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KR20020001876A - 콜린억제 유효 화합물과 β-유사체를 기본으로 하는 의약조성물 - Google Patents

콜린억제 유효 화합물과 β-유사체를 기본으로 하는 의약조성물 Download PDF

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KR20020001876A
KR20020001876A KR1020017014380A KR20017014380A KR20020001876A KR 20020001876 A KR20020001876 A KR 20020001876A KR 1020017014380 A KR1020017014380 A KR 1020017014380A KR 20017014380 A KR20017014380 A KR 20017014380A KR 20020001876 A KR20020001876 A KR 20020001876A
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클래스 하인츠-게르트
베링거 잉겔하임 파르마 카게
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Abstract

본 발명은 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제 화합물과 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체를 기본으로 하는 신규한 의약 조성물, 이의 제조방법 및 호흡기 질병 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

콜린억제 유효 화합물과 β-유사체를 기본으로 하는 의약 조성물{Novel medicament compositions, based on anticholinergically effective compounds and beta-mimetics}
본 발명은 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제 화합물 및 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체를 기본으로 하는 신규한 의약 조성물, 이의 제조방법 및 호흡기 질병 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
발명의 배경
종래 기술에는 β-유사체와 콜린억제제가 장애성 호흡기 질병(예: 천식) 치료용 기관지 진경제로서 성공적으로 사용될 수 있는 것으로 공지되어 있다. 그러나, 종래 기술로부터 공지되어 있는, β-교감신경-유사체 효능을 갖는 물질, 예를 들면, 활성 물질 포르모테롤은 사람에게 투여할 때 목적하지 않는 부작용과 관련될 수 있다.
일반적으로, 이러한 주요 부작용은 불안, 흥분, 불면, 공포, 수지 떨림, 발한 및 두통으로서 나타난다. 여기서, 흡입 투여는, 일반적으로 경구 또는 비경구 투여보다는 덜 심각하지만, 위와 같은 부작용이 배제되지는 않는다.
천식 제제로서 사용된 β-교감신경-유사체의 부작용은 주로 심장에 미치는다소 현저한 β1-자극 효과와 관련된다. 이는 빈박증, 심계항진, 협심증 유사 호소 및 부정맥을 발생시킨다[참조: P. T. Ammon(Ed.), Medicament Side-effects and Interactions, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1986, S. 584].
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 장기간 지속 효과를 갖는 β-교감신경-유사체와 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제의 조합으로 상술된 부작용이 실질적으로 감소될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 매우 놀랍게도, 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제와 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체의 기관지 진경 효과가 부가적 방식으로 증가되는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 따르는 활성 성분의 조합은 COPD 및 천식의 경우에 종래 기술로부터 공지된 개개 물질 및 이들의 배합물과 비교하여 효과를 실질적으로 증가시킬 것으로 예상할 수 있다.
다음 활성 성분은 본 발명에 따르는 활성 성분 조합에서 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체로서 바람직하게 사용될 수 있다:
밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 톨루부테롤, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올, 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로 약리학적으로 화합성인 이들의 산 부가염 형태.
다음 활성 성분은 본 발명에 따르는 활성 성분 조합에서 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체로서 바람직하게 사용된다:
포르모테롤, 살메테롤, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로 약리학적으로 화합성인 이들의 산 부가염 형태.
특히 바람직하게는, 포르모테롤 또는 살메테롤, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로 약리학적으로 화합성인 이들의 산 부가염 형태가 본 발명에 따르는 의약 조성물에서 β-유사체로서 사용된다.
위에 기재된 바와 같이, 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체는 생리학적으로 및 약리학적으로 화합성인 이들의 염 형태로 전화되어 사용될 수 있다. 산 부가염의 예는 다음과 같다: 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산 또는 말레산. 또한, 상술된 산의 혼합물을 사용할 수 있다.
부가적 기관지 진경 효과의 측면에서, 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체로서는 포르모테롤 푸마레이트(포르모테롤 FU로 약기한다)가 특히 바람직하다. 여기서, 활성 물질 포르모테롤은 에난티오머 또는 부분입체이성체로서 사용되거나 개개의 에난티오머/부분입체이성체 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따라서, 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체로서는, 살메테롤을 임의로 이의 라세미체, 에난티오머[(R) 에난티오머가 특히 가장 바람직하다] 및 임의로 약리학적으로 허용되는 이의 부가염 형태로서 사용할 수도 있다.
장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제, 기본적으로 종래 기술, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0 418 716호 및 국제 공개공보 제WO 92/16528호(이의 전체 내용은 본원에서 참조로서 도입된다)로부터 이미 공지된 것들(예: 글리코피로니움 브로마이드 및, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 아미노 알콜의 에스테르)이 적합하다.
본 발명의 요지 내에서, 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제로서는 글리코피로니움 브로마이드가 특히 고려되며, 바이사이클릭 및 트리사이클릭 아미노 알콜의 에스테르로서는 다음 화학식 I의 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 혼합물 형태가 특히 고려될 수 있다:
위의 화학식 I에서,
A는 화학식(II)의 그룹[여기서, Q는 이중 결합된 그룹 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH- 및중의 하나이고, R은 임의로 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4알킬 그룹이며, R'는 C1-C4알킬 그룹이고, R과 R'는 함께 C4-C6알킬렌 그룹을 형성할 수 있으며, 등가의 음이온 X는 N 원자의 양 전하에 대응한다]이고,
Z는 화학식(III)의 그룹 및 화학식(IV)의 그룹[여기서, Y는 단일 결합, O 또는 S 원자이거나, 그룹 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -OCH2- 및 -SCH2- 중의 하나이고, R1은 수소, OH, C1-C4알콕시 또는 임의로 하이드록시로 치환될 수 있는 C1-C4알킬이며, R2는 메틸로 치환될 수 있는 티에닐, 페닐, 푸릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹(여기서, 티에닐 및 페닐은 불소 또는 염소로 치환될 수 있다)이고, R3은 수소 또는, 임의로 할로겐 또는 C1-C4알킬로 치환될 수 있는 티에닐 또는 페닐 그룹이다] 중의 하나이다.
본 발명의 요지 내에서, 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제로서는 글리코피로니움 브로마이드가 바람직하고, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 아미노 알콜의 에스테르로서는 다음 화학식 I의 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머,부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태가 특히 바람직한 것으로 고려될 수 있다:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A는 화학식(II)의 그룹[여기서, Q는 이중 결합된 그룹 -CH=CH-, -CH2-CH2- 및중의 하나이고, R은 임의로 불소 또는 하이드록시로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹이며, R'는 메틸, 에틸 또는 프로필, 바람직하게는 메틸이고, 클로라이드, 브로마이드 및 메탄 설포네이트, 바람직하게는 브로마이드를 포함하는 그룹으로부터 선택된 등가의 음이온 X는 N 원자의 양 전하에 대응한다]이고,
Z는 화학식(III)의 그룹 및 화학식(IV)의 그룹[여기서, Y는 단일 결합 또는 O 원자이고, R1은 수소, OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필이며, R2는 메틸로 치환될 수 있는 티에닐, 페닐 또는 사이클로헥실 그룹(여기서, 티에닐 및 페닐은 불소 또는 염소로 치환될 수 있다)이고, R3은 수소 또는, 임의로 불소, 염소 또는 메틸로 치환될 수 있는 티에닐 또는 페닐 그룹이다] 중의 하나이다.
본 발명에 따라서, 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제로서는 다음 화학식 I의 화합물, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태가 사용되는 의약 조성물이 특히 중요하다:
화학식 I
위의 화학식 I에서,
A는 화학식(II)의 그룹[여기서, Q는 이중 결합된 그룹 -CH=CH-, -CH2-CH2- 및중의 하나이고, R은 메틸 또는 에틸이며, R'는 메틸이고, 등가의 음이온 X=브로마이드는 N 원자의 양 전하에 대응한다]이고,
Z는 화학식(III)의 그룹 및 화학식(IV)의 그룹[여기서, Y는 O 원자이고, R1은 수소, OH 또는 하이드록시메틸이며, R2는 티에닐, 페닐 또는 사이클로헥실 그룹이고, R3은 수소, 티에닐 또는 페닐 그룹이다] 중의 하나이다.
위에 명명된 화합물 중에서, 본 발명의 요지 내에서, 3-α 배열의 화합물이 특히 바람직하다.
위에 기재된 콜린억제 활성 물질은 임의로 이들의 순수한 에난티오머, 혼합물 또는 라세미체 형태로 사용할 수 있다.
티오트로피움 염, 특히 티오트로피움 브로마이드[(1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(하이드록시-2-티에닐아세틸)옥시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리사이클로[3.3.1.02,4]노난 브로마이드 1수화물(티오트로피움 BR로서 약기한다)]를 콜린억제제로서 사용하는 것이 특히 바람직하다.
알킬 그룹(이들이 다른 그룹의 성분인 경우에도)은, 달리 명시되지 않으면, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이 있다. 달리 명시되지 않는 한, 위에 지정된 프로필 및 부틸이란 명칭의 모든 가능한 이성체 형태가 포함된다. 예를 들면, 프로필이란 명칭에는2개의 이성체 그룹 n-프로필과 이소-프로필이 포함되며, 부틸이란 명칭에는 n-부틸, 이소-부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸이 포함된다. 임의로, 통상명이 위에 명명된 알킬 그룹을 지시하기 위해 사용되며, 예를 들면, Me는 메틸이고, Et는 에틸이다.
알콕시 그룹(이들이 다른 그룹의 성분인 경우에도)은, 달리 명시되지 않으면, 산소원자를 통해 브릿징되고 탄소수가 1 내지 4개인 측쇄 및 직쇄 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시(=프로필옥시) 또는 부톡시(=부틸옥시)로 명명된다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 위에 지정된 프로폭시 및 부톡시란 명칭의 모든 가능한 이성체 형태가 포함된다.
알킬렌 그룹은 탄소수 4 내지 6의 측쇄 및 직쇄 알킬렌 브릿지를 의미한다. 예를 들면, 부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌이 있다. 달리 명시되지 않는 한, 위에 지정된 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌이란 명칭의 모든 가능한 이성체 형태가 포함된다. 예를 들면, 부틸렌이란 명칭에는 이성체 n-부틸렌, 1-메틸프로필렌, 2-메틸프로필렌, 1,1-디메틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌 등이 포함된다.
일반적으로, 할로겐으로서는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드가 있다.
달리 명시되지 않는 한, 음이온 X는 일반적으로 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포네이트, 푸마레이트 및 시트레이트로서 지정된다.
본 발명에 따르는 활성 물질 조성물은 에어로졸 투여 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 그러나, 다른 투여 형태 또는 비경구 또는 경구 투여도 가능하다. 본 발명에서는 특히 장애성 폐 질환의 치료 또는 천식의 치료에 있어서 에어로졸 투여가 바람직한 투여 형태이다.
분사 기체를 통해 작동하는 에어로졸 투여와는 별도로, 본 발명에 따르는 활성 물질 배합물은 또한, 흡입가능한 입자의 연무가 생성되도록 약리학적 활성 물질의 용액을 고압하에 분무시킬 수 있는 소위 분무기로 투여할 수 있다. 이러한 분무기의 잇점은 분사 기체의 사용으로 활성 물질과 함께 완전히 분산될 수 있다는 것이다.
흡입용 약제는 통상 수용액 또는 에탄올 용액에 용해되며, 활성 물질의 용액 특성에 따라 에탄올 또는 물의 용매 혼합물이 또한 적합하다.
이러한 분무기는, 예를 들면, 본원에서 참조 문헌으로 도입되는 PCT 국제 공개공보 제WO 91/14468호 및 국제 특허원 제PCT/EP96/04351호에 기재되어 있다. 상표명 레스피매트(RespimatR)로서 공지되어 있는 본원에 기재된 분무기는, 흡입가능한 에어로졸이 1 내지 10㎛, 바람직하게는 2 내지 5㎛의 바람직한 입자 크기를 생성하도록 활성 물질을 함유하는 소정 용적의 용액을 작은 제트를 통해 고압에서 분무시킨다.
그 중에서, 용매로서 에탄올을 함유하는 혼합물이 의약 제조용 용매로서 사용하기에 적합하다.
물 이외에, 용매의 다른 성분은 임의로 다른 공용매이며, 의약 제제는 또한 향료 및 다른 약리학적 보조제를 함유할 수 있다. 공용매의 예는 하이드록실 그룹 또는 다른 극성 그룹, 예를 들면, 알콜(특히, 이소프로필 알콜), 글리콜(특히, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜), 글리콜 에테르, 글리세롤, 폴리옥시에틸렌 알콜 및 폴리옥시에틸렌 지방산의 에스테르를 함유하는 것들이다. 공용매는 보조제, 및 임의로, 활성 물질의 용해도를 증가시키는 데 적합하다.
다른 약리학적 보조제, 예를 들면, 방부제, 특히 벤즈알코늄 클로라이드를 첨가할 수 있다. 방부제, 특히 벤즈알코늄 클로라이드의 바람직한 양은 용액 100ml당 8 내지 12mg이다.
분무 이상을 피하기 위해 복합 형성제가 활성 물질 배합물에 첨가될 수 있다. 적합한 복합 형성제는 약리학적으로 허용되는 것들, 특히 약물 허가법하에 이미 허용되어 있는 것들이다. EDTA, 니트로트리아세트산, 시트르산 및 아스코르브산, 및 이의 염이 특히 적합하다. 에틸렌디암테트라아세트산의 이나트륨 염이 특히 적합하다.
가공 의약 제제에 용해된 활성 물질 조성물의 비율은 0.001 내지 5%, 바람직하게는 0.005 내지 3%, 특히 0.01 내지 2%이다. 의약의 최대 농도는 용매 중의 용해도 및 목적하는 치료 효과를 달성하는 데 요구되는 용량에 따라 달라진다.
하기 제제 형태가 제형예로서 제시된다:
성분 부분 조성(mg/100ml)
티오트로피움 브로마이드 333.3mg
포르모테롤 푸마레이트 333.3mg
벤즈알코늄 클로라이드 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1n) pH 3.4로 되게 하는 적량
성분 부분 조성(mg/100ml)
티오트로피움 브로마이드 333.3mg
살메테롤 시나포에이트 666.6mg
벤즈알코늄 클로라이드 10.0mg
EDTA 50.0mg
HCl(1n) pH 3.4로 되게 하는 적량
또한, 활성 물질 배합물은 분말의 형태로 흡입될 수 있다. 이러한 투여 형태의 제조법은 종래 기술로부터 공지되어 있다. 본 발명에 상응하는 활성 물질 조합과는 별도로, 이들은 약리학적으로 화합성인 캐리어 또는 보조제 물질, 예를 들면, 미정질 락토즈를 함유한다. 흡입용으로 제공된 용량은, 예를 들면, 캡슐에 충전될 수 있고, 조성은 다음과 같다:
성분 부분 양
티오트로피움 브로마이드 수화물 6㎍
포르모테롤 푸마레이트×2H2O 6㎍
락토즈 1수화물 25mg으로 되게 하는 적량
실험 결과
수용액을 마취된 도그에게 레스피매트로 흡입 투여한 후의 티오트로피움 브로마이드, 포르모테롤 푸마레이트 및 이의 배합물의 기관지 진경 효과 및 심혈관 효과
재료 및 방법
체중이 27 내지 32kg인 잡종(몽렐) 도그 18마리를 개별적인 우리에 넣거나 공동 우리에 넣고, 식용수를 자유롭게 이용하게 하면서, 펠렛화된 표준 식이를 시험 출발 전 대략 15시간에서 마지막으로 공급한다.
모르핀 하이드로클로라이드 2mg/kg을 근육내로 예비 투약한 후, 펜토바비탈-나트륨[넴부탈(NembutalR)]을 서서히 정맥내 주사한다. 석사메토니움 1.0mg/kg을 정맥내 주사하여 동물을 이완시킨다.
제어 호흡기 900C[지멘스(Siemens)]을 삽관한 후, 동물이 주위 공기와산소(4:1)를 심박수 15회/분 및 호흡량 6 내지 8L/분으로 호흡하게 한다. 호흡 기구를 기록하기 위해, 호흡 유량을 가압 파이프(플레쉬 1번)로 측정하고, 차동 압력 기록기와 증폭기 DCB-4C를 경구 기관내 튜브 전방에 직접 설치한다. 카테터를 기관 속에 삽입하고, 2차 (볼룬) 카테터를 식도의 폐 부분에 삽입한다. 이들 모두는 경폐압을 측정하기 위한 차동 압력 기록기 및 증폭기에 연결되어 있다. 호흡 기구 컴퓨터(IFD-Muhlheim)으로 기록된 압력 값으로부터 폐 저항(R)을 측정한다. 이로부터, 컴퓨터 프로그램 VAS-1 LA(IFD-Muhlheim)을 다음과 같이 계산한다:
폐 저항 = 최대 경폐압/호흡 유량
심박수는 ECG(체지 유도체 II) 및 심박타코미터로 기록한다.
30분 동안 평형시킨 후, 아세틸콜린 클로라이드 10㎍/kg을 10분 이내에 정맥내 주사(이는 2회 내지 3회 반복한다)하여 단기간 기관지 경련을 일으킨다. 시험물질인 티오트로피움 브로마이드, 포르모테롤 푸마레이트 및 이들 두 물질의 배합물은 BINEB 분무기(레스피매트)를 사용하여 수용액으로서 투여한다. 배합물의 투여는 약 1분의 간격으로 개개 배합물로 실시한다. BINEB 시스템의 경우, 유발 기작은 종료 단계 말기에 발생하며, 분무 용액을 호흡 펌프의 후속 흡입 단계에서 기관-기관지 분지로 가압한다.
용량
티오트로피움 브로마이드 3㎍ 및 10㎍/15㎕, 포르모테롤 푸마레이트 3㎍ 및 10㎍/15㎕, 티오트로피움 브로마이드 + 포르모테롤 푸마레이트 3㎍+3㎍ 또는10㎍+10㎍/15㎕
표 1 내지 6은 출발 값과 180분 이내에 물질을 처리한 후의 값을 나타낸다. ACh에 의해 유도된 폐 저항 억제율(%)은 180분에 걸쳐 증가한다.
결과
이 결과는 하기 표와 다이아그램 3에 나타나 있다. 티오트로피움 브로마이드 또는 포르모테롤 푸마레이트 3㎍ 및 10㎍는 ACh의 정맥내 주사로 증가된 기관지 저항을 억제시키고, 이를 투약 및 무처리로 단계화시킨다. 포르모테롤 FU의 최대 기관지 진경 효과는 두 용량에서 신속히 발생하며, 티오트로피움 BR의 효과는 약 60분 후에 지연된다. 포르모테롤 FU의 유효 기간은 특히 낮은 용량에서 비교적 짧지만, 예상한 바와 같이 티오트로피움 BR의 유효 기간은 시험 말기(180분)까지 지속된다.
티오트로피움 브로마이드 3㎍ + 포르모테롤 FU 3㎍의 배합물의 경우, 90%의 기관지 진경 효과가 매우 신속히 발생하였으며, 이는 시험 말기까지 실질적으로 변하지 않고 지속되었다. 배합물의 보호 효과는 개개 성분의 효과를 실질적으로 초과하고, 또한 티오트로피움 브로마이드 3㎍과 포르모테롤 FU 3㎍의 개개 효과의 합계를 초과한다. 이는 티오트로피움 브로마이드 10㎍ 또는 포르모테롤 푸마레이트 10㎍의 효과를 초과한다(다이아그램 2 참조).
티오트로피움 브로마이드는 자체로서 3㎍ 또는 10㎍ 어느 것에서도 심박수에 전혀 영향을 미치지 않았다. 한편, 포르모테롤 FU는 당해 단계에서 용량에 따라고용량에서 최고 90%까지 심박수를 증가시킨다. 시험 말기 후에도 80% 이상의 값이 여전히 측정된다. 심박수 효과는 티오트로피움 브로마이드와 포르모테롤 푸마레이트 3㎍+3㎍ 또는 10㎍+10㎍의 배합물에 의해 실질적으로 저하되며, 이는 30% 미만이다.
평가
개개 물질과는 대조적으로, 다음의 완전히 놀라운 결과가 콜린억제제와 β-유사체의 배합물에서 발견되었다:
1. 효과의 신속한 개시
2. 효과의 장기간 지속
그러나, 주로
3. 부가적 기관지진경 효과 및
4. 실질적으로 감소된 심박수가 특히 고용량의 포르모테롤 투여에 의해 증가된다.
실질적으로 향상된 치료 효과는 최소 심장 부작용의 잇점과 관련된 COPD 및 천식 모두에 대한 배합물 제제에서 예상할 수 있다.
티오트로피움 브로마이드 3㎍이 레스피매트를 통한 흡입 투여 후 마취된 도그(n=6)의 심박수에 미치는 효과
심박수(박동/분)
대조군 투여 후 시간(분)
1 5 10 20 30 60 120 180
66.50 63.00 67.00 64.00 61.00 63.00 67.00 63.00 66.00
87.50 87.00 84.00 82.00 87.00 81.00 89.00 87.00 87.00
86.50 84.00 84.00 89.00 89.00 89.00 84.00 77.00 86.00
109.50 115.00 115.00 116.00 120.00 121.00 104.00 105.00 105.00
110.50 119.00 119.00 118.00 110.00 110.00 111.00 110.00 100.00
85.50 85.00 87.00 90.00 93.00 97.00 97.00 92.00 96.00
평균치 91.00 92.17 92.67 93.17 93.33 93.50 92.00 89.00 90.00
표준편차 6.80 8.63 8.23 8.45 8.35 8.46 6.40 7.14 5.66
티오트로피움 브로마이드 3㎍(변화율%)
대조군 투여 후 시간(분)
1 5 10 20 30 60 120 180
66.50 -5.26 0.75 -3.76 -8.27 -5.26 0.75 -5.26 -0.75
87.50 -0.57 -4.00 -6.29 -0.57 -7.43 1.71 -0.57 -0.57
86.50 -2.89 -2.89 2.89 2.89 2.89 -2.89 -10.98 -0.58
109.50 5.02 5.02 5.94 9.59 10.50 -5.02 -4.11 -4.11
110.50 7.69 7.69 6.79 -0.45 -0.45 0.45 -0.45 -9.50
85.50 -0.58 1.75 5.26 8.77 13.45 13.45 7.60 12.28
평균치 91.00 0.57 1.39 1.81 1.99 2.28 1.41 -2.30 -0.54
표준편차 6.80 1.99 1.83 2.25 2.72 3.42 2.62 2.53 2.93
티오트로피움 브로마이드 10㎍이 레스피매트를 통한 흡입 투여 후 마취된 도그(n=6)의 심박수에 미치는 효과
심박수(박동/분)
대조군 투여 후 시간(분)
1 5 10 20 30 60 120 180
66.50 79.00 75.00 75.00 77.00 79.00 74.00 75.00 70.00
87.50 96.00 91.00 88.00 89.00 90.00 85.00 83.00 83.00
86.50 85.00 80.00 79.00 77.00 76.00 75.00 76.00 87.00
109.50 104.00 102.00 101.00 101.00 101.00 103.00 103.00 105.00
110.50 102.00 102.00 102.00 101.00 96.00 101.00 102.00 101.00
85.50 76.00 75.00 76.00 77.00 74.00 73.00 74.00 74.00
평균치 91.00 90.33 87.50 86.83 87.00 86.00 85.17 85.50 86.67
표준편차 6.80 4.89 5.17 5.00 4.82 4.60 5.61 5.53 5.75
티오트로피움 브로마이드 10㎍(변화율%)
대조군 투여 후 시간(분)
1 5 10 20 30 60 120 180
66.50 18.80 12.78 12.78 15.79 18.80 11.28 12.78 5.26
87.50 9.71 4.00 0.57 1.71 2.86 -2.86 -5.14 -5.14
86.50 -1.73 -7.51 -8.67 -10.98 -12.14 -13.29 -12.14 0.58
109.50 -5.02 -6.85 -7.76 -7.76 -7.76 -5.94 -5.94 -4.11
110.50 -7.69 -7.69 -7.69 -8.60 -13.12 -8.60 -7.69 -8.60
85.50 -11.11 -12.28 -11.11 -9.94 -13.45 -14.62 -13.45 -13.45
평균치 91.00 0.49 -2.93 -3.65 -3.30 -4.14 -5.67 -5.26 -4.24
표준편차 6.80 4.68 3.84 3.66 4.25 5.23 3.84 3.86 2.70
포르모테롤 푸마레이트 3㎍이 레스피매트를 통한 흡입 투여 후 마취된 도그(n=6)의 심박수에 미치는 효과
심박수(박동/분)
대조군 투여 후 시간(분)
1 5 10 20 30 60 120 180
94.50 102.00 105.00 129.00 134.00 138.00 134.00 115.00 108.00
133.00 123.00 140.00 162.00 165.00 159.00 153.00 147.00 140.00
60.00 67.00 64.00 100.00 95.00 89.00 86.00 88.00 86.00
80.50 91.00 95.00 110.00 100.00 95.00 94.00 94.00 96.00
106.50 129.00 137.00 138.00 141.00 145.00 140.00 130.00 130.00
92.50 107.00 116.00 125.00 126.00 128.00 128.00 120.00 120.00
평균치 94.50 103.17 109.50 127.33 126.83 125.67 122.50 115.67 113.33
표준편차 10.03 9.19 11.59 8.89 10.71 11.44 10.87 9.02 8.39
포르모테롤 푸마레이트 3㎛(변화율%)
대조군 투여 후 시간(분)
1 5 10 20 30 60 120 180
94.50 7.94 11.11 36.51 41.80 46.03 41.80 21.69 14.29
133.00 -7.52 5.26 21.80 24.06 19.55 15.04 10.53 5.26
60.00 11.67 6.67 66.67 54.33 48.33 43.33 46.67 43.33
80.50 13.04 18.01 36.65 24.44 18.01 16.77 16.77 19.25
106.50 21.13 28.64 29.58 32.39 36.15 31.46 22.07 22.07
92.50 15.68 25.41 35.14 36.22 38.38 38.38 29.73 29.73
평균치 94.50 10.32 15.85 37.72 36.17 34.41 31.13 24.58 22.32
표준편차 10.03 3.99 3.99 6.24 5.25 5.28 5.10 5.12 5.36
포르모테롤 푸마레이트 10㎍이 레스피매트를 통한 흡입 투여 후 마취된 도그(n=6)의 심박수에 미치는 효과
심박수(박동/분)
대조군 투여 후 시간(분)
1 5 10 20 30 60 120 180
94.50 116.00 153.00 155.00 157.00 159.00 163.00 176.00 152.00
133.00 145.00 136.00 191.00 204.00 207.00 210.00 209.00 205.00
60.00 109.00 146.00 152.00 153.00 150.00 149.00 146.00 141.00
80.50 96.00 120.00 144.00 156.00 156.00 140.00 140.00 130.00
106.50 105.00 120.00 160.00 158.00 150.00 150.00 145.00 145.00
92.50 122.00 122.00 130.00 135.00 140.00 140.00 135.00 135.00
평균치 94.50 115.50 132.83 155.33 160.50 160.33 158.67 158.50 151.33
표준편차 10.03 6.94 5.88 8.32 9.38 9.70 10.83 11.68 11.18
포르모테롤 푸마레이트 10㎍(변화율%)
대조군 투여 후 시간(분)
1 5 10 20 30 60 120 180
94.50 22.75 61.90 64.02 66.14 68.25 72.49 86.24 60.85
133.00 9.02 2.26 43.61 53.38 55.64 57.89 57.14 54.14
60.00 81.67 143.33 153.33 155.00 150.00 148.33 143.33 135.00
80.50 19.25 49.07 78.88 93.79 93.79 73.91 73.91 61.49
106.50 -1.41 12.68 50.23 48.36 40.85 40.85 36.15 36.15
92.50 31.89 31.89 40.54 45.95 51.35 51.35 45.95 45.95
평균치 94.50 27.20 50.19 71.77 77.10 76.65 74.14 73.79 65.59
표준편차 10.03 11.86 20.70 17.32 17.15 16.44 15.70 15.77 14.42
티오트로피움 브로마이드 3㎍과 포르모테롤 푸마레이트 3㎍의 배합물이 레스피매트를 통한 흡입 투여 후 마취된 도그(n=6)의 심박수에 미치는 효과
심박수(박동/분)
대조군 투여 후 시간(분)
1 5 10 20 30 60 120 180
107.50 107.00 110.00 112.00 110.00 110.00 110.00 106.00 106.00
143.00 153.00 162.00 160.00 158.00 154.00 161.00 146.00 145.00
95.00 106.00 109.00 111.00 121.00 119.00 108.00 114.00 107.00
95.50 110.00 117.00 129.00 128.00 130.00 129.00 123.00 123.00
112.00 127.00 120.00 115.00 115.00 104.00 112.00 107.00 96.00
101.50 100.00 110.00 110.00 112.00 114.00 110.00 101.00 95.00
평균치 109.08 117.17 121.33 122.83 124.00 121.83 121.67 116.17 112.00
표준편차 7.31 8.07 8.33 7.69 7.31 7.37 8.47 6.73 7.78
티오트로피움 브로마이드 3㎍ + 포르모테롤 푸마레이트 3㎍(변화율%)
대조군 투여 후 시간(분)
1 5 10 20 30 60 120 180
107.50 -0.47 2.33 4.19 2.33 2.33 2.33 -1.40 -1.40
143.00 6.99 13.29 11.89 10.49 7.69 12.59 2.10 1.40
95.00 11.58 14.74 16.84 27.37 25.26 13.68 20.00 12.63
95.50 15.18 22.51 35.08 34.03 36.13 35.08 28.80 28.80
112.00 13.39 7.14 2.68 2.68 -7.14 0.00 -4.46 -14.29
101.50 -1.48 8.37 8.37 10.34 12.32 8.37 -0.49 -6.40
평균치 109.08 7.53 11.40 13.17 14.54 12.76 12.01 7.42 3.46
표준편차 7.31 2.91 2.87 4.86 5.38 6.41 5.12 5.55 6.23
티오트로피움 브로마이드 10㎍과 포르모테롤 푸마레이트 10㎍의 배합물이 레스피매트를 통한 흡입 투여 후 마취된 도그(n=6)의 심박수에 미치는 효과
심박수(박동/분)
대조군 투여 후 시간(분)
1 5 10 20 30 60 120 180
107.50 107.00 107.00 114.00 117.00 117.00 117.00 116.00 119.00
143.00 150.00 154.00 171.00 180.00 182.00 181.00 168.00 168.00
95.00 107.00 107.00 116.00 124.00 127.00 125.00 122.00 126.00
95.50 116.00 117.00 120.00 127.00 129.00 130.00 120.00 123.00
평균치 110.25 120.00 121.25 130.25 137.00 138.75 138.25 131.50 134.00
표준편차 11.29 10.22 11.17 13.64 14.49 14.65 14.50 12.23 11.42
티오트로피움 브로마이드 10㎍ + 포르모테롤 푸마레이트 10㎍(변화율%)
대조군 투여 후 시간(분)
1 5 10 20 30 60 120 180
107.50 -0.47 -0.47 6.05 8.84 8.84 8.84 7.91 10.70
143.00 4.90 7.69 19.58 25.87 27.27 26.57 17.48 17.48
95.00 12.36 12.36 22.11 30.53 33.68 31.58 28.42 32.63
95.50 21.47 22.51 25.65 32.98 35.08 36.13 25.65 28.80
평균치 110.25 9.63 10.59 18.35 24.56 26.22 25.78 19.87 22.40
표준편차 11.29 4.77 4.80 4.29 5.44 6.04 5.97 4.61 5.06
도해
도 1은 포르모테롤 푸마레이트 3㎍, 티오트로피움 브로마이드 3㎍, 및 티오트로피움 브로마이드 3㎍과 포르모테롤 푸마레이트 3㎍의 배합물이 마취된 도그(n=6)의 기관지 저항에 미치는 효과를 나타낸다.
도 2는 포르모테롤 푸마레이트 10㎍, 티오트로피움 브로마이드 10㎍, 및 티오트로피움 3㎍과 포르모테롤 푸마레이트 3㎍의 배합물이 마취된 도그(n=6)의 기관지 저항에 미치는 효과를 나타낸다.

Claims (15)

  1. 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제와 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제가 글리코피로니움 브로마이드, 하기 화학식 I의 바이사이클릭 및 트리사이클릭 아미노 알콜의 에스테르, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    A는 화학식(II)의 그룹[여기서, Q는 이중 결합된 그룹 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH- 및중의 하나이고, R은 임의로 할로겐 또는 하이드록시로 치환된 C1-C4알킬 그룹이며, R'는 C1-C4알킬 그룹이고, R과 R'는 함께 C4-C6알킬렌 그룹을 형성할 수 있으며, 등가의 음이온 X는 N 원자의 양 전하에 대응한다]이고,
    Z는 화학식(III)의 그룹 및 화학식(IV)의 그룹[여기서, Y는 단일 결합, O 또는 S 원자이거나, 그룹 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -OCH2- 및 -SCH2- 중의 하나이고, R1은 수소, OH, C1-C4알콕시 또는 임의로 하이드록시로 치환될 수 있는 C1-C4알킬이며, R2는 메틸로 치환될 수 있는 티에닐, 페닐, 푸릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실 그룹(여기서, 티에닐 및 페닐은 불소 또는 염소로 치환될 수 있다)이고, R3은 수소 또는, 임의로 할로겐 또는 C1-C4알킬로 치환될 수 있는 티에닐 또는 페닐 그룹이다] 중의 하나이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제가 글리코피로니움 브로마이드,
    A가 화학식(II)의 그룹[여기서, Q는 이중 결합된 그룹 -CH=CH-, -CH2-CH2- 및중의 하나이고, R은 임의로 불소 또는 하이드록시로 치환된 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹이며, R'는 메틸, 에틸 또는 프로필, 바람직하게는 메틸이고, 클로라이드, 브로마이드 및 메탄 설포네이트, 바람직하게는 브로마이드를 포함하는 그룹으로부터 선택된 등가의 음이온 X는 N 원자의 양 전하에 대응한다]이고,
    Z가 화학식(III)의 그룹 및 화학식(IV)의 그룹[여기서, Y는 단일 결합 또는 O 원자이고, R1은 수소, OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메틸, 에틸, 프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필이며, R2는 메틸로 치환될 수 있는 티에닐, 페닐 또는 사이클로헥실 그룹(여기서, 티에닐 및 페닐은 불소 또는 염소로 치환될 수 있다)이고, R3은 수소 또는, 임의로 불소, 염소 또는 메틸로 치환될 수 있는 티에닐 또는 페닐 그룹이다] 중의 하나인 화학식 I의 바이사이클릭 및 트리사이클릭 아미노 알콜의 에스테르, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제가
    A가 화학식(II)의 그룹[여기서, Q는 이중 결합된 그룹 -CH=CH-, -CH2-CH2- 및중의 하나이고, R은 메틸 또는 에틸이며, R'는 메틸이고, 등가의 음이온 X=브로마이드는 N 원자의 양 전하에 대응한다]이고,
    Z가 화학식(III)의 그룹 및 화학식(IV)의 그룹[여기서, Y는 O 원자이고, R1은 수소, OH 또는 하이드록시메틸이며, R2는 티에닐, 페닐 또는 사이클로헥실 그룹이고, R3은 수소, 티에닐 또는 페닐 그룹이다] 중의 하나인 화학식 I의 바이사이클릭 및 트리사이클릭 아미노 알콜의 에스테르, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제가 티오트로피움의 염으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 및 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제가 티오트로피움 브로마이드임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체가 밤부테롤, 비톨테롤, 카르부테롤, 클렌부테롤, 페노테롤, 포르모테롤, 헥소프레날린, 이부테롤, 피르부테롤, 프로카테롤, 레프로테롤, 살메테롤, 설폰테롤, 테르부탈린, 톨루부테롤, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 5-하이드록시-8-(1-하이드록시-2-이소프로필아미노부틸)-2H-1,4-벤즈옥사진-3-(4H)-온, 1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-2-3급-부틸아미노)에탄올, 1-(4-에톡시카보닐아미노-3-시아노-5-플루오로페닐)-2-(3급-부틸아미노)에탄올, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로 약리학적으로 화합성인 이들의 산 부가염 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체가 포르모테롤, 살메테롤, 4-하이드록시-7-[2-{[2-{[3-(2-페닐에톡시)프로필]설포닐}에틸]-아미노}에틸]-2(3H)-벤조티아졸론, 1-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[3-(4-메톡시벤질-아미노)-4-하이드록시페닐]-2-[4-(1-벤즈이미다졸릴)-2-메틸-2-부틸아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-메톡시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-[3-(4-n-부틸옥시페닐)-2-메틸-2-프로필아미노]에탄올, 1-[2H-5-하이드록시-3-옥소-4H-1,4-벤즈옥사진-8-일]-2-{4-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-트리아졸-3-일]-2-메틸-2-부틸아미노}에탄올, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로 약리학적으로 화합성인 이들의 산 부가염 형태로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체가 포르모테롤, 살메테롤, 임의로 이들의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태 및 임의로 약리학적으로 화합성인 이들의 산 부가염 형태로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제가 티오트로피움 브로마이드이고 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체가 포르모테롤 푸마레이트임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제가 티오트로피움 브로마이드이고 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체가 살메테롤임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 흡입제로 사용할 수 있는 약제학적 조성물.
  13. 장기간 지속 효과를 갖는 콜린억제제와 장기간 지속 효과를 갖는 β-유사체, 및 임의로 다른 보조제 및/또는 캐리어 물질을 자체로 공지된 방법에 따라 혼합하여 제조함을 특징으로 하는, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.
  14. 호흡기 질병 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 천식 또는 COPD 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
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