DE1468351C - Verfahren zur Herstellung von Hydro Chloriden von N Aryl und N Heteroarlyami dinen - Google Patents

Description

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Es ist bekannt, N-Ary!amidine durch Umsetzung eines Nitrils und eines aromatischen Amins in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie beispielsweise AIuminiumchiorid oder Zinkchlorid, herzustellen. Ferner ist es bekannt, solche Verbindungen durch Umsetzung des Nitrils und des aromatischen Amin-hydrochlorids in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, in Abwesenheit von Metallhalogenid herzustellen. Keine dieser Methoden ist jedoch völlig zufriedenstellend. Das erstgenannte Verfahren hat die Verwendung-eines Metallhalogenide als zusätzliche Substanz in dem Reaktionsgemisch mit dem Ergebnis zur Folge, daß Metallkomplexe erhalten werden, die zersetzt werden müssen, und wobei das Metall entfernt werden muß, bevor reine Amidinverbindungen gewonnen werden können. Das zweite ebenfalls genannte Verfahren ergibt nur geringe Ausbeuten des gewünschten Amidins. Die' vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Aryl- und N-Heteroarylamidinen, die frei von den Nachteilen der bisherigen Methoden ist und die gewünschten Produkte in hoher Ausbeute und in hochgradig reiner Form liefert.

Der Begriff der »Heteroaromaten« wird in »Chemie der Heterocyclen«, Verlag Chemie GmbH, 1962, auf den Seiten 32 ff. näher erläutert.

Gegenstand, der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden von N-substituierten Amidinen der allgemeinen Formel

30;

C-R

HN*

worin R und R₁ Aryl oder Heteroaryl bedeuten, durch Erhitzen eines primären Aminhydrochlorids der Formel

R₁NH₂-HCI . ■

und eines Nitrils der Formel RCN, in denen R und R₁ die obigen Bedeutungen haben, unter wasserfreien Bedingungen in einer organischen Verbindung als Reaktionsmedium, bei dem man die Reaktion in einem bei Reaktionstemperatur flüssigen polychlorierten Benzol mit einem Siedepunkt unterhalb 222° C vornimmt.

Das Verfahren kann wie folgt wiedergegeben werden:

R₁-NH₂- HCl + R-^CN

^xc—R

NH

HCl

■ ■·. .'■■.-·■■ '■

worin R und R₁ einen Aryl- oder Heteroarylrest, beispielsweise Phenyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl oder Naphthyl, oder Pyridyl- und Chinolinylreste darstellen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besieht in der Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Amidinen der Formel

C-R

Il

NH · HCI

Worin R₂ einen Phenyl-, substituierten Phenyl- und insbesondere Halogenphenyl-, Pyridyl- oder Naphthylresf oder einen cyclischen 5gliedrigen heteroaromatischen Rest mit zumindest 2 Kohlenstoffatomen in dem Heteroring und Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff als Heteroatome bedeutet. Typische Beispiele für solche heterocyclischen Reste sind Furyl, Pyrryl, Thienyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl -oder Imidazolyl. R₂ kann Wasserstoff, ein Kohlenwasserstoffrest, wie beispielsweise niedrig-Alkyl, 'z. B. Methyl, Äthyl oder ein Arylrest, z. B. Phenyl, oder auch ein niedriger Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy oder Äthoxy, oder ein Phenoxy-, Methylthio- oder Phenylthiorest sein. Es ist ersichtlich, daß solche Amidine durch Umsetzung von Anilinhydrochlorid oder einem in 3-Stellung substituierten Anilinhydrochlorid mit dem geeigneten Nitril erhalten werden. Falls ein N-Pyridylamidin hergestellt werden soll, wird an Stelle von :Anilin ein Aminopyridin verwendet; Solche Reaktionskomponenten sind bekannt oder leicht nach an sich bekannten Methoden erhältlich.

Das Amin wird zwar zweckmäßigerweise in das Reaktionsgemisch in Form der freien Base eingebracht, doch wird zumindest ausreichend Chlor_: wasserstoff zugegeben, um das gesamte Amin in das Hydrochlorid überzuführen; aus diesem Grund ist die Aminreaktionskomponente, wie in dem obigen Schema gezeigt, tatsächlich das Säuresalz. Das erhaltene Amidin wird als Hydrochlorid erhalten, doch kann das Amidin in Form der freien Base gewünschtenfalls durch Neutralisation des Säureadditionssalzes mit einer Base, wie beispielsweise einem Alkalihydroxid, erhalten werden. .

Das Verfahren wird durch Erhitzen des aromatischen Amin-hydrochlorids und des Nitrils in einem Polychlorbenzol als Reaktionsmedium durchgeführt. Es ist wichtig, daß die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt wird. Da das Amin. und Nitril auf äquimolarer Basis reagieren, genügt es, wenn äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten verwendet werden. Man kann aber auch einen molaren Überschuß von entweder dem Amin oder dem Nitril verwenden, vorzugsweise einen etwa 1 bis 10% molaren Überschuß an Nitril, da hierdurch eine Verunreinigung des "erhaltenen Amidins mit der Aminreaktionskomponente auf ein Minimum herabgesetzt wird. .

Eine weitere Verbesserung der Ausbeute wird durch Verwendung eines Überschusses an Chlorwasserstoff in Verbindung mit dem Polychlorbenzoilösungsmittel erzielt;

Für beste Ergebnisse wird ein zumindest 5%igcr, vorzugsweise ein 1.0- bis 50%iger Überschuß an Chlorwasserstoff verwendet. ■

Die Zugabe von überschüssigem Chlorwasserstoff wird zweckmäßigerweise vorgenommen, indem ein Strom von Gas in die Reaktionsmasse während des größten Teils der Gcsamtreaktioiiszcii oder der ganzen Gesamtreaktionszeit eingeleitet wird. Alternativ kann die Gesamtmenge an Säure eingesetzt und ein schwacher positiver ChlorwasserstolTdruck (0,07 bis 0,35 aiii) während der Reaktion aufrechterhalten werden. In diesem letzteren Falle wird ein geschlossenes Reaklionsgefäß verwendet. Dies ist bei einer großen Anlage bequemer als bei Versuchen in kleinem Maßstab.

Aus Bequeinlichkeitsgründen ist es bevorzugt, das Amin in Form der freien Base einzusetzen und das

Hydrochloric! direkt in dem o-Dichlorbenzolreaktionsmedium zu bilden. Gute Ergebnisse werden durch Zugabe von so viel Säure, um dies zu erzielen, Erwärmen des Gemisches von Nitril und Amin-hydrochlorid in o-Dichlorbenzol auf die Reaktionstemperatur und Zugabe des Überschusses von Säure während der Reaktionszeitspanne erzielt. Gewüiischtenfalls kann jedoch der gesamte überschüssige Chlorwässerstoff oder ein.Teil desselben zu Beginn zugegeben werden.

Das polychlorierte Benzol soll einen Siedepunkt unterhalb 222° C haben. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel ein Dichlor- oder Trichlorbenzol oder ein Gemisch, von diesen verwendet. In vielen Fällen sind die im Handel erhältlichen Polychlorbcnzole Gemische voii Isomeren, und solche Gemische sind .für das erfmdungsgemäße Verfahren zufriedenstellend: Alle Glieder dieser Gruppe von Lösungsmitteln sind weit, unter der Reaktionstemperatur, die vorzugsweise zwischen 100 und 165°C, insbesondere 115 bis 15O⁰C, liegt, flüssig (1,3,5-Trichlorbenzol vom ; F. = 63°C ist das am höchsten schmelzende) und sieden oberhalb der bevorzugten Reaktionstemperatur (m-Dichlorbenzol vom Kp. =. 172° C ist das am niedrigsten Siedende), doch ist dies nicht wesentlich, da die Reaktion bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder selbst oberhalb des Siedepunktes unter Druck durchgeführt werden kann. Von den sechs Dichlor- und Trichlorbenzolen, d. h. o-, m- und p-Dichlorbenzol und 1,2,3-,, 1,2,4- und 1,3,5-Trichlorberizol, wird o-Dichlorbenzol ganz besonders bevorzugt als Reaktionsmedium verwendet, da mit diesem ausgezeichnete Ausbeuten an Amidin-hydrochlorid erhalten werden,

Die Menge an verwendetem Lösungsmittel ist nicht kritisch, solange sie ausreicht, um das Reaktionsgemisch flüssig zu halten. Die N-Aryl- oder Hctcroarylarhidin-hydrochloride sind in dem Medium praktisch unlöslich und kristallisieren mit Fortschreiten der Reaktion aus oder fallen mit Fortschreiten der Reaktion aus. '

Unter den bevorzugten.Temperaturbedingüngen ist die Bildung von N-Aryl- oder N-Heteroarylamidiri in _; 1. bis 4 Stunden praktisch vollständig, und beste Ergebnisse werden erzielt, indem das Verfahren Vf₁ bis 3 Stunden lang durchgeführt wird. Da das Amidinhydrochlorid in dem Reaktionsmedium unlöslich ist, kann es durch Abkühlen und Filtrieren des Reaktionsgemisches leicht, in hochgradiger Reinheit gewonnen werden. Alternativ.kann das Amidin-hydrochlorid in Wasser extrahiert werden, in dem es stark löslich ist, und die das gewünschte Produkt enthaltende wäßrige Lösung kann nach an sich bekannten Arbeitsweisen von dem mit Wasser nicht mischbaren o-Dichlorbenzol oder anderen Di- oder Trichlorbenzolen abgetrennt werden.

Auf diese Weise können Amidine der Formel /'■ :

R.

-N

C—R

NH- HCI

worin R₁ und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, aus den geeigneten aromatische Aminen und Nitrilen in sehr hoher Ausbeute erhalten werden. Ausbeulen von über 90% der Theorie werden gewöhnlich unter den bevorzugten Bedingungen erhalten.. Die Menge an leicht gewinnbarem Amidin-liegt in der Nähe der quantitativen Menge unter solchen bevorzugten Bedingungen, d. h. bei Verwendung von o-Dichlorbenzollösungsmiltel und überschüssigem Chlorwasserstoff, wenn das o-Dichlorbenzol für anschließende Versuche zurückgeführt wird, da hierdurch ein Verlust an gewinnbarem Produkt durch eine gewisse schwache Löslichkeit in dem Lösungsmittel ausgeschaltet wird.

B e i s ρ i e I 1

Eine Lösung von 41,8 g (0,45 Mol) Anilin und 50 g (0,45 Mol) 4-Cyanothiazol in 200 ml o-Dichlorbenzol wird auf 14O⁰C erhitzt. 20 g (0,55· Mol) Chlorwasserstoff werden dann innerhalb 2'/₂ Stunden unter Bewegen zugegeben. Während der ersten halben Stunde scheidet sich Anilin-hydrochlorid als Festsubstanz ab, doch verflüssigt es sich bald. Nach der Reaktionszeit wird das. Gemisch auf 25°C abgekühlt, und die. Kristalle von N-Phenyl-(thi;rzol-4-amidin)-hydrochlorid werden durch Filtrieren gesammelt. Man erhält 105 g (9'6%igc Ausbeute) an Produkt vom F. = 256 bis '259⁰C.

Werden 0,45 Mol Chlorwässerstoff verwendet, so beträgt die Ausbeute an N-Phenyl-(lhiazol-4-amidin) 80% der Theorie. ; .

Bei s ρ ic I 2

1,25 Mol Anilin und. 1,25 Mol 4-Cyanothiazol werden zu 550 ml o-Dichlorbenzol in einem 1-I-Gefäß zugegeben, das mit einem Thermometer und einem sich unter die Flüssigkeitsoberfläche erstreckenden Gaseinleitungsrohr ausgestattet ist. Die Rcaktionskomponenten werden unter Rühren auf 105 C err hitzt, wobei zu diesem Zeitpunkt mit dem Einbringen von trockenem Chlorwasserstoff begonnen wird. Insgesamt werden 1,5 Mol Gas zugegeben, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf 135 bis 140 C steigt. Nach beendeter Zugabe des Gases wird die Reaktionsmasse unter Rühren 2¹J₂ Stunden bei 140 bis l45^rC erhitzt. ■ - - ■-.. -' '■■■■

Das Gemisch wird dann auf KK) C abgekühlt und zu 1.200 ml Wasser zugegeben. Der. pH-Wert der wäßrigen Phase wird mit konzentriertem Natriumhydroxid bei 4,5 gehalten. . . ·

Nach gründlichem Mischen läßt man das Gemisch sich in eine wäßrige Phase und eine ö-DichlorbenzoI-phase trennen. Die Phasen, werden getrennt. Die wäßrige Phase enthält über 270 g N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydroch!orid, wie die potentioinetrische Bestimmung mit 0,1 n-Natriiimhydroxid, Endpunkt PK₁V₂ = 7,5,. zeigt. .■ ■ ' ^v '■;

B e i s ρ ie 1...3-.

Trockener gasförmiger. Chlorwasserstoff wird in einer Menge von 7,2 Milliäquivalent je Minute zu einergerührten Lösungvon20.6 g(0,l 87 Mol)4-Cyanothiazol und 16,9 g (0,182 Mol) Anilin in 80 ml o-Dichlorbenzol zugegeben. Das o-Dichlorbenzol enthält etwas des isomeren p-Dichlorbenzols. Nach 25 Minuten ist das gesamte Anilin in Anilin-hydrochlorid übergeführte und die Temperatur steigt von 25 bis 45 C. Die Chlorwasserstoffzufuhr wird abgebrochen und das Gemisch 95 Minuten gerührt, während welcher Zeit die Temperatur auf 25 C abfällt.

Das Gemisch wird dann 1 Stunde lang auf 140 C erhitzt, während welcher Zeit gasförmiger Chlorwasserstoff in einer Menge von 0,6 Milliäquivalcnicn

je Minute zugeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird 2'/, Stunden unter weiterer.Zufuhr von Chlorwasserstoff bei .140 bis 145' C gehalten. Insgesamt wird ein etwa 40%iger Überschuß an Säure zugegeben. Nach dieser Zeil ist N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid in dem Rcaklionsgemisch in Form von Kristallen vorhanden. Das Gemisch wird auf 30C abgekühlt, und 200 ml Wasser werden zugegeben, um das Amidin-hydrochlorid zu lösen. Das erhaltene Gemisch wird kräftig gerührt, während der pH-AVert mit 34%igem Natriumhydroxid auf 4,5 eingestellt wird. Man bricht das Rühren ab und läßt die Schichten sich trennen. Die obere wäßrige Schicht wird von der o-Dichlorbenzolschichl abgetrennt. Sie enthält 41 g N-Phenyl-(thiazol-4-amidin)-hydrochlorid, wie die Ultraviolettprüfung zeigt (94%ige Ausbeute).

B e i s ρ i e I 4

16,9 g (0,182 Mol) Anilin und 19,3 g (0,187 MoI) ■ Bcnzonilril werden zu 90 ml o-Dichlorbenzol bei 25 bis 3O⁰C zugegeben. 6,65 g (0,182 Mol) gasförmiger trockener Chlorwasserstoff werden in das Gemisch innerhalb etwa 30 Minuten eingeleitet/Das Gemisch wird dann 30 Minuten lang auf 140 bis 145°C erhitzt, während welcher Zeil 2,7 g trockener Chlorwasserstoff zugeführt werden.- Das Gemisch wird 2'/₂ Stunden bei 140 bis 145° C erhitzt und dann auf 25 bis 30" C abgekühlt. Das feste kristalline N-Phcnylbcnzamidinhydrochlorid (Ausbeute etwa 86% der Theorie) wird abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Methanol—Äther besitzt es einen Schmelzpunkt von 231 bis 232⁰C. .

B e i s ρ ie I 5

10,5 g (0.112 Mol) 3-Aminopyridin und 12.3 g (0,112 Mol) 4-Cyanothiazol werden zu 50 ml o-Dichlorbenzol bei etwa Zimmertemperatur zugegeben. In das erhaltene Gemisch werden 4,1 g (0,112 MoI) trockener Chlorwasserstoff eingebracht, um das 2-Aminopyridin in das Säuresalz zu überführen. Das erhaltene Gemisch wird auf 135 bis 140⁰C erhitzt, und weitere 2,0 g trockener Chlorwasserstoff werden eingebracht. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 135 bis 140⁰C gerührt, während welcher Zeit N-(3-Pyridyl)-thiazol-4-amidin-hydrochlorid kristallisiert. Das Gemisch wird auf etwa 2O⁰C abgekühlt und das Amidin abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol—Äther erhält man das reine Material Vom F. = 223 bis 225° C in einer Ausbeute von 85% der Theorie. _:

In analoger Weise erhält man unter Verwendung der nachfolgend angerührten Nitrile die entsprechenden N- Phenylamidin-hydrochloride.

Nilril-KeaktioMskomponcnlc	Iiiulprodnkl
1,2,3-ThiadiazoI-4-nitril	N-Phenyl-(l,2,3-thiadi-
	■ azoI-4-amidin)-hydro-
	chlorid
Thiophen-2-nitril	N-Phenyl-(thiophen-
	2-amidin)-hydrochlorid
Thiophcn-3-nitriI	N-PhenyI-(thiophen- -
	3-amidin)-hydrochlorid
Pyridin-3-nitril	N-Phenyl-(pyridin-
	3-amidin)-hydrochlorid
Furan-2-nitril	N-PhenyI-(furan-
	2-amidin)

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Amidin-hydrochloride besitzen verschiedenste Verwendungszwecke, sind jedoch insbesondere als Zwischenprodukte zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten Benzimidazole!! und Azabenzimidazolen geeignet, die als anthelniintische Mittel wirksam sind. '

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden von N-substituierten Amidinen der allgemeinen Formel

C-R

worin R und R₁ Aryl oder, Heteroaryl bedeuten, durch Erhitzen eines primären Amin-hydrochlorids der Formel ^v ' ' ■

R₁NH₂ · HCI

und eines Nitrils der Formel RCN, in denen R und R₁ die obigen Bedeutungen haben, unter wasserfreien Bedingungen in einer organischen Verbindung als Reaktionsmedium, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem bei Reaktionstemperatur flüssigen, polychlorierten Benzol mit einem Siedepunkt unterhalb 222" C vornimmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart von überschüssigem Chlorwasserstoff arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium ein Di- oder Trichlorbenzol, besonders o-Dichlprbenzol, einsetzt.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man bei 100 bis 165° C arbeitet.