CN104069497A - 一种降低药物耐受性的组合物、方法及其应用 - Google Patents
一种降低药物耐受性的组合物、方法及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104069497A CN104069497A CN201410298409.6A CN201410298409A CN104069497A CN 104069497 A CN104069497 A CN 104069497A CN 201410298409 A CN201410298409 A CN 201410298409A CN 104069497 A CN104069497 A CN 104069497A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- terbutaline
- receptor agonist
- drug tolerance
- composition
- reducing drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 57
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 4
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 4
- 229940118432 Interleukin receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 4
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZTVIKZXZYLEVOL-MCOXGKPRSA-N Homatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ZTVIKZXZYLEVOL-MCOXGKPRSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M [(5s)-spiro[8-azoniabicyclo[3.2.1]octane-8,1'-azolidin-1-ium]-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;chloride Chemical compound [Cl-].[N+]12([C@H]3CCC2CC(C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 RVCSYOQWLPPAOA-CVPHZBIISA-M 0.000 claims description 3
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims description 3
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 3
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 3
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000857 homatropine Drugs 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 3
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims description 3
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 claims description 3
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 claims description 3
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 claims description 3
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 claims description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 3
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001530 trospium chloride Drugs 0.000 claims description 3
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JSJCTEKTBOKRST-JTQLQIEISA-N (1r)-1-[4-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-(tert-butylamino)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(Cl)=C(N)C(C(F)(F)F)=C1 JSJCTEKTBOKRST-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- STJMRWALKKWQGH-JTQLQIEISA-N (R)-clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 claims 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 26
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XWTYSIMOBUGWOL-NSHDSACASA-N 5-[(1r)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-NSHDSACASA-N 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 4
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-GFCCVEGCSA-N 4-[(1s)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 2
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)C(F)F WXGNWUVNYMJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010070774 Respiratory tract oedema Diseases 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001004 anti-acetylcholinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229940127211 short-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明是关于一种降低药物耐受性的药物组合物及其应用，该组合物的主要活性组分为治疗有效量的β2受体激动剂或其药学上可接受的盐，其中所述的β2受体激动剂中左旋(R)对映体过剩值纯度在90％以上。本发明同时还提供了一种降低药物耐受性的方法。本发明组合物能有效降低药物耐受性，同时能够降低现有治疗呼吸道疾病的药物存在的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种降低药物耐受性的药物组合物。更进一步的，本发明涉及该药物组合物在治疗呼吸性疾病中的应用。特别的，本发明还涉及一种降低药物耐受性的方法。
背景技术
哮喘又称支气管哮喘，是常见的慢性呼吸道疾病之一，近年来的患病率在全球是大幅度上升，逐渐成为严重威胁人类健康的慢性呼吸系统疾病。哮喘及其并发的炎症反应，可导致气道高反应性，通常会出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可经治疗后缓解。哮喘儿童在初期如不及时治疗很容易发展为成人哮喘而危害终身，因此早期诊断、早期治疗对于控制哮喘非常关键。
目前，β2受体激动剂在控制哮喘症状中仍是一类很有效的药物。根据其产生作用的时间长短，现公认分为两种类型：速效β2受体激动剂(SABA)和长效β2受体激动剂(LABA)。特别在一些新β2受体选择性激动剂，如舒喘灵、间羟舒喘宁、酚丙喘啶等问世后，由于其选择性高、作用强、作用维持时间长、口服有效、不良反应轻等优点，成为哮喘首选的对症治疗药。但是，药物产生耐受性是这类药物的主要的临床问题之一，大大限制了这类药物的使用。
药物耐受性，是指患者连续或长期使用一种药物时，病人机体从对该药物敏感，治疗有效，变得对该药物产生耐受，导致药物的治疗效果降低。这称为药物的耐受性。药物耐受性导致药效作用逐渐下降，必须加大剂量，才能产生应有的药物作用，有时甚至加大剂量也不能增加疗效，药物失去了对该病人的治疗作用。普遍认为，药物耐受性的产生与哮喘病情恶化及死亡率增高有关。如何降低药物耐受性是临床医学和制药学的难题。
β2受体激动剂特布他林是抗哮喘常用药物。临床该药使用中会产生较为明显的药物耐受性。常用的评价指标是重复用药后的峰效应降低和作用时间缩短。常规吸入β2受体激动剂容易引起快速耐受性。Weber[1]等首先让13例哮喘患者分4次，各间隔20分钟吸入1000μg的特布他林，并检测给药后4小时内各时点FEV1，记录特布他林的峰效应和作用时间。然后，让每位患者常规吸入特布他林，剂量为500μg，每天一次，共12周。每隔两周对特布他林的峰效应和作用时间进行复查。结果，常规用药14天后，特布他林的峰效应和作用时间明显缩短，说明产生了耐受性。在O’connor[2]等进行的一项随机、双盲、交叉设计的研究中，12例哮喘患者吸入特布他林(剂量为500μg，每天4次)或安慰剂，连续7天。结果表明，特布他林对气道收缩剂引起的气道反应性增高的保护作用明显下降。体外实验也证实，长期给予β2受体激动剂培养细胞，可引起β2受体的mRNA下调[3]。
目前现市售的β2受体激动剂多数为手性药物，而且多以外消旋体的形式存在，即含有等量的左旋(R)对映体和右旋(S)对映体的混旋物。市售特布他林也是外消旋药物。上述研究也均采用的是外消旋特布他林。由于手性药物的不同光学对映体存在着不同的生物学作用。对手性化合物的各个异构体分别进行考察就变得相当重要。比如60年代上市的镇定药沙利度胺，就曾因为导致婴儿的致畸作用而停售。后来德国Bonn大学研究员对沙利度胺进行了拆分，证实是(R)对映体发挥了镇静作用，而带来致畸作用的则是(S)对映体。
关于右旋体作用的研究多集中于其在心肺功能的影响。William[4]研究表明，用OVA致敏的豚鼠，长期给予右旋(S)沙丁胺醇能引起严重的气道水肿和对哮喘原的高反应性。Mazzoni[5]采用了麻醉的豚鼠哮喘模型，在1小时内给予右旋体(如S-异丙肾上腺素，S-沙丁胺醇，S-特布他林)后检测动物对静脉注射组胺的反应性，从而得出右旋体有类似的促气道高反应性的作用。左旋体在的临床治疗和毒副作用方面是否优于含有左旋和右旋的外消旋体仍然存在着争论。临床上是否应该用左旋(R)异构体替代外(RS)消旋体也存在争议。国内外现在使用的β2受体激动剂仍然主要为外消旋产品。
大量研究表明，其中的左旋(R)构型是活性成分，为优映体，其能和β2受体结合，激活一系列的下游通路，从而产生舒张支气管等药理活性；右旋(S)构型是无治疗作用的劣映体。然而，劣映体虽然无疗效，却可能产生或加重毒副作用。
尽管现有技术在体外研究已证实了β2受体药物右旋(S)对映体，如右旋(S)特布他林和右旋(S)沙丁胺醇有刺激炎性反应、增加气管或气道的反应性等的直接毒性，现有文献中，还没有涉及在外消旋药物中的右旋(S)劣映体对于产生药物耐受性方面的影响。现有文献也没有任何研究涉及右旋(S)劣映体是否会直接或间接地影响左旋(R)优映体药物耐受性。
本发明通过研究抗哮喘药物外消旋β2受体激动剂药物中的右旋(S)对映体对药物耐受性的影响，以及右旋(S)对映体是否会直接或间接地影响左旋(R)优映体药物耐受性，从而寻找降低和避免药物耐受性的发明，这对于提高哮喘有关疾病的临床治疗有重大意义。
发明内容
本发明的主要目的在于，针对目前临床上广泛使用的β2受体激动剂易产生抗哮喘药物耐受性的问题，而提供一种能够降低和克服药物耐受性的组合物，从而更加适于实用，且具有产业上的利用价值。
本发明的另一个目的在于，采用具有临床代表性的动物耐受模型，通过合理的实验设计和大量的客观实验在市售的消旋体中确认右旋(S)对映体影响药物耐受性的关系，从而改变目前使用外消旋β2受体激动剂治疗哮喘的临床方法。
本发明的进一步目的在于，提供一种降低药物耐受性的药物组合物，所述组合物由β2受体激动剂或其可药用盐或与可药用载体组成，其中β2受体激动剂中左旋(R)体对映体过剩值纯度在90％以上，用于降低临床上广泛使用β2受体激动剂产生的抗哮喘药物耐受性。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出的一种降低药物耐受性的组合物，其含有治疗有效量的β2受体激动剂或其药学上可接受的盐，其中所述的β2受体激动剂中左旋(R)对映体过剩值纯度在90％以上。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的一种降低药物耐受性的药物组合物，其中所述的β2受体激动剂为β2受体激动剂中左旋(R)对映体过剩值纯度在95％以上。
前述的一种降低药物耐受性的药物组合物，其中所述的β2受体激动剂为β2受体激动剂中左旋(R)对映体过剩值纯度在99％以上。
前述的一种降低药物耐受性的药物组合物，其中所述的β2受体激动剂选自左旋(R)特布他林、左旋(R)非诺特罗、左旋(R)奥西那林、左旋(R)克伦特罗、左旋(R)氯丙那林、左旋(R)比妥特罗、左旋(R)瑞米特罗或左旋(R)马布特罗。
前述的一种降低药物耐受性的药物组合物，其中所述的β2受体激动剂药学上可接受的盐选自有机酸盐、无机酸盐或其组合，所述的有机酸盐或无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲基磺酸盐、溴化盐、醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、2-萘基硫酸盐、葡糖酸盐、拧檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐，丙酮酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐的一种或几种。
前述的一种降低药物耐受性的药物组合物，其进一步含有药学上适用的载体，所述载体选自包含氟氢化合物的抛射剂、糖类或糖醇。
本发明的目的及解决其技术问题还采用以下的技术方案来实现。依据本发明提出的一种降低药物耐受性的方法，该方法包括给所需患者服用权利要求1-6所述的组合物，以及同时给所需患者服用皮质类固醇，其中所述的皮质类固醇选自如布地奈德、环索奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟尼缩松、替卡松丙酸酯、盐酸曲安奈德、氟替卡松及其药学上可接受的盐或溶剂。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的降低药物耐受性的方法，其中，β2受体激动剂为左旋(R)特布他林，其与所述的皮质类固醇的摩尔比例为1：1-1：60。
本发明的目的及解决其技术问题还采用以下的技术方案来实现。依据本发明提出的一种降低药物耐受性的方法，该方法包括给所需患者服用权利要求1-6所述的组合物，以及同时给所需患者服用胆硷能受体拮抗剂，所述的胆硷能受体拮抗剂选自如溴化异丙托品、替沃托品、曲司氯铵、氧托溴铵、达伦托品、阿托品、后马托品、托吡卡胺、东莨菪碱、奥昔布宁、托特罗定及其药学上可接受的盐。
前述的降低药物耐受性的方法，其中，β2受体激动剂为左旋(R)特布他林，其与所述胆硷能受体拮抗剂组合使用的摩尔比例为1:0.1-1:2。
本发明的目的及解决其技术问题还采用以下的技术方案来实现。依据本发明提出的一种降低药物耐受性的方法，该方法包括给所需患者服用权利要求1-6所述的组合物，以及同时给所需患者施用一氧化氮。
本发明的目的及解决其技术问题还采用以下的技术方案来实现。依据本发明提出的一种降低药物耐受性的方法，该方法包括给所需患者服用权利要求1-6所述的组合物，以及同时给所需患者施用抗炎或免疫调节剂，所述的抗炎或免疫调节剂选自白介素受体拮抗剂或干扰剂。
本发明提供的组合物的剂型为片剂、胶囊、干粉吸入剂、雾化吸入剂、气雾剂、溶剂或悬浮剂中的任一种。
本发明提供的组合物的在制备治疗哮喘病或其它呼吸道疾病的药物中的应用。
本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。本发明通过实验证明，单独使用左旋(R)特布他林，替代目前使用的同时含有左旋(R)体和右旋(S)体的特布他林(外消旋体)，能明显地减少特布他林左旋(R)体连续或长期使用时所导致的耐受性，本发明还对其它类似β2受体激动剂药物如沙丁胺醇进行了研究，发现右旋(S)沙丁胺醇或其它β2受体激动剂右旋(S)体药物具有类似的增加药物耐受性的作用。
上述左旋(R)特布他林应达到足够的光学纯度，其对映体过剩值应在90％-99％，右旋(S)特布他林含量按重量计不应超过5％；更优选情况下，应尽量不含右旋(S)特特布他林，左旋(R)特布他林的对映体过剩值应大于99％。对于不同的吸入剂处方和不同的吸入装置来说，要能使有效药物进入支气管或肺部,达到同样治疗效果，实际所需的左旋(R)特布他林的量可能是不同的。因此，在制备不同的吸入剂处方时，左旋(R)特布他林的用量应该根据实际需要而调整。此外，根据豚鼠吸入实验的最佳剂量，可以按体表面积或重量换算方法，得出适于病人的最佳吸入剂量；也可以根据口服剂量推算出吸入剂量，上述用药剂量还可以根据病人的病情，年龄和治疗目标而进行调整。
上述技术方案中，其药物组合物中各成份的用量根据症状、年龄以及主药的治疗目的加以调整。
综上所述，本发明特殊的一种降低药物耐受性的药物组合物及其应用，其具有上述诸多的优点及实用价值，在技术上有较大的进步，并产生了好用及实用的效果。
本发明具有上述诸多的优点及实用价值，在目前的医学领域属于创新。上述说明仅是本发明技术方案中的主要概述，为了更清楚了解本发明的技术手段和技术效果，以下结合较佳的实施例如进行详细的说明。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达到预定发明目的所采用的技术手段及功效，以下结合较佳实施例，对依据本发明提出的一种降低耐药性的药物组合物其具体的实施方式、特征和功效，详细予以说明。
实例1：左旋(R)特布他林产生的药物耐受性、右旋特布他林产生的药物耐受性与外消旋体(RS)产生的药物耐药性研究
(1)研究对象
选取Dunkin-Hartley豚鼠，250±50g，雌雄各半，禁食过夜。将豚鼠置于4L密闭容器内，恒速雾化0.6％组胺溶液，吸入15秒，观察豚鼠从开始吸入组胺到摔倒的时间。超出120s的豚鼠弃去，120s内跌倒的为敏感豚鼠，编号，养24h后用于下一步实验。
(2)方法
取合格豚鼠分为4组：右旋特布他林，左旋特布他林，消旋特布他林和对照生理盐水组。将动物麻醉后，行气管插管和肋间行胸腔插管。通过测定胸膜腔内压力、气流和潮气量，可计算出气道阻力和肺动态顺应性。首先吸入给予0.05％组胺生理盐水溶液(20s)作为对照反应。然后，分别连续吸入给予右旋(S)特布他林或左旋(R)特布他林(均为4mg/ml)或者外消旋体特布他林(RS)或等量生理盐水，2min/次，20min内共给予5次，以诱发药物耐受性的发生。上述四组鼠在连续给予不同药物后，同样吸入给予左旋(R)特布他林有效剂量(1mg/ml2min)，待3min后再次同样给予同等浓度组胺生理盐水溶液诱发哮喘，比较四个药物预处理组的动物哮喘反应(气道阻力变化和肺部顺应性变化)，根据反应程度差异，判断是否有耐药性产生及严重程度。
(3)研究结果
表1：左旋(R)特布他林在不同药物处理豚鼠组中的抗哮喘作用比较
**：与其它各组相比有极显著差异(P<0.01％)
由表1所知，在连续给予生理盐水后，给予左旋(R)特布他林，其具有明显的抗组胺诱发哮喘的作用。气道阻力与对照比几乎没有增加。而在分别连续给予右旋(S)特布他林后，再给予左旋(R)特布他林，其对抗组胺诱发哮喘的作用明显减弱。表现为气道阻力大幅增加。连续右旋(S)特布他林预先处理动物，左旋(R)特布他林没有平喘效果，说明产生了对药物的耐受性。这表明右旋(S)体虽然没有抗哮喘药效，但会造成动物对左旋(R)特布他林的明显的耐受性。在消旋(RS)特布他林组动物，耐受性的产生低于右旋(S)组(约为其50％)，而连续给予左旋(R)特布他林，耐受性的产生大大低于消旋(RS)特布他林组动物。连续多次给药时，左旋(R)特布他林产生药物耐受性的程度远远小于其外消旋体(RS)(约为其25％)。
实施例2
本实施例中左旋(R)特布他林应达到足够的光学纯度，其对映体过剩值应在90％-99％，含量按重量计不应超过5％；更优选情况下，应尽量不含右旋(S)特特布他林，左旋(R)特布他林的对映体过剩值应大于99％。对于不同的吸入剂处方和不同的吸入装置来说，要能使有效药物进入支气管或肺部，达到同样治疗效果，实际所需的左旋(R)特布他林的量可能是不同的。因此，在制备不同的吸入剂处方时，左旋(R)特布他林的用量应该根据实际需要而调整。此外，根据豚鼠吸入实验的最佳剂量，可以按体表面积或重量换算方法，得出适于病人的最佳吸入剂量；也可以根据口服剂量推算出吸入剂量，上述用药剂量还可以根据病人的病情，年龄和治疗目标而进行调整。
本实施例中左旋(R)特布他林本身或其药学上可接受的盐包括与通常的药学上可接受的有机或无机酸形成的盐或者其结合。包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲基磺酸盐、溴化盐、醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、2-萘基硫酸盐、葡糖酸盐、拧檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐等、丙酮酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
实施例3
本实施例中，左旋(R)特布他林或其药学上可接受的盐，可以是一种可被原子化的吸入剂组合，比如，左旋(R)特布他林与一种抛射挤所形成的溶剂或分散剂(悬浮剂)或者一种可以被雾化的溶液，比如左旋(R)特布他林溶于水、有机溶剂或水/有机溶剂混合物的组合。适用的抛射剂包括氟氢化合物，特别是1,1,2,2-四氟乙烷和1,1,1,2,3,3,3-七氟戊烷或两者的混合，有效药物成分左旋(R)特布他林或其药学上可接受的盐，在上述抛射剂以特殊的形式分散，或形成悬浮剂。
在上述气雾剂的组方中，也可以含有润滑剂和表面活性剂，具体用哪一种可以用现有的市售品种中选择。另一种可适用的气雾剂的组方中，不含有或含有极少的表面活性剂。气雾剂的组方中有效药物左旋(R)特布他林，按重量计，占抛射剂的5％以下的比例，如0.002-5％，0.01-3％；0.015-2％，0.1-2％；0.5-2％或0.5到1％。而润滑剂和表面活性剂含量，按重量计，可以是0.5-5％。气雾剂组方特别是用于定量压力气雾剂装置也可以含有助溶剂如乙醇，按重量计，其含量可达30％。
实例4
本实施例中，左旋(R)特布他林及其药学上可接受的盐也可与各种载体组合，制成干粉吸入剂。可作为载体的包括：糖类，如单糖，双糖和多糖；糖醇：如阿拉伯糖，葡萄糖，果糖，核糖，甘露糖，蔗糖，海藻糖，乳糖，麦牙糖、淀粉、葡聚糖或甘露糖醇。一种特别优选的载体是乳糖。干粉吸入剂可以放入凝胶或硬塑料的胶囊，或铝箔药袋中，再通过干粉吸入装置吸入。此外，干粉吸入剂也适用于多剂量的储药盒式的干粉吸入装置。吸入剂的有效成份也可以是左旋(R)特布他林与其它药物如皮质类固醇激素、抗乙酰胆碱药物等的组合复方。原则上上述药物组合的吸入剂制备方法与左旋(R)特布他林单独使用的吸入剂制备方法相同。
实施例5
本实施例中左旋(R)特布他林以及它们药学上可接受的盐，可以和各类皮质类固醇联合使用，以不同比例组合，制成上述各类气雾剂，干粉吸入剂、雾化吸入剂或喷雾剂，经口或鼻吸入支气管或肺部，用于治疗哮喘或其它呼吸道疾病。本发明使用组合复方气雾剂可以提高治疗指数，发挥相加或协同的治疗效果。上述皮质类固醇包括：如布地奈德、环索奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟尼缩松、替卡松丙酸酯、盐酸曲安奈德、氟替卡松等以及它们的生理学上可接受的盐或溶剂。按摩尔比例，左旋(R)特布他林和皮质类固醇用量为1:1-1:60；优选的比例为1:2-1:10；更优选的比例是1:2-1:4。每日皮质类固醇用量范围可根据症状和年龄调整，如氟替卡松丙酸酯50-2000μg；丙酸倍氯米松100-2000μg；布地奈德50-4000μg等。
左旋(R)特布他林与上述糖皮质类固醇的复方的组方可以是溶液或是抛射剂的分散悬浮剂或是可吸入的雾化制剂，包括：溶解于水、有机容剂或水有机溶剂的混合物的药物；或是微粒化的干粉，与乳糖混合后制成的可用于各种吸入装置的胶囊。上述吸入制剂的可按本发明前文所述方法加以制备。
实施例6
本实施例中还包括一种新的药物的组合使用。即用治疗量的左旋(R)特布他林以及它们药学上可接受的盐，与抗胆硷药或胆硷能受体拮抗剂组合使用，制备成吸入制剂吸入支气管或肺部，用于治疗哮喘或其它呼吸道疾病。作为组合治疗方法，这种药物联合使用可以是同时的、连续的或是分别的。本发明的这一组合吸入气雾剂治疗方法，可以在支气管激活β2受体的同时，抑制支气管胆硷能受体，因而产生相加或协同的支气管扩张作用。可使用的抗胆硷药物包括：如溴化异丙托品、替沃托品、曲司氯铵、氧托溴铵、达伦托品、阿托品、后马托品、托吡卡胺、东莨菪碱、奥昔布宁、托特罗定等及它们的盐。按摩尔比例，(R)特布他林和抗胆硷药物组合使用的用量比例为1:0.1-1:2；更为优化的比例为:1:0.5。
抗胆硷药物用量范围可根据症状和年龄以及主药的治疗目标加以调整，(R)特布他林与上述抗胆硷药物的复方的组方可以是溶液或是抛射剂的分散剂或是可吸入的雾化制剂，包括：溶解于水、有机容剂或水有机溶剂的混合物药物；或是微粒化的干粉，与乳糖混合后制成的可用于各种吸入装置的胶囊。上述吸入制剂的可按本发明前文所述方法加以制备。
实施例7
本实施例中还包括(R)特布他林与除短效的β2激动剂或抗胆硷药物外的其它药物如一氧化氮(NO)的新组合使用。左旋(R)特布他林与一氧化氮(NO)可制备成吸入制剂组合使用，吸入支气管或肺部，用于治疗哮喘或其它呼吸道疾病；可以提高治疗指数和在治疗中发挥相加或协同的治疗效果。上述支气管扩张药的用量范围可根据症状和年龄以及主药的治疗目标加以调整。
左旋(R)特布他林与上述一氧化氮的复方的组方可以是溶液或是抛射剂的分散剂或是可吸入的雾化制剂，包括：溶解于水、有机容剂或水有机溶剂的混合物的药物；或是微粒化的干粉，与乳糖混合后制成的可用于各种吸入装置的胶囊。上述吸入制剂的可按本发明前文所述方法加以制备。
本发明的另一实例还包括一种全新的药物的组合使用。即用治疗量的左旋(R)特布他林以及它们药学上可接受的盐与抗炎或免疫调节剂，如白介素受体拮抗剂、干扰素及整合素等组合使用，制备成吸入制剂吸入支气管或肺部,用于治疗哮喘或其它呼吸道疾病。这种组合治疗可以是通过同时的、续贯的、或分别的给药方式，从而提高治疗指数或起到药物的正向协同作用。上述抗炎药剂的用量范围可根据症状和年龄以及主药的治疗目标加以调整。左旋(R)特布他林与上述药物组合吸入制剂，可以是溶液或是抛射剂的分散剂或是可吸入的雾化制剂，包括：溶解于水、有机容剂或水有机溶剂的混合物的药物；或是微粒化的干粉，与乳糖混合后制成的可用于各种吸入装置的胶囊。上述吸入制剂的可按本发明前文所述方法加以制备。
上述药物组合使用还可以是制备成固体制剂，如片剂和胶囊剂。白介素受体拮抗剂如孟特鲁卡等，用于治疗哮喘或其它呼吸道疾病。
上述药物组合量根据症状和年龄以及主药的治疗目标加以调整，组合治疗可以是通过同时的、续贯的、或分别的给药方式，从而提高治疗指数或起到药物的正向协同作用。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的范围内，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。
参考文献：
[1]Richard W.Weber,JosephA.Smith,Harold S.Nelson.Aerosolized terbutaline inasthmatics:development of subsensitivity with long-term administration.Journal of Allergyand Clinical Immunology,1982；70(6):417-422.
[2]Brian J.O’Connor,Sarah L.Aikman,Peter J.Barnes.Tolerance of thenonbronchodilator effects of inhaled β2-agonists in asthma,The New England Journal ofMedicine,1992；327(17):1204-1208
[3]Vasiliy Goral,Yan Jin,Haiyan Sun et al.Agonist-directed desensitization of theβ2-adernergic receptor.PLoS ONE,2011,6(4):1-8
[4].William R.,Ena Ray Banerjee,Emil Y.Chi.Differential effects of S-andR-enantiomers of albuterol in a mouse asthma model.J Allergy Clin Immunol,2005；116:332-340.
[5].Mazzoni.L,Naef.R,Chapman.I.D.,Morley.J.Hyperresponsiveness of theairways to histamine following exposure of guinea-pigs to racemic mixtures and distomers ofbeta2-selective sympathomimetics.Pulm Pharmacol.1994,7:367-376.
Claims (14)
1.一种降低药物耐受性的组合物，其含有治疗有效量的β2受体激动剂或其药学上可接受的盐，其中所述的β2受体激动剂中左旋(R)对映体过剩值纯度在90％以上。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的β2受体激动剂为β2受体激动剂中左旋(R)对映体过剩值纯度在95％以上。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述的β2受体激动剂为β2受体激动剂中左旋(R)对映体过剩值纯度在99％以上。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的组合物，其中所述的β2受体激动剂选自左旋(R)特布他林、左旋(R)非诺特罗、左旋(R)奥西那林、左旋(R)克伦特罗、左旋(R)氯丙那林、左旋(R)比妥特罗、左旋(R)瑞米特罗或左旋(R)马布特罗。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述的β2受体激动剂药学上可接受的盐选自有机酸盐、无机酸盐或其组合，所述的有机酸盐或无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲基磺酸盐、溴化盐、醋酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、2-萘基硫酸盐、葡糖酸盐、拧檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐，丙酮酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的组合物，其进一步含有药学上适用的载体，所述载体选自包含氟氢化合物的抛射剂、糖类或糖醇。
7.根据权利要求1-6任一权利要求所述的组合物，所述组合物的剂型为片剂、胶囊、干粉吸入剂、雾化吸入剂、气雾剂、溶剂或悬浮剂中的任一种。
8.一种降低药物耐受性的方法，该方法包括给所需患者服用权利要求1-6中任一权利要求所述的组合物，以及同时给所需患者服用皮质类固醇，其中所述的皮质类固醇选自如布地奈德、环索奈德、二丙酸倍氯米松、糠酸莫米松、氟尼缩松、替卡松丙酸酯、盐酸曲安奈德、氟替卡松及其药学上可接受的盐或溶剂。
9.根据权利要求8所述的降低药物耐受性的方法，其中β2受体激动剂为左旋(R)特布他林，其与所述的皮质类固醇的摩尔比例为1：1-1：60。
10.一种降低药物耐受性的方法，该方法包括给所需患者服用权利要求1-6中任一权利要求所述的组合物，以及同时给所需患者服用胆硷能受体拮抗剂，所述的胆硷能受体拮抗剂选自如溴化异丙托品、替沃托品、曲司氯铵、氧托溴铵、达伦托品、阿托品、后马托品、托吡卡胺、东莨菪碱、奥昔布宁、托特罗定及其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的降低药物耐受性的方法，其中β2受体激动剂为左旋(R)特布他林，其与所述胆硷能受体拮抗剂组合使用的摩尔比例为1:0.1-1:2。
12.一种降低药物耐受性的方法，该方法包括给所需患者服用权利要求1-6中任一权利要求所述的组合物，以及同时给所需患者施用一氧化氮。
13.一种降低药物耐受性的方法，该方法包括给所需患者服用权利要求1-6中任一权利要求所述的组合物，以及同时给所需患者施用抗炎或免疫调节剂，所述的抗炎或免疫调节剂选自白介素受体拮抗剂或干扰剂。
14.权利要求1-6任一权利要求所述的组合物在制备治疗哮喘病或其它呼吸道疾病的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410298409.6A CN104069497A (zh) | 2014-06-27 | 2014-06-27 | 一种降低药物耐受性的组合物、方法及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410298409.6A CN104069497A (zh) | 2014-06-27 | 2014-06-27 | 一种降低药物耐受性的组合物、方法及其应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104069497A true CN104069497A (zh) | 2014-10-01 |
Family
ID=51591362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410298409.6A Pending CN104069497A (zh) | 2014-06-27 | 2014-06-27 | 一种降低药物耐受性的组合物、方法及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104069497A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110156614A (zh) * | 2018-02-13 | 2019-08-23 | 东莞市凯法生物医药有限公司 | 一种左旋（-）特布他林的制备方法及其抗哮喘的应用 |
| CN115210210A (zh) * | 2020-03-02 | 2022-10-18 | 谭文 | 一种(r)-盐酸特布他林的结晶形式 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992016173A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-10-01 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure terbutaline |
| CN1329496A (zh) * | 1998-10-30 | 2002-01-02 | 巴克·诺顿药物有限公司 | 用于预防药物耐受性的方法和组合物 |
| CN101528666A (zh) * | 2006-08-10 | 2009-09-09 | 美国政府健康及人类服务部 | (r,r)-非诺特罗和(r,r)-或(r,s)-非诺特罗类似物的制备及其在治疗充血性心力衰竭中的应用 |
| CN102416179A (zh) * | 2010-09-28 | 2012-04-18 | 健乔信元医药生技股份有限公司 | 用于哮喘的吸入性复方组合物 |
| CN102448309A (zh) * | 2009-06-16 | 2012-05-09 | 谭文 | 左旋(r)班布特罗在制备治疗呼吸性疾病的吸入性药物制剂和药物组合中的应用 |
-
2014
- 2014-06-27 CN CN201410298409.6A patent/CN104069497A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992016173A1 (en) * | 1991-03-19 | 1992-10-01 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating pulmonary disorders using optically pure terbutaline |
| CN1329496A (zh) * | 1998-10-30 | 2002-01-02 | 巴克·诺顿药物有限公司 | 用于预防药物耐受性的方法和组合物 |
| CN101528666A (zh) * | 2006-08-10 | 2009-09-09 | 美国政府健康及人类服务部 | (r,r)-非诺特罗和(r,r)-或(r,s)-非诺特罗类似物的制备及其在治疗充血性心力衰竭中的应用 |
| CN102448309A (zh) * | 2009-06-16 | 2012-05-09 | 谭文 | 左旋(r)班布特罗在制备治疗呼吸性疾病的吸入性药物制剂和药物组合中的应用 |
| CN102416179A (zh) * | 2010-09-28 | 2012-04-18 | 健乔信元医药生技股份有限公司 | 用于哮喘的吸入性复方组合物 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110156614A (zh) * | 2018-02-13 | 2019-08-23 | 东莞市凯法生物医药有限公司 | 一种左旋（-）特布他林的制备方法及其抗哮喘的应用 |
| CN115210210A (zh) * | 2020-03-02 | 2022-10-18 | 谭文 | 一种(r)-盐酸特布他林的结晶形式 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2745064T3 (es) | Formulación superfina de formoterol | |
| CA2368583C (en) | New medicament compositions based on anticholinergically-effective compounds and .beta.-mimetics | |
| CN113350352B (zh) | 呼吸性疾病的治疗 | |
| US20040235807A1 (en) | Formulations including a topical decongestant and a topical corticosteroid suitable for nasal administration and method for treating obstructive sleep apnea | |
| RU2019100425A (ru) | Новая доза и препаративная форма | |
| RU2005108050A (ru) | Фармацевтические продукты и композиции, содержащие специфические антихолинергические средства, агонисты бета-2 и кортикостероиды | |
| CN107998109A (zh) | 药物组合物 | |
| ES2319887T3 (es) | Formulacion superfina de salmeterol. | |
| UA119773C2 (uk) | Комбінації тіотропію броміду, формотеролу і будесоніду для лікування хронічної обструктивної хвороби легень (хохл) | |
| CA2811345C (en) | Compound composition for inhalation used for treating asthma | |
| MX2007007378A (es) | Compuestos y composiciones farmaceuticas. | |
| CN107050024A (zh) | 用于改善呼吸系统疾病患者睡眠质量的阿地铵 | |
| US20120082626A1 (en) | Use of r-bambuterol as inhaled medicament and combination therapies for treatment of respiratory disorders | |
| CN103989695B (zh) | 一种治疗支气管哮喘的药物组合物及其应用 | |
| CN104069497A (zh) | 一种降低药物耐受性的组合物、方法及其应用 | |
| CN104758294A (zh) | 用于copd、哮喘治疗的吸入药物组合物及其制备方法 | |
| US20120101076A1 (en) | Carbonate derivatives for the treatment of cough | |
| CN105456234A (zh) | 一种新型抛射剂细辛脑吸入气雾剂及其制备方法 | |
| CN114028364A (zh) | 一种奥达特罗吸入溶液 | |
| CN116033893A (zh) | 包含5-[3-(3-羟基苯氧基)氮杂环丁烷-1-基]-5-甲基-2,2-二苯基己酰胺的制剂 | |
| JP2016504358A (ja) | オキシブチニンを投与するための方法および組成物 | |
| CN113456619A (zh) | 一种双嘧达莫吸入制剂及其制备方法 | |
| JP2019511556A (ja) | イソグリチルリチン酸またはその塩の吸入製剤および呼吸器疾患を治療する薬物の製造におけるそれらの応用 | |
| CN118717784A (zh) | 一种促进支气管舒张的药物组合物、制剂及应用 | |
| CN114848587A (zh) | 含阿戈美拉汀的鼻腔给药制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141001 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |