[go: up one dir, main page]

RS20090083A - Nove vrste kompozicija na bazi jedinjenja koja deluju antiholinergijski i beta-mimetika - Google Patents

Nove vrste kompozicija na bazi jedinjenja koja deluju antiholinergijski i beta-mimetika

Info

Publication number
RS20090083A
RS20090083A RSP-2009/0083A RSP20090083A RS20090083A RS 20090083 A RS20090083 A RS 20090083A RS P20090083 A RSP20090083 A RS P20090083A RS 20090083 A RS20090083 A RS 20090083A
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
hydroxy
group
ethanol
given case
Prior art date
Application number
RSP-2009/0083A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Bozung
Richard Reichl
Michel Pairet
Alexander Walland
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg.,
Publication of RS20090083A publication Critical patent/RS20090083A/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4748—Quinolines; Isoquinolines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Ovaj se pronalazak odnosi na nove lekovite kompozicije, na bazi antiholinergijskih jedinjenja, sa produženim dejstvom i β-mimetika, sa produženim dejstvom, na postupak za njihovo pripremanje i na njihovu primenu u terapiji oboljenja disajnih puteva.

Description

Nove vrste lekovitih kompozicijana bazijedinjenja koja deluju
antiholinergijski i p-mimetika
Ovaj pronalazak se odnosi na nove vrste lekovitih kompozicija na bazi jedinjenja sa produženim antiholinergijskim dejstvom i p-mimetika sa produženim dejstvom, na postupak za njihovo pripremanje i na njihovu primenu u terapiji oboljenja disajnih puteva.
Stanje tehnike
Na osnovu stanja tehnike poznato je da se P-mimetici kao i antiholinergici uspešno mogu koristiti kao bronhijalni spazmolitici za lečenje opstruktivnih oboljenja disajnih puteva, kao npr. astme. Supstance sa p-simpatomimetskim dejstvom, kao npr. takođe, na osnovu stanja tehnike, poznata delotvorna supstanca formoterol, mogu prilikom primene kod ljudi ipak da budu skopčane sa neželjenim dejstvima.
Kao osnovna dejstva mogu da se jave opšta uznemirenost, razdraženost, pospanost, strah, treptanje prstiju, napadi znojenja i bolovi glave. Pritom, inhalativna primena ne isključuje ova neželjena dejstva, mada su ona uglavnom ipak nešto manja nego kod peroralne ili parenteralne primene.
Neželjena dejstva p-simpatomimetika pri primeni kao sredstava za astmu, zasnivaju se pre svega na više ili manje izraženim pi-stimulišućim dejstvima na srcu. Oni izazivaju tahikardiju, lupanje srca, tegobe nalik na anginu pektoris kao i aritmije.
[P.T. Ammon (izd.), Arzneimittelnebemvirkungen und - wechselwirkungen, Wis-senschaftliche Verlagsgesellschaft, Stutgart 1986, str. 584].
Opis pronalaska
Sada je neočekivano pronađeno da se gore pomenuta neželjena dejstva znatno mogu smanjiti, kombinacijom p-simpatomimetika sa produženim dejstvom sa antiholinergikom sa produženim dejstvom.
Pritom je potpuno neočekivano takođe utvrđeno, da se bronhospazmolitičko delovanje antiholinergetika sa produženim dejstvom i p-mimetika sa produženim dejstvom, pojačava više nego što je njihovo zbirno delovanje.
Sa kombinacijom delotvornih supstanci, na osnovu pronalaska, može se dakle očekivati znatno poboljšano delovanje, u odnosu na osnovu stanja tehnike poznatih pojedinačnih supstanci i kombinacija, kako kod COPD tako i kod astme.
Kao p-mimetici sa produženim dejstvom, u kombinacije delotvornih supstanci, prema pronalasku, mogu se uneti sledeće delotvorne supstance: bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, pirbuterol, prokaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 4- hidroksi-7-[2-{[2-{[3-(2-feniletoksi)propil]suKonil}etil]amino}enl]-2(3H)-benzotia-zolon, l-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, l-[3-(4-metoksibenzil-amino)-4-hidroksifenil]-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-meitl-2-butil-aminojetanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-meitl-2-propilamino]etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloksifenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-oksch4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)-l,2,4-triaz-ol-3-il]-2-metil-2-butilamino} etanol, 5- hidroksi-8-(l-hidroksi-2-izopropilaminobutil)-2H-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1 - (4-amino-3-hloro-5-trifluormetilfenil) -2-terc.-butilamino) etanol ili 1- (4-etoksikarbonilamino-3-cijano-5-fluorofenil)-2- (terc.-butilamino) etanol, u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih smeša, kao i, u datom slučaju, svojih farmakološki neškodljivih adicionih soli sa kiselinom. Prvenstveno se kao p-mimetici sa produženim dejstvom, u kombinacije delotvornih supstanci prema pronalasku, unose formoterol, salmeterol, 4-hidroksi-7-[2- {[2-{ [3-(2-feniletoksi) propil]sulfonil} etil]amino} etil]-2 (3H)-benzotia-zolon, l-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, l-[3-(4-metoksibenzil-amino)-4-hidroksifenil]-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2-butil-amino] etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilaminofenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H4,4-benzok^ ilamino] etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, ili l-[2H-5-hidroksi-3-oksc)-4H4,4-benzoksazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)4,2,4-tria-zol-3-il]-2-metil-2-butilamino} etanol,
u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih smeša, kao i, u datom slučaju, svojih farmakološki neškodljivih adicionih soli sa kiselinom.
Lekovite kompozicije, prema pronalasku, naročito su uspešne za primenu sa formoterolom ili salmeterolom kao p-mimetikumom, u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih smeša, kao i, u datom slučaju, svojih farmakološki neškodljivih adicionih soli sa kiselinom.
Kao što je prethodno pomenuto, mogu p-mimetici sa produženim dejstvom da se prevedu u oblik svojih fiziološki i farmakološki podnošljivih soli pa da se upotrebe. Za pripremanje adicionih soli sa kiselinom u obzir dolaze, na primer, sona kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, sirćetna kiselina, fumarna kiselina, ćilibarna kiselina, mlečna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili maleinska kiselina. Osim toga mogu da se upotrebe smeše pomenutih kiselina.
U pogledu više nego zbirnog bronhospazmolitičkog delovanja, kao p-mimetikum sa produženim delovanjem naročitu prednost ima fumarat formoterola (skraćeno, formoterol FU). Pritom, delotvorna supstanca formoterol može da se unese kao smeša enantiomera, odn. dijastereomera, ili u obliku pojedinačnih enantiomera/ dijastereomera. Na osnovu pronalaska, istovetnu značajnu prednost može kao P-mimetikum sa produženim dejstvom za upotrebu da ima salmeterol, u datom slu-čaju, u obliku svojih racemata, enantiomera, od kojih najveću prednost ima (R)-en-antiomer, kao i, u datom slučaju, njegove farmakološki neškodljive soli.
Kao antiholinergici sa produženim dejstvom načelno su pogodna, već na osnovu stanja tehnike poznata jedinjenja, kao glikopironijumbromid, kao i estri bi- i tri-cik-ličnih aminoalkohola, kao što je poznato iz evropskog patentnog spisa 0 418 716 i internacionalne patentne prijave WO 92/16528, a čime se oni ovim u potpunosti uzimaju u obzir.
U okviru pronalaska, kao antiholinergici sa produženim delovanjem u obzir prvenstveno dolaze, glikopironijumbromid, kao i u obliku estra bi- i tri-cikličnih aminoalkohola, jedinjenja formule (I):
u kojoj
A predstavlja ostatak opšte formule (II)
u kojoj označava
Q jednu od grupa, koje se vezuju na dva kraja, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-,
-CH=CH-, ili
R Cj -C4 -alkil ostatak, u datom slučaju, supstituisan sa halogenom ili hidroksi grupom,
R' Ci -C4 -alkil ostatak, a R i R' zajedno mogu takođe da obrazuju C4-C6-alkilen ostatak,
a
nasuprot pozitivnom naelektrisanju N -atoma nalazi se ekvivalent anjona
X,
Z predstavlja jednu od grupa
u kojoj označava
Y prostu vezu, O- ili S-atom ili jednu od grupa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -OCH2-ili-SCH2-;
R<1>vodonik, OH, Cj-C4-alkoksi ili CiC4-alkil, koji u datom slučaju može
biti supstituisan sa hidroksi grupom;
R<2>tienil-, fenil-, furil-, ciklopentil- ili cikloheksil-ostatak, pri čemu ovi ostaci mogu takođe da budu supstituisani metil grupom, a tienil i fenil još i fluorom ili hlorom,
R<3>vodonik ili tienil- ili fenil-ostatak, koji u datom slučaju mogu bili supstituisani sa halogenom ili Cx-C4-alkil grupom,
u datom slučaju u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih smeša.
U okviru pronalaska, sa naročitom prednošću, kao antiholinergici sa produženim delovanjem, u obzir dolaze glikopironijumbromid, kao i u obliku estra bi- i tri-cik-lićnih aminoalkohola, jedinjenja formule (I), u kojoj
A označava ostatak opšte formule (II)
u kojoj predstavlja
Q jednu od grupa, koje se vezuju za dva kraja, -CH=CH-, -CH2-CH2- ili
R metil-, etil- ili propil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu fluorom ili
hidroksi-grupom,
R' metil, etil ili propil, prvenstveno metil-grupu,
a
nasuprot pozitivnom naelektrisanju N -atoma nalazi se ekvivalent anjona X odabranog iz grupe koju čine hlorid, bromid i metansulfonat, prvenstveno bromid,
Z označava jednu od grupa
gde
Y predstavlja prostu vezu ili O-atom;
R<1>označava vodonik, OH, metoksi, etoksi, propoksi, metil, etil, propil,
hidroksimetil, hidroksietil ili hidroksipropil grupu;
R<2>označava tienil-, fenil- ili cikloheksil-ostatak, pri čemu ovi ostaci mogu takođe da budu supstituisani metil grupom, a tienil i fenil još i fluorom ili hlorom,
R<3>označava vodonik, ili tienil- ili fenil-ostatak, koji, u datom slučaju, može biti supstituisan fluorom, hlorom ili metil grupom,
u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih smeša.
Na osnovu pronalaska, od naročitog značaja su lekovite kompozicije u kojima se kao antiholinergici sa produženim delovanjem nalaze jedinjenja formule (I), u kojoj A predstavlja ostatak opšte formule (II)
u kojoj označava
Q jednu od grupa, koje se vezuju za dva kraja, -CH=CH-, -CH2-CH2- ili
R metil ili etil grupu;
R' metil grupu,
a
nasuprot pozitivnom naelektrisanju N -atoma nalazi se ekvivalent anjona X = bromid,
Z jednu od grupa
u kojima označava
Y 0 - atom;
R<1>vodonik, OH ili hidroksimetil grupu;
R<2>tienil-, fenil- ili cikloheksil-ostatak;
R<3>vodonik, tienil ili fenil ostatak,
u datom slučaju u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih smeša.
Od napred pomenutih jedinjenja, u okviru ovog pronalaska naročitu prednost imaju ona sa 3-oc-konfiguracijom.
Opisane antiholinergijske delotvorne supstance mogu da se upotrebe, u datom slučaju, u obliku čistih enantiomera, svojih smeša, odn. racemata. Posebnu prednost ima upotreba tiotropijum-soli kao antiholinergika, naročito tiotropijumbromida, [ (la,2(3,4p,5a,7p)-7-[ (hidroksi-2-tienilacetil) oksi]-9,9-dimetil-3-oksa-9-azoniatri-ciklo[3.3.1.0<2-4>]nonan-bromid monohidrat-skraćeno tiotropijum BR].
Kao alkil grupe (takođe ukoliko su sastavni deo drugih ostataka), ukoliko nije drukčije definisano, u obzir dolaze razgranate i nerazgranate alkil-grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primer, biće pomenute: metil, etil, propil ili butil. Ukoliko nije drukčije definisano, od prethodno pomenutih naziva propil i butil obuhvataju sve moguće izomerne oblike. Na primer, naziv propil obuhvata oba izomerna ostatka n-propil i izo-propil, naziv butil, n-butil, izo-butil, sek.-butil i terc.-butil. U datom slučaju, kao nazivi prethodno pomenutih alkil-ostataka takođe su u upotrebi skraćenice, kao Me za metil, Et za etil, itd..
Kao alkoksi grupe (takođe ukoliko su one deo drugih ostataka), ukoliko nije drukčije definisano, u obzir dolaze, razgranate i nerazgranate, preko atoma kiseonika premošćene alkil grupe sa 1 do 4 atoma ugljenika. Kao primer, pomenuće se: metoksi, etoksi, propoksi (=propiloksi) ili butoksi (=butiloksi). Takođe i ovde, ukoliko nije drukčije rečeno, od prethodno pomenutih naziva propoksi i butoksi obuhvataju sve moguće izomerne oblike.
Kao alkilen grupe, u obzir dolaze razgranati i nerazgranati alkilen mostovi sa 4 do 6 atoma ugljenika. Kao primer, pomenuće se: butilen, pentilen, heksilen. Ukoliko nije drukčije rečeno, od prethodno pomenutih naziva butilen, pentilen, heksilen obuhvataju sve moguće izomerne oblike. Na primer, naziv butilen obuhvata izome-re, n-butilen, 1-metilpropilen, 2-metilpropilen, 1,1-dimeitletilen, 1,2-dimeitletilen itd..
Kao halogen obično se označavaju fluor, hlor, brom ili jod.
Kao anjon X, ukoliko nije drukčije rečeno, obično se označavaju fluor, hlor, brom, jod, metansulfonat, fumarat, citrat.
Prema pronalasku, kompozicije sa delotvornim komponentama, prvenstveno se pripremaju u obliku dozirnog aerosola, ali je takođe moguć i bilo koji drugi oblik za parenteralno ili oralno davanje. Pritom, primena dozirnih aerosolova predstavlja oblik primene koji ima prednost, naročito u terapiji opstruktivnih plućnih oboljenja ili u lečenju astme.
Pored primene u dozirnim aerosolovima, koji rade na bazi potisnih gasova, mogu kombinacije delotvornih supstanci, na osnovu pronalaska, da se primene pomoću tzv. raspršivača za stvaranje magle (nebulajzera), pomoću kojih se rastvori farmakološki aktivnih supstanci pod povišenim pritiskom tako raspršuju, da dolazi do stvaranja magle čestica koje se inhaliraju. Prednost takvih raspršivača za stvaranje magle je u tome što se unošenje potisnih gasova može potpuno izbeći.
Obično su određeni lekovi za inhaliranje rastvoreni u vodenom ili etanolskom rastvoru, pri čemu su, već prema karakteristikama rastvora delotvorne supstance, pogodne takođe i smeše rastvarača, sa vodom i etanolom.
Vrste takvih raspršivača za stvaranje magle su, na primer, opisane u PCT-patentnoj prijavi WO 91/14468 i u internacionalnoj patentnoj prijavi pod oznakom predmeta PCT/EP96/04351, koje se ovim u celini uzimaju u obzir. Kod tamo opisanih ras-pršivača za stvaranje magle, koji su takođe poznati pod oznakom Respimat<®>, raspr-šuju se, kroz male dizne, određene zapremine rastvora koji sadrže delotvornu supstancu, pod dejstvom povišenog pritiska, tako da se aerosol koji se inhalira stvara sa najpovoljnijom veličinom čestica između 1 i 10, prvenstveno između 2 i 5 mikrometara.
Kao rastvarači za lekovite preparate pogodne su, između ostalog, smeše, koje na primer sadrže etanol kao rastvarač.
Dalji sastojci rastvarača su pored vode, u datom slučaju, drugi kosolventi, a lekoviti preparat može takođe da sadrži, supstance koje daju ukus kao i druga farmaceut-ska pomoćna sredstva. Primeri kosolvenata su oni koji sadrže hidroksilne grupe ili druge polarne grupe, na primer alkohole, naročito izopropilalkohol, glikole, naro-čito propilenglikol, polietilenglikol, polipropilenglikol, glikoletar, glicerol, polioksi-etilenalkohole i polioksietilen estre masnih kiselina. Kosolventi su pogodni za to da povećaju rastvorljivost pomoćnih supstanci a, u datom slučaju, i delotvornih supstanci.
Druga farmakološka pomoćna sredstva, kao na primer sredstva za konzerviranje, naročito benzalkonijumhlorid, mogu da budu dodata. Povoljna količina sredstva za konzerviranje, naročito benzalkonijumhlorida, nalazi se između 8 i 12 mg/100 ml rastvora.
Da bi se izbegle anomalije pri raspršivanju mogu se kombinaciji delotvornih supstanci dodati sredstva za kompleksiranje. Pogodna sredstva za kompleksiranje su ona koja su farmakološki podnošljiva, naročito ona koja su već dozvoljena za upotrebu u lekovima. Naročito su pogodni EDTA, nitrilotrisirćetna kiselina, limunska kiselina i askorbinska kiselina, kao i njihove soli. Naročito je pogodna dinatrijumova so etilendiamintetrasirćetne kiseline.
Udeo rastvorene kombinacije delotvornih supstanci u gotovom lekovitom prepa-ratu iznosi između 0,001 i 5%, prvenstveno između 0,005 i 3%, a naročito 0,01 do 2%. Maksimalna koncentracija lekovite supstance zavisi od rastvorljivosti u rastvaraču i od potrebnog doziranja radi postizanja željenog terapeutskog dejstva.
Sledeći oblici preparata navode se kao primeri formulacija:
Pored toga, kombinacije delotvornih supstanci, prema pronalasku, mogu takođe da se inhaliraju i u obliku praha. Pripremanje takvih oblika preparata poznato je na osnovu stanja tehnike. Oni sadrže pored kombinacije delotvornih supstanci koja odgovara ovom pronalasku i farmakološki neškodljive nosače ili pomoćna sredstva, kao npr. mikrokristalnu laktozu. Doza predviđena za inhaliranje može da bude u napunjenim kapsulama, i da na primer ima sledeći sadržaj:
Eksperimentalni rezultati
Bronhospazmolitičko i kardiovaskularno delovanje tiotropijumbromida, formoterolfumarata kao i njihovih kombinacija, posle inhalativne primene vodenog rastvora pomoću Respimat<®>, na narkotiziranim psima.
Materijal i postupak
18 pasa mešovite rase, telesne mase od 27 do 32 kg. Držani u pojedinačnim, odn. skupnim boksovima, peletirana standardna hrana, poslednje hranjenje ca. 15 sati pre ogleda, pijaća voda ad libitum.
Posle prethodnog tretmana sa 2 mg/kg morfinhidrohlorida i.m. polako je injicira-no intravenski 30 mg/kg pentobarbital-natrijuma (Nembutal<®>). Životinje su relaksirane sa 1,0 mg/kg i.v. suksametonijuma.
Životinjama je posle intubiranja, pomoću Servo-Ventilator-a 900 C (firma Siemens) omogućeno disanje uduvavanjem sobnog vazduha i kiseonika (4 : 1), frekvenca 15/min, udahnuta zapremina 6 - 8 lit./min. Za registrovanje mehanike disanja odre-đivan je protok disanja, pomoću cevi za dinamički pritisak (Fleisch Nr. 1), koja je postavljena neposredno pre orotrahejnog tubusa, registratora diferencijalnog pritiska i pojačivača DCB-4C. Jedan kateter je postavljen u traheju a drugi (balon-)kateter u deo pluća ezofagusa. Obadva su povezana sa registratorom i pojačivačem diferencijanog pritiska, radi određivanja transpulmonalnog pritiska. Računar za praćenje mehanike disanja (IFD-Muhlheim) davao je plućni otpor (R) na osnovu registrovanih vrednosti pritiska. Na osnovu toga je kompjuterski program VAS-1 LA (IFD-Muhlheim) određivao:
Registrovanje srčane frekvence vršeno je preko EKG (ekstremitetni odvod II) i kardiotahometra.
Posle perioda ekvilibrisanja od 30 min, izazivani su kratkotrajni bronhospazmi pomoću i.v. injekcije od 10 ug/kg acetilholinhlorida, koji su ponavljani 2 - 3 x u razmaku od ca. 10 min. Test-supstance, tiotropijumbromid, formoterolfumarat, kao i kombinacija obeju supstanci, davani su kao vodeni rastvori pomoću BINEB-ras-pršivača (Respimat<®>). Aplikacija kombinacije vršena je sa pojedinačnim komponentama u razmaku od ca. 1 min. Sa BINEB-sistemom mehanizam oslobađanja se odigravao na kraju faze izdisanja a raspršeni rastvor je u sledećoj fazi udisanja potiskivan pomoću pumpe za disanje u traheobronhijalno stablo.
Doziranja
Tabele 1 - 6 prikazuju, u toku 180 min, polazne vrednosti i vrednosti posle davanja supstanci. Na slikama 1 - 2 prikazana su procentualno, u toku 180 min, inhibiranja povećanih plućnih otpora izavanih pomoću ACh
Rezultati
Rezultati su prikazani ua tabelama kao i na slikama. 3 i 10 ug tiotropijumbromida, odn. formoterolfumarata znatno inhibiraju bronhijani otpor, srazmerno povećavan dozom intravenskim injiciranjem ACh. Maksimalno bronhospazmolitičko dejstvo formoterol-a FU brzo nastupa sa oba doziranja, a sa tiotropijum-om BR je odložena za oko 60 min. Trajanje delovanja formoterol-a FU pre svega je pri manjim doziranjima srazmerno kratko, a ono sa tiotropijum BR, prema očekivanju, održava se do kraja opita (180 min).
Sa kombinacijom od 3[ igtiotropijum bromida + 3 ug formoterol-a FU, vrlo brzo se postiže izražena bronhospazmoliza od 90%, koja se do kraja opita skoro neprome-njeno održava. Zaštitno dejstvo kombinacije veoma značajno nadmašuje dejstvo pojedinačnih komponenti, ali takođe prevazilazi i zbir pojedinačnih efekata, 3 ug tiotropijim bromida i 3 ug formoterol-a FU. Ono prevazilazi efekat koji ima 10 ug tiotropijum bromida, odn. 10 ug formoterol fumarata (v. sliku 2).
Sam tiotropijum bromid nema bilo kakav uticaj na srčanu frekvencu, kako ni sa 3 ug tako ni sa 10 fj.g. Nasuprot tome, formoterol FU je povećava, srazmerno dozi, a pre svega pri visokim dozama, maksimalno za preko 90%. Čak i na kraju ogleda izmerene su još vrednosti od preko 80%. Sa kombinacijama 3 + 3 ug, a takođe i sa 10 + 10 ug tiotropijum bromida i formoterol fumarata, frekvencni efekti su primetno oslabljeni i leže ispod 30%.
Procena
Sa kombinacijom antiholinergika sa p-mimetikom, nasuprot pojedinačnim supstancama, utvrđeni su potpuno neočekivani rezultati:
1. brzo otpočinjanje dejstva
2. dugotrajno delovanje
a pre svega
3. bronhospazmolitičko dejstvo koje prevazilazi zbirna dejstva i
4. znatno manji porast frekvence, pre svega sa većom dozom formoterola.
Sa kombinacionim preparatom može da se očekuje znatno poboljšanje terapeutskog delovanja, kako kod COPD tako i kod astme, povezano sa prednošću uma-njenih kardijalnih pratećih dejstava.
Slike
51.1 prikazuje uricaj 3 yig formoterol fumarata, 3 ug tiotropijum bromida, kao i kombinacije, 3 ug tiotropijum bromida + 3 ug formoterol fumarata, na bronhijalni otpor narkotiziranih pasa, n = 6.
51.2 prikazuje uticaj 10 ug formoterol fumarata, 10 (ig tiotropijum bromida, kao i kombinacije, 3 ug tiotropijum bromida + 3 |ug formoterol fumarata, na bronhijalni otpor narkotiziranih pasa, n = 6.
<.>/<.>

Claims (15)

1) Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži antiholinergik sa produ-ženim dejstvom i p-mimetik sa produženim dejstvom.
2) Farmaceutski preparat, prema zahtevu 1, naznačen time, što je antiholinergik sa produženim dejstvom odabran od glikopironijumbromida ili estara bi- i tri— cikličnih aminoalkohola, formule (I) u kojoj A predstavlja ostatak opšte formule (II) u kojoj označava Q jednu od grupa, koje se vezuju na dva kraja, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH-CH-, ili R Ci-C4-alkil ostatak, u datom slučaju, supstituisan sa halogenom ili hid roksi grupom, R' Ci -C4 -alkil ostatak, a R i R' zajedno mogu takođe da obrazuju C4-C6-alkilen ostatak, a nasuprot pozitivnom naelektrisanju N -atoma nalazi se ekvivalent anjona X, Z predstavlja jednu od grupa u kojoj označava Y prostu vezu, 0- ili S-atom ili jednu od grupa -CHg-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -OCH2- m -SCH2-; R<1>vodonik, OH, Ci -C4 -alkoksi ili CiC4-alkil grupu, koja u datom slučaju može biti supstituisana sa hidroksi grupom; R<2>tienil-, fenil-, furil-, ciklopentil- ili cikloheksil-ostatak, pri čemu ovi ostaci mogu takođe da budu supstituisani metil grupom, a tienil i fenil još i fluorom ili hlorom, R<3>vodonik ili tienil- ili fenil-ostatak, koji u datom slučaju mogu biti supsti tuisani sa halogenom ili Ci -C4 -alkil grupom, u datom slučaju u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih smeša.
3) Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 ili 2, naznačen time, što je antiholinergik sa produženim dejstvom odabran od glikopironijumbromida ili estara bi- i tri-cikličnih aminoalkohola, formule (I), u kojoj A označava ostatak opšte formule (II) u kojoj predstavlja Q jednu od grupa, koje se vezuju za dva kraja, -CH=CH-, -CH2-CH2- ili R metil-, etil- ili propil-grupu, u datom slučaju, supstituisanu fluorom ili hidroksi-grupom, R' metil, etil ili propil, prvenstveno metil-grupu, a nasuprot pozitivnom naelektrisanju N -atoma nalazi se ekvivalent anjona X odabranog iz grupe koju čine hlorid, bromid i metansulfonat, prvenstveno bromid, Z označava jednu od grupa gde Y predstavlja prostu vezu ili O-atom; R<1>označava vodonik, OH, metoksi, etoksi, propoksi, metil, etil, propil, hidroksimetil, hidroksietil ili hidroksipropil grupu; R<2>označava tienil-, fenil- ili cikloheksil-ostatak, pri čemu ovi ostaci mogu takođe da budu supstituisani metil grupom, a tienil i fenil još i fluorom ili hlorom, R<3>označava vodonik, ili tienil- ili fenil-ostatak, koji, u datom slučaju, može biti supstituisan fluorom, hlorom ili metil grupom, u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih smeša.
4) Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1, 2 ili 3, naznačen time, što je antiholinergik sa produženim dejstvom odabran od glikopironijumbromida ili estara bi- i tri-cikličnih aminoalkohola, formule (I), u kojoj A predstavlja ostatak opšte formule (II) u kojoj označava Q jednu od grupa, koje se vezuju za dva kraja, -CH=CH-, -CH2-CH2- ili R metil ili etil grupu; R' metil grupu, a nasuprot pozitivnom naelektrisanju N-atoma nalazi se ekvivalent anjona X = bromid, Z jednu od grupa u kojima označava Y O -atom; R<1>vodonik, OH ili hidroksimetil grupu; R<2>tienil-, fenil- ili cikloheksil-ostatak; R<3>vodonik, tienil ili fenil ostatak, u datom slučaju u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih smeša.
5) Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1, 2, 3 ili 4, naznačen time, stoje antiholinergik sa produženim dejstvom odabran od soli tiotropijuma.
6) Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1, 2, 3 ili 5, naznačen time, što antiholinergik sa produženim dejstvom jeste tiotropijumbromid.
7) Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što je p-mimetik sa produženim dejstvom, izabran iz grupe koju čine bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, fenoterol, formoterol, heksoprenalin, ibuterol, pirbuterol, prokaterol, reproterol, salmeterol, sulfonterol, terbutalin, tolubuterol, 4- hidroksi-7-[2-{ [2-{ [3-(2-feniletoksi)propil]sulfonil}etil]amino}etil]-2 (3H)-benzotiazolon, l-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamino]etanol, l-[3-(4-metoksibenzil-amino)-4-hidroksifenil]-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-metil-2-butilamin o] etan ol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetilamino-fenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-metoksifenil)-2-metil-2-propilaminojetanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloksifenil)-2-metil-2-propilamino]etanol, l-[2H-5-Mdroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)-l,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-buitlamino} etanol, 5- hidroksi-8-(l-hidroksi-2-izopropilaminobutil)-2H-l,4-benzoksazin-3-(4H)-on, 1- (4-amino-3-hloro-5-trifluormetilfenil) -2- terc.-butilamino) etanol i l-(4-etoksikarbonilamino-3-cijano-5-fluorofenil)-2-(terc.-butilamino)etanol,u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih smeša, kao i, u datom slučaju, svojih farmakološki neškod-ljivih adicionih soli sa kiselinom.
8) Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što je p-mimetik sa produženim dejstvom, izabran iz grupe koju čine formoterol, salmeterol, 4-hidroksi-7-[2-{ [2- {[3- (2-feniletoksi) propil] sulfonil} etil]amino} etil]-2 (3H) - benzotiazolon, l-(2-fluoro-4-hidroksifenil)-2-[4-(l-benzimidazolil)-2-meul-2-bunlarnin l-[3-(4-metoksibenzil-amino)4-hidroksifenil]-2-[4-(l-benzimidazoUl)-2-meul-2-butilaminojetanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimeuUamino-fenil)-2-metil-2-propilarnino]etanol, 1- [2H-5-Wdroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-m^ 2- propilamino] etanol, l-[2H-5-hidroksi-3-okso-4H-l,4-benzoksazin-8-il]-2-[3-(4-n-butiloksifenil)-2-metil-2-propilamino] etanol, l-[2H-5-Wdroksi-3-okso4H4,4-benzoksazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoksifenil)-l,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-buitlamino} etanol, u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih smeša, kao i, u datom slučaju, svojih farmakološki neškod-ljivih adicionih soli sa kiselinom.
9) Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što je p-mimetik, sa produženim dejstvom, izabran od formoterola i sameterola, u datom slučaju, u obliku svojih racemata, svojih enantiomera, svojih dijastereomera i svojih smeša, kao i, u datom slučaju, svojih farmakološki neškod-ljivih adicionih soli sa kiselinom.
10) Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što je antiholinergik, sa produženim dejstvom tiotrobijumbromid a p-mimetik, sa produženim dejstvom je formoterolfumarat.
11) Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 9, naznačen time, što je antiholinergik, sa produženim dejstvom tiotrobijumbromid a p-mimetik, sa produženim dejstvom je salmeterol.
12) Farmaceutski preparat, prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što je to farmaceutski preparat koje primenjuje inhalativno.
13) Postupak za pripremanje farmaceutskog preparata, prema jednom od zahteva 1 do 12, naznačen time, što se antiholinergik, sa produženim dejstvom i p-mimetik, sa produženim dejstvom, u datom slučaju, mešaju i konfekcioniraju sa drugim pomoćnim supstancama i/ili nosačima, prema već poznatim postup-cima.
14) Upotreba preparata, prema nekom od zahteva 1 do 13, za pripremanje leka za lečenje oboljenja disajnih puteva.
15) Upotreba, prema zahtevu 14, za pripremanje leka za lečenje astme ili COPD.
RSP-2009/0083A 1999-05-12 2000-05-03 Nove vrste kompozicija na bazi jedinjenja koja deluju antiholinergijski i beta-mimetika RS20090083A (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19921693A DE19921693A1 (de) 1999-05-12 1999-05-12 Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS20090083A true RS20090083A (sr) 2009-07-15

Family

ID=7907709

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU71901A RS50269B (sr) 1999-05-12 2000-05-03 NOVE VRSTE LEKOVITIH KOMPOZICIJA NA BAZI JEDINJENJA KOJA DELUJU ANTIHOLINERGIJSKI I β-MIMETIKA
RSP-2009/0083A RS20090083A (sr) 1999-05-12 2000-05-03 Nove vrste kompozicija na bazi jedinjenja koja deluju antiholinergijski i beta-mimetika

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU71901A RS50269B (sr) 1999-05-12 2000-05-03 NOVE VRSTE LEKOVITIH KOMPOZICIJA NA BAZI JEDINJENJA KOJA DELUJU ANTIHOLINERGIJSKI I β-MIMETIKA

Country Status (41)

Country Link
US (3) US6455524B1 (sr)
EP (7) EP1327452A3 (sr)
JP (5) JP4612956B2 (sr)
KR (2) KR100841909B1 (sr)
CN (2) CN1250290C (sr)
AR (1) AR023972A1 (sr)
AT (1) ATE245976T1 (sr)
AU (1) AU775588B2 (sr)
BG (1) BG65189B1 (sr)
BR (1) BR0010498A (sr)
CA (1) CA2368583C (sr)
CO (1) CO5140068A1 (sr)
CZ (1) CZ302328B6 (sr)
DE (2) DE19921693A1 (sr)
DK (1) DK1178832T3 (sr)
EA (1) EA004657B1 (sr)
EE (4) EE05193B1 (sr)
ES (1) ES2203470T3 (sr)
HK (1) HK1043064B (sr)
HR (1) HRP20010828A2 (sr)
HU (1) HUP0201103A3 (sr)
IL (3) IL146119A0 (sr)
ME (1) MEP36608A (sr)
MX (1) MXPA01011400A (sr)
MY (2) MY129512A (sr)
NO (2) NO328423B1 (sr)
NZ (1) NZ515596A (sr)
PE (1) PE20010133A1 (sr)
PL (2) PL206146B1 (sr)
PT (1) PT1178832E (sr)
RS (2) RS50269B (sr)
SA (1) SA00210064B1 (sr)
SG (4) SG178626A1 (sr)
SI (1) SI1178832T1 (sr)
SK (1) SK287072B6 (sr)
TR (2) TR200901979T2 (sr)
TW (2) TW200505483A (sr)
UA (1) UA74547C2 (sr)
UY (1) UY26139A1 (sr)
WO (1) WO2000069468A1 (sr)
ZA (1) ZA200108942B (sr)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
US20030215396A1 (en) * 1999-09-15 2003-11-20 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Method for the production of propellant gas-free aerosols from aqueous medicament preparations
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
US20100197719A1 (en) * 1999-05-12 2010-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20040002548A1 (en) * 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US7214687B2 (en) 1999-07-14 2007-05-08 Almirall Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
EP1326642A2 (en) * 2000-09-29 2003-07-16 Board of Trustees operating Michigan State University Catecholamine pharmaceutical compositions and methods
DE10206505A1 (de) * 2002-02-16 2003-08-28 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US20020137764A1 (en) 2000-10-31 2002-09-26 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US20020111363A1 (en) * 2000-10-31 2002-08-15 Karin Drechsel Inhalable formulation of a solution containing a tiotropium salt
US6620438B2 (en) * 2001-03-08 2003-09-16 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and NK1-receptor antagonists
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
DE10056104A1 (de) * 2000-11-13 2002-05-23 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols
US20020193392A1 (en) * 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US6667344B2 (en) * 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
AU2002303425A1 (en) * 2001-04-24 2002-11-05 Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent
DE10126924A1 (de) * 2001-06-01 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalationskapseln
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
JP2004537377A (ja) * 2001-08-09 2004-12-16 グラクソ　グループ　リミテッド 製薬組成物を有する吸入装置
CA2459493C (en) * 2001-09-14 2011-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New pharmaceutical compositions for inhalation
US6919325B2 (en) * 2001-09-14 2005-07-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions containing tiotropium salts and low-solubility salmeterol salts
US7754242B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-13 Alkermes, Inc. Inhalable sustained therapeutic formulations
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10212264A1 (de) † 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10214263A1 (de) * 2002-03-28 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma HFA-Suspensionsformulierungen enthaltend ein Anticholinergikum
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
MXPA04009583A (es) * 2002-04-04 2005-01-11 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas formulaciones en polvo adecuadas para inhalacion.
UA80123C2 (en) * 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
US7417051B2 (en) * 2002-04-12 2008-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising betamimetics and a novel anticholinergic
US7084153B2 (en) * 2002-04-12 2006-08-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments comprising steroids and a novel anticholinergic
DE10216427A1 (de) * 2002-04-12 2003-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Arzneimittelkompositionen enthaltend heterocyclische Verbindungen und ein neues Anticholinergikum
DE10230751A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
UA83813C2 (ru) * 2002-12-20 2008-08-26 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Порошковое лекарственное средство, которое содержит соль тиотропия и ксинафоат салметерола
US20040152720A1 (en) * 2002-12-20 2004-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
WO2004089892A2 (en) 2003-04-01 2004-10-21 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds having beta2 andrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
ATE435862T1 (de) * 2003-05-28 2009-07-15 Theravance Inc Azabicycloalkanverbindungen als muscarinrezeptor antagonisten
TW200510298A (en) * 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
SE526509C2 (sv) * 2003-06-19 2005-09-27 Microdrug Ag Kombinerade doser av formoterol och budesonid separerade på en gemensam dosbädd
SE527200C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av formaterol och fluticason
SE527189C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel
SE527190C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser av en beta2-agonist, ett antikolinergiskt medel och ett antiinflammatorisk steroid
CN1829534A (zh) * 2003-07-29 2006-09-06 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包括β模拟物和抗胆碱能药的吸入药剂
US20050026948A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050038004A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-17 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050101545A1 (en) * 2003-07-31 2005-05-12 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with an anticholinergic bronchodilator for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050025718A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a betamimetic
US20050026882A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20090317476A1 (en) * 2003-07-31 2009-12-24 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
DE10345065A1 (de) 2003-09-26 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Aerosolformulierung für die Inhalation enthaltend ein Anticholinergikum
ES2329586T3 (es) * 2003-11-21 2009-11-27 Theravance, Inc. Compuestos que tienen actividad agonista del receptor beta2 adrenergico y antagonista del receptor muscarino.
SE0303570L (sv) * 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Fukt-känslig medicinsk produkt
PT1713473E (pt) * 2004-02-06 2013-05-13 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combinação de anticolinérgicos e glucocorticóides para o tratamento a longo prazo de asma e copd
CN101518532A (zh) * 2004-02-06 2009-09-02 Meda制药有限及两合公司 用于呼吸道疾病治疗的抗胆碱能药和4型磷酸二酯酶抑制剂的组合
JP5524442B2 (ja) * 2004-02-06 2014-06-18 メダ ファーマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 呼吸器疾患の治療のための、抗コリン作用薬及びβ−模倣薬の新規併用薬
EP1718304A1 (en) * 2004-02-20 2006-11-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept
US20050186175A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on benzilic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
US20060189524A1 (en) * 2004-02-20 2006-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept
US7507745B2 (en) 2004-02-20 2009-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions based on fluorenecarboxylic acid esters and soluble TNF receptor fusion proteins
EP1725525A1 (en) * 2004-03-11 2006-11-29 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
WO2005087763A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Theravance, Inc. Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
TW200540154A (en) * 2004-06-10 2005-12-16 Theravance Inc Crystalline form of a substituted pyrrolidine compound
EP1833822A2 (en) * 2004-08-16 2007-09-19 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
JP2008510014A (ja) * 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
CN101128196B (zh) * 2005-03-16 2013-01-02 Meda制药有限及两合公司 用于治疗呼吸系统疾病的抗胆碱能药和白三烯受体拮抗剂的组合
CA2607391A1 (en) * 2005-04-23 2006-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of medicaments to be inhaled, containing a betamimetic agent and a steroid in addition to an anticholinergic agent
US20060239935A1 (en) * 2005-04-23 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions for inhalation
EP1881980B1 (en) * 2005-05-02 2012-08-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel crystalline forms of tiotropium bromide
MX2007015997A (es) * 2005-06-15 2008-03-07 Boehringer Ingelheim Int Procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio, nuevas sales de tiotropio como tales y composiciones farmaceuticas de las mismas.
WO2007017437A1 (en) * 2005-08-06 2007-02-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the treatment of dyspnea comprising combined administration of tiotropium salts and salts of salmeterol
TWI274641B (en) * 2005-08-30 2007-03-01 Rexon Ind Corp Ltd Cutting machine
NZ568349A (en) 2005-12-21 2011-05-27 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Combination of anticholinergics, glucocorticoids, beta2-agonists, PDE 4 inhibitor and antileukotriene for the treatment of inflammatory diseases
TW200811105A (en) 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
CA2653744C (en) * 2006-05-26 2018-01-16 Dey, L.P. Nebulizable compositions of quaternary ammonium muscarinic receptor antagonists
ES2298049B1 (es) * 2006-07-21 2009-10-20 Laboratorios Almirall S.A. Procedimiento para fabricar bromuro de 3(r)-(2-hidroxi-2,2-ditien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo (2.2.2) octano.
CA2608561A1 (en) * 2007-10-29 2009-04-29 Carl Paluszkiewicz Motorcycle wind deflector accessory support
NZ587561A (en) * 2008-02-26 2012-10-26 Elevation Pharmaceuticals Inc Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations (an muscarinic antagnoist)
US20100055045A1 (en) * 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
EP2100598A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
TWI792140B (zh) 2009-05-29 2023-02-11 美商沛爾醫療股份有限公司 用於經由呼吸道遞送二或更多種活性藥劑的組成物、方法與系統
JO3510B1 (ar) * 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
PE20141614A1 (es) 2011-06-10 2014-11-20 Chiesi Farma Spa Compuestos con actividad antagonista de los receptores muscarinicos y actividad agonista del receptor beta2 adrenergico
CN103547575B (zh) 2011-06-10 2016-08-17 奇斯药制品公司 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
GB201113662D0 (en) * 2011-08-08 2011-09-21 Prosonix Ltd Pharmaceutical compositions
TW201311649A (zh) * 2011-09-05 2013-03-16 Everlight Chem Ind Corp 用於太陽能電池電解液之化合物及其製法、含有該化合物之電解液及太陽能電池
BR112015012746A2 (pt) 2012-12-06 2017-07-11 Chiesi Farm Spa compostos que possuem atividade de antagonista de receptores muscarínicos e agonista de receptores beta2-adrenérgicos
PE20151216A1 (es) 2012-12-06 2015-09-08 Chiesi Farma Spa Compuestos con actividad antagonista de los receptores muscarinicos y actividad agonista del receptor beta2 adrenergico
TR201902687T4 (tr) 2013-03-15 2019-03-21 Pearl Therapeutics Inc İri parçacıklı kristal malzemelerin koşullandırılması için yöntemler ve sistemler.
TWI703138B (zh) * 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
AR104828A1 (es) 2015-06-01 2017-08-16 Chiesi Farm Spa COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTAGONISTA DE LOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Y ACTIVIDAD AGONISTA DEL RECEPTOR b2 ADRENÉRGICO
EP3383867B1 (en) 2015-12-03 2021-04-14 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
WO2018011090A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Hydroxyquinolinone compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
EA201990605A1 (ru) * 2016-10-14 2019-10-31 Распыляемые композиции тиотропия и формотерола
CA3047023C (en) 2016-12-14 2022-05-31 Beijing Showby Pharmaceutical Co., Ltd. Class of bifunctional compounds with quaternary ammonium salt structure
EP3576814A4 (en) 2017-01-31 2020-02-19 Alphinity, LLC BIOPROCESS TANK WITH INTEGRATED PUMP
CN117679423A (zh) 2022-09-05 2024-03-12 立生医药(苏州)有限公司 预防或治疗呼吸系统疾病的吸入用药物组合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8613811D0 (en) 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
EP0416950B1 (en) * 1989-09-08 1993-08-11 Glaxo Group Limited Medicaments
DE3931041C2 (de) * 1989-09-16 2000-04-06 Boehringer Ingelheim Kg Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE4003270A1 (de) * 1990-02-03 1991-08-08 Boehringer Ingelheim Kg Neue treibgase und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
DE4108393A1 (de) 1991-03-15 1992-09-17 Boehringer Ingelheim Kg Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
SE9302777D0 (sv) * 1993-08-27 1993-08-27 Astra Ab Process for conditioning substances
US5874063A (en) * 1991-04-11 1999-02-23 Astra Aktiebolag Pharmaceutical formulation
EP0717987B1 (en) * 1991-12-18 2001-08-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Suspension aerosol formulations
ES2129117T3 (es) * 1992-12-09 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharma Formulaciones en disolucion en forma de aerosol medicinales estabilizadas.
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
GB9426252D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE19528145A1 (de) * 1995-08-01 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neue Arzneimittel und ihre Verwendung
US5824669A (en) * 1996-03-22 1998-10-20 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds and compositions and their use for treating respiratory disorders
SE9603669D0 (sv) * 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab New combination
DE19653969A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
US6254882B1 (en) * 1997-09-16 2001-07-03 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure (S)—salmeterol
GB9807232D0 (en) 1998-04-03 1998-06-03 Univ Cardiff Aerosol composition
DE59911149D1 (de) * 1998-07-24 2004-12-30 Jago Res Ag Muttenz Medizinische aerosolformulierungen
JP4672143B2 (ja) * 1998-08-04 2011-04-20 ヤゴテック アーゲー 医薬用エーロゾル製剤
DE19847968A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Verschlußkappe und Behälter als Zweikammer-Kartusche für Vernebler zur Erzeugung von Aerosolen
DE19847969A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
DE19847970A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähige Wirkstoff-Formulierung
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015359D0 (no) 2001-11-02
PL206146B1 (pl) 2010-07-30
EP2269647A3 (de) 2012-04-18
US6630466B2 (en) 2003-10-07
EP2266621A3 (de) 2013-01-23
DE19921693A1 (de) 2000-11-16
TW200505483A (en) 2005-02-16
MY134222A (en) 2007-11-30
IL172695A (en) 2011-07-31
BG65189B1 (bg) 2007-06-29
UY26139A1 (es) 2000-12-29
CN1350465A (zh) 2002-05-22
EP1327452A3 (de) 2004-01-21
US6433027B1 (en) 2002-08-13
IL146119A (en) 2006-08-01
EA200101156A1 (ru) 2002-06-27
EE201000019A (et) 2010-04-15
HUP0201103A3 (en) 2008-10-28
EE200100594A (et) 2003-02-17
JP2011021036A (ja) 2011-02-03
JP4612956B2 (ja) 2011-01-12
EE201000018A (et) 2010-04-15
SG175465A1 (en) 2011-11-28
HRP20010828B1 (sr) 2013-01-31
ZA200108942B (en) 2002-08-26
EP2269648A3 (de) 2012-04-18
DK1178832T3 (da) 2003-11-03
PE20010133A1 (es) 2001-03-02
MY129512A (en) 2007-04-30
DE50003116D1 (de) 2003-09-04
SI1178832T1 (sl) 2003-12-31
TR200103233T2 (tr) 2002-04-22
IL172695A0 (en) 2006-04-10
HUP0201103A2 (hu) 2002-09-28
IL146119A0 (en) 2002-07-25
KR20020001876A (ko) 2002-01-09
EP1327452A2 (de) 2003-07-16
US6455524B1 (en) 2002-09-24
HK1043064A1 (en) 2002-09-06
CO5140068A1 (es) 2002-03-22
SG158731A1 (en) 2010-02-26
KR20070050507A (ko) 2007-05-15
EP1570861A3 (de) 2010-12-29
BR0010498A (pt) 2002-02-26
JP2011021038A (ja) 2011-02-03
JP2002544239A (ja) 2002-12-24
EE05193B1 (et) 2009-08-17
CA2368583A1 (en) 2000-11-23
SK287072B6 (sk) 2009-11-05
SG178626A1 (en) 2012-03-29
EP2269647A2 (de) 2011-01-05
EP1178832B1 (de) 2003-07-30
ATE245976T1 (de) 2003-08-15
AU775588B2 (en) 2004-08-05
SA00210064B1 (ar) 2006-08-12
EP2266620A3 (de) 2012-04-18
EP1570861A2 (de) 2005-09-07
EP1178832A1 (de) 2002-02-13
KR100841909B1 (ko) 2008-06-30
JP2006188534A (ja) 2006-07-20
US20020115681A1 (en) 2002-08-22
RS50269B (sr) 2009-07-15
SG179293A1 (en) 2012-04-27
HK1043064B (zh) 2006-08-18
NO20093464L (no) 2001-11-02
HRP20010828A2 (en) 2003-02-28
EP2269648A2 (de) 2011-01-05
JP2011021037A (ja) 2011-02-03
CZ20014055A3 (cs) 2002-02-13
PT1178832E (pt) 2003-12-31
UA74547C2 (en) 2006-01-16
NO328423B1 (no) 2010-02-15
PL352131A1 (en) 2003-07-28
EE05677B1 (et) 2013-10-15
EA004657B1 (ru) 2004-06-24
CN1250290C (zh) 2006-04-12
MEP36608A (en) 2011-02-10
NZ515596A (en) 2003-10-31
SK16372001A3 (sk) 2002-03-05
BG106095A (bg) 2002-06-28
WO2000069468A1 (de) 2000-11-23
PL199442B1 (pl) 2008-09-30
EP2266621A2 (de) 2010-12-29
EE201000020A (et) 2010-04-15
YU71901A (sh) 2005-07-19
MXPA01011400A (es) 2002-06-04
AU4754500A (en) 2000-12-05
CN1839833A (zh) 2006-10-04
NO20015359L (no) 2001-11-02
ES2203470T3 (es) 2004-04-16
TR200901979T2 (tr) 2009-05-21
EP2266620A2 (de) 2010-12-29
CA2368583C (en) 2010-01-05
TWI272106B (en) 2007-02-01
AR023972A1 (es) 2002-09-04
KR100962059B1 (ko) 2010-06-10
CZ302328B6 (cs) 2011-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS20090083A (sr) Nove vrste kompozicija na bazi jedinjenja koja deluju antiholinergijski i beta-mimetika
US20040002548A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US20100197719A1 (en) Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
JP2009504602A (ja) チオトロピウム塩類を投与することを含む心疾患のリスクに対する保護の方法