DE1670360A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Piperazins - Google Patents

Description

CASSELLA FARBWERKE MAINKUR ^Ref · ^Nr* ²⁷⁶⁹ / AKTIENGESELLSCHAFT

FRANKFURT(MAIN)-FECHENHEIm ⁶ Frankfurt/M-Fechenheim, den 29.6.66

Dr. Rdm/Wa.

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Piperazins.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten der allgemeinen Formel

ROA /V-A,- N N - A„ - OOe—<

₀
RO R₁

in der R einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen, R. Wasserstoff oder einen Alkoxyrest mit 1 oder 2 C-Atomen und A.. und A_

gerad- oder verzweigkettige Alkylenrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten.

Das erfxndungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder

a) eine Trialkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel

HOOC

bzw. deren funktionelIe Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

/—v

- A- - OH

gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder daß man

009844/1898 " ² "

BAD ORIGINAL

- 2 - Ref. 2769

b) einen Trialkoxybenzoesäurehalogenalkylester der allgemeinen Formel

RO

RO^ \ COO-A₂ -Hai,

RO

in der Hai ein Halogenatom ist, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

K, - N N

gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels kondensiert, oder daß man

c) ein Alkalisalz einer Trialkoxybenzoesäure der allgemeinen Formel

HOOC mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

umsetzt.

Die Salze der erhaltenen Piperazinderivate sind farblose, kristalline, in Wasser leicht lösliche Substanzen. Sie stellen wertvolle Arzneimittel dar. Insbesondere sind sie ausgezeichnete Coronardilatatoren und in dieser Hinsicht bekannten Stoffen dieser Art überlegen.

009844/1898

- 3 - Ref. 2769

Beispiel 1:

1-(2',3',4'-Trimethoxyphenyl-isopropyl)-4-(3"_f4",5"-trimethoxybenzoyl-ß-oxypropyl) -piper azin-dihydrochlor id.

17,6 g (= 0.05 Mol) l-(2',3*,4'-Trimethoxyphenyl-isopropyl)-4-(ß-^xypropyl)-piperazin werden in 100 ecm wasserfreiem benzol gelöst und bei Zimmertemperatur innerhalb 30 Minuten eine Lösung von 11,5 g (= 0.O5 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 50 ecm trockenem Benzol zugetropft. Dann rührt man 5-6 Stunden unter Kochen am Rückfluss. Nach Erkalten versetzt man das Reaktionsgemisch mit 200 ecm Wasser, rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur und trennt die wässerige Schicht vom Benzol ab. Diese stellt man mit wässerigem 10-proz. Ammoniak alkalisch und nimmt das abgeschiedene Öl in Äther auf. Die Ätherlösung wäscht man dreimal mit Wasser und trocknet sie über geglühtem Natriumsulfat. Nun destilliert man das Lösungsmittel ab, nimmt das zurückbleibende farblose, zähe Öl in wenig wasserfreiem Alkohol auf und versetzt mit alkoholischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Nach Stehen unter Eiskühlung saugt man das Kristallisat ab. Aus wasserfreiem Alkohol umkristallisiert, erhält man so das l-(2· ,3· ^'-Trimethoxyphenyl-isopropyD^-O¹¹^",^"-trimethoxybenzoyl-ß-oxypropyl)-piperazin-dihydrochlorid in farblosen Kristallen vom Fp 205°. Ausbeute: 22 g = 71 % der Theorie.

Beispiel 2s

l-(3· ,4^f-Dimethoxybenzyl)-4-(3",4",5"-trimethoxybenzoyl-^~- oxypropyl)-pxperazin-dihydrochlorid.

23,6 g {- 0.1 Mol) 3,4-Dimethoxybenzyl-piperazin werden in

Q098U/1898 _ ₄ _

. -."Vi BADORiGINAL

100 ecm Dimethylformamid gelöst und nach Zusatz von 5,4 g (=0.1 Mol) Natriummethylat bei 50-60° unter Rühren eine Lösung von 29 g (= 0.1 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-^- chlorpropylester in 50 ecm Dimethylformamid innerhalb 1 Stunde zugetropft. Dann rührt man 12 Stunden bei 100°. Nun engt man im Wasserstrahlvakuum ein und versetzt den Rückstand mit 100 ecm Wasser. Man extrahiert mit Äther und wäscht die Ätherlösung mehrmals mit Wasser. Dann trocknet man über geglühtem Natriumsulfat und engt die Lösung auf etwa 100 ecm ein. Durch Versetzen mit ätherischer Salzsäure erhält man so das Dihydrochlorid des l-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-4-(3",4",5"-trimethoxybenzoyl» ^"-oxypropyl)-piperazin. Aus wenig wasserfreiem Alkohol umkristallisiert, erhält man es in farblosen Kristallen vom Fp 231-233°. Ausbeute! 42 g = 76 % der Theorie.

Beispiel 3:

1- (2',3',4'-Trimethoxyphenäthyl)-4-(3",4",5"-trimethoxybertzoylß-oxypropyl)-piperazin-dihydrochlorid.

Zu einer Suspension von 23,4 g (= 0.1 Mol) 3,4,5—trimethoxybenzoesaurem Natrium in 100 ecm Dimethylsulfoxyd tropft man bei 30-40° unter Rühren eine Lösung von 40 g (= 0.1 Mol) 1- (2 ·', 3*,4' -Tr imethoxyphenäthyl) -4 - (ß-brompropyl) -piperazin in 100 ecm Dimethyl sulfoxyd. Man rührt 12 Stunden bei 50-60°. Dann engt man i.V. ein und versetzt den Rückstand mit 100 ecm Wasser. Man extrahiert sodann zweimal mit Benzol, wäscht die vereinigten Extrakte mehrmals mit Wasser und trocknet sie über geglühtem Natriumsulfat. Dann engt man im Wasserstrahlvakuum bei 40° auf ein kleines Volumen ein und versetzt mit

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slkc^oli.scher .Salzsäure bis zur konyosauran Reaktion» E^ er -?trtigeia Jtehen unter Eiskühl/ung saugt man das Kr istall J sat ab ·αη·:7. kristallisiert aus wenig wasserfreiem. Alkohol um..

Man erhält so das Dihydrochlorid c»es l-(2' ,3' ,4 ' -Trr'^ethoxyrhenäthyl) -4-(3 ",4% 5"-trinethoxyberiZOyl,-'ß-oxypropyl) -pi^arasrin in farblosen Kristallen vom Fp 214-216°.

Ausbeute: 40 g = 66 % der Theorie.

In analoger TTeise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben, kann man die folgenden Substanzen herstellen: ^

1.) 1-(3' ,4'-Dimethoxybenzyl·)-4-(3",4",5"-trimethoxybenzoylß-oxyäthyl)-piperazin-2 HCl Fp 169°(Zers.)

2.) 1 - (3 ' , 4 · -Dimethoxybenzyl) -4 ~ (3 " ,A ", 5 " -tr imethoxybenzoy].-ß-oxypropyl)-piperazin-2 HCl Fp 2ie°(Zers.)

3.) 1 - (3¹,4' -Dimethoxybenzyl) -4- (3 ",4 ", 5 " -tr imethoxybenzoylß-cxy~y-methoxypropyl)-piperazin-2 HCl Fp l71°(Zers.)

.) .7 -(3 ' ,4 ' -Dimethoxybenzyl) -4- (3 ",4" , 5 " -trimethoxybenzoyl- <£~oxybutyl)-piperazin-2 HCl " Fp 202^o(Zers.)

5.) 1- (3', 4 · -Dimethoxyphenäthyl) -4 - (3 ", 4 ". 5 " -tr iTnethoxybensoyl- j ß-oxyäthyl)-piperazin-2 HCl Fp 229^o(Zers.)

6.) 1-(3·,4'-DimethoxyphenSthyl)-4-(3",4",5"-tr imethoxybenzoyl-2T-oxypropyl)-piperazin-2 HCl Fp 226°(Zers.)

7.) 1-(3',4·-Dimethoxyphe nSthyl)-4-(3",4",5"-tr imethoxybenzoy1-ß-oxypropyl)-piperazin-2 HCl· Fp 224°(Zers.)

λ.) 1-(3·,4'-Dimethoxyρhenäthyl)-4-(3"_r4",5"-trimethoxybenzoyly-oxybutyl)-niperazin -2 HCl · Fp 223°(Zers.)

9.) l-(3' ,4^l-Dimethoxyphenäthyl)-4-(3^l^4",5"-trimetl^oxybenzoylß-oxy-c,a-dimethylathyl)-piperazin-2 HCl Fp 219°(Zers.)

IO,} X-(3'- 4'-Dimsthoxyphenylpropyl)-4-(3",4",R"-tr ime thoxybenzoy1-

pi per azin-2 HCl ' Fn l-9.^r6(Zers·)

0 Q 9 8 4 Λ / 1 B 9 8 _ ₆ „

BADOBIGiNAl.

Ref. 2769

' 11.) l-(3^l _f4^I-Diicethoxyphenylpropy.l)-4-(3¹¹ _#4",5"-triraetlioxybenzoyl- jf -oxypropyi)-p-iperazin-2 HCl Fp 21O° (Zers.)

12.) 1-(3',4^f -Diracithoxyphenylpropyl) -4-(3" ,4",5"-trimethoxybenzoylß-oxypropyl)-piperazin-2 HCl Fp 208° (Zers.)

13.) 1-C3¹ _f4^t-Dimethoxyphenylpropyl)-4-(3",4"_#5"-trimefhoxybenzoyljT-oxybutyl)-piper azin-2 HCl Fp 217° (Zers.)

.) 1—( 3', 4 * -D imethoxyphenyl isopropyl) -4 - ( 3 " ,4 ", 5 " -tr imethoxybenzoyl -

ß-oxyäthyl)-piperazin-2 HCl Fp 222° (Zers.)

.) l-(3^f _/4^l-Dimethoxyphenylisopropyl)-4-(3^I1,4",5"-trimethoxybenzoyl-

£"~oxypropyl)-piper azin-2 HCl Fp 220° (Zers.)

16.) l-(3^f _#4'-D.imethoxyplienylisopropyl)-4-(3^I'_f4^H _#5^u-trimetTioxybenzoylß-oxypropyl)-piperazin-2 HCl Fp 222° (Zers.)

17.) l-(3· ,4^l-Bimefchoxyphenyli3opropyl·)-4-ί3^ll,4"^l,5^ll-trimetlloxybenzoyly^s-oxybutyl)-piperazin-2 HCl Fp 234° (Zers.)

18.) l-(2' ,3' ,4· -Trimethoxyphenäthyl) ^-^"^"^"-trimethoXybenZoylß-oxyäthyl)-piperazin-2 HCl Fp 211° (Zers.)

19.) l-(2^e _f3^G ,4*-Trimethoxyptienäthyl)-4-(3",4"_f 5 "-tr imetlioxybenzoyl-%—oxypropyl)-piperäzin-2 HCl Fp 227° (Zers.)

20.) 1-(2·,3 ·,4' -Trimethoxyphenäthyl) -4-(3",4",5"-trimethoxybenzoyl-Jj-oxybutyl)-piperazin-2 HCl Fp 224° (Zers.)

21.) l-(2· ,3' ,4^l-Trimethöxyphenylpropyl)-4-(3",4",5"-trimethoxybenzoylß-oxyäthyl)-piperazin-2 HCl Fp 188° (Zers.)

22.)l-(2^r ,3' ,4*-Trimethoxyphenylpropyl)-4-(-3",4",5"-trimethoxybenzoyl- ^oxypropyl)-piperazin-2 HCl Fp 2O5^Q (Zers.)

23.) l-(2·,3¹ _/4^t-Trimethoxyphenylpropyl)-4-(3^ll _f4",F^M-trimethoxybenzoyl-ß-oxypropyl)-piperazin-2 HCl Fp 2O3° (Zers.)

24.) l-(2' ,3¹ _f4^r-Triraethoxyphenylpropyl)-4-(3"_i4^ll,5¹¹-trimethoxybeB2oyl-2f-oxybutyl)-piperazin-2 HCl Fp 218° (Zers.)

25.) l-(2' _f 3¹ _r4^t-Trimethoxyphenylisopropyl)-4-(3"_f4^II,5"-trimetlioxybenzoi ß-oxyathyi)-piperazin-2 HCl Fp 225° (Zers.)

26.) l-(2^l,a^l,4^l-Trimethoxyphenylisopropyl)-4-(3^M _f.4",5"-trimethoxybenzoyl-Jf-oxypropyl)-piperazin-2 HCL Fp 226° (Zers.)

27.) l-(2^l,3^t,4^l-Trimethoxyph?pylisopropyl>-4-(3^li _f4^M,5^II-triTnethoxybenzoyl-jr-Tpxyb\ityl)-pipera2in-2 HCl Fp 216° (Zers.)

009844/1898 BAD öR "⁷"

Claims (1)

1. - 7 - Ref. 2769

   Patentanspruch

   Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Piperazine der allgemeinen Formel

   ROR₁

   in der R einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen, R, Wasserstoff oder einen Alkoxyrest mit 1 oder 2 C-Atomen und A.. und A₂ gerad- oder verzweigkettige Alkylenreste mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden entweder

   a) eine Trxalkoxybenzoesaure der allgemeinen Formel

   HOOC-4 ₇>—OR

   'OR

   bzw. deren funktioneile Derivate mit einem Alkohol der allgemeinen Formel

   gegebenenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt, oder daß man

   b) einen Trialkoxybenzoesäurehalogenalkylester der allgemeinen Formel

   COO-A₂-HaI,

   in der Hai ein Halogenatom ist, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel

   ■ - 8 -

   OQ9844/1898

   BAD ORIGINAL

   Ref. 276 9

   Aj - N NF,

   gegebenenfalls ir> Anwesenheit eines säurebindenrien f xttels, kondensier·¹-, oder diß man

   c) ein Λ13 -iljo?]z eiriei- Tr.'allcox/bGnjines^ure der allgemeinen Formel

   . O.U

   HOGC-

   mit einen Piperazinderi^t der c] ?geH:eir.en Tormel

   umsetze.

   S - A₀ - Hai

   009844/1898

   BAD ORJGiNAL