[go: up one dir, main page]

UA60308C2 - ЗАМІЩЕНІ 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)ФТАЛІМІДИ ТА 1-ОКСОІЗОІНДОЛІНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ФПН-α - Google Patents

ЗАМІЩЕНІ 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)ФТАЛІМІДИ ТА 1-ОКСОІЗОІНДОЛІНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ФПН-α Download PDF

Info

Publication number
UA60308C2
UA60308C2 UA99010371A UA99010371A UA60308C2 UA 60308 C2 UA60308 C2 UA 60308C2 UA 99010371 A UA99010371 A UA 99010371A UA 99010371 A UA99010371 A UA 99010371A UA 60308 C2 UA60308 C2 UA 60308C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
oxo
dioxopiperidin
aminoisoindoline
dione
water
Prior art date
Application number
UA99010371A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Джордж В. Мюллєр
Девід І. Стірлінг
Роджер Шен-Чу ЧЕН
Original Assignee
Селджін Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27367302&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA60308(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08690258 external-priority patent/US5635517B1/en
Priority claimed from US08/701,494 external-priority patent/US5798368A/en
Application filed by Селджін Корпорейшн filed Critical Селджін Корпорейшн
Publication of UA60308C2 publication Critical patent/UA60308C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Заміщені 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)фталіміди та 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоіндоліни знижують рівень ФПН- EMBED Equation.3 у ссавця. Типовими втіленнями є 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуорізоіндолін та 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-аміноізоіндолін.

Description

Опис винаходу
Згідно Кк! винаходом запропоновано заміщені 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-фталіміди та 2 2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-1-оксоізоїндоліни, спосіб зменшення їх вживанням рівня фактора А пухлинного некрозу та фармацевтичним композиціям таких похідних.
Фактор А пухлинного некрозу ФПН А є цитокіном, що вивільняється спочатку моноядерними фагоцитами у відповідь на ряд імуностимуляторів. При застосуванні до тварин та людини він викликає запалення, лихоманку, дію на серцевосудинну систему, геморагію, коагуляцію та гостру фазу реакцій, подібних до тих, які 70 спостерігають при гострих інфекціях та шокових станах. Надлишкову або нерегульовану виробку ФПНа залучено до ряду хворобливих станів, що включають ендотоксемію та/або синдром токсичного шоку. Тгасеу еї а!., Майиге, 330 662-664 (1987) та Ніпзпамж/ еї аї., Сігс.Зпоск, 30 279-192 (1990)), кахексії (ЮОелире еї аї., Іапсеї, 335(8690) 662 (1990)) та синдрому респіраторного дистресу дорослих, при якому в легеневих аспіратах хворих на СРДД виявили надлишок концентрації ФОН А 1200Опг/мл (МіПаг еї аї., І апсеї, 2(8665) 712-714 (1989), 12 Систематична інфузія рекомбінантного ФПН А також призводить до змін, що звичайно спостерігають при СРДД чГРеїтаїі-Ваїїмівєга еї аі!., Агсп. Зига., 124(12) 1400-1405 (1989).
Виявлено, що ФІН А залучено при хворобах кісткової ресорбції, включаючи артрити. Лейкоцити при активації здійснюють кісткову ресорбцію, активність якої за новими даними підтримує ФПН А /Вегіоїнпі еї аї.,
Маїште, 319 516-518 (1986) та доппзоп еї аї., Епдосгіпоїоду, 124(3) 1424-1427 (1989)). Було також показано, що ФПН А стимулює кісткову ресорбцію та інгібує утворення кісток іп мйго та іп мімо стимуляцією утворення остеокластів та скомбінованою з інгібуванням активацією функції остеобластів. Хоча ФПН А може бути залученим у багато захворювань кісткової ресорбції, включаючи артрити, найсльніше виражений зв'язок з захворюванням, яке пов'язане з виробкою ФПН А тканиною пухлини чи хазяїна та асоційованною зі злоякісністю гіперкальцімією (Саїсі. Тіввце Іпї (05) 46б(Зиррі.) 53-10 (1990)3). При реакції хазяїна на трансплантацію с зрослий рівень сироваточного ФПН А пов'язують з головним ускладненням, що супроводжує гострі алогенічні Ге) трансплатати кісткового мозку (Ноїег егйа!., Віоса, 75(4) 1011-1016 (1990)).
Церебральна малярія є летальним гіпергострим неврологічним синдромом, пов'язаним з високим рівнем у крові ФПН А та найсуворішим ускладненням у хворих на малярію. Рівень сироваточного ФПН А прямо корелює з суворістю хвороби та прогнозом для пацієнта при гострому нападі малярії (згац еї аї., М.Епа/.д.Меа., 320(24) со 1586-1591 (1989)). о
Відомо, що індукований макрофагами ангіогенезис ФПН А опосередковано ФПН А. 4ї еіромісй еї аї., Майиге, 329 630-632 (1987)) показали, що ФПН А іп мімо індукує утворення капілярних кров'яних судин в роговиці о пацюків та розвинення хоріоалантойних мембран курчат у дуже малих дозах і підтримали висновок, що ФПНАє (з кандидатом для індукування ангіогенезису при запаленнях, заживленні поранень та зростанні пухлин. Виробку 39 ФПН А також пов'язують з раковими станами, особливо індукованими пухлинами /Спіпод еї аї!., Вгй.).Сапсег, 72 ее, 339-343 (1955) та Косі, Ргодгезз іп Медісіпа! Спетізігу, 22 166-242 (1985)).
ФПН А також грає роль при хронічних запальних захворюваннях легенів. Попадання часток діоксиду силіцію призводить до силікозу, захворювання прогресуючою респіраторною настачею, обумовленою фіброзною « реакцією. Антитіла до ФПН А повністю блокують індукований діоксидом силіцію фіброз легенів у мишей «Рідпеї еї З 70 а), Майшге, 344 245-270 (1990)). Високий рівень виробки ФПН А (у сироватці та ізольлваних макрофагах) було с продемонстровано на тваринних моделях фіброзу, індукованого силікозом та асбестозом (Віззоппеце еї аї.,
Із» ІпйЯаттайоп, 13(3) 329-339 (1989)). Також виявили, що альвеолярні макрофаги пацієнтів з легеневим саркоїдозом спонтанно вивільняють велику кількість ФПН А у порівнянні з макрофагами від нормальних донорів
ІВашдптанп еї! а)/., У. ар.Сіїп.Мед., 115(1) 36-42 (1990)).
ФПН А також залучений в запальну реакцію, що супроводжує реперфузию, яку називають проникаючим б пораненням і є головною причиною пошкодження тканини після втрати крові "Уедаег еї аі., РМА5, 87 2643-2646 ав | (1990)). ФПН А також змінює властивості ендотеліальних клітин і має таку прокоагулятивну активність, як стимулювання підвищення у тканині фактора про-коагулятивної активності та пригнічення метаболізму о антикоагулятивного протеїна С, а також зниження експресії тромбомодуліну /СПпегту еї аї., 9У.СеїІ.Вої!., 107 ав! 20 1269-1277 (1988 )). ФПН А має ПРО-запальну активність, що разом з його ранньою виробкою (на початковій стадії запалення) робить його можливим медіатором тканинних поранень у кількох значних розладах, що со включають без обмеження інфаркт миокарду, напад та циркуляторний шок. Особливо важливою може бути індукована ФПН А експресія адгезійних молекул, як-то молекула міжклітинної адгезії (ММКА) або молекула адгезії ендотеліальних лейкоцитів (МАЕЛ) до ендотеліальних клітин "Мипго еї а!., Ат.).Раїй., 135(1) 121-132 22 (1989),.
ГФ) Було показано, що блокада ФПН А моноклональними антитілами ФПН А корисна при ревматоїдних артритах
ТЕйЙОЇ его а), І Рагтас., 17(2) 141-145 (19959); та хворобі Крона (моп ОцПетеп еї аї., о Савзігрепіегоіоду., 109(1) 129-135 (1995)).
Крім того, зараз відомо, що ФПН є могутнім активатором ретровірусної реплікації, включаючи активацію 60 ВіІл-1 ІОцй еї аїЇ., Ргос.МагАсайд.Зсі,, 86 5974-5978 (1989)), 4 Рої/ еї аї., Ргос.Маї(Асайд.5сі., 87 782-785 (1990)), (Мопіо еї аї., Віоса, 79 2670 (1990)), /Сіоцве еї аї., УІттипої., 142 431-438 (1989)), "РоїЇ еї а. АБ Кев.Нит.Кеїгоміги5, 191-197 (19923) СНІД є результатом зараження Т-лімфоцитів вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Ідентифіковано щонайменше три штами ВІЛ - ВІЛ-1, ВІЛ-2 та ВІЛ-3. Внаслідок зараження ВІЛ опосередкований Т-клітинами імунітет знижується і інфіковані особи набувають суворої інфекції бо та/або незвичайних новоутворень. Вхід ВІЛ у Т-лімфоцити потребує їх активації. Інші такі віруси, як ВІЛ-1,
ВІЛ-2 заражають Т-лімфоцити після активації Т-клітин і експресія білку та/або реплікація таких вірусів опосередкована чи підтримується такою активацією Т-клітин. Якщо активовані Т-лімфоцити заражені ВІЛ, вони повинні залишатися в активованому стані для надання можливості експресії гену ВІЛ та/або ВІЛ-реплікації.
Цитокіни, зокрема, ФПН А, залучено в активовану Т-клітинами опосередковану ВІЛ експресію білку та/або реплікацію вірусу, через підтриммання активації Т-лімфоцитів. Тому таким впливом на активність цитокінів, як попередженням чи інгібуванням виробки цитокінів, особливо ФПН А, у заражених ВІЛ осіб допомагає обмежити підтримку Т-лімфоцитів, викликану ВІЛ-інфекцією.
Моноцити, макрофаги та споріднені клітини, як-то гліальні та клітини Курфера, також залучено в підтримку 7/0 ВІЛ-інфекції. Ці клітини, як і Т-клітини, є цільовими для реплікації віруса, рівень якої залежить від активаційного стану клітин /Козепбего еї аїІ., Те Іттипорайїднепезіз ої НІМ Іптесіоп, Адмапсез іпіттипоіоду, 57 (1989)), Показано, що такі цитокіни, як ФПЕА, активують ВІЛ-реплікацію в моноцитах та/або макрофагах іРоїї еї аї,, Ргос.Маї(Асайд.Зсі,, 87 782-784 (1990) тому попередження чи інгібування виробки цитокінів або активації сприяє обмеженню впливу ВІЛ на Т-клітини. В додаткових дослідженнях ФПН А ідентифіковано як загальний фактор в активації ВІЛ іп міго та запропоновано ясний механізм впливу через ядерний регуляторний білок, знайдений в цитоплазмі клітин «Ов8брогп еї аіІ., РМА5, 86 2336-2340). Це підтримує думку, що зменшення синтезу ФПН А може мати антивірусний вплив на ВІЛ-інфекцію зменшенням транскрипції і таким чином виробки віруса.
СНІД-вірусну реплікацію латентного віч у лініях Т-клітин та макрофагів можна індукувати ФПН А (Роїк5 еї 2о а, РМАБ5, 86 2365-2368 (1989)). Молекулярний механізм індукованої вірусом активізації підтримується здатністю ФІН А активувати знайдений в цитоплазмі клітин ген-регуляторний білок (МЕКВ), що промотує
ВІЛ-реплікацію через зв.язування з вірусною регуляторною генною послідовністю (І ТК) (Овброт еї аі!., РМА5, 86 2336-2340 (1989)). ФПН А при асоційованій з СНІД кахексії показано підвищенням сироваточного ФПН А та високим рівнем виробки ФПН А в моноцитах периферійної крові пацієнтів /ЛУУгіднЕ еї аї., У.ттипої., 141(1) сч ов 939-104 (1988)). ФПН А в різних ролях залучено при інших різних вірусних інфекціях, як-то цитомегалії (ВЦМ), грипу, аденовірусів та групи герпес, у тіж способи, що тут показані. і)
Ядерний фактор кВ (МЕКВ) є плейотропним активатором транскрипції «і епагдо еї аї., Сеїї, 58 277-83 (1989)). МЕКВ залучено як активатор транскрипції у ряді захворювань та запальних станів, ймовірно він регулює рівень цитокінів, включаючи, але не лімітуючи ФПН А, а також є активатором ВІЛ-транскрипції «ОБбаїро еєаі (оз зо .Віої.Спет., 107 17762-66 (1989 )) (ОМйй еї аї., Ргос.МаїАсай.Зсі, 86 5974-5978 (1989)), (Васпеїегіє еї аі!., Майте, 350 709-12 (1991)), "Вовулаз еї аї., 9О.Ассцігеа Іттипе Оеїїсіепсу бЗупдгот, б 778-786 (1993), о -(Зигикі еї аї., Віоспет. Апа Віорпуз.Кез Сотт., 189 1709-15 (1992)), (Зий2ИКі еї а, Віоспет. Апа с95
Віорпуз.Кез Сотт., 193 277-83 (1993)), 5,й2иКі еї аї!., Віоспет.Мо|!.Віов.Іпї, 31(4) 693-700 (1993)), «(5пакном еї аї,, Ргос.МаіАсайд.5сі ОБА, 171 35-47 (1990)), (5іааі! еї аї., Ргос.МаіАсайд.5сі БА, 87 9943-47 (1990), о
Тому інгібування МЕКВ-зв'язування може регулювати транскрипцію генів цитокінів, а через цю модуляцію та інші «о механізми бути корисним при інгібуванні множинності хворобливих станів. Описані тут сполуки можуть інгібувати дію МЕКВ в ядрах, а тому бути корисними при лікуванні різних захворювань, що включають, без обмеження, ревматоїдні артрити та спондиліти, остеоартрити, інші артритні стани, септичний та ендотоксичний шок, сепсис, відторгнення пересадженої тканини, атрофію, хворобу Крона, виразкові коліти, розсіяний склероз, системний « еритроматозньй вовчак, ЕМІ. при проказі, ВІЛ, СНІД та супроводжуючі СНІД інфекції. На рівні ФОН А та МЕКВ пл) с впливаї взаємний зворотний зв'язок. Як вище зауважено, сполуки згідно з винаходом впливають на рівні як ФІПН . А так | МЕКВ. и?» Багато клітинних функцій опосередковано рівнями 3'5'-циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ). Такі клітинні функції можуть сприяти запальним станам та хворобам, включаючи астму; запалення та інші стани | оме апа Спепо, Огадз ої (пе Ешіишге, 17(9) 799-807 (1992)). Було показано, що підвищення ЦАМФ у запальних
Ге» лейкоцитах інгібує їх активацію та наступне вивільнення медіаторів запалення, включаючи ФПН А та МЕКВ.
Зростання рівнів ЦАМФ також прихводить релаксації гладеньких м'язів дихальних шляхів. о Зменшення рівнів ФПНА та/або зростання ЦАМФ тому складають сприятливу терапевтичну стратегію при 2) лікуванні багатьох запальних, інфекційних, імунних та злоякісних захворювань, що включають без обмеження септичний, гемодинамічний та ендотоксичний шок, сепсис, септичний синдром, постишемічні реперфузійні о поранення, малярію, мікобактеріальні інфекції, менінгіти, псоріаз, застійну серцеву нестачу, фібротичні с захворювання, кахексію, відторгнення пересадженої тканини, онкогенні чи ракові стани, астму, аутоімунні хвороби, супроводжуючі СНІД інфекції, ревматоїдні артрити та спондиліти, остеоартрити, інші артритні стани, хворобу Крона, виразкові коліти, розсіяний склероз, системний еритроматозньй вовчак, ЕМІ при проказі, радіаційні пошкодження, онкогенічні стани та гіпероксичні алвеолярні " пошкодження. Первинніу зусилля, спрямовані на пригнічення дії ФПН А, полягають у застосуванні таких стероїдів, як дексаметазон та (Ф) преднізолон, з наступним використанням полі- та моноклональних антитіл «Вешег еї аї., Зсіепсе, 234 470-474 ка (1985), УУО 92/11383).
Винахід базується на відкритті того, що деякі класи неполіпептидних сполук, що тут описано повніше, бо знижують рівні ФПН А.
Зокрема, згідно з винаходом (і) запропоновано сполуку формули б5 в!
М Х К ух Н : У
КЕ
(0) и І 4 в якій один з Х чи У - С-0О, а інший Х чи У - СО або СН», то (Ї) кожний з В", 2, ВЗ та Б? незалежно один від одного - галоген, алкіл з 1-4 атомами карбону, або алкоксил з 1-4 атомами карбону, або (ії) один з ВЕ", В2, ВЗ та В" - -МНЕ?, а інші ВЕ", Б2, ВЗ або В - гідроген,
В - гідроген чи алкіл з 1-8 атомами карбону, во - гідроген, алкіл з 1-4 атомами карбону, бензил чи галоген, за умови, що З не є гідрогеном, якщо Х чиї - СкО, а (ї) кожний з В", В, ВЗ та В" - флуор, або (ії) один з В", В, ВЗ чи Р - аміногрупа, та (5) солі приєднання кислот для сполук, що містять здатний до протонування атом нітрогену.
Переважаюча група сполук формули І включає сполуки, в яких кожний з 2", В2, ВЗ та В" незалежно один від одного - галоген, алкіл з 1-4 атомами карбону, або алкоксил з 1-4 атомами карбону, а б - гідроген, метил, етил чи пропіл. Друга переважаюча група сполук формули | включає сполуки, в яких один з ВЕ", 2, З та В - сч -МН», а інші В", В2, ВЗ або В - гідроген, а КЕ - гідроген, метил, етил чи пропіл. о
Якщо не позначено інше, термін алкіл означає одновалентний насичений розгалужений чи лінійний вуглеводневий ланцюг з 1-8 атомами карбону. Представниками є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, е-бутил та г-бутил. Термін алкоксил означає приєлнаний до залишка молекули через етерний атом оксигену со алкіл. Представниками є метоксил, етоксил, пропоксил, ізопропоксил, бутоксил, ізобутоксил, в-бутоксил та т-бутоксил. Переважаючими В, 2, ЕЗ та В" є флуор, хлор, метил чи метоксил. о
Сполуки формули І використовують під наглядом кваліфікованих фахівців для інгібування небажаної дії ФПН с
А. їх можна застосовувати перорально, ректальне або парентерально, поодинці або у сполученні з іншими терапевтично засобами, що включають антибіотики, стероїди тощо, до ссавців при необхідності їх лікування. о
Сполуки згідно з винаходом можна також використовувати за місцем при лікуванні чи профілактиці таких «о місцевих хвороб, опосередкованих або посилених надлишковою виробкою ФПна, як вірусні інфекції, як-то ті, що викликають герпес, вірусні кон'юнктивіти, псоріаз або атопічні дерматити тощо.
Сполуки можна також використовувати у ветеринарії для лікування тварин, що потребують попередження чи інгібування виробки ФІН А, при позначнеих вище хворобах, а особливо, вірусних інфекціях. Приклади «
Включають вірус імунодефіцмту котячих, вірус інфекційної анемії коней, вірус козиного артриту, мізпа-вірус, з с таеаі-вірус, а також інші лентівіруси.
Й Сполуки, в яких один з КЕ", К2, ВЗ та В" - -МН», а інші В", В, ЕЗ або В", а також КЗ та 5 -- гідроген, як и"? наприклад, 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-аміноізоіндолін та 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноіїзоїндолін відомі - див. опезоп, Асеа РІагпта Биссіса, 9 450 521-542 (1972)). б Сполуки можна виготовити відомими загальними способами, наприклад, реакцією 2,6-діоксопіперидин-3-амонійхлориду з естером нижчого алкілу та 2-бромметилбензойної кислоти в присутності о такого акцептора кислоти, як диметиламінопіридин чи тріетиламін. (95) В! І о 50
В собаку о
ІЧ е)
Ж Н
Ж СІМ м" в СНоВгГ ЕЕ снн-Ї
Ф) 4 о ко Заміщені проміжні бензоати відомі або їх можна отримати звичайними способами, наприклад, бромуванням естеру нижчого алкілу та ортотолуїнової кислоти М-бромсукцинімідом під впливом світла з утворенням бо 2-бромметилбензоату нижчого алкілу.
Інакше, діальдегід реагує з 2,6-діоксопіперидин-3-амонійхлоридом б5
В! | о до сно . Н ствМ м
Вк ха -і з (03518) о 70 КЕ
Згідно з наступним способом діальдегід реагує з глутаміном і утворену 2-(1-оксоіндолін-2-іл)глутарову кислоту далі циклізують з утворенням 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-ізоїндоліну формули
В і й 4 и К Інни і
В СНО ім СсОоМН,
В! 6 с
Кк соон о і їн. живання! зи
В с
Й й СОМ їй . й и. 2 с наприкінці, прийнятне заміщений проміжний фталімід селективно відновлюють о рі о о (Се) пе іх Е (в) в, їх нн щі 43 ВЗ - с о; 4 8 и у и?
Аміносполуки можна одержати каталітичним гідруванням відповідних нітросполук (0) о у ай ій у 5 о 7 ІА о
ІЧ е) Нітроінтермедіати формули ІА відомі або їх можна одержати звичайним способом, наприклад, реакцією нітрофталевого ангідриду з гідрохлоридом а-аміноглутариміду (інша назва 2,6-діоксопіперидин-З-амонійхлорид) у присутності ацетату натрію та льодяної оцтової кислоти для отримання інтермедіату формули ІА, в якій обидва
Хтахм-с0-0. о Другим шляхом естер нижчого алкілу та ортотолуїнової кислоти бромують М-бромсукцинімідом під впливом світла з утворенням 2-(бромметил)нітробензоату нижчого оалкілу, який далі реагує з іме) 2,6-діоксопіперидин-3-амонійхлоридом, наприклад, у диметилформаміді, у присутності тріетиламіну з одержанням інтермедіату формули ІІ, в якому один з Х та У - С-О, а другий СН», 60 З іншого боку, якщо один з Б, 2, З та В? -- протектована аміногрупа, цю групу можна відщепити, отримавши відповідну сполуку, в якій один з В", К2, 23 та 7 - аміногрупа. Протектуюча група означає групу, яка взагалі в кінцеву терапевтичну сполуку не входить, але яку вводять на деяких стадіях синтезу, щоб захистити групи, які в іншому випадку могли б змінені в процесі хімічної обробки. Ці групи на останній стадії ситезу видаляють, а сполуки, що їх несуть важливі перш за все як хімічні інтермедіати (хоч деякі похідні бо можуть виявляти біоактивність). Точна структура протектуючої групи, відповідно, не є критичною. Ряд реакцій утворення та видалення протестуючих груп описано в "Ргоїесіїме Сгоцр іп Огдапіс Спетівігу", Ріепит Ргезв,
Їопдоп апа Мем МЖогк (1973), ТА.М/.Огеепе, "Ргоїесіме Стор іп Огдапіс Зупіпевів", УМПеу (1981), "пе
Реріідев", Мої.ї, Зпгодег апа І шрКе, Асадетіс Ргеззв, Їопдоп апа Мем/ Могк (1965), "Меїйодеп аег Огдапізпеп
Спетіе", Ноцреп-УУеу!ї, 4 Еа., МоіІ.15/1, Сеогд Епіете Мегіад, біда (1974), які наведено як посилання.
Аміногрупи можна протектувати як амідні, використовуючи ацильні групи, що здатні до селективного видалення в м'яких умовах, особливо, бензилоксикарбонільну, формільну чи нижчу алканоїльну, яка розгалужена в 1- чи
А-положенні по відношенню до карбонільної групи, найкраще, таку г-алкільну, як півалоїльна, нижчу алканоїльну, яка заміщена в а-положенні по відношенню до карбонільної групи, наприклад, трифлуорацетильну. 70 Сполуки згідно з винаходом мають хіральні центри і можуть бути оптичними ізомерами. Рацемати та індивідуальні ізомери , а також діастереомери, коли хіральних центрів два, входять в рамки винаходу. Рацемати можна використовувати як такі або розділяти на окремі ізомери шляхом хроматографії на хіральному абсорбенті. Інакше окремі ізомери можна виготовити в хіральній формі або хімічно відокремити з суміші утворенням солі з хіральною кислотою, як-то окремі енантіомери 10-камфосульфонової кислоти, камфорної /5 КИСЛОТИ, А-бромкамфорної кислоти,, метоксіоцтової кислоти, винної кислоти, діацетилвинної кислоти, яблучної кислоти, піролідон-5-карбоново! кислоти тощо, а потім вивільнити одну чи обидві з розщеплених основ, як варіант, повторенням процесу, щоб отримати одну чи обидві речовини вільними від іншої, тобто з оптичною чистотою 29590.
Згідно з винаходом також запропоновано фізіологічне прийнятні солі з нетоксичними кислотами сполук формули І. Такі солі включають, без обмеження, похідні від таких органічних та неорганічних кислот, як гідрохлоридної, гідробромідної, фосфатної, сульфатної, метансульфонатної, оцтової, винної, молочної, янтарної, лимонної, яблучної, малеїнової, сорбінової, аконітової, саліцилової, фталевої, ембонової, енантової тощо.
Форми для перорального дозування включають таблетки, капсули, драже та подібні, пресовані форми с об Містять 1-100мг лікувального засобу на одиничну дозу. Для парентерального вживання, що включає внутрішньом'язове, внутрішньооболонкове, внутрішньовенне та внутрішньоартеріальне, можна застосовувати і) фізіологічний розчин з вмістом 20-100мг/мл. Ректальне вживання можна здійснювати використанням супозиторієв зі звичайним носієм, як-то масло какао.
Фармацевтичні композиції тому включають одну чи більше сполуку згідно з винаходом разом зі щонайменше со зо одним фармацевтичне прийнятним носієм, розріджувачем чи наповнювачем. При виготовленні таких композицій активний інгредієнт звичайно змішують з таким наповнювачем або розбавляють ним, або розміщують всередині о такого носія, як капсули. Якщо наповнювач слугує розріджувачем, він може бути твердим, напівтвердим чи со рідким і діяти як середовище чи носій для активного інгредієнту. Отже, композиції можуть мати форму таблеток, пілюль, порошків, елексирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, м'яких та твердих желатинових капсул, о супозиторієв, стерильних розчинів для ін'єкцій та стерильних затарених порошків. Приклади придатних «о наповнювачів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, гуміарабік, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп та метилцелюлозу, крім того композиції можуть включати такі змащувачі, як тальк, стеарат ' магнію чи мінеральне масло, змочуючі та суспендуючі засоби, такі презерванти, як метил- та пропілгідроксибензоати, підсолоджуючі та смакові засоби. «
Переважно композиції створюють у формі уніфікованих доз, що означає фізично дискретні одиниці, придатні ств») с як одноразові дози або попередньо визначені частини одноразових доз для одно- чи багаторазового застосування людиною чи твариною, ;» кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активної речовини, що розрахована для досягнення бажаної терапевтичної дії, разом з придатним фармацевтичним наповнювачем.
Композиції можна створити для досягнення, негайного, уповільненого або затриманого вивільнення
Ге» активного інгредієнта після вживанням пацієнтом, використовуючи добре відомі спеціалістам способи.
Наступні приклади пояснюють суть винаходу без обмеження його рамок, які позначено у формулі винаходу. о Приклад 1 1.3-діоксо-2-(2.6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндолін Суміш 1г (3,3 ммоль) 2) 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-нітроізоіндоліну (інша назва 500 М-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4-нітрофталімід) та 0,13г 1090Ра/С в 200мл діоксану гідрували при 345кПа водню о протягом 6,5 годин, відфільтровували каталізатор крізь броунмілерит і концентрували фільтрат у вакуумі. с Залишок перекристалізовували з 20мл етилацетату, отримавши 0,62г (6995) оранжевого твердого 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндоліну (інша назва
Т-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-амінофталімід), який перекристалізовували з діоксану/етилацетату, отримавши дв 0,32 жовтого твердого продукту: т.пл. З18.5-320.5"С; ВЕРХ (пома Рак С18,15/85 ацетон-ітрил/0,190НзРО») о 3.97хв. (98.2295): "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 11.08 (в, 1Н), 7.53-7.50 (0, У-8.3Гц,1Н), 6.94 (в, 1Н), 6.84-6.81(4, 4-8.3ГЦ,1Н), 6.55 (5,2Н). 5.05-4.98(т, 1Н), 2.87-1.99(т, 4Н); "С ЯМР (ДМСО-йв) 5 172.79, 170.16, 167.65, о 167.14, 155,23, 134.21, 125.22, 116.92, 116.17, 107.05, 48.58, 30.97, 22.22; Аналіз розраховано для С.43зНц М»з Оу:
Сб, 57.14; Н, 4.06; М, 15.38. Знайдено: С, 56.52- НН, 417; М, 14.60. Аналогічно з 60 /1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-нітроізоіндоліну, 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-нітроізоіндоліну, 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-6-нітроізоіндоліну, 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3З-іл)-7-нітроізоІндоліну та 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-нітроізоіндоліну отримали гідруванням б5 0 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндолін, 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-аміноізоіндолін, 1 -оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-6-аміноізоіндолін, 1
-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-7-аміноіїзоїндолін та 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-аміноізоіндолін.
Приклад 2 1.3-дюксо-2-(2.6-дюксопіперидин-3З-іл)-5-нітроізоїндолін Суміш 1,7г (8,5 ммоль) 4-нітрофталевого ангідриду, 1,4г (8,5 ммоль) гідрохлориду а-аміноглутараміду та О0,7г (8,6 ммоль) ацетату натрію в ЗОмл льодяної оцтової кислоти кип'ятили під зворотним холодильником протягом 17 годин, концентрували у вакуумі і залишок змішували з 40мл метиленхлориду та ЗОмл води. Водний шар відділяли і двічі по 40мл екстрагували метиленхлоридом. Поєднаний органічний шар сушили сульфатом магнію і концентрували у вакуумі, отримавши 1,4г (54905) світлокоричневого твердого 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-нітроізоїндоліну. Зразок для аналізу отримали перекристаліззацією з метанолу: т.пл. 228.5-229,52С; "Н ЯМР (ДМСО-йдв 5 11.18(з, 1Н), 8.69-8.65(4,4 4-1.9 та 8.0Гц, 1), 8.56(а, 9-1.9
Гц, тн), 8214, Н-8.2Гц, 1), 5.28(4,а 9-53 та 12.8Гц, 1Н), 2.93-2.07(м, 4Н); С ЯМР (ДМСО-йв) 5 172.66, 169.47. 165.50, 165.23, 151.69, 135.70, 132.50, 130.05, 124.97, 118.34, 49.46, 30.85, 21.79; Аналіз розраховано для С413НоМзОв: С, 51.49; Н, 2.99; М, 13.86. Знайдено: С, 51.59; Н, 3.07; М, 13.73. 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-5-нітроізоіндолін, 15..1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4-нітроізоіндолін, 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-б-нітроізоіндолін, 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-7-нітроізоіндолін та 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-нітроізоіндолін можна отримати реакцією гідрохлориду 2,6-діоксопіперидин-З-амонію з метил(2-бромметил-5-нітробензоатом), метил(2-бромметил-4-нітробензоатом), метил(2-бромметил-6б-нітробензоатом), метил(2-бромметил-7-нітробензоатом), відповідно, у диметилформаміді в присутності тріетиламіну. Метил((2-бромметил)нітробензоати) було отримано з відповідних метилових естерів нітро-орто-толуїлових кислот звичайним бромуванням М-бромсукцинімідом під дією світла,
Приклад З 1-оксо-2-(2.6-діоксопіперидин-3-іл)-4.5.6.7-тетрафлуорізоіїіндолін Суміш 16,25г гідрохлориду 2,6-діоксопіперидин-3З-амонію, З30,1г метил (2-бромметил-4,5,6,7-тетрафлуорбензоату) та 12,5г тріетиламіну в 100мл диметилформаміду перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин, концентрували у вакууміі СМ залишок змішували з метиленхлоридом та водою. Водний шар відділяли і знов екстрагували метиленхлоридом. о
Поєднаний органічний шар сушили сульфатом магнію і о концентрували у вакуумі, отримавши 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуорізоіндолін. 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрахлорізоіндолін, 17 -оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетраметилізоіїндолін та г) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетраметоксіїзоіндолін отримали аналогічно заміщенням о метил(2-бромметил-4,5,6,7-тетрафлуорбензоату) на метил(2-бромметил-4,5,6,7-тетрахлорбензоат), метил(2-бромметіийл-4,5,6,7-тетраметилбензоат) та метил(2-бромметил-4,5,6,7-тетраметоксибензоат). о
Приклад 4 М-бензилоксикарбоніл-А-метилглутамова кислота До розчину 10г (62 ммоль) о
А-метил-О,| -глутамової кислоти в б2мл 2Н гідроксиду натрію при перемішуванні протягом ЗО хвилин додали при 0-57 12,7г (74,4 ммоль) бензилхлорформіату і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, |се) підтримуючи рН 11 додаванням ЗЗмл 2Н гідроксиду натрію, потім екстрагували бОмл етеру, охолоджували водний шар на льодяній бані і підкислювали З4мл 4Н НСЇІ до рН 1. Отриману суміш тричі по 100мл екстрагували етилацетатом. Поєднаний етилацетатний екстракт промивали бОмл розсолу та сушили сульфатом магнію. «
Розчинник видаляли у вакуумі, отримавши 15,2г (8395) М-бензилоксикарбоніл-А-метилглутамової кислоти як масло; о, с Т"Н ЯМР (СОСІз) 5 8.73 (м, 5Н), 5.77(6, 1Н), 5.09 (в, 2Н), 2.45-2.27 (т, 4Н), 2.0 (в, ЗН).
Із» Аналогічно з А-етил-О,Ї-глугамової кислоти та А-пропіл-ОЇ-глутамової кислоти отримали
М-бензилоксикарбоніл-А-етилглутамову кислоту та М-бензилоксикарбоніл-А-пррпілглутамову кислоту.
Приклад 5 М-бензилоксикарбоніл-А-метилглутамовий ангідрид Суміш 15г (51 ммоль)
М-бензилоксикарбоніл-А-метилглутамової кислоти та б5мл оцтового ангідриду кип'ятили з перемішуванням під б зворотним холодильником протягом ЗО хвилин, охолоджували до кімнатної температури і концентрували у ав | вакуумі, отримавши 15,7г М-бензилкарбоніл-А-метилглутамового ангідриду як масло, яке можна використовувати в о наступній реакції без подальшої очистки. («в) 20 "ЯН яЯМР (СОСІ5) 5 7.44-7.26 (т, 5Н), 5.32-5.30 (т, 2Н), 5.11 (в, 1Н), 2.69-2.61 (т, 2Н), 2.40-2.30 (т, со 2Н), 1.68 (в, ЗН).
Аналогічно з М-бензилоксикарбоніл-А-етил-О,| -глутамової кислоти та
М-бензилоксикарбоніл-А-пропіл-О,Ї -слутамової кислоти отримали М-бензилкарбоніл-А-етилглутамовий ангідрид та М-бензилкарбоніл-А-пропілглутамовий ангідрид.
Приклад 6 М-бензилоксикарбоніл-А-метилізоглутамін Розчин 15г (51 ммоль)
ГФ) М-бензилоксикарбоніл-А-метилглутамового ангідриду в 1О0О0мл метиленхлориду при перемішуванні з охолоджували на льодяній бані і протягом 2 годин пропускали газуватий аміак, перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин і двічі по бХО0мл екстрагували водою. Поєднаний водний екстракт охолоджували на во льодяній бані і підкислювали З32мл 4Н НОЇ до рН 1. Отриману суміш тричі по вОмл екстрагували етилацетатом.
Поєднаний етилацетатний екстракт промивали 60 мл розсолу та сушили сульфатом магнію. Розчинник видаляли у вакуумі, отримавши 11,5г М-бензилоксикарбоніл-А-метилізоглутаміну
ТН яЯМР (СОСІЗІДМСО) 5 7.35 (т, 5Н), 7.01 (в, 1Н), 6.87 (8, 1Н), 6.29 (в, 1Н). 5.04 (в, 2Н), 2.24-1.88 (т, 4Н), 1.53 (5, ЗН). 65 Аналогічно з М-бензилкарбоніл-А-етилглутамового ангідриду та М-бензилкарбоніл-А-пропілглутамового ангідриду отримали М-бензилоксикарбоніл-А-етилізоглутамін та М-бензилоксикарбоніл-А-пропілізоглутамін.
Приклад 7 М-бензилоксикарбоніл-А-аміно-А-метилглутарамід суміш 4,б0г (15,6 ммоль)
М-бензилоксикарбоніл-А-метилізоглутаміну, 2,80г (17,1 ммоль) 1,1-карбоніддіїмідазолу та 0,о5г 4-диметиламінопіридину в 50мл тетрагідрофурані кип'ятили з перемішуванням під зворотним холодильником протягом 17 годин, а потім концентрували у вакуумі до масла, яке диспергували в 50мл води протягом 1 години.
Отриману суспензію профільтровували і тверду фазу промивали водою та сушили на повітрі, отримавши 3З,8г сирого продукту, який очищали флеш-хроматографією (метиленхлорид/етилацетат 8:2), отримавши 2,3г білого твердого М-бензилоксикарбоніл-А-аміно-А-метилоглутараміду: т.пл. 150.5-152.52С; "Н ЯМР(СОСІя) 5 8.21 (в, 1Н), 7.34 (в, 5Н), 5.59 (8,1), 5.08 (з, 2Н), 2.74-2.57 (т, 70. ЗН), 2.28-2.25 (т, 1Н), 1.54 (в, ЗН); С ЯМР (СОСІз) 5 174.06, 171.56, 154.68, 135.88, 128.06, 127.69, 127.65, 66.15, 54,79, 29.14, 28.70, 21.98; Верх: М/аїег Мома-Рак колонка С18, 4 микрон, 3.9х15О0мм, Імл/хв, 24Онм, 20/80 СНУЗСМ/О.195 НзРО, (води.), 7.56 хв. (10090); Аналіз розраховано для С45Ні6М2Оу; С, 60.86; Н, 5.84; М, 10.14, Знайдено: С, 60.88; Н, 5.72; М, 10.07.
М-бензилкарбоніл-А-аміно-А-етилглутарамід та М-бензилкарбоніл-А-аміно-А-пропілглутарамід отримали 715 аналогічно з М-бензилоксикарбоніл-А-етилізоглутаміну та М-бензилоксикарбоніл-А-пропілізоглутаміну.
Приклад 8 Гідрохлорид А-аміно-А-метилглутараміду 2.3г (8,3 ммоль)
М-бензилоксикарбоніл-А-аміно-А-метилізоглутаміду розчинили в 200мл етанолу при обережному нагріванні і охолодили до кімнатної температури, додали Змл 4Н НС, а потім О,4г Ра/сС і гідрували в апараті Парра протягом
З годин при 345кПа водню. Додали для розчинення продукту 5О0мл води і профільтрували крізь шар броунмілериту, який було промито водою. Фільтрат концентрували у вакуумі до твердого залишку, який збовтували в 20мл етанолу протягом 30 хвилин. Отриману суспензію профільтровували, отримавши 1,38г (93905) білого твердого гідрохлориду А-аміно-А-метилоглутараміду:
ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 11.25 (в, 1Н), 8.92 (в, ЗН), 2.84-2.51 (т, 2Н), 2.35- 2.09 (т, 2Н), 1.53 (в, ЗН);
Верх, УУа(еге Мома-Рак колонка С18, 4 мікрон, Тмл/хв, 240нм, 20/80 СНУСМ/0.195 НзРО)|(водн.), 1.ОЗхв. (94.696). с
Гідрохлорид А-аміо-етилглутараміду та гідрохлорид А-аміно-А-пропілглутарамід отримали аналогічно з (3
М-бензилоксикарбоніл-А-аміно-А-етилглутаміду та М-бензилоксикарбоніл-А-аміно-А-пропілглутаміду.
Приклад 9 3-(З-нітрофталімідо)-3-метилпіперидин-2.б6-діон Суміш 1,7г (8,5 ммоль) З-нітрофталевого ангідриду, 1,2г (6,7 ммоль) гідрохлориду А-аміно-А-метиллглутараміду та 0,бг (7,4 ммоль) ацетату натрію в
ЗОмл оцтової кислоти кип'ятили під зворотним холодильником протягом 6 годин, охолоджували і концентрували со у вакуумі. Твердий залишок збовтували з ЗОмл метиленхлориду та ЗОмл води протягом 30 хвилин, потім ав відфільтровували, залишок сушили у вакуумі (60"С, їмм), отримавши 1,44г (6895) білуватого твердого 3-(З-нітрофталімідо)-3-метилпіперидин-2,б-діону: о т.пл. 265-266.52С; "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 11.05 (в, 1Н), 8.31 (ай, 9-1.1 та 7.9Гц, 1Н), 8.16-8.03 (т, 23), «Ф 2.67-2.49 (т, ЗН), 2.08-2.02 (т, 1Н), 1.88 (5, ЗН); С ЯМР (ДМСО-дйв) 5 172.20, 171.71, 165..89, 163.30, 144.19, со 136.43, 133.04, 128.49, 126.77, 122.25, 59.22, 28.87, 28.49, 21.04; Верх, Магегз Мома-Рак/Сідя колонка, 4 мікрон, мл/хв, 240нм, 20/80 СНЗСММ/0.1956 НзРО,) (водн.), 7.38 хв.(98905). Аналіз: розраховано для С 14Н.4Мз3Ов: С, 53.00; Н, 3.49; М, 13.24. Знайдено : С, 52.77; Н, 3.29; М, 13.00.
З гідрохлориду А-аміно-А-етилглутараміду та гідрохлориду А-аміно-А-пропілглутараміду аналогічно отримали « 40. З-(З-нітрофталімідо)-3-етилпіперидин-2,6-діон та З-(З-нітрофталімідо)-З-пропілпіперидин-2,6-діон з с Приклад 10 3-(3-амінофталімідо)-3-метилпіперидин-2.6б-діон О,5г (1,57 ммоль) . 3-(З-нітрофталімідо)-3-метилпіперидин-2,6-діону розчинили в 250мл ацетону при обережному нагріванні і и?» охолодили до кімнатної температури, додали під шаром азоту 0,4г Ра/с і гідрували в апараті Парра протягом 4 годин при З345кПа водню. Додали для розчинення продукту 5О0мл води і профільтрували крізь шар броунмілериту, який промили 5Омл ацетону. Фільтрат концентрували у вакуумі до жовтого залишку, який
Ге» збовтували в 1О0мл етилацетату протягом 30 хвилин. Отриману суспензію профільтровували, залишок сушили у вакуумі (60"С, мм), отримавши 0,37г (82965) жовтого твердого 3-(3-амінофталімідо)-3-метилпіперидин-2,б-діону: о т.пл. 268-269; "Н ЯМР (ДМСО-йдв) 5 10.98 (в, 1Н), 7.44 (да, 9У-7.1 апа 7.3Гц, 1), 6.99 (а, У-8.4Гц, (95) 1Н), 6.94 (4, 9-6.9Гц, 1Н), 6.52 (в, 2Н), 2.71-2.47 (т, ЗН), 2.08-18 1.99 (т, 1Н), 1.87 (в, ЗН); "С ЯМР (ДМСО-дв) 5 о 50 172.48, 172.18, 169.51, 168.06, 146.55,135.38, 131.80, 121.51, 110.56, 108.30, 58.29, 29.25, 28.63, 21.00;
Верх, МУ/айегз Мома-Рак/Сі8 колонка, 4 мікрон, Імл/хв., 240нм, 20/80 СНУСМ/0.1956Н3РО,) (води.), 5.62 хв. со (99.1890). Аналіз розраховано для С45Н13М304 : С, 58.53; Н, 4.56; М, 14.63. Знайдено : С, 58.60; Н, 4.41; М, 14.36.
З 3-(З-нітрофталімідо)-3З-етилпіперидин-2,6б-діону та 3-(З-нітрофталімідо)-3З-пропілпіперидин-2,6б-діону аналогічно отримали 3-(3-амінофталімідо)-3З-етилпіперидин-2,6б-діон та 5о 3-(3-амінофталімідо)-3-пропілпіперидин-2,6б-діон о Приклад 11 Метил(2-бромметил-З3-нітробензоат) суміш 17,6бг (87,1 ммоль) метил(2-метил-З-нітробензоату) та 18,9г (105 ммоль) М-бромсукциніміду в 24З3мл тетрахлорметану обережно гріли з перемішуванням під зворотним де холодильником, освітлюючи електролампою в 100Вт, розташованою на відстані 2см, протягом ночі, через 18 годин охолоджували до кімнатної температури і профільтрували. Фільтрат двічі по 120мл промили водою, 120мл 60 розсолу, сушили сульфатом магнію, концентрували у вакуумі, отримавши жовтий твердий продукт, який очищали флеш-хроматографією (гексан/оетилацетат 8:2), отримавши 22г (9395) твердого жовтого метил(2-бромметил-З3-нітробензоату): т.пл. 69-722С; "Н ЯМР (СОСІз) 5 8.13-8.09 (44, 9У-1.36 та 7.86Гц, 1Н), 7.98-7.93 (аа, 9У-1.32 та 8.13ГЦ, 1Н), 7.57-7.51 (5 9-7.97Гц, 1Н), 5.16 (в, 2Н), 4.0 (зв, ЗН); С ЯМР (СОСІз) 5 65.84, 150.56, 134.68, 132.64, бо 132.36, 129.09, 53.05, 22.70; Верх: МУаїег Мома-Рак колонка С18, 4 мікрон, мл/хв, 24Онм, 40/60
СНУСМ/О.196Н3РО | (водн.), 8.2хв. 9995. Аналіз розраховано для СоНаеМО)Вг: С, 39.44; Н, 2.94; М, 5.11, ВГ, 29.15. Знайдено: С, 39.51; Н, 2.79; М, 5.02; Вг, 29.32.
Приклад 12 3-(1-оксо-4-нітроізоіндолін)-3-метилпіперидин-2.б6-діон До суміші 3,87г (14 ммоль) метил(2-бромметил-З-нітробензоату) та 2,5г (14 ммоль) гідрохлориду А-аміно-А-метиллглутараміду в 40мл диметилформаміду додали 3З,14г (30,8 ммоль) тріетиламіну і гріли під шаром азоту під зворотним холодильником протягом 6 годин, охолоджували і концентрували у вакуумі. Твердий залишок збовтували з метиленхлориду та 5Омл води протягом 30 хвилин, потім відфільтровували, залишок промивали метиленхлоридом і сушили у вакуумі (607С, 1мм), отримавши 2,68г (6390) білуватого твердого 70. 3-(1-оксо-4-нітроізоіндолін)-З-метилпіперидин-2,6-діону: т.пл. 233-2352С; "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 10.95 (в, 1Н), 8.49-8.46 (а, У-8.15Гц, 1Н), 8.13-8.09 (а, 9У-7.43ГЦ, 1Н), 7.86-7.79 (Б 0О- 7.83ГЦ, 71), 5.22-5.0 (да, 2-19,35 та 34.6ГЦ, 2Н), 2.77-2.49 (т, ЗН), 2.0-1.94 ( т, 1Н), 1.74 (8, З); ЗС ЯМР (ДМСО-йв) 5 173.07, 172.27, 164.95, 143.15, 137.36, 135.19, 130.11, 129.32, 126.93, 57.57, 48.69, 28.9, 27.66, 20.6; Верх, УУаїегє Мома-Рак колонка С18, 4 мікрон, Імл/хв, 24Онм, 20/80 75. СНУСМ/О.195Н3РОд(водн.), 4.54 хв 99.695. Аналіз розраховано для С 14Ні13М3Ов : С, 55.45; Н, 4.32; М, 13.86.
Знайдено: С, 52.16; Н, 4.59; М, 12.47. 3-(1-оксо-4-нітроізоіндолін)-З-етилпіперидин-2,6-діон та 3-(1-оксо-4-нітроізоіндолін)-З-пропілпіперидин-2,6-діон отримали аналогічно заміщенням гідрохлориду
А-аміно-А-метиллглутараміду еквівалентною кількістю гідрохлориду А-аміно-А-етиллглутараміду та гідрохлориду
А-аміно-А-пропіллглутараміду.
Приклад 13 3-(1-оксо-4-аміноізоіндолін)-3-метилпіперидин-2.6-діон 1,0г (3,3 ммоль) 3-71-оксо-4-нітроізоіндолін)-3-метилпіперидин-2,6-діону розчинили в 50О0мл сетанолу при обережному нагріванні і охолодили до кімнатної температури, додали під шаром азоту 0,Зг Ра/сС і гідрували в апараті Парра протягом 4 годин при 345кПа водню. Суміш профільтрували крізь броунмілерит, який промили 5Омл метанолу. Фільтрат с концентрували у вакуумі до білуватого залишку, який збовтували в 20мл метиленхлориду протягом 30 хвилин. о
Отриману суспензію профільтровували, залишок сушили у вакуумі (607С, Імм), отримавши 0,54г (6095) білого твердого 3-(1-оксо-4-аміноізоіндолін)-3-метилпіперидин-2,б-діону: т.пл. 268-2707с; "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 10.85 (в, 1Н), 7.19-7.13 ( 9-7.63ГЦ, 1Н), 6.83-6.76 (т, 2Н), 5.44 (5, 2Н), 4.41 (в, 2Н), 2.71-2.49 (т, ЗН), 1.9-1.8 (т, 1Н), 1.67 (в, ЗНУ), С ЯМР (ДМСО-дв) 5 173.7, 172.49, 168.0, со 143.5, 132.88, 128.78, 125.62, 116.12, 109.92, 56.98, 46.22, 29.04, 27.77, 20.82; Верх, МУайеге Мома-Рак/Сів (З колонка, 4 мікрон, Імл/хв, 24О0нм, 20/80. СНазСМ/0.195Н3РО,(водн.), 1.5хв. (99.696); Аналіз розрахований для с
С14НуІ5М3Оз : С, 61.53; Н, 5.53; М, 15.38. Знайдено : С, 58.99; Н, 5.48; М, 14.29.
З 3-(1-оксо-4-нітроізоіндолін)-3-етилпіперидин-2,б-діону та о 3-(1-оксо-4-нітроізоіндолін)-З-пропілпіперидин-2,6б-діону аналогічно отримали кр | ! і нище | о. ! (Се) 3-(1-оксо-4-аміноізоіндолін)-З-етилпіперидин-2,6-діон та 3-(1-оксо-4-аміноізоіндолін)-З-пропілпіперидин-2,6б-діон
Приклад 14 5-4-аміно-2-(256-діоксопіперид-З-іл)-ізоїндолін-1.3-діон А. 4-нітро-М-етоксикарбонілфталімід 1,89г (19,7 ммоль) етил(іхлорформіату) протягом 10 хвилин краплями при перемішуванні додали до розчину З,0г (15,6 ммоль) З-нітрофталіміду та 1,78г (17,6 ммоль) тріетиламіну в 2о0мл диметилформаміду при 0-572 під шаром « 20 азоту, суміші дали досягти кімнатної температури і перемішували протягом 4 годин, потім повільно при з перемішуванні додали до бОмл суміші льоду та води, одержану суспензію профільтрували і твердий залишок с перекристалізували з 1бмл хлороформу та 15мл петролейного етеру, отримавши 371г (7595) білуватого :з» твердого продукту: т.пл. 100-100,52С; "Н ЯМР (СОСІз) 85 8.25(4, 9У-7.5Гц, 1), 8.20(4, 9У-8.0Гц, 1), 8.03( 9-7.9Гц, МН), 4.49(а, 9-7.1Гц, 2Н), 1.44(Ь 9У-7.2Гц, ЗН); 136 ЯМР (СОСІв) 5 161.45, 158.40, 147.52, 145.65, 136.60, 132.93,
Ге») 129.65, 128.01, 122.54, 64.64, 13.92; ВЕРХ, МУаег Мома-Рак/Сів, 3.9х150мм, 4 мікрон, Тмл/хв, 24Онм, 30/70
СНУСМ/О.196Нз3РоО | (водн.), 5.17хв.(98.11965); Аналіз розраховано для С44НаМоОв: С, 50.00; Н, 3.05; М, 10.60. о Знайдено : С, 50.13; Н, 2.96; М, 10.54. (95) Б. т-бутилІ|Мм-(4-нітрофталот)-І -глутамін| Суміш 1,0г (3,8 ммоль) 4-нітро-М-етоксикарбонілфталіміду, 0,90г (3,8 ммоль) гідрохлориду т-бутилового естеру І!-глутаміну та 0,54г (5,3 ммоль) тріетиламіну в ЗОмл о тетрагідрофурану гріли під зворотним холодильником протягом 24 годин, тетрагідрофуран видаляли у вакуумі і
ІЧ е) залишок розчиняли в 50мл метиленхлориду, промивали розчин двічі по 15мл води, 15мл розсолу, сушили сульфатом натрію, видаляли розчинник у вакуумі і залишок очищали флеш-хроматографією (метиленхлорид/етилацетат 7:3), отримавши 0,9г (6395) склоподібного продукту: "ЯН ЯМР (СОСІв) 5 8.15(а, 9-7.9Гц, 2Н), 7.94(1, 9-7.8Гц, 1Н), 5.57(6, 2Н), 4.84(да, 9-5.1 апа 9.7Гц, 1Н), о 2.53-2.30(т, 4Н), 1.43(5, 9Н); ВЕРХ, МУУайегз Мома-Рак/Сів, 3.9х15О0мм, 4 мікрон, Тмл/хв, 24Онм, 30/70
СНУЗСМ/О.195НзРО | (водн.), 6.48хв.(99.6895); Хіральний аналіз, ОаїсеІ Спігаї Рак АО, 0.4х25см, мл/хв, 24Онм, ко 5.32хв.(99.3995); Аналіз розраховано для С 47Н19М3О7 : С, 54.11; Н, 5.08; М, 11.14. Знайдено ; С, 54.21; Н, 5.08; М, 10.85. 60 В. М-(4-нітрофталоїл)-1-глутамін Газуватий НСІ при перемішуванні пропускали в розчин 5,7г (15,1 ммоль) т-бутил|Мм-(4-нітрофталоїл)-І --лутаміну| в ї10О0мл метиленхлориду при 5"С протягом 25 хвилин і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, додавали ЗОмл етеру і перемішували 30 хвилин, потім фільтрували, отримавши 4,5г (твердого сирого продукту, який безпосередньо використовували в наступній реакції: бо ТН ЯМР (ДМСО-ав) 5 8.36(а4. У-0.8 та 8.0ГЦ, 1Н), 8.24(а4, 9-0.8 апа 7.5Гц, 1), 8.11( 9-7.9Гц, 1Н),
7.19(Б, 1Н), 6,72(Б, 1Н), 4.80(а4, 9-3.5 та 8.8Гц, 1 Н), 2.30-210(т, 4Н).
Г. (3)-2-(2,6-діоксо-(З-піперидил))-4-нітроізоіндолін-1.3-діон Суспензію 4,3г (13,4 ммоль)
М-(4-нітрофталоїл)-|--лутаміну в 17О0мл безводного метиленхлориду оохолодили до -40"С на бані ізопропанол/сухий лід при перемішуванні, краплями додали 1,0Змл (14,5 ммоль) тіонілхлориду і потім 1,17г (14,5 ммоль) піридину, а через 30 хвилин 2,0бмл (14,8 ммоль) тріетиламіну і перемішували протягом З годин при --0 - -40"ФС. Суміші дали досягти кімнатної температури, профільтрували і промили метиленхлоридом, отримавши 2,Зг (57905) сирого продукту. Перекристалізували з 300 мл ацетону, отримавши 2г білого твердого продукту: 70 т,пл.254,0-284.07С (розкл.); 1ЛН ЯМР (ДМСО-йдв) 5 11.19 (в, 1Н), 8.34 (а, 0-7.8Гц, 1Н), 8.23 (а, 9-7 ГЦц, 1), 8.12 (5 -7.8ГЦ, 1), 5.25-5.17 (аа, 9-52 та 12.7ГЦ, 1Н), 2.97-2.82 (т, 1Н), 2.64-2.44 (т, 2Н), 2.08-2.05 (т, 1Н); С ЯМР (ДМСО-йдв) 5 172.67, 169.46, 165.15, 162.50, 144.42, 136.78, 132.99, 128.84, 127.27, 122.53, 49.41, 30.84, 21.71; ВЕРХ, МУаїегз Мома-Рак/Сів, 3.9хХ150 мм, 4 мікрон, Тмл/хв, 24Онм, 10/90
СНЗСМ/О,196НзРОд(водн.) 4.27хв.(99.6395); Аналіз розраховано для С 13НоМзОв : С, 51.49; Н, 2.99; М, 13.86. 75 Знайдено: С, 51.67; Н, 2.93; М, 13.57.
Д. 5-4-аміно-2-(2.6-діоксопіперид-3З-іл)-ізоіндолін-1.3-діон Суміш 1,0г (3,5 ммоль) (5)-3-(1-оксо-4-нітроізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б-діону та 0,3г 1095 Ра/С в бООмл метанолу гідрували в апараті Парра при 345кПа водню протягом 5 годин, профільтрували крізь броунмілерит, концентрували у вакуумі і залишок збовтували з гарячим етилацетатом, профільтровували і сушили, отримавши 0,46г (51905) твердої білої сполуки: т.пл. 309-3102С; "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 11.10 (в, 1Н), 7.47(а9, 9У-7.2 апа 8.3Гц, 1), 7.04-6.99(а9, 9У-6.9 апа 8.3Гц, 2Н), 6.53(5, 2Н), 5.09-5.02(а4, 9-53 апа 12.4ГЦ, 1), 2.96-2.82(т, 1Н), 2.62-2.46(т, 2Н), 2.09-1.99(т, 1); 7ЗС ЯМР (ДМСО-йдв) 5 172.80, 170.10, 168.57, 167.36, 146.71, 135.44, 131.98, 121.69, 110.98, 108.54, 48.48, 30.97, 22.15; ВЕРХ, УУайегз Мома-Рак/Сів, 3.9Х150 тт, 4 мікрон, Імл/хв, 240 нм, 15/85 с 29 СНУЗСМ/О.195Н3РО; (води.) 4.9Охв.(98.7790); Хіральний аналіз, ЮОаїсе! Спіга, Рак АО, 0.46х25см, мл/хв, Ге) 24Онм, 30/70 Нехапе/РА 9.55хв.(1.32905), 12.55хв.(97.6695); Аналіз розраховано для С 43Н44М3О4, : С, 57.14; Н. 4.06; М, 15.38. Знайдено : С, 57.15; Н, 4.15; М, 14.99,
Приклад 15 В-4-аміно-2-(2.6-діоксопіперид-З-іл)-ізоіндолін-1.3-діон
А. т-бутил|Мм-(4-нітрофталоїл)-О-глутамін|! Суміш 5,9г (22,3 ммоль) 4-нітро-М-етоксикарбонілфталіміду, 4,5г со 30 (22,3 ммоль) гідрохлориду т-бутилового естеру ЮО-глутаміну та 0,9г (8,9 ммоль) тріетиламіну в 7ОО0мл «с тетрагідрофурану гріли під зворотним холодильником протягом 24 годин, додавали 100мл метиленхлориду, промивали розчин двічі по 5Омл води, 50мл розсолу, сушили, видаляли розчинник у вакуумі і залишок очищали Шк флеш-хроматографією (295 метанол у метиленхлориді), отримавши 6,26г (7590) склоподібного продукту. ав) 35 "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 8.12(4. 9-7.5Гц, 2Н), 7.94(а9, 9-7.9 та 9.1Ггц, 1Н), 5.50(р, 1), 5.41(5, 1Н), 4.85(а9, с 4-51 та 9.8Гц, 1Н), 2.61-2.50(т, 2Н), 2.35-2.27(т,2Н), 1.44(5, 9Н); ЗС ЯМР (СОСІз) 5 173.77, 167.06, 165.25, 162.51, 145.07, 135.56, 133.78, 128.72, 127.27, 123.45, 83.23, 53.18, 32.27, 27.79, 24.42; ВЕРХ, УУаегв
Мома-Рак/Сів, 3.9х15О0мм, 4 мікрон, 15бмл/хв, 240О0нм, 25/75 СНьзСМ/0.190Н3РО); (водн.) 4.32хв.(99.7496);
Хіральний аналіз, Юаісе! Спігаї Рак АЮ, 0.46х25ст, Імл/хв, 24О0нм, 55/45 Гексан/РА 5.88 хв.(99.6895); Аналіз « 40 розраховано для С17Н19М3О7: С, 54.11; Н, 5.08; М, 11.14. Знайдено : С, 54.25; Н, 5.12; М, 10.85. шщ с Б. М-(4-нітрофталоїл)-ЮО-глутамін Газуватий НСІ при перемішуванні пропускали в розчин 5,9г (15,6 ммоль) й т-бутил-(4-нітрофталоїл)-О-глутаміну) в ї10О0мл метиленхлориду при 5"С протягом 1 години і перемішували при «» кімнатній температурі протягом ще 71 години, додавали 1О0Омл етеру і перемішували 30 хвилин, потім фільтрували, тверду фазу промивали 60 мл етеру і сушили (40"С, 1 мм), отримавши 4,7 г (9495) продукту: 45 ТН яЯМР (ДМСО-45) 5 8.33(4, 9-7.8Гц, 1Н), 8.22(4, 9-7.2Гц, МН), 8.11(1, 9-7.8Гц, 1Н), 7.19(6, МН),
Ме, 6.72(5, 1Н), 4.81(44, 9-46 та 9.7Гц, 1Н), 2.39-2.12(т, 4Н); 3С ЯМР (ДМСО-дв) 5 173.21, 169.99, 165.41, 162.73, о 144.45, 136.68, 132.98, 128.80, 127.23, 122.52, 51.87,31.31, 23.87.
В. (к)-2-(2.6-діоксо-(З-піперидил))-4-нітроізоіндолін-1,3-діон Суспензію 4,3г (13,4 ммоль) і М-(4-нітрофталоїл)-ЮО-глутаміну в 170мл безводного метиленхлориду оохолодили до -40"С на бані о 20 ізопропанол/сухий лід при перемішуванні, краплями додали 1,7г (14,5 ммоль) тіонілхлориду і потім 1,2г (14,5 ммоль) піридину, а через ЗО хвилин 1,5мл (14,8 ммоль) тріетиламіну і перемішували протягом З годин при -30 - со -40"С. Суміш профільтрували, тверду фазу промили 5О0мл метиленхлориду і висушили (60"С, 1 мм), отримавши 2,93г продукту. Ще 0,бг продукту отримали з метиленхлоридного фільтрату. Обидві фракції поєднали (3,53Г) і перекристалізували з 450мл ацетону, отримавши 2,89г (71905) білого твердого продукту: т.пл. 256.5-257.5С; "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 11.18(5, 1Н), 8.34(9а, 9-08 та 7.9ГЦ, 1Н), 8.23(49, 9У-0.8 та
ГФ) 7.5Гц, 1Н), 8.12(ї, 9-7.8Гц, 1Н), 5.22(д9, 9-5.3 та 12.8Гц, 1Н), 2.97-2.82(т, 1Н), 2.64-2.47(т, 2Н), 2.13-2.04(т, г) 18); Зс яЯМР (ДМСО-ав) 6 172.66, 169.44, 165.14, 162.48, 144.41, 136.76, 132.98, 128.83, 127.25, 122.52, 49.41, 30.83, 21.70; ВЕРХ, УУа(еге Мома-Рак/С:в, 3.9х15Омм, 4 мікрони, Тмл/хв, 24О0нм, 10/90 СНзСМ/О.196Н3РО) во (води.) 3.3Б5хв.(100905); Аналіз розраховано для С 43НоМзОв : С, 51.49; Н, 2.99; М, 13.86. Знайдено : С, 51.55;
Н, 2.82; М, 13.48.
Г. К-4-аміно-2-(2.6-діоксопіперид-3-іл)-ізоіндолін-1.3-діон суміш 1,0г (3,3 ммоль) (К)-3-(2-нітрофталімід)піперидин-2,6б-діону та 0,2г 1095 Ра/С в 25О0мл ацетону гідрували в апараті Парра при 345кПа водню протягом 4 годин, профільтрували крізь броунмілерит, концентрували у вакуумі і отриману жовту в5 тверду речовину збовтували з гарячим етилацетатом (20мл) протягом 30 хвилин, профільтровували і сушили, отримавши 0,53г (5995) твердої жовтої сполуки:
т.пл. 307.5-309,52С; "Н ЯМР (ДМСО-йдв) 5 11.06(5, 1), 7.47(да, 9-7.0 та 8.4ГЦ, 1Н), 7.02(а9, 9-46 та 8.АГц, 2Н), 6.53(5, 2Н), 5.07(да, 9У-5.4 та 12.5Гц, 1Н), 2.95-2.84(т, 1Н), 2.62-2.46(т, 2Н), 2.09-1.99(т, 1Н); С ЯМР (ДМСО-ав) 5 172.78, 170.08, 168.56, 167.35, 146.70, 135.43, 131.98, 121.68, 110.95, 108.53, 48.47, 30.96, о 22.14; ВЕРХ, М/айегз Моме-Рак/С-в, 3.9х150мм, 4 мікрон, Тмл/хв, 24О0нм, 10/90 СНазСМ/0.195Н3РОу(водн.). 3.67 хв.(99.6895); Хіральний аналіз, Югаїсе! Спіга. Рак А, 0.46х25см, мл/хв, 24Онм, 30/70 Гексан/РА 7.88хв.(97.4890); Аналіз розраховано для С 43Н14М3О4 : С, 57.14; Н, 4.06; М, 15.38. Знайдено : С, 57.34; Н, 3.91; М, 15.14.
Приклад 16 3-(4-аміно-1-оксоізоіндолін-2-іл)упіперидин-2.6б-діон
А. Метил(2-бромметил-З-нітробензоат) Суміш 14,0г (71,7 ммоль) метил(2-метил-З-нітробензоату) та 15,3г (86,1 ммоль) М-бромсукциніміду в 200мл тетрахлориду карбону обережно гріли при перемішуванні під зворотним холодильником протягом 15 годин, освітлюючи колбу електролампою потужністю 100Вт, розташованою 2см осторонь, потім профільтрували і тверду фазу промили 50 мл метиленхлориду. Фільтрат двічі по 100мл промили водою, 100мл розсолу і висушили. Розчинник видалили у вакуумі і залишок очищали флеш-жроматографією (гексан/етилацетат, 8/2), отримавши 19г (9695) твердої жовтої сполуки: "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 8.12-8.09(да. 9-1.3 та 7.8Гц. МН), 7.97-7.94(4а, 9-1,3 та 8.2Гц, 1), 7.54(, -8.0ГЦ, 1Н), 5.15(з5, 2Н), 4.00(з, ЗН); С ЯМР (СОСІз) 5 165.85, 150.58, 134.68, 132.38, 129.08, 127.80. 53.06, 22.69;
ВЕРХ, УМа(егз Моме-Рак/Сів, 3.9х15О0мм, 4 мікрон, Імл/хв, 24О0нм, 40/60 СНьзСМ/0.195 НзРОд(водн.) 7.27 25хв(98.9290); Аналіз розхраховано для СоНаМОАВг: С, 39.44; Н, 2.94; М, 5.11; Вг, 29.15.
Знайдено : С, 39.46; Н, 3.00; М, 5.00; Вг, 29.11.
Б. т-бутил-М-(1-оксо-4-нітроізоіндолін-2-іл)-І -глутамін До суміші З,5г (13,0 ммоль) метил(2-бромметил-З-нітробензоату) та З,1г (13,0 ммоль) гідрохлориду т-бутилового естеру глутаміну в ЗОмл тетрагідрофурану краплями додали 2,9г (28,6 ммоль) тріетиламіну і гріли при перемішуванні під зворотним ря холодильником протягом 24 годин, охолодили, додали 150мл метиленхлориду, двічі по 40мл промили водою, сч 4Омл розсолу і висушили. Розчинник видалили у вакуумі і залишок очищали флеш-жроматографією (390 (о) метанол у метиленхлориді), отримавши 2,84г (6095) сирого продукту, який безпосередньо використали у наступній реакції:
ТН яЯМР (СОСІя) 5 8.40(й, 9У-8.1гц, 1Н), 8.15(а, 9-7.5ГЦ, 1Н), 7.71(6 9-7.8Гц, МН), 5.83(5, МН), 5.61(5, со зо НУ 5.12(а, 9У-19,4Гу, 1Н). 5.04-4.98(т, 71Н), 4.92(а, 9У-19.4ГЦ, 7Н), 2.49-2.22(т, 4Н),1.46(5, 9Н); ВЕРХ,
УМагегв Мома-Рак/Сів, 3.9х150тт, 4 мікрон, Тмл/хв, 24Онм, 25/75 СНЗСМ/0.1956НзРОд(водн.) 6.75 хв (99.94905). о
В. М-(1-оксо-4-нітроізоіндолін-2-іл)-І - глутамін в розчин З,бг (9,9 ммоль) «9 т-бутил-М-(1-оксо-4-нітроізоіндолін-2-іл)-і-глутаміну в бОмл метиленхлориду при 5"С пропускали при перемішуванні газуватий гідрогенхлорид протягом 1 години, перемішували при кімнатній температурі ще годину, о
Зз5 додавали 4Омл етеру і суміш перемішували ЗО хвилин, профільтрували промили етером і висушили, отримавши «о
З,Зг продукту:
ТН ЯМР (ДМСО-4в) 5 8.45(а, 9-81Ггц, МН), 8.15(4, 9У-7.5Гц, ІН), 7.83(6 9-7.9Гц, 1), 7.24(8, 1Н), 6.76(5, 1Н), 4.93(5, 2Н), 4.84-4.78(а4, 9У-4.8 та 10.4Гц, 1Н), 2.34-2.10(т, 4Н); 3С ЯМР (ДМСО-йв) 5 173.03, « 171.88, 165.96, 143.35, 137.49, 134.77, 130.10, 129.61, 126.95, 53.65, 48.13, 31.50, 24.69; Аналіз розраховано для С.43НізМз3зОв: С, 50.82; Н, 4.26; М, 13.68. Знайдено : С, 50.53; Н, 4.37; М, 13.22. - с Г. (5)-3-(1-оксо-4-нітроізоіндолін-2-іл)іпіперидин-2.6б-діон Суспензію З,2г (10,5 ммоль) "» М-(1-оксо-4-нітроізоіндолін-2-іл)-|-лутаміну в 150мл безводного метиленхлориду охолодили до -407"С на бані " ізопропанол/сухий лід при перемішуванні, краплями додали 0,82мл (11,3 ммоль) тіонілхлориду і потім 0,9г (11,3 ммоль) піридину, а через 30 хвилин 1,2г (11,6 ммоль) тріетиламіну і перемішували протягом З годин при -30 - -40"С. Суміш вилили в 200мл льодяної води і водну фазу промили 40мл метиленхлориду. Розчин у (22) метиленхлориді двічі по ббмл промили водою, 60 мл розсолу і висушили. Розчинник видалили у вакуумі і о залишок збовтали з 20мл етилацетату, отримавши 2,2г (75905) твердої білої сполуки: т.пл. 28522; "ІН ЯМР (ДМСО-йв) 5 11.04(з, 1Н), 8.49-8.45(д4, 9У-0.8 та 8.2Гц, 1Н), 8.21-8.17(а9,.9-7.3ГЦ, о 1), 7.84( -7.6ГЦ, 1), 5.23-5.15(да, 9У-4.9 та 13.0Гуц, 1Н), 4.96(д94, 9У-19,3 та 32.4Гц, 2Н), 3.00-2.85(т, («в) 50 1Н), 2.64-2.49(т, 2Н), 2.08-1.98(т, 1Н); С ЯМР (ДМСО-йв) 5 172.79, 170.69, 165.93, 143.33, 137.40, 134.68, со 130.15, 129.60, 127.02, 51.82, 48.43, 31.16, 22.23; ВЕРХ, МУа(ег Моме-Рак/Сів, 3.9х15О0мм, 4 мікрон, Тмл/хв, 240Онм, 20/80. СНЗСМ/0.195Н3РО4 (водн.) 3.6б7хв.(100905); Аналіз розраховано для С 43Н4МЗОБ : С. 53.98; Н, 3.83; М, 14,53. Знайдено : С, 53.92; Н, 3.70; М, 14.10.
Д. (5)-3-(1-оксо-4-амінрізоіндолін-2-іл)піперидин-2.6б-діон Суміш 1,0г (3,5 ммоль) (5)-3-(1-оксо-4-нітроізоіндолін-2-іл)упіперидин-2,б6-діону та 0,Зг 10956 Ра/С в бООмл метанолу гідрували в
ГФ) апараті Гіарра при 345кПа водню протягом 5 годин, профільтрували крізь броунмілерит, концентрували у з вакуумі і залишок збовтували з гарячим етилацетатом, профільтровували і сушили, отримавши 0,46г (51965) твердої білої сполуки: во т.пл. 235.5-2392С; "Н ЯМР (ДМСО-йв) 5 11.01(8, 1), 7.19( 9-7.6Гц, 1Н), 6.90(4. 9-7.3Гц, 1Н), 6.78(4.
У-7.8ГЦ, 1Н), 5.42(8, 2Н), 5.12(а9, 9-5.1 та 13.1ГЦ, 71Н), 4.17(аа, 9-17.0 та 28.8Гц, 2Н), 2.92-2.85(т, 1Н), 2.64-2.49(т, 1Н), 2.34-2.27(т, 1Н),2.06-1.99(т, 1Н); С ЯМР (ДМСО-йдв) 5 172.85, 171.19, 168.84, 143.58, 132.22, 128.79, 125.56, 116.37, 110.39, 51.48, 45.49, 31.20, 22.74; ВЕРХ, МУайегз Мома-Рак/Сів, 3.9х150тт, 4 мікрон, Тмл/хв, 24Онм, 10/90 СНіЗСМ/0О.195Н3РО, (водн.) 0.9бхв (100905);Хіральний аналіз, Оаісе! Спіга! Рак Ар, 65 40/60 Гексан/РА, 6.бОхв (99.42965); Аналіз розраховано для С.и3Н4і3М3Оз : С, 60.23; Н, 5.05; М, 16.21, Знайдено : С, 59.96; Н, 4.98; М, 15.84.
Приклад 17 3-(4-аміно-1-оксоізоіндолін-2-іл)-З3-метилпіперидин-2.6б-діон А..
М-бензилоксикарбоніл-3-аміно-3-метилпіперидин-2.6б-діон Суміш 11,3г (38,5 ммоль)
М-бензилоксикарбоніл-о-метилізоглутаміну та 6,84г (42,2 ммоль) 1,1-карбонілдімідазолу з 0,05г диметиламінопіридину в 125мл тетрагідрофурану гріли при перемішуванні під зворотним холодильником протягом 19 годин під шаром азоту і концентрували у вакуумі до масла, яке збовтували в 50мл води протягом 1 години, потім профільтрували, промили водою і висушили на повітрі, отримавши 7,15г твердої білої сирої сполуки, яку очищали флеш-жроматографією (метиленхлорид/етилацетат, 8/2), отримавши 6,7г (6390) твердої білої сполуки: т.пл. 151-152"С;'Н ЯМР (СОСІї) 5 8,24 (в, 1Н), 7.35 (в, 5Н), 5.6 (в, 1Н), 5.09 (в, 2Н), 2.82-2.53 (т,
ЗН), 2.33-2.26 (т, 1Н), 1.56 (в, ЗН); С ЯМР (СОСІз) 5 174.4, 172.4, 154.8, 136.9, 128.3, 127.8, 127.7, 65.3, 54.6, 29.2, 29.0, 22.18; ВЕРХ : МУайегз Мома-Рак/С-8 колонка, 4 мікрон, 3.9х150мм, мл/хв, 24Онм, 20/80
СНЗСМ/НзРО | (водн.), б.бхв, 10095). Аналіз розраховано для С 144Ні6М»2О); Теор: С, 60.86; Н, 5.84; М, 10.14.
Знайдено: С, 60.94; Н, 5.76; М, 10.10. 19 Б. З-аміно-3З-метилпіперидин-2.6б-діон З,Ог (10,9 ммоль)
М-бензилоксикарбоніл-3-аміно-3-метилпіперидин-2,6-діону при обережному нагріванні розчинили в 27Омл етанолу і охолодили до кімнатної температури, потім додали 7мл 4Н НСЇ та 0,52г 1095 Ра/С гідрували в апараті
Парра при 345кПа водню протягом З годин, додали для розчинення продукту б5мл води і профільтрували крізь шар броунмілериту, який промили 100мл води. Фільтрат концентрували у вакуумі і твердий залишок збовтували з БОмл етанолу протягом 30 хвилин, профільтровували і сушили, отримавши 3,65г (9496) твердої білої сполуки: "ІН ЯМР (ДМСО-дйв) 5 11.25 (в, 1Н), 8.9 (в, ЗН), 2.87-2.57 (т, 2Н), 2.35-2.08 (т, 2Н), 1.54 (в, ЗН); ВЕРХ (У/агегв Мома-Рак/С.в8 колонка, 4 мікрон, Тмл/хв, 24Онм, 15/85 СНЗУСМ/НзРО, (води.), 1.07хв., 100905).
В. З-метил-3-(1-оксо-4-нітроізоіндолін-2-іл)упіперидин-2.б6-діон До суміші 2,5г (14,0 ммоль) гідрохлориду
А-аміно-у-метил-глутараміду та 3,87г (14,0 ммоль) метил (2-бромметил-З-нітробензоату) в 4О0мл сч диметилформаміду додали 3,14г (30,8 ммоль) тріетиламіну під шаром азоту і гріли при перемішуванні під (о) зворотним холодильником протягом 6 годин, охолодили, концентрували у вакуумі і твердий залишок збовтували з 5Омл води та метиленхлоридом протягом 30 хвилин, профільтровували, промивали метиленхлоридом і сушили (60"С, мм). Перекристалізацією з вОмл метанолу отримали 0,63г (1595) твердої білуватої сполуки: со зо т.пл. 195-1972С; "НН ЯМР (ДМСО-йв) 5 10.95 (в, 1Н), 8.49-8.46 (а, 9-8.2Гц, 1Н), 8.13-8.09 (а, 9У-7.АГЦ, 1Н), 7.86-7.79 (5, 9-7.8Гуц, 1), 5.22-5.0 (аа, 9-19,4 та 34.6Гц, 2Н), 2.77-2.49 (т, ЗН), 2.0-1.94 ( т, 1Н), 1.74 (5, о
ЗНУ С ЯМР (ДМСО-йв) 5 173.1, 172.3, 165.0, 143.2, 137.4, 135.2, 130.1, 129,3, 126.9, 57.6, 48.7, 28.95. «9 27.1, 20.6; ВЕРХ (У/аїегз Мома-Рак/С-в, 4 мікрон, ТІмл/хв, 24О0нм, 20/80 СНЗСН/НзРО, (водн.), 4.54хв, 99.696); о
Аналіз розраховано для С44Ніз3Ма3Обв; С, 55.45; Н, 4.32; М, 13.86. Знайдено: С, 55.30; Н, 4.48; М, 13.54.
Г. 3-(4-аміно-1-оксоізоіндолін-2-іл)-З3-метилпіперидин-2,6б-діон 1,0г (3,3 ммоль) (се)
З-метил-3-(1-оксо-4-нітроізоіндолін-2-іл)/піперидин-2,6-діону при обережному нагріванні розчинили в 5БООмл метанолу і охолодили до кімнатної температури, потім додали під шаром азоту 0,Зг 1095 Ра/сС і гідрували в апараті Парра при 345кПа водню протягом 4 годин і профільтрували крізь шар броунмілериту, який промили «
БОмл метанолу. Фільтрат концентрували у вакуумі до твердої білуватої сполуки, яку збовтували з 20мл метиленхлориду протягом ЗО хвилин, профільтровували і сушили тверду фазу (607С, мм). Перекристалізацією - с з метанолу (тричі по 100мл) отримали 0,12г (13,390) твердої білуватої сполуки: "» т.пл. 289-2922с; "Н ЯМР (ДМСО-4в) 5 10.85 (в, 1Н), 7.19-7.13 (Б 9-7.6Гц, 1Н), 6.83-6.76 (т, 2Н), 5.44 " (в, 2Н), 4.41(в, 2Н), 2.71-2.49 (т. ЗН), 1.9-1.8 (т, 1Н), 1.67 (в, ЗН); ЗС ЯМР (ДМСО-йв) 5 173.7, 172.5. 168.0, 143.5, 132.9, 128.8, 125.6, 116.1, 109,9, 57.0, 46.2, 29.0, 27.8, 20.8; ВЕРХ (Ууаїегз Мома-Рак/Сів, 4 мікрон, 1 б» 35 мл/хв, 240 нм, 20/80 СНУСМ/НзРО |(водн.), 1.5хв, 99.6965); Аналіз розраховано для С 45Н44М3О3; С, 61.53; Н, 5.53; М, 15.38. Знайдено: С, 61.22; Н, 5.63; М, 15.25.
І ав | Приклад 18 Таблетки, кожна з яких містить 5Омг 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндоліну, с можна виготовити у такий спосіб ав | 20 СКЛАД (на 1000 таблеток) маса (г) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндолін БО (Че) лактоза 50,7 пшеничний крохмаль 7,5 поліетиленгліколь 6000 50 тальк Іо)
ГФ) стеарат магнію 1,8 демінералізована вода за потребою іме)
Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито О,бмеш, потім активний інгредієнт, тальк, лактозу, 60 стеарат магнію та половину крохмалю ретельно перемішують. Іншу половину крохмалю суспендують у 40 мл води і додають цю суспензію до киплячого розчину поліетиленгліколю в 100мл води, отриману пасту додають до сипучої складової, змішують та гранулюють, додаючи за необхідністю воду. Гранулят сушать протягом ночі при 35"7С і пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно 6 мм та канавкою з верхнього боку. 65 Приклад 19 Таблетки, кожна з яких містить 100мг 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-5-аміноізоіндоліну, можна виготовити у такий спосіб
СКЛАД (на 1000 таблеток) маса (г) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндолін 100,0 лактоза 100,0 пшеничний крохмаль АТО стеарат магнію 3,0
Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито 0О,бмеш, потім активний інгредієнт, лактозу, стеарат магнію та половину крохмалю ретельно перемішують. то Іншу половину крохмалю суспендують у 40мл води і додають цю суспензію до 100мл киплячої води, отриману пасту додають до сипучої складової, змішують та гранулюють, додаючи за необхідністю воду.
Гранулят сушать протягом ночі при З35"С і пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно 6 мм та канавкою з верхнього боку.
Приклад 20 Таблетки для жування, кожна Кк! яких містить 75мМг т 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндоліну, можна виготовити у такий спосіб
КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 таблеток) маса (г) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндолін 75,0 маніт 230,0 лактоза 150,0 тальк 21,0 гліцин 12,5 стеаринова кислота 10,0 сахарин 1,5 с 590 розчин желатину за потребою о
Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито 0,25меш, маніт та лактозу змішують та гранулюють, додаючи розчин желатину і пропускаючи крізь сито 2меш, сушать при 507С і знов пропускають крізь сито 1,7меш.
Обережно перемішують 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноїзоїіндолин, гліцин та сахарин, додають со гранулят маніту та лактози, стеаринову кислоту та тальк і все ретельно перемішують, пресують в опуклі зобох «З боків таблетки діаметром приблизно . 1Омм та канавкою з верхнього боку.
Приклад 21 Таблетки, кожна з яких містить 1Омг 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндолину, о можна виготовити у такий спосіб ав!
Зо КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 таблеток) маса (г) ре) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоїіндолин 10,0 лактоза 328,5 кукурудзяний крохмаль 17,5 « поліетиленгліколь 6000 50 тальк 25,0 в с стеарат магнію 4 :з» демінералізована вода за потребою
Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито 0,бмеш, потім активний імідний інгредієнт, тальк, лактозу, стеарат магнію та половину крохмалю ретельно перемішують. Іншу половину крохмалю суспендують у
Ме. ббмл води і додають цю суспензію до киплячого розчину поліетиленгліколю в 2б0мл води, отриману пасту о додають до сипучої складової, змішують та гранулюють, додаючи за необхідністю воду. Гранулят сушать протягом ночі при З35"С і пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків таблетки і діаметром приблизно 1Омм та канавкою з верхнього боку. о 20 Приклад 22 Желатинові сухозаповнені капсули, кожна з яких містить 100мг 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоїіндолину, можна виготовити у такий спосіб со
КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 капсул) маса (г) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноїзондолин 100,0 мікрокристалічна целюлоза 30,0
ГФ) лаурилсульфат натрію 2,0 стеарат магнію 8,0 ко
Лаурилсульфат натрію пропускають у 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-5-аміноізоїндолин крізь сито 60 О2меш, потім ретельно перемішують протягом 10 хвилин. Додають крізь сито 0,Умеш мікрокристалічну целюлозу, знов ретельно перемішують протягом 10 хвилин. Наприкінці додають крізь сито 0,вмеш стеарат магнію, перемішують протягом З хвилин, по 140мг суміші вводять у желатинові сухозаповнені капсули розміру 0 (подовжені).
Приклад 23 0,295 розчин для вливання, можна виготовити у такий спосіб б5
КОМПОЗИЦІЯ маса (г)
1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоїіндолин 50 хлорид натрію 22,5 фосфатний буфер рн 74 300,0 демінералізована вода до 2500мл 1-оксо-2-(2 |б-діоксопіперидин-З-іл)-5-аміноїзоіндолин розчиняють у 1000мл води і фільтрують крізь мікрофільтр. Додають буфер і воду до 2500мл. Дози по 1,0 чи 2,5мл вводять у скляні ампули (з вмістом іміду в кожній 2,0 чи 5,ОмгГ). 70 Приклад 24 Таблетки, кожна Кк! яких містить БОмМг 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндоліну, можна виготовити у такий спосіб
СКЛАД (на 1000 таблеток) маса (г) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4 у5,6,7-тетрафлуоризоіндолін БО лактоза 50,7 пшеничний крохмаль 7,5 поліетиленгліколь 6000 50 тальк 50 стеарат магнію 1,8 демінералізована вода за потребою
Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито О,бмеш, потім активний інгредієнт, тальк, лактозу, стеарат магнію та половину крохмалю ретельно перемішують. Іншу половину крохмалю суспендують у 40мл води і додають цю суспензію до киплячого розчину поліетилен гліколю в 100мл води, отриману пасту додають ре до сипучої складової, змішують та гранулюють, додаючи за необхідністю воду. Гранулят сушать протягом ночі см при 357С і пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно (о) бмм та канавкою з верхнього боку.
Приклад 25 Таблетки, кожна Кк! яких містить 100мМг 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндоліну, можна виготовити у такий спосіб со
СКЛАД (на 1000 таблеток) маса (г) ав) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндолін 100,0 лактоза 100,0 о пшеничний крохмаль АТО ав) стеарат магнію 3,0 с
Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито 0О,бмеш, потім активний інгредієнт, лактозу, стеарат магнію та половину крохмалю ретельно перемішують. Іншу половину крохмалю суспендують у 40мл води і додають цю суспензію до 100мл киплячої води, отриману пасту додають до сипучої складової, змішують « та гранулюють, додаючи за необхідністю воду. Гранулят сушать протягом ночі при 357 і пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно 6 мм та канавкою з верхнього боку. З с Приклад 26 Таблетки для жування, кожна Кк! яких містить 75мМг
Із» 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндоліну, можна виготовити у такий спосіб
КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 таблеток) маса (г) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4 )5,6,7-тетрафлуоризоіндолін 75,0
Ме маніт 230,0 ав) лактоза 150,0 тальк 21,0 о гліцин 12,5 ав) 250 стеаринова кислота 10,0 со сахарин 1,5 590 розчин желатину за потребою
Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито 0,25меш, маніт та лактозу змішують та гранулюють, 52 додаючи розчин желатину і пропускаючи крізь сито 2 меш, сушать при 507"С і знов пропускають крізь сито (ФІ 1,/7меш. Обережно перемішують 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндолін, гліцин та сахарин, додають гранулят маніту та лактози, стеаринову кислоту та тальк і все ретельно перемішують, о пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно 10мм та канавкою з верхнього боку.
Приклад 27 Таблетки, кожна Кк! яких містить 10мг бо 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндоліну, можна виготовити у такий спосіб
КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 таблеток) маса (г) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндолін 10,0 лактоза 328,5 бо кукурудзяний крохмаль 17,5 поліетиленгліколь 6000 50 тальк 25,0 стеарат магнію 4 демінералізована вода за потребою
Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито 0,бмеш, потім активний імідний інгредієнт, тальк, лактозу, стеарат магнію та половину крохмалю ретельно перемішують. Іншу половину крохмалю суспендують у ббмл води і додають цю суспензію до киплячого розчину поліетиленгліколю в 2б0мл води, отриману пасту 70 додають до сипучої складової, змішують та гранулюють, додаючи за необхідністю воду. Гранулят сушать протягом ночі при З35"С і пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно 1Омм та канавкою з верхнього боку.
Приклад 28 Желатинові сухозаповнені капсули, кожна з яких містить 100мг 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндоліну, можна виготовити у такий спосіб
КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 капсул) маса (г) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндолін 100,0 мікрокристалічна целюлоза 30,0 лаурилсульфат натрію 2,0 стеарат магнію 8,0
Лаурилсульфат натрію пропускають 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндолін крізь сито 0,2меш, потім ретельно перемішують протягом 10 хвилин. Додають крізь сито 0, Умеш мікрокристалічну целюлозу, знов ретельно перемішують протягом 10 хвилин. Наприкінці додають крізь сито 0,вмеш стеарат магнію, перемішують протягом З хвилин, по 140мг суміші вводять у желатинові сухозаповнені капсули розміру 0 сч 29 (подовжені). Ге)
Ппиклал 30 0.295 позчин для вливання, можна виготовити М такий спосіб
КОМПОЗИЦІЯ маса (г) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндолін 50 со хлорид натрію 22,5 о фосфатний буфер рн 74 300,0 демінералізована вода до 2500мл о 1 -оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіїндолін розчиняють у 100О0мл води і фільтрують
Крізь мікрофільтр. Додають буфер і воду до 2500мл. Дози по 1,0 чи 2,5мл вводять у скляні ампули (з вмістом ісе) іміду в кожній 2,0 чи 5,Омг).
Приклад 31 Таблетки, кожна Кк! яких містить БОмМг 1-оксо-2-(2,6-діоксо-3-метилпіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндоліну, можна виготовити у такий спосіб «
СКЛАД (на 1000 таблеток) маса (г) - с 1-оксо-2-(2,6-діоксо-3-метилпіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндолін БО т лактоза 50,7 "» пшеничний крохмаль 7,5 поліетиленгліколь 6000 50 тальк 5,0 (о) стеарат магнію 1,8 о демінералізована вода за потребою (95) Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито О,бмеш, потім активний інгредієнт, тальк, лактозу, о 50 стеарат магнію та половину крохмалю ретельно перемішують. Іншу половину крохмалю суспендують у 40мл води і додають цю суспензію до киплячого розчину поліетиленгліколю в 100мл води, отриману пасту додають до
ІЧ е) сипучої складової, змішують та гранулюють, додаючи за необхідністю воду. Гранулят сушать протягом ночі при 35"7С і пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно 6 мм та канавкою з верхнього боку.
Приклад 32 Таблетки, кожна з яких містить 100 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-аміноізоіндоліну, о можна виготовити у такий спосіб ко СКЛАД (на 1000 таблеток) маса (г) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидійн-3-іл)-4-аміноізоіндолін 100,0 во лактоза 100,0 пшеничний крохмаль АТО стеарат магнію 3,0
Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито 0О,бмеш, потім активний інгредієнт, лактозу, б5 стеарат магнію та половину крохмалю ретельно перемішують. Іншу половину крохмалю суспендують у 40мл води і додають цю суспензію до 100мл киплячої води, отриману пасту додають до сипучої складової, змішують та гранулюють, додаючи за необхідністю воду. Гранулят сушать протягом ночі при 357 і пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно 6 мм та канавкою з верхнього боку.
Приклад 33 Таблетки для жування, кожна Кк! яких містить 75мМг 'о002(2,6-діоксо-3-метилпіперидин-3-іл)-4-амінофталіміду, можна виготовити у такий спосіб
КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 таблеток) маса (г) 2-(2,6-діоксо-3-метилпіперидин-3-іл)-4-амінофталімід 75,0 маніт 230,0 76 лактоза 150,0 тальк - 21,0 гліцин 12,5 стеаринова кислота 10,0 сахарин 1,5 590 розчин желатину за потребою
Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито 0,25меш, маніт та лактозу змішують та гранулюють, додаючи розчин желатину і пропускаючи крізь сито 2меш, сушать при 507С і знов пропускають крізь сито 1,7меш.
Обережно перемішують 2-(2,6-діоксо-3-метилпіперидин-3-іл)-4-амінофталімід, гліцин та сахарин, додають ор Гранулят маніту та лактози, стеаринову кислоту та тальк і все ретельно перемішують, пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно 1Омм та канавкою з верхнього боку.
Приклад 34 Таблетки, кожна з яких містить 1Омг 2-(2,6-діоксоетилпіперидин-3-іл)-4-амінофталімід, можна виготовити у такий спосіб
КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 таблеток) маса (г) с 29 2-(2,6-діоксоетилпіперидин-3-іл)-4-амінофталімід 10,0 Ге) лактоза 328,5 кукурудзяний крохмаль 17,5 поліетиленгліколь 6000 50 зо тальк 25,0 со стеарат магнію 4 (ав) демінералізована вода за потребою с
Всі тверді інгредієнти спочатку пропускають крізь сито 0,бмеш, потім активний імідний інгредієнт, тальк, І ав лактозу, стеарат магнію та половину крохмалю ретельно перемішують. Іншу половину крохмалю суспендують у ббмл води і додають цю суспензію до киплячого розчину поліетиленгліколю в 2б0мл води, отриману пасту ї-о додають до сипучої складової, змішують та гранулюють, додаючи за необхідністю воду. Гранулят сушать протягом ночі при З35"С і пропускають крізь сито 1,2меш, далі пресують в опуклі з обох боків таблетки діаметром приблизно 1Омм та канавкою з верхнього боку. « дю Приклад 35 Желатинові сухозаповнені капсули, кожна з яких містить 100мг -о с 1-оксо-2-(2,6-діоксо-3-метилпіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіндоліну, можна виготовити у такий спосіб "з КОМПОЗИЦІЯ (на 1000 капсул) маса (г) 1-оксо-2-(2,6-діоксо-3-метилпіперидин-3-іл)-4,5,6,7- 100,0 тетрафлуоризоіндолін мікрокристалічна целюлоза 30,0 б лаурилсульфат натрію 2,0 ав) стеарат магнію 8,0 о Лаурилсульфат натрію пропускають о 20 1-оксо-2-(2,6-діоксо-3-метилпіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіїндолін крізь сито 0,2меш, потім ретельно перемішують протягом 10 хвилин. Додають крізь сито 0,Умеш мікрокристалічну целюлозу, знов ретельно со перемішують протягом 10 хвилин. Наприкінці додають крізь сито 0,8меш стеарат магнію, перемішують протягом
З хвилин, по 140Омг суміші вводять у желатинові сухозаповнені капсули розміру 0 (подовжені).
Приклад 36 0,295 розчин для вливання, можна виготовити у такий спосіб
ГФ! КОМПОЗИЦІЯ маса (г) 1-оксо-2-(2,6-діоксо-3-метилпіперидин-3-іл)-4, 5,6,7- 50 іме) тетрафлуоризоіїндолін хлорид натрію 22,5 фосфатний буфер рн 74 300,0 60 демінералізована вода до 2500мл 1-оксо-2-(2,6-діоксо-3-метилпіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрафлуоризоіїндолін розчиняють у 1000мл води і фільтрують крізь мікрофільтр. Додають буфер і воду до 2500мл. Дози по 1,0 чи 2,5мл вводять у скляні ампули (з вмістом іміду в кожній 2,0 чи 5,ОмгГ). б5

Claims (6)

Формула винаходу
1. 2,6-діоксопіперидин, який вибрано з групи, що включає 2 (а) сполуку формули (І) 1 ;() 2 Ї ЕВ т Е х 70 М МН ЕЗ ї о То КЗ де один з Х чи ХМ -- С-О, а інший Х чи У -- СО або СН», (Ї) кожний з В", 2, ВЗ та 7, незалежно один від одного, -- галоген, алкіл з 1-44 атомами карбону, або алкоксил з 1-4 атомами карбону або (ії) один з В", В, З та 7 -- -МНЕ?, а інші В", В2, 23 та 7 --- гідроген, В5--- гідроген чи алкіл з 1-8 атомами карбону, в гідроген, алкіл з 1-4 атомами карбону, бензил чи галоген, за умови, що З не є гідрогеном, якщо Х чи У -- С-О,а () кожний з В", 2, ВЗ та В? --- флуор, або (ї) один з В", 2, ВЗ та 27 --- аміногрупа, та (5) солі приєднання кислот для сполук, що містять здатний до протонування атом нітрогену. с 29 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що кожний з В,
2, ВЗ та В", незалежно один від одного, -- Ге) галоген, алкіл з 1-4 атомами карбону або алкоксил з 1-4 атомами карбону, а 29 -метил, етил чи пропіл.
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що один з В", В, КЗ та Б? -- -МНо, аінші В' В, ВЗ та ви -- гідроген, а во --метил, етил, пропіл чи бензил. с
4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, що складається з 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндоліну, о 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-аміноізоіндоліну, со 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-6-аміноізоіндоліну, 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-7-аміноізоіндоліну, о 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4,5,6,7-тетрафлуорізоіндоліну, Ге) 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетрахлорізоіндоліну, 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетраметилізоіїндоліну та 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4,5,6,7-тетраметоксіїзоіндоліну, 3-(1-оксо-4-аміноізоіндолін)-3-метилпіперидин-2,6б-діону, « З-(1-оксо-4-аміноізоіндолін)-З-етилпіперидин-2,б-діону, шщ с 3-(1-оксо-4-аміноізоіндолін)-З-пропілпіперидин-2,6-діону та 3-(3З-амінофталімідо)-3-метилпіперидин-2,6б-діону.
й 5. Спосіб зниження небажаного рівня ФПН- 2 у ссавця, який відрізняється тим, що ссавцю надають для "» вживання ефективну кількість сполуки згідно з п. 1.
6. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить ефективну кількість сполуки згідно з п. 1, яка достатня при її застосуванні одною чи кількома дозами для зниження рівня ФПН- 2: у ссавця, а також носій. Ге») 7. Спосіб зниження небажаного рівня ФПН- 2 у ссавця, який відрізняється тим, що ссавцю надають для вживання ефективну кількість сполуки формули (ав) ГоВ , о Х н о (в) М М со Її ВМ о де один з Х чи М -- СО, а інший Х чи У -- СО або СН». 29 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що вказаною сполукою є Ф! 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-5-аміноізоіндолін, 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-4-аміноізоіндолін, 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-6-аміноізоіндолін, 1-оксо-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-7-аміноізоіндолін, де 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-3-іл)-4-аміноізоїндолін або 1,3-діоксо-2-(2,6-діоксопіперидин-З-іл)-5-аміноізоіндолін. бо Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 10, 15.10.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UA99010371A 1996-07-24 1997-07-24 ЗАМІЩЕНІ 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)ФТАЛІМІДИ ТА 1-ОКСОІЗОІНДОЛІНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ФПН-α UA60308C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08690258 US5635517B1 (en) 1996-07-24 1996-07-24 Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US08/701,494 US5798368A (en) 1996-08-22 1996-08-22 Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US4827897P 1997-05-30 1997-05-30
PCT/US1997/013375 WO1998003502A1 (en) 1996-07-24 1997-07-24 Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA60308C2 true UA60308C2 (uk) 2003-10-15

Family

ID=27367302

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99010371A UA60308C2 (uk) 1996-07-24 1997-07-24 ЗАМІЩЕНІ 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)ФТАЛІМІДИ ТА 1-ОКСОІЗОІНДОЛІНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ФПН-α

Country Status (21)

Country Link
EP (4) EP2305663B1 (uk)
JP (1) JP4065567B2 (uk)
KR (2) KR20050032629A (uk)
CN (1) CN1117089C (uk)
AT (4) ATE530542T1 (uk)
CA (3) CA2560523C (uk)
CZ (3) CZ302378B6 (uk)
DE (4) DE69740140D1 (uk)
DK (2) DK0925294T6 (uk)
ES (4) ES2529190T3 (uk)
FI (1) FI120687B (uk)
FR (1) FR07C0056I2 (uk)
HU (1) HUS1300056I1 (uk)
LU (1) LU91359I2 (uk)
NL (1) NL300291I2 (uk)
NZ (1) NZ333903A (uk)
PL (2) PL195916B1 (uk)
PT (4) PT2177517E (uk)
SK (1) SK9199A3 (uk)
UA (1) UA60308C2 (uk)
WO (1) WO1998003502A1 (uk)

Families Citing this family (207)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6429221B1 (en) 1994-12-30 2002-08-06 Celgene Corporation Substituted imides
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
ATE530542T1 (de) * 1996-07-24 2011-11-15 Celgene Corp Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen
DE19703763C1 (de) * 1997-02-01 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Thalidomidanaloge Verbindungen aus der Klasse der Piperidin-2,6-Dione
ES2192342T3 (es) * 1997-11-18 2003-10-01 Celgene Corp 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-il)-isoindolinas sustituidas y su uso para reducir los niveles de tnfalfa.
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
BR9908811A (pt) * 1998-03-16 2000-12-05 Celgene Corp Composto, composição farmacêutica e seu uso no tratamento de mamìferos
ATE306469T1 (de) 1999-03-18 2005-10-15 Celgene Corp Substituierte 1-oxo- und 1,3-dioxoisoindoline und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen zur senkung des spiegels inflammatorisch wirkender cytokine
DE19917195B4 (de) * 1999-04-16 2006-09-28 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptid zur Auslösung einer Immunreaktion gegen Tumorzellen, diese enthaltende pharmzeutische Zusammensetzungen, dessen Verwendungen, dafür codierende Nukleinsäure und diese Nukleinsäure enthaltender Expressionsvektor
US7629360B2 (en) 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US7182953B2 (en) * 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US7812169B2 (en) * 2000-11-30 2010-10-12 The Children's Medical Center Corporation Method of synthesis of 4-amino-thalidomide enantiomers
US20040058956A1 (en) * 2000-12-11 2004-03-25 Yohko Akiyama Pharmaceutical composition having an improved water solubility
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
ATE450529T1 (de) * 2001-02-27 2009-12-15 Governement Of The United Stat Analoga von thalidomid als angiogeneseinhibitoren
ES2325916T3 (es) * 2001-08-06 2009-09-24 The Children's Medical Center Corporation Actividad antiangiogenica de analogos de talidomida sustituidos con nitrogeno.
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
EP2915533B1 (en) 2002-05-17 2017-09-13 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions for treating cancer
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
EP1900369A1 (en) 2002-10-15 2008-03-19 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US8404717B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes using lenalidomide
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
FR2845994B1 (fr) * 2002-10-18 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de benzo[e][1,4]oxazino[3,2-g]isoindole substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ZA200503240B (en) * 2002-10-24 2007-11-28 Gelgene Corp Methods of using and compositions comprising immunodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
NZ540186A (en) * 2002-10-31 2008-03-28 Celgene Corp Composition for the treatment of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CH696542A5 (de) * 2003-07-09 2007-07-31 Siegfried Ltd Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen.
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8952895B2 (en) 2011-06-03 2015-02-10 Apple Inc. Motion-based device operations
JP4943845B2 (ja) 2003-09-17 2012-05-30 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンティッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ サリドマイド類似体
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20050100529A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
NZ550026A (en) 2004-03-22 2009-10-30 Celgene Corp Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
EP1746995A4 (en) * 2004-05-05 2010-03-31 Celgene Corp METHOD OF USE AND COMPOSITIONS COMPRISING IMMUNOMODULATORY COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND MANAGEMENT OF MYELOPROLIFERATIVE DISEASES
KR20070057907A (ko) 2004-09-03 2007-06-07 셀진 코포레이션 치환된 2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린의제조 방법
DK2380887T3 (da) 2005-06-30 2013-10-07 Celgene Corp Fremgangsmåder til fremstilling af 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolin-1,3-dion-forbindelser
US7928280B2 (en) 2005-07-13 2011-04-19 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
EP1919892B1 (en) 2005-08-31 2013-08-14 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
HRP20110348T1 (hr) 2005-09-01 2011-07-31 Celgene Corporation Imunološke primjene imunomodulatornih spojeva za cjepivo i za liječenje infektivnih bolesti
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
CN1939922B (zh) * 2005-09-27 2010-10-13 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3，4-c]吡咯-4，6-二酮衍生物
CN101374941A (zh) 2005-12-29 2009-02-25 人类起源公司 采集和保存胎盘干细胞的改良组合物及其使用方法
EP2001455A2 (en) 2006-03-15 2008-12-17 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
CL2007002218A1 (es) 2006-08-03 2008-03-14 Celgene Corp Soc Organizada Ba Uso de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina 2,6-diona para la preparacion de un medicamento util para el tratamiento de linfoma de celula de capa.
WO2008021391A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
BRPI0716092A2 (pt) * 2006-08-30 2013-09-17 Celgene Corp composto ou um sal, solvato, ou estereoisâmero do mesmo, composiÇço farmacÊutica, mÉtodo para tratar, controlar ou prevenir uma doenÇa ou distérbio, e, forma de dosagem de unidade simples.
RS52349B (sr) 2006-09-26 2012-12-31 Celgene Corporation 5-supstituisani derivati hinazolinona kao antitumorski agensi
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
AU2007318210B2 (en) 2006-10-06 2014-02-20 Celularity Inc. Native (telopeptide) placental collagen compositions
NZ584425A (en) 2007-09-26 2012-03-30 Celgene Corp 6-, 7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
RS53841B1 (sr) 2007-09-28 2015-06-30 Anthrogenesis Corporation Supresija tumora korišćenjem humanog placentalnog perfuzata i intermedijernih ćelija ubica poreklom iz humane placente
US20090088393A1 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Zomanex, Llc Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
MX2010005009A (es) * 2007-11-08 2010-05-27 Celgene Corp Uso de compuestos inmunomoduladores para el tratamiento de trastornos asociados con disfunciones endoteliales.
WO2009085234A2 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Signal Pharmaceuticals, Inc. Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
WO2009114601A2 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
WO2009111948A1 (zh) * 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
US20090298882A1 (en) * 2008-05-13 2009-12-03 Muller George W Thioxoisoindoline compounds and compositions comprising and methods of using the same
NZ592425A (en) 2008-10-29 2013-04-26 Celgene Corp Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
JP5647615B2 (ja) * 2008-11-14 2015-01-07 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換ジオキソピペリジニルフタルイミド誘導体
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
US9045453B2 (en) 2008-11-14 2015-06-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
EP2396312A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Celgene Corporation Isotopologues of lenalidomide
ES2713524T3 (es) 2009-03-25 2019-05-22 Celularity Inc Supresión tumoral usando linfocitos citolíticos naturales intermedios obtenidos a partir de placenta humana y compuestos inmunomoduladores
EP2391355B1 (en) 2009-05-19 2017-01-18 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
EP2436387B1 (en) 2009-05-25 2018-07-25 Celgene Corporation Pharmaceutical composition comprising crbn for use in treating a disease of the cerebral cortex
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
CA2773012A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011069608A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
RU2012131164A (ru) 2009-12-22 2014-01-27 Селджин Корпорейшн (метилсульфонил)этил-бензол-изоиндолиновые производные и их терапевтическое применение
WO2011084968A1 (en) 2010-01-05 2011-07-14 Celgene Corporation A combination of an immunomodulatory compound and an artemisinin or a derivative thereof for treating cancer
LT3202460T (lt) 2010-02-11 2019-10-10 Celgene Corporation Arilmetoksi izoindolino dariniai ir kompozicijos, apimantys ir jų panaudojimo būdus
EP2555769B1 (en) 2010-04-07 2022-01-12 Amgen (Europe) GmbH Methods for treating respiratory viral infection
US20140031325A1 (en) 2010-12-06 2014-01-30 Celgene Corporation Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
ES2673114T3 (es) 2011-01-10 2018-06-19 Celgene Corporation Derivados de fenetilsulfona isoindolina como inhibidores de PDE 4 y/o citoquinas
CA2829570C (en) 2011-03-11 2019-05-07 Celgene Corporation Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
EP2699909A1 (en) 2011-04-18 2014-02-26 Celgene Corporation Biomarkers for the treatment of multiple myeloma
CN103688176A (zh) 2011-04-29 2014-03-26 细胞基因公司 利用cereblon作为预报因子治疗癌和炎性疾病的方法
US20140221427A1 (en) 2011-06-22 2014-08-07 Celgene Corporation Isotopologues of pomalidomide
RU2627471C2 (ru) 2011-09-14 2017-08-08 Селджин Корпорейшн Препараты { 2-[(1s)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-метансульфонилэтил]-3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-4-ил} амида циклопропанкарбоновой кислоты
US8927725B2 (en) 2011-12-02 2015-01-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thio compounds
AU2012362562B2 (en) 2011-12-27 2017-11-02 Amgen (Europe) GmbH Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetyl aminoisoindoline-1,3-dione
EP2817300B1 (en) * 2012-02-21 2018-04-25 Celgene Corporation Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
EP2858667A1 (en) 2012-06-06 2015-04-15 Bionor Immuno AS Hiv vaccine
CA3136093C (en) 2012-06-29 2025-07-08 Celgene Corporation METHODS FOR DETERMINING THE EFFICACY OF A DRUG USING PROTEINS ASSOCIATED WITH CEREBLON
LT2882737T (lt) 2012-08-09 2019-04-25 Celgene Corporation (s)-3-(4-((4-morfolinometil)benzil)oksi)-1-oksoizoindolin-2-il)piperidin-2,6-diono hidrochlorido kieta forma
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
EP2922838B1 (en) 2012-10-22 2018-03-14 Concert Pharmaceuticals Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione} .
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
FR2999915B1 (fr) * 2012-12-21 2017-08-11 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique en tant qu'agent apaisant
FR2999914B1 (fr) * 2012-12-21 2015-08-07 Oreal Utilisation de derives de l'acide imidocarboxylique pour traiter les alterations de la peau liees a l'age ou au photovieillissement
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
EP2943201B2 (en) 2013-01-14 2020-07-29 Deuterx, LLC 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
US9763983B2 (en) 2013-02-05 2017-09-19 Anthrogenesis Corporation Natural killer cells from placenta
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
HK1220205A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-28 Celgene Corporation 修饰的t淋巴细胞
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
JP6389241B2 (ja) 2013-04-17 2018-09-12 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌を治療するためのＴＯＲキナーゼ阻害剤及びＩＭｉＤ化合物を含む組合せ療法
EP2815749A1 (en) * 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
WO2015007337A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Bionor Immuno As Method for the vaccination against hiv
CN103497174B (zh) * 2013-07-29 2015-10-28 杭州派臣医药科技有限公司 泊利度胺的制备和精制方法
CN104557858B (zh) * 2013-10-29 2018-06-01 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的制备方法
CN104557857A (zh) * 2013-10-29 2015-04-29 上海医药工业研究院 一种泊利度胺的纯化方法
MX2016007251A (es) 2013-12-03 2016-09-07 Acetylon Pharmaceuticals Inc Combinaciones de inhibidores de histona deacetilasa y farmacos inmunomoduladores.
CN104016967A (zh) * 2014-04-04 2014-09-03 南京工业大学 一种泊利度胺的合成方法
KR20250127179A (ko) * 2014-04-14 2025-08-26 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
US10092555B2 (en) 2014-06-27 2018-10-09 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
CN109678840B (zh) * 2014-08-20 2023-12-01 河北菲尼斯生物技术有限公司 泊马度胺的制备方法
PT3182996T (pt) 2014-08-22 2023-03-21 Celgene Corp Métodos de tratamento de mieloma múltiplo com compostos imunomoduladores em combinação com anticorpos
CN105440013B (zh) * 2014-08-29 2018-10-09 杭州和泽医药科技有限公司 一种泊马度胺的制备方法
PL3214081T3 (pl) * 2014-10-30 2021-04-06 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Pochodna izoindoliny, półprodukt, sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowanie
WO2016097025A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
EP3233059A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
KR102564925B1 (ko) 2015-01-20 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
US12312316B2 (en) 2015-01-20 2025-05-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
NZ737355A (en) 2015-05-22 2019-05-31 Biotheryx Inc Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
US10001483B2 (en) 2015-06-26 2018-06-19 Celgene Corporation Methods for the treatment of Kaposi's sarcoma or KSHV-induced lymphoma using immunomodulatory compounds, and uses of biomarkers
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
EA036205B1 (ru) 2015-12-22 2020-10-14 Синтон Б.В. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный леналидомид и антиоксидант
US10830762B2 (en) 2015-12-28 2020-11-10 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other E3 ubiquitin ligases
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
KR20250044800A (ko) 2016-10-11 2025-04-01 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
EP3535265A4 (en) 2016-11-01 2020-07-08 Arvinas, Inc. PROTACS TARGETING ON TAU PROTEIN AND RELATED METHODS FOR USE
PL3689868T3 (pl) 2016-12-01 2024-03-11 Arvinas Operations, Inc. Pochodne tetrahydronaftalenu i tetrahydroizochinoliny jako degradery receptorów estrogenowych
AU2017368332A1 (en) 2016-12-03 2019-06-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of CAR-T cells
RU2731535C1 (ru) 2016-12-16 2020-09-04 Канпу Биофармасьютикалз, Лтд. Комбинация, ее применение и способ лечения
WO2018118598A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
CN110753693A (zh) 2016-12-23 2020-02-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Egfr蛋白水解靶向嵌合分子和相关使用方法
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
CN117510491A (zh) 2016-12-23 2024-02-06 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于迅速加速性纤维肉瘤多肽的靶向降解的化合物和方法
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
IL300417A (en) 2017-01-26 2023-04-01 Arvinas Operations Inc Bifunctional benzothiophene compounds, preparations containing them and their use in therapy
CN110612294B (zh) 2017-01-31 2024-01-16 阿尔维纳斯运营股份有限公司 人小脑蛋白配体和包含其的双官能化合物
US20200000776A1 (en) 2017-02-13 2020-01-02 Kangpu Biopharmaceuticals, Ltd. Combination treating prostate cancer, pharmaceutical composition and treatment method
DK3618842T3 (da) 2017-05-01 2024-01-02 Juno Therapeutics Inc Kombination af en celleterapi og en immunomodulerende forbindelse
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
WO2018223101A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
CA3067602A1 (en) 2017-06-29 2019-01-03 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
WO2019067792A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity, Inc. TUMOR CONTROL WITH INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS DERIVED FROM HUMAN PLACENTA (PINK) IN COMBINATION WITH ANTIBODY
KR20200074997A (ko) 2017-11-01 2020-06-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 B-세포 성숙 항원에 특이적인 항체 및 키메릭 항원 수용체
US12031975B2 (en) 2017-11-01 2024-07-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
WO2019099926A1 (en) 2017-11-17 2019-05-23 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
CN112204048A (zh) 2017-12-15 2021-01-08 朱诺治疗学股份有限公司 抗cct5结合分子及其使用方法
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
WO2019138424A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
US11220515B2 (en) 2018-01-26 2022-01-11 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
BR112020017053A2 (pt) 2018-02-21 2020-12-15 Celgene Corporation Anticorpos que se ligam ao bcma e usos dos mesmos
EP3545949A1 (en) 2018-03-29 2019-10-02 Midas Pharma GmbH Oral dosage forms comprising pomalidomide crystalline form a
MX2020010420A (es) 2018-04-04 2020-12-11 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteólisis y métodos asociados de uso.
WO2019199134A1 (ko) 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물
KR102286500B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법
WO2019199133A1 (ko) 2018-04-13 2019-10-17 주식회사 삼양바이오팜 레날리도마이드의 경구용 코팅 정제 조성물
KR102259798B1 (ko) 2018-04-13 2021-06-02 주식회사 삼양홀딩스 붕해가 개선된 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
KR102286497B1 (ko) 2018-04-13 2021-08-05 주식회사 삼양홀딩스 다양한 용량의 레날리도마이드의 경구용 정제 조성물
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
AU2019377854A1 (en) 2018-11-08 2021-05-27 Juno Therapeutics, Inc. Methods and combinations for treatment and T cell modulation
KR20210104713A (ko) 2018-11-16 2021-08-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂ 세포 악성 종양 치료를 위한 조작된 ｔ 세포 투약 방법
WO2020113194A2 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Juno Therapeutics, Inc. Methods for treatment using adoptive cell therapy
US20230045737A1 (en) * 2018-12-05 2023-02-09 Vividion Therapeutics, Inc. Substituted isoindolinones as modulators of cereblon-mediated neo-substrate recruitment
WO2020160050A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
WO2020227183A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Dynamic Biologics Inc. Lenalidomide prodrugs, polymeric conjugates, and formulations thereof, and their uses for the treatment of multiple myeloma
CN110343063A (zh) * 2019-08-09 2019-10-18 新乡双鹭药业有限公司 一种泊马度胺合成中杂质的制备方法
MX2022002415A (es) 2019-08-26 2022-03-22 Arvinas Operations Inc Metodos de tratamiento del cancer de mama con derivados de tetrahidronaftaleno como degradadores del receptor de estrogenos.
JP2022549222A (ja) * 2019-09-23 2022-11-24 アキュター バイオテクノロジー インコーポレイテッド アンドロゲン受容体分解活性を有する新規尿素およびその使用
US11535606B2 (en) 2019-09-23 2022-12-27 Accutar Biotechnology Inc. Substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
CN119019369A (zh) 2019-10-17 2024-11-26 阿尔维纳斯运营股份有限公司 含有与bcl6靶向部分连接的e3泛素连接酶结合部分的双官能分子
BR112022009514A2 (pt) 2019-11-19 2022-08-16 Bristol Myers Squibb Co Compostos úteis como inibidores de proteína helios
CN119039273A (zh) * 2019-12-17 2024-11-29 奥里尼斯生物科学股份有限公司 调节蛋白质募集和/或降解的化合物
CN115175901B (zh) 2019-12-19 2024-03-22 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
WO2021209919A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 TECNIMEDE - Sociedade Técnico-medicinal, SA Solid oral dosage form comprising pomalidomide
EP4146642A1 (en) 2020-05-09 2023-03-15 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
JP2023539663A (ja) 2020-08-28 2023-09-15 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 急速進行性線維肉腫タンパク質分解化合物及び関連する使用方法
BR112023004656A2 (pt) 2020-09-14 2023-05-09 Arvinas Operations Inc Formas cristalinas e amorfas de um composto para a degradação direcionada do receptor de estrogênio
MX2023008296A (es) 2021-01-13 2023-09-29 Monte Rosa Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona.
DK4320112T3 (da) 2021-04-06 2025-08-18 Bristol Myers Squibb Co Pyridinylsubstituerede oxoisoindolinforbindelser
WO2022221673A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
US20250170115A1 (en) 2021-12-31 2025-05-29 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution
US20250073220A1 (en) 2021-12-31 2025-03-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
KR20250029137A (ko) 2022-06-22 2025-03-04 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Cd19-표적화된 car t 세포의 2차 요법을 위한 치료 방법
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
EP4611798A1 (en) 2022-11-02 2025-09-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
US12448399B2 (en) 2023-01-26 2025-10-21 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based KRAS degrading PROTACs and uses related thereto
US12496301B2 (en) 2023-12-08 2025-12-16 Arvinas Operations, Inc. Use of androgen receptor degrader for the treatment of spinal and bulbar muscular atrophy

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9109645D0 (en) 1991-05-03 1991-06-26 Celltech Ltd Recombinant antibodies
AU1531492A (en) * 1991-02-14 1992-09-15 Rockefeller University, The Method for controlling abnormal concentration tnf alpha in human tissues
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
DE4422237A1 (de) * 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
ATE530542T1 (de) * 1996-07-24 2011-11-15 Celgene Corp Amino substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)- phthalimide zur verringerung der tnf-alpha-stufen

Also Published As

Publication number Publication date
CN1117089C (zh) 2003-08-06
CA2624949C (en) 2011-02-15
NL300291I2 (nl) 2008-03-03
ES2372577T3 (es) 2012-01-24
EP2305663A1 (en) 2011-04-06
KR20050032629A (ko) 2005-04-07
PT1285916E (pt) 2010-04-05
EP2070920A1 (en) 2009-06-17
DE122007000079I1 (de) 2008-02-28
CA2560523C (en) 2011-09-20
LU91359I9 (uk) 2018-12-31
EP2070920B1 (en) 2011-03-02
ES2529190T3 (es) 2015-02-17
CN1239959A (zh) 1999-12-29
ATE229521T3 (de) 2002-12-15
PL191566B1 (pl) 2006-06-30
ES2187805T7 (es) 2018-08-17
LU91359I2 (fr) 2007-11-06
HUS1300056I1 (hu) 2016-08-29
EP0925294B1 (en) 2002-12-11
EP1285916A1 (en) 2003-02-26
HK1132502A1 (en) 2010-02-26
HK1050893A1 (en) 2003-07-11
FI990101A0 (fi) 1999-01-19
NL300291I1 (nl) 2007-11-01
DK0925294T6 (da) 2018-08-20
AU715779B2 (en) 2000-02-10
DE69739802D1 (de) 2010-04-22
DK1285916T3 (da) 2010-04-26
CA2560523A1 (en) 1998-01-29
JP2001503384A (ja) 2001-03-13
ATE500240T1 (de) 2011-03-15
FR07C0056I2 (uk) 2008-05-09
AU3899897A (en) 1998-02-10
EP2305663B1 (en) 2014-12-17
PT2177517E (pt) 2011-11-10
CA2261762A1 (en) 1998-01-29
PL195916B1 (pl) 2007-11-30
PL332867A1 (en) 1999-10-25
FI120687B (fi) 2010-01-29
EP0925294A1 (en) 1999-06-30
CZ304569B6 (cs) 2014-07-09
CA2261762C (en) 2008-06-17
DK0925294T3 (da) 2003-04-07
DE122007000079I2 (de) 2010-08-12
KR20000068008A (ko) 2000-11-25
FI990101L (fi) 1999-03-19
EP1285916B1 (en) 2010-03-10
CZ302378B6 (cs) 2011-04-20
KR100534498B1 (ko) 2005-12-08
ES2187805T3 (es) 2003-06-16
DE69717831T3 (de) 2018-08-30
HK1143360A1 (en) 2010-12-31
CZ295762B6 (cs) 2005-10-12
DE69717831D1 (de) 2003-01-23
DE69717831T2 (de) 2003-08-28
DE69740140D1 (de) 2011-04-14
CA2624949A1 (en) 1998-01-29
ATE530542T1 (de) 2011-11-15
CZ20299A3 (cs) 1999-06-16
NZ333903A (en) 2000-02-28
EP2070920B8 (en) 2011-04-27
JP4065567B2 (ja) 2008-03-26
PT925294E (pt) 2003-04-30
ATE460409T1 (de) 2010-03-15
PT2070920E (pt) 2011-03-31
WO1998003502A1 (en) 1998-01-29
DE69717831C5 (de) 2008-03-20
SK9199A3 (en) 1999-07-12
HK1153736A1 (en) 2012-04-05
HK1021819A1 (en) 2000-07-07
EP0925294B3 (en) 2018-07-04
FR07C0056I1 (uk) 2007-12-14
ES2339425T3 (es) 2010-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA60308C2 (uk) ЗАМІЩЕНІ 2-(2,6-ДІОКСОПІПЕРИДИН-3-ІЛ)ФТАЛІМІДИ ТА 1-ОКСОІЗОІНДОЛІНИ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЗНИЖЕННЯ РІВНЯ ФПН-α
RU2595250C1 (ru) Замещенные 2,6-диоксопиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы снижения уровней tnf-альфа
US6335349B1 (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolines
US8288415B2 (en) Pharmaceutical compositions of 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2yl)-piperidine-2,6-dione
EP2177517B1 (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing TNF alpha levels
HK1021819C (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
HK1021819B (en) Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl) phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
HK1143360B (en) Amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide for reducing tnf alpha levels
HK1153736B (en) Substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimides and 1-oxoisoindolines and method of reducing tnf alpha levels