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MX2007011670A - Derivados de benzo(c) tiofeno hidrogenados como inmunomoduladores. - Google Patents

Derivados de benzo(c) tiofeno hidrogenados como inmunomoduladores.

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Publication number
MX2007011670A
MX2007011670A MX2007011670A MX2007011670A MX2007011670A MX 2007011670 A MX2007011670 A MX 2007011670A MX 2007011670 A MX2007011670 A MX 2007011670A MX 2007011670 A MX2007011670 A MX 2007011670A MX 2007011670 A MX2007011670 A MX 2007011670A
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MX
Mexico
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dimethyl
ethyl
hydroxy
tetrahydro
benzo
Prior art date
Application number
MX2007011670A
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English (en)
Inventor
Thomas Weller
Boris Mathys
Claus Mueller
Oliver Nayler
Martin Bolli
David Lehmann
Jorg Velker
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados tiofeno, a su preparacion y a su uso como compuestos farmaceuticamente activos. Los compuestos actuan particularmente como agentes inmunosupresores.

Description

DERIVADOS DE BENZO (C) TIOFENO HIDROGENADOS COMO INMUNOMODULADORES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a agonistas receptores S1P1/EDG1 de Fórmula (I) y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención se refiere también a aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la Fórmula I, y a su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, ya sea solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias. Otro aspecto de la invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmulas (II) y (III) que sirven como intermediarios para preparar los compuestos de Fórmula (I). ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El sistema inmunitario humano está diseñado para defender el cuerpo de microorganismos y sustancias extrañas que producen infeccionas o enfermedades. Complejos mecanismos reguladores se encargan de asegurar que la respuesta inmunitaria sea dirigida contra la sustancia u organismo invasores y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control no están regulados y pueden desarrollarse respuesta auto-inmunitarias . Una consecuencia Ref. :186327 de la respuesta inflamatoria descontrolada es graves lesionas de los órganos, células, tejidos o articulaciones. Con los tratamientos corrientes, usualmente se suprime todo el sistema inmunitario y la capacidad del cuerpo para reaccionar a las infeccionas queda también gravemente comprometida. Los fármacos típicos de esta clase incluyen azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, o metotrexato. Los corticoesteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria, pueden causar efectos secundarios cuando se usan en un tratamiento a largo término. Los fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs) pueden reducir el dolor y la inflamación, pero sin embargo, exhiben considerables efectos secundarios. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citoquinas. Los compuestos oralmente activos con propiedades inmunomoduladoras, sin respuestas inmunitarias comprometidas y con efectos secundarios reducidos mejorarían significativamente los tratamientos comunes de enfermedad inflamatoria descontrolada. En el campo de los trasplantes de órganos, la respuesta inmunitaria del huésped debe ser suprimida para prevenir el rechazo de órganos. Los receptores del transplante de órganos pueden experimentar cierto rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunosupresores . El rechazo ocurre muy frecuentemente en las primeras semanas después del trasplante, pero pueden producirse episodios de rechazo en meses o incluso años después del trasplante. Comúnmente se usan combinaciones de hasta tres o cuatro medicaciones para proporcionar una protección máxima contra el rechazo y minimizar al mismo tiempo los efectos secundarios. Los fármacos convencionales comunes usados para el tratamiento del rechazo de órganos trasplantados interfieren con las vías intracelulares discretas en la activación de los leucocitos de la sangre de Tipo T o Tipo B. Ejemplos de los fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, o FK506, que interfieren con la liberación' o señalización de citoquinas; azatioprina o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15-desoxiespergualina, que es un inhibidor de la diferenciación de leucocitos. Los efectos beneficiosos de terapias inmunosupresoras amplias están relacionados con sus efectos; sin embargo, la inmunosupresión generalizada que producen estos fármacos disminuye las defensas del sistema inmunitario contra la infección y tumores malignos. Sin embargo, a menudo se usan fármacos inmunosupresores convencionales en dosis elevadas y pueden causar o acelerar los daños en los órganos. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee nuevos compuestos de Fórmula (I) que son agonistas para el receptor S1P1/EDG1 acoplado a la proteína G y que tienen un efecto inmunosupresor poderoso y de larga duración, que se logra mediante la reducción de la cantidad de linfocitos T- y B-, que circulan y se infiltran, sin afectar su maduración, memoria, o expansión. La reducción de los linfocitos T-/B-circulantes como resultado del agonismo S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada en la función de capas celulares endoteliales asociadas con la activación de S1P1/EDG1, hace que los compuestos sean útiles para tratar enfermedades inflamatorias descontroladas y para mejorar la funcionalidad vascular. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos o en combinación con fármacos convencionales que inhiben la activación de las células T, para proveer una nueva terapia inmunosupresora con una propensión reducida a las infeccionas, cuando se compara con la terapia inmunosupresora convencional. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con dosis reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales, para proporcionar por una parte una actividad inmunosupresora eficaz, mientras que por otra parte reduce las lesionas finales de los órganos que están asociadas con dosis elevadas de fármacos inmunosupresores convencionales. La observación de la función mejorada de la capa celular endotelial, asociada con la activación de S1P1/EDG1 provee beneficios adicionales de los compuestos para mejorar la función vascular . La secuencia nucleotídica y la secuencia de aminoácidos para el receptor S1P1/EDG1 humano, son conocidos en la técnica y han sido publicados en, por ejemplo: Hla, T., y Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 publicada el 17 de Octubre de 1991; WO 99/46277 publicada el 16 de Setiembre de 1999. La potencia y eficacia de los compuestos de Fórmula (I) se comprueba usando un ensayo GTP?S para determinar los valores de CE5o y para medir los linfocitos circulantes en la rata después de administración oral, respectivamente (ver Ejemplos). Los párrafos siguientes proveen definiciones de las varias porciones químicas que constituyen los compuestos de acuerdo con la invención, y se dan para aplicarlos uniformemente a través de toda la memoria y reivindicaciones a menos que otra definición expresamente establecida proporciona una definición más amplia. El término alquilo-C?_5, solo o en combinación con otros grupos significa grupos saturados, de cadena ramificada o preferiblemente recta, con uno a cinco átomos de carbono, preferiblemente uno a tres átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo-C?-5 son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, y n-pentilo. El término alcoxi-C?-5, solo o en combinación con otros grupos, significa un grupo R-0, donde R es un alquilo-C?-5. Ejemplos preferidos de grupos alcoxi-C?_5 son metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y ter-butoxi. El término hidroxi-alcoxi-C_5, solo o en combinación con otros grupos significa una cadena alcoxi recta o ramificada portadora de un grupo hidroxi en el cual hay por lo menos dos átomos de carbono entre el grupo hidroxi y el oxígeno del grupo alcoxi-C2_5. Ejemplos de grupos hidroxi-alcoxi-C2-5 son 2-hidroxi-etoxi, 3-hidroxi-propoxi, 2-hidroxi-propoxi, 4-hidroxi-butoxi, 3-hidroxi-l-metil-propoxi, 3-hidroxi-butoxi, etc . El término mono- o di- (alquiloC?-5) amino significa un grupo R'-NH- o R'-NR''-, respectivamente, donde R' y R'1 son cada uno independientemente un grupo alquilo-C?-5. Ejemplos preferidos de grupos mono- o di- (alquilo-C?-5) amino son metilamino, etilamino, N, N-dimetilamino, y N-metil-N-etil-amino . El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o iodo, preferiblemente flúor o cloro. Si el grupo A de la Fórmula (I) representa un grupo divalente asimétrico, el grupo está conectado de modo que la parte inicial del grupo A esté ligada al anillo tiofeno de la Fórmula (I) (lo cual significa que por ejemplo la parte -CO de -CONH-CH2- está ligada al anillo tiofeno de la Fórmula (I)).
Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, significa también el compuesto, sal, o similares únicos. Cualquier referencia en lo que antecede o a continuación, a un compuesto de la Fórmula (I), (II) o (III) se refiere también a los isómeros configuracionales tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos así como también sales (especialmente sales farmacéuticamente aceptables) y complejos solventes (incluyendo hidratos) de los compuestos, y formas morfológicas tal como resulte apropiado y conveniente . Las sales son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) . Los grupos formadores de sales son grupos o radicales que tienen propiedades básicas o acidas. Los compuestos que tienen por lo menos un grupo básico, o por lo menos un radical básico, por ejemplo amino, un grupo amino secundario que no forma un enlace peptídico o un radical piridilo, pueden formar sales de adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos. Cuando están presentes varios grupos básicos pueden formarse sales de adición mono- o poli-ácidas. Los compuestos que tienen grupos ácidos, tales como grupo carboxi o un grupo fenólico hidroxi, pueden formar sales de metales o amonio, tales como sales de metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, sales de amonio con amoníaco o aminas orgánicas apropiadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri- (2-hidroxietil) -amina, o bases heterocí cucas, por ejemplo N-etil-piperidina o N, N ' -dimetilpiperazina . Son posibles mezclas de sales . Los compuestos que tienen ambos grupos, o sea los grupos ácidos y básicos, pueden formar sales internas . Para los propósitos de aislamiento o purificación, así también en el caso de compuestos que se usan además como intermediarios, es también posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos . Sin embargo, únicamente pueden usarse para propósitos terapéuticos, sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables, y por lo tanto las sales son las preferidas . La expresión sales farmacéuticamente aceptables , abarca sales con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos tales como ácido clorhídrico , ácido bromhídrico , ácido yodhídrico , ácido sulfúrico , ácido sulfámico , ácido fosfórico , ácido nítrico , ácido fosforoso , ácido nitroso , ácido cítrico, ácido fórmico , ácido acético , ácido oxálico , ácido maleico , ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido mandélico , ácido cinnámico , ácido pamoico , ácido esteárico , ácido glutámico , ácido aspártico , ácido metansulfónico , ácido etandisulfónico , ácido p- toluensulfónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido trif luoracético, y similares que son no tóxicos para los organismos vivos o en el caso en el cual el compuesto de Fórmula (I) es de naturaleza acida, con una base inorgánica tal como una base alcalina o alcalino-térrea, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio y similares. Para otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables puede hacerse referencia a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217. Los compuestos de las Fórmulas (I), (II) y (III) pueden contener átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un doble enlace o anillo pueden estar presentes en forma cis- (= Z-) o trans (= E-) a menos que se indique lo contrario . Los compuestos de las Fórmulas ( I ) , (II) y (III) pueden estar por lo tanto presentes como mezclas de estereoisómeros o preferiblemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de manera conocida per se, por ejemplo por cromatografía en columna, cromatografía de capa delgada, HPLC o cristalización. i) La invención se refiere a nuevos compuestos tiofeno de Fórmula ( I) , Formula (I) en la cual A representa -CONH-CH2-, -CO-CH=CH-, -CO-CH2CH2-, -CO-CH2-O-, -CO-CH2-NH-, R representa hidrógeno, alquilo-C?-5, alcoxi-C?-5, o halógeno; R2 representa hidrógeno, alquilo-C?_5, alcoxi-C?-5, trifluormetilo, trifluormetoxi o halógeno; R3 representa hidrógeno, hidroxialquilo- C1-5, 2,3-dihidroxipropilo, di- (hidroxialquilo-C?- ) -alquiloC?-5, -CH2- (CH2) k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metil, (éster de alquilo-C?-5-de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [ (éster de alquilo-C?-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo-C?_5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) - 1-il] -etilo, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, -CH2- (CH2) n-C0NR31R32, -CO-NHR31, 1- (1- (3-carboxi-azetidinilo) ) -2-acetilo, l-(l-(2-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetilo, 1- (1- (3-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetilo, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -3-propionilo, 1- ( 1- (2-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionilo, 1- (1- (3-carboxi-pirrolidini1) ) -3-propionilo, - (CH2)nCH (OH) -CH2-NR31R32, hidroxi, alcoxi-C?-5, fluoralcoxi-C_5, hidroxialcoxi-C2-5, di- (hidroxialquilo-C?-5) -alcoxi-C?-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2) ra-NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-l-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2- [4- (alquilo-C?-5) -piperazin-1-il] -etoxi, 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3- [4- (alquilo-C?-5) -piperazin-1-il] -propoxi, 3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo-C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico-l-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo-Ci-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -etoxi, 2- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -etoxi, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico-l-il] -propoxi, 3-[(éster de alquilo C?_5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [ (2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 3- [ ( 3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -0-CH2- CONR31R32, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -l-oxo-2-etoxi, 1-(1- (ácido pirrolidin-2-carboxilico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 1-(1- (ácido pirrolidin-3-carboxílico-l-il) -l-oxo-2-etoxi, 3-carbamoíl-propoxi, 3- (alquilcarbamoíl-C?-5) propoxi, 3- (2-hidroxietilcarbamoíl) propoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR31R32, 3- [ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 3- [ (éster de alquilo-C?_5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (éster de alquilo-Ci-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (2-hidroxi- pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-l-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-l-il-propoxi, 2-hidroxi-3- [4-(alquilo-C?-5) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-morf olin-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2- (CH2) k-NHS02R33, (CH2)nCH(OH) -CH2-NHS02R33, -OCH2- (CH2) m-NHS02R33, -0CH2-CH (OH) -CH2-NHS02R33, -CH2- (CH2)k-NHCOR34, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHC0R34, OCH2- (CH2)m-NHCOR34, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR34, o -S02NHR31; R31 representa hidrógeno, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, 2,3-dihidroxipropilo, 2-alcoxietilo-C -5, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo-C?-5, 2-aminoetilo 2- (alquilamino-C?-5) etilo, 2- (di- (alquilamino-C?-5) amino) etilo, carboximetilo, alquilcarboximetilo-C?-5, 2-carboxietilo, o 2- (alquilcarboxi-C1-5) etilo; R32 representa hidrógeno, metilo o etilo; R33 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, o dimetilamino; R34 representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2-metilamino-etilo, o 2-dimetilamino-etilo; k representa el número entero 1, 2, o 3; m representa el número entero 1 o 2; n representa O , 1 , o 2 ; R4 representa hidrógeno , alquilo-C?-5 o halógeno ; R5 representa metilo o etilo ; R6 representa metilo o etilo ; o R5 y R6 conj untamente forman un anillo carbocílico de 3- , 4- , o 5-miembros ; y R7 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluormetilo, hidroximetilo, metoximetilo, metoxi, metiltio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquilo-Ci-5) aminocarbonilo, amino, mono- o di- (alquilo-C?-5-) amino; y los isómeros configuracionales tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos así como también sales y complejos solventes de los compuestos en formas morfológicas . ii ) Una modalidad particular de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con la modalidad i ) , en la cual A representa R representa hidrógeno, hidroxialquilo-C?-5, 2,3-dihidroxipropilo, di- (hidroxialquilo-C?-5) alquilo-C?-5, -CH2- (CH2) k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo-Ci-s de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2-[ (éster de alquilo-C?_5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il]-etilo, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-2-carboxñilico) -1-il-metilo, 2- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido 2- [ (pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, -CH2- (CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1- ( 1- ( 3-carboxi-azetidinil ) ) -2-acetilo, 1- (1- (2-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetilo, l-(l-(3-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetilo, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -3-propionilo, 1- (1- (2-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionilo, 1- (1- (3-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionilo, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NR31R32, hidroxi, C?-5-alcoxi, fluoralcoxi-Ci- 5, hidroxialcoxi-C2-5, di- (hidroxialquilo-C?-5) -alcoxi-C?-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-l-il-etoxi, 3-pirrolidin-l-il-propoxi, 2-piperazin-l-il-etoxi, 2- [4- (alquilo-C?-5) -piperazin-1-il] -etoxi, 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -etoxi, 3-piperazin-l-il-propoxi, 3- [4- (alquilo-C?-5) -piperazin-1-il] -propoxi, 3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2-[ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2-[ (éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico-l-il] -etoxi, 2-[ (2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -etoxi, 2- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -etoxi, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [ (éster de alquilo-C?-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo-C?_5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [ (2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 3- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -0-CH2-CONR31R32, 1- ( 1- ( 3-carboxi-azetidinil) ) -1-oxo- 2-etoxi, 1-(1- (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 1-(1- (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 3-carbamoíl-propoxi, 3- (alquilcarbamoíl-C?-5) propoxi, 3- (2-hidroxietilcarbamoíl) propoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 3-[ (éster de alquilo-C?-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi , 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (éster de alquilo-Ci-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (éster de alquilo-C?-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-l-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-l-il-propoxi, 2-hidroxi-3- [4-(alquilo-C?-5) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2- (CH2) k-NHS02R33, - (CH2)nCH(0H) -CH2-NHS02R33, -0CH2- (CH2) m-NHS02R33, -0CH2-CH(0H) -CH2-NHS02R33, -CH2- (CH2) k-NHCOR34, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHC0R34, -OCH2- (CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34; y R31 representa hidrógeno, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, 2-alcoxietilo-Ci-s, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo-C?-5, 2-aminoetilo, 2- (alquilamino-C?_5) etil, 2- (di- (alquilo-Ci- 5 ) amino ) etilo , carboximetilo , alquilcarboximeti lo-C?-5 , 2-carboxietilo , o 2 - ( alquilcarboxi-C -5 ) etilo ; y donde k, m, n , R32 , R33 y R34 son tal como se han definido en la modal idad i ) . iii) Una modalidad particular de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con la modalidad i) o ii) , donde A representa -CO-CH2-CH2- . iv) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con la modalidad i) o ii) , donde A representa -CO-CH2-NH- . v) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con la modalidad i) o ii) , donde A representa vi) Otra modalidad particular de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con la modalidad i), donde A representa vii) Una modalidad preferida de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), donde R1 y R4 representan hidrógeno y R2 representa un grupo metilo. viii) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), donde R1 representa hidrógeno, R2 y R4 representan un grupo metilo, y R4 está en posición orto con respecto a R3. ix) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), donde R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo, y R4 representa un grupo etilo en la posición orto con respecto a R3. x) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), donde R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo, y R4 representa cloro en la posición orto con respecto a R3. xi) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), donde R1 y R4 representan hidrógeno y R2 representa cloro. xii) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi) , donde R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metoxi, y R4 representa cloro o flúor ambos en posición orto con respecto a R3. xiii) Otro grupo preferido de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a vi), donde R1 representa un grupo metoxi y R2 y R4 representa hidrógeno. xiv) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xiii), donde R3 representa hidroxi-alquilo-C?-5, 2 , 3-dihidroxipropilo, di- (hidroxialquilo-C?-5) -alquiloC?-5, -CH2- (CH2) -NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo-C?-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico -1-il] -etilo, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo C1-.5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo C?-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3-[ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo C?_5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, -CH2- (CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1- ( 1- ( 3-carboxi-azetidinil) ) -2-acetilo, 1- ( 1- (2-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetil, l-(l-(3-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetil, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -3-propionilo, 1- (1- (2-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionilo, 1- ( 1- ( 3-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionilo, o - (CH2)nCH(OH) -CH2-NR31R32, y donde k, n, R31 y R32 son tal como se han definido en la modalidad i) anterior. xv) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xiii) , donde R3 representa hidroxi-alquilo-C?-5, 2 , 3-dihidroxipropilo, di- (hidroxialquilo-C?-5) -alquilo-C?-5, -CH2- (CH2) k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico-l-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, -CO-NHR31, o - (CH2) nCH (OH) -CH2-NR31R32, donde R31 representa hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, o 2-aminoetilo, R32 representa hidrógeno, y k y n son tal como se han definido en la modalidad i) anterior xvi) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xiii), donde R3 representa hidroxi, hidroxialcoxi-C2-5, di- (hidroxialquilo-C?-5) -alcoxi-C?-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-l-il-etoxi, 3-pirrolidin-l-il-propoxi, 2-piperazin-l-il-etoxi, 2- [4- (alquilo-C?-5) -piperazin-1-il] -etoxi, 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -etoxi, 3-piperazin-l-il-propoxi, 3- [4- (alquilo-C?-5) -piperazin-1-il] -propoxi, 3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico-l-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2-[ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2-[ (éster de alquilo C?_5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico-l-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [ (2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -etoxi, 2- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -etoxi, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3-[(2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 3- [ (3-hidroxi-pirrolidin) - 1-il ] -propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -0-CH2-CONR31R32, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -l-oxo-2-etoxi, 1- (1- (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 1- (1- (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 3-carbamoíll-propoxi, 3- (alquilcarbamoíl-C?-5) propoxi, 3- (2-hidroxietilcarbamoil) propoxi, -0CH2-CH (OH) -CH2-NR31R32, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 3-[ (éster de alquilo C?-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi , 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (éster de alquilo C?_ 5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-l-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-l-il-propoxi, 2-hidroxi-3- [ 4- (alquilo-C?-5 ) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -propoxi, o 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, y donde m, R31 y R32 son tal como se han definido en la modalidad i) anterior. xvii) Una modalidad adicional más de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xiii) , donde R3 representa hidroxi, hidroxi-alcoxi-C2-5, di- (hidroxialquilo-C?-5) -C?-5-alcoxi, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH-(CH2)ra-NR31R32, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, -0-CH2-CONR31R32, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -l-oxo-2-etoxi, 3-carbamoíl-propoxi, 3- (alquilcarbamoíl-C?-5) propoxi, 3- (2-hidroxietilcarbamoíl) propoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR31R32, 3-[(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, o 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, donde R31 representa hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2-aminoetilo, o 2-carboxietilo, R32 representa hidrógeno, y donde m es tal como se ha definido en la modalidad i) anterior. xviii) Otra modalidad preferida de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xiii), donde R3 representa -CH2-(CH2)k-NHS02R33, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHS02R33, -OCH2- (CH2) m-NHS02R33, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHS02R33, -CH2- (CH2) k-NHCOR34, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR34, -OCH2- (CH2)m-NHCOR34, o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR34 y donde k, m, n, R33 y R34 son tal como en la modalidad i) anterior. xix) Una modalidad particularmente preferida de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xviii) , donde R5 and R6 representan metilo, o conjuntamente forman un anillo carbocíclico de 3-, o 4-miembros. xx) Otra modalidad particularmente preferida de la invención se refiere a derivados tiofeno de acuerdo con cualquiera de las realizaciones i) a xix) , donde R7 representa metilo, etilo, propilo o isopropilo. xxi) Derivados tiofeno específicos de acuerdo con la Fórmula (I) son: 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil ) -1- (3,5, 5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-hidroxi-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-fenil]-l-(3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( 3-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3,5, 5-trimetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3,5, 5-trimetil-4 ,5, 6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-hidroxi-3-metoxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1-(3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)~ propan-1-ona, 3- [4- (3-amino-2-hidroxi-propoxi ) -3, 5-dimetil-fenil] -1-(3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil]-l-(3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- { 4- [2-hidroxi-3- (2-hidroxi-etilamino) -propoxi] -3,5-dimetil-fenil } -1- (3, 5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3-{4-[2-hidroxi-3- (2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -1- ( 3, 5, 5-trimeti1-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- { 4- [3- ( 3-etoxi-propilamino) -2-hidroxi-propoxi] -3,5-dimetil-fenil } -1- (3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- { 4- [3- (2-amino-etilamino) -2-hidroxi-propoxi] -3,5-dimetil-fenil } -1- (3, 5, 5-trimetil- , 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, ácido 3- (3-{2, 6-dimetil-4- [3-oxo-3- (3, 5, 5-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propil] -fenoxi} -2- hidroxi-propilamino) -propiónico, ácido 1- ( 3- { 2, 6-dimetil-4- [3-oxo-3- (3,5, 5-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propil] -fenoxi} -2-hidroxi-propil) -azetidin-3-carboxílico 3- [3-cloro-4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3,5,5-trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona, 3- [4- ( 3-amino-2-hidroxi-propoxi) -3-cloro-5-metoxi-fenil] -1- (3, 5, 5-trimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3-{3-cloro-4- [2-hidroxi-3- ( 2-hidroxi-1-hidroximeti1-etilamino) -propoxi] -5-metoxi-fenil } -1- (3, 5, 5-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- { - [3- (2-amino-etilamino) -2-hidroxi-propoxi] -3-cloro-5-metoxi-fenil }-l- (3, 5, 5-trimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, ácido 3- ( 3- { 2-cloro-6-metoxi-4- [3-oxo-3- (3, 5, 5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -propil] -fenoxi } -2-hi roxi-propilamino) -propiónico, ácido 1- ( 3- { 2-cloro-6-metoxi-4- [3-oxo-3- (3, 5, 5-trimeti1-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propil] -fenoxi } -2-hidroxi-propil) -azetidin-3-carboxílico (E) -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propenona, 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il) -3- [4- (2-hidroxi-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1-il) -3- [4- (2-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1-il) -3- [4- (3-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona, l-(3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3- [4- (2-hidroxi-3-metoxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 3- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [3, 5-dimetil-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -1- ( 3-etil-5, 5-dimeti1- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- [4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1-il) -3- {4- [2-hidroxi-3- (2-hidroxi-etilamino) -propoxi] -3,5-dimetil-fenil }-propan-l-ona, l-(3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1-il) -3- {4- [2-hidroxi-3- (2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -propan-1-ona, 3- { - [3- ( 3-etoxi-propilamino) -2-hidroxi-propoxi] -3,5-dimetil-fenil } -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3-{ 4- [3- (2-amino-etilamino) -2-hidroxi-propoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] iofen-l-il) -propan-1-ona, ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimeti1-fenoxi } -2-hidroxi-propilamino) -propiónico, 3- [4- ( 2-amino-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-amino-etoxi) -3-cloro-5-metoxi-fenil] -1- (3, 5, 5- trimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- [4- (3-amino-propoxi) -3-cloro-5-metoxi-fenil] -1- (3, 5, 5-trimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-amino-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-etilamino-etoxi ) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1-il) -3- [4- (2-isopropilamino-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil ] -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il)-3-{4-[2- (2-hidroxi-etilamino) -etoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il)-3-{4-[2- ( 2-hidroxi-1-hidroximeti1-etilamino) -etoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -propan-1-ona, 3-{ 4- [2- (2-amino-etilamino) -etoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -1-(3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- [4- (3-amino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (3-etilamino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil- 5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, l-(3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3- [4- (3-isopropilamino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3- { 4- [3- (2-hidroxi-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimeti1-fenil } -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il)-3-{4-[3- ( 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -propan-1-ona, y 3- { 4- [3- (2-amino-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -1- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5,6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-l-il) -propan-1-ona . xxii) Además son derivados tiofeno específicos preferidos de fórmula (I): N- (3-{4-[5- (5, 5-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida ; N- (3- {4- [5- (5,5-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida ; N-(3-{4-[5-(5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -3-hidroxi-propionamida; N- (3-{2, 6-dimetil-4-[3-oxo-3- (3, 5, 5-trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propil] -fenoxi } -2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3-(3,5, 5-trimetil- , 5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -propil] -fenoxi }-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{ 2-cloro-6-metoxi-4- [3-oxo-3- (3,5, 5-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propil] -fenoxi }-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N-(3-{2-etil-6-metil-4- [5- (3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1-il) -3- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil] -propan-1-ona; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-propan-1-ona; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dietilfenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-metoxi-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona; 3- [3, 5-dimetil-4- (2-metilamino-etoxi) -fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1- ona; N- (2-{4- [3- ( 3-eti1-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tíofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi }-etil) metansulfonamida; N- (2-{2-etil-4- [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -etil) -metansulfonamida ; (2-{2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -etil ) -amida de ácido etansulfónico; N- (2-{2, 6-dietil-4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -fenoxi } -etil) -metansulfonamida; N- (2-{2-cloro-4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi}-etil) -metansulfonamida; N- (2-{2-cloro-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi } -etil) -metansulfonamida; N- (2- {4- [3- (3-etil-5,5-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -etil ) -metansulfonamida ; N- (2-{4-[3- (3-etil-5,5-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -etil ] 2-hidroxi-acetamida; N- (2-{4-[3- (3-etil-5,5-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -etil) -3-hidroxi-propionamida; N- (2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi }-etil) -2-hidroxi-acetamida ; N-(2-{2, 6-dietil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5, 6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -fenoxi} -etil) -2-hidroxi-acetamida; N- (2-{2-cloro-4-[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi}-etil) -2-hidroxi-acetamida; N- (2-{2-cloro-4-[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi } -etil) -2-hidroxi-acetamida; N- (2-{4-[3- (3-etil-5,5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -etil) -2-hidroxi-acetamida; N- (2-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi }-etil) • 2-metilamino-acetamida ; N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -etil) -2-metilamino-acetamida; N- (2-{2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7- tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi}-etil) -3-metilamino-propionamida; N- (2-{2-cloro-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi}-etil) -2-metilamino-acetamida; N- (2-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -etil) -2-metilamino-acetamida; 3- [3, 5-dimetil-4- (3-metilamino-propoxi ) -fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-1-ona; N- (3- (4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -propil) -metansulfonamida; N- (3-{4-[3- (3-etil-5,5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2, 6-dimetil-fenoxi } -propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil- fenoxi } -propil ) -2-metilamino-acetamida; N-(3-{2, 6-dietil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -fenoxi } -propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi } -propil) -2-hidroxi-acetamida; 3- [4- ( 3-Amino-propoxi) -2-metoxi-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona; N- (3-{4- [3- (3-etil-5,5-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -propil) -metansulfonamida ; N- (3- {4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -propil) -2-hidroxi-acetamida; 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3- [4- (2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona; 3- [4- ( 3-Amino-2-hidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -l-(3-etil-5, 5-dimeti1-4 , 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona; N- (3-{4- [3-(3-etil-5,5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -metansulfonamida ; (3-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -amida de ácido metansulfámico; (3- {4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -amida de ácido metansulfámico; N- (3-{2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -metansulfonamida ; (3-{2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxipropil) -amida de ácido etansulfónico; (3-{ - [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -amida de ácido metansulfónico; N- (3-{2-cloro-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -metansulfonamida; N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -metansulfonamida; N-(3-{4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -metansulfonamida; éster metílico de ácido ( 3- { 4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2,6- dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propilamino) -acético; éster metílico de ácido 3- ( 3- { - [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2,6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propilamino) -propiónico; éster metílico de ácido 1- (3- { 4- [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -azetidin-3-carboxílico; éster etiílico de ácido (3- { - [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propilamino) -acético; éster etílico de ácido 3- (3- { 4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4,5, 6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propilamino) -propiónico éster etílico de ácido 1- (3- { 4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2,6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -azetidin-3-carboxílico; ácido l-(3-{4-[3- (3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -azetidin-3-carboxílico; l-(3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-{3-etil-4- [2-hidroxi-3- (2-hidroxi-etilamino) -propoxi] -5-metil-fenil } -propan-1-ona; N- (3- (4- [3- (3-etil-5,5-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tíofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-pro?il] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2, 6-dietil-4-[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2-cloro-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetíl-4 , 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2-cloro-4-[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil ] -6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3- {4- [3- (3-etil-5,5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -3-metilamino-propionamida; N- (3-{2-etil-4-[3- ( 3-etil-5 , 5-dimetil- , 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida ; N-(3-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5, 6,7- tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -3-metilamino-propionamida; N-(3-{2, 6-dietil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3-{2-cloro-4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3-{2-cloro-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -3-metilamino-propionamida; N- (3-{2-cloro-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3- {4- [3- (3-etil-5,5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -3-metilamino-propionamida; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propil) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) • propan-1-ona; 3-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } - propionamida ; 3-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -N- (2-hidroxi-etil) -propionamida; 3-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -N- (3-hidroxi-propil ) -propionamida; 3-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -N- (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil) -propionamida; éster metílico de ácido (3- { - [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2,6-dimetil-fenil } -propionilamino) -acético; éster metílico de ácido 3- (3- { - [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2,6-dimetil-fenil } -propionilamino) -propiónico; ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -propionilamino) -propionico; 3-{2-etil-4-[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil } -N- (2-hidroxi-etil) -propionamida; 3-{2-etil-4-[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil }-N- (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil) -propionamida; ácido (3-{2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil } -propionilamino) -acético; 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- [4- (3-hidroxi-propil) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona; 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1-il) -3- [3-etil-4- (3-hidroxi-propil) -5-metil-fenil] -propan-1-ona; N- (3-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -propil) -3-hidroxi-propionamida; N-(3-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3-{4- [3- (3-etil-5,5-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -propil) -3-metilamino-propionamida; N- (3-{2-etil-4-[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil }-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2-etil-4-[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7- tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil } -propil) -3-hidroxi-propionamida; N- (3-{2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil } -propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3-{2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil } -propil ) -3-metilamino-propionamida ; N- (2-amino-etil) -4- [3- ( 3-eti1-5, 5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -benzenesulfonamida ; N-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[5- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) - [1,2, ] oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; 3-{2-etil-4-[5- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -6-metil-fenil } -N- (2-hidroxi-etil) -propionamida; 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -2- (2-metoxi-fenilamino) -etanona; l-(3-etil-5, 5-dimetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -2- [4- (2-hidroxi-etil) -fenilamino] -etanona; 1- (5, 5-dietil-3-metil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen- 1-il) -3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona; N- (3-{4- [3- (5,5-dietil-3-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi ) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5-metil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5,5-etilen-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona; N- (3-{4- [5- (5,5-etilen-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi ) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona; 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- [4- (2-hidroxi-3-metoxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil ] -propan-1-ona; 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-[3-etil-4- (2-hidroxi-etoxi) -5-metil-fenil] -propan-1-ona; 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-[3-etil-4- ( 2-hidroxi-propoxi ) -5-metil- fenil] -propan-1-ona; 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -1-(5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona; N-(3-{4-[3-(5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[3-(5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -3-hidroxi-propionamida ; N- (3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluormetil-4,5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N-(3-{4-[3- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4,5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dietil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[3-(5,5-dimetil-3-trifluormetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dietil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -3-hidroxi-propionamida; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona; 3-{ 4- [3- (5, 5-dimetil-3-trif luormetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -2 -etil- 6-metil- fenil } -N-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -propionamida; N- (2,3-dihidroxi-propil) -3-{4-[3- (5, 5-dimetil-3-trif luormetil-4, 5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -3 -oxo-propil] -2-etil- 6-metil-f enil } -propionamida; éster metílico de ácido ( 3- { 4- [3- ( 5, 5-dimetil-3-trif luormetil- ,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2 -etil- 6-metil- fenil } -propionilamino) -acético; ácido (3-{ 4- [3- (5, 5-dimetil-3-trif luormetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-f enil } -propionilamino) -acético; 1- ( 5, 5-dimetil-3-trif luormetil- ,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3- [3-etil-4- (3 -hidroxi -propil) -5-metil-fenil] -propan-1-ona; N- (3-{ - [3- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiof en-l-il) -3-oxo-propil]-2-etil-6-metil-fenil} -propil) -2-hidroxi-acetamida ; N- (3-{4- [3- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenil} -propil) -3-hidroxi-propionamida ; 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiof en-l-il) -2- (2-metoxi-fenilamino) -etanona; y 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il) -2- [4- (2-hidroxi-etil) -fenilamino] -etanona.
Un aspecto más de la invención se refiere a nuevos compuestos de la Fórmula (II) Formula (II) en la cual R5, R6 y R7 son tal como se han definido para la Fórmula (I) anterior; y R8 representa hidroxi, alcoxi-C?-5, o metilo; y los isómeros configuracionales tales como los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y complejos solventes de los compuestos y formas morfológicas. Un aspecto de la invención se refiere a nuevos compuestos de la Fórmula (III), Formula (III) en la cual A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se han definido en la Fórmula (I) anterior; y los isómeros configuracionales tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y complejos solventes de los compuestos y formas morfológicas. Los compuestos de la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en forma de composiciones farmacéuticas para administración entérica, parenteral o tópica. También pueden administrarse por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones para inyección o soluciones para infusión o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse en una manera con la cual están familiarizadas cualquier experto en la materia (ver por ejemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) combinando los compuestos descritos de Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, para una forma de administración galénica conjuntamente con materiales portadores sólidos o líquidos apropiados, no tóxicos, inertes farmacéuticamente aceptables, y, si se desea, coadyuvantes farmacéuticos usuales . Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) son útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades o desórdenes asociados con un sistema inmunitario activado. Las enfermedades o desórdenes están seleccionados del grupo que consiste de rechazo de órganos trasplantados tales como riñon, hígado, corazón, pulmón, páncreas, córnea y piel; enfermedades de injerto versus huésped provocadas por trasplante de células madre; síndromes auto-inmunitarios que incluyen artritis reumatoidea, esclerosis múltiple enfermedades inflamatorias del intestino tales como la enfermedad de diseases Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, artritis psoriática, tiroiditis tales como tiroiditis de Hashimoto, uveo-retinitis; enfermedades atópicas tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis; asma; diabetes de tipo I; enfermedades autoinmunitarias post-infecciosas que incluyen fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; cánceres sólidos y metástasis tumoral. Preferiblemente, las enfermedades o desórdenes que pueden evitarse o tratarse con los compuestos de Fórmula (I) están seleccionadas dentro del grupo que consiste en rechazo de órganos trasplantados seleccionados entre riñon, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de injerto versus huésped provocadas por trasplante de células madre; síndrome autoinmunitario seleccionado entre artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn y tiroiditis de Hashimoto; y dermatitis atópica . La presente invención se refiere también a un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o desorden mencionado aquí que comprende administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de Formula (I) • Además, los compuestos de la Fórmula (I) son también útiles, en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades y desórdenes mencionados aquí. De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, los agentes están seleccionados del grupo que consiste en inmunosupresores, corticoesteroides, NSAID, fármacos citotóxicos, inhibidores de adhesión de moléculas, citoquinas, inhibidores de citoquina, antagonistas receptores de citoquina y receptores recombinantes de citoquina. Un objeto más de la presente invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) mezclando uno o más ingredientes activos con excipientes inertes de manera conocida per se. La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de Fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica, opcionalmente para uso en combinación con uno o varios agentes inmunomoduladores, para la prevención y/o tratamiento de las enfermedades y desórdenes mencionados aquí. La presente invención se refiere también a profármacos de un compuesto de Fórmula (I) que se convierte in vivo al compuesto de Fórmula (I) como tal. Cualquier referencia a un compuesto de Fórmula (I) se considera por lo tanto que se refiere también a los profármacos correspondientes del compuesto de Fórmula (I), si es apropiado y corresponde. Los compuestos de Fórmula (I) pueden manufacturarse por los métodos que se dan a continuación, por los métodos de los Ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar según los reactivos o solventes particulares, usados, pero las condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos de optimización rutinaria. Los compuestos de la Fórmula (I) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones señaladas a continuación. Únicamente se describen unas pocas de las posibilidades de síntesis que conducen a los compuestos de Fórmula (I) En el caso en el cual A representa -CONH-CH2-, los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 1 con un compuesto de Estructura 2 en presencia de un agente activador tal como EDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, BOP-C1, etc. en un solvente tal como THF, dioxano, DMF, DCM, acetonitrilo, etc. En el caso en el que A representa -CO-CH-CH2-, los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 3 con un compuesto de Estructura 4 bajo condiciones de Grignard, preferiblemente a temperaturas por debajo de temperatura ambiente. El reactivo de Grignard e la Estructura 4 se prepara de acuerdo con metodología convencional. Los grupos funcionales presentes en los residuos R1 a R4 pueden requerir protección temporal o incluso pueden introducirse en etapas adicionales que siguen la reacción de Grignard. El compuesto de amida Weinreb de la Estructura 3 se prepara mediante tratamiento de un compuesto de Estructura 1 con clorhidrato de N,0-dimetilhidroxílamina en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, DCC, etc. (M. Mentzel, H. M. R. Hoffmann, N-Metoxi N-metil amidas (Weinreb amidas) en síntesis orgánica moderna, Journal fuer Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung 339 (1997), 517-524; J. Singh, N. Satyamurthi, I. S. Aidhen. La creciente utilidad de síntesis de la amida de Weinreb, Journal fuer Praktische Chemie (Weinheim, Alemania) 342 (2000) 340-347; V. K. Khlestkin, D. G. Mazhukin, Recientes avances en la aplicación de N,0-dialquilhidroxilaminas en química orgánica, Current Organic Chemistry 7 (2003) , 967-993) .
En el caso en el cual A representa -CO-CH=CH-, los compuestos de la fórmula I pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 5 con un compuesto de Estructura 6 en presencia de una base o un ácido. Los compuestos de Fórmula I en los cuales A ' representa -CO-CH2-CH - pueden prepararse también por reacción de un compuesto de fórmula en el cual A representa -CO-CH=CH- (Estructura 7) con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pd/C, Pt/C, Pt02, etc. en un solvente tal como etanol, metanol, -THF, etc.
Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales A representa -00-CH2-0- o -C0-CH2-NH- pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 8 con un compuesto de Estructura 9 en presencia o en ausencia de una base tal como K2C03, Na2C03, K-ter-butóxido, NaOH, NaH, trietilamina, DIPEA, etc. en un solvente tal como acetona, DMF, THF, dioxano etc. o mezclas de éstos. Los compuestos de Estructura 8 pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 5 con un agente bromante tal como dibromuro de feniltrimetilamonio, tribromuro de benciltrimetilamonio, dibromuro de trifenilfosfina, etc. en un solvente tal como DCM, cloroformo, THF, éter dietílico, metanol, etanol, etc., o Estructura 8 Estructura 9 Los compuestos de Estructura 5 pueden preparare por tratamiento de un compuesto de Estructura 1 con MeLi en un solvente tal como éter dietílico, THF, dioxano, a temperaturas comprendidas entre -20 y 50°C. Alternativamente, puede prepararse un compuesto de Estructura 5 por reacción de un compuesto de Estructura 3 con bromuro de metilmagnesio.
Los compuestos de de Fórmula I los cuales la Fórmula I representa un derivado 5-tiofen-2-il-[l,2,4]oxadiazol, se preparan por reacción de un compuesto de Estructura 10 en una solvente tal como xileno, tolueno, benceno, piridina , DMF, diclorometano, ácido acético, trifluoracético, etc. , a temperatura ambiente o a temperatura elevadas en presencia o en ausencia de auxiliares tales como ácidos (por ejemplo TFA, ácido acético, HCl, etc.), bases (por ejemplo NaH, NaOAc, Na2C03, K2C03, trietilamina, etc.), sales de tetraalquilamonio o agentes removedores de agua (por ejemplo cloruro de oxalilo, anhídrido de ácido carboxílicos, P0C13, PC15, P4O10. tamices moleculares, etc.) (Lit: e.g.
A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K.
D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. I aoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, B.
P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F.
J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. O. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin,K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287- 2292) .
Los compuestos de Estructura 10 pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 1 con un compuesto de Estructura 11 en un solvente tal como DMF, THF, etc. en presencia o ausencia de uno o más agentes de acoplamiento tales como TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, etc. y en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, base de Hüning, NaH, K2C03, etc. (Lit: e.g. A. Hamze, J.-F. Hernández, P. Fulcrand, J. Martinez, J. Org. Chem. 68 (2003) 7316-7321; y en la literatura citada previamente) Estructura I Estructura 11 Los compuestos de Estructura 11 pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 12 con hidroxilamina o una de sus sales en un solvente tal como metanol, etanol, piridin, etc., en presencia o ausencia de una base tal como Na2C03, K2C03, trietilamina, etc. (Lit: e.g. T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Bull. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, M. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Ze ge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).
Estructura 1 2 Dependiendo de la naturaleza de las funcionalidades presentes en los residuos R1 a R4 y en las estructuras 2, 4, 6, 9 y 12, estas funcionalidades pueden requerir protección temporal. Los grupos protectores apropiados son conocidos por un experto en la materia e incluyen por ejemplo, bencilo, o un grupo de trialquilsililo para proteger un alcohol, un cetal para proteger un diol, etc. Estos grupos protectores pueden emplearse de acuerdo con la metodología convencional (por ejemplo T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994) . Alternativamente, los residuos deseados R1 a R4 pueden introducirse también en etapas posteriores a continuación de la reacción de un compuesto de estructura 1, 3, 5 u 8 con un precursor apropiado de un compuesto de Estructura 2, 4, 6, 9 y 11, respectivamente. Los compuestos de Estructura 2, 4, 6, 9 y 12 o sus precursores son comercialmente obtenibles o bien se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la materia. Los compuestos de Fórmula (I), en los cuales R3 es -CH2- (CH2) n-CONR31R32 pueden prepararse por reacción de un ácido carboxílico de Fórmula (III), en la cual A, R1, R2, R4, R5, R6, R7 y n son tal como se han definido para la Fórmula (I) anterior con una amina HNR31R32 en presencia de un agente activador tal como EDC, DCC, HOBt, BOP, PyBOP, B0P-C1, etc. en un solvente tal como THF, dioxano, DMF, DCM, acetonitrilo, etc.. Los compuestos de Fórmula (III) pueden prepararse tal como se describió anteriormente a partir de los compuestos de estructura 2, 6, 9 o 12, donde R3 es -CH2- (CH2) n-COOH . Los compuestos de estructura 12 en los cuales R3 es -CH2- (CH2) n-COOH pueden prepararse a partir de los compuestos de estructura 6 en los cuales R3 es -CH2- ( CH2 ) n-C00H por métodos bien conocidos en el arte. Los compuestos de estructura 6, en los cuales R3 es -CH2- ( CH2 ) n-C00H pueden prepararse por métodos bien conocidos por ejemplo a través de una secuencia de reacción de Heck, seguido de hidrogenación catalítica a partir de los compuestos de Estructura 6 en los cuales R3 es -0-S02-CF3, bromo o yodo. Los Compuestos de Estructura 6, en los cuales R3 es -0-S02-CF3? bromo o yodo son conocidos o bien pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos. Los compuestos de Estructura 1 pueden prepararse por reacción de un compuesto de Estructura 13 con una base acuosa tal como NaOH acuoso, LiOH acuoso, KOH acuoso, etc., o un ácido tal como HCl acuoso, TFA, etc., en un solvente tal como agua, etanol, metanol, T H F , e t c . o me z c l a s de é s t o s COOEt, etc Estructura 13 Los compuestos de Estructura 13, se preparan por tratamiento de un compuesto de Estructura 14 con una base no acuosa tal como NaOMe, NaOEt, KO-ter-Bu, DBU, etc. en un solvente tal como metanol, etanol THF, DMF, etc. o mezclas de éstos, preferiblemente a temperaturas elevadas.
Estructura 14 Estructura 13 Los compuestos de Estructura 14 se preparan por un tratamiento de un compuesto de estructura 15 con éster de ácido 2 -mercaptocét ico en presencia de una base tal como NaH, NaOEt, NaOMe, K ter-butóxido, etc. en THF, dioxano, DMF, etanol, metanol, etc. o mezclas de éstos. Además, los compuestos de Estructura 1 pueden prepararse también en un procedimiento de tres etapas en un solo recipiente a partir de un compuesto de Estructura 15 siguiendo la secuencia de reacción a nt e r i o r Los compuestos de Estructura 15 se preparan por reacción de un compuesto de Estructura 16 con un agente clorante tal como cloruro de oxalilo en un solvente tal como DCM, CHC13, THF, etc. (Lit. e.g. R. E. Mewshaw, Richard E. Tetrahedron Lett. 30 (1989), 3753-3756; F. A. Lakhvich, T. S. Khlebnikova, A. A. Akhrem, Zhurnal Organicheskoi Khimii 25 (1989) , 2541-2549) .
Estructura 16 Estructura 15 Los compuestos de Estructura 16 pueden prepararse por acilación de un compuesto de Estructura 17 con un agente acilante apropiado tal como formiato de etilo o metilo, acetato de metilo o etilo, propionato de metilo o etilo, cloroformiato, cloruro de acetilo, etc. en presencia de una base tal como ter-butilato de K, NaOMe, NaH, LDA, etc. en un solvente como THF, tolueno, EtOH etc. a temperaturas comprendidas entre 0 y 60°C. (Lit. e.g. Ch. Kashima, S.
Shibata, H. Yokoyama, T. Nishio, Journal of Heterocyclic Chemistry 40 (2003), 773-782; I. Yavari, Issa; M. Bayat, Tetrahedron 59 (2003), 2001-2005; J. P. Konopelski, J. Lin, P. J. Wenzel, H. Deng, G. I. Elliott, B. S. Gerstenberger, Organic Letters 4 (2002) 4121-4124; C. Wiles, P. Watts, S. J. Haswell, E. Pombo-Villar , Tetrahedron Letters 43 (2002), 2945-2948; R. Faure, A. Frideling, J.-P. Galy, I. Alkorta, J. Elguero, Heterocycles 57 (2002) 307-316; via imine: M. Hammadi, D. Villemin, Synthetic Communications 26 (1996) 2901-2904) .
Estructura 1 7 Estructura 1 6 Los compuestos de Estructura 17 son comercialmente obtenibles o bien se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos por un experto en la materia (Lit. e.g. M. E. Flaugh, T. A. Crowell, D. S. Farlow, Journal of Organic Chemistry 45 (1980) 5399-5400; A. M. Badger, M. J. Dimartino, C. K. Mirabelli, E. N. Cheeseman, J. W. Dormán, D. H. Picker, D. A. Schwartz, Eur. Pat. Appl. EP 310321 A2 (1989); N. R. Natale, R. O. Hutchins, Organic Preparations and Procedures International 9 (1977), 103-108; L. M. Rice, B. S.
Sheth, J. W. Wheeler, Journal of Heterocyclic Chemistry 10 (1973) 731-735) . Los compuestos de Estructura 1 en los cuales R7 representa un grupo alquilo o hidroximetilo pueden prepararse también a partir de un compuesto de Estructura 1 en el cual R7 representa hidrógeno, mediante reacción de este último compuesto con un exceso de una base fuerte tal como n-BuLi, ter.-BuLi, LDA, en un solvente tal como THF, éter dietílico, etc. seguido del agente alquilante apropiado (por ejemplo yoduro de metilo, etilo, propilo, formaldehído, Lit. e.g. W.-D. Liu, C.-C. Chi, I.-F. Pai, A.-T. Wu, W.-S. Chung, Journal of Organic Chemistry, 67 (2002) 9267-9275; D. W. Knight, A. P. Nott, Tetrahedron Letters 21 (1980) 5051-5054; R. Raap, Canadian Journal of Chemistry 49 (1971) 2155-2157). Los compuestos de Estructura 1 en los cuales R7 representa hidroximetilo, metoximetilo, metoxi, hidrocarbonilo, amino, o mono- o di- (alquilo C?-5) amino pueden prepararse a partir de un compuesto de Estructura 18 siguiendo procedimientos conocidos por un experto en la materia (Lit. e.g. F. Wuerthner, S. Yao, T. Debaerdemaeker, R. Wortmann, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 9431-9447) . Puede prepararse un compuesto de Estructura 18 a partir de un compuesto de Estructura 1 en el cual R7 representa hidrógeno, por ejemplo por tratamiento de un compuesto de Estructura 1 con Br2 y un ácido acético. (Lit. e.g. G. A. Diaz-Quijada, N. Weinberg, S.
Holdcroft, B. M. Pinto, Journal of Physical Chemistry A 106 (2002) 1266-1276; G. Karminski-Zamola, J. Dogan, M. Bajic, J. Blazevic, M. Malesevic, Heterocycles 38 (1994), 759-67; R. H. Mitchell, Y. Chen, J. Zhang, Organic Preparations and Procedures International 29 (1997) 715-719; F. Wuerthner, S. Yao, T. Debaerdemaeker, R. Wortmann, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 9431-9447; K. Yamagata, Y. Tomioka, M. Yamazaki, T. Matsuda, K. Noda, Chemical & Pharmaceutical Bulletin 30 (1982) 4396-401).
Estructura 18 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ejemplos Los ejemplos siguientes ilustran la invención pero no la limitan en absoluto. Todas las temperaturas se indican en grados Celsius. Los compuestos se caracterizan por Hl-RMN (300MHz) o 13C-RMN (75MHz) (Varian Oxford; los cambios químicos se dan en ppm en relación al solvente usado; multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete; p = pentuplete, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multiplete, br = ancho, las constantes de acoplamiento se dan en Hz) ; por LC-EM Finnigan Navigator with HP 1100 Binary Pump and DAD, column: 4,6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 um, 120 A, gradiente: 5-95% de acetonitrilo en agua, 1 min, con 0.04% de ácido trifluoracético, flujo: 4.5 mL/min), tR se da en min; por TLC (placas de TLC de Merck, gel de sílice 60 F254) ; o por el punto de fusión. Los compuestos se purifican por HPLC preparativa (columna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 um, gradiente: 10-95% de acetonitrilo en agua que contiene 0.5 % de ácido fórmico) o por MPLC (Bomba Labomatic MD-80-100. detector lineal UVIS-201, columna: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100. gradiente: 10% de metanol en agua hastal00% de metanol) . Abreviaturas (tal como se usan aquí) aq. acuoso atm atmósfera BOC ter-butiloxicarbonilo BOP hexafluorfosfato de (benzotriazol-1-iloxi) tris- (dimetilamino) -fosfonio BOP-C1 cloruro de ácido bis- (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico BSA albúmina de suero bovino Bu butilo CC cromatografía en columna CDI carbonil diimidazol DBU 1.8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-en DCC diciclohexil carbodiimida DCM diclorometano DDQ 2, 3-dicloro-5, 6-diciano-p-benzoquinona DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil diisopropilamina DMF dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetilo DPPP 1, 3-bis- (difenilfosfino) -propano EA acetato de etilo EDC N- ( 3-dimetilaminopropil) -N ' -etil-carbodiimida eq. equivalente (s) Et etilo Ej. ejemplo h hora (s ) HBTU hexafluorfosfato de O- (benzotriazol-1-il) - N,N,N' ,N -tetrametiluronio HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía liquida de alto rendimiento HV condiciones de alto vacío LC-EM cromatografía líquida - espectrometría de masa LDA diisopropilamida de litio Me metilo min minuto (s) MPLC cromatografía liquida de presión media NMO N-óxido de N-metil-morfolina OAc acetato prep. preparativa PyBOP hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-oxi- tris-pirrolidino-fosfonio rt temperatura ambiente sat . saturado S1P 1-fosfato de esfingosina TBME éter ter-butilmetílico TBTU tetrafluorborato de 2- ( lH-benzotriazol-1-il) - 1,2,3, 3-tetrametiluronio TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa delgada tR tiempo de retención Éster 2, 2-dimetil- [ 1, 3] dioxan-5-ilmetílico de ácido metansulfónico O El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento indicado en B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X.
Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H.
S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709. Aldehido 1 Se preparó 3-etil-4-hidroxi-5-metil-benzaldehído partir de 2-etil-6-metil-fenol comercialmente obtenible siguiendo los procedimientos de la literatura (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Úsala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); XH RMN (CDC13) : d 9.83 (s, 1H) , 7.58-7.53 (m, 2H) , 5.30 (s br, 1H) , 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) .
Se preparó 3, 5-dietil-4-hidroxi-benzaldehído a partir de 2 , 6-dietilanilina comercialmente obtenible siguiendo los procedimientos de la literatura (R. Breslow, K. Groves, M. U. Mayer, J. Am. Chem. Soc. 124 (2002) 3622-3635, y la literatura citada para Aldehido 1); 1ti RMN (CDC13) : d 9.85 (s, 1H), 7.57 (s, 2H) , 5.37 (s br, 1H) , 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 4H) , 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 6H) . Aldehido 3 a) A una solución de 4-hidroxi-3, 5-dimetil-benzaldehído (5.0 g, 33.3 mmoles) en DCM (50 mL) y piridina (8mL), se agregó lentamente a 0°C anhídrido trifluormetansulfónico (6 mL, 36.6 mmoles). Después de adición completa, se continuó la agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EA y se lavó tres veces con agua. La capa orgánica separada se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 4:1 para proporcionar éster 4-formil-2 , 6-dimetilfenílico de ácido trifluormetansulfónico (5.3 g) en forma de un sólido ligeramente amarillo: LC-EM: tR = 1.04 minutos; 1H RMN (CDC13) : d 9.97 (s, 1H) , 7.66 (s, 2H) , 2.48 (s, 6H) . b) A una solución agitada de éster 4-formil-2, 6-dimetilfenílico de ácido trifluormetansulfónico (4.7 g, 16.7 mmoles) en DMF seco (75 mL) bajo argón se le agregó secuencialmente a temperatura ambiente trietilamina (3.4 g, 33.3 mmoles), acrilato de metilo (14.3 g, 167 mmoles), 1,3-bis- (difenilfosfino) -propano (378 mg, 0.92 mmoles) y Pd(0Ac)2 (187 mg, 0.83 mmoles). La mezcla se calentó a 115°C y se agitó durante 5 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico (250 mL) y se lavó dos veces con HCl acuoso 1N y una vez con NaHC03 acuoso saturado. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano EA 5:1 para proporcionar éter etílico de ácido 3- (4-formil-2 , 6-dimetil- fenil) -acrílico (2.9 g) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo; LC-EM: tR = 0.96 min. c) A una solución de éter metílico de ácido 3- (4-formil-2, 6-dimetilfenil) -acrílico (2.9 g, 13.3 mmoles) en metanol (70 mL) se agregó NaOH acuoso 2 N (35 mL) . La suspensión se agitó durante 30 a temperatura ambiente. Se evaporó metanol y la solución acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso 2 N y se extrajo dos veces con EA. Los extractos EA combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se recristalizó a partir de EA para proporcionar ácido 3- (4-formil-2, 6-dimetil-fenil) -acrílico (2.2 g) en forma de cristales de color amarillo pálido; LC-EM: tR = 0.83 min; 1H RMN (D6-DMSO) : d 12.65 (s br, 1H) , 9.92 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 7.61 (s, 2H) , 6.12 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 2.35 (s, 6H) . Aldehido 4 a) A una solución de ácido 3- (4-formil-2, 6-dimetil-fenil) -acrílico (2.2 g, 10.8 mmoles) y DIPEA (2.0 mL, 11.9 mmoles) en etanol (80 mL) , se agregó Pd/C (200 mg, 10% de Pd, humedecido con 50% de agua) . La suspensión se agitó vigorosamente bajo 1 bar de H2 durante 1 hora. La mezcla se filtró sobre Celite y el filtrado se evaporó. El residuo se vertió sobre HCl acuoso 1 N/hielo y se extrajo con EA. El extracto orgánico se lavó 1 vez con HCl acuoso 1 N y una vez con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó para proporcionar ácido 3- (4-hidroximetil-2, 6-dimetil-fenil) -propiónico (2.2 g) en forma de una resina de color amarillo pálido; LC-EM: tR = 0.71 min. b) A una solución de ácido 3- (4-hidroximetil-2, 6-dimetil-fenil) -propiónico (960 mg, 4.6 mmoles) en ácido acético (20 mL) , se agregó Mn02 (1440 mg, 16.6 mmoles). La mezcla se agitó a 80°C durante 4.5 horas antes de filtrarla. El filtrado se evaporó y el producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contenía 8% de metanol para proporcionar ácido 3- (4-formil-2, 6-dimetil-fenil) -propiónico (800 mg) en forma de un sólido beige; LC-EM: tR - 0.81 min; XH RMN (D6-DMSO) : d 12.2 (s br, 1H) , 9.86 (s, 1H) , 7.52 (s, 2H) , 2.93-2.85 (m, 2H) , 2.38-2.30 (m, 8H) .
Aldehido 5 Se preparó ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -acrílico de manera análoga al Aldehido 3; LC-EM: tR = 0.87 min; 1H RMN (CDC13) : d 9.98 (s, 1H) , 7.96 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.59 8s, 1H) , 6.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Aldehido 6 Se preparó ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -propiónico de manera análoga al Aldehido 4 a partir del Aldehido 5; LC-EM: tR = 0.86 min; XH RMN (CDC13) : d 9.93 (s, 1H) , 7.58 (s, 1H), 7.53 (s, 1H) , 3.11-3.04 (m, 2H) , 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.56-2.50 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Aldehido 7 a) A una suspensión de LiAlH4 (219 mg, 5.76 mmoles) en THF (35 mL) , se agregó por goteo una solución del ácido 3- (4-hidroximetil-2 , 6-dimetil-fenil) -propiónico (1.0 g, 4.80 mmoles, intermediario del Aldehido 4) en THF (10 mL) . Al completar la adición, la suspensión se reflujo durante 2 horas. La suspensión se diluyó con THF (10 mL) y se agregó otra porción de LiAlH4 (182 mg, 4.80 mmoles). La mezcla se reflujo durante dos horas más, luego se enfrió en un baño de hielo. La reacción se apagó cuidadosamente mediante agregado de una solución de NHC1 acuosa saturada (2 mL) seguido de HCl acuoso 2 N hasta que se formó una solución clara. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente del filtrado se evaporó para dejar 3- ( 4-hidroximetil-2 , 6-dimetil-fenil ) -propan-1-ol (920 mg) en forma de un sólido cristalino incoloro; LC-EM: tR = 0.70 min, [M+1-H20]+ = 177.20. b) A una solución de 3- ( -hidroximetil-2, 6-dimetil-fenil) -propan-1-ol (850 mg, 4.38 mmoles) en etanol (20 mL) , se agregó Mn02 (1.14 g, 13.1 mmoles) y la solución resultante se agitó a 85°C durante 24 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el solvente del filtrado se evaporó. El producto se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contenía 3% de metanol para proporcionar 4- (3-hidroxi-propil) -3, 5-dimetil-benzaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido; LC-EM: tR = 0.81 min; XH RMN (CDC13) : d 9.89 (s, 1H) , 7.51 (s, 2H) , 3.76 (t, J = 5.8 Hz, 2H) , 2.81-2.74 (m, 2H) , 2.40 (s, 6H) , 1.80-1.68 (m, 2H) . Aldehido 8 Se preparó 3-etil-4- (3-hidroxi-propil) -5-metil-benzaldehído de manera análoga al Aldehido 7; LC-EM: tR = 0.86 min; XH RMN (CDC13) : d 9.92 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 3.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.83-2.77 (m, 2H) , 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 1.80-1.70 (m, 2H) , 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Aldehido 9 a) A una solución de ácido 4-clorosulf onilbenzoico (5.8 g, 25.2 mmoles) en DCM (200 mL) , se agregó una solución de metilamina (52.15 mL, 2 M en THF) . La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de evaporar el solvente. El residuo se disolvió en una solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con EA. El extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente del filtrado se evaporó para proporcionar ácido 4-metilsulfamoil-benzoico (3.77 g) en forma de un sólido blanco; LC-EM: tR = 0.64 min. b) A 0°C, se agregó cuidadosamente un complejo de borano -THF (66.8 mL, 1 M en THF) a una solución de ácido 4-metilsulfamoil-benzoico (3.56 g, 16.5 mmoles) en THF (90 mL) . La mezcla se reflujo durante 1.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con HCl acuoso 1 N (175 mL) . La mezcla se extrajo con EA y el extracto orgánico se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró y el producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contenía 5% de metanol para proporcionar 4-hidroximetil-N-metil-bencensulf onamida (1.61 g) en forma de un aceite incoloro; LC-EM: tR = 0.56 min, [M+1+CH3CN]+ = 243.14. c) Una solución de 4-hidroximetil-N-metil-bencensulfonamida (1.61 g, 8.0 mmoles) en DCM (50 mL) se agregó a una mezcla de Mn02 (16.1 g, 167 mmoles) en DCM (65 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se filtró sobre celite y el solvente del filtrado se evaporó para proporcionar 4-f ormil-N-metil-bencensulf onamida (651 mg) en forma de un sólido blanco; LC-EM: tR = 0.68 min; XH RMN (D6-DMSO): d 10.08 (s, 1H) , 8.12-8.07 (m, 2H) , 7.98-7.94 (m, 2H) , 7.68 (s br, 1H), 2.42 (s, 3H) . Aldehido 10 Se preparó 4-f ormil-N- (2-hidroxi-etil) -bencensulf onamida de manera análoga al Aldehido 9; LC-EM: tR = 0.60 min; 1H RMN (CDC13) : d 10.01 (s, 1H) , 8.07-8.02 (m, 4H) , 5.10 8t br, J = 5 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H) , 3.20-3.15 (m, 2H) . Aldehido 11 A una solución de 2 , 4 , 6-trimetilanilina (29.8 g, 0.22 mol) en dioxano (300 mL) se agregó DDQ (49.9 g, 0.22 mol). La suspensión de color castaño se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de filtrarla. El solvente del filtrado se evaporó y el producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con hexano: EA 1:1 para proporcionar 4-amino-3, 5-dimetil-benzaldehído (5.0 g) en forma de un sólido beige; LC-EM: tR = 0.78 min, [M+l]+ = 150.26. Hidroxiamidina 1 A metanol seco (190 mL) se agregó cuidadosamente ter-butilato de K (18.68 g, 166 inmoles) seguido de clorhidrato de hidroxilamina (9.92 g, 143 mmoles). La suspensión se agitó durante 30 minutos antes de agregar 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (7.00 g, 147 mmoles). La mezcla se reflujo durante 32 horas, luego la suspensión se diluyó mediante agregado de HCl acuoso 2 N. La solución se extrajo dos veces con DCM (100 mL) . La capa acuosa se basificó (pH 9) mediante agregado de NaHC03 sólido y se extrajo cinco veces con DCM seguido de 4 veces con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar , N-dihidroxi-3, 5-dimetil-benzamidina (7.9 g) en forma de un sólido incoloro; LC-EM: tR = 0.62 min, [M+l]+ = 181.14.
Hidroxiamidina 2 Se preparó 3-et i 1- 4 , N-dihidroxi- 5-me t i 1 -benzamidina a partir de 2 -etil- 6-metil-fenol comercialmente obtenible siguiendo los procedimientos de la literatura (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Úsala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-EM: tR = 0.55 min; XH RMN (D6-DMSO) : d 9.25 (s br, 1H) , 7,21 (s, 2H) , 5.56 (s, 2H), 2.55 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.15 (s, 3H) , 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Hidroxiamidina 3 a) A una solución enfriada con hielo de 5-etil-4-hidroxi-3-metilbenzaldehído (10.0 g, 60.9 mmoles, Aldehido 1) en DCM (50 mL) y piridina (15 mL) , se agregó anhídrido de ácido trifluormetansulfónico (18.9 g, 67 mmoles) en un período de 20 minutos. Mediante adición completa, se extrajo el baño de hielo y la reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (150 mL) , se lavó tres veces con agua, se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 9:1 para proporcionar éster 2-etil-4-formil-6-metil-fenílico de ácido trifluormetansulfónico (10.75 g) en forma de un aceite amarillo pálido; LC-EM: tR =1.07 min; 1H RMN (CDC13) : ( 9.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 2.85 (q, J = 10.1 Hz, 2H) , 2.48 (s, 3H), 1.30 (t, J = 10.2 Hz, 3H) . b) A una solución agitada del triflato anterior (10.7 g, 36.1 inmoles) en DMF seco (75 mL) se agregó consecutivamente trietilamina (7.3 g, 72.2 mmoles), acrilato de metilo (31.1 g, 361 mmoles), DPPP (819 mg, 1.99 mmoles) y Pd(OAc)2 (405 mg, 1.81 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 115°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico (350 mL) y se lavó dos veces con HCl acuoso 1 N y una vez con una solución de NaHC03 acuosa saturada. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía evaporativa sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 19:1 para proporcionar éster metílico de ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -acrílico (5.93 g) en forma de un líquido incoloro; LC-EM: tR =0.99 minutos. c) Una suspensión de éster metílico de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -acrílico (5.93g, 25.53 mmoles) en metanol (140 mL) y NaOH acuoso 2 N (45 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El metanol se evaporó y la solución acuosa se extrajo dos veces con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl acuoso al 37%. El precipitado que se formó se recogió, se lavó con agua y se secó. El producto se purificó adicionalmente por recristalización a partir de EA (100 mL) para proporcionar ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -acrílico (4.2 g) en forma de cristales amarillos; LC-EM: tR =0.87 min. d) A una solución de ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -acrílico (2.75 g, 12.6 mmoles) y DIPEA (1.8 g, 13.8 mmoles) en etanol (80 mL) , se agregó Pd/C (275 mg, 10% de Pd, humedecido con 50% de agua) . La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de H2. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EA, se lavó con HCl acuoso 2 N, seguido de HCl acuoso 1 N y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó para proporcionar ácido 3- (2-etil-4-hidroximetil-6-metil-fenil) -propiónico (2.8 g) en forma de un sólido blanco; LC-EM: tR =0.76 min . e) Una solución de ácido 3- (2-etil-4-hidroximetil-6-metil-fenil) -propiónico (2.8 g, 12.6 mmoles) en ácido acético (50 mL) se trató con Mn02 (3.9 g, 45.4 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM para proporcionar ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -propiónico (1.76 g) en forma de un sólido beige; LC-EM: tR = 0.86 min. f) Una solución de ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -propiónico (1.67 g, 7.58 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (780 mg, 11.36 mmoles) en l-metil-2-pirrolidona se calentó a 80°C durante 30 minutos en un microondas (300 W, enfriamiento activo durante la irradiación) . La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua y salmuera. El extracto orgánico se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó para proporcionar ácido 3- (4-ciano-2-etil-6-metil-fenil ) -propiónico (1.55 g) en forma de un sólido beige; LC-EM: tR = 0.89 min. 1H RMN (D6-DMSO): (12.25 (s, 1H) , 7.45 (s, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H) , 2.67-2.59 (m, 2H) , 2.35-2.30 (m, 5H) , 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . g) Ter-butóxido de potasio (2.71 g, 24.1 mmoles) se disolvió cuidadosamente en metanol (25 mL) . A esta solución se agregó clorhidrato de hidroxilamina (1.44 g, 20.7 mmoles) seguido de ácido 3- (4-ciano-2-etil-6-metil-fenil) -propiónico (1.50 g, 6.90 mmoles) disuelto en metanol (7,5 mL) . La mezcla se reflujo durante 8 horas y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en HCl acuoso 2 N y se extrajo con EA. El pH de la fase acuosa se ajustó al pH 5 mediante agregado de NaHC03 acuoso saturado y la mezcla se extrajo tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se evaporaron y secaron para proporcionar ácido 3- [2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-fenil ] -propiónico (1.4 g) en forma de un sólido blanco; LC-EM: tR = 0.60 min, [M+l]+ = 251.17. Hidroxiamidina 4 Una mezcla de 4-hidroximetilbenzonitrilo (5.0 g, 37.6 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (2.87 g, 41,3 mmoles) y NaHC03 (4.10 g, 48.8 mmoles) en metanol (200 mL) se reflujo durante 20 horas, se filtró y el solvente del filtrado se evaporó para proporcionar N-hidroxi-4-hidroximetil-benzamidina (7.1 g) en forma de un sólido blanco; LC-EM: tR = 0.22 min. Ejemplo A a) A una solución de , 4-dimetil-ciclohex-2-enona (50 g, 403 mmoles) en EA (230 mL) se agregó una suspensión de Pd/C (2.5 g, 10% de Pd) en EA. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo 1 bar de H2. El catalizador se separó por filtración y el solvente del filtrado se evaporó cuidadosamente para proporcionar 4,4-dimetil-ciclohexanona (50 g) en forma de un aceite incoloro que cristalizó lentamente; ?H RMN (CDC13) : d 2.34 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 1.66 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 1.09 (s, 6H) . b) A una solución enfriada con hielo de ter-butilato de K (24.5 g, 109 mmoles, solución al 50% en ter-butanol) en THF (700 mL) se agregó lentamente formiato de etilo (120 mL, 123 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de agregar una solución de 4,4-dimetil-ciclohexanona (50 g, 396 mmoles) en formiato de etilo (50 mL) y THF (70 mL) , en un período de 20 minutos. Después de completar la adición, se prosiguió con la agitación a 15-20°C durante 30 minutos. La suspensión de color naranja se vertió sobre una solución de ácido cítrico acuoso al 10% (200 mL) y salmuera (200 mL) y se extrajo con EA (2x200 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con NaOH acuoso 0.2 N y salmuera, se secaron sobre Na2S04 y evaporaron hasta sequedad para proporcionar 5, 5-dimetil-2-oxo-ciclohexancarbaldehído (52 g) en forma de un aceite amarillo; LC-EM: tR = 0.89 min, [M+1+CH3CN]+ = 196.15. c) A una solución de 5, 5-dimetil-2-oxo-ciclohexancarbaldehído (51 g, 331 mmoles) en cloroformo (250 mL) , se agregó rápidamente cloruro de oxalilo (40 mL, 465 mmoles) . Después de agitar durante 3-4 minutos se agregó hielo seguido de NaOH acuoso 2N (100 mL) . La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo una vez más con cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre Na2S04. El solvente se extrajo al vacío para proporcionar 2-clorometilen-4 , 4-dimetil-ciclohexanona (50 g) en forma de un aceite de color castaño; LC-EM: tR = 0.96 min. d) A una parte (300 mL) de una solución de sodio recientemente preparada (21 g, 875 mmoles) en etanol (500 mL) , se agregó éster etílico de ácido mercaptoacético (50 mL) . La solución resultante se agregó en un período de 10 minutos a una solución de 2-clorometilen-4 , 4-dimetil-ciclohexanona (50 g, 290 mmoles) en THF (170 mL) . La mezcla se calienta a (50°C). Una vez completada la adición, la parte remanente de la solución recientemente preparada de sodio en etanol (200 mL) se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de agregar una solución LiOH acuosa 1 N (300 mL) . La solución se reflujo durante 3 horas, luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El THF y etanol se extrajeron bajo presión reducida y la solución oscura remanente se extrajo con heptano/EA 3:1 (2x200 mL) . La fase acuosa se acidificó mediante agregado de ácido cítrico (30 g) y HCl acuoso 2 N (200 mL) y luego se extrajo tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavaron tres veces con una solución acuosa saturada de NaHC03, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El aceite resultante de color castaño oscuro se disolvió en acetonitrilo a 60°C y cristalizó a 5°C. Los cristales se recogieron, se lavaron con acetonitrilo y se secaron para proporcionar ácido 5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-1-carboxílico (31 g) en forma de un polvo ligeramente gris; LC-EM: tR = 0.95 minutos, [M+1+CH3CN]+ = 252.18; X RMN (CDC13) : d 7.15 (s, 1H) , 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.47 (s, 2H) , 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.97 (s, 6H) . Ejemplo B El ejemplo B se obtuvo siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo A, omitiendo la hidrólisis final con LiOH acuoso en la etapa d) . La purificación MPLC del aceite negro obtenido después de la elaboración proporciona éster etílico de ácido 5,5-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico en forma de un aceite de color castaño; LC-EM: tR = 1.10 minutos, [M+l]+ = 239.12; X RMN (CD3OD) : d 7.20 (s, 1H) , 424 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.45 (s, 2H) , 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.96 (s, 6H) .
Ejemplo C A -78°C, una solución de ácido 5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-1-carboxílico (5 g, 23.8 mmoles) en THF se trató con ter-butillitio (41 mL, 1.5 M en pentano) . La mezcla se agitó a -78 °C durante 15 minutos antes de agregar por goteo yoduro de metilo (17.1 g, 120 mmoles). La agitación se continuó a -78 °C durante 30 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con agua (400 mL) , se acidificó con una solución de ácido cítrico acuosa al 10% y se extrajo tres veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se evaporaron. El sólido remanente se suspendió en heptano/éter dietílico, se filtró y se secó bajo HV para proporcionar ácido 3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico (4.01 g) en forma de un polvo beige; LC-EM: tR = 0.97 minutos, [M+l] = 225.13; ?H RMN (D6-DEM0) : d 12.49 (s br, 1H), 2.87 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2.26 (s, 5H) , 1.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 0.91 (s, 6H) . Ejemplo D a) A una suspensión de NaH (2 g, dispersión al 60% en ¡6 - aceite mineral, 60 mmoles) en tolueno (25 mL) , se agregó EA (6.5 mL, 66 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de agregar una solución de 4 , 4-dimetil-ciclohexanona (2.52 g, 20 mmoles) en EA (6 L) . La mezcla se calentó a 55°C momento en el cual se inicia una reacción vigorosa. La suspensión de color blanco a grisáceo se convierte en naranja y se aclara. La solución clara se vierte sobre hielo/agua y se extrae con EA. La fase acuosa se acidifica a pH 4-5 y se extrae una vez más con EA. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre Na2S04 y el solvente es removido al vacío para proporcionar 2-acetil-4, 4-dimetil-ciclohexanona (2.00 g) en forma de un aceite de color amarillo; 2H RMN (CDC13) : d 2.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.12 (s, 2H) , 2.10 (s, 1H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.98 (s, 6H) . b) A 0°C, una solución de 2-acetil-4, 4-dimetil-ciclohexanona (5.00 g, 29.7 mmoles) en cloroformo (15 mL) se trata con cloruro de oxalilo (7.54 g, 59.4 mmoles). La mezcla se calienta a 60°C y se agita durante 15 minutos antes de verterla en agua. La fase orgánica se separa, se lava con una solución acuosa saturada de NaHC0 y salmuera, se seca sobre MgS04 y se evapora hasta sequedad para proporcionar la 2-(l-cloro-etiliden) -4 , 4-dimetil-ciclohexanona cruda (3.2 g, que contiene regio-isómero) en forma de un aceite de color castaño, LC-EM: tR = 1.00 minutos. c) A una mezcla de NaOEt (10 mL de una solución 2.5 M en etanol, 25 mmoles) en THF (10 mL) se agrega éster etílico de ácido mercaptoacético (3.09 g, 25.7 mmoles) seguido de una solución de la 2- (1-cloro-etiliden) -4, 4-dimetil-ciclohexanona anterior (3.2 g, 17.14 mmoles). La solución resultante se agita a 60°C durante 45 minutos. La mezcla se diluye con agua y se extrae con EA. El extracto orgánico se seca sobre Na2S04, se evapora y purifica por CC sobre gel de sílice, eluyendo con heptano/tolueno y luego heptano/EA para proporcionar éster etílico de ácido 3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxílico (3.1 g) en forma de un aceite de color castaño que contiene regio-isómero éster etílico de ácido 3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [b]tiofen-2-carboxílico. Se purifica una muestra analítica mediante HPLC preparativa, para proporcionar éster etílico ácido de 3,5,5-trimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofen-2-carboxílico en forma de un aceite incoloro; LC-EM: tR = 1.13 minutos, [M+l] = 252.99; X RMN (CDC13) : d 4.29 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.26 (s, 2H) , 1.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.96 (s, 6H) . Ejemplo E A una solución enfriada (-78°C) de ácido 5,5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (960 mg, 4.57 mmoles) en THF (19 mL) , se agrega ter-butillitio (8 mL, solución 1.5 M en pentano) . La mezcla se agita a -78°C durante 10 minutos antes de agregar yoduro de etilo (3.80 g, 24.37 mmoles). La mezcla de reacción se agita a -78°C durante 3 horas. Se agrega agua/metanol 1:1 (8 mL) seguido de una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y la mezcla se extrae con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se evaporan. El sólido remanente se suspende en acetonitrilo (6 mL) , se calienta a 60°C, se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se seca para proporcionar ácido 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (640 mg) en forma de un sólido ligeramente beige; LC-EM: tR = 1.01 minutos, [M+1+CH3CN] = 280.10. Ejemplo F A solución enfriada (-75°C) de ácido 5,5-dimetil- 4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (2.0 g, 9.51 mmoles) en THF (40 mL) se agregó lentamente ter-butillitio (15 mL, 1.5 N en pentano) La mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos antes de agregar yoduro de n-propilo (5.22 g, 30.7 mmoles) . La agitación se continuó a -78°C durante 45 minutos antes de apagar la reacción mediante agregado de agua/metanol 1:1 (10 mL) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con ter-butil metílico y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La mezcla se extrajo dos veces con EA, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido 5, 5-dimetil-3-propil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (200 mg) en forma de una resina incolora; LC-EM: tR = 1.04 minutos, [M+l] = 253.31; 1H RMN (CDC13) : d 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.36 (s br, 1H) , 2.26 (s, 2H) , 1.63 (hex, J = 7.6 Hz, 2H) , 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.94 (s, 6H) . Ejemplo G A solución enfriada (-78°C) de ácido 5,5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (2.00 g, 9.51 mmoles) en THF (35 mL) , se agregó ter-butillitio (16 mL, solución 1.5 M en pentano) . La mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos antes de agregar yoduro de isopropilo (7.60 g, 48.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 3 horas, luego a temperatura ambiente durante 3 días.
La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM/TBME 20:1 seguido HPLC preparativa para proporcionar ácido 3-isopropil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (500 mg) en forma de un sólido blanco; LC-EM: tR = 1.04 minutos, [M+1+CH3CN] = 294.16. Ejemplo H a) A una solución enfriada (-78°C) de ácido 5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (2.00 g, 9,51 mmoles) en THF (40 mL) , se agregó ter-butillitio (15.8 mL, 1.5 M en pentano) . La mezcla se agitó a -30°C durante 30 minutos y se enfrió nuevamente a -78°C antes de agregar DMF (2 mL, 27.4 mmoles) . Se continuó la agitación durante 5 minutos. La mezcla de reacción se virtió sobre una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y se extrajo dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y evaporaron para proporcionar ácido 3-formil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (2.30 g) en forma de una espuma de color castaño, LC-EM: tR = 0.92 minutos, [M+1+CH3CN] = 280.22; XH RMN (CDC13) : d 10.06 (s, 1H), 4.02 (s br, 1H) , 3.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H) , 1.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H) , 1.03 (s, 6H) . b) A una solución de ácido 3-for il-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico (2.38 g, 10 mmoles) en metanol (20 mL) se agregó en porciones NaBH4 (756 mg, 20 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se diluyó con ácido cítrico acuoso al 10% y salmuera y se extrajo con TBME. El extracto orgánico se secó sobre Na2S04 y el solvente se removió bajo presión reducida para proporcionar ácido 3-hidroximetil-5,5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico (2.30 g) en forma de una espuma beige. LC-EM: tR = 0.83 minutos, [M+l] = 241.22; XH RMN (CDCI3) : d 4.69 (s, 2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.32 (s, 2H) , 1.50 8t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.94 (s, 6H) . Ejemplo I a) A una suspensión de ter-butilato de K (2.38 g, 25.2 mmoles) en THF (20 mL) , se agregó en porciones éster etílico de ácido 3-metilsulfonil-4-oxo- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (2.64 g, 9.77 mmoles). A la mezcla de color violeta oscuro se agregó lentamente una solución de yoduro de metilo (3.56 g, 25.1 mmoles) en THF (5 mL) . La mezcla se agitó a 40°C durante 16 horas antes de agregar otra porción de yoduro de metilo (1.03 g, 7.23 mmoles) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas más, luego se diluyó con éter dietílico y lavó con salmuera. La capa orgánica se separó, se seco sobre Na2S04 y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 5:1 para proporcionar éster etílico de ácido 5, 5-dimetil-3-metilsulfanil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-carboxílico (539 mg) en forma de una resina de color beige; LC-EM: tR = 1.07 minutos, [M+l] = 299.10; XH RMN (CDC13) : d 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 1.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.20 (s, 6H) . b) A una suspensión de Znl2 anhidro (647 mg, 2.03 mmoles) y Na(BH3CN) (117 mg, 1.86 mmoles) en DCM (5 L) , se le agregó una solución de éster etílico de ácido 5,5-dimetil-3-metilsulfanil-4-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-carboxílico (539 mg, 1.81 mmoles) en DCM (5 mL) . La suspensión de color amarillo se reflujo durante la noche antes de agregar otra porción de Znl2 (100 mg, 0.314 mmoles) y Na(BH3CN) (26 mg, 0.419 mmoles) . La mezcla de reacción se reflujo durante 24 horas más. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC0 y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y el solvente se extrajo bajo presión reducida para proporcionar éster etílico de ácido 5, 5-dimetil-3-metilsulfanil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro -benzo [c] tiof en- 1 -carboxíl ico en forma de una resina beige; LC-EM: tR = 1.15 minutos, [M+l] = 285.2; X RMN (CDC13) : d 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.33 (s, 3H) , 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.97 (s, 6H) . Ejemplo K Una solución de éster etílico de ácido 5, 5-dimetil-3-metilsulf anil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiof en- 1- carboxíl ico (458 mg, 1.61 mmoles) y LiOH-H20 (696 mg, 16.6 mmoles) en etanol (5 mL) , THF (3 mL ) y agua (0.6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con KHS04 acuoso y se extrajo con DCM. El extracto orgánico se secó sobre Na2S0 , se filtró y el solvente se extrajo al vacío para proporcionar ácido 5, 5-dimetil-3-metilsulf anil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-1-carboxí lico (546 mg) en forma de un sólido beige; LC-EM: tR = 1.00 minutos, [M+l] = 257.6; 1H RMN (CDCI3) : d 2.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.49 (s, 3H), 2.34 (s, 2H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.98 (s, 6H) .
Ejemplo L a) Una mezcla de 2-etilbutialdehído (12.3 mL, 100 mmoles), metilvinilcetona (5.6 mL, 67.3 mmoles) y H2S04 (0.07 mL) se agitó a 40°C durante la noche. Se agregó otra porción de metilvinilcetona (5.6 mL, 67.3 mmoles) y H2S04 y se continuó la agitación a 40°C durante 2 días. La solución de color amarillo se diluyó con cloroformo y el solvente se extrajo nuevamente bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por destilación al vacío para proporcionar 4,4-dietil-ciclohex-2-enona (10.7 g) en forma de un aceite incoloro; Kpn ?ar = 88°C; X RMN (CDC13) : d 6.71 (d, J = 10.0 Hz, 1H) , 5.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H) , 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.84 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.57-1.40 (m, 4H) , 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H) . b) Una solución de 4 , -dietil-ciclohex-2-enona (10.7 g, 70.5 mmoles) en EA (400 mL) se trató con Pd/C (1.0 g, 10% Pd) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas bajo 1 bar de H2. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar , 4-dietil-ciclohexanona (11.7 g) en forma de un sólido incoloro; xti RMN (CD3OD) : d 2.32 (t, J = 7.0 Hz, 4H) , 1.66 (t, J = 7.0 Hz, 4H) , 1.48 (q, J = 7.6 Hz, 4H) , 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 6H) . c) A una suspensión de ter-butilato de K (9.19 g, 81.9 mmoles) en THF (250 mL) , se agregó lentamente formiato de etilo (24.8 mL, 260 mmoles). A la mezcla ligeramente turbia se agregó una solución de , -dietil-ciclohexanona (11.5 g, 74.4 mmoles) en formiato de etilo (14 mL, 150 mmoles). La mezcla se calentó, y luego se enfrió con un baño de hielo. La suspensión de color rojo oscuro a castaño se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de agregar ácido cítrico acuoso al 10%. La mezcla se extrajo con DCM y el extracto orgánico se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El aceite color castaño se disolvió en cloroformo (150 mL) y se trató con cloruro de oxalilo (11.3 g, 89.1 mmoles). Una vez interrumpido el desprendimiento de gas, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución oscura se lavó con NaOH acuoso 2 N, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para dejar un aceite negro. (11.2 g) . Se agregó una solución de este aceite en THF (60 mL) a una solución fría (3°C) de NaOEt (11.4 g, 167 mmoles) y éster etílico de ácido mercaptoacético (10.0 g, 83.6 mmoles) en etanol (300 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de agregar otra porción de NaOEt (5.69 g, 83.6 mmoles) . Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas y a 60°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con HCl acuoso 2 N y se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se extrajo al vacío para proporcionar éster etílico de ácido 5, 5-dietil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-1-carboxílico crudo (14.2 g) en forma de un aceite de color castaño; LC-EM: tR = 1.16 minutos. Ejemplo M Una solución de éster etílico de ácido 5,5-dietil- 4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-1-carboxílico (14.2 g, 53.38 mmoles) en etanol (250 mL) y LiOH acuoso 2 N (250 mL) se agitó a 65°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con NaOH acuoso 1 N y se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó a pH 2 con HCl acuoso 2 N y se extrajo con DCM. Los extractos de DCM combinados se secaron sobre Na2S0 , se filtraron, y el solvente se extrajo al vacío. El producto crudo (11.3 g) se purificó por MPLC sobre Rp-Cis gel de sílice para proporcionar ácido 5,5-dietil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (2.93 g) en forma de un aceite de color castaño; LC-EM: tR = 1.01 minutos, [M+1+CH3CN] = 280.19; H RMN (CDC13) : d 7.12 (s, 1H) , 2.99 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.46 (s, 2H) , 1.59 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.40-1.20 (m, 4H) , 0.84-0.74 (m, 6H) .
Ejemplo N Se preparó éster etílico de ácido 5, 5-dietil-3-metilsulfañil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico a partir de éster etílico de ácido 3-metilsulfanil-4-oxo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico de manera análoga al procedimiento que se da en el Ejemplo I; LC-EM: tR = 1,20 minutos, [M+l] = 313.1; XH RMN (CDC13): d 4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.50 (s, 3H) , 2.32 (s, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.40-1,25 (m, 7H) , 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H) . Ejemplo O Éster etílico de ácido 5, 5-dietil-3-metilsulfanil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico se trató con LiOH tal como se describió en el Ejemplo K para proporcionar ácido 5, 5-dieti1-3-metilsulfañil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico; LC-EM: tR = 1.06 minutos, [M+l] = 285.0; XH RMN (CDC13) : d 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.54(s, 3H), 2.31 (s, 2H) , 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.37-1.20 (m, 4H) , 0.83 (t, J = 7.3 HZ, 6H) . Ejemplo P A una solución de ácido 5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (1051 mg, 5.0 mmoles) en éter dietílico (15 mL) y THF (8 mL) , se agregó metillitio (7 mL de una solución 1.6 M en éter dietílico) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de apagar la reacción con etanol. La mezcla se diluyó con 10% ácido cítrico acuoso y se extrajo con TBME. El extracto orgánico se lavó tres veces con NaHCÜ3 acuoso saturado, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar 1- ( 5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -etanona (1.0 g) en forma de un aceite de color castaño; LC-EM: tR = 1.03 minutos, [M+l] = 209.07. Ejemplo Q A una suspensión de ácido 3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6, 7- tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (4.10 g, 18.28 mmoles) en éter dietílico (300 mL) , se agregó lentamente a temperatura ambiente metillitio (23 mL, solución 1.6 M en éter dietílico) . La mezcla de reacción se tornó clara, amarilla y se calentó ligeramente (26°C) , y se agitó durante 15 minutos antes de apagarla con agua. La capa orgánica se separó, se lavó una vez más con agua, se secó sobre MgS04 y evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 4:1 para proporcionar 1- (3,5, 5-trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il)-etanona (2.80 g) en forma de sólido cristalino amarillo; LC-EM: tR = 1.06 minutos, [M+l] = 223.17; XH RMN (CDC13) : d 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.31 (s, 3H) , 2.26 (s, 2H) , 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.95 (s, 6H) . Ejemplo R A una solución de ácido 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (2.10 g, 8.81 mmoles) en éter dietílico (100 mL) , se agregó a temperatura ambiente una solución de metillitio (11 mL, solución 1.6 M en éter dietílico) . La solución de color amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de agregar otra porción de metillitio (2 mL) . La agitación se continuó durante 15 minutos, se agregó una porción más de metillito (1 mL) , y la mezcla se agitó nuevamente durante 15 minutos a temperatura ambiente. La reacción se apagó con agua. La capa orgánica se separó, se lavó una vez más con agua, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 7:3 para proporcionar 1- ( 3-et il-5 , 5-dimet il-4 , 5 , 6 , 7 -t et rahidro-ben zo [ c ] t iof en- 1 - i 1 ) -etanona (1, 65 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido; LC-EM: tR = 1.00 minutos, [M+l] = 237.15; XH RMN (CDC13) : d 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.31 (s, 2H) , 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.97 (s, 6H) . Ejemplo S A una solución de ácido 5, 5-dimetil-3-metilsulfanil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (508 mg, 1.98 mmoles) en éter dietílico (20 mL) , se agregó a temperatura ambiente una solución de metillitio (1.1 mL, 1.6 M en éter dietílico) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar otra porción de metillitio (0.25 mL) .
Se continuó la agitación durante 2 horas. La reacción se apagó por adición de una solución acuosa 1 N de K2HP04. La mezcla se diluyó con éter dietílico, se lavó con NaOH acuoso 1 N, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar 1-(5, 5-dimetil-3-metilsulfanil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -etanona (214 mg) en forma de un aceite de color amarillo; LC-EM: tR = 1.09 minutos, [M+l] = 255.1. Ejemplo T A una solución de ácido 5, 5-dietil-3-metilsulfanil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (669 mg, 2.35 mmoles) en éter dietílico (20 mL) , se agregó a temperatura ambiente una solución de metillitio (2.6 mL, 1.6 M en éter dietílico) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa 1 N de K2HP04 seguido de NaOH acuoso 1 N, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar 1- (5, 5-dietil-3-metilsulfanil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -etanona (458 mg) en forma de un aceite de color amarillo, LC-EM: tR = 1.15 minutos, [M+l] = 283.1; XH RMN(CDC13): d 2.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.53 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) , 2.32 (s, 2H) , 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.35-1.20 (m, 4H) , 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 6H) Ejemplo U a) A una solución de éster etílico de ácido 5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-1-carboxílico (715 mg, 3.0 mmoles) en ácido acético (5 mL) , se agregó lentamente a temperatura ambiente bromo (480 mg, 3.0 mmoles) . Después de completar la adición, la mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 4 horas. La reacción se apagó agregando NaOH acuoso 1 N y la mezcla se extrajo con DCM (3x50 mL) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron para proporcionar éster etílico de ácido 3-bromo-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico crudo (774 mg) en forma de un aceite de color castaño; 1H RMN (CDC13) : d 4.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.26 8s, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1,33 8t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.95 (s, 6H) . b) Una mezcla de éster etílico de ácido 3-bromo-5, 5-dimetil- 4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico crudo (774 mg, 2.44 mmoles), CuO (99 mg, 1.25 mmoles) y NaOMe (540 mg, 10 mmoles) en metanol (3 mL) se reflujo durante 76 horas. La mezcla se diluyó con éter (75 mL) y se extrajo con NaOH acuoso 1 N (2 x 30 mL) . Los extractos acuosos se acidificaron con HCl acuoso 2 N (75 mL) y se extrajeron con DCM (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04) , se filtraron y evaporaron para proporcionar ácido 3-metoxi- 5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico (262 mg) crudo. Este material se disolvió en éter dietílico seco (10 mL) y se agregó lentamente a temperatura ambiente metillitio (0.7 mL, 1.6 N en éter dietílico) . Después de 15 minutos, la mezcla se diluyó con éter dietílico (50 mL) , se extrajo con NaOH acuoso 1 N (2 x 5 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EA para proporcionar l-(3-metoxi-5, 5 -dimet i 1- ,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -etanona (44 mg) en forma de un aceite de color amarillo; LC-EM: tR = 1.03 minutos, [M+l] = 239.30; XH RMN (CDC13) : d 3.96 (s, 3H) , 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.26 (s, 2H) , 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.95 (s, 6H) . Ejemplo V 1- (5, 5-Dimetil-3-propil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il ) -etanona se preparó de manera análoga al Ejemplo R del Ejemplo F; LC-EM: tR = 1.13 minutos, [M+l] = 251,25; XH RMN (CDC13) : d 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H) , 2.30 (s, 2H) , 1.65 (hept, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 0.96 (s, 6H) . Ejemplo W 1- (5, 5-Dietil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -etanona se preparó de manera análoga al Ejemplo R del Ejemplo M; LC-EM: tR = 1.09 minutos, [M+1+CH3CN] = 278.22. Ejemplo X 1- (5, 5-Dietil-3-meti1- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -etanona se preparó del Ejemplo M de manera análoga con los procedimientos que se han dado para el Ejemplo C y Q; LC-EM: tR = 1.03 minutos, [M+1+CH3CN] = 294.27. Ejemplo Y l-(3,5,5-Trietil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -etanona se preparó a partir del Ejemplo M de manera análoga a los procedimientos que se han dado para el Ejemplo E y R; LC-EM: tR = 1.16 minutos, [M+l] = 265.24; XH RMN (CD3OD) : d 2.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.44 (s, 3H), 2.33 8s, 2H) , 1.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.40-1.20 (m, 4H) , 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 6H) . Ejemplo Z Ácido 5-Meti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico se preparó a partir de 4-metilciclohexanona siguiendo el procedimiento que se ha dado en el Ejemplo A; LC-EM: tR = 0.92 minutos; H RMN (CD3OD) : d 7.18 (s, 1H) , 3.25 (dd, J = 2.9, 5.8Hz, 1H) , 2.86-2.70 (m, 2H) , 2.22 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H) , 1.95-1.85 (m, 1H) , 1.83-1,70 (m, 1H) , 1.34 (ddt, Jd = 5.9, 13,5 Hz, Jt = 11.1 Hz, 1H) , 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . Ejemplo AA El tratamiento del Ejemplo Z con MeLi de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo P proporcionó 1- (5-metil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -etanona; LC-EM: tR = 1.00 minutos, [M+l]+ = 195.23; XH RMN (CDC13) : d 7.07 (s, 1H) , 3.30 (ddd, J = 2.9, 5.8, 18.8 Hz, 1H) , 2.90-2.75 (m, 2H), 2.49(s, 3H) , 2.25 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H) , 1.95-1.70 (m, 2H) , 1.42-1.27 (m, 1H) , 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H) . Ejemplo AB La alquilación del Ejemplo Z con yoduro de metilo siguiendo el procedimiento descrito durante Ejemplo C proporciona ácido 3, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico; LC-EM: tR = 0.95 minutos, [M+1+CH3CN]+ = 252.20. Ejemplo AC El tratamiento del Ejemplo AB con MeLi de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo P provee l-(3,5-dimetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -etanona; LC-EM: tR = 1.03 minutos, [M+l]+ = 209.11; XH RMN (CDC13) : d 3.30 (ddd, J = 2.9, 5.3, 18.8 Hz, 1H) , 2.90-2.63 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) , 2.03 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H) , 1.92-1.68 (m, 2H) , 1.36-1.20 (m, 1H) , 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .
Ejemplo AD La alquilación del Ejemplo Z con yoduro de etilo siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo E proporciona ácido 3-et i 1- 5 -me t i 1 - 4 , 5 , 6 , 7 - 1 et rah idro-benzo[c]tiofen-l-carboxílico; LC-EM: tR = 0.99 minutos, [M+1+CH3CN]+ = 26634. Ejemplo AE El tratamiento del Ejemplo AD con MeLi de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo P proporciona 1- (3-etil-5-metil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -etanona A una solución enfriada; LC-EM: tR = 1.06 minutos, [M+l] + = 223. 16. Ej emplo AF H Se preparó ácido 5-etil-4 , 5 , 6 , 7-tetrahidro-benzo [ c ] tiof en- 1 -carboxílico a partir de 4 -etilciclohexanona siguiendo los procedimientos que se dan en el Ej emplo A; 1H RMN (CDCI3) : d 7.16 (s, 1H) , 3,34 (ddd, J = 3,5, 5,3, 18.8 Hz, 1H) , 2.91-2.72 (m, 2H) , 2.26 (dd, J = 10.6, 15.8 Hz, 1H) , 2.00-1.90 (m, 1H), 1,64-1,50 (m, 1H) , 1,48-1,22 (m, 3H) , 0.97 (t, J = 7.0 Hz, 3H) . Ejemplo AG El tratamiento del Ejemplo AF con MeLi de manera análoga al procedimiento descrito para el Ejemplo P proporciona l-(5-etil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -etanona; LC-EM: tR = 1.04 min, [M+l]+ = 209.18. Ejemplo AH a) A una solución de 8-metilen-l, 4-dioxa-espiro [4.5] decano (6.0 g, 39 mmoles, preparado de acuerdo con un procedimiento de la literatura (K.C. Nicolaou, R. L. Magolda, D. A. Claremon, J. Am. Chem. Soc. 102 (1980) 1404-1409)) en tolueno (10 mL) , una solución de dietil zinc (100 mL, 1 M en hexano) se agregó a -40 hasta -20°C. La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de agregar por goteo diyodoetano (53,6 g, 200 mmoles) en un período de 20 minutos.
La reacción se calentó a temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 18 horas . La mezcla de reacción se vertió sobre una solución acuosa saturada de NH4C1 enfriada con hielo y se extrajo dos veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2S2Ü3 acuoso saturado y agua, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente del filtrado se evaporó para proporcionar 7. 10-dioxa-diespiro [2.2. 4 .2] dodecano (12.35 g) en forma de un líquido incoloro que contenía aproximadamente 20% de tolueno (producto volátil) . b) Una solución de 7. 10-dioxa-diespiro [2.2.4.2] dodecano (6, 25 g, aproximadamente 29 mmoles) en THF (25 L) , agua (20 L) y TFA (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla se neutralizó mediante agregado de NaOH acuoso 2N y una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos se lavaron con agua , se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y el solvente del filtrado se extrajo para proporcionar espiro [2.5] octan- 6-ona (5. 0 g) en forma de un aceite incoloro que contenía residuos de tolueno (producto volátil) . XH RMN (CDC13) : d 2. 14 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 1, 40 (t, J = 6.4 Hz, 4H) , 0.21 (s, 4H) . c) Se preparó ácido 5, 5-etilen-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen- 1-carboxílico mediante formilación, cloración y ciclización de la espiro [2. 5] octan- 6-ona siguiendo las etapas b) , c) y d) descritas en el Ejemplo A; LC-EM: tR = 0. 91 min; XH RMN (CDC13) : d 6, 70 (s, 1H) , 2.75 (t, J = 6. 4 Hz, 2H) , 2.50 (s br, 1H) , 2.21 (s, 2H) , 1, 23 (t, J = 6. 4 Hz, 2H) , 0. 10-0. 00 (m, 4H) .
Ejemplo AI La alquilación del Ejemplo AH con yoduro de etilo siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo E proporciona ácido 3-etil-5, 5-etilen-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico; LC-EM: tR = 0.99 min, [M+l]+ = 237.16. Ejemplo AJ Se preparó una 1- (3-etil-5, 5-etilen-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il ) -etanona mediante el tratamiento del Ejemplo AI con MeLi siguiendo el procedimiento que se indica en el Ejemplo P; LC-EM: tR = 1.07 min, [M+l]+ = 235.22. Ejemplo AK a) A una solución de espiro[4.5]dec-6-en-8-ona (1.58 g, 10.5 mmoles, preparada de acuerdo con el procedimiento de la literatura (N. R. Natale, R. 0. Hutchins, Org. Prep. Proc. Int. 9 (1977) 103-108)) en EA (12 mL) , se agregó Pd/C (75 mg, 10% de Pd) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo 1 bar de H durante 90 minutos antes de filtrarla sobre celite. El solvente del filtrado se evaporó para proporcionar espiro [ .5]decan-8-ona (1,56 g) en forma de un líquido casi incoloro; ?H RMN (CDC13) : d 2.36 (t, J = 7.0 Hz, 4H) , 1.75 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.70-1.65 (m, 4H) , 1.62-1.50 (m, 4H) . b) La espiro [4.5]decan-8-ona anterior fue acilada, clorada y ciclizada a ácido 5, 5- (1, -butilen) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico siguiendo las etapas b) , c) y d) descritas en el Ejemplo A; LC-EM: tR = 1.00 min; [M+1+CH3CN]+ = 278.23. Ejemplo AL La alquilación del Ejemplo AJ con yoduro de metilo siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo E proporciona ácido 5, 5- (1, 4-butilen) -3-metil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico; LC-EM: tR = 1.02 min, [M+l]+ =251.26. Ejemplo AM a) A una solución de ácido 5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7- tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (20 g, 95 mmoles) en DMSO (150 mL) se agregó clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (12.06 g, 124 mmoles) y DIPEA (65 mL, 380 mmoles), seguido de TBTU (33.59 g, 105 mmoles, disueltos en DMF (70 mL) ) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de verterla en agua/hielo y se extrajo dos veces con éter dietílico (2x100 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3, una solución de ácido cítrico acuoso al 10% y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se evaporaron y se secaron para proporcionar metoxi-metil-amida de ácido 5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (23 g) en forma de un aceite de color castaño; LC-EM: tR = 1.01 min, [M+l] = 254.14. b) A una solución de diisopropilamina (11.02 g, 109 mmoles) en THF (400 mL) se agregó n-butil litio (72.7 mL, 109 mmoles, 1.5 M en pentano) a 0-5°C. La solución se enfrió -78°C y se agregó una solución de metoxi-metil-amida de ácido 5, 5-dimetil-4 ,5, 6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico (23 g, 91 mmoles) en THF (100 mL) . Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 20 minutos a -78°C antes de agregar una solución de yodo (30 g, 119 mmoles) en THF (100 mL) . Se continuó la agitación a -78°C durante 30 minutos. La reacción se apagó agregando lentamente una mezcla de 1 : 1 de agua/metanol (20 mL) . La solución se diluyó con agua (400 mL) y se extrajo con éter dietílico (3x100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM para proporcionar metoxi-metil-amida de ácido 3-yodo-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (18 g) en forma de un aceite de color castaño; LC-EM: tR = 1.09 min, [M+l] = 380.21. c) Metoxi-metil-amida de ácido 3-yodo-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (18 g, 47 mmoles), Cul (14.5 g, 76 mmoles) y KF (4.4 g, 76 mmoles) se disolvieron en DMF (80 mL) . La solución se calentó a 134°C y se agregó clorodifluoracetato de metilo (16.26 g, 113 mmoles) a través de una bomba de jeringa en un período de 4 horas. Se observó emanación de gas. Al completarse la adición, la mezcla se enfrió y vertió en agua /hielo. El precipitado que se formó se recogió, se suspendió en DCM (600 mL) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se lavó con HCl acuoso 0.5 N (250 mL) , seguido de una solución de NaHC03 acuosa saturada, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para proporcionar metoxi-metil-amida de ácido 5,5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (14 g) en forma de un aceite castaño; LC-EM: tR = 1.10 min, [M+l] = 322.20. d) Una solución de metoxi-metil- . amida de ácido 5,5-dimetil-3-trifluormetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (14 g, 44 mmoles) en éter dietílico (400 mL) se trató a temperatura ambiente con metil litio (80 mL, 1.6 M en éter dietílico) . Al completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de verterla en agua/hielo y se neutralizó con HCl acuoso. La fase de éter se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces más con éter dietílico (2x100 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y evaporaron. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano que contenía 20-30% de DCM para proporcionar 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -etanona (9.1 g) en forma de un aceite de color amarillo; LC-EM: tR = 1.11 min, [M+1+CH3CN] = 318.34; X RMN(CDC13): d 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.57 (d, J = 1.2 Hz, 2H) , 2.53 (s, 3H) , 1.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.99 (s, 6H). Bromocetona 1 A una solución de 1- ( 3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -etanona (1.18 g, 5.31 mmoles, Ejemplo C) en THF (60 mL) y metanol (6 mL) , se agregó en porciones dibromuro de feniltrimetilamonio bromuro (2.0 g, 5.31 mmoles). Al completarse la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de evaporar el solvente. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 µm, 20-95% de acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar 2-bromo-1- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [ c ] tiof en- 1-i 1 ) -etanona (1.28 g) en forma de un aceite incoloro; XH RMN (CDC13) : d 4.24 (s, 2H), 3.03 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 2H), 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H) . Bromocetona 2 Se preparó 2-bromo-l- ( 3-et il-5 , 5-dimet il-4 , 5 , 6 , 7 -t etrahidro-ben zo [ c ] tiofen- 1 - i 1 ) -etanona del Ejemplo R de manera análoga a la Bromocetona 1; LC-EM: tR = 1.12 min, [M+l] = 315.14; Xi RMN (CDC13) : d 4.27 (s, 2H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H) , 1.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.97 (s, 6H) .
Bromocetona 3 Se preparó 2-bromo-l- ( 5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -etanona del Ejemplo AM de manera análoga a la Bromocetona 1; LC-EM: tR = 1.14 min, XH RMN (CDC13) : d 4.28 (s, 2H) , 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.59 (s, 2H) , 1,60 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.99 (s, 6H) . Intermediario 1 a) A una solución de ácido 3, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (250 mg, 1.19 mmoles) en DMF (3 mL) , TBTU (381 mg, 1.19 mmoles) y DIPEA (507 mg, 3.92 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de agregar ácido 3- [2-etil-4- (N-hidroxicarbamimidoil) -6-metil-fenil] -propiónico (298 mg, 1.19 mmoles, Hidroxiamidina 3) disuelta en DMF (2 mL) . Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con ácido fórmico (0.5 mL) y acetonitrilo (5 mL) y se separó por HPLC preparativa (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 µm, 10-95% acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar éster N- (3-etil-5-metil-4- (2-carboxietil) -N-hidroxibenzamidina) de ácido 5,5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (170 mg) en forma de un sólido blanco; LC-EM: tR = 1.04 min, [M+l] 443.34. b) Una suspensión de éster N- (3-etil-5-metil-4- (2-carboxietil) -N-hidroxibenzamidina) de ácido 5,5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (165 mg, 0.373 mmol) en tolueno (250 mL) se agitó a 85°C durante 24 horas y a 105°C durante 72 horas antes de remover el solvente al vacío. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 µm, 70 a 100% de acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar ácido 3- { 4- [ 5- (5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -[1.2.4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-fenil } -propiónico (100 mg) en forma de un sólido blanco; LC-EM: tR = 1.18 min, [M+l] = 425,31. Intermediario 2 a) Una solución de 1- (3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -etanona (355 mg, 1.55 mmoles) y ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -acrílico (373 mg, 1,70 mmoles, Aldehido 5) en NaOH metanólico (8 mL, 10 g de NaOH en 100 mL de metanol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de acidificarla cuidadosamente a pH 1 mediante agregado de HCl acuoso 2 N. La mezcla se extrajo dos veces con DCM, se lavaron los extractos orgánicos con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo cristalizó a partir de acetonitrilo (120 L) para proporcionar ácido 3-{2-etil-6-meti1-4- [3-oxo-3- (3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propenil] -fenil } -acrílico (400 mg) en forma de cristales de color amarillo; LC-EM: tR = 1.17 min, [M+l] = 423.34; 1R RMN (CDC13) : d 7.97 (d, J = 16.4 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.33 (s, 2H) , 7.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 6.13 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 2.39 (s, 3H) , 2.32 (s, 2H) , 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1,24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.00 (s, 6H) . b) A una solución de ácido 3- { 2-etil-6-metil-4- [3-oxo-3- (3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propenil] -fenil } -acrílico (340 mg, 0.805 mmol) y DIPEA (182 mg, 1.41 mmoles) en etanol, se agregó Pd/C (340 mg, 10% de Pd, humedecido con 50% de agua) y la suspensión resultante se agitó a 50°C durante 72 horas bajo 10 bares de H2. Otra porción de Pd/C se agregó y se continuó la agitación durante 16 horas a 50°C bajo 10 bares de H2. La mezcla de reacción se filtro y el filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó por HPLC preparativa (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30x75 mm, 10 µm, acetonitrilo/agua (0.5% de HCOOH), 20% a 95% de acetonitrilo) para proporcionar ácido 3- { 2-etil-6-metil-4- [3-oxo-3- (3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propil] -fenil } -propiónico (154 mg) en forma de una espuma incolora; LC-EM: tR = 1.15 min, [M+l] = 427.30. Intermediario 3 Se preparó ácido 3- { 2-etil-6-metil-4- [5- ( 3, 5, 5-trimetil- 4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -fenil } -propiónico de manera análoga al Intermediario 1 usando el Ejemplo C e Hidroxiamidina 3; LC-EM: tR = 1.21 min, [M+l] = 439.25; XH RMN (D6-DMSO): d 12.25 (s, 1H) , 7.66 (s br, 2H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.94-2.84 (m, 2H) , 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39-2.35 (m, 5H) , 2.33 (s, 2H) , 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.20 (t, J =7.6 Hz, 3H) , 0.96 (s, 6H) . Intermediario 4 Se obtuvo ácido 3- { 4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7- tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -propiónico (460 mg) en forma de un liofilizado incoloro a partir de 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -etanona (400 mg, 1.69 mmoles, Ejemplo R) y ácido 3- (4-formil-2 , 6-dimetil-fenil) -propiónico (419 mg, 2.03 mmoles, Aldehido 4) de manera análoga al Intermediario 2; LC-EM: tR = 1.15 min, [M+l] = 427.40; Xi RMN (CDC13) : d 6.91 (s, 2H) , 3.10-2.90 (m, 8H) , 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.53-2.46 (m, 2H) , 2.32 (s, 6H) , 2.30 (s, 2H) , 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.97 (s, 6H) . Intermediario 5 Se preparó ácido 3- { 2-etil-4- [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil } -propiónico a partir de 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -etanona (Ejemplo R) y ácido 3- (4-formil-2-etil-6-metil-fenil) -propiónico (Aldehido 6) de manera análoga al Intermediario 2; LC-EM: tR = 1.16 min, [M+l] = 441.36; XH RMN (CDCI3) : d 6.95 (s, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 3.12-2.94 (m, 8H) , 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.56-2.48 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H) , 2.32 (s, 2H) , 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H) . Intermediario 6 Se preparó ácido 3- { 2-etil-6-metil-4- [5- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -[1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il] -fenil } -propiónico de manera análoga al Intermediario 1 usando el Ejemplo E e Hidroxiamidina 3; LC-EM: tR = 1.24 min, [M+l] = 453.29. Intermediario 7 a) Una solución de 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -etanona (500 mg, 1.81 mmoles) y ácido 3- (2-etil-4-formil-6-metil-fenil) -acrílico (395 mg, 1.81 mmoles) en etanol (25 mL) se trató con HCl 5 N en isopropanol (15 mL) . La mezcla de reacción de color marrón anaranjado se agitó a 65°C durante 64 horas. La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo dos veces con EA. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución saturada de NaHC03, se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente del filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano:EA 9:1 para proporcionar éster etílico de ácido 3-{ 4- [3- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propenil] -2-etil-6-metil-fenil } -acrílico (634 mg, contiene vestigios del éster isopropílico correspondiente) en forma de un aceite incoloro; LC-EM: tR = 1.32 min, [M+l] = 505.04. b) A una solución de éster etílico de ácido 3-{4-[3-(5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propenil] -2-etil-6-metil-fenil } -acrílico (630 mg, 1.25 mmoles) en etanol (25 mL) , se agregó una suspensión de Pd/C (400 mg, 10% de Pd) en etanol (15 mL) y la suspensión resultante se agitó a 65°C durante 16 horas bajo 8 bares de H2. El catalizador se separó por filtración y el solvente del filtrado se evaporó. El residuo se separó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 4:1 para proporcionar éster etílico de ácido 3- { 4- [3- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenil } -propiónico (340 mg, contiene vestigios del éster isopropílico correspondiente) en forma de un aceite incoloro; LC-EM: tR = 1.28 min, [M+l] = 509.49. c) Una solución de éster etílico de ácido 3-{4- [3- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil- fenil } -propiónico (340 mg, 0.668 mmol) en THF (5 mL), metanol (4 mL) y LiOH acuoso 2 N (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de diluirlo con 10% de solución acuosa de ácido cítrico y se extrajo con DCM (3x75 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente del filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó sobre placas de TLC preparativa con heptano: EA 3:4 para proporcionar ácido 3- { 4 - [ 3- ( 5 , 5-dimet il-3-t ri f luormet il-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6 -met i 1 - feni 1 } -propiónico (206 mg ) en forma de un cristal incoloro; LC-EM: tR = 1.17 min, [M+l] 481.36. Método A A una solución de ácido tiof en-2-carboxílico en DMF ( aproximadamente 15 mL/mmoles ) , se agregó TBTU ( 1 . 3 eq . ) y DI PEA ( 3 eq . ) . La mezcla se dej ó en reposo a temperatura ambiente durante 2 horas antes de agregar la amina apropiada (2 eq. ) . La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche y luego se separó por HPLC preparativa (Aguas X-terra, 5um, 19x30mm, gradiente de acetonitrilo en agua que contenía NH4OH acuoso saturado al 0.5% ) . El producto que contenía las fracciones se liofili zó para proporcionar las amidas deseadas en forma de liofil i zados o resinas incoloros .
Ejemplos 1 a 4 Se prepararon los ejemplos siguientes de acuerdo con el Método A y a partir de ácido 3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-1-carboxílico : Ejemplos 5 a Se prepararon los ejemplos siguientes de acuerdo con el Método A y a partir de ácido 3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-1-carboxí lico: Ejemplos 9 a 12 Se prepararon los ejemplos siguientes de acuerdo con el Método A y a partir de ácido 3-isopropil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico: Ejemplo 13 Se preparó 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencilamida de ácido 5,5-dimetil-3-metilsulfanil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-1-carboxílico a partir de ácido 5,5-dimetil-3-metilsulfanil-4,5, 6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiof en-1-carboxílico de acuerdo con el Método A; LC-EM: tR = 1.07 min, [M+l] = 390.2; XH RMN (CDC13) : d 6.96 (s, 2H) , 5.88 (t br, J = 5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H) , 4.45 (d, J = 5.9 Hz, 2H) , 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (s, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H) . Ejemplo 14 Se preparó 4-hidroxi-3, 5-dimetil-bencilamida de ácido 5,5-dietil-3-metilsulfanil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico a partir de ácido 5, 5-dietil-3-metilsulfanil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico de acuerdo con el Método A; LC-EM: tR = 1.12 min, [M+l] = 418.2; XH RMN (CDC13) : d 6.95 (s, 2H) , 5.89 (t br, J = 5 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H) , 4.44 (d, J = 5,3 Hz, 2H) , 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.36 (s, 2H) , 2.23 (s, 6H) , 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.40-1.19 (m, 4H) , 0.82 (t, J= 7.6 Hz, 6H) . Ejemplo 15 Una solución de 1- (5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il) -etanona (1.00 g, 4.80 mmoles) y 4-hidroxi-3, 5-dimetil-benzaldehído (2.16 g, 14.4 mmoles) en etanol (10 mL) y HCl 5 N en isopropanol (5 mL) se agitó a 70°C durante 40 minutos. La solución oscura se vertió sobre hielo/NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se lavó con NaOH acuoso 1 N y salmuera, y el solvente se removió al vacío. El aceite resultante se filtró sobre gel de sílice eluyendo con DCM, y luego con DCM:TBME 10:1 para obtener 1- (5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-l-il) -3-(4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propenona (700 mg) en forma de un sólido amarillo; LC-EM: tR = 1.14 min, [M+l] = 341.23. Ejemplo 16 Una solución de 1- (5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propenona (1.60. 4.79 mmoles) en etanol (10 mL) se trató con Pd/C (500 mg, 10% de Pd) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas bajo 1 bar de H2. El catalizador se separó por filtración y el solvente del filtrado se evaporó para proporcionar 1- (5,5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propan- 1-ona (900 mg) en forma de una resina beige. Ejemplo 17 a 21 A una solución de 1- (5, 5-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propan-1-ona (10 mg, 30 µmol) en isopropanol (0.6 mL) y NaOH acuoso 2 N (0.25 mL) , se agregó el agente alquilante apropiado (tal cloruro, bromuro o tosilato) (150 µmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se separó por HPLC preparativa (Aguas X-terra, 5µm, 19x30mm, gradiente de acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico). Las fracciones de producto se liofilizaron para proporcionar los productos deseados en forma de una resina o liofilizado incoloro.
Ejemplo 22 Una solución de 1- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -etanona (1.35 g, 6.07 mmoles) y 4-hidroxi-3, 5-dimetil-benzaldehído (1.09 g, 7.29 mmoles) en etanol (20 mL) y HCl 5 N en isopropanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 100 minutos. La solución oscura se diluyó con éter dietílico (300 mL) , se lavó con agua seguido de una mezcla de 1:1 de NaOH acuoso 1N y NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano :EA 7:3 para proporcionar 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-f enil) -1- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -propenona (1.86 g) en forma de un sólido de color amarillo anaranjado; LC-EM: tR = 1.15 min, [M+l] = 355.26; XH RMN (CDC13) : d 7.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.26 (s, 2H) , 7.13 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H) , 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.28 (s, 6H) , 1.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.99 (s, 6H) Ejemplo 23 Una solución de 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-f enil) -1- (3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -propenona (1.86 g, 5,25 mmoles) en THF (50 mL) y etanol (50 mL) se trató con Pd/C (400 mg, 10% de Pd) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas bajo 1.5 bares de H2. El catalizador se separó por filtración y el solvente del filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó por CC eluyendo con heptano: EA 1:1 para proporcionar 3- (4 -hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (3, 5, 5-trimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona (1.80 g) en forma de una espuma de color rojo pálido; LC-EM: tR = 1.15 min, [M+l] = 357.27; X RMN (CDC13) : d 6.85 (s, 2H) , 4.53 (s, 1H) , 3.07-2.98 (m, 4H) , 2.94-2.86 (m, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.28 (s, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.97 (s, 6H) . Ejemplos 24 a 32 A una solución de 3- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (3,5, 5-trimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona (11 mg, 30 µmol) en isopropanol (0.6 mL) y NaOH acuoso 2 N (0.25 mL) , se agregó el agente alquilante apropiado (tal cloruro, bromuro o tosilato) (150 µmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se separó por HPLC preparativa (Aguas X-terra, 5µm, 19x30mm, gradiente de acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) . Las fracciones de producto se liofilizaron para proporcionar los productos deseados en forma de una resina o liofilizado incoloro a amarillo pálido.
Ejemplo 27 X RMN (CDC13) : d 6.88 (s, 2H) , 4.12-4.04 (m, 1H) , 3.89-3.77 (m, 4H), 3.07-3.00 (m, 4H) , 2.95-2.88 (m, 2H) , 2.75 (s br, 1H), 2.33 (s, 3H) , 2.28 (s, 2H) , 2.26 (s, 6H) , 1.53 (t, J 7.0 Hz, 2H) , 0.97 (s, 6H Ejemplos 33 a 42 a) Una solución de 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-f enil) -1-(3,5, 5-trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-1-ona (200 mg, 0.561 mmol) en isopropanol (5 mL) y NaOH acuoso 3 N (2 mL) se trató con epiclorohidrina (210 mg, 1.68 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas antes de diluirla con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 seguido de agua, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto crudo se purificó sobre placas de TLC preparativa con heptano:EA 1:1 para proporcionar 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiof en-l-il) -propan-1-ona (135 mg) en forma de un aceite amarillo; LC-EM: tR = 1.19 min, [M+l] = 413.26. b) Una solución de 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1-(3,5,5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiof en-l-il) -propan-1-ona (7 mg, 18 µmol) en etanol (1 mL) se trató con la amina apropiada (>4 eq. ) . Si la amina contiene además una funcionalidad ácido carboxílico, se agrega agua (500 µL) y DI PEA (20 µL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 85 °C durante 6 horas antes de purificarla mediante HPLC preparativa (Aguas X-terra MS18 19x50mm 5um, 10 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar los productos deseados en forma de resinas incoloras a color amarillo pálido.
Ej emplo 43 Una solución de 1- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro- benzo [c] tiofen-l-il) -etanona (1.35 g, 6.07 mmoles) y 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído (1.36 g, 7.29 mmoles) en etanol (30 mL) y HCl 5 N en isopropanol (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 120 minutos. La solución oscura se diluyó con éter dietílico (200 mL) , se lavó con agua (2x200 mL) , se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 7:3 para proporcionar 3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil) -1- (3,5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il) -propenona (1,50 g) en forma de un sólido beige; LC-EM: tR = 1.15 min, [M+l] = 391.17; X RMN (CDC13) : d 7.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H) , 7.12 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 1.2 Hz, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.14 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H) , 2.31 (s, 2H) , 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.99 (s, 6H) . Ejemplo 44 Una solución de 3- (3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-fenil) -1- (3,5, 5-trimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-l-il )-propenona (1.49 g, 3.80 mmoles) en THF (50 mL) y etanol (50 L) se trató con Pd/C (300 mg, 10% de Pd) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas bajo 1.5 bares de H2. El catalizador se separó por filtración y el solvente del filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 1:1 para proporcionar 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1-(3,5, 5-trimetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona (1.80 g) en forma de una espuma de color rojo pálido; LC-EM: tR = 1.12 min, [M+l] = 393.18; X RMN (CDC13) : d 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 5.67 (s, 1H), 3.87 (s, 3H) , 3.06-2.90 (m, 6H) , 2.33 (s, 3H) , 2.28 (s, 2H), 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.97 (s, 6H) . Ejemplo 45 A una solución de color ojo de 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (3, 5, 5-trimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona (200 mg, 0.509 mmol) en isopropanol (8 mL) y NaOH acuoso 3 N (2.5 mL) , se agregó 2-bromoetanol (254 mg, 2.04 mmoles) y la mezcla se agitó a 70°C durante 20 horas antes de agregarle otra porción de 2-bromoetanol (254 mg, 2.04 mmoles) . Se continuó la agitación a 70°C durante 7 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto crudo se purificó sobre placas de TLC preparativa con heptano: EA 1:1 para proporcionar 3-[3-cloro-4- (2-hidroxi-etoxi) -5-metoxi-fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona (160 mg) en forma de un aceite de color amarillo; LC-EM: tR = 1.12 min, [M+l] = 437.18; Xi RMN (CDC13) : d 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.17-4.10 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.84-3.75 (m, 2H) , 3.08-2.94 (m, 7H) , 2.33 (s, 3H) , 2.28 (s, 2H) , 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.97 (s, 6H) . Ejemplo 46 A una solución roja de 3- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (3, 5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona (200 mg, 0.509 mmol) en isopropanol (8 mL) y NaOH acuoso 3 N (2.5 mL) , se le agregó 3-bromopropanol (283 mg, 2.04 mmoles) y la mezcla se agitó a 70°C durante 5 horas antes de agregarle otra porción de 3-bromopropanol (142 mg, 1.02 mmoles) . La agitación se continuó a 70°C durante 18 horas. La mezcla se diluyó con éter dietílico y se lavó dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre MgS0 y se evaporó. El producto crudo se purificó sobre placas de TLC preparativas con heptano: EA 1:1 para proporcionar 3-[3-cloro-4- (3-hidroxi-propoxi ) -5-metoxi-fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona (170 mg) en forma de un aceite de color amarillo; LC-EM: tR = 1.13 min, [M+l] = 451.19; Xi RMN (CDC13) : d 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 4.11 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.97-3.90 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.08-2.92 (s, 6H) , 2.55 (t br, J = 5 Hz, 1H) , 2.33 (s, 3H) , 2.28 (s, 2H) , 2.00 (p, J = 5.9 Hz, 2H) , 1.53 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.97 (s, 6H) . Ejemplos 45 a 53 A una solución de 3 -( 4 -hidroxi -3 , 5 -dimet i 1 -fenil) -1- (3, 5, 5- trimetil -4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [ c ] t iof en- 1 - i 1 ) -propan- 1 -ona (8 mg, 20 µmol) en isopropanol (0.6 mL) y NaOH acuoso 2 N (0.25 mL) , se agregó el agente alquilante apropiado (tal como cloruro, bromuro o tosilato) (150 µmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se separó por HPLC preparativa (Aguas X-terra, 5µm, 19x30mm, gradiente de acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico o 0.74% de dietilamina) . Las fracciones de producto se liofilizaron para proporcionar los productos deseados en forma de una resina o liofilizado de pálido a amarillo .
Ejemplos 54 a 63 a) Una solución de 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-f enil) -1- (3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -propan-1-ona (200 mg, 0.509 mmol) en isopropanol (5 mL) y NaOH acuoso 3 N (2 mL) se trató con epiclorohidrina (191 mg, 1.53 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego a 50°C durante 6 horas antes de diluirla con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 seguido de agua, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto crudo se purificó sobre placas de TLC preparativa con heptano: EA 7:3 para proporcionar 3-(3-cloro-5-metoxi-4-oxiranilmetoxi-f enil) -1- (3, 5, 5-trimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -propan-1-ona (80 mg) en forma de un aceite amarillo; LC-EM: tR = 1.17 min, [M+l] = 449.17. b) Una solución de 3 - ( 3-cloro-5-me toxi - 4 -oxiranilmetoxi-fenil) -1- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7 -t etrahidro-ben zo [ c ] t iof en- 1-i 1 ) -propan- 1 -ona (8 mg , 18 µmol) en etanol (1 mL ) se trató con la amina apropiada (>4 eq.) . Si la amina contiene además una funcionalidad ácido carboxílico, se agrega agua (500 µL) y DIPEA (20 µL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 85°C durante 6 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Aguas X-terra MS18 19x50mm 5µm, 10 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar los productos deseados en forma de resinas incoloras a color amarillo pálido.
Ejemplo 64 Una solución de 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro- benzo [c] tiofen-l-il) -etanona (1.80 g, 7.62 mmoles) y 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (2.10 g, 14.0 mmoles) en etanol (2 mL) y HCl 5 N en isopropanol (5 mL) se agitó a 70°C durante 40 minutos. La solución de color violeta oscuro a castaño se vertió sobre NaOH acuoso 1 N/hielo y se extrajo con EA. El extracto orgánico se lavó cuatro veces con NaOH acuoso 1 N, una vez con una solución de ácido cítrico acuosa al 10% y salmuera, y el solvente se extrajo al vacío. El producto crudo se purificó por filtración sobre gel de sílice eluyendo con DCM para proporcionar 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- ( -hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propenona (2.40 g) en forma de un sólido de color castaño; LC-EM: tR = 1.18 min, [M+l] = 369.19; X RMN (CDC13) : d 7.66 (d, J = 15,2 Hz, 1H) , 7.17 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.34 8s, 3H) , 2.28 8s, 8H), 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.31 (t, 7.6 Hz, 3H) , 0.99 (s, 6H) . Ejemplo 65 Una solución de 1- ( 3-et il-5 , 5-dimet il-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimet i 1 - feni 1 ) -propenona (2.40 g, 6.51 mmoles) en etanol (10 mL) se trató con una suspensión de Pd/C (1.70 g, 10% de Pd) en etanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas bajo 1 atmósfera de H2. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar 1 - ( 3-e t i 1 -5 , 5 -dimet i 1- 4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- (4-hidroxi- 3 , 5-dimet i 1- feni 1 ) -pr opan- 1 -ona (2.00 g) en forma de un aceite de color castaño; LC-EM: tR = 1.16 min, [M+l] = 371.25. Ejemplos 66 a 74 A una solución de 1- ( 3-et i 1- 5 , 5-dimet il-4 , 5 , 6 , 7 -tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dime t i 1 - feni 1 ) -propan- 1 -ona (11 mg , 30 µmol) en isopropanol (0.6 mL) y NaOH acuoso 2 N (0.25 mL ) , se agregó el agente alquilante apropiado (tal como cloruro, bromuro o tosilato) (150 µmol) y la mezcla se agitó a 70°C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se separó por HPLC preparativa (Aguas X-terra, 5µm, 19x30mm, gradiente de acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) . Las fracciones de producto se liofilizaron proporcionar los productos deseados en forma de resina o liofilizado incoloro a color amarillo pálido.
Ejemplo 69 X RMN (CDC13) : d 6.88 (s, 2H) , 4.13-4.03 (m, 1H) , 3.90-3.76 (m, 4H) , 3.09-3.00 (m, 4H) , 2.96-2.88 (m, 2H) , 2.79-2.67 (m, 3H) , 2.30 (s, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 2.14 (t, J = 5.9 Hz, 1H) , 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1,27 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.96 (s, 6H) . Ejemplos 75 a 80 a) Una solución de 1- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propan-1-ona (75 mg, 0.20 mmol) en isopropanol (4 mL) y NaOH acuoso 3 N (1.7 mL) se trató con epiclorohidrina (75 mg, 0.60 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetonitrilo (1 mL) y se separó por HPLC preparativa (Phenomenex Aqua, 75 x 30 mm ID, 10 µm, 10-95% de acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona (50 mg) en forma de una resina incolora; LC-EM: tR = 1.21 min, [M+l] = 427.41. b) Una solución de 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-fenil) -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona (6 mg, 15 µmoles) en etanol (1 mL) se trató con una amina apropiada (>4 eq. ) . Si la amina contiene además una funcionalidad de ácido carboxílico, se agrega agua (500 µL) y DIPEA (20 µL) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a 85°C durante 5 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Xterra EM18 19x50mm 5µm, 10 a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar los productos deseados en forma de resinas incoloras a color amarillo pálido .
Ei emolo 81 Una solución de 1- (5, 5-dimetil-3-metilsulfanil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -etanona (214 mg, 0.842 mmol) y 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (150 mg, 0.99 mmol) en etanol (1.5 mL) y HCl 5N en isopropanol (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de diluirla con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con hexano:EA 3:1. El solvente del producto que contiene las fracciones se evaporan y el producto cristaliza a partir de cloroformo/pentano para proporcionar 1- (5, 5-dietil-3-metilsulfanil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propenona (12 mg) en forma de un sólido amarillo; LC-EM: tR = 1.17 min, [M+l] = 387.2; ?H RMN (CDC13): d 7.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.26 (s, 2H) , 7.12 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 5.07 (s br, 1H) , 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H) , 2.36 8s, 2H) , 2.28 8s, 6H) , 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.00 (s, 6H) . Ejemplo 82 Una solución de 1- ( 5, 5-dietil-3-metilsulfanil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -etanona (458 mg, 1.62 mmol) y 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (251 mg, 1.67 mmoles) en etanol (5 mL) y HCl 5 N en isopropanol (3.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de diluirla con éter dietílico, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y - 14Í se evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con hexano: EA 1:1 para proporcionar l-(5,5-dietil-3-metilsulfanil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propenona (113 mg) en forma de una resina amarilla; LC-EM: tR = 1.22 min, [M+l] = 415.2; Xi RMN (CDC13) : d 7.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.26 (s, 2H) , 7.11 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 5.03 (s, 1H) , 3.10 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.57 (s, 3H) , 2.35 (s, 2H) , 2.29 (s, 6H) , 1.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.40-1.22 (m, 4H) , 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 6H) . Ejemplos 83 a 89 a) A una solución de 3- [4- (2-hidroxi-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1-(3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il) -propan-1-ona (130 mg, 0.325 mmol) en DCM (10 mL) y DIPEA (0.09 mL, 0.52 mmol) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.03 mL, 0.39 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaOH acuoso 0.1 N seguido de una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar éster 2- {2, 6-dimetil-4- [3-oxo-3- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propil] -fenoxi}-etilílico de ácido metansulfónico (65 mg) en forma de un aceite amarillo; LC-EM: tR = 1.17 min, [M+l]+ = 479.26. b) Una solución de éster 2-{2, 6-dimetil-4-[3-oxo-3- (3,5,5-trimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-l-il) -propil] -fenoxi }-etílico de ácido metansulfónico en DMF se trató con la amina apropiada (>4 eq.) y DIPEA (D4 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 7 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5µm, 10 a 95% de acetonitrilo en agua que contenía 0.5 % de ácido fórmico) para proporcionar el producto deseado en forma de un liofilizado o resina incoloro.
Ejemplos 90 a 96 a) A una solución de 3- [4- (3-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3, 5,5-trimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-l-il) -propan-1-ona (170 mg, 0.411 mmol) en DCM (10 mL) y DIPEA (0.15 mL, 0.89 mmol) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.04 mL, 0.49 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaOH acuoso 0.1 N seguido de una solución de acuosa al 10% de ácido cítrico, se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar éster 3-{2, 6-dimetil-4- [3-oxo-3- (3, 5, 5-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propil] -fenoxi}-propílico de ácido metansulfónico (200 mg) en forma de un aceite amarillo; LC-EM: tR = 1.18 minutos, [M+l]+ = 493.26. b) Una solución de éster 3-{2, 6-dimetil-4-[3-oxo-3- (3, 5,5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il) -propil] -fenoxi}-propílico de ácido metansulfónico en DMF se trató con la amina apropiada (>4 eq. ) y DIPEA (04 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 7 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5µm, 10 a 95% de acetonitrilo in agua que contenía 0.5 % de ácido fórmico) para obtener el producto deseado en forma de liofilizado o resina incoloro.
Ejemplos 97 a 104 a) A una solución de 3- [3-cloro-4- (2-hidroxietoxi) -5-metoxi-fenil]-l- (3, 5,5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-l-il) -propan-1-ona (160 mg, 0.40 mmol) en DCM (10 mL) y DIPEA (0.11 mL, 0.64 mmol) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.04 mL, 0.48 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaOH acuoso 0.1 N seguido de una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar éster 2-{2-cloro-6-metoxi-4-[3-oxo-3- (3,5,5-trimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-l-il) -propil] -fenoxi}- etílico de ácido metansulfónico (183 mg) en forma de un aceite amarillo; LC-EM: tR = 1.15 min, [M+l]+ = 515.15. b) Una solución de éster 2-{2-cloro-6-metoxi-4- [3-oxo-3- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il) -propil] -fenoxi}-etílico de ácido metansulfónico en DMF se trató con la amina apropiada (>4 eq.) y DIPEA (>4 eq. ) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 7 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5µm, 10 a 95% acetonitrilo en agua que contenía 0.5 % de ácido fórmico) para proporcionar el producto deseado en forma de un liofilizador o resina e incoloro.
Ejemplos 105 a 111 a) A una solución de 3- [3-cloro-4- (3-hidroxi-propoxi) -5-metoxi-fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona (170 mg, 0.38 mmol) en DCM (10 mL) y DIPEA (0.10 mL, 0.60 mmol) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.04 mL, 0.45 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. Se agregó otra porción de cloruro de metansulfonilo (0.04 mL, 0.45 mmol) y se continuó la agitación durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con NaOH acuoso 0.1 N seguido de una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se secó sobre MgS04 y se evaporó para proporcionar éster 3-{2-cloro-6-metoxi-4- [3-oxo-3- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propil] -fenoxi } -propílico de ácido metansulfónico (196 mg) en forma de un aceite incoloro; LC-EM: tR = 1.17 min, [M+l]+ = 529.17. b) Una solución de éster 3- { 2-cloro-6-metoxi-4- [3-oxo-3- (3, 5, 5-trimeti1- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)~ propil] -fenoxi } -propílico de ácido metansulfónico en DMF se trató con la amina apropiada (>4 eq.) y DIPEA (>4 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 7 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5µm, 10 a 95% de acetonitrilo en agua que contenía 0.5 % de ácido fórmico) para proporcionar el producto deseado en forma de liofilizado o resina incoloros.
A una solución de 1 - ( 3-e t i 1 - 5 , 5-dimet i 1 - 4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-(2-hidroxi-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona (255 mg, 0.615 mmol) en THF (10 mL) y DIPEA (0.29 mL, 1.70 mmoles) se agregó cloruro de met ansul fóni 1 lo (0.09 mL, 1.15 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 seguido de una solución acuosa de ácido cítrico de al 10%, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para proporcionar éster 2-{ 4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-f enoxi } -et í 1 ico de ácido metansulfónico (300 mg ) en forma de una resina de color castaño; LC-EM: tR = 1.18 min, [M+l] + = 493.36. b) Una solución de éster 2- { 4 - [ 3- ( 3-et i 1-5 , 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil ] -2 , 6-dimet il- fenoxi } -etílico de ácido metansulfónico en DMF se trató con la amina apropiada (>4 eq.) y DIPEA (>4 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 7 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5µm, 10 a 95% de acetonitrilo en agua que contenían 0.5 % de ácido fórmico) para proporcionar el producto deseado en forma de un liofilizador o resina incoloros.
Ejemplos 119-125 a) A una solución de 1 - ( 3-et il -5 , 5-dimet i 1-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- [4- ( 3-hidroxi -propoxi) -3, 5-dimet il-fenil] -propan-1-ona (246 mg, 0.575 mmol) en THF (10 mL) y DIPEA (0.26 mL , 1.5 mmoles) se agregó cloruro de metansul fonilo (0.08 mL, 1.00 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 seguido de una solución acuosa al 10% de ácido cítrico, se secó sobre Na S0 y se evaporó para proporcionar éster 3-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -propí 1 ico de ácido metansulfónico (290 mg ) en forma de una resina de color castaño; LC-EM: tR = 1.20 min, [M+l] + = 507.39. b) Una solución de éster 3- { 4 - [ 3 - ( 3 -et i 1- 5 , 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) - 3 -oxo-propi 1 ] -2 , 6-dimet i 1 - fenoxi } -propí 1 ico de ácido metansulfónico en DMF se trató con la amina apropiada (>4 eq.) y DIPEA (>4 eq.) . La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante 7 horas antes de purificarla por HPLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5µm, 10 a 95% de acetonitrilo en agua que contenía 0.5 % de ácido fórmico) para proporcionar el producto deseado en forma de un liofilizado o resina incolora.
Ejemplo 126 Una solución de 1- (3-metoxi-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -etanona (44 mg, 1.85 mmoles) y 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído (30 mg, 0.20 mmol) en etanol (1 mL) y HCl 5N en isopropanol (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EA (30 mL) . El extracto orgánico se secó (Na2S04) , se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en cloroformo (5 mL) y se formó un precipitado de color amarillo. La suspensión se diluyó con éter dietílico (5 mL) , el precipitado se filtró y lavó con éter dietílico (2 mL) y se secó para proporcionar 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetilfenil) -1- (3-metoxi-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propenona (25 mg) en forma de un polvo de color amarillo; LC-EM: tR = 1.13 min, [M+l]+ = 371.33; X RMN (CDC13) : d 7.64 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 4.90 (s br, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.15 (t, J =6.4 Hz, 2H) , 2.31 (s, 2H) , 2.28 (s, 6H) , 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , a) Una solución de ácido 5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-carboxílico (0.79 g, 3.75 mmoles) y TBTU (1.32 g, 4.13 mmoles) y DIPEA (2.1 mL, 12.4 mmoles) en DMF (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de agregar , N-dihidroxi-3, 5-dimetil-benzamidina (676 mg, 3.75 mmoles). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con HCl acuoso 1N (250 mL) y se extrajo dos veces con EA. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y el solvente se extrajo al vacío para proporcionar éster N-(3,5-dimetil-4-hidroxi-N-hidroxibenzamidina) de ácido 5,5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofeno-1-carboxílico (1.36 g) en forma de un sólido beige; LC-EM: tR = 1.03 min, [M+l]+ = 373.17. b) Una solución de éster N- ( 3, 5-dimetil-4-hidroxi-N-hidroxibenzamidina) de ácido 5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofeno-1-carboxílico (1.35 g, 2.68 mmoles) en tolueno se calentó a 95°C durante 2 días. El solvente se evaporó y los residuos se purificó por HPLC preparativo (GROM-SIL ODS-4 HE, 75 x 30 mm ID, 10 µm, 70-100% de acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar 4- [5- (5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -[ 1, 2 , ] oxadiazol-3-il] -2 , 6-dimetil-fenol (470 mg) en forma de un sólido beige; LC-EM: tR = 1.18 min, [M+l]+ = 355.37; 1H RMN (D6-DMSO): d 8.95 (s br, 1H) , 7.62 (s, 2H) , 7.59 (s, 1H), 3.07 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.23 (s, 6H) , 1.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.95 (s, 6H) , una señal (s) bajo solvente. Ejemplo 128 Una solución de 4- [5- (5, 5-dimetil-4, 5, 6,7- tetrahidro-benzo [c] tiof en- 1-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil-fenol (35 mg, 1.18 mmoles) en isopropanol (17 mL) se trató con NaOH acuoso 2N (8.6 mL) seguido de epiclorohidrina (660 mg, 7.14 mmoles) . La mezcla se agitó a 50°C durante 18 horas antes de diluirla con agua y extraerla dos veces con EA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se evaporaron y se secaron para proporcionar 3- (3, 5-dimetil-4-oxiranilmetoxi-f enil ) -5- (5, 5-dimetil- , 5,6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiof en-l-il) -[ 1, 2, 4 ] oxadiazol (480 mg) en forma de un aceite de color amarillo pálido; LC-EM: tR = 1.24 min, [M+l]+ = 411.31. b) Una solución de 3- ( 3 , 5-dimet il-4 -oxiranilmetoxi-fenil) -5- (5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) - [1, 2, 4] oxadiazol (500 mg, 1.18 mmoles) en amoníaco metanólico 2N (7 mL) se calentó en un frasco sellado a 100°C durante 5 minutos en un horno de microondas (300W, funcionamiento activo durante irradiación) . El solvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativo (GROM-SIL ODS-4 HE, 75 x 30 mm ID, 10 µm, 20-95% en acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar 1 -amino- 3- { 4 - [ 5 - (5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-f enoxi}-propan-2-ol (220 mg) en forma de un resina incolora; LC-EM: tR 0.92 min, [M+l] + = 428.3 Ejemplos 129 y 130 El ácido carboxílico apropiado (25 µmoles) se disolvió en una solución de TBTU (8 mg, 25 µmoles) en DMF (0.5 mL) . Se agregó DIPEA (17 µL, 100 µmoles) y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de agregar l-amino-3-{4- [5- (5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) - [1,2, ] oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil-fenoxi}-propan-2-ol (9 mg, 20 µmoles) . Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se separó por HPLC preparativa (Waters XBridge Prep C18, 19x50mm, 5µm, 20-95% en acetonitrilo en agua que contenía 0.35% de HCl) para proporcionar las amidas deseadas en forma de liofilizados incoloros .
Se prepararon los Ejemplos siguientes de manera análoga a los Ejemplos previos usando el Ejemplo A e Hidroxiamidina 2: A una solución de ácido 3- { 4- [5- (5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-fenil } -propiónico (9 mg, 20 µmoles) en DMF (0.5 mL) , Se agregaron TBTU (7 mg, 22 µmoles) y DIPEA (9 mg, 66 µmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de agregar la amina apropiada (100 µmoles). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 hora.
La mezcla se trató con ácido fórmico (25 µL) , se diluyó con acetonitrilo (0.5 mL) y se separó por HPLC preparativa (Waters SymmetryCld 19x50mm 5µm, 20-100% en acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar la amida deseada en forma de una resina incolora.
Ejemplos 137 a 13Í Se prepararon los Ejemplos siguientes de manera análoga al Ejemplo 22 a partir del Ejemplo C y el Aldehido 1 o el Aldehido 2, respectivamente: Ejemplo 137 X RMN (CDC13) : d 7.68 (d, J = 15.8 Hz, 1H) , 7.27 (s, 2H) , 7.14 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 3.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.38 (s, 3H) , 2.32 (s, 2H) , 2.29 (s, 3H) , 1.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.00 (s, 6H) . Ejemplo 139 A una solución de 1- (3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -etanona (832 mg, 3,74 mmoles, Ejemplo C) y 4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído (683 mg, 4.49 mmoles) en metanol (25 L) , se agregó NaOH (6.0 g, 150 mmoles) . La mezcla se calentó a 65°C y se agitó durante 16 horas. La suspensión se oscura de color castaño oliva se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EA (250 mL) y se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de NaHC03. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice, eluyendo con heptano:EA 3:2 para proporcionar 3- (4-hidroxi-2-metoxi-fenil) -1- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -propenona (794 mg) en forma de un sólido de color amarillo brillante; LC-EM: tR = 1.09 min, [M+l]+ = 357.19.
Ej emplos 140 a 142 Se prepararon los Ejemplos de manera análoga al Ejemplo 23: Los Ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga al Ejemplo 33: Ejemplos 146 a 150 A una solución de ácido glicólico (1.5 eq.) en DCM (10 mL) , se agregaron TBTU (1.3 eq.) y DIPEA (4.0 eq.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de agregar la 3 - [ 4 - ( 3 -amino-2-hidroxi-propoxi) -fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona (0.5-1.0 mmoles, 1, eq.) . Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora antes de agregar otra porción de ácido glicólico (0.7 eq.) y TBTU (0.6 eq.) . La mezcla se agitó durante una hora más, se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03. Las soluciones de lavado se extrajeron nuevamente con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre placas de TLC preparativa usando DCM que contenía 5% de metanol para proporcionar la 2-hidroxi-N- (2-hidroxi-3- { 4- [3-oxo-3- (3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -propil] -fenoxi } -propil) -acetamida deseada en forma de una espuma casi incolora.
Ejemplo 148 XH RMN (CDCI3) : d 6.91 (s, 2H) , 4.19 8s, 2H) , 4.18-4.10 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 3H) , 3.51-3.40 (m, 1H) , 3.09-2.91 (m, 6H), 2.62 (q, J = 7.6 Hz, 4H) , 2.38 (s, 3H) , 2.28 (s, 2H) , 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1,21 (t, J = 7.6 Hz, 6H) , 0.96 (s, 6H) . Ejemplos 151 y 152 A una solución de 3- (3, 5-dimetil-4-oxiraniimetoxi-fenil) -1-(3,5, 5-trimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona (0.2-0.5 mmol, 1 eq.) en DMSO (2 mL) se agregó la sal de potasio de alcansulfonamida apropiada (3.0 eq.). La mezcla se agitó a 50°C durante 20 horas antes de diluirla con EA (75 mL) y lavarla con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico seguido de agua. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó. El producto crudo se cromatograf ió sobre placas de TLC preparativas con DCM que contenía 10% de metanol para obtener la N-(3-{2,6-dimetil-4- [ 3 -oxo- 3- (3,5, 5-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en- 1-il) -propil] -fenoxi } -2 -hidroxi -propi 1 ) -alcansulf onamida deseada en forma de una espuma beige.
Ejemplo 151 XH RMN(CDC13): d 6.88 (s, 2H) , 4.83 (t br, J = 6 Hz, 1H) , 4.22-4.13 (m, 1H), 3.85-3.75 (m, 2H) , 3.50-3.42 (m, 1H) , 3.36-3.27 (, 1H) , 3.06-3.00 (m, 6H) , 2.95-2.88 (m, 2H) , 2.79 (d br, J = 4 Hz, 1H) , 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 2H), 2.24 (s, 6H) , 1.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.97 (s, 6H) . Ejemplos 153 y 154 A una solución de ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3- (3,5,5- trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propil] -fenil}-propiónico (8.5 mg, 20 µmoles) en DMF (0.5 mL) , se agregaron TBTU (7 mg, 22 µmoles) y DIPEA (9 mg, 66 µmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de agregar la amina apropiada (100 µmoles) . Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se trató con ácido fórmico (25 µL) , se diluyó con acetonitrilo (0.5 mL) y se separó por HPLC preparativa (Waters SymmetryC18 19x50mm 5µm, 20-100% en acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar la amida deseada en forma de una resina incolora.
Ejemplos 155 a 179 A las anilinas apropiadas (50 µmol, 2 eq.) y K2GC>3 (10.5 mg, 75 µmoles) se agregó una solución de 2-bromo-l- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -etanona (7.5 mg, 25 umoles) en acetona (0.7 mL) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de filtrarla. El solvente del filtrado se evaporó y el producto crudo se purificó por HLPC preparativa (Symmetry C18 5 µm, 19x50 mm, 20-95 % en acetonitrilo en agua que contenía 0.5 % de ácido fórmico) para obtener la 2-fenilamino-l- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -etanona deseada.
Ejemplos 180 a 185 A los fenoles apropiados (50 µmol, 2 eq. ) y K2CÜ3 (10.5 mg, 75 µmoles) se agregó una solución de 2-bromo-l- ( 3, 5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -etanona (7.5 mg, 25 µmoles) en acetona (0.7 mL) . La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de filtrarla. El solvente del filtrado se evaporó y el producto crudo se purificó por HPLC preparativo (Symmetry C18 5 µm, 19x50 mm, 20-95 % en acetonitrilo en agua que contenía 0.5 % de ácido fórmico) para proporcionar la 2-fenoxi-1- (3, 5, 5-trimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il ) -etanona deseada.
Ejemplos 186 a lí Se prepararon los Ejemplos siguientes de manera análoga a los Ejemplos previos usando el Ejemplo C e Hidroxiamidina 1: Ejemplo 186 X RMN (D6-DMS0) : d 8.91 (s, 1H) , 7.60 (s, 2H) , 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H) , 2.34 (s, 2H) , 2.23 (s, 6H) , 1.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 0.96 (s, 6H) .
Ejemplos 189 a 192 Se prepararon los Ejemplos siguientes de manera análoga a los Ejemplos previos usando el Ejemplo C e Hidroxiamidina 2: Ejemplos 193 y 194 Se prepararon los Ejemplos siguientes de manera análoga a los Ejemplos previos usando el Intermediario 3: Ejemplos 195 a 199 Se prepararon los Ejemplos siguientes de manera análoga a los Ejemplos previos usando el Ejemplo C y benzaldehídos comercialmente obtenibles o los aldehidos 1 y 2 descritos: Ejemplo 198 1H RMN (CDCI3) : d 7.60 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.34 (s, 2H) , 1.58 8t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.99 (s, 6H) . Ejemplo 200 Se preparó 3- [ - ( 3-amino-2-hidroxi-propoxi ) -3- cloro-5-metil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7- tet rahidro-benzo [ c ] tiof en- 1-il ) -propenona de manera análoga al Ejemplo 33 a partir del Ejemplo 197; LC-EM: tR = 0.93 min, [M+l]+ = 462.30. Ejemplos 201 a 205 Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los ejemplos previos de manera análoga al Ejemplo 23: Ejemplos 206 a 210 Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los ejemplos previos de manera análoga al Ejemplo 66: Ejemplo 208 H RMN (CDCI3) : d 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H) , 3.09-3.00 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H) . Ejemplos 211 a 214 Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los ejemplos previos de manera análoga al Ejemplo 68: Ejemplos 215 a 217 Los ejemplos siguientes se prepararon a partir de los ejemplos previos de manera análoga al Ejemplo 68: Ejemplos 218 a 223 Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga al Ejemplo 112 usando los ejemplos previos Ejemplo 220 XH RMN (CDCI3) : d 7.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 6.952 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 4,7 Hz, 2H) , 3.11-3.00 (m, 6H) , 2.96-2.89 (m, 2H) , 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.30 (s, 2H) , 2.28 (s, 3H), 1.54 8t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.97 8s, 6H) . Ejemplos 224 a 230 Una solución de la 3- [4- (2-amino-etoxi) -fenil] -1- (3- etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) - propan-1-ona sustituida (50-200 µmol, 1 eq.) en DCM (2 mL) se trató con DIPEA (1.6 eq.) seguido de cloruro de alcansulfonilo apropiado (1.2 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se diluyó con DCM y se lavó con salmuera seguido de agua. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente del filtrado se evaporó. El producto crudo se cromatografió sobre placas de TLC preparativa con DCM que contenía 5-10% de metanol o con heptano:EA 1:1 para proporcionar la N-(2-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -fenoxi}-etil) -alcansulfonamida deseada en forma de una resina de color amarillo pálido casi incolora.
Ejemplo 225 XH RMN (CDCI3) : d 6.92-6.88 (m, 2H) , 4.91 (t br, J = 6 Hz, 1H) , 3.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.52 (q, J = 5.3 Hz, 2H) , 3.09-3.02 (m, 6H) , 2.98-2.90 (m, 2H) , 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.30 (s, 2H) , 2.25 (s, 3H) , 1.54 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.96 (s, 6H) . Ejemplos 231 a 237 A una solución de la 3- [4- (2-amino-etoxi) -fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-1-ona sustituida (0.1-2 mmoles, 1 eq. ) en DCM (2-20 mL) , se agregó DIPEA (4 eq.) y TBTU (1.4 eq.) seguido de ácido glicólico o bien de ácido 3-hidroxi-propiónico (1.5 eq.) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-3 horas antes de diluirla con DCM, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre MgS04, y se filtró. El solvente del filtrado se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre placas de TLC preparativa o bien por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contenía 5-10% de metanol para proporcionar la N- (2- { 4- [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil ] -fenoxi } -etil) -hidroxialquilamida en forma de una resina de color amarillo pálido casi incolora.
Ejemplo 231 XH RMN (CDCI3) : d 7.01 (t br, J = 5 Hz, 1H) , 6.88 (s, 2H), 4.16 (d, J = 3.5 Hz, 2H) , 3.86 (t, J = 4.7 Hz, 2H) , 3.71 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 3.09-3.00 (m, 4H) , 2.95-2.88 (m, 2H) , 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.67 (t br, J = 4 Hz, 1H) , 2.30 (s, 2H) , 2.24 (s, 6H), 1.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.97 (s, 6H) . Ejemplos 238 a 250 A una solución del aminoácido BOC-protegido (1.5 eq.) en DCM (2-20 mL) , se agregaron TBTU (1.4 eq. ) y DIPEA (4 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de agregar una solución de la 3- [4- (2-amino-etoxi) -fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona apropiadamente sustituida (0.1-2 mmoles, 1 eq. ) en DCM (2-5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1-3 horas antes de diluirla con DCM, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre MgS04, y se filtró. El solvente del filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en HCl 4N en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 a 90 minutos antes de diluirla con DCM, se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó sobre MgS04 y se filtró. El solvente del filtrado se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre placas de TLC preparativas usando DCM que contenía 5-10% de NH3 7N en metanol para proporcionar la amino-N- (2-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -fenoxi}-etil) -alquilamida deseada en forma de una resina de color amarilla pálida.
Ejemplo 243 XH RMN (CDCI3) : d 7.78 (s br, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 3.83 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.69 (q, J = 5.2 Hz, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 3.10-3.00 (m, 4H) , 2.98-2.90 (m, 2H) , 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 2.30 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.54 8t, J =6.4 Hz, 2H) , 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.97 (s, 6H) . Ejemplos 251 a 270 Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga a los ejemplos previos a partir del Ejemplo 119.
Ejemplo 254 XH RMN (CDC13) : d 6.88 (s, 2H) , 4.10 (s, 2H) , 3.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3,61 (q, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.08-3.00 (m, 4H) , 2.95-2.88 (m, 2H) , 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.42 (s br, 1H) , 2.30 (s, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 2.03 (p, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.54 8t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1,27 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.97 (s, 6H) .
Ejemplos 271 a 319 Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga a los ejemplos previos a partir del Ejemplo 65: Ejemplo 295 (como sal de formiato) ?H RMN (CDCI3) : d 8.32 (s br, 1H) , 6.87 (s, 2H) , 5.92 (s br, 1H) , 4.50-4.30 (m, 3H) , 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.11 (dd, J = 8.2, 10.0 Hz, 1H) , 4.03 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 1H) , 3.81-3.65 (m, 3H) , 3.41 (dd, J = 2.9, 12.9 Hz, 1H) , 3.31 (dd, J = 2.9, 12.3 Hz, 1H) , 3.08-3.00 (4H), 2.95-2.88 (m, 2H) , 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.30 8s, 2H) , 2.22 (s, 6H) , 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.97 (s, 6H) . Ejemplo 320 a) Una solución de 2 , 5-dibromoxileno (8.0 g, 30.3 mmoles) en éter dietílico (120 mL) se enfrió a -78°C y luego se trató con n-butillitio (20 mL, 1.6 M en hexano) . Después de agitar durante 40 minutos, se agregó lentamente DMF (6 mL) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió nuevamente a -78 °C antes de agregar otra porción de n-butillitio (5 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una hora más. La reacción se apagó mediante agregado de 5% de HCl acuoso. La mezcla se extrajo con EA, y el extracto se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 5:1 para proporcionar 4-bromo-3, 5-dimetil-benzaldehído (8.2 g) en forma de un sólido banco blando. b) Una solución de 4-bromo-3, 5-dimetil-benzaldehído (8.15 g, 38.25 mmoles), ácido p-toluensulfónico (50 mg) y 1, 3-propandiol (9.5 mL) en tolueno (100 mL) se calentó a 110°C durante 3 horas. El frasco de reacción se equipó con un aparato Dean-Stark y se continuó el calentamiento a 110°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se lavó con NaHC03 acuoso saturado y el solvente se removió al vacio. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 9:1 para proporcionar 2- ( 4-bromo-3, 5-dimetil-fenil) -[ 1, 3] dioxano (5.97 g) en forma de un aceite incoloro. c) Se preparó el correspondiente reactivo de Grignard- a partir de 2- ( 4-bromo-3, 5-dimetil-fenil) - [1, 3] dioxano (2.5 g, 9.22 mmoles) y Mg (258 mg, 10.6 mmoles) en THF (50 mL) . A este reactivo, se agregó bromuro de allilo (1.23 g, 10.14 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó (40°C) y se agitó durante 16 horas. La reacción se apagó mediante agregado de agua. La mezcla se extrajo con EA. El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con heptano: EA 10:1 para proporcionar 2- (4-allil-3, 5-dimetil-fenil) - [1, 3] dioxano (1.8 g) en forma de un aceite incoloro; LC-EM: tR = 1.02 min, [M+l]+ = 233.22, X RMN (CDC13) : d 7.12 (s, 2H) , 5.94-5.80(m, 1H) , 5.44 s, 1H) , 4.95 (dd, J = 1.8, 10.0 Hz, 1H) , 4.80 (dd, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H) , 4.30-4.21 (m, 2H) , 4.04-3.92 (m, 2H) , 3.40-3.34 (m, 2H) , 2.32-2.26 (m, 8H) . d) Una solución de 2- (4-allil-3, 5-dimetil-f enil) -[l,3]dioxano (790 mg, 3.4 mmoles) en acetona (10 mL) se trató con Os04 ( 1 mL de una solución al 2.5% en ter-butanol), hidrato de NMO (551 mg, 4.08 mmoles) y agua (0.5 mL) . La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2.5 horas antes de diluirla con DCM, se lavó con una solución de ácido cítrico acuosa al 10% (2x50 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y se evaporó. El producto cristalizó a partir de DCM/heptano para proporcionar 3- (4- [1, 3]dioxan-2-il-2, 6-dimetil-fenil) -propan-1, 2-diol (335 mg) en forma de un polvo gris; ?H RMN (CDC13) : d 7.15 (s, 2H), 5.42 8s, 1H) , 4.26 (dd, J = 4.6, 10.6 Hz, 2H) , 3.98 (dt, Jd = 1.8 Hz, Jt = 12.3 Hz, 2H) , 3.92-3.81 (m, 2H) , 3.66 (dd, J = 2.9, 11.1 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 7.0 11.1 Hz, 1H) , 2.88 (dd, J = 8.8, 14.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 5.3, 13.5 Hz, 1H) , 2.34 (s, 6H) , 2.30-2.14 (m, 2H), 1.90 (s br, 2H) . e) Una solución de ácido 3-etil-5, 5-dimet il-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-carboxílico (65 mg, 0.275 mmol) y 3- (4-[l, 3]dioxan-2-il-2, 6-dimetil-f enil) -propan-l,2-diol (95 mg, 0.356 mmol) en etanol (2 mL) y HCl 4N en isopropanol (0.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 semana. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre placa de TLC preparativas con EA para proporcionar 3- [ 4- (2 , 3-dihidroxi-propil) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il ) -propenona (82 mg) en forma de una resina amarilla; LC-EM: tR = 1.11 min, [M+l] = 427.36, Ejemplo 321 A una solución de 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propil) -3, 5-dimetil-fenil] -l-(3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propenona (82 mg) en etanol (5 mL) , se agregó Pd/C (30 mg, 10% Pd) y la suspensión se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente bajo un bar de H2, El catalizador se separó por filtración y el solvente del filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre placa de TLC preparativas con EA para proporcionar 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propil) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona (15 mg) en forma de una resina beige; LC-EM: tR = 1.10 min, [M+l] = 429.38. Ejemplos 322 a 333 Los ejemplos siguientes se prepararon a partir del intermediario 4 y del intermediario 5, respectivamente, y las aminas apropiadas de manera análoga al ejemplo 135. Los aminoácidos se acoplaron como sus esteres de ácido carboxílico, los cuales se disociaron en una segunda etapa a continuación de la reacción del acoplamiento, mediante agitación del éster correspondiente en metanol en presencia de NaOH acuoso 2N a temperatura ambiente durante 1 hora. Las mezclas de reacción se separaron por HPLC preparativa (Phenomenex Gemini C18, 5µm 110A, 20-95 % en acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar las 3-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -fenil} -propionamidas deseadas en forma de resinas incoloras.
Ejemplo 334 Se preparó 1- (3-et?l-b, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -3- [4- (3-hidroxi-propil) -3, 5-dimetil-f enil] -propenona de manera análoga al ejemplo 15 condensando el Ejemplo R y el Aldehido 7; LC-EM: tR = 1.19 min, [M+l]+ = 411.48. Ejemplo 335 De manera análoga al ejemplo 16, la hidrogenación del ejemplo 334 proporciona la 1- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-[4- (3 -hidroxi -propil) -3,5-dimetil-fenil] -propan-1-ona; LC-EM: tR = 1.17 min, [M+l]+ = 413.40. Ejemplo 336 La l-(3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- [4- ( 3-hidroxi-propil) -3-etil-5-metil- fenil] -propenona preparado de manera análoga al ejemplo 15 condensando el ejemplo R y el aldehido 8; LC-EM: tR = 1.21 min, [M+l]+ = 425.40. Ejemplo 337 De manera análoga al ejemplo 16, la hidrogenación del ejemplo 336 proporcionó la 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4-( 3 -hidroxi -propil) -3-etil-5-metil-fenil] -propan-1-ona; LC-EM: tR = 1.19 min, [M+l]+ = 427.40. Ejemplo 338 a) Una solución de 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- [4- (3-hidroxi-propil) -3, 5-dimetil-f enil] -propan-1-ona (135 mg, 0.328 mmol, Ejemplo 335) en DCM se trató con DI PEA (70 mg, 0.525 mmol) seguido de cloruro de metansulf onilo (45 mg, 0.394 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas antes de diluirla con DCM y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico 0.5 M seguido de salmuera . El extracto orgánico se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente del filtrado se evaporo para proporcionar éster 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil} -propílico de ácido metansulfónico (165 mg) en forma de una resina de color amarillo; LC-EM: tR = 1.20 min, [M+l]+ = 491.36. b) Una solución de éster 3-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzofc] tiofen-1-il) -3-oxo-propil]-2, 6-dimetil-fenil }-propílico de ácido metansulfónico (160 mg, 0.326 mmol) en NH3 7N en metanol se agitó a 70°C durante 16 horas en un frasco sellado. El solvente se removió y el residuo se purificó por CC sobre gel de sílice eluyendo con DCM que contenía 7% de metanol para proporcionar 3- [4- (3-amino-propil) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il) -propan-1-ona (101 mg) en forma de una resina de color amarillo pálido; LC-EM: tR = 0.95 min, [M+l]+ = 412.36; X RMN (CDCI3) : d 6.87 (s, 2H) , 3.09-3.00 (m, 4H) , 2.97-2.88 (m, 4H) , 2.76-2.60 (m, 6H) , 2.30 (s, 2H) , 2.28 (s, 6H) , 1.80-1.70 (m, 2H) , 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.96 (s, 6H) . Ejemplo 339 Se preparó 3- [4- (3-amino-propil) -3-etil-5-metil-fenil] -1- (3-etil- 5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona de manera análoga al ejemplo 338 a partir del ejemplo 337; LC-EM: tR = 0. 97 min, [M+l] + = 426. 45. Ejemplos 340 a 351 Se prepararon los ejemplos siguientes a partir del Ejemplo 338 o bien del Ejemplo 339 de manera análoga a los Ejemplos previos: Ejemplo 352 Se preparó 4- [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propenil] -N-metil-bencensulfonamida de manera análoga al ejemplo 15 mediante condensación del ejemplo R y el aldehido 9; LC-EM: tR = 1.12 min, [M+l]+ = 418.25. Ejemplo 353 De manera análoga al ejemplo 16, la hidrogenación del ejemplo 352 proporcionó 4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -N-metil-bencensulfonamida; LC-EM: tR = 1.11 min, [M+l]+ = 420.25. Ejemplo 354 Se preparó 4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propenil] -N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida de manera análoga al ejemplo 15 mediante condensación del ejemplo R y el aldehido 10; LC-EM: tR = 1.06 min, [M+l]+ = 448.42. Ejemplo 355 .-^OH De manera análoga al ejemplo 16, la hidrogenación del ejemplo 354 proporcionó 4- [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -N- (2-hidroxi-etil) -bencensulfonamida; LC-EM: tR = 1.03 min, [M+l]+ = 450.25. Ejemplo 356 De manera análoga al ejemplo 83, la mesilatación de la funcionalidad de alcohol en el Ejemplo 355 y la subsiguiente sustitución del mesilato así obtenido con NH3 en metanol a 65°C proporcionó la N- (2-amino-etil) -4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -bencensulfonamida; LC-EM: tR = 0.88 min, [M+l]+ = 449.28.
Ejemplo 357 Se obtuvo 3- (4-amino-3, 5-dimetil-fenil) -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4,, 5 6 f 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propenona en forma de un aceite amarillo por condensación del ejemplo R y el aldehido 11 bajo condiciones básicas tal como las descritas para el intermediario 2; LC-EM: tR = 1.17 min, [M+l]+ = 368.30. Ejemplo 358 De manera análoga al ejemplo 16, la hidrogenación del ejemplo 357 proporcionó 3- ( 4-amino-3, 5-dimetil-fenil) -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona; LC-EM: tR = 0.98 min, [M+l]+ = 370.32. Ejemplos 359 a 363 En el caso en el cual R constituye un hidroxialcano : una solución de 3- (4-amino-3, 5-dimetil-f enil) -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -propan-1-ona (7.5 mg, 20 µmol) en THF:DMF 1:1 (1 mL) se agregó el ácido hidroxialquilcarboxílico (50 µmol) y EDC (9.5 mg, 50 µmol) apropiados. La mezcla se agitó a 50°C durante 16 horas y luego se separó por HPLC preparativa (Waters Symmetry, 50 x 20 mm ID, 5 µm, 20-95% en acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar la N-{ 4- [3- (3-etil-5, 5 -dimet i 1- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2 , 6-dimetil-f enil } -amida deseada en forma de una resina incolora. En el caso en el cual R constituye un aminoalcano: a una solución de 3- ( 4 -amino-3 , 5-dimetil-fenil) -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-t etrahidro-ben zo [ c ] tiof en- 1 - i 1 ) -propan- 1 -ona (7.5 mg, 20 µmol) y DIPEA (5 mg, 40 µmol) en THF (0.2 mL); se agrega cloruro de cloroacetilo (2.5 mg, 22 µmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de agregar la amina apropiada (60 µmol) . La mezcla se agitó a 70°C durante 12 horas antes de diluirla con ácido acético (0.2 mL ) y metanol (0.25 mL) y se separó por HPLC preparativa (Waters Symmetry, 50 x 20 mm ID, 5 µm, 20-95% en acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de ácido fórmico) para proporcionar la N- { 4 - [ 3- ( 3-et il-5 , 5-dimet i 1-4 , 5 , 6 , 7 - tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimet il - feni 1 } -amida deseada en forma de una resina incolora .
Ejemplo 364 a) A una solución de 3- (4-amino-3, 5-dimetil-fenil) -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona (296 mg, 0.80 mmol) en DMF (5 mL) se agregó bromuro alilo (121 mg, 1.00 mmol) y NaHC03 (144 mg, 1.71 mmol) . La mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas antes de filtrarla. El filtrado se separó por HPLC preparativa (Waters Xterra C18 75x30mm lOµm, 10-95% en acetonitrilo en agua que contenía 0.8% de dietilamina) para proporcionar 3- (4-alilamino-3, 5-dimetil-fenil) -l-(3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6,7- tetrahidro-benzo [c] tiof en-l-il) -propan-1-ona (80 mg) en forma de una resina de color amarillo; LC-EM: tR = 0.98 min, [M+l]+ = 410.20. b) A una solución de 3- ( 4-alilamino-3, 5-dimetil-f enil) -l-(3-etil-5, 5-dimet i 1-4 ,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona (80 mg, 0.195 mmol) y NMO (69 mg, 0.507 mmol) en acetona (11.5 mL) y agua (1.65 mL) , se agregó una solución 2.5 M de 0s04 en terc-butanol (88 µL, 7 µmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y luego se separó por HLC preparativa (Waters Symmetry C18 19x50mm 5um, 10-95% en acetonitrilo en agua que contenía 0.5% de NH3 acuoso al 25%) para proporcionar 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -3, 5-dimetil-f enil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiof en-l-il) -propan-1-ona (52 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido; LC-EM: tR = 0.90 min, [M+l]+ = 444.41; XH RMN (CDC13) : d 6.98 (s, 2H) , 3.92-3.84 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 3.5, 11.1 Hz, 1H) , 3.72 (dd, J = 4.7, 11.1 Hz, 1H) , 3.14-2.88 (m, 7H) , 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H) , 2.30 (s, 2H) , 2.29 (s, 6H), 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.96 (s, 6H) . Ejemplos 365 a 367 Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los Ejemplos previos usando el Ejemplo E e hidroxiamidina 1: Ejemplos 368 a 370 Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los Ejemplos previos usando el Intermediario 6: Ejemplo 371 Se preparó { 4- [5- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil} -metanol a partir del Ejemplo E e hidroxiamidina 4 de manera análoga al ejemplo 127; LC-EM: tR = 1.15 min, [M+l]+ = 369.26. Ejemplo 372 a) A una solución fría (-70°C) de cloruro de oxalilo (169 mg, 1.34 mmol) y DMSO (209 mg, 2.67 mmol) en DCM (4 mL) se agregó una solución de { 4- [ 5- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il] -fenil } -metanol (410 mg, 1.11 mmol) en DCM (5 mL) . La mezcla se calentó a -40°C en el término de 30 minutos y luego se agregó trietilamina (394 mg, 3.89 mmol). La agitación se continuó a -40°C durante 1 hora, y luego a temperatura ambiente. La reacción se apagó mediante el agregado de agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. El extracto orgánico se secó sobre MgS0 , se filtró y el solvente del filtrado se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre placa de TLC preparativa con heptano: EA 3:1 para proporcionar el 4- [5- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4] oxadiazol-3-il] -benzaldehído (180 mg) en forma de un sólido blanco; LC-EM: tR = 1.24 min, [M+l]+ = 367.24. b) A una solución de 4- [ 5- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-[ 1,2, ]oxadiazol-3-il] -benzaldehído (180 mg, 0.49 mmol) en DCM (10 mL) y metanol (10 mL) se agregó ácido azetidin-3-carboxílico (60 mg, 0.589 mmol) y NaBH(OAc)3 (104 mg, 0.491 mmol) a 5°C. La mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 3 horas. El solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía sobre placa de TLC preparativas usando DCM que contenía 20% de metanol para proporcionar ácido 1- { 4- [5- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzil } -azetidina-3-carboxílico ( 50 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido; LC-EM: tR = 0.93 min, [M+l]+ = 452.27.
Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga al ejemplo 155 a partir de Bromocetona 2 y las anilinas apropiadas : Ejemplos 400 a 407 Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga al ejemplo 180 a partir de Bromocetona 2 y los fenoles apropiados : Ejemplo 408 Se preparó 1- ( 5, 5-dimetil-3-propil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- ( -hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) - propenona de manera análoga al ejemplo 22 condensando el Ejemplo V y 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído; LC-EM: tR = 1.20 min, [M+l]+ = 383.31. Ejemplo 409 Se preparó 1- (5, 5-dimetil-3-propil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil ) -propanona de manera análoga al ejemplo 23 a partir del Ejemplo 408; LC-EM: tR = 1.18 min, [M+l]+ = 385.38; Xi RMN (CDC13) : d 6.85 (s, 2H) , 4.50 (s br, 1H) , 3.07-3.00 (m, 4H) , 2.93-2.86 (m, 2H) , 2.70-2.64 (m, 2H) , 2.30 (s, 2H) , 2.22 (s, 6H) , 1.72-1.59 (m, 2H) , 1.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.95 (s, 6H) . Ejemplos 410 a 418 Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los Ejemplos previos a partir del Ejemplo 409: Ejemplo 419 Se preparó 1- (5, 5-dietil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiof en-l-il) - 3- (4-hidroxi-3, 5-dimet il-f enil) -propenona de manera análoga al ejemplo 22 condensando el Ejemplo W y 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehído; LC-EM: tR = 1.17 min, [M+l]+ = 369.27, XH RMN (CD3OD) : 7.62 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28 (s, 2H) , 7.23 (d, J = 15.2 Hz, 1H) , 3.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H) , 2.24 (s, 6H) , 1.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.42-1.25 (m, 4H) , 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 6H) . Ejemplo 420 Se preparó 1- ( 5 , 5-Diet il-4 , 5 , 6 , 7 -t etrahidro-ben z o [c] tiofen-1-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propanona de manera análoga al ejemplo 23 a partir del Ejemplo 419; LC-EM: tR = 1.16 min, [M+l]+ = 371.40; XH RMN (CDC13) : d Xl RMN (CD3OD) : d 7,26 (s, 1H) , 6.76 (s, 2H) , 3.08-3.01 (m, 2H), 2.95 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49(s, 2H), 2.16 (s, 6H) , 1.60 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.38-1.20 (m, 4H) , 0.84 (t , 7.6 Hz, 6H) . Ejemplo 421 Se preparo 1- (5, 5 -Dietil -3-met i 1-4 , 5 7- tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dime ti 1 - feni 1 ) -propenona de manera análoga al ejemplo 22 mediante condensación del Ejemplo X y 3 , 5-dimet il-4-hidroxibenzaldehido; LC-EM: tR = 1.20 min, [M+l]+ = 383.30. Ejemplo 422 La hidrogenación del ejemplo 421 de manera análoga al ejemplo 23 proporcionó 1- ( 5 , 5-diet il-3-metil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- ( 4 -hidroxi-3,5-dimetil-fenil) -propan-1-ona; LC-EM: tR = 1.19 min, [M + l] + = 385.27. Ejemplo 423 Se preparó 3 - ( 4 -Hidroxi- 3 , 5 -dimet i 1 - f eni 1 ) - 1 - (3, 5, 5-trietil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-i 1 ) -propenona de manera análoga al ejemplo 22 mediante condensación del Ejemplo X y 3, 5-dimetil-4-hidroxibenzaldehido; LC-EM: tR = 1.22 min, [M+l]+ 397.2.
Eiemolo 424 La hidrogenación del ejemplo 421 de manera análoga al ejemplo 23 proporcionó 3- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (3,5,5-trietil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) - propan-1-ona; LC-EM: tR = 1.21 min, [M+l]+ = 399.35. Ejemplos 425 a 430 Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los Ejemplos previos a partir del Ejemplo 420. 422, o 424: Ejemplo 428 1H RMN (CDCI3) : d 7.16 (t br, J = 6 Hz, 1H) , 6.86 (s, 2H) , 4.15-4.07 (m, 3H) , 3.82-3,68 (m, 3H) , 3.50-3.40 (m, 1H) , 3.05-2.85 (m, 6H) , 2.33 (s, 3H) , 2.26 (s, 2H) , 2.22 (s, 6H) , 1.54 (t, J = 7.0 Hz, 2H) , 1.40-1.18 (m, 4H) , 0.82 (t, J = 7.6 Hz, 6H) . Ejemplo 431 La hidrogenación del ejemplo 126 siguiendo el procedimiento que se da en el Ejemplo 23 proporcionó 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-f enil) -1-(3-metoxi-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-1-il) -propan-1- ona; LC-EM: tR = 1. 12 min, [M+l] + = 373.29. Ej emplos 432 a 434 Se prepararon los ejemplos siguientes por condensación de cualquiera del Ejemplo AA, AC o AE con 4-hidroxi-3, 5-dimetilbenzaldehido de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 22: Ejemplos 435 a 437 Se prepararon los ejemplos siguientes por hidrogenación de los ejemplos previos siguiendo el procedimiento que se da en el Ejemplo 23: Ejemplos 438 a 440 Se prepararon los ejemplos siguientes para alquilación de los Ejemplos previos siguiendo el procedimiento que se da en el Ejemplo 27 : Ejemplo 438 X RMN (CD3OD) : d 7.25 (s, 1H9, 6.85 (s, 2H) , 4.00-3.92 (m, 1H), 3.82-3.61 (m, 4H) , 3,25 (ddd, J = 2.9, 5.3, 18.8 Hz, 1H) , 3.09-3.03 (m, 2H) , 2.90-2.75 (m, 4H) , 2.30-2.20 (m, 7 H) , 1.92-1.70 (m, 2H) , 1.40-1.26 (m, 1H) , 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H) .
Ejemplo 441 Se preparó 1- ( 5-etil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3- ( 4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propenona por condensación del Ejemplo AG con 4-hidroxi-3, 5-dimetilbenzaldehido de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 22; LC-EM: tR = 1.15 min, [M+l]+ = 341.24. Ejemplo 442 Se preparó 1- ( 5-etil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propan-1-ona por hidrogenación del ejemplo 441 siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo 23; LC-EM: tR = 1.14 min, [M+l]+ = 343.27. Ejemplo 443 Se preparó 3- [4- ( (S) -2 , 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -l-(5-etil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona por alquilación del Ejemplo 442 con (S)-3-cloro-propano-1 , 2-diol siguiendo el procedimiento que se da en el Ejemplo 27; LC-EM: tR = 1.05 min, [M+l]+ = 417.39. Ejemplo 444 Se preparó 1- (3-etil-5, 5-etilen-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-f enil) -propenona por condensación del Ejemplo AJ con 4-hidroxi-3, 5-dimetilbenzaldehido de manera análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 22; LC-EM: tR = 1.16 min, [M+l]+ = 367.29. Ejemplo 445 Se preparó 1- ( 3-etil-5, 5-etileno-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-f enil) -propanona por hidrogenación del ejemplo 444 siguiendo el procedimiento indicado en el Ejemplo 23; LC-EM: tR = 1.15 min, [M+l]+ = 369.33.
Ejemplos 446 a 454 Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos a partir del Ejemplo 445: Ejemplos 455 a 458 Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos usando el Ejemplo AH e Hidroxiamidina 1: Ejemplo 455 *H RMN (D6-DMSO) : d 8.94 (s, 1H) , 7.63 8s, 2H) , 7.59 (s, 1H) , 3.15 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 2.61 (s, 2H) , 2.25 (s, 6H) , 1.64 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.48-0.36 (m, 4H) .
Ejemplo 459 Se preparó 4- [5- ( 5, 5-etilen-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metilfenol a partir del Ejemplo AH e hidroxiamidina 2 de manera análoga al ejemplo 127; LC-EM: tR = 1.18 min, [M+l]+ = 367.35. Ejemplos 460 a 463 Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos usando el Ejemplo AK e hidroxiamidina Se prepararon los ejemplos siguientes de manera análoga a los ejemplos previos usando el Ejemplo AL e hidroxiamidina 1: Ejemplos 468 a 471 Se prepararon los ejemplos siguientes por condensación del Ejemplo AM con los aldehidos apropiados bajo condiciones acidas tal como se describió para el Ejemplo 22 o con el Aldehido 11 bajo condiciones básicas tal como se describió para el Intermediario 2 : Ejemplos 472 a 475 Se prepararon los ejemplos siguientes por hidrogenación de los ejemplos previos a partir del procedimiento que se da en el Ejemplo 23; Ejemplo 472 19F RMN (CDC13) : d -133.8. Ejemplos 476 y 477 Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga a los ejemplos previos a partir del Ejemplo 472: Ejemplos 478 a 493 Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga a los ejemplos previos a partir del Ejemplo 473: Ejemplo 482 X RMN (CDC13) : d 6.91-6.86 (m, 2H) , 4.11-4.05 (m, 1H) , 3.87-3.75 (m, 4H) , 3.14-3.02 (m, 4H) , 2.98-2.92 (m, 2H) , 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 1,2 Hz, 2H) , 2.26 (s, 3H) , 1.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H) , 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) , 0.98 (s, 6H) .
Ejemplos 494 a 500 Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga a los ejemplos previos a partir del Ejemplo 474 Ej emplo 501 Se preparó 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -3, 5-dimet il-f enil] -1-(5, 5-dimetil-3-trifluormetilo-4 , 5, 6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona de manera análoga al ejemplo 364 A partir del Ejemplo 475; LC-EM: tR = 0.92 min, [M+l] + = 484 .32. Ej emplos 502 a 505 Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga al ejemplo 322 usando el intermediario 7: Ejemplo 506 Se preparó 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetilo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-[3-etil-4-(3-hidroxi-propil) -5-metil-fenil] -propenona de manera análoga al ejemplo 15 por condensación del Ejemplo AM y el Aldehido 8; LC-EM: tR = 1.23 min, [M+l]+ = 465.24. Ejemplo 507 De manera análoga al ejemplo 16, la hidrogenación del ejemplo 506 proporcionó 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetilo-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-[3-etil-4-(3-hidroxi-propil ) -5-metil-fenil] -propan-1-ona; LC-EM: tR = 1.20 min, [M+l]+ = 467.42. Ejemplo 508 Se preparó 3- [4- (3-Amino-propil) -3-etil-5-metil-fenil] -1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetilo-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona a partir del Ejemplo 507 de manera análoga al Ejemplo 338; LC-EM: tR = 1.00 min, [M+l]+ 466.25. Ejemplos 509 a 514 Ejemplos 515 a 523 Los ejemplos siguientes se prepararon de manera análoga al Ejemplo 155 a partir de Bromocetona 3 y las anilinas apropiadas: Ejemplo 524: Ensayo de GTPyS para determinar los valores de CE50 Los ensayos de unión de GTP?S se llevaron a cabo en placas microtituladoras de 96 receptáculos (Nunc, 442587) en un volumen final de 200 µl, usando preparaciones de membrana de células CHO que expresan el receptor S1P1 humano recombinante. Las condiciones de ensayo son 20 mM de Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl de (Fluka, 71378), 5 mM de MgCl2 (Fluka, 63064), 0.1% de BSA (Calbiochem, 126609), 1 µM de GDP (Sigma, G-7127), 2.5% de DMSO (Fluka, 41644), 50 pM de 35S-GTP?S (Amersham Biosciences, SJ1320). El pH es 7,4. Los compuestos de ensayo se disolvieron y diluyeron en 100% de DMSO y se pre-incubaron a temperatura ambiente durante 30 minutos en 150 µl del buffer de ensayo anterior, en ausencia de 35S-GTP?S. Después de la adición de 50 µl de 35S-GTP?S, el ensayo se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. El ensayo se terminó con transferencia de la mezcla de reacción a una placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60) usando una cosechadora de células de Packard Biosciences, y las placas se lavaron con 10 mM de Na2HP0 /NaH2P04 (70%/30%), enfriado con hielo (70%/30%), se secaron, se sellaron en la parte inferior y, después de adición de 25 µl de MicroScint20 (Packard Biosciences, orderl 6013621), se sellaron en la parte superior. Se midieron en las 35S-GTPyS unidas a membranas con un TopCount de Packard Biosciences. La CE5o es la concentración de agonista que induce 50 % de la unión específica máxima de 35S-GTP?S. La unión específica se determinó restando la unión no específica de la unión máxima. La unión máxima es la cantidad de cpm unida a la placa de Multiscreen en presencia de 10 µM de S1P. La unión no específica es la cantidad de unión en ausencia de un agonista en el ensayo. La Tabla 1 muestra el valor de CE50 de algunos compuestos de la presente invención. Los valores de CE50 se determinaron de acuerdo con el método descrito anteriormente.
Tabla 1 Ejemplo 525: Verificación de la Eficacia in vivo La eficacia de los compuestos de la Fórmula (I) se verificó midiendo los linfocitos circulantes después de administración oral de 3 a 30 mg/kg de un compuesto de la Fórmula (I) a ratas macho normotensas Wistar. Los animales fueron alojados en condiciones de clima controlado con un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad, y se les permitió acceso libre a la dieta normal de ratas y al agua bebible. Se recogió sangre antes y 3, 6 y 24 horas después de la administración del fármaco. La sangre completa se sometió a hematología usando un sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics, Zürich, Suiza) . Todos los datos se presentan como la media de ± SEM. Se efectuaron análisis estadísticos para el análisis de variancia (ANOVA) usando Statistica (StatSoft) y el procedimiento de Student-Ne man-Keuls para comparaciones múltiples. La hipótesis nula es rechazada cuando p < 0.05. Como ejemplo, la Tabla 2 muestra el efecto de recuento de linfocitos 6 horas después de administración oral de 10 mg/kg de algunos compuestos de la presente invención a ratas macho normotensas Wistar en comparación con un grupo de animales tratados con vehículos solamente. Tabla 2: Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en tiofenos de la Fórmula (I Fórmula (I) caracterizado porque A representa -CONH-CH2-, -CO-CH=CH-, -CO-CH2CH2-, -CO- R1 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, o halógeno; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, trifluormetilo, trifluormetoxi o halógeno; R3 representa hidrógeno, hidroxialquilo C?_5, 2,3-dihidroxipropilo, di- (hidroxi-alquilo C?_5) -alquilo-C?_5, -CH2-(CH2) k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2-[ (éster de alquilo C1-5- de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, -CH2- (CH2) n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -2-acetilo, l-(l-(2-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetilo, 1- (1- (3-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetilo, 1- ( 1- ( 3-carboxi-azetidini1) ) -3-propionilo, 1- ( 1- (2-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionilo, 1- (1- (3-carboxi-pirrolidini1) ) -3-propionilo, - (CH2)nCH (OH) -CH2-NR31R32, hidroxi, alcoxi C1-5, fluoralcoxi C1-5, hidroxialcoxi C2-5, di- (hidroxialquilo C1-5) -alcoxi C1-.5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2) ra-NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-l-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2- [4- (alquilo C1-5) -piperazin-1-il] -etoxi, 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3- [4- (alquilo C?_5) -piperazin-1-il] -propoxi, 3- [ 4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il ] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -etoxi, 2- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -etoxi, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C?-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [ (2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 3- [ ( 3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] - propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -0-CH2-CONR31R32, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -l-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3- (alquilcarbamoilo C1-5) propoxi, 3- (2-hidroxietilcarbamoil) propoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR31R32, 3-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 3-[ (éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (éster de alquilo Ci-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi , 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (éster de alquilo C?_5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-l-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-l-il-propoxi, 2-hidroxi-3- [ 4- (alquilo C1-5) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2- (CH2) k-NHS02R33, (CH2)nCH(OH) -CH2-NHS02R33, -OCH2- (CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHS02R33, -CH2- (CH2)k-NHCOR34, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHCOR34, OCH2- (CH2)m-NHCOR34, -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR34, o -S02NHR31; R31 representa hidrógeno, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-l-hidroximetil-etilo, 2,3- dihidroxipropilo, 2-alcoxietilo C1-5, 3-hidroxipropilo, 3-alcoxipropilo C1-5, 2-aminoetilo, 2- (alquilamino C1-5) etilo, 2-(di- (alquilo C1-5) amino) etilo, carboximetilo, alquilcarboximetilo C1-5, 2-carboxietilo, o 2- (alquilcarboxi C1-5) etilo; R32 representa hidrógeno, metilo, o etilo; R33 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, o dimetilamino; R34 representa hidroximetilo, hidroxietilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, aminoetilo, 2-metilamino-etilo, o 2-dimetilamino-etilo; k representa el número entero 1, 2, o 3; m representa el número entero 1 o 2; n representa 0, 1, o 2; R4 representa hidrógeno, alquilo C1-5 o halógeno; R5 representa metilo o etilo; R5 representa metilo o etilo; o R5 y R6 conjuntamente forman un anillo carboxíclico de 3, 4, o 5 miembros; y R7 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, trifluormetilo, hidroximetilo, metoximetilo, metoxi, metiltio, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di- (alquilo C1-5) aminocarbonilo, amino, mono- o di- (alquilo Ci-5) amino; y los isómeros configuraciones tales como los enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y complejos solventes de los compuestos y formas morfológicas. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa R3 representa hidrógeno, hidroxialquilo C?_5, 2,3-dihidroxipropilo, di- (hidroxialquilo C?_5) -alquilo C1-5, -CH2-(CH2) k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [ (éster de alquilo C?-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo C?_5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo C?_5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo C?_5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, -CH2- (CH2) n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -2-acetilo, l-(l-(2-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetilo, 1- ( 1- (3-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetilo, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -3-propionilo, 1- ( 1- (2-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionilo, 1- (1- (3-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionilo, - (CH2)nCH(OH) -CH2- NR31R32, hidroxi, alcoxi C1-5, fluoralcoxi C1-5, hidroxialcoxi C2-s, di- (hidroxialquil C?_5) -alcoxi C1-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, -OCH2- (CH2) m-NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etoxi, 3-pirrolidin-l-il-propoxi, 2-piperazin-1-il-etoxi, 2- [4- (alquil C1-5) -piperazin-1-il] -etoxi, 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -etoxi, 3-piperazin-1-il-propoxi, 3- [4- (alquil C1-5) -piperazin-1-il] -propoxi, 3- [4- (2-hidroxi-etil ) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo C?-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo C?_5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -etoxi, 2- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -etoxi, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [ (2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 3- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -0-CH2-CONR31R32, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -l-oxo-2-etoxi, 1-(1- (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 1-(1- (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3- (alquilcarbamoil C?_s) propoxi, 3- (2-hidroxietilcarbamoil) propoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR31R32, 3- [ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (éster de alquilo C?_ 5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2- carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-[ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2 -hidroxi- 3-pi rrol idin-1-il-propoxi, 2 -hidroxi -3 -pipera z in- 1-il-propoxi , 2-hidroxi - 3- [ - ( alqui 1 C?_5 ) -pipera z in- 1 - i 1 ] -propoxi , 2-hidroxi-3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -propoxi, 2 -hidroxi - 3-mor fol in- - i 1 -propoxi , -NR R , NHCO-R31, -CH2- (CH2) k-NHS02R33, - ( CH2 ) nCH ( OH ) -CH2- NHS02R33, -OCH2- (CH2)m-NHS02R33, -OCH2-CH ( OH ) -CH2 -NHS02R33, -CH2- (CH2) k-NHCOR34, - ( CH2 ) nCH ( OH ) -CH2-NHCOR34 , -OCH2- (CH2) m-NHCOR34, o -OCH2-CH ( OH ) -CH2-NHCOR34 ; y R31 representa hidrógeno, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 2 -hidr oxie t i lo , 2-hidroxi-l-hidroxime t i 1 -et i lo , 2 -al coxiet i lo C1-5, 3-hidroxipropi lo , 3-alcoxipropi lo C1-5, 2-aminoetilo, 2- (alquilamino C1-5) etilo, 2- (di- (alquil C?_5) amino) etilo, carboximetilo, alquilcarboximetilo C1-5, 2-carboxietilo o 2- (alquilcarboxi C?_5) etilo; y donde k, m, n, R32, R33 y R34 son tal como se han definido en la reivindicación 1. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque A representa -CO-CH2-CH2- . 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque A representa -CO-CH2-NH-. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa 6. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 y R4 representan hidrógeno y R2 representa un grupo metilo. 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, R2 y R4 representan un grupo metilo y R4 está posición orto con respecto a R3. 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo y R4 representa un grupo etilo en posición orto con respecto a R3. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metilo y R4 representa cloro en posición orto con respecto a R3. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 y R4 representan hidrógeno y R2 representa cloro. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 representa hidrógeno, R2 representa un grupo metoxi y R4 representa cloro o flúor ambos en posición orto con respecto a R3. 12. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 representa un qrupo metoxi y R2 y R4 representan hidrógeno. 13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R3 representa hidroxialquilo C?_5, 2 , 3-dihidroxipropilo, di- (hidroxialquil C?-5) -alquilo C1-5, -CH2- (CH2) k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, (éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(éster de alquilo C?_s de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il ] -etilo, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, 1- ( 1- ( 3-carboxi-azetidinil ) ) -2-acetilo, 1- ( 1- (2-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetilo, l-(l-(3-carboxi-pirrolidinil) ) -2-acetilo, 1- (1- ( 3-carboxi-azetidinil) ) -3-propionilo, 1- (1- (2-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionilo, 1- ( 1- (3-carboxi-pirrolidinil) ) -3-propionilo o (CH2)nCH (OH) -CH2-NR31R32, y donde k, n, R31 y R32 son tal como se han definido en la reivindicación 1. 14. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R3 representa hidroxialquilo C?-5, 2, 3-dihidroxipropilo, di- (hidroxialquil C?_5) -alquilo C?_5, -CH2- (CH2) k-NR31R32, (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il-metilo, (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il-metilo, 2- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etilo, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etilo, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propilo, 3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propilo, -CO-NHR31 o - (CH2) nCH (OH) -CH2-NR31R32, R31 representa hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo o 2-aminoetilo, R32 representa hidrógeno y k y n son de conformidad con la reivindicación 1. 15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R3 representa hidroxi, hidroxialcoxi C2-5, di- (hidroxialquil C?_5) -alcoxi Ci-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, OCH2- (CH2)ra-NR31R32, 2-pirrolidin-l-il-etoxi, 3-pirrolidin-l-il-propoxi, 2-piperazin-l-il-etoxi, 2- [4- (alquil C?_5)-piperazin-1-il] -etoxi, 2- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -etoxi, 3-piperazin-l-il-propoxi, 3- [4- (alquil C?_5) -piperazin-1-il] -propoxi, 3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-morfolin-4-il-etoxi, 3-morfolin-4-il-propoxi, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -etoxi, 2-[(2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -etoxi, 2- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -etoxi, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(ácido pirrolidin-2-ácido carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [(éster de alquilo C1-5 de ácido pirrolidin-2-ácido carboxílico) -1-il] -propoxi, 3- [ (2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 3- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-amino-3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi, -0-CH2- CONR31R32, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -l-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 1-(1-(ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il) -l-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3- (alquilcarbamoil C?_5) propoxi, 3- (2-hidroxietilcarbamoil) propoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR31R32, 3-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 3-[ (éster de alquilo C?_5 de ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (éster de alquilo C?_ 5 de ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [(ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [(éster de alquilo C?_5 de ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (2-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [ (3-hidroxi-pirrolidin) -1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3-pirrolidin-l-il-propoxi, 2-hidroxi-3-piperazin-1-il-propoxi, 2-hidroxi-3- [4- (alquil C?_5) -piperazin-1-il] -propoxi, 2-hidroxi-3- [4- (2-hidroxi-etil) -piperazin-1-il] -propoxi o 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, y donde m, R31 y R32 son tal como se han definido en la reivindicación 1. 16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R3 representa hidroxi, hidroxialcoxi C2-5, di- (hidroxialquil C1-5) -alcoxi Ci-5, 1-glicerilo, 2-glicerilo, 2-hidroxi-3-metoxi-propoxi, OCH2- (CH2)ra-NR31R32, 2- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il ] -etoxi, 3- [(ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi, -O- CH2-CONR31R32, 1- (1- (3-carboxi-azetidinil) ) -l-oxo-2-etoxi, 3-carbamoil-propoxi, 3- (alquilcarbamoil C?-5) propoxi, 3- (2-hidroxietilcarbamoil) propoxi, -OCH2-CH (OH) -CH2-NR31R32, 3-[ (ácido azetidin-3-carboxílico) -1-il] -2-hidroxipropoxi, 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-3-carboxílico) -1-il] -propoxi o 2-hidroxi-3- [ (ácido pirrolidin-2-carboxílico) -1-il] -propoxi, donde R31 representa hidrógeno, metilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo, 2-aminoetilo o 2-carboxietilo, R32 representa hidrógeno, y donde m es tal como se ha definido en la reivindicación 1. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque R3 representa -CH2- (CH2)k-NHS02R33, - (CH2) nCH (OH) -CH2-NHS02R33, -OCH2- (CH2) m-NHS02R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHS02R33, -CH2- (CH2) k-NHCOR34 , - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR34, -0CH2- (CH2) m-NHCOR34 o -OCH2-CH (OH) -CH2-NHCOR34 y donde k, m, n, R33 y R34 son tal como se han definido en la reivindicación 1. 18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque R y R representan metilo o conjuntamente forman un anillo carbocíclico de 3 o 4 miembros. 19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque R7 representa metilo, etilo, propilo o isopropilo. 20. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: 3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -1- (3,5, 5-trimetil-4,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-hidroxi-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [3-cloro-4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-fenil]-l-(3,5, 5-trimetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( 3-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- [4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)~ propan-1-ona, 3- [4- (2-hidroxi-3-metoxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)~ propan-1-ona, 3- [4- ( 3-amino-2-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3,5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3-{ 4- [2-hidroxi-3- (2-hidroxi-etilamino) -propoxi] -3,5-dimetil-fenil } -1- (3, 5, 5-trimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3-{ 4- [2-hidroxi-3- ( 2-hidroxi-1-hidroximeti1-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -1- (3, 5, 5-trimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- { 4- [ 3- ( 3-etoxi-propilamino) -2-hidroxi-propoxi] -3,5-dimetil-fenil } -1- (3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- { - [3- (2-amino-etilamino) -2-hidroxi-propoxi] -3,5-dimetil-fenil } -1- (3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, ácido 3- (3- { 2, 6-dimetil-4- [3-oxo-3- (3,5, 5-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propil] -fenoxi } -2-hidroxi-propilamino) -propiónico, ácido 1- ( 3- { 2 , 6-dimetil-4- [3-oxo-3- (3, 5, 5-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propil] -fenoxi} -2-hidroxi-propil) -azetidina-3-carboxílico, 3- [3-cloro-4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -5-metoxi-fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil-4 , 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3, 5, 5- trimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (3-amino-2-hidroxi-propoxi) -3-cloro-5-metoxi-fenil] -1- (3, 5, 5-trimetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3-{ 3-cloro-4- [2-hidroxi-3- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etilamino) -propoxi] -5-metoxi-fenil } -1- (3, 5, 5-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona, 3- { 4- [3- (2-amino-etilamino) -2-hidroxi-propoxi] -3-cloro-5-metoxi-fenil } -1- (3, 5, 5-trimeti1- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-propan-l-ona, ácido 3- (3- { 2-cloro-6-metoxi-4- [3-oxo-3- (3, 5, 5-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propil] -fenoxi }-2-hidroxi-propilamino) -propiónico, ácido 1- ( 3- { 2-cloro-6-metoxi-4- [3-oxo-3- (3, 5, 5-trimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propil] -fenoxi } -2-hidro i-propil) -azetidina-3-carboxílico, (E) -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propenona, 1- (3-etil-5, 5-dimeti1- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1-il) -3- (4-hidroxi-3, 5-dimetil-fenil) -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen- 1-il) -3- [4- (2-hidroxi-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, l-(3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen- 1-il) -3- [4- (2-hidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, l-(3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3- [4- ( 3-hidroxi-propoxi ) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1-(3-etil-5, 5-dimeti1-4 , 5,6, 7-tetrahidro-benzo[c] tiofen-l-il )-propan-1-ona, 3- [4- ( (R) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1-(3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-1-ona, l-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il) -3- [4- (2-hidroxi-3-metoxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 3- [4- (2-dimetilamino-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [3, 5-dimetil-4- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3- [4- (2-hidroxi-3-isopropilamino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il)-3-{4- [2-hidroxi-3- (2-hidroxi-etilamino) -propoxi] -3,5- dimetil-fenil } -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il)-3-{4-[2-hidroxi-3- (2-hidroxi-1-hidroximeti1-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -propan-1-ona, 3- { 4- [3- (3-etoxi-propilamino) -2-hidroxi-propoxi] -3,5-dimetil-fenil } -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- { 4- [3- (2-amino-etilamino) -2-hidroxi-propoxi] -3,5-dimetil-fenil } -1- (3-etil-5, 5-dimeti1- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona, ácido 3-(3-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propilamino) -propiónico, 3- [4- (2-amino-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3,5,5-trimetil- ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-amino-etoxi) -3-cloro-5-metoxi-fenil] -1- (3, 5, 5-trimeti1-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (3-amino-propoxi) -3-cloro-5-metoxi-fenil] -1- (3, 5, 5-trimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-amino-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -propan-1-ona, 3- [4- (2-etilamino-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil- 5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3- [4- (2-isopropilamino-etoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimetil- ,5,6, 7 -tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-{4-[2- (2-hidroxi-etilamino) -etoxi] -3, 5-dimetil-fenil}-propan-l-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-{4-[2- (2-hidroxi-1-hidroximeti1-etilamino) -etoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -propan-1-ona, 3- { - [2- (2-amino-etilamino) -etoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, 3- [4- (3-amino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil- ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona, 3- [4- (3-etilamino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona, l-(3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3- [4- (3-isopropilamino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-{4-[3- (2-hidroxi-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -propan-1-ona, 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il)-3-{4-[3- ( 2-hidroxi-1-hidroximeti1-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -propan-1-ona, y 3- { 4- [3- (2-amino-etilamino) -propoxi] -3, 5-dimetil-fenil } -l-(3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona . 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado del grupo que consiste en: N- (3- {4- [5- (5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimeti1-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[5-(5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-[ 1,2,4 ]oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[5-(5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) - [ 1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il] -2-etil-6-metil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -3-hidroxi-propionamida ; N- (3-{2, 6-dimetil-4-[3-oxo-3- (3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propil] -fenoxi } -2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2-etil-6-metil-4-[3-oxo-3- ( 3, 5, 5-trimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propil] -fenoxi } -2-hidroxipropil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{ 2-cloro-6-metoxi-4- [3-oxo-3- (3,5, 5-trimetil- 4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propil] -fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2-etil-6-metil-4-[5- (3, 5, 5-trimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il) -3- [4- (2-hidroxi-etoxi) -2-metoxi-fenil] -propan-1-ona; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dietil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -2-metoxi-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1- ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-propan-l-ona; 3- [3, 5-dimetil-4- (2-metilamino-etoxi) -fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona; N-(2-{4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -etil ) -metansulfonamida ; N- (2- {2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -etil) -metansulfonamida; (2-{2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -etil) -amida de ácido etansulfónico; N- (2-{2, 6-dietil-4- [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -fenoxi } -etil) -metansulfonamida; N- (2-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -etil) -metansulfonamida; N- (2-{2-cloro-4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi } -etil) -metansulfonamida ; N- (2-{4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -etil) -metansulfonamida; N-(2-{4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -etil; 2-hidroxi-acetamida; N- (2-{4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -etil i 3-hidroxi-propionamida; N-(2-{2-etil-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi }-etil) -2-hidroxi-acetamida ; N-(2-{2, 6-dietil-4-[3-(3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6,7- tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -fenoxi } -etil) -2-hidroxi-acetamida; N- (2-{2-cloro-4-[3- ( 3-eti1-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -etil) -2-hidroxi-acetamida; N-(2-{2-cloro-4- [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi } -etil) -2-hidroxi-acetamida; N-(2-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -etil ) -2-hidroxi-acetamida; N- (2-{4- [3- (3-eti1-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -etil) 2-metilamino-acetamida; N- ( 2- { 2-etil-4 -[ 3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -etil ) -2-metilamino-acetamida; N- (2-{ 2-etil- -[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -etil) -3-metilamino-propionamida; N- ( 2- {2-cloro-4-[ 3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi}-etil) -2-metilamino-acetamida ; N-(2-{4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -etil) -2- metilamino-acetamida; 3- [3, 5-dimetil-4- (3-metilamino-propoxi) -fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona; N- (3- {4- [3- (3-eti1-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -propil) -metansulfonamida; N-(3-{4-[3- (3-eti1-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -propil) -2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -propil) -2-metilamino-acetamida ; N- (3-{ 2-etil-4 -[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi} -propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3- {2-etil- -[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi} -propil) -2-metilamino-acetamida; N-(3-{2, 6-dietil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -fenoxi } -propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3- {2-cloro-4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi } -propil) -2-hidroxi-acetamida; 3- [4- ( 3-Amino-propoxi) -2-metoxi-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona; N- (3- {4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -propil) -metansulfonamida; N- (3-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -propil) -2-hidroxi-acetamida; 1- (3-etil-5, 5-dimeti1- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1-il) -3- [4- (2-hidroxi-3-metilamino-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona; 3- [4- ( 3-Amino-2-hidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -propan-1-ona; N- (3-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -metansulfonamida; (3- {4- [3- (3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -amida de ácido etansulfónico; (3- {4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -amida de ácido metansulfónico; N-( 3- {2-etil-4-[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil- fenoxi }-2-hidroxi-propil) -metansulfonamida ; (3-{2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -amida de ácido etansulfónico; (3-{4- [3- (3-eti1-5, 5-dimetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -amida de ácido metansulfónico; N- (3-{2-cloro-4-[3- (3-etil-5, 5-dime il-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi} -2-hidroxi-propil) -metansulfonamida; N- (3-{2-cloro-4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -metansulfonamida ; N- (3- {4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -metansulfonamida; éster metílico de ácido (3- { 4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2,6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propilamino) -acético; éster metílico de ácido 3- ( 3- { 4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2,6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propilamino) -propiónico; éster metílico de ácido 1- (3- { 4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -azetidina-3-carboxílico; éster etílico de ácido (3-{ 4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2,6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propilamino) -acético; éster etílico de ácido 3- ( 3- { - [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2,6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propilamino) -propiónico; éster etílico de ácido 1- (3- { 4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2,6-dimetil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -azetidina-3-carboxílico; ácido 1- (3-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil)-azetidina-3-carboxílico; 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-{3-etil-4- [2-hidroxi-3- (2-hidroxi-etilamino) -propoxi] -5-metil-fenil } -propan-1-ona; N-(3-{4-[3-(3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2 , 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2, 6-dietil-4-[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida ; N-(3-{2-cloro-4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4,5,6,7- tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{2-cloro-4- [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil ) -2-hidroxi-acetamida; N- (3- {4- [3- (3-etil-5, 5-dimeti1- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3- {4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3-{4-[3- (3-eti1-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -3-metilamino-propionamida ; N- (3- {2-etil-4 -[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3- {2-etil- -[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -3-metilamino-propionamida; N- (3-{2, 6-dietil-4-[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3-{2-cloro-4-[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tíofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil- fenoxi }-2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3-{2-cloro-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -3-metilamino-propionamida; N- (3-{2-cloro-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metoxi-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3-{4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -3-metoxi-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -3-metilamino-propionamida; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propil) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona; 3- {4- [3- (3-eti1-5, 5-dimetil-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -propionamida ; 3-{4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -N- (2-hidroxi-etil) -propionamida; 3-{4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -N- (3-hidroxi-propil) -propionamida; 3-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil }-N- (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil) -propionamida; éster metílico de ácido ( 3- { 4- [ 3- (3-etil-5, 5-dimetil-4,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2,6-dimetil-fenil } -propionilamino) -acético; éster metílico de ácido 3- ( 3- { - [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2,6-dimetil-fenil } -propionilamino) -propiónico; ácido 3- (3-{4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -propionilamino) -propiónico; 3- {2-eti1-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil }-N- (2-hidroxi-etil) -propionamida; 3- {2-etil-4 -[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -6-metil-fenil } -N- (2-hidroxi-1-hidroximetil-etil) -propionamida; ácido (3- {2-etil- -[3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5,6,7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil } -propionilamino) -acético; 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-1-il) -3- [4- ( 3-hidroxi-propil) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona; l-(3-etil-5, 5-dimetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen- 1-il) -3- [3-etil-4- (3-hidroxi-propil) -5-metil-fenil] -propan-1-ona; N- (3- {4- [3- (3-eti1-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3- {4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -propil) -3-hidroxi-propionamida ; N- (3-{4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil]-2, 6-dimetil-fenil } -propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3- {4- [3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -propil) -3-metilamino-propionamida ; N- (3- {2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil } propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3- {2-etil-4 -[3- (3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -6-metil-fenil } propil) -3-hidroxi-propionamida; N-( 3- {2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil- , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil } propil) -2-metilamino-acetamida ,• N- (3- {2-etil-4-[3- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -6-metil-fenil } propil ) -3-metilamino-propionamida ; N- (2-amino-etil)-4- [3- ( 3-etil-5, 5-dimetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -benzensulfonamida; N-{4-[3-(3-etil-5,5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenil } -2-hidroxi-acetamida; N- (3-{4- [5- (3-etil-5, 5-dimetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-2, 6-dimeti1-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida ; 3- {2-etil-4- [5- (3-eti1-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metil-fenil } -N- (2-hidroxi-etil) -propionamida; 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4, 5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -2- (2-metoxi-fenilamino) -etanona; 1- (3-etil-5, 5-dimeti1-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-1-il) -2- [4- (2-hidroxi-etil) -fenilamino] -etanona; 1- (5, 5-dietil-3-metil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -propan-1-ona; N- (3- { 4- [3- (5, 5-dietil-3-metil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dimetil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5-metil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-
1-ona; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3, 5-dimetil-fenil] -1- (3-etil-5, 5-etilen-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-l-il) -propan-1-ona; N- (3-{4-[5- (5, 5-etilen-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il)- [1,2,4 ]oxadiazol-3-il] -2, 6-dimeti1-fenoxi }-
2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida;
3- [
4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3,
5-dimetil-fenil] -1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona; 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[4- (2-hidroxi-3-metoxi-propoxi) -3,5-dimetil-fenil ] -propan-1-ona; 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-[3-etil-4- (2-hidroxi-etoxi) -5-metil-fenil] -propan-1-ona; 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil- , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- [3-etil-4- (2-hidroxi-propoxi) -5-metil-fenil] -propan-1-ona; 3- [4- ( (S) -2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -propan-1-ona; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propoxi) -3-etil-5-metil-fenil] -1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona; N-(3-{4-[3-(5, 5-dimeti1-3-trifluormetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-
6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida ; N-(3-{4-[3- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6,
7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -3-hidroxi-propionamida; N- (3- {4- [3- (5, 5-dimeti1-3-trifluormetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenoxi}-2-hidroxi-propil) -2-metilamino-acetamida; N- (3- {4- [3- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil ] -2, 6-dietil-fenoxi }-2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida; N- (3- {4- [3- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2, 6-dietil-fenoxi } -2-hidroxi-propil) -3-hidroxi-propionamida; 3- [4- (2, 3-dihidroxi-propilamino) -3, 5-dimetil-fenil] -1-( 5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4 , 5, 6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -propan-1-ona; 3- { - [3- ( 5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenil } -N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil) -propionamida; N- (2, 3-dihidroxi-propil) -3-{4-[3-(5, 5-dimetil-3-trifluormetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenil } -propionamida; éster metílico de ácido (3- { 4- [3- ( 5, 5-dimetil-3- trifluormetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo[c]tiofen-l-il)-3-oxo-propil] -2-eti1-6-metil-fenil } -propionilamino) -acético; ácido (3-{4-[3-(5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4 ,5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenil } -propionilamino) -acético; 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4 , 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3- [3-etil-4- (3-hidroxi-propil) -5-metil-fenil] -propan-1-ona; N-(3-{4-[3-(5, 5-dimeti1-3-trifluormetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenil} -propil) -2-hidroxi-acetamida; N-(3-{4-[3-(5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4, 5,6,7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -3-oxo-propil] -2-etil-6-metil-fenil} -propil) -3-hidroxi-propionamida; 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil- ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c] tiofen-1-il) -2- (2-metoxi-fenilamino) -etanona; y 1- (5, 5-dimetil-3-trifluormetil-4 ,5,6, 7-tetrahidro-benzo [c]tiofen-l-il) -2- [4- (2-hidroxi-etil) -fenilamino] -etanona . 22. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un portador farmacéuticamente aceptable . 23. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, o una composición farmacéutica de - conformidad con la reivindicación 22 , caracterizados porque son usados como medicamentos . 24 . Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de enfermedades o desórdenes asociados con un sistema inmunitario activado . 25. Uso de conformidad con la reivindicación 24 para la prevención o tratamiento de enfermedades o desórdenes seleccionados del grupo que consiste en rechazo de órganos transplantados seleccionado entre riñon, hígado, corazón y pulmón; enfermedades de in erto versus huésped provocados por las plantas de células madre; síndromes auto-inmunitarios seleccionados entre artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, psoriasis, artritis psoriática, enfermedad de Crohn' s, y tiroiditis de Hashimoto' s; y dermatitis atópica . 26 . Compuesto seleccionado del grupo que consiste en tiofenos de Fórmula ( II ) Fórmula (II) caracterizado porque R5, R6 y R7 son tal como se han definido en la reivindicación 1; y R8 representa hidroxi, alcoxi C1-5, o metilo; y los isómeros configuracionales tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y complejos de solvente de los compuestos y formas morfológicas. 27. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en tiofenos de Fórmula (III) , Fórmula (III caracterizado porque A, R1, R2, R4, R5, R6 R7 y n son tal como se han definido en la reivindicación 1, y los isómeros configuracionales tales como enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, raceatos diastereoméricos, y mezclas de racematos diastereoméricos, así como también sales y complejos solventes de los compuestos, y formas morfológicas.
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