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ES2338534T3 - Analogos de talidomina como inhibidores de la angiogenesis. - Google Patents

Analogos de talidomina como inhibidores de la angiogenesis. Download PDF

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ES2338534T3
ES2338534T3 ES02780964T ES02780964T ES2338534T3 ES 2338534 T3 ES2338534 T3 ES 2338534T3 ES 02780964 T ES02780964 T ES 02780964T ES 02780964 T ES02780964 T ES 02780964T ES 2338534 T3 ES2338534 T3 ES 2338534T3
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ES
Spain
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thalidomide
compound
angiogenesis
approx
pharmaceutically
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ES02780964T
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English (en)
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William D. Figg
Kurt Eger
Uwe Teubert
Michael Weiss
Michael Guetschow
Thomas Hecker
Sunna Hauschildt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GOVERNEMENT OF USA REPRESE
US Department of Health and Human Services
Original Assignee
GOVERNEMENT OF USA REPRESE
US Department of Health and Human Services
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Abstract

Una composición que inhibe las enfermedades transmitidas por angiogénesis en un sujeto cuando es administrada en una cantidad efectiva, donde dicha composición incluye uno o más compuestos con la siguiente fórmula o sales aceptables farmacéuticamente de la misma: **(Ver fórmula)** en donde R4 hasta R7 son, independientemente, un halógeno, R4 hasta R7 pueden abarcar el mismo o diferentes halógenos o R5 y R6 son hidrógenos y R4 y R7 son grupos metílicos, o en donde R4 hasta R7 incluyen grupos en el anillo de isoindol para obtener 4-nitro, 5,6-dicloro, 4-metil, 5-metil, o 5,6-dimetil o en donde el anillo de isoindol es sustituido por una succinimida o maleimida, o en donde uno o más de los fluoruros del anillo de fenilo son sustituidos por un halógeno diferente.

Description

Análogos de talidomida como inhibidores de la angiogénesis.
Campo de la invención
La presente invención trata sobre las composiciones y métodos anti-angiogénicos, y concretamente sobre los análogos de la talidomida que inhiben de forma activa la angiogénesis en seres humanos y animales.
Antecedentes de la invención
La angiogénesis consiste en la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes. La angiogénesis es un proceso fundamental en la formación de tumores sólidos y la metástasis. Todo tumor requiere de la formación de una red de vasos sanguíneos que puedan mantener el suministro de nutrientes y oxígeno para un crecimiento continuado. En la mayoría de tumores sólidos y tumores benignos, como neuroma acústico, neurofibroma, tracoma, y granulomas piógenos la angiogénesis desempeña un papel importante. La prevención de la angiogénesis podría detener el crecimiento de estos tumores y los daños colaterales como resultado de la presencia del tumor.
Se ha demostrado que existe una correlación directa entre la densidad microvascular tumoral y la incidencia de la metástasis. Las propias células tumorales pueden producir los factores que estimulan la proliferación de células endoteliales y un nuevo crecimiento capilar. La angiogénesis es importante en dos estadios de la metástasis del tumor. La vascularización del tumor es el primer estadio en el que la estimulación de la angiogénesis es clave, permitiendo la entrada de las células tumorales en el torrente sanguíneo y su circulación por todo el cuerpo. Una vez las células tumorales han abandonado la zona primaria y se han establecido en la secundaria, es decir la zona de la metástasis, la angiogénesis debe producirse antes de que el nuevo tumor crezca y se extienda. Por tanto, la prevención de la angiogénesis podría contribuir a la prevención de la metástasis de tumores y posiblemente frenar el crecimiento neoplástico en la zona primaria. Estas observaciones han llevado a investigar agentes anti-angiogénicos como posibles opciones terapéuticas para los diversos cánceres.
En la década de los cincuenta, la talidomida se comercializaba como sedante en Europa, pero se retiró del mercado cuando se descubrió que era un potente teratogeno. En los últimos años, la talidomida ha ido ganando puestos como posible inhibidor de la angiogénesis. Sin embargo, los estudios han demostrado que la talidomida en sí no es lo suficientemente activa como para inhibir la angiogénesis. La actividad o efectos anti-angiogénicos anteriormente atribuidos a la talidomida son el resultado de los compuestos que sólo están presentes tras la activación metabólica de la talidomida (es decir, metabolitos "activos" de la talidomida). D'Amato, R.; Loughman Flynn, E.; Folkman, J., Thalidomide as an Inhibitor of Angiogenesis. Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1994, 91, 4082-4085; M.; Bauer, K.; Dixon, S.; Figg, W. Inhibition of Angiogenesis by Thalidomide Requires Metabolic Activation, Which Is Species-dependent. Biochem. Pharmacology, 1998, 55, 1827-1834. Por tanto, se ha especulado sobre ciertos metabolitos de la talidomida (más que la talidomida en sí misma) como los responsables de sus propiedades anti-angiogénicas. No obstante, los metabolitos específicos de la talidomida responsables de las propiedades anti-angiogénicas todavía no se han aislado e identificado.
Hay centenares, e incluso millares de compuestos formados como resultado del metabolismo de la talidomida y los productos metabolizados activamente de los compuestos de la hidrólisis de la talidomida. Muchos de los metabolitos de la talidomida son inactivos y/o inestables. No hay manera de predecir qué metabolito(s) tendrá(n) propiedades anti-angiogénicas superiores. Como tales, todavía no están disponibles los metabolitos "activos" de la talidomida (o los análogos "activos" de la talidomida) con propiedades anti-angiogénicas superiores.
Si la actividad anti-angiogénica pudiera atribuirse a un metabolito o a un pequeño número de metabolitos de la talidomida y dichos metabolitos pudieran aislarse e identificarse, entonces los análogos activos de la talidomida podrían sintetizarse para proporcionar compuestos excepcionalmente eficaces capaces de inhibir los efectos angiogénicos. Esto resulta especialmente evidente si comparamos la talidomida con análogos "activos" de la talidomida. Para obtener dichos compuestos activos de la talidomida, ésta debe activarse primero a través del metabolismo; sólo una pequeña cantidad de talidomida se metabolizaría realmente en uno o más metabolitos "activos". Además, es posible administrar dichos análogos "activos" de la talidomida en dosis más pequeñas y aún así conseguir los efectos anti-angiogénicos deseados. Por otra parte, dichos análogos "activos" de la talidomida podrían ser más seguros que la talidomida a la hora de evitar efectos secundarios no deseables, como por ejemplo teratogenicidad o neurotoxicidad, y podrían ser más específicos para la angiogénesis del tumor que la talidomida (la talidomida comporta una gran cantidad de actividades biológicas no deseables). La patente WO94/20085 revela los derivados de la talidomida para su uso como inhibidores de la angiogénesis en el tratamiento de enfermedades transmitidas por angiogénesis.
Por consiguiente, existe la necesidad de aislar e identificar los metabolitos de la talidomida con características anti-angiogénicas superiores. Además, hay una necesidad de sintetizar los análogos purificados de la talidomida que pueden imitar los efectos de los metabolitos de la talidomida aislados e identificados que muestran dicha actividad anti-angiogénica. Además, hay una necesidad de que los medios traten la angiogénesis no deseada mediante dichos análogos activos de la talidomida.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos con propiedades anti-angiogénicas superiores. Más concretamente, se ha aislado e identificado un número de metabolitos de la talidomida con propiedades anti-angiogénicas superiores. Por consiguiente, la presente invención proporciona los análogos activos de la talidomida que imitan los efectos de los metabolitos activos de la talidomida aislados e identificados, y las variaciones de dichos análogos de la talidomida. Tales compuestos análogos de la talidomida de la presente invención muestran una potencia mejorada en la inhibición de la angiogénesis no deseada.
La presente invención proporciona además el uso de dichos compuestos en métodos para inhibir la angiogénesis no deseada en seres humanos o animales mediante la administración a dichos seres humanos o animales (con angiogénesis no deseada) una composición consistente en una cantidad eficaz del análogo activo de la talidomida de la presente invención. Concretamente, la invención incluye el uso en un método de inhibición de la angiogénesis mediante la exposición de la masa con angiogénesis no deseada a una cantidad inhibidora de angiogénesis consistente en uno o más análogos de talidomida de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, en donde dichos análogos de la talidomida comprenden la siguiente fórmula general:
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100 
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en donde R4 hasta R7 son fluoruro u otro halógeno, R4 hasta R7 pueden contener los mismos o diferentes halógenos o R5 y R6 son hidrógeno y R4 y R7 son grupos metílicos. Alternativamente, se pueden hacer sustituciones en el anillo de isoindol. Por ejemplo, R4 hasta R7 pueden abarcar diferentes grupos en el anillo de isoindol para obtener 4-cloro; 4-nitro; 5,6-dicloro; 4-metil; 5-metil; 5,6-dimetil; y 4,5,6,7-tetracloro. Además, el anillo de isoindol puede sustituirse por succinimidas o maleimidas. Además, pueden utilizarse otros halógenos como sustitutos en el anillo de fenilo. Por ejemplo, en vez de 2,4-flúor, los siguientes grupos pueden servir de sustitutos en el anillo de fenilo: 2,3-diflúor; 2,5-diflúor; 2,6-diflúor; 3,4-diflúor; 3,5-diflúor; 2,3-dicloro; 2,4-dicloro; 2,4-dicloro; 2,6-dicloro; 2,4-dibromo; 2,5-dibromo; 2,6-dibromo; 2-flúor; 3-flúor; 4-flúor; 2-cloro; 3-cloro; 4-cloro; 2-bromo; 3-bromo; 4-bromo; 2,3,4-triflúor.
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La invención también incluye composiciones farmacéuticas con uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y portadores farmacéuticamente aceptables.
Algunos ejemplos de compuestos análogos específicos de la talidomida (con una actividad anti-angiogénica superior) que son parte del género de la fórmula B de la presente invención son
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1 
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por ejemplo, 2-(2,4-difluorofenil)-4,7-dimetil-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, y
2
por ejemplo, 2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion.
La invención también incluye composiciones farmacéuticas con uno o más de los compuestos descritos anteriormente.
Cuanto antecede, así como los objetivos, características y ventajas de esta invención quedarán más claros a partir de la siguiente descripción detallada de ejemplos concretos en relación a las ilustraciones que sea adjuntan.
Breve descripción de las figuras
La fig. 1 es una fotomicrografía de un control que muestra un anillo aórtico de una rata tratada con DMSO.
La fig. 2 es una fotomicrografía del anillo aórtico de otra rata tratada con aprox. 100 \muM de CPS49.
Descripción detallada de ejemplos concretos Definiciones
El término "halógeno" se refiere a sustituyentes del flúor, bromo, cloro y yodo.
Un "agente farmacéutico" o "fármaco" se refiere a una composición o compuesto químico capaz de inducir un efecto terapéutico o profiláctico deseado cuando se administra correctamente a un sujeto.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellas formadas a partir de cationes como el sodio, potasio, aluminio, calcio, litio, magnesio, cinc, y a partir de bases tales como el amoníaco, etilenodiamina, N-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano y hidróxido de tetrametilamonio. Estas sales pueden prepararse siguiendo unos procedimientos estándares, por ejemplo haciendo reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada. Cualquier compuesto químico mencionado en esta especificación puede alternativamente administrarse como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Todos los compuestos químicos incluyen estereoisómeros (+) y (-), así como el estereoisómero (+) o (-).
Un "análogo" de la talidomida en el sentido de la presente invención es un compuesto químico sintético que utiliza la estructura de la talidomida como eje fundamental (es decir, se han agregado grupos pendientes o dichos grupos se han suprimido de la estructura padre). El análogo difiere en cuanto a su estructura de la talidomida y sus compuestos metabolitos en la longitud de una cadena alquílica, un fragmento molecular, y en uno o más grupos funcionales, o un cambio en la ionización. Los análogos de la talidomida no son compuestos que se producen de forma natural. Es decir, los análogos de la talidomida normalmente no pueden formarse enzimática o no enzimáticamente en el cuerpo mediante la administración de talidomida.
Un "metabolito" de talidomida es un derivado de la talidomida formado por la acción enzimática, es decir, el metabolismo de la talidomida en el cuerpo. El metabolito está formado por reacciones de una fase (por ejemplo, oxidación, reducción e hidrólisis) o por reacciones de dos fases (por ejemplo conjugaciones). Los metabolitos de la talidomida requieren una reacción enzimática.
La "angiogénesis" se refiere al desarrollo de vasos sanguíneos. Por consiguiente, la "actividad anti-angiogénica" se refiere a la inhibición y/o al cese completo de la angiogénesis.
El "tumor" se refiere a una masa de células como resultado de una multiplicación celular excesiva.
El resto de términos químicos recogidos en el presente documento se han utilizado de acuerdo con su uso convencional en la materia, según lo ejemplificado en los siguientes diccionarios: The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1985), The Condensed Chemical Dictionary (1981), y Dorland's Illustrated Medical Dictionary (1974).
Un "mamífero" abarca tanto a mamíferos humanos como no humanos. Igualmente, el término "sujeto" comprende sujetos humanos y animales.
Un "animal" es un organismo vivo vertebrado y multicelular; categoría que abarca, por ejemplo, a los mamíferos y pájaros.
La "talidomida" o N-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) ftalimida tiene la siguiente estructura química:
3
Materiales y métodos
Los disolventes se han secado y purificado, allí donde ha sido necesario, de acuerdo con los procedimientos recomendados. Las soluciones orgánicas se han secado por encima de NaSO4. La evaporación se refiere a la eliminación del disolvente en un evaporador rotativo Vacuubrand bajo presión reducida de entre aprox. 200 y 15 mb. Los puntos de fusión se determinaron mediante un aparato Boetius y están sin corregir. Los espectros ^{1}H NMR (300 Mhz), espectros ^{13}C NMR (75 Mhz), y espectros ^{19}F (188 MHz) se han registrado en un espectrómetro Varian Gemini 300 con el tetrametilsilano como estándar interno; los valores de cambios químicos (\delta) se proporcionan en ppm y las constantes de acoplamiento (J) en Hz. Los datos de la espectrometría de masas se determinaron mediante la inserción directa a 70 eV con un espectrómetro Varian MAT CH6, así como un motor HP-MS 5989A. Los resultados se refieren a productos purificados y no están optimizados.
Números de referencia de los compuestos
Los compuestos se identifican a través de esta descripción detallada mediante referencias alfanuméricas en negrita, que corresponden a la identificación de los compuestos según lo dispuesto en el Resumen de la invención, y en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Síntesis y resultados analíticos para 2-(2,4-difluorofenil)-4,7-dimetil-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (CPS42)
Este ejemplo ilustra la preparación y análisis de 2-(2,4-difluorofenil)-4,7-dimetil-1H-isoindol-1,3(2H)-dion con una masa exacta de 287,08; un peso molecular de aprox. 287,6 (carbono: aprox. 66,90%, hidrógeno: aprox. 3,86%, fluoruro: aprox. 13,23%, nitrógeno: aprox. 4,88% y oxígeno: aprox. 11,14%).
Una mezcla de cerca de 2 g (aprox. 15,5 mmol) de 2,4-difluoroanilina, cerca de 2,46 g (aprox. 14 mmol) de anhídrido 3,6-dimetilftálico, y cerca de 100 Ml de ácido acético glacial refluido durante aprox. 3,5 horas. El anhídrido 3,6-dimetilftálico fue preparado según Newman, M. S.; Lord, B. T., J. Am. Chem. Soc, 1944, 66, 733.
El disolvente fue evaporado hasta secarse sometiéndose a una presión reducida de entre aprox. 200 y 15 mb. El residuo se disolvió en aprox. 150 ml de CH_{2}C_{12}. La solución se lavó tres veces con aprox. 50 ml de aprox. 0,1 M HCl y dos veces con aprox. 50 ml de H_{2}O y después se secó con Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente, el residuo se recristalizó en alcohol etílico para producir aprox. 1,27 g (32%) de 2-(2,4-difluorofenil)-4,7-dimetil-1H-isoindol-1,3(2H)-dion con un punto de fusión de entre aprox. 212º y 212,5ºC.
Los resultados del análisis espectral ^{1}H NMR fueron los siguientes: (DMSO-d6) 2,59 (s, 6H), 7,24-7,32 (m, 1H), 7,46-7,56 (m, 1H), 7,54 (s, 2H) 7,56-7,66 (m, 1H). Los resultados del análisis espectral ^{13}C NMR fueron los siguientes: (DMSO-d6) 16.87 (CH_{3}), 104,93 (dd, 2J = 27,1; 24,2 Hz, C-3'), 112,08 (dd, 2J = 22,6; 4J = 3,6 Hz, C-5'), 115,93 (dd, 2J = 13,2; 4J = 3,9 Hz, C-1'), 128,15 (C-4, C-7), 132,07 (dd, 3J = 10,1; 2,1 Hz, C-6') 135,37 (C-3a, C-7a), 136,62 (C-5, C-6), 157,81 y 162,08 (d, J = 264,1 Hz y d, J = 235,6 Hz, C-2' y C-4'), 166,64 (C-1, C-3). Los resultados del análisis de la espectometría de masas (El) dieron m/z (intensidad relativa), 287 (M+, 100), 259 (81c). Los valores calculados analíticamente para el compuesto C_{16}H_{11}NO_{2}F_{2} fueron carbono 66,90%, hidrógeno 3,86%, y nitrógeno 4,88%. Según el resultado del análisis de la espectrometría de masas y NMR los valores para el compuesto C_{16}H_{11}NO_{2}F_{2} fueron carbono aprox. 67,20%, hidrógeno aprox. 3,77%, y nitrógeno aprox. 4,59%.
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Ejemplo 2 Síntesis y resultados analíticos para (CPS49) 2-(2,4-difluoro-fenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Este ejemplo ilustra la preparación y el análisis de 2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (C_{14}H_{3}F_{6}NO_{2}) con una masa exacta de 331,01 y un peso molecular de aprox. 331,2 (carbono aprox.: 50,77%, hidrógeno aprox.: 0,91%, fluoruro aprox.: 34,42%, nitrógeno aprox.: 4,23%, y oxígeno aprox.: 9,66%).
Una mezcla de cerca de 1 g (aprox. 7,75 mmol) de 2,4-difluoroanilina, cerca de 1,54 g (aprox. 7 mmol) de anhídrido de tetrafluoroftálico y cerca de 50 ml de ácido acético glacial refluido durante aprox. 3,5 horas. El disolvente fue evaporado hasta secarse sometiéndose a una presión reducida de entre aprox. 200 y 15 mb. El residuo se disolvió en aprox. 75 ml de CH_{2}C_{12}. La solución se lavó tres veces con aprox. 25 ml de cerca de 0,1 M HCl y dos veces con aprox. 25 ml de agua. A continuación, el residuo se secó con Na_{2}SO_{4}. Después de eliminar el disolvente, el residuo se recristalizó en alcohol etílico para producir aprox. 980 mg (aprox. 42%) de 2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion con un punto de fusión de entre aprox. 145º y 146ºC.
Los resultados del análisis espectral ^{1}H NMR fueron los siguientes: (DMSO-d6) 7,22-7,38 (m, 1H); 7,50-7,66 (m, 2H). Los resultados del análisis espectral ^{19}FNMR fueron los siguientes: (DMSO-d6/CFCl3) - 142,3 (m, 2F), - 136,9 (m, 2F), - 113,8 (m, 1F), - 105,6 (m, 1F). Los resultados del análisis de la espectometría de masas (E1) fueron los siguientes: m/z (intensidad relativa), 331 (M+, 65), 287 (68), 148 (100). Los valores analíticamente calculados para el compuesto C_{14}H_{3}NO_{2}F_{6} fueron carbono aprox. 50,78%, hidrógeno aprox. 0,91%, y nitrógeno aprox. 4,23%. Según el resultado del análisis de la espectrometría de masas y NMR los valores para el compuesto C_{14}H_{3}NO_{2}F_{6} fueron carbono aprox.: 50,60%, hidrógeno aprox.: 0,83%, y nitrógeno aprox.: 3,95%.
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Ejemplo 8 Ensayo del HUVEC MTT para análogos de la talidomida seleccionados de la presente invención
Los ensayos HUVEC MTT se realizaron en análogos de talidomida seleccionados de la presente divulgación para determinar una estimación aproximada de la eficacia de dichos compuestos en la inhibición de la angiogénesis. Para el ensayo MTT, 1,0 a 2,5 x 10^{3} células por pocillo fueron inoculadas en placas de cultivo de 96 pocillos en un medio de 0,1 ml por triplicado. Transcurridas 24 horas, las células se expusieron al tratamiento durante 5 días. Se analizó una placa de cultivo cada 24 horas añadiendo 20 \muL de una solución de MTT (5 mg/ml) disponible en Sigma, St. Louis, MO) en PBS, en cada pocillo durante 4 horas. La solución de MTT se aspiró y se agregaron 170 \muL de DMSO en cada pocillo para disolver los cristales de formazán. La absorbencia a 540 nm se midió con un lector de placa Biokinetics (del fabricante Bio-Tek Instruments en Winooski, VT). Se realizaron ensayos de los triplicados de pocillos para cada condición. El protocolo de ensayo aquí descrito se fundamenta en Kruger et al., un inhibidor del kinase de proteína C, que inhibe la proliferación de células endoteliales y la respuesta hipóxica angiogénica, Invasion and Metastasis, 18(4): 209-218.
Los siguientes resultados para los compuestos seleccionados se determinaron en base a las curvas de crecimiento que comparaban pocillos de control con pocillos tratados mediante ensayos de MTT.
2-(2,4-difluorofenil)-4,7-dimetil-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (CPS42): se halló una inhibición de aprox. 44% a 100 \muM, pero no se encontró dicha actividad a un nivel de aprox. 10 \muM.
2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (CPS49): se halló una potente inhibición de aprox. 90% a 100 \muM, pero no se encontró dicha actividad a un nivel de aprox. 10 \muM.
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Ejemplo 3 Resultados del análisis de la actividad anti-angiogénica para análogos seleccionados de la talidomida de la presente invención medidos mediante los anillos aórticos de una rata
Se estudió la eficacia de un análogo de talidomida seleccionado de la presente invención durante un tratamiento de cinco días de los anillos aórticos de rata (para ello se emplearon ratas de Sprague-Dawley de los laboratorios Charles River Labs). Se utilizó un control de DMSO (Fig. 1). Los resultados de los estudios, determinados mediante el análisis de imagen en el que se comparan los anillos de control con los anillos tratados (mediante software NIM Image), fueron los siguientes:
2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (CPS49): una dosis diaria de 100 \muM demostró una gran actividad inhibidora de la angiogénesis (Fig. 2).
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Ejemplo 4 Resultados del análisis toxicológico por tamizado para análogos de talidomida seleccionados de la presente invención
Se han realizado estudios toxicológicos por tamizado para análogos de talidomida de la presente invención. Los resultados de dichos toxicológicos por tamizado para análogos de talidomida seleccionados son los siguientes:
2-(2,4-difluorofenil)-4,7-dimetil-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (CPS42): el tratamiento fue seguro a un nivel de dosificación de 200 mg/kg, i.p. (dosis única). Se observó una leve sedación a los 15 minutos de poner la inyección.
2-(2,4-difluorofenil)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (CPS49): una dosis de 200 mg/kg, i.p. (dosis única) fue mortal. Los animales que fueron tratados con dicha dosis fallecieron a las 18 horas de tratamiento.
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Ejemplo 5
La presente invención abarca un tratamiento para enfermedades asociadas o dependientes de una angiogénesis no deseada en sujetos como animales (una rata, por ejemplo) o seres humanos. El método incluye la administración al sujeto de uno o más de los compuestos de la presente invención, o bien una combinación de uno o más de los compuestos y uno o más agentes farmacéuticos, en un portador farmacéuticamente compatible. Dicha administración se efectúa en una cantidad efectiva como para inhibir el desarrollo o progresión de la angiogénesis o enfermedades asociadas a este proceso. A pesar de que este tratamiento puede utilizarse profilácticamente en cualquier paciente que se encuentre en un grupo demográfico de riesgo significativo en cuanto a dichas enfermedades, los sujetos se pueden seleccionar en base a criterios más específicos, como un diagnóstico definitivo de la enfermedad.
El vehículo a través del cual se suministra el fármaco puede incluir composiciones de los fármacos farmacéuticamente aceptables, a través de métodos conocidos entre los expertos en materia. Pueden utilizarse portadores comunes (como una solución de glucosa o salina estéril) con los fármacos proporcionados por la invención. Las vías de administración incluyen (aunque no de forma limitada) vía oral y parenteral, como intravenosa (iv), intraperitoneal (ip), rectal, tópica, oftálmica, nasal, y transdérmica.
Los fármacos pueden administrarse de forma conveniente tal y como se sabe ahora o en el futuro, esto es, oralmente o de forma intravenosa, en cualquier medio convencional. Por ejemplo, la inyección intravenosa se puede efectuar a través de un medio salino acuoso. El medio también puede contener materiales farmacéuticos adjuntos convencionales como por ejemplo sales aceptables farmacéuticamente para ajustar la presión osmótica, portadores de lípidos como ciclodextrinas, proteínas como albúmina en suero, agentes hidrofílicos tales como celulosa metílica, detergentes, tampones, conservantes y similares. Una explicación más completa de los portadores farmacéuticos parenterales puede encontrarse en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (edición 19, 1995) en el capítulo 95.
Es posible preparar representaciones de otras composiciones farmacéuticas con portadores, adyuvantes y contraiones convencionales y farmacéuticamente aceptables, como es sabido por los expertos en la materia. Las composiciones están preferiblemente en forma de una dosis unitaria sólida, semisólida y líquida como comprimidos, píldoras, polvo, soluciones líquidas o suspensiones.
Lo ideal es que los compuestos de la presente invención se administren lo antes posible una vez detectada la angiogénesis no deseada. Por ejemplo, una vez que se haya confirmado la angiogénesis no deseada o se haya identificado la presencia de un tumor, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco. La dosis se puede suministrar oralmente o mediante la administración frecuente en bolo.
Las dosis terapéuticamente efectivas de los compuestos de la presente invención pueden determinarse por un experto en la materia, con el fin de alcanzar un nivel deseado de anti-angiogénesis según lo ilustrado en los ejemplos anteriores. Las toxicidades relativas de los compuestos hacen posible su administración en varios intervalos de dosificación. Un ejemplo de dicho intervalo de dosificación es de entre aprox. 0,5 y 50 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis únicas o divididas. Otro ejemplo de intervalo de dosificación es de entre aprox. 0,5 y 50 mg/kg de peso corporal por vía oral en dosis únicas o divididas. En el caso de la administración oral, las composiciones se suministran, por ejemplo, en forma de comprimido con aprox. entre 25 y 500 mg del ingrediente activo, concretamente 100 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación para el sujeto que se está tratando.
El nivel de dosis y frecuencia de dosificación específicos para cualquier sujeto concreto podrán variar y dependerán de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico, el grado de la actividad angiogénica existente, la edad, peso corporal, salud en general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, índice de excreción, combinación de fármaco y gravedad de la enfermedad del huésped sometido a terapia.
Las composiciones farmacéuticas pueden utilizarse en el tratamiento de una variedad de enfermedades transmitidas por angiogénesis. Algunos ejemplos de estas enfermedades los encontramos en todos los tipos de cáncer, enfermedades neovasculares oculares, formación de tumores sólidos y metástasis en tumores sólidos como rabdomiosarcoma, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, neuroblastoma, osteosarcoma, tumores en el colon, próstata, cabeza y cuello, pecho, vejiga, hígado, páncreas, pulmón, SNC, y tumores en sangre como leucemia; también enfermedades como hemangioma, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, retinopatía diabética, degeneración macular, anemia falciforme, sarcoidosis, sífilis, pseudoxantoma elástico, enfermedad de Paget, oclusión venosa, oclusión arterial, enfermedad obstructiva de carótida, uveitis crónica/vitritis, infecciones micobacteriales, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatia de la prematuridad, enfermedad de Eale, enfermedad de Bechet, infecciones causantes de retinitis o coroiditis, síndrome de presunta histoplasmosis ocular, enfermedad de Best, miopía, foseta óptica, enfermedad de Stargart, pars planitis, separación retiniana crónica, síndrome de hiperviscosidad, toxoplasmosis, complicaciones de traumatismo y post-láser. Otras enfermedades incluyen, aunque no de forma limitada, enfermedades asociadas a la rubeosis (neovascularización del ángulo) y enfermedades causadas por la proliferación anormal de tejido fibrovascular o fibroso incluidas todas las formas de vitreorretinopatia proliferativa.
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Ejemplo 6 Terapia combinatoria
La presente invención también incluye combinaciones de análogos de la talidomida de la presente invención y/o una combinación de los mismos con otros compuestos inhibidores de la angiogénesis. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden administrarse conjuntamente con dosis efectivas de otros agentes anti-angiogénicos. El término "administración" se refiere tanto a la administración simultánea como secuencial de agentes activos. Ejemplos de agentes anti-angiogénicos que pueden utilizarse conjuntamente con análogos de la talidomida de la presente invención son TNP-470, inhibidores de la anhidrasa carbónica, endostatina, angiostatina, 2-metoxiestradiol, IMiD (fármacos inhibidores inmunomoduladores) CC5013, inhibidores de las metaloproteasas de la matriz, y COL-3. Además, los análogos de la talidomida de esta invención pueden utilizarse conjuntamente con otras formas de la terapia de cáncer, como por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal.
Debido a las muchas representaciones posibles a las que pueden aplicarse los principios de nuestra invención, debería reconocerse que la representación es solamente un ejemplo ideal de la invención y no debería considerarse como limitación en el alcance de esta invención. Por el contrario, el alcance de la invención se define según las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

1. Una composición que inhibe las enfermedades transmitidas por angiogénesis en un sujeto cuando es administrada en una cantidad efectiva, donde dicha composición incluye uno o más compuestos con la siguiente fórmula o sales aceptables farmacéuticamente de la misma:
4
en donde R4 hasta R7 son, independientemente, un halógeno, R4 hasta R7 pueden abarcar el mismo o diferentes halógenos o R5 y R6 son hidrógenos y R4 y R7 son grupos metílicos, o en donde R4 hasta R7 incluyen grupos en el anillo de isoindol para obtener 4-nitro, 5,6-dicloro, 4-metil, 5-metil, o 5,6-dimetil o en donde el anillo de isoindol es sustituido por una succinimida o maleimida, o en donde uno o más de los fluoruros del anillo de fenilo son sustituidos por un halógeno diferente.
2. La composición de la reivindicación 1, en la cual el compuesto sea:
5
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
3. La composición de la reivindicación 1, en la cual el compuesto sea:
6
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
4. Un compuesto con la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto sea:
7
5. Una composición farmacéutica que contenga el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que contenga el compuesto de la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de una composición para fabricar un medicamento que inhiba una enfermedad transmitida por angiogénesis en un sujeto, donde la composición incluya:
uno o más compuestos, para administrarse a un sujeto, seleccionados del grupo que incluya los siguientes compuestos, y mezclas del mismo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:
8
en donde R4 hasta R7 son, independientemente, un halógeno, R4 hasta R7 pueden abarcar el mismo o diferentes halógenos o R5 y R6 son hidrógenos y R4 y R7 son grupos metílicos, o en donde R4 hasta R7 incluyen grupos en el anillo de isoindol para obtener 4-nitro, 5,6-dicloro, 4-metil, 5-metil, o 5,6-dimetil o en donde el anillo de isoindol es sustituido por una succinimida o maleimida, o en donde uno o más de los fluoruros del anillo de fenilo son sustituidos por un halógeno diferente.
8. El uso de la composición de la reivindicación 7, en la cual el compuesto sea:
9
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
9. El uso de la composición de la reivindicación 7, en la cual el compuesto sea:
10
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
10. El uso del compuesto de la reivindicación 4, para fabricar un medicamento que inhiba una enfermedad transmitida por angiogénesis, en donde el compuesto que se administra a un sujeto contenga una cantidad terapéuticamente eficaz.
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