ES2203470T3 - Nuevas composiciones de medicamentos a base de bromuro de tiotropio y salmeterol. - Google Patents

Abstract

Composición farmacéutica, que contiene el anticolinérgico de larga acción bromuro de tiotropio y el â- mimético de larga acción salmeterol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, y sus mezclas, así como eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

Description

Nuevas composiciones de medicamentos a base de bromuro de tiotropio y salmeterol.

La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de bromuro de tiotropio y salmeterol y a su uso en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.

Antecedentes de la invención

A partir del estado de la técnica es conocido que los \beta-miméticos así como anticolinérgicos se pueden emplear con éxito como broncoespasmolíticos para el tratamiento de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias - tal como por ejemplo del asma -. Sin embargo, sustancias con una actividad \beta-simpatomimética - tal como por ejemplo el principio activo formoterol asimismo conocido por el estado de la técnica - pueden estar ligadas, en el caso de la administración en el ser humano, con efectos secundarios indeseados.

Como efectos centrales se pueden manifestar una inquietud general, excitación, agripnia, miedo, temblor en los dedos, sudoración y dolor de cabeza. En este caso, la aplicación por inhalación no excluye estos efectos secundarios, pero, por lo general, es algo menor que tras la administración por vía peroral o parenteral.

Los efectos secundarios de los \beta-simpatomiméticos en el caso de la aplicación como agentes antiasmáticos se basan, sin embargo, sobre todo en los efectos \beta1 estimulantes más o menos acusados en el corazón. Estos generan taquicardia, palpitaciones cardíacas, trastornos a modo de angina de pecho, así como arritmias [P.T. Ammon (comp.), Arzneimittelnebenwirkungen y -wechselwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1986, pág. 584].

Descripción de la invención

Sorprendemente, se encontró ahora que mediante la combinación de bromuro de tiotropio y salmeterol se pueden reducir claramente los efectos secundarios antes mencionados.

De manera totalmente sorprendente se pudo encontrar en este caso, asimismo, que el efecto broncoespasmolítico del anticolinérgico de larga acción bromuro de tiotropio y del \beta-mimético de larga acción salmeterol se refuerzan en un efecto supra-aditivo.

Con la combinación de principios activos conforme a la invención se puede esperar, por consiguiente, una actividad claramente mejorada - con respecto a las sustancias individuales y a combinaciones conocidas por el estado de la técnica - tanto en el caso de COPD como también de asma.

Salmeterol puede emplearse, eventualmente, en forma de los racematos, enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas así como, eventualmente, de las sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

Tal como se ha mencionado precedentemente, salmeterol puede transformarse y emplearse en forma de sus sales fisiológica y farmacológicamente compatibles. Para la preparación de las sales por adición de ácidos entran en consideración, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, se pueden emplear mezclas de los ácidos antes mencionados.

De importancia preferida conforme a la invención puede pasar a emplearse el salmeterol en forma de sus enantiómeros, de los que el enantiómero (R) es el más preferido, así como eventualmente de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

Las composiciones de principios activos conformes a la invención se administran preferiblemente en forma de un aerosol de dosificación - sin embargo, también es posible cualquier otra forma de la administración por vía parenteral u oral. En este caso, la aplicación de aerosoles de dosificación materializa la forma de administración preferida, en particular en la terapia de enfermedades obstructivas de los pulmones o en el tratamiento del asma.

Junto a la aplicación en aerosoles de dosificación, que trabajan a base de gases propulsores, las combinaciones de principios activos conformes a la invención se aplican mediante los denominados nebulizadores con los que soluciones de sustancias farmacológicamente activas se pulverizan bajo alta presión de manera que resulta una niebla de partículas inhalables. La ventaja de estos nebulizadores es que se puede renunciar por completo al empleo de gases propulsores.

Habitualmente, las sustancias medicamentosas determinadas para la inhalación están disueltas en una solución acuosa o etanólica, siendo también adecuadas, en función de las propiedades de disolución de los principios activos, mezclas de disolventes a base de agua y etanol. Nebulizadores de este tipo se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente PCT WO91/14468 y en la solicitud de patente internacional con el número de expediente PCT/EP96/04351. En el caso de los nebulizadores allí descritos, que también son conocidos bajo la denominación Respimat®, las soluciones con contenido en principio activo de volúmenes definidos se pulverizan a través de pequeñas boquillas bajo la aplicación de presiones elevadas, de manera que resultan aerosoles inhalables con un tamaño preferido de partículas entre 1 y 10, preferiblemente entre 2 y 5 micrómetros.

Como disolventes para el preparado medicamentoso son adecuadas, entre otras, mezclas que contienen, por ejemplo, etanol como disolvente.

Otros componentes del disolvente son, junto al agua, eventualmente otros co-disolventes y, asimismo, el preparado medicamentoso puede contener sustancias saboreantes y otros coadyuvantes farmacológicos. Ejemplos de co-disolventes son aquellos que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes de polioxietileno y polioxietileno-ésteres de ácidos grasos. Los co-disolventes son adecuados para aumentar la solubilidad de coadyuvantes y, eventualmente, de los principios activos.

Pueden estar incluidos otros coadyuvantes farmacológicos tales como, por ejemplo, agentes conservantes, en particular cloruro de benzalconio. La cantidad preferida de sustancia conservante, en particular de cloruro de benzalconio, oscila entre 8 y 12 mg/100 ml de solución.

Para evitar anomalías en la pulverización, pueden agregarse formadores de complejos a la combinación de principios activos. - Formadores de complejos adecuados son aquellos que son farmacológicamente compatibles, en particular aquellos que ya están admitidos como medicamentos por Ley. Son particularmente adecuados EDTA, ácido nitrilotriacético, ácido cítrico y ácido ascórbico, al igual que sus sales. Es particularmente preferida la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético.

La proporción de la combinación de principios activos disuelta en el preparado medicamentoso acabado oscila entre 0,001 y 5% - preferiblemente entre 0,005 y 3%, en particular entre 0,01 y 2%. La concentración máxima de la sustancia medicamentosa depende de la solubilidad en el disolvente y de la dosificación necesaria para conseguir el efecto terapéutico deseado.

Como ejemplo de formulación se pueden indicar las siguientes formas de preparados:

Componentes	Composición en mg/100 ml
bromuro de tiotropio	333,3 mg
xinafoato de salmeterol	666,6 mg
cloruro de benzalconio	10,0 mg
EDTA	50,0 mg
HCl (1 n)	hasta pH 3,4

Junto a ello, las combinaciones de principios activos conformes a la invención pueden inhalarse también en forma de un polvo. La preparación de formas de administración de este tipo es conocida por el estado de la técnica. Estas contienen, junto a la combinación de principios activos de manera correspondiente a la presente invención, sustancias de soporte o coadyuvantes farmacológicamente inocuos - tal como, por ejemplo, lactosa microcristalina. La dosis prevista para la inhalación puede envasarse, por ejemplo, en cápsulas. Como ejemplo de referencia se indica la siguiente composición:

Componentes	Cantidad
Bromuro de tiotropio hidrato	6 \mug
fumarato de formoterol x 2 H_{2}O	6 \mug
lactosa monohidrato	hasta 25 mg

Hallazgos experimentales (Ejemplo de referencia)

Efecto broncoespasmolítico y cardiovascular de bromuro de tiotropio, fumarato de formoterol así como de sus combinaciones después de la administración por inhalación de solución acuosa mediante Respimat® en perros narcotizados.

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Material y método

18 perros de raza mixta con un peso corporal de 27 a 32 kg. Estancia en jaulas individuales o conjuntas, pienso estándar peletizado, última alimentación, aproximadamente 15 horas antes del comienzo del ensayo, agua potable sin limitaciones.

Después de la premedicación con 2 mg/kg de hidrocloruro de morfina i.m. se inyectan lentamente por vía intravenosa 30 mg/kg de pentobarbital sódico (Nembutal®). Los animales están relajados con 10 mg/kg i.v. de suxametonio.

Después de las intubaciones, a los animales se les practica la respiración artificial mediante un servo-ventilador 900 C (Firma Siemens) con aire ambiente y oxígeno (4:1), frecuencia 15/min, volumen respiratorio 6-8 l/min. Para el registro de la mecánica de la respiración se determina el flujo respiratorio mediante un tubo de presión dinámica (Fleisch nº 1) que está instalado inmediatamente delante del tubo orotraqueal, un registrador y un amplificador de la presión diferencial DCB-4C. Un catéter se coloca en la tráquea y un segundo catéter (de globo) se coloca en el tramo pulmonar del esófago. Ambos se unen con un registrador y amplificador de la presión diferencial para determinar la presión transpulmonar. Una calculadora de la mecánica respiratoria (IFD-Mühlheim) determina, a partir de los valores de presión registrados, la resistencia pulmonar (R). A partir de ello, un programa de ordenador VAS-1 LA (IFD-Mühlheim) determina:

Resistencia \ pulmonar = \frac{Presión \ máxima \ transpulmonar}{Flujo \ respiratorio}

El registro de la frecuencia cardiaca se efectúa a través de electrocardiograma (derivación de las extremidades II) y cardiotaquímetro.

Después de un período de equilibrado de 30 min se generan broncoespasmos breves mediante inyección i.v. de 10 \mug/kg de cloruro de acetilcolina, que se repiten 2 - 3 veces en el espacio de un intervalo de aproximadamente 10 min. Las sustancias de ensayo bromuro de tiotropio, fumarato de formoterol, así como la combinación de ambas sustancias se administran en forma de soluciones acuosas con el pulverizador BINEB (Respimat®). La aplicación de la combinación se efectúa con los componentes individuales a intervalos de aprox. 1 min. En el caso del sistema BINEB, el mecanismo desencadenante se efectúa al final de la fase de expiración, y la solución pulverizada se comprime en la siguiente fase de inspiración a través de un bomba respiratoria en el árbol traqueobronquial.

Dosificaciones

Bromuro de tiotropio:	3 y 10 \mug/15 \mul
Fumarato de formoterol:	3 y 10 \mug/15 \mul
Bromuro de tiotropio + fumarato de formoterol:	3+3 \mug o bien 10 + 10 \mug/15 \mul

Las Tablas 1-6 muestran los valores de partida y los valores después del tratamiento con sustancia a lo largo de un tiempo de 180 min. En las figuras 1-2 se representan las inhibiciones porcentuales de los aumentos de resistencia pulmonares inducidos por ACh a lo largo de un tiempo de 180 min.

Resultados

Los resultados están representados en las Tablas así como en las figuras 3 y 10 \mug de bromuro de tiotropio o fumarato de Formoterol inhiben de manera escalonada por la dosis y claramente, la resistencia bronquial incrementada por inyección intravenosa de ACh. El efecto broncoespasmolítico máximo de formoterol FU se manifiesta rápidamente con ambas dosificaciones, y la de tiotropio BR se retarda aproximadamente después de 60 min. La duración del efecto de formoterol FU es relativamente breve, ante todo con las dosificaciones bajas, y la del tiotropio BR se mantiene, conforme a lo esperado, hasta el final del ensayo (180 min).

Con la combinación de 3 \mug de bromuro de tiotropio + 3 \mug de formoterol FU se consigue una broncoespasmolisis del 90%, acusada y que se manifiesta muy rápidamente, que se mantiene prácticamente inalterada hasta el término del ensayo. El efecto protector de la combinación supera claramente a la de los componentes individuales, pero también a la suma de los efectos individuales de 3 \mug de bromuro de tiotropio y 3 \mug de formoterol FU. Supera los efectos de 10 \mug de bromuro de tiotropio o bien de 10 \mug de fumarato de formoterol (véase la figura 2).

El bromuro de tiotropio solo no tiene ningún tipo de influencia sobre la frecuencia cardiaca tanto con 3 \mug como también con 10 \mug. Por el contrario, formoterol FU la aumenta de manera escalonada por la dosis y, ante todo, con la dosificación alta, como máximo en torno en más del 90%. También al término del ensayo se miden todavía valores superiores al 80%. Con las combinaciones 3 + 3 \mug, pero también 10 + 10 \mug de bromuro de tiotropio y fumarato de formoterol, los efectos de la frecuencia están claramente debilitados y se sitúan por debajo del 30%.

Evaluación

Con la combinación del anticolinérgico con el \beta-mimético se realzan hallazgos totalmente sorprendentes con respecto a las sustancias individuales:

1. la rápida aparición del efecto

2. la larga duración del efecto pero, sobre todo,

3. el efecto broncoespasmolítico supra-aditivo y

4. los aumentos de frecuencia claramente menores, ante todo con la dosis elevada de formoterol.

Con el preparado de combinación se puede esperar una actividad terapéutica claramente mejorada, tanto en el caso de COPD como también en el caso de asma, unida con la ventaja de los escasos efectos secundarios cardiacos.

Tablas TABLA 1

Influencia de 3 \mug de bromuro de tiotropio sobre la frecuencia cardiaca de perros narcotizados después de aplicación inhalativa mediante Respimat®, n = 6.

1

2

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TABLA 2

Influencia de 10 \mug de bromuro de tiotropio sobre la frecuencia cardiaca de perros narcotizados después de aplicación inhalativa mediante Respimat®, n = 6.

3

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TABLA 3

Influencia de 3 \mug de fumarato de formoterol sobre la frecuencia cardiaca de perros narcotizados después de aplicación inhalativa mediante Respimat®, n =6.

5

6

TABLA 4

Influencia de 10 \mug de fumarato de formoterol sobre la frecuencia cardiaca de perros narcotizados después de aplicación inhalativa mediante Respimat®, n = 6.

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8

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TABLA 5

Influencia de la combinación de 3 \mug de tiotropio BR + 3 \mug de formoterol FU sobre la frecuencia cardiaca de perros narcotizados después de aplicación inhalativa mediante Respimat®, n = 6.

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TABLA 6

Influencia de la combinación de 10 \mug de tiotropio BR + 10 \mug de formoterol FU sobre la frecuencia cardiaca de perros narcotizados después de aplicación inhalativa mediante Respimat®, n = 4.

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Figuras

La figura 1 muestra la influencia de 3 \mug de fumarato de formoterol, 3 \mug de bromuro de tiotropio, así como de la combinación 3 \mug de bromuro de tiotropio + 3 \mug de fumarato de formoterol sobre la resistencia bronquial de perros narcotizados, n = 6.

La figura 2 muestra la influencia de 10 \mug de fumarato de formoterol, 10 \mug de bromuro de tiotropio, así como de la combinación 3 \mug de bromuro de tiotropio + 3 \mug de fumarato de formoterol sobre la resistencia bronquial de perros narcotizados, n = 6.

Claims (9)

1. Composición farmacéutica, que contiene el anticolinérgico de larga acción bromuro de tiotropio y el \beta-mimético de larga acción salmeterol, eventualmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, y sus mezclas, así como eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos farmacológicamente inocuas.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el salmeterol está contenido en forma de su enantiómero R.

3. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el salmeterol está contenido en forma de la sal xinafoato.

4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque es una composición farmacéutica aplicable por inhalación.

5. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene, además, sustancias de soporte o coadyuvantes farmacológicamente inocuos.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 4 ó 5, caracterizada porque se trata de un polvo.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque contiene lactosa como sustancias de soporte o coadyuvantes farmacológicamente inocuos.

8. Uso de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias.

9. Uso según la reivindicación 8, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de asma o COPD.