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MX2007000972A - 1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa(a(pentalenos: derivados de tiofeno triciclicos como agonistas del receptor s1p1/edg1. - Google Patents

1,1a,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa(a(pentalenos: derivados de tiofeno triciclicos como agonistas del receptor s1p1/edg1.

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Publication number
MX2007000972A
MX2007000972A MX2007000972A MX2007000972A MX2007000972A MX 2007000972 A MX2007000972 A MX 2007000972A MX 2007000972 A MX2007000972 A MX 2007000972A MX 2007000972 A MX2007000972 A MX 2007000972A MX 2007000972 A MX2007000972 A MX 2007000972A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
thia
tetrahydro
cyclopropa
trimethyl
las
Prior art date
Application number
MX2007000972A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Weller
Michael Scherz
Martine Clozel
Boris Mathys
Claus Mueller
Oliver Nayler
Martin Bolli
Walter Fischli
Daniel Bur
David Lehmann
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of MX2007000972A publication Critical patent/MX2007000972A/es

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Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados de tiofeno, a su preparacion y a su uso como compuestos farmaceuticamente activos. Dichos compuestos actuan en particular como agentes inmunosupresores.

Description

1, ÍA, 5, 5A-TETRAHIDRO-3-TIA-CICLOPROPA[A] PENTALENOS: DERIVADOS DE TIOFENO TRICICLICOS COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR S1P1/EDG1 CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de la fórmula (I) y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados, que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I) y su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea solos o en combinación con otros compuestos activos o terapéuticas. Otro aspecto de la invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (IV) que sirven como intermediarios para preparar compuestos de la fórmula ( I ) . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema inmune humano está diseñado para defender el organismo contra microorganismos extraños y sustancias que causan infecciones o enfermedades. Complejos mecanismos reguladores aseguran que la respuesta inmune esté dirigida contra la sustancia u organismo invasivo, y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control están REF.: 179138 desregulados, y se pueden desarrollar respuestas autoinmunes. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria no controlada es el daño severo de órganos, células, tejidos o articulaciones. Con los tratamientos actuales, por lo general se suprime todo el sistema inmune, y la capacidad de reacción del organismo contra las infecciones también está seriamente comprometida. Los fármacos típicos de esta clase incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmune pueden causar efectos secundarios, cuando se usan en tratamientos prolongados. Los fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) pueden reducir el dolor y la inflamación, pero exhiben considerables efectos secundarios. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean las vías de señales de citoquinas. Los compuestos activos por vía oral con propiedades in unomoduladoras, que no comprometen las respuestas inmunes y con reducidos efectos secundarios, mejorarían significativamente los tratamientos actuales de las enfermedades inflamatorias no controladas . En el campo de los trasplantes de órganos, se debe suprimir la respuesta inmune del huésped para prevenir el rechazo del órgano. Los receptores de trasplantes de órganos pueden experimentar cierto rechazo, aun cuando reciben fármacos inmunosupresores . El rechazo ocurre con mayor frecuencia en las primeras semanas posteriores al trasplante, pero se pueden producir episodios de rechazo meses o incluso años después del trasplante. A menudo se usan combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos para conferir máxima protección contra el rechazo, a la vez que se minimizan los efectos secundarios. Los fármacos estándar utilizados para tratar el rechazo de órganos trasplantados interfieren con las diversas vías intracelulares de activación de los glóbulos blancos sanguíneos de tipo T o de tipo B. Ejemplos de dichos fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus o FK506, que interfieren en la liberación de citoquinas o en sus vías de señales; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15-desoxiespergualina, un inhibidor de la diferenciación de los leucocitos. Los efectos beneficiosos de las terapéuticas inmunosupresoras amplias se refieren a sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada por estos fármacos produce disminución de la defensa por el sistema inmune contra infecciones y enfermedades malignas. Además, a menudo se usan fármacos inmunosupresores estándar en dosis altas, y pueden causar o acelerar el daño de los órganos . BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee compuestos nuevos de la fórmula (I) que son agonistas del receptor SlPl/EDGl acoplado a proteína G, y tienen poderoso y prolongado efecto inmunosupresor, que se logra al reducir la cantidad de linfocitos T y B circulantes e infiltrantes, sin afectar su maduración, memoria o expansión. Por la reducción de linfocitos T/B circulantes, como consecuencia del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con el mejoramiento observado en la función de la capa de células endoteliales asociado con la activación de SlPl/EDGl, dichos compuestos son útiles para tratar las enfermedades inflamatorias no controladas y mejorar la funcionalidad vascular. Los compuestos de la presente invención se pueden usar solos o en combinación con fármacos estándar que inhiben la activación de las células T, a fin de proveer una nueva terapéutica inmunosupresora con menor propensión a las infecciones, en comparación con la terapéutica inmunosupresora estándar. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con -dosis reducidas de terapéuticas inmunosupresoras tradicionales, a fin de proveer, por una parte, efectiva actividad inmunosupresora y, por otra parte, reducir el daño del órgano blanco asociado con las mayores dosis de fármacos inmunosupresores estándar. La observación de una mejor función de la capa de células endoteliales asociada a la activación de S1P1/EDG1 provee beneficios adicionales de los compuestos en el mejoramiento de la función vascular. La secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos del receptor SlPl/EDGl humano son conocidas en el arte y están publicadas, por ejemplo, en: Hla, T., y Maciag, T. J. Biol Chem . 265 (1990), 9308-9313; W091/15583, publicada el 17 de octubre de 1991; W099/46277, publicada el 16 de septiembre de 1999. La potencia y la eficacia de los compuestos de la fórmula (I) se evalúan mediante un ensayo de GTPDS, a fin de determinar los valores de EC50, y por medición de linfocitos circulantes de rata tras la administración por vía oral, respectivamente (ver Ejemplos) . Los siguientes párrafos proveen definiciones de los diversos restos químicos que componen los compuestos de acuerdo con la invención, y se pretende su aplicación uniforme en la totalidad de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que otra definición establecida expresamente provea una definición más amplia. El término alquilo, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados, de cadena lineal o ramificada, con uno a siete átomos de carbono, con preferencia uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo. El término alcoxi significa un grupo R-O, en donde R es un grupo alquilo. Ejemplos preferidos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi, sec-butoxi o ter-butoxi . El término hidroxi-alcoxi significa una cadena alcoxi lineal o ramificada que lleva un grupo hidroxi, habiendo al menos dos átomos de carbono entre el grupo hidroxi y el oxígeno del grupo alcoxi. Ejemplos de grupos hidroxi-alcoxi son 2-hidroxi-etoxi, 3-hidroxi-propoxi, 2-hidroxi-propoxi, 4-hidroxi-butoxi, 3-hidroxi-l-metil-propoxi, 3-hidroxi-butoxi, etc. El término mono- o di-alquilamino significa un grupo R'- NH- o un grupo R'-NR' '-, en donde R' y R' ' son cada uno, de modo independiente, un grupo alquilo. Ejemplos preferidos de grupos mono- o di-alquilamino son metilamino, etilamino, N,N-dimetilamino, o N-metil-N-etil-amino. El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo, con preferencia flúor o cloro. Si, en la fórmula (I), A representa un radical bivalente asimétrico, la orientación del radical es tal que la parte izquierda del radical siempre esté unida al grupo carbonilo de la fórmula (I) . En otras palabras, si A representa -CH2NH-, la parte CH2 de este radical está unida con el grupo carbonilo de la fórmula (I) . Sales son, con preferencia, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I).
Grupos formadores de sales son grupos o radicales que tienen propiedades básicas o acidas . Los cappuestos que tienen al menos un grupo básico o al menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario que no forma un enlace peptídico o un radical piridilo, pueden formar sales por adición de ácidos, por ejemplo con ácidos inorgánicos . Cuando están presentes varios grupos básicos, se pueden formar sales por adición de mono- o poli-ácidos . Los compuestos que tienen grupos ácidos, tales como un grupo carboxi o un grupo hidroxi fenólico, pueden formar sales metálicas o de amonio, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, de potasio, de magnesio o de calcio, o sales de amonio con amoníaco o aminas orgánicas apropiadas, tales como monoaminas terciarias, por ejepplo trietilamina o tri- (2-hidroxietil) -amina, o bases heterocíclicas, por ejepplo N-etil-piperidina o NN'-dimetilpiperazina. Son posibles las mezclas de sales . Los compuestos que tienen tanto grupos ácidos como básicos pueden formar sales internas . A los fines del aislamiento o la purificación, así como en el caso de compuestos que también se usan como intermediarios , también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables , por ej emplo los picratos . Sin embargo , sólo se pueden usar sales no tóxicas , farmacéuticamente aceptables a los fines terapéuticos y, en consecuencia , se prefieren esas sales .
La expresión sales farmacéuticamente aceptables comprenden sales con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos tales como ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos. En el caso de que un compuesto de la fórmula (I) sea de naturaleza acida, la expresión comprende sales con una base inorgánica, tal como una base alcalina o alcalinoterrea, por ejepplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, o con una base orgánica tales como benzatina, colina, meglumina, y similares, que tampoco son tóxicas para los organismos vivos (S. M. Berge, L. D. Bighley y D. C. Mohhouse, Pharmaceutical salts, J". Pharm. Sci . , 66 (1977), 1-19; P. L. Gould, Salt selection of basic drugs, Int. J. Phar aceutics 33 (1986), 201-217). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN i) La invención se refiere a nuevos compuestos de tiofeno de la Fórmula (I) en la que A representa -CH2CH2-, -CH=CH-, -NH-CH2-, -CH2-0- o -CH2NH-, con preferencia -CH2CH2- o -CH2NH-; R1 representa hidrógeno o alquilo; en el caso de que X represente C-R4, R1 representa, además, halógeno; en el caso de que A represente -CH2-CH2- o -CH2NH-, R1 representa, además, alcoxi; R2 representa hidrógeno, alcoxi, fluoro-alcoxi, hidroxialcoxi, hidroxi-alquilo, di- (hidroxi-alquil) -alquilo, di-(hidroxi-alquil) -alcoxi, 1-glicerilo, 2-glicerilo, piridin-3-il-metoxi o piridin-4-il-metoxi; R3 representa hidrógeno, alquilo, mono- o di-alquilamino, trifluorometilo o trifluorometoxi; en el caso de que X I represente C-R4, R3 representa, además, halógeno; en el caso de que A represente -CH2-CH2- o -CH2NH-, R3 representa, además, alcoxi; X representa N o C-R4; R4 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno; y R5 representa metilo o etilo; e isómeros configuracionales tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereoisómeros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos y mezclas de racematos diastereoisoméricos, así como sales y solventes de dichos compuestos, y formas morfológicas. ii) Una realización particular de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior realización i) , en donde A representa -CH2CH2-, -CH=CH- o -NH-CH2-; R1 representa hidrógeno o alquilo, en el caso de que X represente C-R4, R1 representa, además, halógeno; R3 representa hidrógeno, alquilo, mono- o di-alquilamino, trifluorometilo o trifluorometoxi; en el caso de que X represente C-R4, R3 representa, además, halógeno; y R5 representa metilo. iii) Una realización preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior realización i) o ii) , en donde A representa -CH=CH- . iv) Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior realización i) o ii) , en donde A representa -NH-CH2-. v) Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior realización i) o ii) , en donde A representa -CH2CH2-. vi) Una realización muy preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior realización i) o ii), en donde A representa -CH2NH-. vii) Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con cualquiera .de las realizaciones anteriores i) a vi) , en donde X representa N. viii) Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores i) a vi) , en donde X representa C-R . ix) Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores i) a vi), en donde X representa C-R4, por lo cual R4 representa un grupo metoxi, y R1 representa hidrógeno. x) Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores i) a vi) , en donde X representa C- R4, por lo cual R4 representa un grupo metoxi, y R1 y R3 representan ambos hidrógeno. xi) Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores i) a x) , en donde R2 representa hidroxi-alcoxi, hidroxi-alquilo, di- (hidroxi-alquil) -alcoxi , di- (hidroxi-alquil) -alquilo, 1-glicerilo o 2-glicerilo. xii) Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior realización xi), en donde R2 representa un grupo (S)-l-glicerilo. xiii) Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores i) a vi) , en donde X representa C-R4, por lo cual R4 representa hidrógeno, R1 y R3 representan ambos un grupo metilo, con preferencia orto a R2 , y R2 representa hidroxialcoxi, hidroxi-alquilo, di- (hidroxi-alquil ) -alcoxi , di- (hidroxi-alquil ) -alquilo, 1-glicerilo o 2-glicerilo . xiv) Una realización particularmente preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de la fórmula (II) Fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores i) a xiii) . xv) Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de la fórmula (III) Fórmula (III) de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xiii) . xvi) Otra realización preferida de la invención se refiere a compuestos de tiofeno de acuerdo con la anterior realización i), en donde A representa -CH2CH2-, -NH-CH2-, -CH2-0- o -CH2NH-, con preferencia - CH2CH2- o -CHzNH-; R2 representa hidrógeno, alcoxi, f luoro-alcoxi , hidroxi-alcoxi, hidroxi-alquilo, di- (hidroxi-alquil) -alcoxi, 1-glicerilo, piridin-3-il-metoxi o piridin-4-il-metoxi ; y R3 representa hidrógeno, alquilo o trifluoro etilo; en el caso de que X represente C-R4, R3 representa, además, halógeno; en el caso de que A represente -CH2-CH2- o -CH2NH-, R3 representa, además, alcoxi . xvii ) Compuestos específicos de tiofeno de acuerdo con la fórmula ( I ) son : 2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil- 1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 2, 4-dimetoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4-etoxi-2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 2-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa ta]pentalen-4-carboxílico, 4-( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia- / ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico, 4- (2-hidroxi-etoxi) -3, 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico, 4- (2-hidroxi-etoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (2-hidroxi-etoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (2-hidroxi-etoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico, 4- (2-hidroxi-etoxi) -bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-propoxi ) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-propoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1 , 2-trimetil-l , la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-propoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-propoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-propoxi) -bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (2-fluoro-etoxi) -3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (2-fluoro-etoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido ( laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico, 2-cloro-4- (2-fluoro-etoxi) -bencilamida del ácido ( laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (2-fluoro-etoxi) -bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-fluoro-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa ta]pentalen-4-carboxílico, 2-metoxi-4-propoxi-bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 2-metoxi-4-isopropoxi-bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4-isobutoxi-2-metoxi-bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (6-hidroxi-hexiloxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi) -3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 2-metoxi-4- (piridin-3-ilmetoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 2-metoxi-4- (piridin-4-ilmetoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, (piridin-2-ilmetil) -amida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 3-(2-metoxi-fenil)-l-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]penta-len-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-metoxi-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[4-(2-hidroxi-etoxi)-2-metoxi-fenil]-l-( (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- ( (laS,5aR)-l, 1, 2-trimetil-l , la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il ) -propan-1-ona, 3- [4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-hidroxi-etoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2- (R/S) -hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1-(1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2- (2-fluoroetoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -l-( 1,1,2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, y 3- [4- (3-hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- (1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona . xviii) Otros compuestos específicos de tiofeno de acuerdo con la fórmula (I) son: 3- [4- (3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -1- ( ( laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -1- ( (laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[3-etil-4-(2-hidroxi-etoxi)-5-metil-fenil]-l- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[4-( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dietil-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metil-fenil] 1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -5-metil-fenil] 1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, / 3- [3-cloro-4- (2-hidroxi-etoxi) -5-metil-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- (2-hidroxi-propoxi) -5-metil-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[3-cloro-4-( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -1-( ( laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[2-cloro-4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[2-cloro-4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -1-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[2-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-l-( (laS, 5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[2-cloro-4-(3-hidroxi-propoxi)-fenil]-l-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [2-cloro-4- (2-hidroxi-propoxi) -fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-metil-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -2 , 3 , 5-trimetil-fenil] -l-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3, 5-dicloro-4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3 , 5-dicloro-4- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -1-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l , la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3 , 5-dicloro-4- (2-hidroxi-propoxi) -fenil] -1-( ( laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-fenil] -1- ( ( laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[3-cloro-4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-fenil] -1- ( ( laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- (2-hidroxi-etoxi) -5-metoxi-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3-fluoro-5-metoxi-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3- / tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-fluoro-5-metoxi-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi) -5-metoxi-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- (3-hidroxi-propil) -fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1,1,2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1-( (laR, 5aS)-2-etil-l,l-dimetil-l,la,5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-i1) -propan-1-ona, 3- [4- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi ) -3 , 5-dimetil-fenil] -1-( ( laR, 5aS) -2-etil-l, 1-dimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 1- ( (laR, 5aS) -2-etil-l, 1-dimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -3- [4- (3-hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 1- ( (laR, 5aS) -2-etil-l, 1-dimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -3-[4- (2-hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 2- (2-metoxi-fenilamino) -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -etanona, 2- (3 , 5-dimetil-fenilamino) -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -etanona, y 2- [4- (2-hidroxi-etil)-fenilamino] -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -etanona. xix) Otro aspecto de la invención se refiere a nuevos coppuestos de la fórmula (IV) Fórmula (IV) en la que R5 es como se definió para la fórmula (I) anterior; y R6 representa hidroxi, alcoxi o metilo; e isómeros configuracionales tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereoisómeros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, y mezclas de racematos diastereoisoméricos, así como sales y solventes de dichos compuestos, y formas morfológicas. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para administración por vía enteral, parenteral o tópica. Se i pueden administrar, por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión, o por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de las composiciones farmacéuticas se puede llevar a cabo de una manera que es familiar para el especialista en el arte (ver, por ejemplo, Mark •Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, Estados Unidos, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20.a Edición, Philadelphia College of Pharmacy and Science) llevando a los compuestos descritos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos apropiados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Los materiales portadores inertes apropiados no son sólo materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. Así, por ejemplo, se pueden usar lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales portadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales portadores apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, según la naturaleza del ingrediente activo, no se necesitan portadores en el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Materiales portadores apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Materiales portadores apropiados para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Materiales portadores apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Materiales portadores apropiados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados celulósicos . Se tienen en cuenta como adyuvantes farmacéuticos estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes, agentes que mejoran la consistencia, agentes que mejoran el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y enmascaradores y antioxidantes usuales. La dosis de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites, según la enfermedad que debe ser controlada, la edad y el estado individual del paciente y el modo de administración, y se ajustará, por supuesto, a los requerimientos individuales en cada caso en particular. Para pacientes adultos, se tiene en cuenta una dosis diaria de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, en especial de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, para el tratamiento de trastornos asociados con un sistema inmune activado para pacientes adultos. De acuerdo con la dosis, puede ser conveniente administrar la dosis diaria en varias unidades posológicas. Las composiciones farmacéuticas contienen, convenientemente, aproximadamente 0,5 a 500 mg, con preferencia 1 a 250 mg, de un compuesto de la fórmula (I) . La composición farmacéutica antes mencionada es útil para la prevención y el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activado. Dichas enfermedades o trastornos se seleccionan del grupo que consiste en rechazo de órganos, tejidos o células trasplantados; enfermedades injerto versus huésped causados por el trasplante; síndromes autoinmunes que incluyen artritis reumatoidea; lupus eritematoso sistémico; síndrome antifosfolipídico; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocitaria; esclerosis múltiple; miastenia grave; diabetes tipo I; uveítis; epiescleritis; escleritis; enfermedad de Ka asaki, uveorretinitis; uveítis posterior; uveítis asociada con enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; vasculopatía crónica por aloinjerto; enfermedades autoinmunes posinfecciosas, tales como fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa; enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas; psoriasis; artritis psoriásica; dermatitis atópica; miopatía; miositis; osteomielitis; dermatitis por contacto; dermatitis eczematosa; dermatitis seborreica; liquen plano; pénfigo; penfigoide ampollar; epidermólisis ampollar; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; esclerodermia; alopecia areata; queratoconjuntivitis; conjuntivitis vernal; queratitis; queratitis herpética; distrofia epitelial de la córnea; leucoma de la córnea; pénfigo ocular; úlcera de Mooren; queratitis ulcerativa; escleritis; oftalmopatía de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidosis; alergias a polen; enfermedad obstructiva reversible de las vías aéreas; asma bronquial; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma por polvo; asma crónica o inveterada; asma tardía e hiperrespuesta de las vías aéreas; bronquiolitis; bronquitis; endometriosis; orquitis; úlceras gástricas; enfermedades isquémicas del intestino; enfermedades inflamatorias intestinales; enterocolitis necrotizante; lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas; enfermedad celíaca; proctitis; gastroenteritis eosinofílica; mastocitosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis; ateroesclerosis; corazón graso; miocarditis; infarto cardíaco; síndrome de aortitis; caquexia por enfermedad viral; trombosis vascular; migraña; rinitis; eccema; nefritis intersticial; nefropatía inducida por igA; síndrome de Goodpasture; síndrome urémico-hemolítico; nefropatía diabética; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; nefritis tubulointersticial; cistitis intersticial; miositis múltiple; síndrome de Guillain-Barré; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mielitis; mononeuritis; radiculopatía; hipertiroidismo; enfermedad de Basedow; tirotoxicosis; aplasia pura de eritrocitos; anemia aplásica; anemia hipoplásica; púrpura trombocitopénica idiopática; anemia hemolítica autoinmune; trombocitopenia autoinmune; agranulocitosis; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporosis; pulmón fibroide; neumonía intersticial idiopática; dermatomiositis; leucodermia vulgar; ictiosis vulgar; sensibilidad fotoalérgica; linfoma cutáneo de células T; poliarteritis nodosa; corea de Huntington; corea de Sydenham; miocardiosis; miocarditis; esclerodermia; granuloma de Wegener; síndrome de Sjogren; adiposis; fasceítis eosinofílica; lesiones de encía, periodoncio, hueso alveolar, sustancia ósea del diente; alopecia con patrón masculino o alopecia senil; distrofia muscular; piodermia; síndrome de Sezary; hipofisitis; insuficiencia suprarrenal crónica; enfermedad de Addison; lesión por isquemia-reperfusión de órganos que ocurre durante la conservación; shock por endotoxina; colitis seudomembranosa; colitis causada por fármacos o radiación; insuficiencia isquémica renal aguda; insuficiencia renal crónica; cáncer sólido de pulmón; enfermedad maligna de origen linfoide; leucemias linfocíticas agudas o crónicas; linfoma; psoriasis; enfisema pulmonar; catarata; siderosis; retinitis pigmentaria; degeneración macular senil; cicatrización vitrea; quemadura de la córnea por álcalis; eritema por dermatitis; dermatitis ampollar; dermatitis cementada; gingivitis; periodontitis; sepsis; pancreatitis; enfermedad de arterias periféricas; carcinogénesis; tumores de cánceres sólidos; metástasis de carcinoma; hipobaropatía; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección hepática parcial; necrosis hepática aguda; cirrosis; cirrosis alcohólica; insuficiencia hepática; insuficiencia hepática fulminante; insuficiencia hepática de inicio tardío; insuficiencia hepática "de aguda a crónica" . De preferencia, las enfermedades o los trastornos que se tratan o previenen con los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados tales como riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades injerto versus huésped causadas por trasplantes de células madre; síndromes autoinmunes tales como artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis tales como tiroiditis de Hashimoto, uveorretinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes tipo I; enfermedades autoinmunes posinfecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis posinfecciosa; cánceres sólidos y metástasis de tumores. Con particular preferencia, las enfermedades o trastornos que se deben tratar o prevenir con los compuestos de la fórmula (I) se seleccionan del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados seleccionados de riñon, hígado, corazón y pulmón; enfermedades injerto versus huésped causadas por trasplante de células madre; síndromes autoinmunes seleccionados de artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica. La presente invención también se refiere a un método para prevenir o tratar una enfermedad o un trastorno mencionado en la presente, que comprende administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) . Además, los compuestos de la fórmula (I) también son útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención o el tratamiento de las enfermedades y los trastornos mencionados en la presente. De acuerdo con una realización preferida de la invención, dicho agente es seleccionado del grupo que consiste en inmunosupresores, esteroides tales como, especialmente, corticosteroides, AINE, fármacos citotóxicos, inhibidores de las moléculas de adhesión, citoquinas, inhibidores de citoquinas, antagonistas de receptores de citoquinas y receptores recombinantes de citoquinas. En particular, los compuestos de la fórmula (I) son útiles en combinación con uno o varios agentes seleccionados del grupo que comprende o consiste en ciclosporina, anticuerpos monoclonales tales como daclizumab y basiliximab, everolimus, tacrolimus (FK506) , sirolimus, azatioprina, leflunomida, 15-desoxiespergualina, mofetilmicofenolato, metotrexato y ácido 5-aminosalicílico. Otro objeto adicional de la presente invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) al mezclar uno o más ingredientes activos con excipientes inertes de una forma conocida per se. La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica, opcionalmente para usar en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención o el tratamiento de las enfermedades y los trastornos mencionados en la presente. La presente invención también se refiere a profármacos de un compuesto de la fórmula (I) que se convierte in vivo en el compuesto de la fórmula (I) como tal. En consecuencia, cualquier referencia a un compuesto de la fórmula (I) se deben entender también como referente a los correspondientes profármacos del compuesto de la fórmula (I) , como es adecuado y ventajoso. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden fabricar según los métodos dados más adelante, por los métodos dados en los Ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por un experto en el arte mediante procedimientos de optimización de rutina. Los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados de acuerdo con la secuencia general de reacciones destacada más abajo. Sólo se describen algunas de las posibilidades de síntesis que conducen a compuestos de la fórmula (I) .
En el caso de que A represente -NH-CH2-, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura 1 con un compuesto de la Estructura 2 en presencia de un agente activante tales como EDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-C1, etc. en un solvente como THF, dioxano, DMF, DCM, acetonitrilo, etc. De acuerdo con la naturaleza de las funcionalidades presentes en los residuos R1 a R3, estas funcionalidades pueden requerir una protección temporaria. Los grupos protectores apropiados son conocidos por el especialista en el arte e incluyen, por ejemplo, un grupo bencilo o un grupo trialquilsililo para proteger un alcohol, un cetal para proteger un diol, etc. Estos grupos protectores pueden ser emplearos de acuerdo con la metodología estándar (por ejemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.fl Edición, Wiley Nueva York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994) . De modo alternativo, los residuos R1 a R3 deseados también se pueden introducir en etapas posteriores a la reacción de un compuesto de Estructura 1 con un precursor apropiado de un compuesto de Estructura 2. Los compuestos de Estructura 2 se pueden obtener en el comercio o bien se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos por el especialista en el arte. En el caso de que A represente -CH2-CH2-, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 3 con un compuesto de Estructura 4 en las condiciones de Grignard, con preferencia a ' temperaturas inferiores a la temperatura ambiente. El reactivo de Grignard de Estructura 4 se prepara de acuerdo con la metodología estándar . Como con anterioridad, los grupos funcionales presentes en los residuos R1 a R3 pueden requerir una protección temporaria o incluso pueden ser introducidos en etapas adicionales posteriores a la reacción de Grignard . Los compuestos amídicos de Weinreb de Estructura 3 se preparan tratando un compuesto de Estructura 1 con clorhidrato de N, 0-dimetilhidroxilamina en presencia de reactivos de acoplamiento tales como EDC, DCC, etc . (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Methoxy N-methyl amides (amidas de Weinreb) en síntesis orgánicas modernas, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997) , 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I . S. Aidhen, The gro ing synthetic utility of Weinreb ' s amide, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Alemania) 342 (2000) 340-347 ; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recent advances in the application of N, O-dialkylhydroxylamines in organic chemistry, Current Organic Chemistry 7 (2003 ) , 967-993 ) .
En el caso de que A represente -CH=CH-, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 5 con un compuesto de Estructura 6. Los compuestos de la fórmula (I), en donde A representa -CH2-CH2-, también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) , en donde A representa -CH=CH-, con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, Pt/C, Pt02, etc., en un solvente tal como etanol, metanol, THF, etc.
Los compuestos de Estructura 5 pueden ser preparados tratando un compuesto de Estructura 1 con MeLi en un solvente tal como THF, dioxano y éter dietílico a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente. Los compuestos de Estructura 1 pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 7 con una base acuosa tal como NaOH ac, LiOH ac, KOH ac, etc. o un ácido tal como HCl ac . , TFA, etc., en un solvente tales como agua, etanol, metanol, THF, etc. o sus mezclas.
Estructura 7 Los compuestos de Estructura 7 pueden ser preparados por tratamiento de un compuesto de Estructura 8 con una base no acuosa, tales como NaOMe, NaOEt, KO-ter.-Bu, DBU, etc., en un solvente, tales como metanol, etanol, THF, DMF, etc. o sus mezclas , con preferencia a temperaturas elevadas .
Estructura 8 Estructura 7 Los compuestos de Estructura 8 pueden ser preparados tratando un compuesto de Estructura 9 con un éster de ácido 2-mercaptoacético en presencia de una base tal como NaH en THF, dioxano, DMF, o sus mezclas.
Estructura 9 Estructura 8 La forma racémica de Estructura 9 puede ser preparada a partir de (+)-3-careno de acuerdo con los procedimientos dados en la bibliografía (W. Cocker, D. H. Orayson, Tetrahedron Lett . 51 (1969), 4451-4452; S. Lochynski; B.
Jarosz, M. Walcowicz, K. Piatkowski, J. Prakt . Chem .
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Walcowicz, Roczniki Chemii Ann . Soc . Chim. Polonoru 41 (1967), 927-937; H. Kuczynsky, M. Walcowicz, C. Walcowicz, K.
Nowak, I. Z. Siemion, Roczniki Chemii Ann . Soc . Chim.
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Sonawane, Ind. J. Chem . Sect . B, 19 (1980) 603-604; S. A.
Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya y A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A.
Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun . 31 (2001), 233-243) y se ejemplifica más abajo. Los compuestos de la fórmula (II) pueden ser preparados a partir del estereoisómero (1S,5R) puro de Estructura 9 (isómero (1S,5R) de 2- [1-cloro-etiliden] -6, 6-dimetil-biciclo [3.1.0]hexan-3-ona, Estructura 10) que puede ser preparado a partir de (+) -3-careno asequible en el comercio, de acuerdo con los procedimientos dados en la bibliografía (por ejemplo, S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya y A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun . 31 (2001), 233-243).
Estructura 10 / Los compuestos de la fórmula (III) pueden ser obtenidos resolviendo la mezcla racémica de un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus precursores (por ejemplo, Estructura 9) en sus enantiómeros puros por medio de un método conocido per se para un especialista en el arte, con preferencia por cromatografía o cristalización. Los compuestos de la fórmula (I) , en donde A representa -CH2-0- o -CH2-NH-, pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 11 con un compuesto de Estructura 12 en presencia o ausencia de una base tal como K2C03, Na2C03, ter .-butóxido de K, NaOH, NaH, trietilamina, DIPEA, etc. en un solvente tales como acetona, DMF, THF, dioxano, etc. o sus mezclas. Los compuestos de Estructura 11 pueden ser preparados haciendo reaccionar un compuesto de Estructura 5 con un agente de bromación tales como dibromuro de bromuro de feniltrimetilamonio, tribromuro de benciltrimetilamonio, dibromuro de trifenilfosfina, etc. en un solvente tales como DCM, cloroformo, THF, éter dietílico, metanol, etanol, etc., y sus mezclas.
Los compuestos de Estructura 1, en donde R5 representa un grupo etilo, también se pueden preparar a partir de un compuesto de Estructura 1, en donde R5 representa hidrógeno, haciendo reaccionar el último compuesto con un exceso de una base fuerte, tales como n-BuLi, ter. -BuLi, LDA etc. en un solvente, tales como THF, éter dietílico, etc., seguido del agente de alquilación apropiado (por ejemplo, yoduro de etilo) . Un compuesto de Estructura 1, en donde R5 representa hidrógeno, puede ser preparado a partir de un compuesto de Estructura 9, en donde R5 representa hidrógeno, por analogía a la bibliografía citada con anterioridad.
Ejemplos: Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no limitan en absoluto su alcance. Todas las temperaturas se establecen en °C. Los compuestos están caracterizados por ^?-RMN (300 MHz) o 13C-RMN (75 MHz) (Varian Oxford; los desplazamientos químicos se dan en ppm respeto del solvente usado; multiplicidades: s = singulete, d = doblete, t = triplete; p = pentuplete, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multiplete, br = ancho, las constantes de acoplamiento se dan en Hz) ; por LC-MS (Finnigan Navigator con bomba binaria HP 1100 y DAD, columna: 4,6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 m, 120A, gradiente: 5-95% de acetonitrilo en agua, 1 min, con 0,04% de ácido trifluoroacético, flujo: 4,5 ml/min), tR se da en min; por CCD (placas para cromatografía en capa delgada de la empresa Merck, gel de sílice 60 F254) ; o por el punto de fusión. Los compuestos se purifican por HPLC preparativa (columna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 Dm, gradiente: 10-95% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5 % de ácido fórmico) o por MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector lineal UVIS-201, columna: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10% de metanol en agua a 100% de metanol) . Abreviaturas (usadas aquí) abs . absoluto ac . acuoso AE acetato de etilo atm atmósfera anhídrido de BOC dicarbonato de di-ter .-butilo BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi) - tris- (dimetilamino) -fosfonio BOP-C1 cloruro de ácido bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) -fosfínico BSA albúmina de suero bovino Bu butilo CC cromatografía en columna DBU 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCC diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano DIPEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetiisulfóxido EDC N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etil-carbodiimida Et etilo h hora(s) HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento LC-MS cromatografía líquida - espectrometría de masa LDA diisopropilamida de litio Me metilo min minuto (s) MPLC cromatografía líquida a presión media prep. preparativa PyBOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi- tris-pirolidino-fosfonio ta temperatura ambiente TBTU tetrafluoroborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) - 1,2,3, 3-tetrametiluronio TBME éster ter .-butilmetílico TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano sat . saturado SIP esfingosina 1-fosfato te tiempo de retención Éster etílico del ácido (laS, 5aR)-l, 1, 2-trimetil-l, la, 5# 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (E emplo de un compuesto de estructura 7) a) Se lava NaH (7,0 g, 60% de dispersión en aceite mineral, 175 mmol) con pentano (100 ml) antes de suspenderlo en THF (400 ml) . La suspensión se enfría hasta 0°C, y se añade una solución de 2-mercaptoacetato de etilo (12,62 g, 105 mmol) en THF (50 ml) durante un período de 20 min. La temperatura de la reacción se mantiene a 5-10°C. Una vez completada la adición, se retira el enfriamiento y se continúa agitando durante 30 min. Se añade una solución de (1S, 5R) -2- (1-cloro- (E) -etiliden) -6, 6-dimetil-biciclo [3.1.0]hexan-3-ona (S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya y A. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun . 31 (2001), 233-243) (12,93 g, 70 mmol) en THF (50 ml) a la suspensión, y la mezcla resultante se agita durante 1,5 h a ta. La mezcla se filtra, el filtrado se concentra hasta aproximadamente 100 ml, se diluye con NaOH ac. 1 M (100 ml) y se extrae dos veces con DCM (150 ml) . Los extractos se secan sobre Na2S04 y se evaporan para obtener una mezcla en bruto E/Z de éster etílico del ácido {1-[(1S,5R)-6, 6-dimetil-3-oxo-biciclo [3.1.0] hexiliden] -etilsulfanil)-acético (18,2 g) en forma de un aceite marrón. LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ = 269,13. XH RMN (CDC13) : d 4,22 (q, J = 7,0 Hz, 2H ambos isómeros), 3,67 (d, J = 15,8 Hz, ÍH isómero principal), 3,63 (d, J = 15,8 Hz, ÍH isómero secundario), 3,58 (d, J = 15,8 Hz, ÍH isómero principal), 3,54 (d, J = 15,8 Hz, lH, isómero secundario), 2,67 (dd, J = 6,4, 19,4 Hz, 1 H isómero secundario), 2,60 (dd, J = 7,0, 19,4 Hz, ÍH isómero principal), 2,58 (s, 3H isómero secundario), 2,52 (s, 3H isómero principal), 2,36-2,32 (m, lH isómero principal), 2,30-2,26 (m, ÍH isómero principal, ÍH isómero secundario), 2,18 (d, J = 7,0 Hz, ÍH isómero secundario), 2,00 (d, J = 7,0 Hz, 1 H isómero principal), 1,95 (d, J = 7,6 Hz, ÍH isómero secundario), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H isómero principal), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H isómero secundario), 1,18 (s, 3H isómero principal), 1,15 (s, 3H isómero secundario), 0,89 (s, 3H isómero secundario), 0,85 (s, 3H isómero principal). b) Una solución de Na (1,70 g, 74,8 mmol) en etanol abs. (75 ml) se calienta a 60°C antes de tratarla con una solución de éster etílico del ácido {1- [ (1S, 5R) -6, 6-dimetil-3-oxo-biciclo[3.1.0]hex- (2Z) -iliden] -etilsulfanil}-acético en bruto (18,2 g, 68,0 mmol) en etanol abs. (200 ml) . La mezcla se agita a 75°C durante 20 min, luego se enfría a temperatura ambiente, se diluye con NaOH ac. 0,5 M (500 ml) y se extrae con DCM (450 + 200 ml) . Los extractos combinados se secan sobre Na2S0 , se filtran y el solvente se elimina al vacío. Esto da éster etílico del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico en bruto (10,5 g) en forma de un aceite amarillo con una pureza del 87% (LC-MS, UV 280 nm) . LC-MS: tR = 1,11 min, [M+l]+ = 251,14; XH RMN (CDC13) : d 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,95 (dp, Jd = 18,8 Hz, Jp = 3,5 Hz, ÍH) , 2,79 (d, J = 19,3, ÍH) , 2,37 (s, 3H) , 1,89-1,84 (m, 2H) , 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,12 (s, 3H) , 0,72 (s, 3H) . Ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Ejemplo de un compuesto de estructura 1) A una solución de éster etílico del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico en bruto (10,3 g, 41,2 mmol) en etanol (200 ml) , se añade una solución de LiOH ac . 2 N (300 ml) . La mezcla resultante se agita a 70°C durante 1 h, se enfría a ta y se diluye con agua (250 ml) . La solución ac . se extrae tres veces con DCM (125 ml) antes de acidificarla hasta pH 3 por adición de ácido cítrico. La solución acidificada se extrae dos veces con DCM (2x250 ml) . Estos segundos extractos se combinan, se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan para dar ácido (laS, 5aR) -1 , 1 , 2-trimetil-1 , la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (7,0 g) en forma de sólido color amarillo. LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 223,00. XH RMN (CDCl3) : d 3,04-2,92 (m, ÍH) , 2,83 (d, J = 19,3 Hz, ÍH) , 2,39 (s, 3H) , 1,91-1,87 (m, 2H) , 1,13 (s, 3H) , 0,73 (s, 3H) .
Metoxi-metil-amida del ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (Ejemplo de un compuesto de estructura 3) Una mezcla de clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (158 mg, 1,62 mmol) y ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1 , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (300 mg, 1,35 mmol) en DCM (30 ml) y acetonitrilo / (10 ml) se trata con diisopropiletilamina (209 mg, 1,62 mmol) . A la solución clara resultante se agrega EDCHCl (311 mg, 1,62 mmol) y la mezcla se agita a ta durante 18 h antes de diluirla con DCM (50 ml) y se lava con HCl ac . 1 N (2x50 ml) y NaOH ac . 1 N (50 ml) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se evapora. El producto crudo se purifica por HPLC prep. (Phenomenex AQUA 30x75 mm, gradiente de 20-95% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de ácido fórmico) para obtener metoxi-metil-amida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (200 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ = 266,04. XH RMN (CDC13) : d 3,75 (s, 3H) , 3,29 (s, 3H) , 3,12-3,01 (m, ÍH) , 2,93 (d, J = 19,0 Hz, ÍH) , 2,38 (s, 3H) , 1,90-1,82 (m, 2H) , 1,12 (s, 3H) , 0,71 (s, 3H) . (laS, 5aR) -1- (1, 1, 2-Trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pen-talen-4-il) -etanona (Ejemplo de un compuesto de estructura 5) A una solución de ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (220 mg, 1,00 mmol) en éter dietílico (10 ml) se añade una solución de MeLi (1,6 M, 1,4 ml, 2,10 mmol) en éter dietílico a un ritmo tal que la mezcla de reacción se calienta a reflujo lentamente. Una vez completa la adición, se continúa agitando a ta durante 30 min. La reacción se neutraliza añadiendo NHC1 ac . sat. (3 ml). La capa orgánica se separa, se seca sobre NaS0 y el solvente se evapora para dar el compuesto del título (165 mg) en forma de aceite de color amarillo pálido. LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]+ = 221,20; ? RMN (CDC13) : d 3,00 (ddd, J = 1,8, 4,7, 18,8 Hz , lH) , 2,80 (d, J = 18,8 Hz, ÍH) , 2,38 (s, 6H) , 1,93-1,90 (m, 2H) , 1,14 (s, 3H) , 0, 74 (s, 3H) . 2-Bromo-l- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetra idro-3-tia-ciclo-propa [a]pentalen-4-il) -etanona A una solución de (laS, 5aR) -1- (1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pen-talen-4-il) -etanona (1,0 g, 4,5 mmol) en THF (50 ml) se añade dibromuro de bromuro de feniltrimetilamonio (2,05 g, 5,4 mmol) a 0°C. La mezcla se agita a ta durante 3 h, se filtra, y el solvente se evapora del filtrado. El producto crudo se purifica por HPLC prep. (Grom-Sil 1200DS-4-HE, 30x75 mm, 10 um, 20% a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de HCOOH) para dar el compuesto del título (800 mg) en forma de un aceite incoloro; MS: tR = 1,07 min, [M+l]+ = 299,11, XH RMN (CDC13) : d 4,20-4,10 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 5,3, 18,8 Hz, ÍH) , 2,86 (d, J = 18,8 Hz, ÍH) , 2,40 (s, 3H) , 1,98-1,90 ( , 2H) , 1,13 (s, 3H) , 0,73 (s, 3H) . rae- ( 1S, 5R) -2- [1-Cloro-et- (E) -iliden] -6, 6-dimetil-biciclo [3.1.0]hexan-3-ona (Ejemplo de un compuesto de estructura 9) rae a) A una suspensión de ( + )-3-careno (82 g, 0,6 mol) y CaC03 (80 g, 0,8 mol) en agua (300 ml) y dioxano (600 ml) se añade N-bromosuccinimida (142 g, 0,8 mol). La mezcla se agita a ta durante 1 h, se diluye con agua (1500 ml) y se extrae con éter dietílico (500 ml) . El extracto orgánico se lava con agua (3x1000 ml) y 5% de Na2S203 ac . (2x500 ml), y se seca sobre Na2S04. El solvente se elimina a presión reducida y el producto crudo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con hexano/AE 4:1 para obtener (1S, 3R, 4R, 6R) -4-bromo-3 , 7 , 7-trimetil-biciclo [4.1.0] heptan-3-ol (48,3 g) en forma de sólido color beige. 1H RMN(CDC13): d 4,05 (dd, J = 7,6, 10,6 Hz, lH) , 2,48-2,36 (m, 2H) , 2,20 (dd, J = 10,0, 14,7 Hz, ÍH) , 1,42-1,38 (m, lH) , 1,36 (s, 3H) , 1,02 (s, 3H) , 0,98 (s, 3H) , 0,90-0,80 (m, lH) , 0,72-0,66 (m, ÍH) . b) A una solución de (1S, 3R, R, 6R) -4-bromo-3 , 7 , 7-trimetil-biciclo[4.1.0]heptan-3-ol (58,0 g, 0,25 mol) en agua (120 ml) y dioxano (1600 ml), se añade Ag20 (156,4 g, 0,675 mol) . La suspensión resultante se agita a ta durante 18 h antes de filtrarla sobre Celite. El filtrado se evapora a presión reducida. El sólido residual se disuelve en éter dietílico (650 ml) y se lava con agua (2 x 1000 ml) . El extracto orgánico se seca sobre Na2S04 y el solvente se elimina al vacío para obtener 1- ( (1S, 3S, 5R) -6 , 6-dimetil-biciclo [3.1.0]hex-3-il) -etanona (36,6 g) en forma de aceite de color amarillo pálido. XH RMN (CDC13: d 2,83-2,70 (m, lH) , 2,14-2,03 (m, 5H) , 1,82 (dd, J = 10,0, 14,1 Hz, 2H) , 1,16-1,13 (m, 2H) , 0,95 (s, 6H) . c) A una solución de 1- ( (1S, 3S, 5R) -6, 6-dimetil-biciclo [3.1.0]hex-3-il) -etanona (36,5 g, 0,24 mol) en DCM (700 ml) se añade 70% de ácido m-cloroperbenzoico (77 g, 0,312 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agita a ta durante 36 h antes de lavarla con NaOH ac . 0,2 N (1000 ml). La solución de lavado se reextrae con DCM (2x300 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04 y el solvente se elimina al vacío para dar éster (1S, 3S, 5R) -6, 6-dimetil-biciclo [3.1.0]hex-3-ílico del ácido acético (37,8 g) en forma de aceite de color amarillo pálido, ""? RMN (CDC13) : d 4,94 (hept. J = 3,5 Hz, ÍH) , 2,02-1,93 (m, 5H) , 1,87-1,78 (m, 2H) , 1,22-1,15 (m, 2H) , 0,95 (s, 3H) , 0,83 (s, 3H) . d) Una solución de éster (1S, 3S, 5R) -6, 6-dimetil-biciclo[3.1.0]hex-3-ílico del ácido acético (37,85 g, 225 mmol) en etanol (700 ml ) se trata con LiOH ac . 2 N (700 ml) . La mezcla se agita a ta durante 1 h, se diluye con agua (600 ml) y se extrae con AE (2x150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04 y se evaporan para dar (lS,3S,5R)-6, 6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ol (23,9 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDC1 ) : d 4,23 (hept, J = 2,9 Hz, ÍH) , 1,87-1,70 (m, 4H) , 1,23-1,20 (m, 2H) , 0,96 (s, 3H) , 0,81 (s, 3H) . e) A una mezcla de piridina (80 ml) y DCM (720 ml) se añade Cr03 (50 g, 0,5 mol). La mezcla se agita durante 5 min antes de agregar (1S, 3S, 5R) -6, 6-dimetil-biciclo [3.1.0]hexan-3-ol (11,5 g, 0,08 mol). Se continúa agitando a ta durante 2,5 h. La mezcla es decanta de un residuo oleoso, se diluye con DCM (100 ml) y se lava con HCl ac . 2 N (3x80 ml) seguido de una solución ac . sat. de NaHC03 (80 ml) . La fase orgánica separada se seca sobre NaS04 y el solvente se elimina al vacío para dar (1S, 5R) -6, 6-dimetil-biciclo [3.1.0]hexan-3-ona en forma de un aceite de color amarillo pálido. 1H RMN (CDC13): d 2,58-2,46 (m, 2H) , 2,19-2,11 (m, 2H) , 1,34-1,26 (m, 2H) , 1,09 (s, 3H) , 0,87 (s, 3H) . f) A una suspensión de NaH (873 mg, 55% de dispersión en aceite mineral, 20 mmol, lavada con dioxano antes de usar) en dioxano (15 ml ) se añade acetato de metilo (2,22 g, 30 mmol). La suspensión se agita durante 5 min a ta y se agrega una solución de (1S, 5R) -6, 6-dimetil-biciclo [3.1.0]hexan-3-ona (1,24 g, 10 mmol) en dioxano (5 ml) . La mezcla de reacción se agita a 65°C durante la noche. La mezcla se vierte en solución fría de ácido cítrico ac . al 10% (75 ml ) y se extrae con DCM (3x75 ml ) . Los extractos orgánicos se lavan con agua, se secan sobre MgS0 y se evaporan para dar (IR, 2R, 5R)-2-acetil-6 , 6-dimetil-biciclo [3.1.0]hexan-3-ona racémica en bruto (2,45 g, contiene dioxano) en forma de un líquido de color amarillo oscuro. 1H RMN (CDC13): d 2,61 (dd, J = 7,3, 19,6 Hz, ÍH) , 2,34-2,20 (m, lH) , 2,01 (s, 3H) , 1,72 (d, J = 8,2 Hz, ÍH) , 1,40-1,20 (m, 2H) , 1,09 (s, 3H) , 0,81 (s, 3H) . g) Una mezcla del líquido amarillo anterior (1,66 g, 10 mmol), trifenilfosfina (4,53 g, 17 mmol), CC14 (5 ml) en cloroformo (15 ml) se calienta a 65°C durante 1 h. La mezcla se concentra y el residuo que queda se agita con pentano. El pentano se decanta, el residuo que queda se trata nuevamente con pentano. Las fracciones de pentano se combinan y se concentran para dar rae- (1S, 5R) -2- [1-cloro-et- (E) -iliden] -6, 6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (1,9 g) en forma de un aceite amarronado. Este material se usa en la siguiente etapa sin posterior purificación. LC-MS: tR = 1,02 min. rac-l-( (laS, 5aR)-2-Etil-l, 1-dimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -etanona a) Una solución de (1S, 5R) -6, 6-dimetil-biciclo [3.1.0]hexan-3-ona (2,0 g, 16,1 mmol, etapa f anterior) en THF (20 ml) se trata con ter . -butilato de K (1,99 g, 17,7 mmol). La solución marrón oscura se agita a ta durante 30 min antes de añadir propionato de etilo (18,5 ml, 161 mmol) . Se continúa agitando a ta durante 1 h. La mezcla se diluye con ácido cítrico ac. al 10% y se extrae con éter dietílico. El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca sobre NaS04 y el solvente se evapora para dar rac-(lS,5R)-6, 6-dimetil-2-propionil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (2,35 g) en forma de un aceite marrón. LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 181,29, XH RMN (CDC13) : d 2,64 (dd, J = 7,6, 20,0 Hz, ÍH) , 2,36-2,22 (m, 3H) , 1,75 (d, J = 7,6 Hz, ÍH) , 1,30-1,22 (m, ÍH) , 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,10 (s, 3H) , 0,82 (s, 3H) . b) A una solución de rae- (1S, 5R) -6, 6-dimetil-2-propionil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (14,37 g, 80 mmol) en cloroformo (145 ml) y CC1 (53 ml) , se agrega trifenilfosfina (41,8 g, 160 mmol). La solución resultante se agita a 60°C durante 75 min antes de añadir una segunda porción de trifenilfosfina (4,2 g, 16 mmol). Se continúa agitando a 60°C durante 30 min. El solvente se evapora y el residuo se suspende en pentano. La solución de pentano se descanta del residuo oleoso marrón. El residuo se trata nuevamente con pentano. Las fracciones de pentano combinadas se evaporan cuidadosamente para dar (IR, 5S) -2-[l-cloro-propiliden] -6, 6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (11,0 g) en bruto en forma de aceite amarillo. c) A una solución de (IR, 5S) -2-[l-cloro-propiliden] -6, 6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona (11,0 g, 55,4 mmol) en THF (40 ml) se añade a 30°C una solución de 2-mercaptoacetato de etilo (9,6 ml, 87,2 mmol) en una solución recién preparada de Na (3,9 g, 170 mmol) en etanol (95 ml) . La mezcla de reacción se agita a 30°C durante 2 h antes de diluirla con AE y se lava con NaOH ac . 1 N y salmuera. Los extractos orgánicos se secan sobre Na2S04 y el solvente se elimina al vacío. El aceite marrón resultante (9,66 g) se disuelve en etanol (365 ml) y se diluye con LiOH ac. 1 N (365 ml) . La mezcla se calienta a reflujo durante 1 h antes de eliminar el solvente orgánico al vacío. El material sólido se filtra y el filtrado se extrae dos veces con éter dietílico. La capa orgánica se reextrae con LiOH ac. 1 N y salmuera. Los extractos ac. se acidifican con HCl ac. (37%) . El precipitado que se forma se recoge, se lava con agua seguido de hexano, y se seca a alto vacío para dar ácido rae- (laS, 5aR) -2-etil-l, 1-dimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (3,6 g) en forma de cristales de color beige. De los lavados de hexano se obtiene una segunda tanda (2,37 g) después de la evaporación del solvente; LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 237,24, XH RMN (CDC13) : d 3,00 (dd, J = 5,9, 19,3 Hz, ÍH) , 2,84-2,70 ( , 3H) , 1,92-1,86 (m, 2H) , 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 1,12 (s, 3H) , 0,70 (s, 3H) . d) A una solución de ácido rae- (laS, 5aR) -2-etil-l, 1-dimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (5,9 g, 25,0 mmol) en éter dietílico (420 ml) se añade MeLi (30 ml, solución 1,6 M en éter dietílico) a ta. La mezcla se agita a ta durante 30 min antes de agregar otra porción de MeLi (6 ml) . Se continúa agitando a ta durante 1 h. La mezcla se vierte en hielo/agua, la capa orgánica se separa, se lava con NaOH ac. 1 N y salmuera, se seca sobre Na2S04, y se filtra. El solvente se elimina al vacío y el producto en bruto se purifica por CC en gel de sílice eluyendo con hexano:AE 9:1 para dar rac-l-((laS, 5aR)-2-etil- 1, 1-dimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen- 4-il) -etanona (3,7 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l]+ = 235,31, XH RMN (CDC13): d 2,98 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, ÍH) , 2,83-2,70 (m, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 1,94-1,87 (m, 2H) , 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H) , 1,12 (s, 3H) , 0,71 (s, 3H) . Ejemplo 1 A una solución de ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (compuesto de estructura 1) (4,0 mg, 0,018 mmol), TBTU (7,1 mg, 0,022 mmol) y etil-diisopropila ina (8,4 mg, 0,065 mmol) en DMF (0,5 ml) se añade una solución de 2-metoxi-bencilamina (3,3 mg, 0,022 mmol) en DMF (0,2 ml) . Se deja reposar la mezcla a ta durante 1 h antes de someterla a purificación por HPLC prep. (Water Xterra Prep. RpC18, 19x5 mm, 5 µm de tamaño de partícula, gradiente: 20 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de hidróxido de amonio sat.). Esto da 2 -metoxi -bencilamida del ácido ( laS,5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5,5a- tetrahidro-3 -tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxí lico (4,8 mg) en forma de liofilizado incoloro. LC-MS: tR = 1,08 min, [M+l]+ = 342,12. Ejemplo 2 Se obtiene 2 , 4 -dimetoxi -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1,2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (4,9 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a- tetrahidro-3 -tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico (compuesto de estructura 1) (4,4 mg, 0,020 mmol) y 2,4-di etoxibenci lamina (4,0 mg, 0,024 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejepplo 1. LC-MS: t« = 1,08 min, [M+l]+ = 372,18. Ejemplo 3 Se obtiene 4-etoxi-2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (13,3 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (compuesto de estructura 1) (12,2 mg, 0,055 mmol) y clorhidrato de 4-etoxi-2-metoxi-bencilamina (12,0 mg, 0,055 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 1. LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ = 386,15. Ejemplo 4 Se obtiene 2-metil-bencilamida del ácido (laS,5aR)-l,l, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3 -tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxí lico (4,5 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de ácido (laS,5aR)-1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxí lico (compuesto de estructura 1) (4,0 mg, 0,018 mmol) y 2-metilbencilamina (2,7 mg, 0,022 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 1. LC-MS: tR = 1, 09 min, [M+l] + = 326, 07.
Ejemplo 5 a) A una suspensión de LiAlH4 (1,51 g, 39,8 mmol) en éter dietílico (40 ml) se añade gota a gota una solución de 4-hidroxi-3 , 5-dimetilbenzonitrilo (4,89 g, 33,2 mmol) en éter dietílico (20 ml) y THF (10 ml) a ta. La mezcla se agita a ta durante 22 h antes de enfriarla con un baño de hielo y se trata cuidadosamente con agua (10 ml) , se acidifica con HCl ac. al 25% y se diluye con agua (30 ml) . La mezcla se extrae con éter dietílico. Se descarta el extracto etéreo. La fase acuosa se alcaliniza a pH~8 añadiendo NaHC03 sólido, se satura con NaCl y se extrae con éter dietílico seguido de AE. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04 y se evaporan para dar 4-aminometil-2, 6-dimetil-fenol (1,20 g) en forma de sólido. LC-MS: tR = 0,51 min, [M+l]+ = 152,19. b) Una solución de ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (67 mg, 0,30 mmol), TBTU (106 mg, 0,33 mmol) y etil-diisopropilamina (169 µL, 0,99 mmol) en DMF (2 ml) se deja reposar a ta durante 10 min. Se añade una solución de 4- aminometil-2, 6-dimetil-fenol (45 mg, 0,30 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla se deja reposar a ta durante 3 h. Después de añadir ácido fórmico (0,2 ml) , la mezcla se separa por HPLC para obtener 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (100 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]+ = 356,23. c) A una solución de 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxí lico (8,9 mg, 0,025 mol) en isopropanol (1 ml) se añade NaOH ac. 2 N (100 µl) , Nal (1 mg, 0,007 irniol) y (S)-3-cloro-propano-l,2-diol (11,1 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90°C y se agita durante 8 h antes de enfriarla a ta. Se agrega ácido fórmico (0,2 ml) y la mezcla de reacción se separa por HPLC pre . para dar 4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi ) -3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS,5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (3,7 mg) en forma de liofilizado incoloro. LC-MS: tR = 0,94 min, [M+l]+ = 430,27. Ejemplo 6 Se obtiene 4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (3,1 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (8,9 mg, 0,025 mmol, Ejemplo 5, etapa b) y (R)-3-cloro-propano-1, 2-diol (11,1 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,94 min, [M+l]+ = 430,27. Ejemplo 7 a) Una solución de ácido (laS, 5aR) -1 , 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (78 mg, 0,35 mmol), TBTU (124 mg, 0,39 mmol) y etildiisopropilamina (264 µL, 1,54 mmol) en DMF (1,5 ml) se deja reposar a ta durante 10 min antes de añadir una solución de 4-aminometil-3-metoxi-fenol (73 mg, 0,39 mmol, preparada a partir de 4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehído análogamente a procedimientos de la bibliografía: J. Org. Chem . 53 (1988), 1064-1071; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1709-1719) y etil-diisopropil-amina (64 µl 0,39 mmol) en DMF (0,75 ml) .
La mezcla de reacción se deja reposar durante 3 h antes de separarla por HPLC prep. Esto da 4-hidroxi-2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (105 mg) en forma de liofilizado incoloro. LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 358,13. b) Se obtiene 4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (5,8 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (10,0 mg, 0,028 mmol) y (S)-3-cloro-propano-1 , 2-diol (12,4 mg, 0,11 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LCMS: tR = 0,92 min, [M+l]+ = 432,14; 1H RMN (CDCl3): d 7,20 (d, J = 8,2 Hz, ÍH) , 6,49 (d, J = 2,3 Hz , ÍH), 6,43 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, lH), 6,16 (t br , J = 5,6 Hz, ÍH) , 4,47 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,15-4,06 (m, ÍH), 4,05-4,00 (m, 2 H) , 3,87 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 5,3, 11,1 Hz, ÍH) , 2,90 (dd, J = 5,3, 17,6 Hz , ÍH), 2,69 (d, J = 17,6 Hz, ÍH) , 2,35 (s, 3H), 2,09 (s br , 2H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).
Ejemplo 8 Se obtiene 4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (4,6 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1 , 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (10,0 mg, 0,028 mmol, Ejemplo 7, etapa a) y (R)-3-cloro-propano-l, 2-diol (12,4 mg, 0,11 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,92 min, [M+l]+ = 432,18. Ejemplo 9 a) Una solución de ácido (laS, 5aR) -1 , 1 , 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (111 mg, 0,50 mmol), TBTU (177 mg, 0,55 mmol) y etil-diisopropilamina (282 µL, 1,65 mmol) en EMF (15 ml) se deja reposar a ta durante 20 min. Se añade una solución de clorhidrato de 4-aminometil-2-metil-fenol (96 mg, 0,55 mmol) y etil-diisopropilamina (94 µL, 0,55 mmol) en EMF (1,5 ml) y la mezcla se deja reposar a ta durante 3 h . Después de añadir ácido fórmico ( 0 , 2 ml ) , la mezcla se separa por HPLC para obtener 4-hidroxi-3-metil-bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (86 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 342,17. b) Se obtiene 4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,9 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4 -carboxí lico (7,8 mg, 0,023 mmol) y (S)-3-cloro-propano-1 , 2-diol (10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,93 min, [M+l]+ = 416,25. Ejemplo 10 Se obtiene 4- ( (R) -2, 3 -dihidroxi -propoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (2,4 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (7,8 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 9, etapa a) y (R)-3-cloro-propano-1, 2-diol (10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,93 min, [M+l]+ = 416,30. Ejemplo 11 a) Una solución de ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (111 mg, 0,50 mmol), TBTU (177 mg, 0,55 mmol) y etil-diisopropilamina (282 µL, 1,65 mmol) en DMF (15 ml) se deja reposar a ta durante 20 min. Se añade una solución de clorhidrato de 4-aminometil-2-cloro-fenol (104 mg, 0,55 mmol) y etil-diisopropilamina (94 µL, 0,55 mmol) en DMF (1,5 ml) y la mezcla se deja reposar a ta durante 3 h. Después de añadir ácido fórmico (0,2 ml), la mezcla se separa por HPLC para obtener 4-hidroxi-3-cloro-bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (114 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ = 362,14. b) Se obtiene 4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,5 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (8,3 mg, 0,023 mmol) y (S) -3-cloro-propano-l, 2-diol (10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,94 min, [M+l]+ = 436,20. Ejemplo 12 Se obtiene 4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,6 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 11, etapa a) y (R)-3-cloro-propano-l, 2-diol (10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,94 min, [M+l]+ = 436,19. Ejemplo 13 a) Una solución de ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1 , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (111 mg, 0,50 mmol), TBTU (177 mg, 0,55 mmol) y etil-diisopropilamina (282 µL, 1,65 mmol) en DMF (15 ml) se deja reposar a ta durante 20 min. Se añade una solución de clorhidrato de 4-aminometil-3-cloro-fenol (104 mg, 0,55 mmol) y etil-diisopropilamina (94 µL, 0,55 mmol) en DMF (1/5 ml) y la mezcla se deja reposar a ta durante 3 h. Después de añadir ácido fórmico (0,2 ml) , la mezcla se separa por HPLC para obtener 4-hidroxi-2-cloro-bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (51 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS: tR = 1,01 min, [M+l]+ = 362,13. b) Se obtiene 4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,6 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (8,3 mg, 0,023 mmol) y (S) -3-cloro-propano-l, 2-diol (10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 436,19. Ejemplo 14 Se obtiene 4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,5 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1 , 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 13, etapa a) y (R)-3-cloro-propano-l, 2-diol (10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 436,17.
Ejemplo 15 a) Una solución de ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil- 1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4- carboxílico (111 mg, 0,50 mmol), TBTU (177 mg, 0,55 mmol) y etil-diisopropilamina (282 µL, 1,65 mmol) en DMF (15 ml) se deja reposar a ta durante 20 min. Se añade una solución de clorhidrato de 4-aminometil-fenol (88 mg, 0,55 mmol) y etildiisopropilamina (94 µL, 0,55 mmol) en DMF (1,5 ml) y la mezcla se deja reposar a ta durante 3 h. Después de añadir ácido fórmico (0,2 ml), la mezcla se separa por HPLC para obtener 4-hidroxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2- trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4- carboxílico (45 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS: tR = 0,96 min, [M+l]+ = 328,17. b) Se obtiene 4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3- tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (2,1 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-bencilamida del ' ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico (7,5 mg, 0,023 mmol) y ( S ) -3 -cloro-propano-1 , 2-diol (10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l]+ = 402, 25. Ejemplo 16 Se obtiene 4- ( ( R) -2 , 3 -dihidroxi-propoxi ) -bencilamida del ácido ( laS , 5aR) -1 , 1 , 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (2,4 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-2-cloro-bencilamida del ácido ( laS , 5aR) -1 , 1 , 2-trimetil-l , la , 5 , 5a-tetrahidro-3 -tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico (7,5 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 15, etapa a) y (R)-3-cloro-propano-1 , 2-diol (10,2 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,90 min, [M+l]+ = 402,20.
Ejemplo 17 A una solución de 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (100 mg) (8,9 mg, 0,025 mmol) en isopropanol (1 ml) se añade NaOH ac . 2 N (100 µl) , Nal (1 mg, 0,007 mmol) y 2-bromo-etanol (12,5 mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 90°C y se agita durante 8 h antes de enfriarla a ta. Se agrega ácido fórmico (0,2 ml) y la mezcla de reacción se separa por HPLC prep. para dar 4- (2-hidroxi-etoxi) -3, 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (5,4 mg) en forma de liofilizado incoloro. LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ = 400,26. Ejemplo 18 a) A una solución de 4-aminometil-3-metoxi-fenol (5,0 g, 26,5 mmol, preparada a partir de 4-hidroxi-2-metoxi-benzaldehído por analogía a los procedimientos de la bibliografía: J. Org. Chem . 53 (1988), 1064-1071; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 1709-1719) en metanol (140 ml) y NaOH ac. 2 N (70 ml) , se añade anhídrido de BOC (8,7 g, 39,8 mmol) . La mezcla se agita a ta durante 2 h antes de añadir más anhídrido de BOC (5,8 g, 26,5 mmol). Se continúa agitando durante 30 min y se agrega otra porción de anhídrido de BOC (5,8 g, 26,5 mmol). La mezcla se agita durante 30 min. El solvente orgánico se elimina al vacío, la solución residual se diluye con NaOH ac . 2 N y se extrae con DCM. La fase acuosa se neutraliza hasta pH 7 añadiendo HCl ac . 1 N y se extrae con DCM (3 x 200 ml) . Estos segundos extractos orgánicos se combinan, se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan para dar éster ter-butílico del ácido (4-hidroxi-2- etoxi-bencil) -carbámico (2,9 g) en forma de sólido color beige. LC-MS: tR = 1,20 min, [M+l]+ = 254,08; XH RMN (D6-DMSO) : d 9,24 (s, lH) , 6,95-6,85 (m, 2H) , 6,33 (d, J = 2,3 Hz, ÍH) , 6,26 (dd, J = 2,3, 7,6, ÍH) , 3,95 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 1,37 (s, 9H) . b) A una solución agitada de éster ter-butílico del ácido (4-hidroxi-2-metoxi-bencil) -carbámico (22,8 mg, 0,09 mmol) en 2-propanol (1 ml) y NaOH ac . 2 N (0,15 ml) se añade 2-bromoetanol (22,5 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se calienta a 85°C y se agita durante 8 h. La mezcla se enfría hasta ta y se somete a purificación por HPLC prep. para dar éster ter-butílico del ácido [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-bencil] -carbámico (10,3 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS: tR = 0,85 min, [M+l]+ = 298,07. c) El éster ter-butílico del ácido [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-bencil] -carbámico anterior (10,3 mg, 0,35 mmol) se trata con HCl ac. al 37% (0,1 ml) y ácido acético (1 ml) durante 1,5 h a ta. Los solventes se eliminan por liofilización. El residuo se disuelve en NaOH ac . 2 N (1 ml) y etanol (0,25 ml) y se calienta hasta 80°C durante 1 h. La mezcla se enfría hasta ta y se extrae dos veces con AE. Los extractos orgánicos se combinan, se secan sobre Na2S0, se filtran y se evaporan para dar 2- (4-aminometil-3-metoxi-fenoxi) -etanol (6,4 mg) en forma de aceite color beige. LC-MS: tR = 0,58 min, [M+l]+ = 198,11. d) Una solución de ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (7,8 mg, 0,035 mmol), TBTU (11,2 mg, 0,035 mmol) y etil-diisopropilamina (18,0 µL, 0,105 mmol) en DMF (1 ml) se deja reposar a ta durante 30 min. La solución se añade a 2- (4-aminometil-3-metoxi-fenoxi) -etanol (6,4 mg, 0,035 mmol) y la mezcla se deja reposar a ta durante 1 h. La mezcla se separa por HPLC prep. para obtener 4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (7,6 mg) en forma de liofilizado incoloro. LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l]+ = 402,16. Ejemplo 19 Se obtiene 4- (2-hidroxi-etoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR)-l, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,9 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (7,9 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 9, etapa a) y 2-bromoetanol (11,5 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 386,27. Ejemplo 20 Se obtiene 4- (2-hidroxi-etoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS,5aR)-l, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico (1,2 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 11, etapa a) y 2-bromoetanol (11,5 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ = 406,24.
Ejemplo 21 / Se obtiene 4- (2-hidroxi-etoxi ) -2-cloro-bencilamida del ácido ( laS , 5aR) -1 , 1 , 2-trimetil-1 , la , 5 , 5a-tetrahidro-3 -tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico (1,3 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-2-cloro-bencilamida del ácido ( laS , 5aR) -1 , 1 , 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3 -tia-ciclopropa [a] pentalen-4 -carboxílico (8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 13, etapa a) y 2-bromoetanol (11,5 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,01 min, [M+l]+ = 40-6,18.
Ejemplo 22 Se obtiene 4- (2-hidroxi-etoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (2,2 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (7,5 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 15, etapa a) y 2-bromoetanol (11,5 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,96 min, [M+l]+ = 372,20. Ejemplo 23 Se obtiene 4- ( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (5,7 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-3 , 5-dimeti1-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1 , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (8,9 mg, 0,025 mmol, Ejemplo 5, etapa b) y (rac)-l-bromo-propan-2-ol (13,9 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,03 min, [ +l]+ = 414,26. Ejemplo 24 a) Se prepara (rae) -1- (4-aminometil-3-metoxi-fenoxi ) -propan-2-ol a partir de 4-aminometil-3-metoxi-fenol y (rac)-l-bromo-propan-2-ol por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 18, etapas a a c. LC-MS: tR = 0,66 min, [M+l]+ = 212,13. b) Una solución de ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico (9,6 mg, 0,043 mmol), TBTU (13,8 mg, 0,043 mmol) y etil-diisopropilamina (22 µL, 0,129 mmol) en DMF (1 ml) se deja reposar a ta durante 30 min. La solución se añade a (rae) -1- (4-aminometil-3-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol (9,1 mg, 0,043 mmol) y la mezcla se deja reposar a ta durante 1 h. La mezcla se separa por HPLC prep. para obtener 4- ((R/S) -2-hidroxi-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS,5aR)- 1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (7,6 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l]+ = 402,16; H RMN (CDC13) : d 7,20 (d, J = 8,2 Hz, ÍH) , 6,50 (d, J = 2,3 Hz, ÍH) , 6,44 (d, J = 8,2 Hz, ÍH) , 6,16 (t br, J = 5,3 Hz, ÍH) , 4,47 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 3,93 (dd, J = 2,9, 11,1 Hz, ÍH) , 3,87 (s, 3H) , 3,82-3,72 (m, ÍH) , 2,90 (dd, J = 5,3, 17,6 Hz, ÍH) , 2,69 (d, J = 18,1 Hz, ÍH) , 2,35 (s, 3H) , 1,92-1,85 (m, 2H) , 1,30 (d, J = 6,4 Hz., 3H) , 1,11 (s, 3H) , 0,72 (s, 3H) .
Ejemplo 25 Se obtiene 4- ( (R/S) -2-hidroxi-propoxi ) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,7 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 4-hidroxi-3-meti1-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1 , 2-trimetil-1 , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (7,9 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 9, etapa a) y (rac)-l-bromo-propan-2-ol (12,8 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ = 400,28. Ejemplo 26 Se obtiene 4- ( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,0 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 4-hidroxi-3-cloro-bencilamida del ácido ( laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxí lico (8,3 mg, 0,023 mmol, Ejepplo 11, etapa b) y (rac)-l-bromo-propan-2-ol (12,8 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejepplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ = 420,22. Ejemplo 27 Se obtiene 4- ( (R/S) -2 -hidroxi-propoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,1 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 4-hidroxi-2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 13, etapa b) y (rae) -l-bromo-propan-2-ol (12,8 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]+ = 420,13. Ejemplo 28 Se obtiene 4- ( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico (1,86 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 4-hidroxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (7,5 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 15, etapa b) y (rae) -l-bromo-propan-2-ol (12,8 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 386,25.
Ejemplo 29 Se obtiene 4- (3-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (5,0 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (8,9 mg, 0,025 mmol, Ejemplo 5, etapa b) y 3-bromo-propanol (13,9 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ = 414,23. Ejemplo 30 a) Se prepara 3- (4-aminometil-3-metoxi-fenoxi) -propan-1-ol a partir de 4-aminometil-3-metoxi-fenol y 1-bromo-propanol por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 18, etapas a a c. LC-MS: tR = 0,67 min, [M+l]+ = 212,16. b) Una solución de ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil- 1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (8,2 mg, 0,037 mmol), TBTU (11,9 mg, 0,037 mmol) y etil-diisopropilamina (19 µL, 0,111 mmol) en DMF (1 ml) se deja reposar a ta durante 30 min. La solución se añade a 1- (4-aminometil-3-metoxi-fenoxi) -propanol (7,8 mg, 0,037 mmol) y la mezcla se deja reposar a ta durante 1 h. La mezcla se separa por HPLC prep. para obtener 4- (3-hidroxi-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (6,5 mg) en forma de liofilizado incoloro. LC-MS: tR = 1,01 min, [M+l]+ = 416,12. Ejemplo 31 Se obtiene 4- (3-hidroxi-propoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (1,2 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 4-hidroxi-3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (7,9 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 9, etapa b) y 3-bromo-propanol (12,8 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ = 400,25. Ejemplo 32 Se obtiene 4- (3-hidroxi-propoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (0,7 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 4-hidroxi-3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3- / tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 11, etapa b) y 1-bromo-propanol (12,8 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ = 420,22. Ejemplo 33 Se obtiene 4- (3-hidroxi-propoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR)-l, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia- ciclopropa [a] pentalen-4-carboxí lico (0,4 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 4-hidroxi-2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 13, etapa b) y 1 -bromo -propanol (12,8 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]+ = 420,20. Ejemplo 34 Se obtiene 4- ( 3-hidroxi-propoxi ) -bencilamida del ácido ( laS , 5aR) -1 , 1 , 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro- 3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico (0,9 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 4-hidroxi-bencilamida del ácido ( laS , 5aR) -1 , 1 , 2-trimetil- 1 , la, 5 , 5a- te trahidro-3- tia-ciclopropa [a] pent a len- 4-carboxílico (7,5 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 15, etapa b) y 1-bromo-propanol (12,8 mg, 0,092 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 0,99 min, [M+l]+ = 386,30.
Ejemplo 35 Se obtiene 4- (2-fluoro-etoxi) -3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (4,6 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (8,9 mg, 0,025 mmol, Ejemplo 5, etapa b) y l-bromo-2-fluoro-etano (12,7 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ = 402,24. Ejemplo 36 a) Se prepara éster ter-butílico del ácido [4- (2-fluoroetoxi ) -2-metoxi-bencil] -carbámico a partir de 4-aminometil-3-metoxi-fenol y l-bromo-2-fluoro-etano por analogía al procedimiento dado en el Ejemplo 18, etapa a y b. LC-MS: tR = 0,97 min, [M+l]+ = 300,12. b) El éster ter-butílico del ácido [4- (2-fluoro-etoxi ) - 2-metoxi-bencil] -carbámico anterior (9,9 mg, 0,33 mmol) se trata con HCl ac. al 37% (0,1 ml) y ácido acético (1 ml) durante 1,5 h a ta. Los solventes se eliminan por liofilización para dar clorhidrato de 4- (2-fluoro-etoxi) -2- metoxi-bencilamina (7,8 mg) en forma de una resina color beige. LC-MS: tR = 0,73 min, [M+l]+ = 200,04. c) Se obtiene 4- (2-fluoro-etoxi ) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3- tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (7,3 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2- trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4- carboxílico (7,3 mg, 0,033 mmol) y clorhidrato de 4- (2- fluoro-etoxi) -2-metoxi-bencilamina (7,8 mg, 0,033 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 18 etapa d. LC-MS: tR = 1,08 min, [M+l]+ = 404,18. Ejemplo 37 ' Se obtiene 2-cloro-4- (2-fluoro-etoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1 , 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxí lico (0,3 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 4-hidroxi-2-cloro-bencilamida del ácido ( laS , 5aR) -1 , 1 , 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxí lico (8,3 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 13, etapa b) y l-bromo-2-fluoro-etano (11,7 mg, 0,92 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 408,17. Ejemplo 38 Se obtiene 4- (2-fluoro-etoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (1,3 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 4-hidroxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (7,5 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 15, etapa b) y l-bromo-2-fluoro-etano (11,7 mg, 0,92 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 374,10.
J39 Ejemplo 39 Se prepara 4- (3-fluoro-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico a partir de 4-aminometil-3-metoxi-fenol, l-bromo-3-fluoro-propano y ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 36. LC-MS: tR = 1,10 min, [M+l]+ = 418,14. Ejemplo 40 Se prepara 2-metoxi-4-propoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico a partir de 4-aminometil-3-metoxi-fenol, bromopropano y ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 36. LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l]+ = 400,19. Ejemplo 41 Se prepara 2-metoxi-4-isopropoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico a partir de 4-aminometil- 3-metoxi-fenol, 2-yodopropano ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1 , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 36. LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l]+ = 400,17. Ejemplo 42 Se prepara 4-isobutoxi-2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico a partir de 4-aminometil-3-metoxi-fenol, l-bromo-2-metil-propano y ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 36. LC-MS: tR = 1,16 min, [M+l]+ = 414,17. Ejemplo 43 Se prepara 4- (6-hidroxi-hexiloxi)-2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico a partir de 4-ap nametil-3-metoxi-fenol, 6-bromohexanol y ácido (laS,5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5,5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 18. IC-MS: tR = 1,08 min, [M+l]+ = 458,25. Ejemplo 44 a) A una solución de 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (28,8 mg, 0,08 mmol, Ejemplo 5 etapa b) en isopropanol (3,5 ml) y NaOH ac . 2 N (0,6 ml) se añade una cantidad catalítica de Nal seguido de éster 2, 2-dimetil-[l, 3]dioxan-5-ilmetílico del ácido metansulfónico (90 mg, 0,40 mmol, B. Xu, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sérmelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A, Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709). La mezcla de reacción se agita a ta durante 8 h, se diluye con NaOH ac. 1 N, y se extrae dos veces con DCM. Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04, se filtran y se evaporan. El residuo se purifica por HPLC prep. para dar 4- (2, 2-dimetil- [1, 3]dioxan-5-ilmetoxi) -3, 5-dimetil-bencilamida del ácido ( laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (28 mg) en forma de sólido incoloro. LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l]+ = 484,34. b) Una solución de 4- (2, 2-dimetil- [1, 3]dioxan-5-ilmetoxi) -3, 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (28 mg, 0,058 mmol) en ácido acético (1,6 ml) y agua (0,4 ml) se agita a ta durante 1 h antes de separar por HPLC prep. para dar 4- (3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi) -3, 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4- carboxílico (22 mg) en forma de sólido incoloro. LC-MS: tR = 0,96 min, [M+l]+ = 444,30; XH RMN (CDC13) : d 6,95 (s, 2H) , 5,77 (t br, J = 5,8 Hz , ÍH) , 4,51-4,37 (m, 2H) , 4,00 (d, J = 5,3 Hz, 4H) , 3,90 (d, J = 5,3 Hz, 2H) , 2,93 (dd, J = 5,9, 17,6 Hz, ÍH) 2,73 (d, J = 17,6 Hz, lH) , 2,36 (s, 3H) , 2,33-2,20 (m, 9 H) , 1,93-1,86 (m, 2H) , 1,12 (s, 3H) , 0,74 (s, 3H) .
Ejemplo 45 Se prepara 2-metoxi-4-(piridin-3-ilmetoxi) -bencilamida del ácido ( laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxí lico a partir de 4-aminometil-3-metoxi-fenol, bromhidrato de 3-bromometil-piridina y ácido (laS, 5aR) -1,1,2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico por analogía a los procedimientos dados en el Ejepplo 36. LC-MS: tR = 0,90 min, [M+l]+ = 449,20. Ejemplo 46 Se prepara 2-metoxi-4- (piridin-4-ilmetoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-Trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico a partir de 4-aminometil-3-metoxi-fenol, bromhidrato de 4-bromometil-piridina y ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 36. LC-MS: tR = 0,88 min, [M+l]+ = 449,21. Ejemplo 47 Se obtiene (piridin-2-ilmetil) -amida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (4,2 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1 , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico (compuesto de estructura 1) (4,0 mg, 0,018 mmol) y C-piridin-2-il-metilamina (2,4 mg, 0,022 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 1. LC-MS: tR = 0,79 min, [M+l]+ = 313,03.
Ejemplo 48 a) Se agita una mezcla de trietilsilano (34,9 g, 0,3 mol), TFA (96 ml) y 2-bromo-l- (2-metoxi-fenil) -etanona (6,9 g, 30 mmol) a ta durante 30 min antes de verterla en una mezcla de hielo/agua (600 ml) . La mezcla se neutraliza añadiendo NaOH ac. 2 N y NaHC03 ac. sat. (200 ml) , y se extrae con DCM (2 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (TBME:AE 40:1) para dar 1- (2-bromo-etil) -2-metoxi-benceno (4,50 g) en forma de un líquido incoloro. LC: tR = 1, 00 min. b) A ta se añade una solución de 1- (2-bromo-etil) -2-metoxi-benceno (1,0 g, 4,15 mmol) en THF abs. (5 ml) a virutas de Mg (0,13 g, 5,35 mmol) suspendidas en THF abs. (5 ml) durante un período de 20 min. El reactivo de Grignard obtenido de esta manera se añade luego a una solución helada de metoxi-metil-amida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico (400 mg, 1,5 mmol) en THF (5 ml) . La mezcla de reacción se agita a ta durante 1 h, se neutraliza añadiendo NHC1 ac. sat. (10 ml) , se diluye con agua (100 ml) y se extrae dos veces con DCM (100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S0 , se filtran y se evaporan. El residuo resultante se purifica por HPLC prep. para obtener 3-(2-metoxi-fenil)-l-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l , la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]penta-len-4-il) -propan-1-ona (390 mg) en forma de un aceite incoloro. LC-MS: tR = 1,15 min, [M+l]+ = 341,21; XH RMN (CDC13) : d 7,22-7,14 (m, 2H) , 6,90-6,81 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 3,20-2,90 ( , 5H) , 2,79 (d, J = 18,8 Hz, ÍH) , 2,38 (s, 3H) , 1,88 (d, J = 2,9 Hz, 2H) , 1,12 (s, 3H) , 0,72 (s, 3H) . Ejemplo 49 a) Una solución agitada de (laS, 5aR) -1- (1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pen-talen-4-il) -etanona (110 mg, 0,5 mmol), 4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído (150 mg, 0,99 mmol) y KOH (0,5 g, 8,9 mmol) en etanol (5 ml) se calienta a 60°C durante 6 h seguido de 80°C durante 2 h.
Se añade ácido fórmico (1 ml) y la mezcla se separa por HPLC prep. para obtener 3- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil) -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa [a] pentalen-4-il) -propenona (75 mg) en forma de sólido color amarillo. LC-MS: tR = 1,08 min, [M+l]+ = 355,15; 1H RMN (D6-DMSO) : d 10,15 (s, ÍH) , 7,73 (d, J = 15,2 Hz, ÍH) , 7,55 (d, J = 8,8 Hz, ÍH) , 7,23 (d, J = 15,8 Hz, ÍH) , 6,47-6,40 (m, 2H) , 3,84 (s, 3H) , 3,12 (dd, J = 6,4, 18,8 Hz, ÍH) , 2,88 (d, J = 18,8 Hz, ÍH) , 2,07 (s, 3H) , 2,02-1,93 (m, 2H) , 1,11 (s, 3H) , 0,70 (s, 3H) . b) A una solución de 3- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil) -1-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa [a] pentalen-4-il) -propenona (71 mg, 0,2 mmol) en etanol (3,5 ml) se añade Pd/C (30 mg, 10% de Pd) . La suspensión resultante se agita a ta durante 30 min bajo 1 atm de H2. La mezcla se filtra sobre Celite y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por HPLC prep. para dar 3- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil) -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona (22 mg) en forma de una resina de color ligeramente amarillo. LCMS: tR = 1,06 min, [M+l]+ = 357,22; H RMN (CD3OD) : d 6,88 (d, J = 8,2 Hz, ÍH) , 6,37 (d, J = 2,3 Hz, ÍH) , 6,26 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, ÍH) , 3,76 (s, 3H) , 3,00-2,74 (m, 6H) , 2,04 (s, 3H) , 1,98-1,89 (m, 2H) , 1,12 (s, 3H) , 0,70 (s, 3H) . c) Se obtiene 3- [4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -2-metoxifenil ]-l-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-il ) -propan-1-ona (3,3 mg) en forma de una resina incolora, a partir de la anterior 3- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil) -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a] -pentalen-4-il) -propan-1-ona (8,9 mg, 0,025 mmol) y (S) -3-cloro-propano-l, 2-diol (11,1 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ = 431,26; XH RMN (CDC13) : d 7,06 (d, J = 8,02 Hz, lH) , 6,45 (d, J = 2,3 Hz, ÍH) , 6,40 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, ÍH) , 4,14-4,06 (m, ÍH) , 4,05-4,01 (m, 2H) , 3,85 (dd, J = 4,1, 11,1 Hz, ÍH) , 3,80 (s, 3H) , 3,75 (dd, J = 5,3, 11,1 Hz, ÍH) , 3,02-2,90 (m, 5H) , 2,79 (d, J = 18,8 Hz, ÍH) , 2,38 (s, 3H) , 1,97 (s br, 2H) , 1,91-1,85 (m, 2H) , 1,12 (s, 3 H) , 0,71 (s, 3H) . Ejemplo 50 Se obtiene 3- [4- (2-Hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil] -1- ( ( laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona (1,9 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 3- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil) -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a] -pentalen-4-il) -propan-1-ona (8,9 mg, 0,025 mmol, Ejemplo 49, etapa b y 2-bromoetanol (12,5 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,06 min, [M+l]+ = 400,72; XH RMN (CDC13): d 7,06 (d, J = 8,2 Hz, ÍH) , 6,47 (d, J =2,3 Hz, lH) , 6,41 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, ÍH) , 4,09-4,05 (m, 2H) , 3,98-3,92 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,01-2,90 (m, 5H) , 2,79 (d, J = 18,8 Hz, ÍH) , 2,38 (s, 3H) , 1,90-1,86 (m, 2H) , 1,12 (s, 3H) , 0,72 (s, 3H) .
Ejemplo 51 a) Una solución agitada de (laS, 5aR) -1- (1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pen-talen-4-il) -etanona (441 mg, 1,8 mmol), 4-hidroxi-3 , 5-dimetilbenzaldehído (751 mg, 0,99 mmol) en etanol (10 ml) y HCl (5 ml, 1 N en isopropanol) se agita a ta durante 80 min. La mezcla de reacción azul se separa por HPLC prep. para obtener 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il) -propenona (360 mg) en forma de sólido color amarillo. LC-MS: tR = 1,13 min, [M+l]+ = 353,17; XH RMN (CDC13) : d 7,62 (d, J = 15,2 Hz, ÍH) , 7,24 (s, 2H) , 7,06 (d, J = 15,2 Hz, ÍH) , 4,93 (s br, ÍH) , 3,13 (dd, J = 6,4, 18,8 Hz, ÍH) , 2,96 (d, J = 18,8 Hz, ÍH) , 2,43 (s, 3H) , 2,29 (s, 6H) , 1,99-1,90 (m, 2H) , 1,15 (s, 3H) , 0,76 (s, 3H) . b) A una solución de 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa [a] pentalen-4-il) -propenona (360 mg, 1,03 mmol) en etanol (20 ml) se añade Pd/C (450 mg, 10% Pd) . La suspensión resultante se agita a ta durante 4,5 h bajo 1 atm de H2. La mezcla se filtra sobre Celite y el filtrado se evapora. El residuo se purifica por HPLC prep. para dar 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil ) -1- ( ( laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona (280 mg) en forma de una resina de color ligeramente amarillo. LC-MS: tR = 1,11 min, [M+l]+ = 355,20. c) Se obtiene 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil ] -1- ( ( laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona (4,4 mg) en forma de una resina incolora, a partir de la anterior 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil) -1- ( (laS, 5aR) -1,1,2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] -pentalen-4-il) -propan-1-ona (8,9 mg, 0,025 mmol) y (S) -3-bromo-propano-1,2-diol (15,5 mg, 0,1 mmol) de acuerdo con el procedimiento dado en el Ejemplo 5, etapa c. LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ = 429,25.
Ejemplo 52 Se obtiene 3- [4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona (5,4 mg) en forma de liofilizado incoloro, a partir de 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a] -pentalen-4-il) -propan-1-ona (8,9 mg, 0,025 mmol) y (R) -3-bromo-propano-l , 2-diol (15,5 mg, 0,1 mmol) por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 51. LC-MS: tR = 1,02 min, [M+l]+ = 429,29. Ejemplo 53 Se obtiene 3-[4-(2-hidroxi-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1 , 1 , 2-trimetil-l , la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona (3,1 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 3- (4-hidroxi-3 ,5-dimetil- fenil ) -1- ( ( laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a] -pentalen-4-il) -propan-1-ona (8,9 mg, 0,025 mmol) y 2-bromoetanol (12,5 mg, 0,1 mmol) por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 51. LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 499,2. Ejemplo 54 Se obtiene 3- [4- (2- (R/S) -hidroxi -prqpoxi) -3, 5-dimetil-f enil] -1- (1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3 -tia-ciclopropa [a] pentalen-4-il ) - / propan-1-ona (1,2 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 3- ( 4-hidroxi-3 , 5-dimetil-f enil ) -1- ( ( laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]-pentalen-4-il)-propan-l-ona (8,9 mg, 0,025 mmol) y rac-l-bramo-prqpan-2-ol (13,9 mg, 0,1 mmol) por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 51. LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l]+ = 413,24. Ejemplo 55 Se obtiene 3-[4- (2- (2-f luoroetoxi) -3, 5-dimetil-f enil] -1- (1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona (3,1 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-f enil ) -1- ( ( laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] -pentalen-4-il) -propan-1-ona (8,9 mg, 0,025 mmol) y l-bromo-2-f luoroetano (12,7 mg, 0,1 mmol) por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 51. LC-MS: tR = 1,18 min, [M+l]+ = 401,25. Ejemplo 56 Se obtiene 3- [ 4- ( 3-hidroxi-propoxi ) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- (1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a ] pentalen-4-il ) -propan-1-ona (3,4 mg) en forma de una resina incolora, a partir de 3- (4-hi dr ox i-3, 5-dime til-f enil ) -1- ((laS, 5 aR) -1,1,2-trimetil-1, la, 5, 5a- tetrahidro -3 -tia-ciclopropa [a] -pentalen-4-il ) -propan-1-ona (8,9 mg, 0,025 mmol) y 3-bromopropanol (13,9 mg, 0,1 mmol) por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 51. LC-MS: tR = 1, 11 min, [M + l]+ = 413, 23.
Ejemplos 57 a 63 Los siguientes ejemplos se preparan a partir de 3- (4-hidroxi-3 , 5-dimetil-fenil ) -1- ( ( laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa[a] -pentalen-4-il) -propenona por analogía al procedimiento dado en el Ejemplo 5c.
Ejemplo 63 H RMN (CDC13) : d 6,85 (s, 2H) , 4,03-3,96 (m, 4H) , 3,90 (d, J = 5,3 Hz, 2H) , 3,02-2,85 (m, 5H) , 2,78 (d, J = 18,8 Hz, ÍH) , 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 6H) , 2,25-2,15 (m, ÍH) , 1,92-1,86 (m, 2H) , 1,11 (s, 3H) , 0,70 (s, 3H) . Ejemplos 64 a 68 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51.
Ejemplo 69 a) A una solución de 2, 6-dietilfenol (3,80 g, 25,3 mmol) en ácido acético (30 ml) se añade hexametilentetraamina (5,3 g, 37,9 mmol) y la mezcla se calienta a 120°C. Se destila una primera fracción del solvente (Dean-Stark) , luego la mezcla se calienta a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfría hasta ta, se diluye con agua (100 ml) y se extrae dos veces con AE (2x200 ml) . Los extractos orgánicos se lavan con NaHC03 acuoso saturado, se secan, y el solvente se elimina al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna eluyendo con DCM que contiene 2% de metanol para dar 3,5-dietil-4-hidroxibenzaldehído (1,8 g) en forma de sólido incoloro; H RMN (CDC13) : d 9,85 (s, ÍH) , 7,57 (s, 2H) , 5,32 (s, ÍH) , 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,30 (t, J = 7,6 Hz, 3H) . b) El siguiente ejemplo se prepara con el 3, 5-dietil-4-hidroxibenzaldehído anterior por analogía a los procedimientos dados en el Ejemplo 51.
Ejemplos 70 a 74 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51 a partir de 3-cloro-4-hidroxi-5-metilbenzaldehído.
Ejemplos 75 a 80 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51 a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído.
Ejemplo 75 XH RMN (CDC13) : d 7,23 (d, J = 2,3 Hz, ÍH) , 7,07 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, ÍH) , 6,85 (d, J = 8,2 Hz, lH) , 4,16-4,04 (m, 3H) , 3,91-3,78 (m, 2H) , 3,02-2,90 (m, 5H) , 2,78 (d, J = 18,8 Hz, 2,76 (d br, J = 4 Hz, lH) , 2,39 (s, 3H) , 2,15 (t br, J = 6 Hz, ÍH) , 1,92-1,85 (m, 2H) , 1,11 (s, 3H) , 0,70 (s, 3H) . Ejemplos 81 a 85 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51 a partir de 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído.
Ejemplos 86 a 90 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51 a partir de 3-metil-4-hidroxibenzaldehído.
Ejemplo 86 H RMN (CDC13) : d 7,03-6,96 (m, 2H) , 6,77-6,72 (m, ÍH) , 4,16-4,08 (m, 2H) , 4,05-4,00 ( , 2H) , 3,90-3,73 (m, 2H) , 3,02-2,90 (m, 5H) , 2,78 (d, J = 18,8 Hz, ÍH) , 2,56 (s br, ÍH) , 2,37 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 2,02 (s br, ÍH) , 1,91-1,85 (m, 2H) , 1,11 (s, 3H) , 0,70 (s, 3H) . Ejemplos 91 a 95 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51 a partir de 2, 6-dimetil-4-hidroxibenzaldehído.
Ejemplos 96 a 100 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51 a partir de 2, 3 , 5-trimetil-4-hidroxibenzaldehído.
Ejemplos 101 a 105 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51 a partir de 3 , 5-dicloro-4-hidroxibenzaldehído.
Ejemplos 106 a 109 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51 a partir de 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído .
Ejemplo 106 XH RMN (CDC13) : d 6,85 (d, J = 1,8 Hz, ÍH) , 6,70 (d, J = 1,8 Hz, ÍH) , 4,25-4,17 (m, ÍH) , 4,03-3,95 (m, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 3,83-3,70 (m, 2H) , 3,48-3,35 (m, 2H) , 3,05-2,88 (m, 5H) , 2,78 (d, J = 18,8 Hz, ÍH) , 2,38 (s, 3H) , 1,93-1,86 (m, 2H) , 1,11 (S, 3H) , 0,70 (s, 3H) . Ejemplos 110 a 114 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51 a partir de 3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxibenzaldehído .
Ejemplos 115 a 120 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51 a partir de vainillina.
Ejemplos 121 a 126 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51 a partir de 3, 5-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehído.
Ejemplos 127 a 129 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 49 a partir de 2 , 6-dimetoxi-4-hidroxibenzaldehído.
Ejemplos 130 a 134 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejemplo 51 a partir de 4-hidroxibenzaldehído.
Ejemplo 135 Se prepara 3-fenil-l- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a] -pentalen-4-il) -propan-1-ona haciendo reaccionar metoxi-metil-amida del ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico con cloruro de fenetilmagnesio análogamente al Ejemplo 48; LC-MS: tR = 1,15, [m+l]+ = 311,00. Ejemplo 136 Se prepara 3- [4- (3-Hidroxi-pro?il) -fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1,1,2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -prspan-1-ona análogamente al Ejepplo 49 a partir de 4- (3-hidroxi-propil)-benzaldehído; LC-MS: tR = 1,09, [m+l]+ = 369,10. Ejemplos 137 a 140 Los siguientes ejemplos se preparan análogamente al Ejepplo 51 a partir de rac-1- ( (laS, 5aR) -2-etil-l, 1-dimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -etanona y 3 , 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído.
Ejemplos 141 a 149 A una solución de 2-bromo-l- ( (laS, 5aR) -1, 1 , 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il) -etanona (8 mg, 27 µmol) en acetona (0,7 ml) se añade K2C03 (11 mg, 81 µmol) seguido del fenol apropiado (54 µmol) . La mezcla se agita a ta durante 27 h antes de diluirla con ácido acético ¡metanol 1:1 y separarla por HPLC prep. (Waters Simmetry 19x50mm 5 µm, 20 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de HCOOH) para dar los compuestos de los Ejemplos enumerados más abajo: Ejemplo 143 XH RMN (CDCl3):d 7,00-6,84 (m, 4H) , 4,98 (s, 2H) , 3,88 (s, 3H) , 3,03 (dd, J 0 5,3, 18,8 Hz, ÍH) , 2,84 (d, J = 19,3 Hz, ÍH) , 2,40 (s, 3H) , 1,94-1,88 (m, 2H) , 1,12 (s, 3H) , 0,72 (s, 3H) . Ejemplos 150 a 163 A una solución de 2-bromo-l- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il) -etanona (8 mg, 27 µmol) en acetona (0,7 ml) se añade K2C03 (11 mg, 81. µmol) seguido de la anilina apropiada (54 µmol). La mezcla se agita a ta durante 27 h antes de diluirla con ácido acético:metanol 1:1 y separarla por HPLC prep. (Waters Simmetry 19x50mm 5 µm, 20 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de HCOOH) para dar los compuestos de los Ejemplos enumerados más abajo: Ejemplo 157 ?H RMN (CDC13) : d 6,40 (s, ÍH) , 6,29 (s, lH) , 4,25 (s, 2H) , 3,06 (dd, J = 6,4, 18,8 Hz, ÍH) , 2,86 (d, J = 18,8 Hz, ÍH) , 2,41 (s, 3H) , 2,26 (s, 6H) , 2,00-1,91 (m, 2H) , 1,14 (s, 3H) , 0,74 (s, 3H) . Ejemplo 164 rae Se prepara 2-metoxi-bencilamida del ácido rae- (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico análogamente al Ejemplo 1 a partir de rae- (1S*, 5R*) -2- [1-cloro-et- (E) -iliden]-6, 6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona. LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l]+ = 342,32. Ejemplo 165 Se obtiene 2-metoxi-bencilamida del ácido (laR,5aS)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico por resolución quiral en HPLC (Chiralcel OD 4,6x250 mm, 10 Dm, eluyendo con 10% de etanol en hexano (0,8 ml/min)) del correspondiente racemato; HPLC: tR = 13,0 min (Chiralcel con las condiciones anteriores); isómero ( (laS, 5aR) : tR = 9,6 min). Ejemplo 166 (ensayo de GTP?S para determinar los valores de EC50) Se realizan ensayos de unión de GTP?S en placas de microtitulación de 96 cavidades (Nunc, 442587) en un volumen final de 200 µl , mediante preparaciones de membrana de células CHO que expresan el receptor recombinante SlPl humano. Las condiciones de ensayo son 20 mM de Hepes (Fluka, 54461), 100 mM de NaCl (Fluka, 71378), 5 mM de MgCl2 (Fluka, 63064), 0,1% de BSA (Calbiochem, 126609), 1 µM de GDP (Sigma, G-7127), 2,5% de DMSO (Fluka, 41644), 50 pM de 35S-GTPDS (Amersham Biosciences, SJ1320) . El pH era de 7,4. Los compuestos de prueba se disuelven y diluyen en 100% de DMSO y se preincuban a temperatura ambiente durante 30 min en 150 µl del buffer de ensayo anterior, en ausencia de 35S-GTP?S. Tras la adición de 50 µl de 35S-GTP?S, se incuba el ensayo durante 1 h a temperatura ambiente. El ensayo se termina por transferencia de la mezcla de reacción a una placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60) con un cosechador celular de Packard Biosciences, y las placas se lavan con 10 mM de Na2HP04/NaH2P04 (70%/30%) helado, se secan, se sellan en la parte inferior y, tras la adición de 25 µl de MicroScint20 (Packard Biosciences, n.a de orden 6013621), se sellan en la parte superior. El 35S-GTP?S ligado a membrana se mide con un TopCount de Packard Biosciences . EC50 es la concentración del agonista que induce el 50% de la máxima unión específica de 35S-GTP?S. La unión específica se determina al restar la unión no específica de la unión máxima. La unión máxima es la cantidad de cpm ligada a la placa Multiscreen en presencia de 10 uM de SIP. La unión no específica es la cantidad de unión en ausencia de un agonista en el ensayo. La Tabla 1 muestra el valor de EC50 de algunos Ejemplos determinados como se describió con anterioridad: Tabla 1: Ejemplo 167 (Evaluación de la eficacia in vivo) La eficacia de los compuestos de la fórmula (I) se evalúa mediante la medición de los linfocitos circulantes tras la administración oral de 30 mg/kg de un compuesto de la fórmula (I) a ratas Wistar macho normotensos. Los animales se aloj an en condiciones de ambiente controlado con un ciclo de 12 h de luz /oscuridad, y con libre acceso a alimento normal para ratas y agua para beber . Se extrae la sangre antes y 3 y/o 6 h después de la administración del fármaco . Se realiza el análisis hematológico en sangre entera mediante el sistema de hematología Advia (Bayer Diagnostics, Zúrich, Suiza) . Todos los datos se presentan como media ± MES . Los análisis estadísticos se realizan por análisis de varianza (ANOVA) mediante Statistica (StatSoft) y el procedimiento de Student-Newman-Keul para comparaciones múltiples . Se rechaza la hipótesis nula cuando p < 0, 05.
Como ejemplo , la Tabla 2 muestra el efecto sobre el recuento de linfocitos 3 h después de la administración oral de 30 mg/kg de dos compuestos de la presente invención a / ratas Wistar macho normotensos, comparados con un grupo de animales tratados sólo con el vehículo. Tabla 2 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención , es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en tiofenos de la fórmula (I)
  3. / Fórmula (I) caracterizado porque A representa -CH2CH2-, -CH=CH-, -NH-CH2-, -CH2-0- o -CH2NH-;
  4. R1 representa hidrógeno o alquilo; en el caso de que X represente C-R4, R1 representa, además, halógeno; y en el caso de que A represente -CH2-CH2- o -CH2NH-, R1 representa, además, alcoxi; R2 representa hidrógeno, alcoxi, flúor-alcoxi, hidroxialcoxi, hidroxi-alquilo, di- (hidroxi-alquil) -alquilo, di-(hidroxi-alquil) -alcoxi, 1-glicerilo, 2-glicerilo, piridin-3-il-metoxi o piridin-4-il-metoxi; R3 representa hidrógeno, alquilo, mono- o di-alquilamino, trifluormetilo o trifluormetoxi; en el caso de que X represente C-R4, R3 representa, además, halógeno; y en el caso de que A represente -CH2-CH2- o -CH2NH-, R3 representa, además, alcoxi; X representa N o C-R4; R4 representa hidrógeno, alquilo, alcoxi o halógeno; y R5 representa metilo o etilo; y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y solventes de los compuestos, y formas morfológicas. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa -CH2CH2-, -CH=CH- o -NH-CH2-; R1 representa hidrógeno o alquilo, y en el caso de que X represente C-R4, R1 representa, además, halógeno; R3 representa hidrógeno, alquilo, mono- o di-alquilamino, trifluormetilo o trifluormetoxi; y en el caso de que X represente C-R4, R3 representa, además, halógeno; y R5 representa metilo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A representa -CH=CH-. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A representa -NH-CH-.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A representa -CH2CH2-.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque A representa -CH2NH-.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X representa N.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X representa C-R4.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X representa C- R4, por lo cual R4 representa un grupo metoxi y R1 representa hidrógeno .
  10. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X representa C-R4, por lo cual R4 representa un grupo metoxi y R1 y R3 representan ambos hidrógeno.
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R2 representa hidroxi-alcoxi, hidroxi-alquilo, di- (hidroxi-alquil) -alcoxi, di- (hidroxi-alquil) -alquilo, 1-glicerilo o 2-glicerilo.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2 representa un grupo (S)-l-glicerilo.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque X representa C-R4, por lo cual R4 representa hidrógeno, R1 y R3 representan ambos un grupo metilo y R2 representa hidroxi-alcoxi, hidroxi-alquilo, di- (hidroxi-alquil) -alcoxi, di- (hidroxialquil) -alquilo, 1-glicerilo o 2-glicerilo.
  14. 14. Un compuesto de la fórmula (II) Fórmula (II) caracterizado porque es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
  15. 15. Un compuesto de la fórmula (III) Fórmula (III) caracterizado porque es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: 2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 2, 4-dimetoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-etoxi-2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 2-meti1-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR)-l, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico, 4-( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico, 4-( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico, 4-( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-(2-hidroxi-etoxi)-3, 5-dimeti1-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (2-hidroxi-etoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (2-hidro?i-etoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido / (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico, 4- (2-hidroxi-etoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (2-hidroxi-etoxi) -bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- ( (R/S) -2-hidroxi-propoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-propoxi) -3-metil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-propoxi) -3-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-propoxi) -2-cloro-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-propoxi) -bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico, 4- (2-fluoro-etoxi) -3 , 5-dimeti1-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-carboxílico, 4- (2-fluoro-etoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-c^.clopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 2-cloro-4- (2-fluoro-etoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (2-fluoro-etoxi) -bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-fluoro-propoxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 2-metoxi-4-propoxi-bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 2-metoxi-4-isopropoxi-bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4-isobutoxi-2-metoxi-bencilamida del ácido (laS,5aR)-1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (6-hidroxi-hexiloxi) -2-metoxi-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 4- (3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi) -3 , 5-dimetil-bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, 2-metoxi-4- (piridin-3-ilmetoxi) -bencilamida del ácido (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 2-metoxi-4- (piridin-4-ilmetoxi) -bencilamida del ácido ( laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, (piridin-2-ilmetil) -amida del ácido (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-carboxílico, 3- (2-metoxi-fenil) -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]penta-len-4-i1) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -2-metoxi-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[4-(2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil ] -1- ( (laS, 5aR)-1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[4-( (S)-2, 3-dihidroxi-propoxi)-3, 5-dimetil-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-hidroxi-etoxi ) -3 , 5-dimetil-fenil ] -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2- (R/S) -hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2- (2-fluoroetoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, y 3- [4- (3-hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona.
  17. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: 3- [4- (3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1 , 1, 2-trimetil-l, la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-etil-4- (2-hidroxi-etoxi) -5-metil-fenil] -1-( (laS, 5aR)-l, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dietil-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -5-metil-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -5-metil-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- (2-hidroxi-etoxi) -5-metil-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- (2-hidroxi-propoxi) -5-metil-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il ) -propan-1-ona, 3-[3-cloro-4-( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -1-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [2-cloro-4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -1-( ( laS , 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [2-cloro-4- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -1-( (laS, 5aR)-l, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il ) -propan-1-ona, 3- [2-cloro-4- (2-hidroxi-etoxi ) -fenil ] -1- ( (laS , 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [2-cloro-4- (3-hidroxi-propoxi) -fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [2-cloro-4- (2-hidroxi-propoxi) -fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il ) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3-metil-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-i1) -propan-1-ona, 3-[4-( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -2, 3, 5-trimetil-fenil] 1- ( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3 , 5-dicloro-4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -1-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3 , 5-dicloro-4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -fenil] -1-( (laS, 5aR)-l, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il)-propan-l-ona, 3- [3 , 5-dicloro-4- (2-hidroxi-propoxi) -fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[3-cloro-4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l , la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- (2-hidroxi-etoxi) -5-metoxi-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1,1, 2-trimetil-l , la, 5 , 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3-fluoro-5-metoxi-fenil] -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-fluoro-5-metoxi-fenil] -l-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a] pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [3-fluoro-4- (2-hidroxi-etoxi) -5-metoxi-fenil] -1-( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- (3-hidroxi-propil ) -fenil ] -1- ( ( laS, 5aR) -1,1,2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3-[4-( (S)-2, 3-dihidroxi-propoxi)-3, 5-dimetil-fenil] -1-( (laR, 5aS) -2-etil-l, 1-dimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (R) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -1-( (laR, 5aS) -2-etil-l, 1-dimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -propan-1-ona, 1- ( (laR, 5aS) -2-etil-l, 1-dimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-i1) -3- [4- (3-hidroxi-propoxi) -3,5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 1- ( (laR, 5aS) -2-etil-l, 1-dimetil-l, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -3- [4- (2-hidroxi-propoxi) -3 , 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 2- (2-metoxi-fenilamino) -1- ( (laS, 5aR) -1, 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa[a]pentalen-4-il) -etanona, 2- (3 , 5-dimetil-fenilamino) -1- ( (laS, 5aR) -1 , 1, 2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -etanona, y 2- [4- (2-hidroxi-etil) -fenilamino] -1- ( (laS, 5aR) -1,1,2-trimetil-1, la, 5, 5a-tetrahidro-3-tia-ciclopropa [a]pentalen-4-il) -etanona.
  18. 18. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en tiofenos de la fórmula (IV) Fórmula (IV) caracterizado porque R5 es como se definió para la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1; y R6 representa hidroxi, alcoxi o metilo; y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y solventes de dichos compuestos, y formas morfológicas.
  19. 19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y un material portador farmacéuticamente aceptable.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque es para uso como medicamento.
  21. 21. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con un sistema inmune activado.
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