DE1445675C3 - Pyridylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Pyridylharnstoffe und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
(I)
IO
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder
Carbamoylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder HaIogenatom,
eine Methyl- oder Carbamoylgruppe und R3 und R4 unabhängig voneinander je ein
Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Pyridylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Aminopyridin der allgemeinen Formel II in der R3 und R4 die vorstehend genannte
Bedeutung haben, oder
c) ein Aminopyridin der allgemeinen Formel VII
R2
R,
NH,
(VII)
Ν—Η
(Π)
Hal—O-n'
(IV)
R4
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, R3 und
R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder
b) ein Carbalkoxyaminopyridin der allgemeinen Formel V
in der R1 und R2 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, mit einem Überschuß an Monomethylharnstoff umsetzt.
3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den
üblichen Hilfsmitteln.
30
in der R, R1 und R2 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, entweder mit
1. einem Isocyanat der. allgemeinen Formel III
U = C = JN K3 (111)
in der R3 die vorstehend angegebene Bedeutung
hat, oder
2. einem Carbaminsäurehalogenid der allgemeinen Formel IV
Die Erfindung betrifft Pyridylharnstoffe der allgemeinen Formel I
35
40 R1
Il ,
N—C—N
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R1 ein Halogenatom, eine Methyl- oder
Carbamoylgruppe, R2 ein Wasserstoff- oder Halogen-■
atom, eine Methyl- oder Carbamoylgruppe und R3 und R4 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe mit bis zu drei Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine ausgezeichnete antiphlogistische Wirkung
aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
entweder
55
a) ein Aminopyridin der allgemeinen Formel II
N-CO-OR6
R
R
(V)
in der R, R1 und R2 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl-
oder Benzylrest bedeutet, mit einem Amin der
65 R2
Ν—Η
R
R
in der R, R1 und R2 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, entweder mit
1. einem Isocyanat der allgemeinen Formel III O = C = N-R3 (III)
in der R3 die vorstehend angegebene Bedeutung
hat, oder
2. einem Carbaminsäurehalogenid der allgemeinen Formel IV
Il ,
Hal—C-N
(IV)
R4
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, R3
und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben oder
b) ein Carbalkoxyaminopyridin der allgemeinen Formel V
N-CO-ORn
(V)
20
in der R, R1 und R2 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenyl-
oder Benzylrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel VI
30 Dioxan, Tetramethylensulfon, N-Methylpyrrolidon
und Dimethylsulfoxyd als Lösungsmittel verwendet werden.
Bei der Verfahrensweise b) kommt zusätzlich noch Wasser in Frage.
Selbstverständlich können alle genannten Lösungsmittel auch im Gemisch miteinander verwendet
werden.
Als säurebindende Mittel für die Verfahrensweise a 2) sind in erster Linie Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate,
Alkalihydrogencarbonate, sowie organische Basen, beispielsweise Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin,
Dimethylanilin oder Äthylpiperidin zu nennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden am Eiweißödem der Rattenpfote nach der Methode von
Domenjoz und Mitarbeiter, vgl. Arch. exp. Pharm. Path., 230 (1957), S. 325, auf ihre antiphlogistische
Wirkung bei Ratte geprüft. Diese ist als Ödemhemmung in Prozenten gegenüber der unbehandelten
Kontrollgruppe angegeben. Die Verbindungen wurden bei sämtlichen Versuchen oral in Dosen von 300 mg/kg
appliziert.
Die Toxizitätsprüfung wurde an der Maus oral durch Bestimmung der akuten Toxizität (LD50 mg/kg)
nach Miller und Tainter, vgl. Proc. Soc. Exper. Biol. and Med., 57, (1944), S. 261, durchgeführt. Die
Beobachtungszeit betrug 24 Stunden.
Als Vergleichssubstanz wurde das bekannte Antiphlogistikum Phenylbutazon gewählt. Die Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle enthalten:
Η—Ν
(VI)
35
in der R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung
haben, oder
c) ein Aminopyridin der allgemeinen Formel VII
NH,
(VII)
40
45
in der R1 und R2 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, mit einem Überschuß an Monomethylharnstoff umsetzt.
Gemäß der Verfahrensweise al) werden molare Mengen der Reaktionspartner eingesetzt, und die
Umsetzung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C durchgeführt.
Die Umsetzung gemäß der Verfahrensweise a 2)
erfolgt unter Verwendung molarer Mengen der Reaktionspartner in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
oder unter Verwendung von 2 Mol eines Aminopyridine der allgemeinen Formel II pro Mol eines
Carbaminsäurehalogenids der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Lösungsmittels bei Temperaturen
zwischen 0 und 180° C.
Die Umsetzungen gemäß den Verfahrensweisen b) und c) werden bei Temperaturen zwischen 0 und 200° C,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, durchgeführt.
Bei den Verfahrensweisen al), a2) und b) können beispielsweise Toluol, Benzol, Chlorbenzol, Chloroform,
Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Aceton,
| Verbindung | Eiweiß-Ödem Hemmung in % |
LD50 | mg/kg |
| A | 50 | etwa | 800 |
| B | 42 | etwa | 400 |
| C | 60 | etwa | 1640 |
| D | 24 | etwa | 10000 |
| E | 40 | etwa | 600 |
| J | 49 -: | etwa | 400 |
| K. . | . 23 | etwa | 10 000 |
| ' L | 36 | 530 |
Verbindung A = N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-N'-propylharnstofT.
Verbindung B = N-^.S-Dichlorpyridyl-ßQ-N'-niethylharnstofT.
Verbindung C = Nr[6-Methylpyridyl-(2)]-N'-methylharnstoff,
Verbindung D = N-[6-Methylpyridyl-(2)]-N',N'-dimethylharnstofi
Verbindung E = N-[4-Chlorpyridyl-(3)]-N'-rnethylharnstoff. Verbindung J = N-Methyl-N-[3,5-dibrornpyridyl-(2)]-harnstofT.
Verbindung K = N-Methyl-N-[5-carbamoylpyridyl-(2)]-harnstoff. Verbindung L = Phenylbutazon.
Die Verbindungen- A, B, C, E und J sind stärker
antiphlogistisch wirksam als das Phenylbutazon. Bis auf die Verbindungen B, E und J, deren mittlere
akute Toxizität in etwa in der gleichen Größenordnung wie die des Phenylbutazons liegt, sind die geprüften
Verbindungen auch wesentlich weniger toxisch als die Vergleichssubstanz, während die Verbindungen
D und K eine geringere antiphlogistische Wirksamkeit, dafür jedoch eine ganz erheblich niedrigere mittlere
akute Toxizität besitzen..Die Verträglichkeit der Verbindungen D und K ist daher erheblich besser als
die der Vergleichssubstanz.
Aus der Tabelle geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in ihrer pharmakologischen
Gesamtwirkung dem Phenylbutazon überlegen sind.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch folgende Beispiele erläutert:
Beispiel 1
N-[6-Methylpyridyl-(2)]-N'-methylhamstoff
N-[6-Methylpyridyl-(2)]-N'-methylhamstoff
8 g 6-Methyl-2-aminopyridin werden in 25 ml Benzol gelöst und mit 4,2 g Methylisocyanat versetzt.
Nach Stehenlassen über Nacht wird abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4,5 g;
Fp. 166° C.
Beispiel 2
N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-N'-propylharnstoff
N-[5-Chlorpyridyl-(2)]-N'-propylharnstoff
25,7 g 5-Chlor-2-aminopyridin werden in 70 ml Dioxan gelöst und mit 17 g Propylisocyanat versetzt.
Nach zweitägigem Stehenlassen wird das Lösungsmittel zur Hälfte abdestilliert. Beim Kühlen kristallisiert
das Harnstoffderivat aus; es wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 18 g; Fp. 102 bis 1030C.
Beispiel 3
N-[3,5-Dichlorpyridyi-(2)]-N'-methylharnstoff
N-[3,5-Dichlorpyridyi-(2)]-N'-methylharnstoff
47 g 3,5-Dichlor-2-carbäthoxyaminopyridin werden mit 600 ml 40%iger Methylaminlösung 4 Stunden im
Autoklav auf 1000C erhitzt. Nach Abkühlen wird das
Harnstoffderivat abgesaugt, mit Benzin ausgekocht und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 30 g;
Fp. 159 bis 1600C.
"■ V-NH-CO-NH-CH3
13,8 g 3-Amino-4-chlorpyridin werden in 35 ml Benzol gelöst und 6,1 g Methylisocyanat zugegeben.
Nach 24 Stunden wird das Reaktionsprodukt abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Kohle aufgekocht,
filtriert und stehengelassen. Ausbeute 6 g; Fp. 109 bis 110°C. \['}'·<Υ ':
Be i s p,i e.l 7
N-Methyl-N'-[4,6-dimethylpyridyl-(2)]-harnstoff
N-Methyl-N'-[4,6-dimethylpyridyl-(2)]-harnstoff
Beispiel 4
N-[6-Methylpyridyl-(2)]-N'-methylharnstoff
N-[6-Methylpyridyl-(2)]-N'-methylharnstoff
108 g 6-Methyl-2-aminopyridin werden mit 74 g N-Methylharnstoff 2 Stunden auf 170 bis 175° C,
dann 4 Stunden auf 175 bis 180° C erhitzt. Nach Abkühlen wird aus Wasser umkristallisiert. Fp. 160
bis 161°C.
Beispiel 5
N-[6-Methylpyridyl-(2)]-N',N'-dimethylharnstoff
N-[6-Methylpyridyl-(2)]-N',N'-dimethylharnstoff
Zu einer Lösung von 10,8 g 6-Methyl-2-aminopyridin in 100 ml trockenem Chloroform gibt man 10,1 g
Triäthylamin, tropft dann eine Lösung von 10,8 g Dimethylcarbamylchlorid in 30 ml Chloroform zu und
kocht 5 Stunden unter Rückfluß. Man dampft zur Trockne ein, behandelt den Rückstand mit Wasser
und kristallisiert aus Äthanol um. Fp. 192 bis 193° C.
Beispiel 6
N-[4-Chlorpyridyl-(3)]-N'-methylharnstoff
N-[4-Chlorpyridyl-(3)]-N'-methylharnstoff
H.C
NH- CO — NH- CH,
32,1 g 4,6-Dimethyl-2-aminopyridin werden in 100 ml erwärmtem Benzol gelöst, mit 15 g Methylisocyanat
versetzt und sofort gekühlt. Nach 24 Stunden wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 22 g; Fp. 1450C.
Beispiele
N-Methyl-N'-[3,5-dibrompyridyl-(2)]-harnstoff
N-Methyl-N'-[3,5-dibrompyridyl-(2)]-harnstoff
30
35
40
45 Br-
Br
NH — CO—NH-CH,
50,4 g 3,5-Dibrom-2-aminopyridin werden in 150 ml
Benzol gelöst, mit 22,8 g Methylisocyanat versetzt und 6 Stunden auf 50 bis 60° C erwärmt. Es werden
nochmals 22,8 g Methylisocyanat zugegeben, und das Gemisch wird weitere 6 Stunden auf 50 bis 60° C gehalten.
Nach dem Abkühlen wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 27 g; Fp. 146 bis
147° C.
Beispiel 9
N-Methyl-N'-[5-carbamoylpyridyl-(2)]-harnstoff
N-Methyl-N'-[5-carbamoylpyridyl-(2)]-harnstoff
H2NOC
NH — CO — NH — CH,
19,4 g 6-Aminonicotinsäureamid werden in 100 ml Dimethylsulfoxyd bei 50 bis 6O0C gelöst, mit 6 g
Methylisocyanat versetzt und 16 Stunden auf 50 bis
6O0C gehalten, wobei nach 8 Stunden weitere 6 g Methylisocyanat zugegeben werden. Nach Stehenlassen
über Nacht bei Raumtemperatur wird abgesaugt und aus 30%iger Essigsäure umkristallisiert. Ausbeute
19 g; Fp. 272°C.
Claims (1)
1. Pyridylharnstoffe der allgemeinen Formel I R1 O
allgemeinen Formel VI
H-N
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