CH696542A5 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen. - Google Patents
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Description
[0001] Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten 2,6-Dioxopiperidin-3-yl-Verbindungen, insbesondere von substituierten 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolverbindungen. [0002] Substituierte 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole sind bekannt, ebenso deren Verwendung als pharmazeutisch wirksame Verbindungen, insbesondere zur Reduktion von Zytokinen, z.B. des Tumornekrosefaktors-alpha (TNFalpha ). Auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sind bekannt. Es besteht jedoch das Bedürfnis, diese Verbindungen mit besser verfügbaren Ausgangsmaterialien sowie günstiger und reiner herstellen zu können. [0003] Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I): <EMI ID=3.0> worin einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 Nitro (-NO2), Amino (-NH2), oder -NHR5, oder -N(R5)R6; die verbleibenden drei Substituenten von R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-4)-Alkyl oder (C1-4)-Alkoxy; R5 und R6 unabhängig voneinander (C1-4)-Alkyl, oder eine Schutzgruppe; welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II): <EMI ID=4.0> worin einer der Substituenten R ¾1, R ¾2, R ¾3 und R ¾4 Nitro (-NO2), oder -NHR5, oder -N(R5)R6; und die verbleibenden drei Substituenten von R ¾1, R ¾2, R ¾3 und R ¾4 sowie R5 und R6 die oben für R1, R2, R3 und R4, sowie R5 und R6 angegebenen Bedeutungen haben; R7 jeweils Amino (-NH2) oder -O<-> (NH4<+>), oder -OH, oder -O-Alkyl, worin Alkyl lineares oder verzweigtes (C1-12)-Alkyl, bedeuten; für R7 = -NH2: unter Abspaltung von NH3, oder für R7 = -O<-> (NH4<+>): unter Abspaltung von Wasser und NH3, oder für R7 = -OH<-> in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes wie Formamid oder Ammoniak unter Abspaltung von Wasser; oder für R7 = -O-Alkyl: in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes wie Formamid oder Ammoniak unter Abspaltung von Alkyl-OH umsetzt; und anschliessend gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen R5 und R6 abspaltet. [0004] R1 oder R2, vorzugsweise R1, bedeuten vorzugsweise Nitro oder -NHR5, vorzugsweise Nitro. Vorzugsweise bedeuten R2, R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff. [0005] R5 und R6 als Schutzgruppe bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise Trialkylsilyl, Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl, vorzugsweise Boc (= tert.-Butyloxycarbonyl); oder Trialkylsilyl. R ¾1 oder R ¾2, vorzugsweise R ¾1, bedeuten vorzugsweise Nitro. -NHR5 oder -N(R5)R6. Vorzugsweise bedeutet R ¾1 Nitro. R7 bedeutet vorzugsweise Amino (-NH2) oder Methoxy. [0006] Bevorzugt ist die Herstellung von in 4-Stellung substituierten 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) isoindolverbindungen, insbesondere von 1-Oxo-4-nitro-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindol [auch als 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion bezeichnet] und 1-Oxo-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindol [auch als 3-(4-Amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion bezeichnet]. [0007] Die Reaktionsbedingungen für die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsmaterialien ist aus analogen Reaktionen bekannt. Bedeutet R7 Amino (-NH2), so erhitzt man die Verbindung der Formel (II) vorzugsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie beispielsweise Formamid, oder in Substanz auf eine Temperatur im Bereich von 80 deg. C bis 180 deg. C, vorzugsweise 160 deg. C bis 170 deg. C, wobei sich Ammoniak abspaltet. Durch Zusetzen von Wasser fällt dann das Produkt aus und kann abfiltriert werden. [0008] Bedeutet R7 = -O-Alkyl, so wird die Verbindung in Gegenwart einer Aminquelle, vorzugsweise Formamid auf eine Temperatur im Bereich von 80 deg. C bis 180 deg. C, vorzugsweise 160 deg. C bis 170 deg. C erhitzt, wobei sich Ammoniak abspaltet. Durch Zusetzen von Wasser fällt dann das Produkt aus und kann abfiltriert werden. [0009] Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) stellt man her, indem man zuerst eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt: <EMI ID=5.0> worin die Substituenten R ¾1, R ¾2, R ¾3, R ¾4 die für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben; Hal Halogen, vorzugsweise Chlor; R8 (C1-4)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; R9 (C1-4)-Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Methoxy, bedeuten; und anschliessend die Substituenten R8 in Substituenten R7 der Verbindung der Formel (II) umwandelt. [0010] Die Umwandlung der Substituenten R8 in Substituenten R7 der Verbindung der Formel (II) (für R7 = Amino) geschieht dadurch, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Ammoniak oder einem Alkaliamid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt. [0011] Die Reaktionsbedingungen für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (II) und (V) sind aus analogen Reaktionen bekannt. Bedeutet beispielsweise R1 oder R2 Nitro, so kann im Weiteren die entsprechende Aminoverbindung mittels Hydrierung gewonnen werden. [0012] Die Schutzgruppen R5 und R6 entfernt man vorzugsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit Ameisensäure, Essigsäure und/oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise mit Ameisensäure. Methoden für die Isolierung der einzelnen Verbindungen, beispielsweise der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus dem Reaktionsgemisch sowie für deren weitere Reinigung sind dem Fachmann bekannt. [0013] Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (IV) sind an sich bekannt. [0014] In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man (a) : eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt; (b) : die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in eine Verbindung der Formel (II) umwandelt; (c) : für R7 = -NH2: die Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Abspaltung von NH3 erhitzt; oder (d) : für R7 = -O-Alkyl: die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines geeigneten Reagens unter Abspaltung von R7 umsetzt, und (e) : gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen R5 und R6 abspaltet. [0015] Dabei ist es erfindungsgemäss nicht immer nötig, die Verbindung der Formel (II) aus dem Reaktionsgemisch zu isolieren. Es ist möglich aus der Verbindung der Formel (V) die Verbindung der Formel (I) direkt herzustellen, wobei die Verbindung der Formeln (II) intermediär gebildet wird. [0016] Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 [0017] [Herstellung von 2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid dimethyl ester, Verbindung der Formel (V)] [0018] In 100 ml Acetonitril werden 11 g (0.04 mol) 2-Brommethyl-3-nitro-benzoesäure-methylester, 8 g (0.045 mol) Glutaminsäure-dimethyester und 5 g Natriumhydrogencarbonat über Nacht am Rückfluss erhitzt. Die Suspension wird anschliessend im Vakuum eingeengt und mit Toluol und Wasser versetzt. Die Toluol-Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und erneut im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus 30 g Isopropanol kristallisiert. Man erhält 10.5 g (78% der Theorie) der Verbindung 2-(4-Nitro-1-oxo-1;3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid dimethyl ester. [0019] H-NMR (200 MHz, CD3OD) delta : 8.50 (1 H, d), 8.18 (1 H, d), 7.82 (1 H, t), 5.05 (2H, s breit), 4.0-3.95 (1 H, m), 3.77 (3H, s) 3.60 (3H, s), 2.55-2.2 (4H, m). Beispiel 2 [0020] [Herstellung von 2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid diamine, Verbindung der Formel (II)] [0021] In 15 ml eines 1:1 Gemisches aus Ammoniak (25%) und Methanol werden 3.5 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung [2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid dimethyl ester] bei Raumtemperatur über Nacht verrührt. Die Suspension wird mit einer Nutsche filtriert und der abfiltrierte Feststoff mit Methanol gewaschen und anschliessend getrocknet. Es resultieren 2 g der Verbindung 2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid diamine. [0022] H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) delta : 8.51 (1 H, d), 8.20 (1 H, d), 7.85 (1 H, t), 7.7 (1 H, s breit), 7.3 (2H, s breit), 6.8 (1 H, s breit), 5.25-4.65 (3H, m), 2.25-1.95 (4H, m). Beispiel 3 [0023] [Herstellung von 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion, Verbindung der Formel (I)] [0024] In 5 ml Formamid werden 1.3 g der in Beispiel 2 hergestellten Diamin-Verbindung auf 160-170 deg. C erwärmt, wobei sich Ammoniak abspaltet. Nach erfolgter Reaktion wird die Reaktionsmischung gekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0.7 g der Verbindung 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidin-2,6-dion erhalten. Beispiel 4 [0025] [Herstellung von 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dion] [0026] In 5 ml Formamid werden 1.3 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung 2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid dimethyl ester auf 160-170 deg. C erwärmt. Nach erfolgtem Umsatz wird die Reaktionsmischung gekühlt und mit 25 ml Wasser versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0.8 g der Verbindung 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dion erhalten. Beispiel 5 [0027] [Herstellung von 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione, Verbindung der Formel (I)] [0028] In flüssigem Ammoniak werden 0.6 g Natrium zu Natriumamid umgesetzt. Dieser Mischung wird eine Lösung aus 3 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung [2-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-pentandioic acid dimethyl ester] in 35 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Suspension wird in 50 ml Methanol aufgenommen, klar filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält 0.5 g der Verbindung 3-(4-Nitro-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
<EMI ID=6.0>
worin
einer der Substituenten R1, R2, R3 und R4 Nitro (-NO2), Amino (-NH2), oder -NHR5, oder -N(R5)R6;
die verbleibenden drei Substituenten von R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-4) -Alkyl oder (C1-4) -Alkoxy;
R5 und R6 unabhängig voneinander (C1-4) -Alkyl, oder eine Schutzgruppe, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
<EMI ID=7.0>
worin
einer der Substituenten R ¾1, R ¾2, R ¾3, R ¾4 Nitro (-NO2), oder -NHR5, oder -N(R5)R6; und die verbleibenden drei Substituenten von R ¾1, R ¾2, R ¾3 und R ¾4 sowie R5 und R6 die oben für R1, R2, R3 und R4, sowie R5 und R6 angegebenen Bedeutungen haben;
R7 jeweils Amino (-NH2) oder -O<-> (NH4<+>), oder -OH, oder
-O-Alkyl, worin Alkyl lineares oder verzweigtes (C1-12)-Alkyl, bedeuten;
für R7 = -NH2: unter Abspaltung von NH3, oder
für R7 = -O<-> (NH4<+>): unter Abspaltung von Wasser und NH3, oder
für R7 = -OH: in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes wie Formamid oder Ammoniak unter Abspaltung von Wasser; oder
für R7 = -O-Alkyl: in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes wie Formamid oder Ammoniak unter Abspaltung von Alkyl-OH, umsetzt; und anschliessend gegebenenfalls <vorhandene Schutzgruppen R5 und R6 abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 oder R2, vorzugsweise R1, Nitro oder -NHR5, vorzugsweise Nitro, bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff bedeuten.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R6 als Schutzgruppe unabhängig voneinander Trialkylsilyl, Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl, vorzugsweise Boc oder Trialkylsilyl, bedeuten.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R ¾1 oder R ¾2, vorzugsweise R ¾1, Nitro, -NHR5 oder -N(R5)R6, vorzugsweise Nitro, bedeuten.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Amino oder Methoxy bedeutet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) eine in 4-Stellung substituierte 1-Oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindolverbindungen, vorzugsweise 1-Oxo-4-nitro-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindol, oder 1-Oxo-4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindol bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 1, worin R7 Amino bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (II) in einem hochsiedenden Lösungsmittel, vorzugsweise Formamid, oder in Substanz auf eine Temperatur im Bereich von 80 deg. C bis 180 deg. C, vorzugsweise 160 deg. C bis 170 deg. C, erhitzt.
9. Verfahren nach Anspruch 1, worin R7 = -O-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (II) in Gegenwart einer Aminquelle, vorzugsweise Formamid auf eine Temperatur im Bereich von 80 deg. C bis 180 deg. C, vorzugsweise 160 deg. C bis 170 deg. C erhitzt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen R5 und R6 durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise mit Ameisensäure, Essigsäure und/oder Trifluoressigsäure, vorzugsweise mit Ameisensäure, entfernt.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (Il) als Ausgangsstoff für das Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt:
<EMI ID=8.0>
worin die Substituenten R ¾1, R ¾2, R ¾3, R ¾4 die für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) angegebenen Bedeutungen nach Anspruch 1 haben;
Hal Halogen, vorzugsweise Chlor;
R8 (C1-4)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy; und
R9 (C1-4)-Alkoxy oder Halogen, vorzugsweise Methoxy,
bedeuten; und anschliessend die Substituenten R8 in Substituenten R7 der Verbindung der Formel (II) umwandelt.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zur Verbindung der allgemeinen Formel (V) umsetzt;
(b) die Verbindung der allgemeinen Formel (V) in eine Verbindung der Formel (II) umwandelt;
(c) für R7 = -NH2: die Verbindung der allgemeinen Formel (II) unter Abspaltung von NH3 erhitzt; oder
(d) für R7 = -O-Alkyl: die Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines geeigneten Reagens unter Abspaltung von R7 umsetzt, und
(e) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen R5 und R6 abspaltet.
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