMENT AND/OR DEGRADATION
AU2020405129A1 (en) 2019-12-19 2022-06-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
BR112022020897A2 (pt) 2020-04-15 2022-11-29 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Forma de dosagem oral sólida compreendendo pomalidomida.
MX2022014071A (es) 2020-05-09 2023-01-30 Arvinas Operations Inc Metodos para fabricar un compuesto bifuncional, formas ultrapuras del compuesto bifuncional y formas de dosificacion que comprenden el mismo.
EP4204418A1 (en) 2020-08-28 2023-07-05 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
EP4211128A1 (en) 2020-09-14 2023-07-19 Arvinas Operations, Inc. Crystalline forms of a compound for the targeted degradation of estrogen receptor
WO2022152821A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Monte Rosa Therapeutics Ag Isoindolinone compounds
RS66982B1 (sr) 2021-04-06 2025-07-31 Bristol Myers Squibb Co Piridinil supstituisana oksoizoindolinska jedinjenja
EP4323352A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
WO2023126530A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
EP4456876A1 (en) 2021-12-31 2024-11-06 a Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
JP2025521543A (ja) 2022-06-22 2025-07-10 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｃｄ１９標的ｃａｒ ｔ細胞のセカンドライン治療のための処置方法
TW202432544A (zh) 2022-09-07 2024-08-16 美商亞文納營運公司 快速加速纖維肉瘤降解化合物及相關使用方法
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
TW202444727A (zh) 2023-01-26 2024-11-16 美商艾維納斯手術有限公司 基於cereblon之kras降解protac及其相關用途

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
WO1992014455A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
PL195916B1 (pl) * 1996-07-24 2007-11-30 Celgene Corp Izomery optyczne podstawionej 1-okso-izoindoliny i 1,3-diokso-izoindoliny, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines

Also Published As

Publication number Publication date
EP0925294B3 (en) 2018-07-04
AU3899897A (en) 1998-02-10
DE69717831T2 (de) 2003-08-28
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
PL191566B1 (pl) 2006-06-30
EP0925294A1 (en) 1999-06-30
FI120687B (fi) 2010-01-29
EP1285916A1 (en) 2003-02-26
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
FR07C0056I1 (es) 2007-12-14
PL195916B1 (pl) 2007-11-30
PT2177517E (pt) 2011-11-10
NZ333903A (en) 2000-02-28
CZ302378B6 (cs) 2011-04-20
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
PL332867A1 (en) 1999-10-25
CA2261762C (en) 2008-06-17
CA2624949C (en) 2011-02-15
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
AU715779B2 (en) 2000-02-10
CZ304569B6 (cs) 2014-07-09
EP2070920B1 (en) 2011-03-02
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
FI990101L (fi) 1999-03-19
LU91359I2 (fr) 2007-11-06
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
PT925294E (pt) 2003-04-30
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
ATE229521T3 (de) 2002-12-15
CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
EP2070920A1 (en) 2009-06-17
UA60308C2 (uk) 2003-10-15
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
CA2560523A1 (en) 1998-01-29
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
EP0925294B1 (en) 2002-12-11
HK1050893A1 (en) 2003-07-11
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PT1285916E (pt) 2010-04-05
SK9199A3 (en) 1999-07-12
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LU91359I9 (es) 2018-12-31
EP2305663B1 (en) 2014-12-17
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
FR07C0056I2 (es) 2008-05-09
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
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DE69740140D1 (de) 2011-04-14
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
CZ295762B6 (cs) 2005-10-12
PT2070920E (pt) 2011-03-31
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
EP1285916B1 (en) 2010-03-10
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
CN1117089C (zh) 2003-08-06
EP2305663A1 (en) 2011-04-06
FI990101A0 (fi) 1999-01-19

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