ES2313391T3 - 1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa(a)pentalenos: derivados de tiofeno triciclico como agonistas del receptor s1p1/edg1. - Google Patents
1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa(a)pentalenos: derivados de tiofeno triciclico como agonistas del receptor s1p1/edg1. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en tiofenos de la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que A representa -CH2CH2-, -CH=CH-, -NH-CH2-, -CH2-O- o -CH2NH-; R 1 representa hidrógeno o alquilo; en el caso de que X represente C-R 4 , R 1 representa, además, halógeno; y en el caso de que A represente -CH2-CH2- o -CH2NH-, R 1 representa, además, alcoxi; R 2 representa hidrógeno, alcoxi, flúor-alcoxi, hidroxi-alcoxi, hidroxi-alquilo, di-(hidroxi-alquil)-alquilo, di-( hidroxi-alquil)-alcoxi, 1-glicerilo, 2-glicerilo, piridin-3-il-metoxi o piridin-4-il-metoxi; R 3 representa hidrógeno, alquilo, mono- o di-alquilamino, trifluormetilo o trifluormetoxi; en el caso de que X represente C-R 4 , R 3 representa, además, halógeno; y en el caso de que A represente -CH2-CH2- o -CH2NH-, R 3 representa, además, alcoxi; X representa N o C-R 4 ; R 4 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno; y R 5 representa metilo o etilo; y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y solventes de dichos compuestos, y formas morfológicas.
Description
1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[A]pentalenos:
derivados de tiofeno tricíclico como agonistas del receptor
S1P1/EDG1.
La presente invención se refiere a agonistas del
receptor S1P1/EDG1 de la fórmula (I) y a su uso como ingredientes
activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La
invención también se refiere a aspectos relacionados, que incluyen
procesos para la preparación de los compuestos, composiciones
farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I)
y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como
agentes inmunomoduladores, ya sea solos o en combinación con otros
compuestos activos o terapéuticas. Otro aspecto de la invención se
refiere a nuevos compuestos de la fórmula (IV) que sirven como
intermediarios para preparar compuestos de la fórmula (I).
El sistema inmune humano está diseñado para
defender el organismo contra microorganismos extraños y sustancias
que causan infecciones o enfermedades. Complejos mecanismos
reguladores aseguran que la respuesta inmune esté dirigida contra
la sustancia u organismo invasivo, y no contra el huésped. En
algunos casos, estos mecanismos de control están desregulados, y se
pueden desarrollar respuestas autoinmunes. Una consecuencia de la
respuesta inflamatoria no controlada es el daño severo de órganos,
células, tejidos o articulaciones. Con los tratamientos actuales,
por lo general se suprime todo el sistema inmune, y la capacidad de
reacción del organismo contra las infecciones también está
seriamente comprometida. Los fármacos típicos de esta clase incluyen
azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina o
metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y
suprimen la respuesta inmune pueden causar efectos secundarios,
cuando se usan en tratamientos prolongados. Los fármacos
antiinflamatorios no esteroides (AINE) pueden reducir el dolor y la
inflamación, pero exhiben considerables efectos secundarios. Los
tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean
las vías de señalización de
citoquinas.
citoquinas.
Los compuestos activos por vía oral con
propiedades inmunomoduladoras, que no comprometen las respuestas
inmunes y con reducidos efectos secundarios, mejorarían
significativamente los tratamientos actuales de las enfermedades
inflamatorias no controladas.
En el campo de los trasplantes de órganos, se
debe suprimir la respuesta inmune del huésped para prevenir el
rechazo del órgano. Los receptores de trasplantes de órganos pueden
experimentar cierto rechazo, aun cuando reciben fármacos
inmunosupresores. El rechazo ocurre con mayor frecuencia en las
primeras semanas posteriores al trasplante, pero se pueden producir
episodios de rechazo meses o incluso años después del trasplante. A
menudo se usan combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos
para conferir máxima protección contra el rechazo, a la vez que se
minimizan los efectos secundarios. Los fármacos estándar actualmente
utilizados para tratar el rechazo de órganos trasplantados
interfieren con las diversas vías intracelulares de activación de
los glóbulos blancos sanguíneos de tipo T o de tipo B. Ejemplos de
dichos fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab,
everolimus o FK506, que interfieren en la liberación de citoquinas o
en vías de señalización; azatioprina o leflunomida, que inhiben la
síntesis de nucleótidos; o 15-desoxiespergualina, un
inhibidor de la diferenciación de los
leucocitos.
leucocitos.
Los efectos beneficiosos de las terapéuticas
inmunosupresoras amplias se refieren a sus efectos; sin embargo, la
inmunosupresión generalizada por estos fármacos produce disminución
de la defensa por el sistema inmune contra infecciones y
enfermedades malignas. Además, a menudo se usan fármacos
inmunosupresores estándar en dosis altas, y pueden causar o
acelerar el daño de los órganos.
La presente invención provee compuestos nuevos
de la fórmula (I) que son agonistas del receptor S1P1/EDG1 acoplado
a proteína G, y tienen poderoso y prolongado efecto inmunosupresor,
que se logra al reducir la cantidad de linfocitos T y B circulantes
e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria o expansión. Por
la reducción de linfocitos T/B circulantes, como consecuencia del
agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con el
mejoramiento observado en la función de la capa de células
endoteliales asociado con la activación de S1P1/EDG1, dichos
compuestos son útiles para tratar las enfermedades inflamatorias no
controladas y mejorar la funcionalidad vascular.
A diferencia de los compuestos de la presente
invención, los tiofenos revelados en US 2004/0058894 como agonistas
S1P1/EDG1 son todos tiofenos no fusionados.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar solos o en combinación con fármacos estándar que inhiben
la activación de las células T, a fin de proveer una nueva
terapéutica inmunosupresora con menor propensión a las infecciones,
en comparación con la terapéutica inmunosupresora estándar. Además,
los compuestos de la presente invención se pueden usar en
combinación con dosis reducidas de terapéuticas inmunosupresoras
tradicionales, a fin de proveer, por una parte, efectiva actividad
inmunosupresora y, por otra parte, reducir el daño al órgano
tratado asociado con las mayores dosis de fármacos inmunosupresores
estándar. La observación de una mejor función de la capa de células
endoteliales asociada a la activación de S1P1/EDG1 provee beneficios
adicionales de los compuestos en el mejoramiento de la función
vascular.
La secuencia de nucleótidos y la secuencia de
aminoácidos del receptor S1P1/EDG1 humano son conocidas en el arte
y están publicadas, por ejemplo, en: Hla, T., y Maciag, T. J.
Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313;
WO91/15583, publicada el 17 de octubre de 1991; WO99/46277,
publicada el 16 de septiembre de 1999. La potencia y la eficacia de
los compuestos de la fórmula (I) se evalúan mediante un ensayo de
GTP\gammaS, a fin de determinar los valores de EC_{50}, y por
medición de linfocitos circulantes de rata tras la administración
por vía oral, respectivamente (ver
Ejemplos).
Ejemplos).
Los siguientes párrafos proveen definiciones de
los diversos restos químicos que componen los compuestos de acuerdo
con la invención, y se pretende su aplicación uniforme en la
totalidad de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos
que otra definición establecida expresamente provea una definición
más amplia.
El término alquilo, solo o en combinación
con otros grupos, significa grupos saturados, de cadena lineal o
ramificada, con uno a siete átomos de carbono, con preferencia uno a
cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo son metilo,
etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo,
sec-butilo,
ter-butilo, n-pentilo,
n-hexilo o
n-heptilo.
El término alcoxi significa un grupo
R-O, en donde R es un grupo alquilo. Ejemplos
preferidos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi,
iso-propoxi, iso-butoxi,
sec-butoxi o
ter-butoxi.
El término hidroxi-alcoxi
significa una cadena alcoxi lineal o ramificada que lleva un grupo
hidroxi, habiendo al menos dos átomos de carbono entre el grupo
hidroxi y el oxígeno del grupo alcoxi. Ejemplos de grupos
hidroxi-alcoxi son
2-hidroxi-etoxi,
3-hidroxi-propoxi,
2-hidroxi-propoxi,
4-hidroxi-butoxi,
3-hidroxi-1-metil-propoxi,
3-hidroxi-butoxi, etc.
El término mono- o
di-alquilamino significa un grupo
R'-NH- o un grupo
R'-NR''-, en donde R' y R'' son cada uno, de modo
independiente, un grupo alquilo. Ejemplos preferidos de grupos
mono- o di-alquilamino son metilamino,
etilamino, N,N-dimetilamino, o
N-metil-N-etil-amino.
El término halógeno significa flúor,
cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor o cloro.
Si, en la fórmula (I), A representa un radical
bivalente asimétrico, la orientación del radical es tal que la
parte izquierda del radical siempre esté unida al grupo carbonilo de
la fórmula (I). En otras palabras, si A representa
-CH_{2}NH-, la parte CH_{2} de este radical está unida con el grupo carbonilo de la fórmula (I).
-CH_{2}NH-, la parte CH_{2} de este radical está unida con el grupo carbonilo de la fórmula (I).
Sales son, con preferencia, las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula
(I).
Grupos formadores de sales son grupos o
radicales que tienen propiedades básicas o ácidas. Los compuestos
que tienen al menos un grupo básico o al menos un radical básico,
por ejemplo amino, un grupo amino secundario que no forma un enlace
peptídico o un radical piridilo, pueden formar sales por adición de
ácidos, por ejemplo con ácidos inorgánicos. Cuando están presentes
varios grupos básicos, se pueden formar sales por adición de
mono- o poli-
ácidos.
ácidos.
Los compuestos que tienen grupos ácidos, tales
como un grupo carboxi o un grupo hidroxi fenólico, pueden formar
sales metálicas o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o
de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, de potasio,
de magnesio o de calcio, o sales de amonio con amoníaco o aminas
orgánicas apropiadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo
trietilamina o
tri-(2-hidroxietil)-amina, o bases
heterocíclicas, por ejemplo
N-etil-piperidina o
N,N'-dimetilpiperazina. Son posibles las
mezclas de sales.
Los compuestos que tienen tanto grupos ácidos
como básicos pueden formar sales internas.
A los fines del aislamiento o la purificación,
así como en el caso de compuestos que también se usan como
intermediarios, también es posible usar sales farmacéuticamente
inaceptables, por ejemplo los picratos. Sin embargo, sólo se pueden
usar sales no tóxicas, farmacéuticamente aceptables a los fines
terapéuticos y, en consecuencia, se prefieren esas sales.
La expresión sales farmacéuticamente
aceptables comprenden sales con ácidos inorgánicos o ácidos
orgánicos tales como ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido
metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, y
similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. En el caso
de que un compuesto de la fórmula (I) sea de naturaleza ácida, la
expresión comprende sales con una base inorgánica, tal como una base
alcalina o alcalinotérrea, por ejemplo hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, o con una base orgánica
tales como benzatina, colina, meglumina, y similares, que tampoco
son tóxicas para los organismos vivos (S. M. Berge, L. D. Bighley y
D. C. Monkhouse, Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci.,
66 (1977), 1-19; P. L. Gould, Salt selection
of basic drugs, Int. J. Pharmaceutics 33 (1986),
201-217).
i) La invención se refiere a nuevos compuestos
de tiofeno de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A representa -CH_{2}CH_{2}-,
-CH=CH-, -NH-CH_{2}-,
-CH_{2}-O- o -CH_{2}NH-,
con preferencia -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}NH-;
R^{1} representa hidrógeno o alquilo; en el
caso de que X represente C-R^{4}, R^{1}
representa, además, halógeno; en el caso de que A represente
-CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}NH-, R^{1} representa, además, alcoxi;
R^{2} representa hidrógeno, alcoxi,
fluoro-alcoxi, hidroxi-alcoxi,
hidroxi-alquilo,
di-(hidroxi-alquil)-alquilo,
di-(hidroxi-alquil)-alcoxi,
1-glicerilo, 2-glicerilo,
piridin-3-il-metoxi
o
piridin-4-il-metoxi;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
mono- o di-alquilamino, trifluorometilo o
trifluorometoxi; en el caso de que X represente
C-R^{4}, R^{3} representa, además, halógeno; en
el caso de que A represente
-CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}NH-, R^{3} representa, además, alcoxi;
X representa N o C-R^{4};
R^{4} representa hidrógeno, alquilo, alcoxi o
halógeno; y
R^{5} representa metilo o etilo;
e isómeros configuracionales tales como
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como
racematos, diastereoisómeros, mezclas de diastereoisómeros,
racematos diastereoisoméricos y mezclas de racematos
diastereoisoméricos, así como sales y solvatos de dichos compuestos,
y formas morfológicas.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) Una realización particular de la invención
se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior
realización i), en donde
A representa -CH_{2}CH_{2}-,
-CH=CH- o -NH-CH_{2}-;
R^{1} representa hidrógeno o alquilo, en el
caso de que X represente C-R^{4}, R^{1}
representa, además, halógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
mono- o di-alquilamino, trifluorometilo o
trifluorometoxi; en el caso de que X represente
C-R^{4}, R^{3} representa, además, halógeno;
y
R^{5} representa metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Una realización preferida de la invención
se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior
realización i) o ii), en donde A representa
-CH=CH-.
iv) Otra realización preferida de la invención
se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior
realización i) o ii), en donde A representa
-NH-CH_{2}-.
v) Otra realización preferida de la invención se
refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior
realización i) o ii), en donde A representa
-CH_{2}CH_{2}-.
vi) Una realización muy preferida de la
invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la
anterior realización i) o ii), en donde A representa
-CH_{2}NH-.
vii) Otra realización preferida de la invención
se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones anteriores i) a vi), en donde X representa N.
viii) Otra realización preferida de la invención
se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones anteriores i) a vi), en donde X representa
C-R^{4}.
ix) Otra realización preferida de la invención
se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones anteriores i) a vi), en donde X representa
C-R^{4}, por lo cual R^{4} representa un grupo
metoxi, y R^{1} representa hidrógeno.
x) Otra realización preferida de la invención se
refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones anteriores i) a vi), en donde X representa
C-R^{4}, por lo cual R^{4} representa un grupo
metoxi, y R^{1} y R^{3} representan ambos hidrógeno.
xi) Otra realización preferida de la invención
se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones anteriores i) a x), en donde R^{2} representa
hidroxi-alcoxi, hidroxi-alquilo,
di-(hidroxi-alquil)-alcoxi,
di-(hidroxi-alquil)-alquilo,
1-glicerilo o 2-glicerilo.
xii) Otra realización preferida de la invención
se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior
realización xi), en donde R^{2} representa un grupo
(S)-1-glicerilo.
xiii) Otra realización preferida de la invención
se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones anteriores i) a vi), en donde X representa
C-R^{4}, por lo cual R^{4} representa
hidrógeno, R^{1} y R^{3} representan ambos un grupo metilo, con
preferencia orto a R^{2}, y R^{2} representa
hidroxi-alcoxi, hidroxi-alquilo,
di-(hidroxi-alquil)-alcoxi,
di-(hidroxi-alquil)-alquilo,
1-glicerilo o 2-glicerilo.
\vskip1.000000\baselineskip
xiv) Una realización particularmente preferida
de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de la fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones anteriores i) a
xiii).
\newpage
xv) Otra realización preferida de la invención
se refiere a compuestos de tiofeno de la fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
de acuerdo con cualquiera de las
realizaciones i) a
xiii).
xvi) Otra realización preferida de la invención
se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior
realización i), en donde
A representa -CH_{2}CH_{2}-,
-NH-CH_{2}-,
-CH_{2}-O- o -CH_{2}NH-,
con preferencia -CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}NH-;
R^{2} representa hidrógeno, alcoxi,
fluoro-alcoxi, hidroxi-alcoxi,
hidroxi-alquilo,
di-(hidroxi-alquil)-alcoxi,
1-glicerilo,
piridin-3-il-metoxi
o
piridin-4-il-metoxi;
y
R^{3} representa hidrógeno, alquilo o
trifluorometilo; en el caso de que X represente
C-R^{4}, R^{3} representa, además, halógeno; en
el caso de que A represente
-CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}NH-, R^{3} representa, además, alcoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
xvii) Compuestos específicos de tiofeno de
acuerdo con la fórmula (I) son:
2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2,4-dimetoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-etoxi-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-hidroxi-etoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-hidroxi-etoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-hidroxi-etoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-propoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-propoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-propoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-propoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-fluoro-etoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2-cloro-4-(2-fluoro-etoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-fluoro-etoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-fluoro-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2-metoxi-4-propoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2-metoxi-4-isopropoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-isobutoxi-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2-metoxi-4-(piridin-3-ilmetoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2-metoxi-4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
(piridin-2-ilmetil)-amida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
3-(2-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-(R/S)-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-(2-fluoroetoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
y
3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
xviii) Otros compuestos específicos de tiofeno
de acuerdo con la fórmula (I) son:
3-[4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-etil-4-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dietil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-propoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[2-cloro-4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[2-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[2-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[2-cloro-4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[2-cloro-4-(2-hidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2,3,5-trimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3,5-dicloro-4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3,5-dicloro-4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3,5-dicloro-4-(2-hidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-fluoro-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-fluoro-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aR,5aS)-2-etil-1,1-dimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aR,5aS)-2-etil-1,1-dimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
1-((1aR,5aS)-2-etil-1,1-dimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona,
1-((1aR,5aS)-2-etil-1,1-dimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-3-[4-(2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona,
2-(2-metoxi-fenilamino)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona,
2-(3,5-dimetil-fenilamino)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona,
y
2-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
xix) Otro aspecto de la invención se refiere a
nuevos compuestos de la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{5} es como se definió para la fórmula (I)
anterior; y
R^{6} representa hidroxi, alcoxi o metilo;
e isómeros configuracionales tales como
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como
racematos, diastereoisómeros, mezclas de diastereoisómeros,
racematos diastereoisoméricos, y mezclas de racematos
diastereoisoméricos, así como sales y solventes de dichos
compuestos, y formas morfológicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por
ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para administración
por vía enteral, parenteral o tópica. Se pueden administrar, por
ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y
blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por
ejemplo en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo
en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, o
por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o
aceites.
La producción de las composiciones farmacéuticas
se puede llevar a cabo de una manera que es familiar para el
especialista en el arte (ver, por ejemplo, Mark Gibson, Editor,
Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group,
Englewood, CO, Estados Unidos, 2001; Remington, The Science and
Practice of Pharmacy, 20.ª Edición, Philadelphia College of
Pharmacy and Science) llevando a los compuestos descritos de la
fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente
en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a
una forma de administración galénica junto con materiales portadores
sólidos o líquidos apropiados, no tóxicos, inertes,
terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes
farmacéuticos
usuales.
usuales.
Los materiales portadores inertes apropiados no
son sólo materiales portadores inorgánicos, sino también materiales
portadores orgánicos. Así, por ejemplo, se pueden usar lactosa,
almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales
como materiales portadores para comprimidos, comprimidos
recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales
portadores apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y
líquidos (sin embargo, según la naturaleza del ingrediente activo,
no se necesitan portadores en el caso de las cápsulas de gelatina
blanda). Materiales portadores apropiados para la producción de
soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa,
azúcar invertido y similares. Materiales portadores apropiados para
soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles,
glicerol y aceites vegetales. Materiales portadores apropiados para
supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos,
ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Materiales
portadores apropiados para preparaciones tópicas son glicéridos,
glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras
líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles,
polietilenglicoles y derivados celulósicos.
Se tienen en cuenta como adyuvantes
farmacéuticos estabilizantes, conservantes, humectantes y
emulsionantes, agentes que mejoran la consistencia, agentes que
mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias
tampón, solubilizantes, colorantes y enmascaradores y antioxidantes
usuales.
La dosis de los compuestos de la fórmula (I)
puede variar dentro de amplios límites, según la enfermedad que
debe ser controlada, la edad y el estado individual del paciente y
el modo de administración, y se ajustará, por supuesto, a los
requerimientos individuales en cada caso en particular. Para
pacientes adultos, se tiene en cuenta una dosis diaria de
aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, en especial de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, para el tratamiento
de trastornos asociados con un sistema inmune activado. De acuerdo
con la dosis, puede ser conveniente administrar la dosis diaria en
varias unidades posológicas.
Las composiciones farmacéuticas contienen,
convenientemente, aproximadamente 0,5 a 500 mg, con preferencia 1 a
250 mg, de un compuesto de la fórmula (I).
La composición farmacéutica antes mencionada es
útil para la prevención y el tratamiento de enfermedades o
trastornos asociados con un sistema inmune activado.
Dichas enfermedades o trastornos se seleccionan
del grupo que consiste en rechazo de órganos, tejidos o células
trasplantados; enfermedades injerto versus huésped causados por el
trasplante; síndromes autoinmunes que incluyen artritis
reumatoidea; lupus eritematoso sistémico; síndrome
antifosfolipídico; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis
linfocitaria; esclerosis múltiple; miastenia grave; diabetes tipo I;
uveítis; epiescleritis; escleritis; enfermedad de Kawasaki,
uveorretinitis; uveítis posterior; uveítis asociada con enfermedad
de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica;
vasculopatía crónica por aloinjerto; enfermedades autoinmunes
posinfecciosas, tales como fiebre reumática y glomerulonefritis
posinfecciosa; enfermedades cutáneas inflamatorias e
hiperproliferativas; psoriasis; artritis psoriásica; dermatitis
atópica; miopatía; miositis; osteomielitis; dermatitis por contacto;
dermatitis eczematosa; dermatitis seborreica; liquen plano;
pénfigo; penfigoide ampollar; epidermólisis ampollar; urticaria;
angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné;
esclerodermia; alopecia areata; queratoconjuntivitis; conjuntivitis
vernal; queratitis; queratitis herpética; distrofia epitelial de la
córnea; leucoma de la córnea; pénfigo ocular; úlcera de Mooren;
queratitis ulcerativa; escleritis; oftalmopatía de Graves; síndrome
de Vogt-Koyanagi-Harada;
sarcoidosis; alergias a polen; enfermedad obstructiva reversible de
las vías aéreas; asma bronquial; asma alérgica; asma intrínseca;
asma extrínseca; asma por polvo; asma crónica o inveterada; asma
tardía e hiperrespuesta de las vías aéreas; bronquiolitis;
bronquitis; endometriosis; orquitis; úlceras gástricas; enfermedades
isquémicas del intestino; enfermedades inflamatorias intestinales;
enterocolitis necrotizante; lesiones intestinales asociadas con
quemaduras térmicas; enfermedad celíaca; proctitis; gastroenteritis
eosinofílica; mastocitosis; enfermedad de Crohn; colitis
ulcerativa; daño vascular causado por enfermedades isquémicas y
trombosis; ateroesclerosis; corazón graso; miocarditis; infarto
cardíaco; síndrome de aortitis; caquexia por enfermedad viral;
trombosis vascular; migraña; rinitis; eccema; nefritis
intersticial; nefropatía inducida por IgA; síndrome de Goodpasture;
síndrome urémico-hemolítico; nefropatía diabética;
glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; nefritis tubulointersticial;
cistitis intersticial; miositis múltiple; síndrome de
Guillain-Barré; enfermedad de Meniere; polineuritis;
neuritis múltiple; mielitis; mononeuritis; radiculopatía;
hipertiroidismo; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis; aplasia pura
de eritrocitos; anemia aplásica; anemia hipoplásica; púrpura
trombocitopénica idiopática; anemia hemolítica autoinmune;
trombocitopenia autoinmune; agranulocitosis; anemia perniciosa;
anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporosis; pulmón
fibroide; neumonía intersticial idiopática; dermatomiositis;
leucodermia vulgar; ictiosis vulgar; sensibilidad fotoalérgica;
linfoma cutáneo de células T; poliarteritis nodosa; corea de
Huntington; corea de Sydenham; miocardiosis; miocarditis;
esclerodermia; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposis;
fasceítis eosinofílica; lesiones de encía, periodoncio, hueso
alveolar, sustancia ósea del diente; alopecia con patrón masculino
o alopecia senil; distrofia muscular; piodermia; síndrome de Sezary;
hipofisitis; insuficiencia suprarrenal crónica; enfermedad de
Addison; lesión por isquemia-reperfusión de órganos
que ocurre durante la conservación; shock por endotoxina; colitis
seudomembranosa; colitis causada por fármacos o radiación;
insuficiencia isquémica renal aguda; insuficiencia renal crónica;
cáncer sólido de pulmón; enfermedad maligna de origen linfoide;
leucemias linfocíticas agudas o crónicas; linfoma; psoriasis;
enfisema pulmonar; catarata; siderosis; retinitis pigmentaria;
degeneración macular senil; cicatrización vítrea; quemadura de la
córnea por álcalis; dermatitis; eritema; dermatitis ampollar;
dermatitis cementada; gingivitis; periodontitis; sepsis;
pancreatitis; enfermedad de arterias periféricas; carcinogénesis;
tumores de cánceres sólidos; metástasis de carcinoma;
hipobaropatía; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria;
colangitis esclerosante; resección hepática parcial; necrosis
hepática aguda; cirrosis; cirrosis alcohólica; insuficiencia
hepática; insuficiencia hepática fulminante; insuficiencia hepática
de inicio tardío; insuficiencia hepática "aguda a
crónica".
De preferencia, las enfermedades o los
trastornos que se tratan o previenen con los compuestos de la
fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en rechazo de
órganos trasplantados tales como riñón, hígado, corazón, pulmón,
páncreas, córnea y piel; enfermedades injerto versus huésped
causadas por trasplantes de células madre; síndromes autoinmunes
tales como artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedades
intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis
ulcerativa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis tales como
tiroiditis de Hashimoto, uveorretinitis; enfermedades atópicas tales
como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I;
enfermedades autoinmunes posinfecciosas que incluyen fiebre
reumática y glomerulonefritis posinfecciosa; cánceres sólidos y
metástasis de tumores.
Con particular preferencia, las enfermedades o
trastornos que se deben tratar o prevenir con los compuestos de la
fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en rechazo de
órganos trasplantados seleccionados de riñón, hígado, corazón y
pulmón; enfermedades injerto versus huésped causadas por trasplante
de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis
reumatoidea, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica,
enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis
atópica.
Además, los compuestos de la fórmula (I) también
son útiles, en combinación con uno o varios agentes
inmunomoduladores, para la prevención o el tratamiento de las
enfermedades y los trastornos mencionados en la presente. De acuerdo
con una realización preferida de la invención, dicho agente es
seleccionado del grupo que consiste en inmunosupresores, esteroides
tales como, especialmente, corticosteroides, AINE, fármacos
citotóxicos, inhibidores de las moléculas de adhesión, citoquinas,
inhibidores de citoquinas, antagonistas de receptores de citoquinas
y receptores recombinantes de citoquinas.
En particular, los compuestos de la fórmula (I)
son útiles en combinación con uno o varios agentes seleccionados
del grupo que comprende o consiste en ciclosporina, anticuerpos
monoclonales tales como daclizumab y basiliximab, everolimus,
tacrolimus (FK506), sirolimus, azatioprina, leflunomida,
15-desoxiespergualina, mofetilmicofenolato,
metotrexato y ácido 5-aminosalicílico.
Otro objeto adicional de la presente invención
es un proceso para preparar una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la fórmula (I) al mezclar uno o más
ingredientes activos con excipientes inertes de una forma conocida
per se.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de una
composición farmacéutica, opcionalmente para usar en combinación con
uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención o el
tratamiento de las enfermedades y los trastornos mencionados en la
presente.
La presente invención también se refiere a
profármacos de un compuesto de la fórmula (I) que se convierten
in vivo en el compuesto de la fórmula (I) como tal. En
consecuencia, cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I)
se deben entender también como referente a los correspondientes
profármacos del compuesto de la fórmula (I), como es adecuado y
ventajoso.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden
fabricar según los métodos dados más adelante, por los métodos
dados en los Ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones
óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes
particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden ser
determinadas por un experto en el arte mediante procedimientos de
optimización de rutina.
Los compuestos de la fórmula (I) de la presente
invención pueden ser preparados de acuerdo con la secuencia general
de reacciones destacada más abajo. Sólo se describen algunas de las
posibilidades de síntesis que conducen a compuestos de la fórmula
(I).
En el caso de que A represente
-NH-CH_{2}-, los compuestos de la
fórmula (I) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto
de la Estructura 1 con un compuesto de la Estructura 2 en presencia
de un agente activante tales como EDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP,
BOP-Cl, etc. en un solvente como THF, dioxano, DMF,
DCM, acetonitrilo, etc. De acuerdo con la naturaleza de las
funcionalidades presentes en los residuos R^{1} a R^{3}, estas
funcionalidades pueden requerir una protección temporaria. Los
grupos protectores apropiados son conocidos por el especialista en
el arte e incluyen, por ejemplo, un grupo bencilo o un grupo
trialquilsililo para proteger un alcohol, un cetal para proteger un
diol, etc. Estos grupos protectores pueden ser empleados de acuerdo
con la metodología estándar (por ejemplo, T. W. Greene, P. G. M.
Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.ª Edición, Wiley
Nueva York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme
Stuttgart, 1994). De modo alternativo, los residuos R^{1} a
R^{3} deseados también se pueden introducir en etapas posteriores
a la reacción de un compuesto de Estructura 1 con un precursor
apropiado de un compuesto de Estructura 2. Los compuestos de
Estructura 2 se pueden obtener en el comercio o bien se preparan de
acuerdo con procedimientos conocidos por el especialista en el
arte.
En el caso de que A represente
-CH_{2}-CH_{2}-, los compuestos de la
fórmula (I) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto
de Estructura 3 con un compuesto de Estructura 4 en las condiciones
de Grignard, con preferencia a temperaturas inferiores a la
temperatura ambiente. El reactivo de Grignard de Estructura 4 se
prepara de acuerdo con la metodología estándar. Como con
anterioridad, los grupos funcionales presentes en los residuos
R^{1} a R^{3} pueden requerir una protección temporaria o
incluso pueden ser introducidos en etapas adicionales posteriores a
la reacción de Grignard. Los compuestos amídicos de Weinreb de
Estructura 3 se preparan tratando un compuesto de Estructura 1 con
clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia
de reactivos de acoplamiento tales como EDC, DCC, etc. (M. Mentzel,
H. M. R. Hoffmann, N-Methoxy
N-methyl amides (Weinreb amides) in modern organic
synthesis, Journal fuer Praktische
Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997),
517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen, The
growing synthetic utility of Weinreb's amide, Journal fuer
Praktische Chemie (Weinheim, Alemania) 342 (2000)
340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent
advances in the application of
N,O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry,
Current Organic Chemistry 7 (2003),
967-993).
En el caso de que A represente
-CH=CH-, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
preparados haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 5 con un
compuesto de Estructura 6. Los compuestos de la fórmula (I), en
donde A representa -CH_{2}-CH_{2}-,
también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula (I), en donde A representa -CH=CH-, con
hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, Pt/C,
PtO_{2}, etc., en un solvente tal como etanol, metanol, THF,
etc.
Los compuestos de Estructura 5 pueden ser
preparados tratando un compuesto de Estructura 1 con MeLi en un
solvente tal como THF, dioxano y éter dietílico a temperaturas
inferiores a la temperatura ambiente.
Los compuestos de Estructura 1 pueden ser
preparados haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 7 con una
base acuosa tal como NaOH ac., LiOH ac., KOH ac., etc. o un ácido
tal como HCl ac., TFA, etc., en un solvente tales como agua,
etanol, metanol, THF, etc. o sus mezclas.
Los compuestos de Estructura 7 pueden ser
preparados por tratamiento de un compuesto de Estructura 8 con una
base no acuosa, tales como NaOMe, NaOEt, KO-ter.-Bu,
DBU, etc., en un solvente, tales como metanol, etanol, THF, DMF,
etc. o sus mezclas, con preferencia a temperaturas elevadas.
Los compuestos de Estructura 8 pueden ser
preparados tratando un compuesto de Estructura 9 con un éster de
ácido 2-mercaptoacético en presencia de una base tal
como NaH en THF, dioxano, DMF, o sus mezclas.
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La forma racémica de Estructura 9 puede ser
preparada a partir de (+)-3-careno
de acuerdo con los procedimientos dados en la literatura (W.
Cocker, D. H. Grayson, Tetrahedron Lett. 51 (1969),
4451-4452; S. Lochynski; B. Jarosz, M. Walcowicz,
K. Piatkowski, J. Prakt. Chem. (Leipzig) 330 (1988),
284-288; M. Walcowicz, H. Kuczynsky, C. Walcowicz,
Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim. Polonorum 41 (1967),
927-937; H. Kuczynsky, M. Walcowicz, C. Walcowicz,
K. Nowak, I. Z. Siemion, Roczniki Chemii Ann. Soc. Chim.
Polonorum, 38 (1964), 1625-1633; A.V.
Pol, V. G. Naik, H. R. Sonawane, Ind. J. Chem. Sect. B,
19 (1980) 603-604; S. A. Popov, A. Yu.
Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya y A. V. Tkachev,
Tetrahedron Asymmetry 5 (1994),
479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic
Commun. 31 (2001), 233-243) y se
ejemplifica más abajo.
Los compuestos de la fórmula (II) pueden ser
preparados a partir del estereoisómero (1S,5R) puro de Estructura 9
(isómero (1S,5R) de
2-[1-cloro-etiliden]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona,
Estructura 10) que puede ser preparado a partir de
(+)-3-careno asequible en el
comercio, de acuerdo con los procedimientos dados en la literatura
(por ejemplo, S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu.
Bagryanskaya y A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5
(1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev;
Synthetic Commun. 31 (2001),
233-243).
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Los compuestos de la fórmula (III) pueden ser
obtenidos resolviendo la mezcla racémica de un compuesto de la
fórmula (I) o uno de sus precursores (por ejemplo, Estructura 9) en
sus enantiómeros puros por medio de un método conocido per
se por un especialista en el arte, con preferencia por
cromatografía o cristalización.
Los compuestos de la fórmula (I), en donde A
representa -CH_{2}-O- o
-CH_{2}-NH-, pueden ser preparados
haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 11 con un compuesto
de Estructura 12 en presencia o ausencia de una base tal como
K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, ter.-butóxido de K, NaOH, NaH,
trietilamina, DIPEA, etc. en un solvente tales como acetona, DMF,
THF, dioxano, etc. o sus mezclas. Los compuestos de Estructura 11
pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de Estructura
5 con un agente de bromación tales como dibromuro de bromuro de
feniltrimetilamonio, tribromuro de benciltrimetilamonio, dibromuro
de trifenilfosfina, etc. en un solvente tales como DCM, cloroformo,
THF, éter dietílico, metanol, etanol, etc., y sus mezclas.
Los compuestos de Estructura 1, en donde R^{5}
representa un grupo etilo, también se pueden preparar a partir de
un compuesto de Estructura 1, en donde R^{5} representa hidrógeno,
haciendo reaccionar el último compuesto con un exceso de una base
fuerte, tales como n-BuLi, ter.-BuLi, LDA etc. en un
solvente, tales como THF, éter dietílico, etc., seguido del agente
de alquilación apropiado (por ejemplo, yoduro de etilo). Un
compuesto de Estructura 1, en donde R^{5} representa hidrógeno,
puede ser preparado a partir de un compuesto de Estructura 9, en
donde R^{5} representa hidrógeno, por analogía a la literatura
citada con anterioridad.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención,
pero no limitan en absoluto su alcance.
Todas las temperaturas se establecen en ºC. Los
compuestos están caracterizados por ^{1}H-RMN (300
MHz) o ^{13}C-RMN (75 MHz) (Varian Oxford; los
desplazamientos químicos se dan en ppm respeto al solvente usado;
multiplicidades: s = singulete, d = doblete, t = triplete; p =
pentuplete, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multiplete, br =
ancho, las constantes de acoplamiento se dan en Hz); por
LC-MS (Finnigan Navigator con bomba binaria HP 1100
y DAD, columna: 4,6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 m, 120A,
gradiente: 5-95% de acetonitrilo en agua, 1 min,
con 0,04% de ácido trifluoroacético, flujo: 4,5 mL/min), t_{R} se
da en min; por CCD (placas para cromatografía en capa delgada de la
empresa Merck, gel de sílice 60 F_{254}); o por el punto de
fusión. Los compuestos se purifican por HPLC preparativa (columna:
X-terra RP18, 50x19 mm, 5 \mum, gradiente:
10-95% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de
ácido fórmico) o por MPLC (bomba Labomatic
MD-80-100, detector lineal
UVIS-201, columna: 350x18 mm,
Labogel-RP-18-5s-100,
gradiente: 10% de metanol en agua a 100% de metanol).
- abs.
- absoluto
- ac.
- acuoso
- AE
- acetato de etilo
- atm
- atmósfera anhídrido de BOC dicarbonato de di-ter.-butilo
- BOP
- hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris-(dimetilamino)-fosfonio
- BOP-Cl
- cloruro de ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico
- BSA
- albúmina de suero bovino
- Bu
- butilo
- CC
- cromatografía en columna
- DBU
- 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
- DCC
- diciclohexilcarbodiimida
- DCM
- diclorometano
- DIPEA
- diisopropiletilamina
- DMF
- dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- EDC
- N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
- Et
- etilo
- h
- hora(s)
- HOBt
- 1-hidroxibenzotriazol
- HPLC
- cromatografía líquida de alto rendimiento
- LC-MS
- cromatografía líquida - espectrometría de masa
- LDA
- diisopropilamida de litio
- Me
- metilo
- min
- minuto(s)
- MPLC
- cromatografía líquida a presión media
- prep.
- preparativa
- PyBOP
- hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirolidino-fosfonio
- ta
- temperatura ambiente
- TBTU
- tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,2,3,3-tetrametiluronio
- TBME
- éster ter.-butilmetílico
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- sat.
- saturado
- S1P
- esfingosina 1-fosfato
- t_{R}
- tiempo de retención
a) Se lava NaH (7,0 g, 60% de
dispersión en aceite mineral, 175 mmol) con pentano (100 mL) antes
de suspenderlo en THF (400 mL). La suspensión se enfría hasta 0ºC,
y se añade una solución de 2-mercaptoacetato de
etilo (12,62 g, 105 mmol) en THF (50 mL) durante un período de 20
min. La temperatura de la reacción se mantiene a
5-10ºC. Una vez completada la adición, se retira el
enfriamiento y se continúa agitando durante 30 min. Se añade una
solución de
(1S,5R)-2-(1-cloro-(E)-etiliden)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
(S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya y
A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994),
479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic
Commun. 31 (2001), 233-243) (12,93 g, 70
mmol) en THF (50 mL) a la suspensión, y la mezcla resultante se
agita durante 1,5 h a ta. La mezcla se filtra, el filtrado se
concentra hasta aproximadamente 100 mL, se diluye con NaOH ac. 1 M
(100 mL) y se extrae dos veces con DCM (150 mL). Los extractos se
secan sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporan para obtener una mezcla
en bruto E/Z de éster etílico del ácido
{1-[(1S,5R)-6,6-dimetil-3-oxo-biciclo[3.1.0]hexiliden]-etilsulfanil}-acético
(18,2 g) en forma de un aceite marrón. LC-MS:
t_{R} = 1,00 min, [M+1]^{+} = 269,13. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H ambos isómeros),
3,67 (d, J = 15,8 Hz, 1H isómero principal), 3,63 (d, J = 15,8 Hz,
1H isómero secundario), 3,58 (d, J = 15,8 Hz, 1H isómero principal),
3,54 (d, J = 15,8 Hz, 1H, isómero secundario), 2,67 (dd, J = 6,4,
19,4 Hz, 1 H isómero secundario), 2,60 (dd, J = 7,0, 19,4 Hz, 1H
isómero principal), 2,58 (s, 3H isómero secundario), 2,52 (s, 3H
isómero principal), 2,36-2,32 (m, 1H isómero
principal), 2,30-2,26 (m, 1H isómero principal, 1H
isómero secundario), 2,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H isómero secundario),
2,00 (d, J = 7,0 Hz, 1 H isómero principal), 1,95 (d, J = 7,6 Hz,
1H isómero secundario), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H isómero principal),
1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H isómero secundario), 1,18 (s, 3H isómero
principal), 1,15 (s, 3H isómero secundario), 0,89 (s, 3H isómero
secundario), 0,85 (s, 3H isómero
principal).
b) Una solución de Na (1,70 g, 74,8 mmol) en
etanol abs. (75 mL) se calienta a 60ºC antes de tratarla con una
solución de éster etílico del ácido
{1-[(1S,5R)-6,6-dimetil-3-oxo-biciclo[3.1.0]hex-(2Z)-iliden]-etilsulfanil}-acético
en bruto (18,2 g, 68,0 mmol) en etanol abs. (200 mL). La mezcla se
agita a 75ºC durante 20 min, luego se enfría a temperatura
ambiente, se diluye con NaOH ac. 0,5 M (500 mL) y se extrae con DCM
(450 + 200 mL). Los extractos combinados se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y el solvente se elimina al vacío. Esto
da éster etílico del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
en bruto (10,5 g) en forma de un aceite amarillo con una pureza del
87% (LC-MS, UV 280 nm). LC-MS:
t_{R} = 1,11 min, [M+1]^{+} = 251,14; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (dp, J_{d} =
18,8 Hz, J_{p} = 3,5 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 19,3, 1H), 2,37 (s,
3H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H),
1,12 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
A una solución de éster etílico del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
en bruto (10,3 g, 41,2 mmol) en etanol (200 mL), se añade una
solución de LiOH ac. 2 N (300 mL). La mezcla resultante se agita a
70ºC durante 1 h, se enfría a ta y se diluye con agua (250 mL). La
solución ac. se extrae tres veces con DCM (125 mL) antes de
acidificarla hasta pH 3 por adición de ácido cítrico. La solución
acidificada se extrae dos veces con DCM (2x250 mL). Estos segundos
extractos se combinan, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran
y se evaporan para dar ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,0 g) en forma de sólido color amarillo. LC-MS:
t_{R} = 0,95 min, [M+1]^{+} = 223,00. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 3,04-2,92 (m, 1H), 2,83 (d,
J = 19,3 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H),
1,13 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).
Una mezcla de clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina (158 mg, 1,62 mmol) y ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(300 mg, 1,35 mmol) en DCM (30 mL) y acetonitrilo (10 mL) se trata
con diisopropiletilamina (209 mg, 1,62 mmol). A la solución clara
resultante se agrega EDC.HCl (311 mg, 1,62 mmol) y la mezcla se
agita a ta durante 18 h antes de diluirla con DCM (50 mL) y se lava
con HCl ac. 1 N (2x50 mL) y NaOH ac. 1 N (50 mL). La capa orgánica
se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se evapora. El producto crudo se
purifica por HPLC prep. (Phenomenex AQUA 30x75 mm, gradiente de
20-95% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de
ácido fórmico) para obtener
metoxi-metil-amida del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(200 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
LC-MS: t_{R} = 1,02 min, [M+1]^{+} =
266,04. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 3,75 (s, 3H), 3,29 (s,
3H), 3,12-3,01 (m, 1H), 2,93 (d, J = 19,0 Hz, 1H),
2,38 (s, 3H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,71
(s, 3H).
A una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(220 mg, 1,00 mmol) en éter dietílico (10 mL) se añade una solución
de MeLi (1,6 M, 1,4 mL, 2,10 mmol) en éter dietílico a un ritmo tal
que la mezcla de reacción se calienta a reflujo lentamente. Una vez
completa la adición, se continúa agitando a ta durante 30 min. La
reacción se finaliza añadiendo NH_{4}Cl ac. sat. (3 mL). La capa
orgánica se separa, se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se
evapora para dar el compuesto del título (165 mg) en forma de
aceite de color amarillo pálido. LC-MS: t_{R} =
1,03 min, [M+1]^{+} = 221,20; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 3,00 (ddd, J = 1,8, 4,7, 18,8 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 18,8
Hz, 1H), 2,38 (s, 6H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,14 (s,
3H), 0,74 (s, 3H).
A una solución de
(1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pen-talen-4-il)-etanona
(1,0 g, 4,5 mmol) en THF (50 mL) se añade dibromuro de bromuro de
feniltrimetilamonio (2,05 g, 5,4 mmol) a 0ºC. La mezcla se agita a
ta durante 3 h, se filtra, y el solvente se evapora del filtrado. El
producto crudo se purifica por HPLC prep. (Grom-Sil
120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 \mum,
20% a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de HCOOH) para
dar el compuesto del título (800 mg) en forma de un aceite incoloro;
MS: t_{R} = 1,07 min, [M+1]^{+} = 299,11, ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 4,20-4,10 (m, 2H), 3,04 (dd,
J = 5,3, 18,8 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H),
1,98-1,90 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).
rac
a) A una suspensión de
(+)-3-careno (82 g, 0,6 mol) y
CaCO_{3} (80 g, 0,8 mol) en agua (300 mL) y dioxano (600 mL) se
añade N-bromosuccinimida (142 g, 0,8 mol). La mezcla
se agita a ta durante 1 h, se diluye con agua (1500 mL) y se extrae
con éter dietílico (500 mL). El extracto orgánico se lava con agua
(3x1000 mL) y 5% de Na_{2}S_{2}O_{3} ac. (2x500 mL), y se
seca sobre Na_{2}SO_{4}. El solvente se elimina a presión
reducida y el producto crudo se purifica por cromatografía en
columna en gel de sílice eluyendo con hexano/AE 4:1 para obtener
(1S,3R,4R,6R)-4-bromo-3,7,7-trimetil-biciclo[4.1.0]heptan-3-ol
(48,3 g) en forma de sólido color beige. ^{1}H
RMN(CDCl_{3}): \delta 4,05 (dd, J = 7,6, 10,6 Hz, 1H),
2,48-2,36 (m, 2H), 2,20 (dd, J = 10,0, 14,7 Hz,
1H), 1,42-1,38 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,02 (s, 3H),
0,98 (s, 3H), 0,90-0,80 (m, 1H),
0,72-0,66 (m, 1H).
b) A una solución de
(1S,3R,4R,6R)-4-bromo-3,7,7-trimetil-biciclo[4.1.0]heptan-3-ol
(58,0 g, 0,25 mol) en agua (120 mL) y dioxano (1600 mL), se añade
Ag_{2}O (156,4 g, 0,675 mol). La suspensión resultante se agita a
ta durante 18 h antes de filtrarla sobre Celite. El filtrado se
evapora a presión reducida. El sólido residual se disuelve en éter
dietílico (650 mL) y se lava con agua (2 x 1000 mL). El extracto
orgánico se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al
vacío para obtener
1-((1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-etanona
(36,6 g) en forma de aceite de color amarillo pálido. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}: \delta 2,83-2,70 (m, 1H),
2,14-2,03 (m, 5H), 1,82 (dd, J = 10,0, 14,1 Hz, 2H),
1,16-1,13 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).
c) A una solución de
1-((1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hex-3-il)-etanona
(36,5 g, 0,24 mol) en DCM (700 mL) se añade 70% de ácido
m-cloroperbenzoico (77 g, 0,312 mol) en porciones.
La mezcla de reacción se agita a ta durante 36 h antes de lavarla
con NaOH ac. 0,2 N (1000 mL). La solución de lavado se reextrae con
DCM (2x300 mL). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre
MgSO_{4} y el solvente se elimina al vacío para dar éster
(1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hex-3-ílico
del ácido acético (37,8 g) en forma de aceite de color amarillo
pálido. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,94 (hept. J = 3,5 Hz,
1H), 2,02-1,93 (m, 5H), 1,87-1,78
(m, 2H), 1,22-1,15 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,83 (s,
3H).
d) Una solución de éster
(1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hex-3-ílico
del ácido acético (37,85 g, 225 mmol) en etanol (700 mL) se trata
con LiOH ac. 2 N (700 mL). La mezcla se agita a ta durante 1 h, se
diluye con agua (600 mL) y se extrae con AE (2x150 mL). Los
extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se
evaporan para dar
(1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ol
(23,9 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 4,23 (hept, J = 2,9 Hz, 1H),
1,87-1,70 (m, 4H), 1,23-1,20 (m,
2H), 0,96 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).
e) A una mezcla de piridina (80 mL) y DCM (720
mL) se añade CrO_{3} (50 g, 0,5 mol). La mezcla se agita durante
5 min antes de agregar
(1S,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ol
(11,5 g, 0,08 mol). Se continúa agitando a ta durante 2,5 h. La
mezcla se decanta de un residuo oleoso, se diluye con DCM (100 mL) y
se lava con HCl ac. 2 N (3x80 mL) seguido de una solución ac. sat.
de NaHCO_{3} (80 mL). La fase orgánica separada se seca sobre
NaSO_{4} y el solvente se elimina al vacío para dar
(1S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
en forma de un aceite de color amarillo pálido. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 2,58-2,46 (m, 2H),
2,19-2,11 (m, 2H), 1,34-1,26 (m,
2H), 1,09 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).
f) A una suspensión de NaH (873 mg, 55% de
dispersión en aceite mineral, 20 mmol, lavada con dioxano antes de
usar) en dioxano (15 mL) se añade acetato de metilo (2,22 g, 30
mmol). La suspensión se agita durante 5 min a ta y se agrega una
solución de
(1S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
(1,24 g, 10 mmol) en dioxano (5 mL). La mezcla de reacción se agita
a 65ºC durante la noche. La mezcla se vierte en solución fría de
ácido cítrico ac. al 10% (75 mL) y se extrae con DCM (3x75 mL). Los
extractos orgánicos se lavan con agua, se secan sobre MgSO_{4} y
se evaporan para dar (1R, 2R,
5R)-2-acetil-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
racémica en bruto (2,45 g, contiene dioxano) en forma de un líquido
de color amarillo oscuro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,61
(dd, J = 7,3, 19,6 Hz, 1H), 2,34-2,20 (m, 1H), 2,01
(s, 3H), 1,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,40-1,20 (m,
2H), 1,09 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).
g) Una mezcla del líquido amarillo anterior
(1,66 g, 10 mmol), trifenilfosfina (4,53 g, 17 mmol), CCl_{4} (5
mL) en cloroformo (15 mL) se calienta a 65ºC durante 1 h. La mezcla
se concentra y el residuo que queda se agita con pentano. El
pentano se decanta, el residuo que queda se trata nuevamente con
pentano. Las fracciones de pentano se combinan y se concentran para
dar
rac-(1S,5R)-2-[1-cloro-et-(E)-iliden]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
(1,9 g) en forma de un aceite amarronado. Este material se usa en
la siguiente etapa sin posterior purificación.
LC-MS:
t_{R} = 1,02 min.
t_{R} = 1,02 min.
a) Una solución de
(1S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
(2,0 g, 16,1 mmol, etapa f anterior) en THF (20 mL) se trata con
ter.-butilato de K (1,99 g, 17,7 mmol). La solución marrón oscura se
agita a ta durante 30 min antes de añadir propionato de etilo (18,5
mL, 161 mmol). Se continúa agitando a ta durante 1 h. La mezcla se
diluye con ácido cítrico ac. al 10% y se extrae con éter dietílico.
El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca sobre NaSO_{4}
y el solvente se evapora para dar
rac-(1S,5R)-6,6-dimetil-2-propionil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
(2,35 g) en forma de un aceite marrón. LC-MS:
t_{R} = 0,99 min, [M+1]^{+} = 181,29, ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 2,64 (dd, J = 7,6, 20,0 Hz, 1H),
2,36-2,22 (m, 3H), 1,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
1,30-1,22 (m, 1H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,10
(s, 3H), 0,82
(s, 3H).
(s, 3H).
b) A una solución de
rac-(1S,5R)-6,6-dimetil-2-propionil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
(14,37 g, 80 mmol) en cloroformo (145 mL) y CCl_{4} (53 mL), se
agrega trifenilfosfina (41,8 g, 160 mmol). La solución resultante se
agita a 60ºC durante 75 min antes de añadir una segunda porción de
trifenilfosfina (4,2 g, 16 mmol). Se continúa agitando a 60ºC
durante 30 min. El solvente se evapora y el residuo se suspende en
pentano. La solución de pentano se descanta del residuo oleoso
marrón. El residuo se trata nuevamente con pentano. Las fracciones
de pentano combinadas se evaporan cuidadosamente para dar
(1R,5S)-2-[1-cloro-propiliden]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
(11,0 g) en bruto en forma de aceite amarillo.
c) A una solución de
(1R,5S)-2-[1-cloro-propiliden]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona
(11,0 g, 55,4 mmol) en THF (40 mL) se añade a 30ºC una solución de
2-mercaptoacetato de etilo (9,6 mL, 87,2 mmol) en
una solución recién preparada de Na (3,9 g, 170 mmol) en etanol (95
mL). La mezcla de reacción se agita a 30ºC durante 2 h antes de
diluirla con AE y se lava con NaOH ac. 1 N y salmuera. Los extractos
orgánicos se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina
al vacío. El aceite marrón resultante (9,66 g) se disuelve en etanol
(365 mL) y se diluye con LiOH ac. 1 N (365 mL). La mezcla se
calienta a reflujo durante 1 h antes de eliminar el solvente
orgánico al vacío. El material sólido se filtra y el filtrado se
extrae dos veces con éter dietílico. La capa orgánica se reextrae
con LiOH ac. 1 N y salmuera. Los extractos ac. se acidifican con HCl
ac. (37%). El precipitado que se forma se recoge, se lava con agua
seguido de hexano, y se seca a alto vacío para dar ácido
rac-(1aS,5aR)-2-etil-1,1-dimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(3,6 g) en forma de cristales de color beige. De los lavados de
hexano se obtiene una segunda tanda (2,37 g) después de la
evaporación del solvente; LC-MS: t_{R} = 0,99 min,
[M+1]^{+} = 237,24, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
3,00 (dd, J = 5,9, 19,3 Hz, 1H), 2,84-2,70 (m, 3H),
1,92-1,86 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12
(s, 3H), 0,70 (s, 3H).
d) A una solución de ácido
rac-(1aS,5aR)-2-etil-1,1-dimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(5,9 g, 25,0 mmol) en éter dietílico (420 mL) se añade MeLi (30 mL,
solución 1,6 M en éter dietílico) a ta. La mezcla se agita a ta
durante 30 min antes de agregar otra porción de MeLi (6 mL). Se
continúa agitando a ta durante 1 h. La mezcla se vierte en
hielo/agua, la capa orgánica se separa, se lava con NaOH ac. 1 N y
salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtra. El solvente
se elimina al vacío y el producto en bruto se purifica por CC en
gel de sílice eluyendo con hexano:AE 9:1 para dar
rac-1-((1aS,
5aR)-2-etil-1,1-dimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona
(3,7 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido;
LC-MS: t_{R} = 1,07 min, [M+1]^{+} =
235,31, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 2,98 (dd, J = 5,9, 18,8
Hz, 1H), 2,83-2,70 (m, 3H), 2,40 (s, 3H),
1,94-1,87 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,12
(s, 3H), 0,71 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(compuesto de estructura 1) (4,0 mg, 0,018 mmol), TBTU (7,1 mg,
0,022 mmol) y etil-diisopropilamina (8,4 mg, 0,065
mmol) en DMF (0,5 mL) se añade una solución de
2-metoxi-bencilamina (3,3 mg, 0,022
mmol) en DMF (0,2 mL). Se deja reposar la mezcla a ta durante 1 h
antes de someterla a purificación por HPLC prep. (Water Xterra
Prep. RpC18, 19x5 mm, 5 \mum de tamaño de partícula, gradiente: 20
a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de hidróxido de
amonio sat.). Esto da
2-metoxi-bencilamida del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(4,8 mg) en forma de liofilizado incoloro. LC-MS:
t_{R} = 1,08 min, [M+1]^{+} = 342,12.
\newpage
Ejemplo
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene
2,4-dimetoxi-bencilamida del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(4,9 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(compuesto de estructura 1) (4,4 mg, 0,020 mmol) y
2,4-dimetoxibencilamina (4,0 mg, 0,024 mmol) de
acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 1.
LC-MS: t_{R} = 1,08 min, [M+1]^{+} =
372,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene
4-etoxi-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(13,3 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(compuesto de estructura 1) (12,2 mg, 0,055 mmol) y clorhidrato de
4-etoxi-2-metoxi-bencilamina
(12,0 mg, 0,055 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 1. LC-MS: t_{R} = 1,10 min,
[M+1]^{+} = 386,15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene
2-metil-bencilamida del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(4,5 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(compuesto de estructura 1) (4,0 mg, 0,018 mmol) y
2-metilbencilamina (2,7 mg, 0,022 mmol) de acuerdo
con el procedimiento dado en el Ejemplo 1. LC-MS:
t_{R} = 1,09 min, [M+1]^{+} = 326,07.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una suspensión de LiAlH_{4} (1,51 g, 39,8
mmol) en éter dietílico (40 mL) se añade gota a gota una solución
de
4-hidroxi-3,5-dimetilbenzonitrilo
(4,89 g, 33,2 mmol) en éter dietílico (20 mL) y THF (10 mL) a ta.
La mezcla se agita a ta durante 22 h antes de enfriarla con un baño
de hielo y se trata cuidadosamente con agua (10 mL), se acidifica
con HCl ac. al 25% y se diluye con agua (30 mL). La mezcla se extrae
con éter dietílico. Se descarta el extracto etéreo. La fase acuosa
se alcaliniza a pH~8 añadiendo NaHCO_{3} sólido, se satura con
NaCl y se extrae con éter dietílico seguido de AE. Los extractos
orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se evaporan para
dar
4-aminometil-2,6-dimetil-fenol
(1,20 g) en forma de sólido. LC-MS: t_{R} = 0,51
min, [M+1]^{+} = 152,19.
b) Una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(67 mg, 0,30 mmol), TBTU (106 mg, 0,33 mmol) y
etil-diisopropilamina (169 \muL, 0,99 mmol) en DMF
(2 mL) se deja reposar a ta durante 10 min. Se añade una solución
de
4-aminometil-2,6-dimetil-fenol
(45 mg, 0,30 mmol) en DMF (0,5 mL) y la mezcla se deja reposar a ta
durante 3 h. Después de añadir ácido fórmico (0,2 mL), la mezcla se
separa por HPLC para obtener
4-hidroxi-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(100 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS:
t_{R} = 1,03 min, [M+1]^{+} = 356,23.
c) A una solución de
4-hidroxi-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,9 mg, 0,025 mmol) en isopropanol (1 mL) se añade NaOH ac. 2 N
(100 \mul), NaI (1 mg, 0,007 mmol) y
(S)-3-cloro-propano-1,2-diol
(11,1 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90ºC y se
agita durante 8 h antes de enfriarla a ta. Se agrega ácido fórmico
(0,2 mL) y la mezcla de reacción se separa por HPLC prep. para dar
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(3,7 mg) en forma de liofilizado incoloro. LC-MS:
t_{R} = 0,94 min, [M+1]^{+} = 430,27.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(3,1 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,9 mg, 0,025 mmol, Ejemplo 5, etapa b) y
(R)-3-cloro-propano-1,2-diol
(11,1 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 0,94 min,
[M+1]^{+} = 430,27.
\newpage
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) Una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(78 mg, 0,35 mmol), TBTU (124 mg, 0,39 mmol) y etildiisopropilamina
(264 \muL, 1,54 mmol) en DMF (1,5 mL) se deja reposar a ta
durante 10 min antes de añadir una solución de
4-aminometil-3-metoxi-fenol
(73 mg, 0,39 mmol, preparada a partir de
4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehído
análogamente a procedimientos de la literatura: J. Org.
Chem. 53 (1988), 1064-1071; J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 1, 1992, 1709-1719) y
etil-diisopropil-amina (64 \muL
0,39 mmol) en DMF (0,75 mL). La mezcla de reacción se deja reposar
durante 3 h antes de separarla por HPLC prep. Esto da
4-hidroxi-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(105 mg) en forma de liofilizado incoloro. LC-MS:
t_{R} = 0,99 min, [M+1]^{+} = 358,13.
b) Se obtiene
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(5,8 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(10,0 mg, 0,028 mmol) y
(S)-3-cloro-propano-1,2-diol
(12,4 mg, 0,11 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 0,92 min,
[M+1]^{+} = 432,14; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,43 (dd, J =
2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,16 (t br, J = 5,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,9 Hz,
2H), 4,15-4,06 (m, 1H), 4,05-4,00
(m, 2 H), 3,87 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 5,3, 11,1 Hz, 1H), 2,90 (dd,
J = 5,3, 17,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,09
(s br, 2H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,72
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(4,6 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(10,0 mg, 0,028 mmol, Ejemplo 7, etapa a) y
(R)-3-cloro-propano-1,2-diol
(12,4 mg, 0,11 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 0,92 min,
[M+1]^{+} = 432,18.
\newpage
Ejemplo
9
a) Una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(111 mg, 0,50 mmol), TBTU (177 mg, 0,55 mmol) y
etil-diisopropilamina (282 \muL, 1,65 mmol) en DMF
(15 mL) se deja reposar a ta durante 20 min. Se añade una solución
de clorhidrato de
4-aminometil-2-metil-fenol
(96 mg, 0,55 mmol) y etil-diisopropilamina (94
\muL, 0,55 mmol) en DMF (1,5 mL) y la mezcla se deja reposar a ta
durante 3 h. Después de añadir ácido fórmico (0,2 mL), la mezcla se
separa por HPLC para obtener
4-hidroxi-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(86 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS:
t_{R} = 0,99 min, [M+1]^{+} =
342,17.
b) Se obtiene
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,9 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,8 mg, 0,023 mmol) y
(S)-3-cloro-propano-1,2-diol
(10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 0,93 min,
[M+1]^{+} = 416,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se obtiene
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(2,4 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,8 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 9, etapa a) y
(R)-3-cloro-propano-1,2-diol
(10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 0,93 min,
[M+1]^{+} = 416,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
a) Una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(111 mg, 0,50 mmol), TBTU (177 mg, 0,55 mmol) y
etil-diisopropilamina (282 \muL, 1,65 mmol) en DMF
(15 mL) se deja reposar a ta durante 20 min. Se añade una solución
de clorhidrato de
4-aminometil-2-cloro-fenol
(104 mg, 0,55 mmol) y etil-diisopropilamina (94
\muL, 0,55 mmol) en DMF (1,5 mL) y la mezcla se deja reposar a ta
durante 3 h. Después de añadir ácido fórmico (0,2 mL), la mezcla se
separa por HPLC para obtener
4-hidroxi-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(114 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS:
t_{R} = 1,00 min, [M+1]^{+} =
362,14.
b) Se obtiene
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,5 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,3 mg, 0,023 mmol) y
(S)-3-cloro-propano-1,2-diol
(10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 0,94 min,
[M+1]^{+} = 436,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se obtiene
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,6 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 11, etapa a) y
(R)-3-cloro-propano-1,2-diol
(10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 0,94 min,
[M+1]^{+} = 436,19.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
a) Una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(111 mg, 0,50 mmol), TBTU (177 mg, 0,55 mmol) y
etil-diisopropilamina (282 \muL, 1,65 mmol) en DMF
(15 mL) se deja reposar a ta durante 20 min. Se añade una solución
de clorhidrato de
4-aminometil-3-cloro-fenol
(104 mg, 0,55 mmol) y etil-diisopropilamina (94
\muL, 0,55 mmol) en DMF (1,5 mL) y la mezcla se deja reposar a ta
durante 3 h. Después de añadir ácido fórmico (0,2 mL), la mezcla se
separa por HPLC para obtener
4-hidroxi-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(51 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS:
t_{R} = 1,01 min, [M+1]^{+} =
362,13.
b) Se obtiene
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,6 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,3 mg, 0,023 mmol) y
(S)-3-cloro-propano-1,2-diol
(10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 0,95 min,
[M+1]^{+} = 436,19.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se obtiene
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,5 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 13, etapa a) y
(R)-3-cloro-propano-1,2-diol
(10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 0,95 min,
[M+1]^{+} = 436,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
a) Una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(111 mg, 0,50 mmol), TBTU (177 mg, 0,55 mmol) y
etil-diisopropilamina (282 \muL, 1,65 mmol) en DMF
(15 mL) se deja reposar a ta durante 20 min. Se añade una solución
de clorhidrato de 4-aminometil-fenol
(88 mg, 0,55 mmol) y etil-diisopropilamina (94
\muL, 0,55 mmol) en DMF (1,5 mL) y la mezcla se deja reposar a ta
durante 3 h. Después de añadir ácido fórmico (0,2 mL), la mezcla se
separa por HPLC para obtener
4-hidroxi-bencilamida del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(45 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS:
t_{R} = 0,96 min, [M+1]^{+} =
328,17.
b) Se obtiene
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(2,1 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-bencilamida del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,5 mg, 0,023 mmol) y
(S)-3-cloro-propano-1,2-diol
(10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 0,91 min,
[M+1]^{+} = 402,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se obtiene
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(2,4 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,5 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 15, etapa a) y
(R)-3-cloro-propano-1,2-diol
(10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 0,90 min,
[M+1]^{+} = 402,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
A una solución de
4-hidroxi-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(100 mg) (8,9 mg, 0,025 mmol) en isopropanol (1 mL) se añade NaOH
ac. 2 N (100 \mul), NaI (1 mg, 0,007 mmol) y
2-bromo-etanol (12,5 mg, 0,1 mmol).
La mezcla de reacción se calienta a 90ºC y se agita durante 8 h
antes de enfriarla a ta. Se agrega ácido fórmico (0,2 mL) y la
mezcla de reacción se separa por HPLC prep. para dar
4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(5,4 mg) en forma de liofilizado incoloro. LC-MS:
t_{R} = 1,00 min, [M+1]^{+} = 400,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
a) A una solución de
4-aminometil-3-metoxi-fenol
(5,0 g, 26,5 mmol, preparada a partir de
4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehído
por analogía a los procedimientos de la literatura: J. Org.
Chem. 53 (1988), 1064-1071; J. Chem. Soc.
Perkin Trans. 1, 1992, 1709-1719) en metanol
(140 mL) y NaOH ac. 2 N (70 mL), se añade anhídrido de BOC (8,7 g,
39,8 mmol). La mezcla se agita a ta durante 2 h antes de añadir más
anhídrido de BOC (5,8 g, 26,5 mmol). Se continúa agitando durante
30 min y se agrega otra porción de anhídrido de BOC (5,8 g, 26,5
mmol). La mezcla se agita durante 30 min. El solvente orgánico se
elimina al vacío, la solución residual se diluye con NaOH ac. 2 N y
se extrae con DCM. La fase acuosa se neutraliza hasta pH 7 añadiendo
HCl ac. 1 N y se extrae con DCM (3 x 200 mL). Estos segundos
extractos orgánicos se combinan, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtran y se evaporan para dar éster ter-butílico
del ácido
(4-hidroxi-2-metoxi-bencil)-carbámico
(2,9 g) en forma de sólido color beige. LC-MS:
t_{R} = 1,20 min, [M+1]^{+} =
254,08; ^{1}H RMN (D_{6}-DMSO): \delta 9,24 (s, 1H), 6,95-6,85 (m, 2H), 6,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 2,3, 7,6, 1H), 3,95 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
254,08; ^{1}H RMN (D_{6}-DMSO): \delta 9,24 (s, 1H), 6,95-6,85 (m, 2H), 6,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 2,3, 7,6, 1H), 3,95 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
b) A una solución agitada de éster
ter-butílico del ácido
(4-hidroxi-2-metoxi-bencil)-carbámico
(22,8 mg, 0,09 mmol) en 2-propanol (1 mL) y NaOH
ac. 2 N (0,15 mL) se añade 2-bromoetanol (22,5 mg,
0,18 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 85ºC y se agita
durante 8 h. La mezcla se enfría hasta ta y se somete a purificación
por HPLC prep. para dar éster ter-butílico del
ácido
[4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-bencil]-carbámico
(10,3 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS:
t_{R} = 0,85 min, [M+1]^{+} = 298,07.
c) El éster ter-butílico del
ácido
[4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-bencil]-carbámico
anterior (10,3 mg, 0,35 mmol) se trata con HCl ac. al 37% (0,1 mL)
y ácido acético (1 mL) durante 1,5 h a ta. Los solventes se eliminan
por liofilización. El residuo se disuelve en NaOH ac. 2 N (1 mL) y
etanol (0,25 mL) y se calienta hasta 80ºC durante 1 h. La mezcla se
enfría hasta ta y se extrae dos veces con AE. Los extractos
orgánicos se combinan, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran
y se evaporan para dar
2-(4-aminometil-3-metoxi-fenoxi)-etanol
(6,4 mg) en forma de aceite color beige. LC-MS:
t_{R} = 0,58 min, [M+1]^{+} = 198,11.
d) Una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,8 mg, 0,035 mmol), TBTU (11,2 mg, 0,035 mmol) y
etil-diisopropilamina (18,0 \muL, 0,105 mmol) en
DMF (1 mL) se deja reposar a ta durante 30 min. La solución se
añade a
2-(4-aminometil-3-metoxi-fenoxi)-etanol
(6,4 mg, 0,035 mmol) y la mezcla se deja reposar a ta durante 1 h.
La mezcla se separa por HPLC prep. para obtener
4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,6 mg) en forma de liofilizado incoloro. LC-MS:
t_{R} = 0,98 min, [M+1]^{+} = 402,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se obtiene
4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,9 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,9 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 9, etapa a) y
2-bromoetanol (11,5 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con
el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c.
LC-MS: t_{R} = 0,99 min, [M+1]^{+} =
386,27.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se obtiene
4-(2-hidroxi-etoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,2 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 11, etapa a) y
2-bromoetanol (11,5 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con
el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c.
LC-MS: t_{R} = 1,00 min, [M+1]^{+} =
406,24.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Se obtiene
4-(2-hidroxi-etoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,3 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 13, etapa a) y
2-bromoetanol (11,5 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con
el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c.
LC-MS: t_{R} = 1,01 min, [M+1]^{+} =
406,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se obtiene
4-(2-hidroxi-etoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(2,2 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-bencilamida del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,5 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 15, etapa a) y
2-bromoetanol (11,5 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con
el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c.
LC-MS: t_{R} = 0,96 min, [M+1]^{+} =
372,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se obtiene
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(5,7 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,9 mg, 0,025 mmol, Ejemplo 5, etapa b) y
(rac)-1-bromo-propan-2-ol
(13,9 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 1,03 min,
[M+1]^{+} = 414,26.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
a) Se prepara
(rac)-1-(4-aminometil-3-metoxi-fenoxi)-propan-2-ol
a partir de
4-aminometil-3-metoxi-fenol
y
(rac)-1-bromo-propan-2-ol
por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 18, etapas a a
c. LC-MS: t_{R} = 0,66 min, [M+1]^{+} =
212,13.
b) Una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(9,6 mg, 0,043 mmol), TBTU (13,8 mg, 0,043 mmol) y
etil-diisopropilamina (22 \muL, 0,129 mmol) en DMF
(1 mL) se deja reposar a ta durante 30 min. La solución se añade a
(rac)-1-(4-aminometil-3-metoxi-fenoxi)-propan-2-ol
(9,1 mg, 0,043 mmol) y la mezcla se deja reposar a ta durante 1 h.
La mezcla se separa por HPLC prep. para obtener
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,6 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS:
t_{R} = 0,98 min, [M+1]^{+} = 402,16; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,3
Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,16 (t br, J = 5,3 Hz, 1H),
4,47 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,93 (dd, J = 2,9, 11,1 Hz, 1H), 3,87 (s,
3H), 3,82-3,72 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 5,3, 17,6 Hz,
1H), 2,69 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H),
1,92-1,85 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,11
(s, 3H), 0,72 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Se obtiene
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,7 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
4-hidroxi-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,9 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 9, etapa a) y
(rac)-1-bromo-propan-2-ol
(12,8 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 1,02 min,
[M+1]^{+} = 400,28.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Se obtiene
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,0 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
4-hidroxi-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 11, etapa b) y
(rac)-1-bromo-propan-2-ol
(12,8 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 1,02 min,
[M+1]^{+} = 420,22.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Se obtiene
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,1 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
4-hidroxi-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 13, etapa b) y
(rac)-1-bromo-propan-2-ol
(12,8 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 1,03 min,
[M+1]^{+} = 420,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Se obtiene
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,86 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
4-hidroxi-bencilamida del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,5 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 15, etapa b) y
(rac)-1-bromo-propan-2-ol
(12,8 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 0,99 min,
[M+1]^{+} = 386,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Se obtiene
4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(5,0 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,9 mg, 0,025 mmol, Ejemplo 5, etapa b) y
3-bromo-propanol (13,9 mg, 0,1 mmol)
de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c.
LC-MS: t_{R} = 1,02 min, [M+1]^{+} =
414,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
a) Se prepara
3-(4-aminometil-3-metoxi-fenoxi)-propan-1-ol
a partir de
4-aminometil-3-metoxi-fenol
y 1-bromo-propanol por analogía a
los procedimientos dados en el Ejemplo 18, etapas a a c.
LC-MS: t_{R} = 0,67 min, [M+1]^{+} =
212,16.
b) Una solución de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,2 mg, 0,037 mmol), TBTU (11,9 mg, 0,037 mmol) y
etil-diisopropilamina (19 \muL, 0,111 mmol) en DMF
(1 mL) se deja reposar a ta durante 30 min. La solución se añade a
1-(4-aminometil-3-metoxi-fenoxi)-propanol
(7,8 mg, 0,037 mmol) y la mezcla se deja reposar a ta durante 1 h.
La mezcla se separa por HPLC prep. para obtener
4-(3-hidroxi-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(6,5 mg) en forma de liofilizado incoloro. LC-MS:
t_{R} = 1,01 min, [M+1]^{+} = 416,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Se obtiene
4-(3-hidroxi-propoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,2 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
4-hidroxi-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,9 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 9, etapa b) y
3-bromo-propanol (12,8 mg, 0,092
mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa
c. LC-MS: t_{R} = 1,02 min, [M+1]^{+} =
400,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Se obtiene
4-(3-hidroxi-propoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(0,7 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
4-hidroxi-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 11, etapa b) y
1-bromo-propanol (12,8 mg, 0,092
mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa
c. LC-MS: t_{R} = 1,02 min, [M+1]^{+} =
420,22.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Se obtiene
4-(3-hidroxi-propoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(0,4 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
4-hidroxi-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 13, etapa b) y
1-bromo-propanol (12,8 mg, 0,092
mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa
c. LC-MS: t_{R} = 1,03 min, [M+1]^{+} =
420,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Se obtiene
4-(3-hidroxi-propoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(0,9 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
4-hidroxi-bencilamida del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,5 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 15, etapa b) y
1-bromo-propanol (12,8 mg, 0,092
mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa
c. LC-MS: t_{R} = 0,99 min, [M+1]^{+} =
386,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Se obtiene
4-(2-fluoro-etoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(4,6 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
4-hidroxi-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,9 mg, 0,025 mmol, Ejemplo 5, etapa b) y
1-bromo-2-fluoro-etano
(12,7 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 1,10 min,
[M+1]^{+} = 402,24.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
a) Se prepara éster
ter-butílico del ácido
[4-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-bencil]-carbámico
a partir de
4-aminometil-3-metoxi-fenol
y
1-bromo-2-fluoro-etano
por analogía al procedimiento dado en el Ejemplo 18, etapa a y b.
LC-MS: t_{R} = 0,97 min, [M+1]^{+} =
300,12.
b) El éster ter-butílico del
ácido
[4-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-bencil]-carbámico
anterior (9,9 mg, 0,33 mmol) se trata con HCl ac. al 37% (0,1 mL) y
ácido acético (1 mL) durante 1,5 h a ta. Los solventes se eliminan
por liofilización para dar clorhidrato de
4-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-bencilamina
(7,8 mg) en forma de una resina color beige. LC-MS:
t_{R} = 0,73 min, [M+1]^{+} = 200,04.
c) Se obtiene
4-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,3 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,3 mg, 0,033 mmol) y clorhidrato de
4-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-bencilamina
(7,8 mg, 0,033 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 18 etapa d. LC-MS: t_{R} = 1,08 min,
[M+1]^{+} = 404,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene
2-cloro-4-(2-fluoro-etoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(0,3 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
4-hidroxi-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 13, etapa b) y
1-bromo-2-fluoro-etano
(11,7 mg, 0,92 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 1,09 min,
[M+1]^{+} = 408,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene
4-(2-fluoro-etoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(1,3 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
4-hidroxi-bencilamida del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(7,5 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 15, etapa b) y
1-bromo-2-fluoro-etano
(11,7 mg, 0,92 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 1,05 min,
[M+1]^{+} = 374,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Se prepara
4-(3-fluoro-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
a partir de
4-aminometil-3-metoxi-fenol,
1-bromo-3-fluoro-propano
y ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 36.
LC-MS: t_{R} = 1,10 min, [M+1]^{+} =
418,14.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Se prepara
2-metoxi-4-propoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
a partir de
4-aminometil-3-metoxi-fenol,
bromopropano y ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 36.
LC-MS: t_{R} = 1,13 min, [M+1]^{+} =
400,19.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Se prepara
2-metoxi-4-isopropoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
a partir de
4-aminometil-3-metoxi-fenol,
2-yodopropano y ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 36.
LC-MS: t_{R} = 1,12 min, [M+1]^{+} =
400,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Se prepara
4-isobutoxi-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
a partir de
4-aminometil-3-metoxi-fenol,
1-bromo-2-metil-propano
y ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 36.
LC-MS: t_{R} = 1,16 min, [M+1]^{+} =
414,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
a partir de
4-aminometil-3-metoxi-fenol,
6-bromohexanol y ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 18.
LC-MS: t_{R} = 1,08 min, [M+1]^{+} =
458,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
a) A una solución de
4-hidroxi-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(28,8 mg, 0,08 mmol, Ejemplo 5 etapa b) en isopropanol (3,5 mL) y
NaOH ac. 2 N (0,6 mL) se añade una cantidad catalítica de NaI
seguido de éster
2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilmetílico
del ácido metansulfónico (90 mg, 0,40 mmol, B. Xu, G.
Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M.
L. Zighetti, A. Chen, S.-A, Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G.
Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002)
5694-5709). La mezcla de reacción se agita a ta
durante 8 h, se diluye con NaOH ac. 1 N, y se extrae dos veces con
DCM. Los extractos orgánicos se secan sobre MgSO_{4}, se filtran
y se evaporan. El residuo se purifica por HPLC prep. para dar
4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilmetoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(28 mg) en forma de sólido incoloro. LC-MS: t_{R}
= 1,13 min, [M+1]^{+} = 484,34.
b) Una solución de
4-(2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-ilmetoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(28 mg, 0,058 mmol) en ácido acético (1,6 mL) y agua (0,4 mL) se
agita a ta durante 1 h antes de separar por HPLC prep. para dar
4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(22 mg) en forma de sólido incoloro. LC-MS: t_{R}
= 0,96 min, [M+1]^{+} = 444,30; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 6,95 (s, 2H), 5,77 (t br, J = 5,8 Hz, 1H),
4,51-4,37 (m, 2H), 4,00 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 3,90
(d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,93 (dd, J = 5,9, 17,6 Hz, 1H) 2,73 (d, J =
17,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,33-2,20 (m, 9 H),
1,93-1,86 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
2-metoxi-4-(piridin-3-ilmetoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
a partir de
4-aminometil-3-metoxi-fenol,
bromhidrato de 3-bromometil-piridina
y ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 36.
LC-MS: t_{R} = 0,90 min, [M+1]^{+} =
449,20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara
2-metoxi-4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
a partir de
4-aminometil-3-metoxi-fenol,
bromhidrato de 4-bromometil-piridina
y ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 36.
LC-MS: t_{R} = 0,88 min, [M+1]^{+} =
449,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene
(piridin-2-ilmetil)-amida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(4,2 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(compuesto de estructura 1) (4,0 mg, 0,018 mmol) y
C-piridin-2-il-metilamina
(2,4 mg, 0,022 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 1. LC-MS: t_{R} = 0,79 min,
[M+1]^{+} = 313,03.
\newpage
Ejemplo
48
a) Se agita una mezcla de
trietilsilano (34,9 g, 0,3 mol), TFA (96 mL) y
2-bromo-1-(2-metoxi-fenil)-etanona
(6,9 g, 30 mmol) a ta durante 30 min antes de verterla en una
mezcla de hielo/agua (600 mL). La mezcla se neutraliza añadiendo
NaOH ac. 2 N y NaHCO_{3} ac. sat. (200 mL), y se extrae con DCM (2
x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan. El residuo obtenido se
purifica por cromatografía en gel de sílice (TBME:AE 40:1) para dar
1-(2-bromo-etil)-2-metoxi-benceno
(4,50 g) en forma de un líquido incoloro. LC: t_{R} = 1,00
min.
b) A ta se añade una solución de
1-(2-bromo-etil)-2-metoxi-benceno
(1,0 g, 4,15 mmol) en THF abs. (5 mL) a virutas de Mg (0,13 g, 5,35
mmol) suspendidas en THF abs. (5 mL) durante un período de 20 min.
El reactivo de Grignard obtenido de esta manera se añade luego a
una solución helada de
metoxi-metil-amida del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
(400 mg, 1,5 mmol) en THF (5 mL). La mezcla de reacción se agita a
ta durante 1 h, se neutraliza añadiendo NH_{4}Cl ac. sat. (10
mL), se diluye con agua (100 mL) y se extrae dos veces con DCM (100
mL). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtran y se evaporan. El residuo resultante se
purifica por HPLC prep. para obtener
3-(2-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]penta-len-4-il)-propan-1-ona
(390 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS:
t_{R} = 1,15 min, [M+1]^{+} = 341,21; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,22-7,14 (m, 2H),
6,90-6,81 (m, 2H), 3,82 (s, 3H),
3,20-2,90 (m, 5H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38
(s, 3H), 1,88 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
a) Una solución agitada de
(1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona
(110 mg, 0,5 mmol),
4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído
(150 mg, 0,99 mmol) y KOH (0,5 g, 8,9 mmol) en etanol (5 mL) se
calienta a 60ºC durante 6 h seguido de 80ºC durante 2 h. Se añade
ácido fórmico (1 mL) y la mezcla se separa por HPLC prep. para
obtener
3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona
(75 mg) en forma de sólido color amarillo. LC-MS:
t_{R} = 1,08 min, [M+1]^{+} = 355,15; ^{1}H RMN
(D_{6}-DMSO): \delta 10,15 (s, 1H), 7,73 (d, J
= 15,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 15,8 Hz, 1H),
6,47-6,40 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 6,4,
18,8 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H),
2,02-1,93 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s,
3H).
b) A una solución de
3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona
(71 mg, 0,2 mmol) en etanol (3,5 mL) se añade Pd/C (30 mg, 10% de
Pd). La suspensión resultante se agita a ta durante 30 min bajo 1
atm de H_{2}. La mezcla se filtra sobre Celite y el filtrado se
evapora. El residuo se purifica por HPLC prep. para dar
3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona
(22 mg) en forma de una resina de color ligeramente amarillo.
LC-MS: t_{R} = 1,06 min, [M+1]^{+} =
357,22; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 6,88 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 6,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 3,76
(s, 3H), 3,00-2,74 (m, 6H), 2,04 (s, 3H),
1,98-1,89 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
c) Se obtiene
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona
(3,3 mg) en forma de una resina incolora, a partir de la anterior
3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]-pentalen-4-il)-propan-1-ona
(8,9 mg, 0,025 mmol) y
(S)-3-cloro-propano-1,2-diol
(11,1 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 1,00 min,
[M+1]^{+} = 431,26; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,06 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,40 (dd, J =
2,3, 8,2 Hz, 1H), 4,14-4,06 (m, 1H),
4,05-4,01 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 4,1, 11,1 Hz, 1H),
3,80 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 5,3, 11,1 Hz, 1H),
3,02-2,90 (m, 5H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38
(s, 3H), 1,97 (s br, 2H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,12
(s, 3 H), 0,71 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Se obtiene
3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona
(1,9 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]-pentalen-4-il)-propan-1-ona
(8,9 mg, 0,025 mmol, Ejemplo 49, etapa b) y
2-bromoetanol (12,5 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el
procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS:
t_{R} = 1,06 min, [M+1]^{+} = 400,72; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J =2,3
Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 4,09-4,05
(m, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,01-2,90 (m, 5H), 2,79 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38
(s, 3H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,72 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
51
a) Una solución agitada de
(1aS,5aR)-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pen-talen-4-il)-etanona
(441 mg, 1,8 mmol),
4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído
(751 mg, 0,99 mmol) en etanol (10 mL) y HCl (5 mL, 1 N en
isopropanol) se agita a ta durante 80 min. La mezcla de reacción
azul se separa por HPLC prep. para obtener
3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona
(360 mg) en forma de sólido color amarillo. LC-MS:
t_{R} = 1,13 min, [M+1]^{+} = 353,17; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}): \delta 7,62 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 2H),
7,06 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,93 (s br, 1H), 3,13 (dd, J = 6,4, 18,8
Hz, 1H), 2,96 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,29 (s, 6H),
1,99-1,90 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,76 (s,
3H).
b) A una solución de
3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-propenona
(360 mg, 1,03 mmol) en etanol (20 mL) se añade Pd/C (450 mg, 10%
Pd). La suspensión resultante se agita a ta durante 4,5 h bajo 1
atm de H_{2}. La mezcla se filtra sobre Celite y el filtrado se
evapora. El residuo se purifica por HPLC prep. para dar
3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona
(280 mg) en forma de una resina de color ligeramente amarillo.
LC-MS: t_{R} = 1,11 min, [M+1]^{+} =
355,20.
c) Se obtiene
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona
(4,4 mg) en forma de una resina incolora, a partir de la anterior
3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]-pentalen-4-il)-propan-1-ona
(8,9 mg, 0,025 mmol) y
(S)-3-bromo-propano-1,2-diol
(15,5 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el
Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: t_{R} = 1,02 min,
[M+1]^{+} = 429,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Se obtiene
3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona
(5,4 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de
3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]-pentalen-4-il)-propan-1-ona
(8,9 mg, 0,025 mmol) y
(R)-3-bromo-propano-1,2-diol
(15,5 mg, 0,1 mmol) por analogía a los procedimientos dados en el
Ejemplo 51. LC-MS: t_{R} = 1,02 min,
[M+1]^{+} = 429,29.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Se obtiene
3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona
(3,1 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]-pentalen-4-il)-propan-1-ona
(8,9 mg, 0,025 mmol) y 2-bromoetanol (12,5 mg, 0,1
mmol) por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 51.
LC-MS: t_{R} = 1,09 min, [M+1]^{+} =
499,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Se obtiene
3-[4-(2-(R/S)-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona
(1,2 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]-pentalen-4-il)-propan-1-ona
(8,9 mg, 0,025 mmol) y
rac-1-bromo-propan-2-ol
(13,9 mg, 0,1 mmol) por analogía a los procedimientos dados en el
Ejemplo 51. LC-MS: t_{R} = 1,12 min,
[M+1]^{+} = 413,24.
\newpage
Ejemplo
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene
3-[4-(2-(2-fluoroetoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona
(3,1 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]-pentalen-4-il)-propan-1-ona
(8,9 mg, 0,025 mmol) y
1-bromo-2-fluoroetano
(12,7 mg, 0,1 mmol) por analogía a los procedimientos dados en el
Ejemplo 51. LC-MS: t_{R} = 1,18 min,
[M+1]^{+} = 401,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene
3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-(1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona
(3,4 mg) en forma de una resina incolora, a partir de
3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]-pentalen-4-il)-propan-1-ona
(8,9 mg, 0,025 mmol) y 3-bromopropanol (13,9 mg,
0,1 mmol) por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 51.
LC-MS: t_{R} = 1,11 min, [M+1]^{+} =
413,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 57 a
63
Los siguientes ejemplos se preparan a partir de
3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa[a]-pentalen-4-il)-propenona
por analogía al procedimiento dado en el Ejemplo 5c.
\newpage
Ejemplo
63
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,85 (s, 2H),
4,03-3,96 (m, 4H), 3,90 (d, J = 5,3 Hz, 2H),
3,02-2,85 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,37
(s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,25-2,15 (m, 1H),
1,92-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 64 a
68
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51.
Ejemplo
69
a) A una solución de
2,6-dietilfenol (3,80 g, 25,3 mmol) en ácido acético
(30 mL) se añade hexametilentetraamina (5,3 g, 37,9 mmol) y la
mezcla se calienta a 120ºC. Se destila una primera fracción del
solvente (Dean-Stark), luego la mezcla se mantiene
en reflujo durante 3 h. La mezcla se enfría hasta ta, se diluye con
agua (100 mL) y se extrae dos veces con AE (2x200 mL). Los
extractos orgánicos se lavan con NaHCO_{3} acuoso saturado, se
secan, y el solvente se elimina al vacío. El producto crudo se
purifica por cromatografía en columna eluyendo con DCM que contiene
2% de metanol para dar
3,5-dietil-4-hidroxibenzaldehído
(1,8 g) en forma de sólido incoloro; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 9,85 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 5,32 (s, 1H), 2,69 (q, J = 7,6
Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
b) El siguiente ejemplo se prepara con el
3,5-dietil-4-hidroxibenzaldehído
anterior por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo
51.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 70 a
74
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de
3-cloro-4-hidroxi-5-metilbenzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 75 a
80
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de
3-cloro-4-hidroxibenzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,23 (d, J =
2,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 4,16-4,04 (m, 3H), 3,91-3,78
(m, 2H), 3,02-2,90 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz),
2,76 (d br, J = 4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,15 (t br, J = 6 Hz, 1H),
1,92-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 81 a
85
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de
2-cloro-4-hidroxibenzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 86 a
90
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de
3-metil-4-hidroxibenzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,03-6,96 (m, 2H), 6,77-6,72 (m,
1H), 4,16-4,08 (m, 2H), 4,05-4,00
(m, 2H), 3,90-3,73 (m, 2H),
3,02-2,90 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,56
(s br, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,02 (s br, 1H),
1,91-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 91 a
95
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de
2,6-dimetil-4-hidroxibenzaldehído.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 96 a
100
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de
2,3,5-trimetil-4-hidroxibenzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 101 a
105
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de
3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 106 a
109
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de
3-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído.
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,85 (d, J =
1,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,25-4,17 (m,
1H), 4,03-3,95 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),
3,83-3,70 (m, 2H), 3,48-3,35 (m,
2H), 3,05-2,88 (m, 5H), 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 1H),
2,38 (s, 3H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 110 a
114
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de
3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 115 a
120
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de vainillina.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 121 a
126
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de
3,5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 127 a
129
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 49 a partir de
2,6-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos 130 a
134
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de 4-hidroxibenzaldehído.
Ejemplo
135
Se prepara
3-fenil-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona
haciendo reaccionar
metoxi-metil-amida del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
con cloruro de fenetilmagnesio análogamente al Ejemplo 48;
LC-MS: t_{R} = 1,15, [m+1]^{+} =
311,00.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
Se prepara
3-[4-(3-Hidroxi-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona
análogamente al Ejemplo 49 a partir de
4-(3-hidroxi-propil)-benzaldehído;
LC-MS: t_{R} = 1,09, [m+1]^{+} =
369,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 137 a
140
Los siguientes ejemplos se preparan análogamente
al Ejemplo 51 a partir de
rac-1-((1aS,5aR)-2-etil-1,1-dimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona
y
3,5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído.
Ejemplos 141 a
149
A una solución de
2-bromo-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona
(8 mg, 27 \mumol) en acetona (0,7 mL) se añade K_{2}CO_{3}
(11 mg, 81 \mumol) seguido del fenol apropiado (54 \mumol). La
mezcla se agita a ta durante 27 h antes de diluirla con ácido
acético:metanol 1:1 y separarla por HPLC prep. (Waters Simmetry
19x50mm 5 \mum, 20 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5%
de HCOOH) para dar los compuestos de los Ejemplos enumerados más
abajo:
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
143
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,00-6,84 (m, 4H), 4,98 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,03
(dd, J = 5,3, 18,8 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 2,40 (s,
3H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,72 (s,
3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 150 a
163
A una solución de
2-bromo-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-etanona
(8 mg, 27 \mumol) en acetona (0,7 mL) se añade K_{2}CO_{3}
(11 mg, 81 \mumol) seguido de la anilina apropiada (54 \mumol).
La mezcla se agita a ta durante 27 h antes de diluirla con ácido
acético:metanol 1:1 y separarla por HPLC prep. (Waters Simmetry
19x50mm 5 \mum, 20 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene
0,5% de HCOOH) para dar los compuestos de los Ejemplos enumerados
más abajo:
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Ejemplo
157
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,40 (s, 1H),
6,29 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,06 (dd, J = 6,4, 18,8 Hz, 1H), 2,86
(d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,26 (s, 6H),
2,00-1,91 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,74 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
164
rac.
Se prepara
2-metoxi-bencilamida del ácido
rac-(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
análogamente al Ejemplo 1 a partir de
rac-(1S*,5R*)-2-[1-cloro-et-(E)-iliden]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona.
LC-MS: t_{R} = 1,07 min, [M+1]^{+} =
342,32.
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Ejemplo
165
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene
2-metoxi-bencilamida del ácido
(1aR,5aS)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico
por resolución quiral en HPLC (Chiralcel OD 4,6x250 mm, 10 \mum,
eluyendo con 10% de etanol en hexano (0,8 mL/min)) del
correspondiente racemato; HPLC: t_{R} = 13,0 min (Chiralcel con
las condiciones anteriores); isómero ((1aS, 5aR): t_{R} = 9,6
min).
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Ejemplo
166
Se realizan ensayos de unión de GTP\gammaS en
placas de microtitulación de 96 cavidades (Nunc, 442587) en un
volumen final de 200 \mul, mediante preparaciones de membrana de
células CHO que expresan el receptor recombinante S1P1 humano. Las
condiciones de ensayo son 20 mM de Hepes (Fluka, 54461), 100 mM de
NaCl (Fluka, 71378), 5 mM de MgCl_{2} (Fluka, 63064), 0,1% de BSA
(Calbiochem, 126609), 1 \muM de GDP (Sigma,
G-7127), 2,5% de DMSO (Fluka, 41644), 50 pM de
^{35}S-GTP\gammaS (Amersham Biosciences,
SJ1320). El pH era de 7,4. Los compuestos de prueba se disuelven y
diluyen en 100% de DMSO y se preincuban a temperatura ambiente
durante 30 min en 150 \mul del buffer de ensayo anterior, en
ausencia de ^{35}S-GTP\gammaS. Tras la adición
de 50 \mul de ^{35}S-GTP\gammaS, se incuba el
ensayo durante 1 h a temperatura ambiente. El ensayo se termina por
transferencia de la mezcla de reacción a una placa Multiscreen
(Millipore, MAHFC1H60) con un cosechador celular de Packard
Biosciences, y las placas se lavan con 10 mM de
Na_{2}HPO_{4}/NaH_{2}PO_{4} (70%/30%) helado, se secan, se
sellan en la parte inferior y, tras la adición de 25 \mul de
MicroScint20 (Packard Biosciences, n.º de orden 6013621), se sellan
en la parte superior. El ^{35}S-GTP\gammaS
ligado a membrana se mide con un TopCount de Packard
Biosciences.
EC_{50} es la concentración del agonista que
induce el 50% de la máxima unión específica de
^{35}S-GTP\gammaS. La unión específica se
determina al restar la unión no específica de la unión máxima. La
unión máxima es la cantidad de cpm ligada a la placa Multiscreen en
presencia de 10 \muM de S1P. La unión no específica es la
cantidad de unión en ausencia de un agonista en el ensayo.
La Tabla 1 muestra el valor de EC_{50} de
algunos Ejemplos determinados como se describió con
anterioridad:
Ejemplo
167
La eficacia de los compuestos de la fórmula (I)
se evalúa mediante la medición de los linfocitos circulantes tras
la administración oral de 30 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I)
a ratas Wistar macho normotensos. Los animales se alojan en
condiciones de ambiente controlado con un ciclo de 12 h de
luz/oscuridad, y con libre acceso a alimento normal para ratas y
agua para beber. Se extrae la sangre antes y 3 y/o 6 h después de
la administración del fármaco. Se realiza el análisis hematológico
en sangre entera mediante el sistema de hematología Advia (Bayer
Diagnostics, Zúrich, Suiza).
Todos los datos se presentan como media \pm
MES. Los análisis estadísticos se realizan por análisis de varianza
(ANOVA) mediante Statistica (StatSoft) y el procedimiento de
Student-Newman-Keul para
comparaciones múltiples. Se rechaza la hipótesis nula cuando p <
0,05.
Como ejemplo, la Tabla 2 muestra el efecto sobre
el recuento de linfocitos 3 h después de la administración oral de
30 mg/kg de dos compuestos de la presente invención a ratas Wistar
macho normotensos, comparados con un grupo de animales tratados
sólo con el vehículo.
Claims (21)
1. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en tiofenos de la fórmula (I)
en la
que
A representa -CH_{2}CH_{2}-,
-CH=CH-, -NH-CH_{2}-,
-CH_{2}-O- o
-CH_{2}NH-;
R^{1} representa hidrógeno o alquilo; en el
caso de que X represente C-R^{4}, R^{1}
representa, además, halógeno; y en el caso de que A represente
-CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}NH-, R^{1} representa, además, alcoxi;
R^{2} representa hidrógeno, alcoxi,
flúor-alcoxi, hidroxi-alcoxi,
hidroxi-alquilo,
di-(hidroxi-alquil)-alquilo,
di-(hidroxi-alquil)-alcoxi,
1-glicerilo, 2-glicerilo,
piridin-3-il-metoxi
o
piridin-4-il-metoxi;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
mono- o di-alquilamino, trifluormetilo o
trifluormetoxi; en el caso de que X represente
C-R^{4}, R^{3} representa, además, halógeno; y
en el caso de que A represente
-CH_{2}-CH_{2}- o
-CH_{2}NH-, R^{3} representa, además, alcoxi;
X representa N o C-R^{4};
R^{4} representa hidrógeno, alquilo, alcoxi o
halógeno; y
R^{5} representa metilo o etilo;
y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de
enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de
diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos
diastereoméricos, así como también sales y solventes de dichos
compuestos, y formas morfológicas.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
A representa -CH_{2}CH_{2}-,
-CH=CH- o -NH-CH_{2}-;
R^{1} representa hidrógeno o alquilo, y en el
caso de que X represente C-R^{4}, R^{1}
representa, además, halógeno;
R^{3} representa hidrógeno, alquilo,
mono- o di-alquilamino, trifluormetilo o
trifluormetoxi; y en el caso de que X represente
C-R^{4}, R^{3} representa, además, halógeno;
y
R^{5} representa metilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde A representa -CH=CH-.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde A representa
-NH-CH_{2}-.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde A representa -CH_{2}CH_{2}-.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde A representa -CH_{2}NH-.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde X representa N.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde X representa
C-R^{4}.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde X representa
C-R^{4}, por lo cual R^{4} representa un grupo
metoxi y R^{1} representa hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde X representa
C-R^{4}, por lo cual R^{4} representa un grupo
metoxi y R^{1} y R^{3} representan ambos hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10, en donde R^{2} representa
hidroxi-alcoxi, hidroxi-alquilo,
di-(hidroxi-alquil)-alcoxi,
di-(hidroxi-alquil)-alquilo,
1-glicerilo o 2-glicerilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en donde R^{2} representa un grupo
(S)-1-glicerilo.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde X representa
C-R^{4}, por lo cual R^{4} representa
hidrógeno, R^{1} y R^{3} representan ambos un grupo metilo y
R^{2} representa hidroxi-alcoxi,
hidroxi-alquilo,
di-(hidroxi-alquil)-alcoxi,
di-(hidroxi-alquil)-alquilo,
1-glicerilo o 2-glicerilo.
14. Un compuesto de la fórmula (II)
de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
13.
15. Un compuesto de la fórmula (III)
de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
13.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2,4-dimetoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-etoxi-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-hidroxi-etoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-hidroxi-etoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-hidroxi-etoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-((R/S)-2-hidroxi-propoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-propoxi)-3-metil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-propoxi)-3-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-propoxi)-2-cloro-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-propoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-fluoro-etoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-fluoro-etoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2-cloro-4-(2-fluoro-etoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(2-fluoro-etoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-fluoro-propoxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2-metoxi-4-propoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2-metoxi-4-isopropoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-isobutoxi-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(6-hidroxi-hexiloxi)-2-metoxi-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi)-3,5-dimetil-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2-metoxi-4-(piridin-3-ilmetoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
2-metoxi-4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencilamida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
(piridin-2-ilmetil)-amida
del ácido
(1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico,
3-(2-metoxi-fenil)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]penta-len-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-(R/S)-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(2-(2-fluoroetoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
y
3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
17. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
3-[4-(3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-etil-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-etil-4-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dietil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-propoxi)-5-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[2-cloro-4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[2-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[2-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[2-cloro-4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[2-cloro-4-(2-hidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-metil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-2,3,5-trimetil-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3,5-dicloro-4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3,5-dicloro-4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3,5-dicloro-4-(2-hidroxi-propoxi)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-fluoro-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3-fluoro-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-5-metoxi-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-(3-hidroxi-propil)-fenil]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((S)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aR,5aS)-2-etil-1,1-dimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
3-[4-((R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-1-((1aR,5aS)-2-etil-1,1-dimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-1-ona,
1-((1aR,5aS)-2-etil-1,1-dimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-3-[4-(3-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona,
1-((1aR,5aS)-2-etil-1,1-dimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-3-[4-(2-hidroxi-propoxi)-3,5-dimetil-fenil]-propan-1-ona,
140
2-(2-metoxi-fenilamino)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona,
2-(3,5-dimetil-fenilamino)-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona,
y
2-[4-(2-hidroxi-etil)-fenilamino]-1-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-etanona.
18. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en tiofenos de la fórmula (IV)
en la
que
R^{5} es como se definió para la fórmula (I)
en la reivindicación 1;
y R^{6} representa hidroxi, alcoxi o
metilo;
y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de
enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de
diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos
diastereoméricos, así como también sales y solvatos de dichos
compuestos, y formas morfológicas.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
17 y un material portador farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, o una composición de acuerdo con la
reivindicación 19, para uso como medicamento.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de una
composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de
enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en
rechazo de órganos trasplantados seleccionados del riñón, hígado,
corazón y pulmón; enfermedades injerto versus huésped causadas por
trasplantes de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados
de artritis reumatoidea; esclerosis múltiple, psoriasis, artritis
psoriásica, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y
dermatitis atópica.
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