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ES2294047T3 - Un compuesto de ciclopenta (d) pirazolo(1,5-a) pirimidina como antagonista del receptor de crf. - Google Patents

Un compuesto de ciclopenta (d) pirazolo(1,5-a) pirimidina como antagonista del receptor de crf. Download PDF

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ES2294047T3
ES2294047T3 ES01995808T ES01995808T ES2294047T3 ES 2294047 T3 ES2294047 T3 ES 2294047T3 ES 01995808 T ES01995808 T ES 01995808T ES 01995808 T ES01995808 T ES 01995808T ES 2294047 T3 ES2294047 T3 ES 2294047T3
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ES
Spain
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compound
crf
alkyl
cyclopenta
methyl
Prior art date
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ES01995808T
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English (en)
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Hisao Minase Rech Inst. Ono Pharma.Co Ltd NAKAI
Y. Minase Resch Inst. Ono Pharma.Co. KAGAMIISHI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6, 7-dihidro- 5H-ciclopenta[d]pirazolo[1, 5-a]pirimidina de fórmula (I) una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma.

Description

Compuesto de ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina como antagonista del receptor de CRF.
La presente invención se refiere a 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirazolo[1,5-a]pirimidina de la siguiente fórmula (I)
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a una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o a un hidrato de la misma, que es útil como un agente farmacéutico, y a una composición farmacéutica que la comprende como un ingrediente activo.
Antecedentes
El Factor de Liberación de Corticotropina (CRF) era un péptido que comprendía 41 restos aminoacídicos y se aisló del hipotálamo ovino en 1981. Se sugirió que el CRF se liberaba del hipotálamo y controlaba una secreción de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la hipófisis [Science, 218, 377-379 (1982)].
Un efecto biológico se inició con la unión del CRF al receptor de CRF, que existe sobre la superficie membranosa de células productoras de ACTH en la pituitaria anterior. Se han identificado dos subtipos de receptores de CRF, y cada uno de ellos se distribuye en un área diferente del cerebro. Por ejemplo, un grupo del receptor 1 se distribuye en la hipófisis, hipotálamo, corteza cerebral y un grupo del receptor 2 se distribuye en el área septal del cerebro, núcleo hipotalámico paraventricular. Además, los receptores también se distribuyen en órganos periféricos, por ejemplo, en el corazón, tracto gastrointestinal, pulmones, médula adrenal, bazo, hígado, riñones y glándula prostática. Concretamente, el receptor 1 se encuentra en el intestino o en el bazo, el receptor 2 se encuentra en el estómago y especialmente el receptor 2\beta se encuentra en el corazón y el músculo esquelético.
ACTH, que se libera por la estimulación del CRF, estimula una secreción de Cortisol desde la corteza adrenal, y se refiere a una acción sistémica para la reproducción, crecimiento, función gastrointestinal, inflamación, sistema inmune, sistema nervioso, etc. Por consiguiente, se cree que el CRF participa como regulador de estas funciones.
Se ha notificado que el exceso de CRF se segregaba en el cerebro de pacientes con trastornos de depresión y ansiedad [Science, 226, 1342-1343 (1984); Neuroscience and Behavioral Reviews, 22, 635-651 (1998); J. Endocrinol, 160, 1-12 (1999)].
Además, se ha notificado sobre una relación entre el CRF y diversos trastornos, por ejemplo, trastorno alimenticio [Science, 273, 1561 -1564 (1996)], inflamación [Endocrinology, 137,5747-5750 (1996)], síndrome del intestino irritable [Am. J. Physiol, 253, G582-G686 (1987)], dependencia de drogas [Psychopharmacology 137, 184-190 (1998)] e isquemia [Soc Neurosci Abstr (Nov 4,9, New Orleans), 807,6 (2000)].
Por otro lado, el CRF tiene una íntima implicación en el estrés. Por ejemplo, la administración del CRF al cerebro provoca la misma conducta y respuesta endocrina que la de un animal en condiciones estresantes [Nature, 297, 331 (1982)].
Como se ha indicado anteriormente, ha llamado la atención la relación del CRF y un trastorno del sistema nervioso central, un trastorno neuropsiquiátrico o un trastorno de los órganos periféricos.
Por consiguiente, se considera que el antagonismo del receptor de CRF es útil para una enfermedad por la secreción anormal de CRF, por ejemplo, diversas enfermedades que comprenden trastornos relacionados con el estrés. Por ejemplo, se cree que es útil para la prevención y/o tratamiento de depresión, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión postparto, depresión inducida por el abuso de menores, ansiedad, trastornos relacionados con la ansiedad (por ejemplo, trastorno de pánico, fobia particular, miedo a caer, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo), trastorno emocional, trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático, úlcera péptica, diarrea, estreñimiento, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), alteración gastrointestinal inducida por el estrés, emesis nerviosa, trastorno alimenticio (por ejemplo, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa), obesidad, trastorno del sueño inducido por el estrés, trastorno del sueño inducido por dolor de la fibra muscular, supresión inmune inducida por el estrés, dolor de cabeza inducido por el estrés, fiebre inducida por el estrés, dolor inducido por el estrés, estrés postoperativo, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, psoriasis, disfunción tiroidea, uveítis, asma, trastorno inducido por la secreción inapropiada de hormona anti-diurética, dolor, inflamación, enfermedad alérgica, lesión cardíaca, lesión de la médula espinal, lesión neuronal isquémica, lesión neuronal por toxicidad, enfermedad de Cushing, ataque, espasmo, espasmo muscular, enfermedad isquémica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, incontinencia urinaria, enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia multi-infarto, esclerosis lateral amiotrófica, hipoglucemia, enfermedad cardiovascular o relacionada con el corazón (hipertensión, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva), adición a drogas o síndrome de dependencia del alcohol.
Por otro lado, los siguientes compuestos que tienen una actividad antagonista del CRF son conocidos.
(1) En una memoria descriptiva del documento WO 97/29109, se describió como antagonista del receptor de CRF un compuesto de fórmula (A)
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2 
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en la que R^{1A} es NR^{4A}R^{5A} u OR^{5A};
R^{2A} es alquilo, alquiloxi, alquiltio;
R^{3A} es H, alquilo, alquilsulfonilo, alquilsufoxi o alquiltio;
R^{4A} es H, alquilo, mono- o di(cicloalquil)metilo, cicloalquilo, alquenilo, hidroxialquilo, alquilcarboniloxialquilo oralquiloxialquilo;
R^{5A} es alquilo, mono- o di(cicloalquil)metilo, Ar^{1A}-CH_{2}, alquenilo, alquiloxialquilo, hidroxialquilo, tienilmetilo, furanilmetilo, alquiltioalquilo, morfolinilo, etc.;
o R^{4A} y R^{5A} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo o morfolinilo, opcionalmente sustituido con alquilo, alquiloxialquilo;
Ar^{A} es fenilo, fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo, trifluorometilo, hidroxi, etc.; piridinilo, piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo, trifluorometilo, hidroxi;
(2) En una memoria descriptiva del documento WO 98/03510, se describió como antagonista del receptor de CRF un compuesto de fórmula (B)
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3 
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en la que A^{B} es N o CR^{B};
Z^{B} es N o CR^{2B};
Ar^{B} se selecciona entre fenilo, naftilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, etc.,
cada Ar^{B} está opcionalmente sustituido con 1 a 5 R^{4B};
R^{B} es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, ciano o haloalquilo;
R^{1B} es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, ciano o haloalquilo, hidroxialquilo, etc.;
R^{2B} es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, etc.;
R^{3B} es H, OR^{7B}, SH, S(O)_{n}R^{13B}, COR^{7B}, CO_{2}R^{7B}, OC(O)R^{13B}, NR^{8B}COR^{7B}, N(COR^{7B})_{2}, NR^{8B}CONR^{6B}R^{7B}, NR^{8B}
CO_{2}R^{13B}, NR^{6B}R^{7B}, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etc.;
R^{4B} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, NO_{2}, halo, ciano, haloalquilo, NR^{6B}R^{7B}, NR^{8B}
COR^{7B}, etc.;
(3) En una memoria descriptiva del documento WO 98/08847, se describió como antagonista del receptor de CRF un compuesto de fórmula (C)
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4 
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en la que la línea discontinua representa dobles enlaces opcionales;
A^{C} es nitrógeno o CR^{7C};
B^{C} es NR^{1C}R^{2C}, CR^{1C}R^{2C}R^{10C}, C(=CR^{2C}R^{11C})R^{1C}, NHCR^{1C}R^{2C}R^{10C}, OCR^{1C}R^{2C}R^{10C}, SCR^{1C}R^{2C}R^{10C}, CR^{2C}R^{10C}
NHR^{1C}, CR^{2}CR^{10C}OR^{1C}, CR^{2C}R^{10C}SR^{1C} o COR^{2}C;
cada uno de J^{C} y K^{C} es independientemente nitrógeno o carbono y no son los dos nitrógeno;
cada uno de D^{C} y E^{C} se selecciona, independientemente, entre nitrógeno, CR^{4C}, C=O, C=S, azufre, oxígeno, CR^{4C}R^{6C} y NR^{8C};
G^{C} es nitrógeno o carbono;
El anillo que contiene D^{C}, E^{C}, G^{C}, K^{C} y J^{C} puede ser un anillo de 6 miembros saturado o insaturado y opcionalmente sustituido con uno o dos dobles enlaces y puede contener opcionalmente de uno a tres heteroátomos en el anillo y puede tener opcionalmente uno o dos C=O o C=S;
R^{1C} es alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre hidroxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, O-alquilo, CF_{3}, C(=O)O-alquilo, OO(=O)alquilo, etc.;
R^{2C} es alquilo, que puede contener opcionalmente de uno a tres dobles o triples enlaces, arilo o arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, etc.;
R^{3C} es H, alquilo, O-alquilo, cloro, fluoro, bromo, yodo, alquileno-O-alquilo, alquileno-OH o S-alquilo;
R^{4C} es H, alquilo, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino, alquileno-OH, CF_{3}, etc;
R^{5C} es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y cada grupo está sustituido con uno a cuatro sustituyentes R^{13C}, donde uno a tres de dichos sustituyentes pueden seleccionarse, independientemente, entre fluoro, cloro, alquilo y O-alquilo, y uno de dichos sustituyentes puede seleccionarse entre bromo, yodo, formilo, OH, alquileno-OH, alquileno-O-alquilo, ciano, CF_{3}, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, etc.;
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirazolo[1,5-a]pirimidina de la siguiente fórmula (I)
5
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma, y
(2) una composición farmacéutica que la comprende como un antagonista del receptor de CRF.
A menos que se especifique otra cosa, todos los isómeros se incluyen en la presente invención. Por ejemplo, alquilo, alcoxi, alquileno y alquinilo incluyen isómeros lineales y ramificados. Los isómeros basados en un doble enlace, anillo, anillo condensado (E, Z, cis, trans), isómeros producidos por la presencia de carbono(s) asimétrico(s) (configuración R, configuración S, configuración \alpha, configuración \beta, enantiómeros, diaestereoisómeros), compuestos ópticamente activos que tienen rotación óptica (configuración D, L, d, l), compuestos polares obtenidos por separaciones cromatográficas (compuestos muy polares, compuestos poco polares), compuestos en equilibrio, la mezclas que existen en una proporción libre y mezclas racémicas se incluyen en la presente invención.
Sal
El compuesto de la presente invención de fórmula (I) puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente por métodos conocidos. En la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables son sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos, sales de amonio, sales de amina y sales de adición de ácidos.
Se prefieren sales no tóxicas y solubles en agua. Son sales apropiadas sales de metales alcalinos, tales como potasio, sodio; sales de metales alcalinotérreos, tales como calcio, magnesio; sales de amonio, aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, tales como tetrametilamonio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)metilaminometano; lisina, arginina, N-metil-D-glucamina. Se prefiere una sal de metal alcalino.
Se prefieren sales de adición de ácidos no tóxicas y solubles en agua. Son sales de adición de ácidos apropiadas sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, fosfato, nitrato; sales de ácidos orgánicos, sales como acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, citrato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención y sales del mismo pueden convertirse en los hidratos correspondientes por medios convencionales.
Preparación del compuesto de la presente invención
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede prepararse, por ejemplo, por el siguiente método.
El compuesto de fórmula (I-B)
6
en la que R^{5b.3} es alquilo C_{1-15};
U^{a} es CR^{2};
R^{2} es
(i)
hidrógeno, o
(ii)
alquilo C_{1-8},
7
es un anillo carbocíclico C_{4-6},
R^{3-a} es un anillo mono- o bicarbocíclico C_{5-10} sustituido con 1-5 de R^{16},
R^{16} es (a) OCH_{3}, o
(b) un átomo de halógeno;
puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (IV)
8
en la que X es un átomo de halógeno, el anillo Aa es un anillo carbocíclico C_{4-6} saturado o parcialmente saturado, los otros símbolos son como se han definido anteriormente en este documento;
con el compuesto de fórmula (V-1)
(V-1)H-N-R^{5b . 3}
en la que R^{5b-3} es como se ha definido anteriormente en este documento.
El compuesto (I-B-3)
9
en el que R^{5-b} es alquilo C_{1-15};
U^{a} es CR^{2};
R^{2} es
(i)
hidrógeno, o
(ii)
alquilo C_{1-8},
10
es un anillo carbocíclico C_{4-6},
R^{3-a} es un anillo mono- o bicarbocíclico C_{5-10} sustituido con 1-5 de R^{16},
R^{16} es
(a)
OCH_{3}, o
(b)
un átomo de halógeno;
también puede prepararse de acuerdo con el siguiente Esquema (1).
Esquema (1)
11
En el Esquema (1), R^{5b-6} es alquilo C_{1-14} y los otros símbolos son como se han definido anteriormente en este documento.
La reacción de amidación es conocida, por ejemplo, se realiza en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano) o sin un disolvente, usando un haluro de acilo (por ejemplo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, etc.) a -20ºC\simtemperatura de reflujo, y después el derivado de haluro de acilo obtenido puede hacerse reaccionar con amina, en un disolvente orgánico (por ejemplo, cloroformo, cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano), en presencia de una amina terciaria (por ejemplo, piridina, trietilamina, dimetilanilina, dimetilaminopiridina) a 0-40ºC. La reacción puede realizarse en una atmósfera de un gas inerte (por ejemplo, argón, nitrógeno) para evitar agua con el fin de obtener un resultado preferible.
La reacción reductora es conocida, por ejemplo, se realiza en un disolvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano), usando un agente reductor (por ejemplo, complejo de borano y sulfuro de dimetilo, hidruro de litio y aluminio) a 0ºC\simtemperatura de reflujo.
El compuesto de fórmula (I-B-7) puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II-2)
12
en la que todos los símbolos son como se han definido anteriormente en este documento; con un compuesto de fórmula (III-2)
13
en la que todos los símbolos son como se han definido anteriormente en este documento;
o sucesivamente, sometiéndolo a una reacción de oxidación.
La reacción anterior del compuesto de fórmula (II-2) y el compuesto de fórmula (III-2) es conocida, por ejemplo, se realiza en un disolvente orgánico (por ejemplo, benceno, tolueno) usando un ácido (por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico o hidrato del mismo) de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y sucesivamente, en un disolvente orgánico (por ejemplo, tetrahidrofurano), usando una base (por ejemplo, isopropilamida de litio) a -10\sim50ºC.
Y los materiales de partida y reactivos de la presente invención pueden ser conocidos per se o pueden prepararse por métodos conocidos.
En cada reacción de la presente memoria descriptiva, los productos de reacción pueden purificarse por técnicas de purificación convencionales, por ejemplo por destilación a presión atmosférica o a presión reducida, por cromatografía líquida de alta resolución, por cromatografía de capa fina o por cromatografía en columna usando gel de sílice o silicato de magnesio; o por lavado o recristalización. La purificación puede realizarse después de cada reducción o después de una serie de reacciones.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra un gráfico del tiempo de permanencia en los brazos abiertos de ratas a las que se les han administrado 1, 3, 10 y 30 mg/kg del compuesto de la presente invención.
La Figura 2 muestra un gráfico del número de entradas en los brazos abiertos de ratas a las que se les han administrado 1, 3, 10 y 30 mg/kg del compuesto de la presente invención.
Actividades Farmacológicas
El compuesto de la presente invención de fórmula (I) posee actividad antagonista del receptor de CRF, por ejemplo, tal efecto del compuesto de la presente invención se confirmó mediante los siguientes ensayos.
(1) Ensayo de unión Preparación de membranas celulares
Después de que la línea celular que expresaba el receptor CRF1 humano (línea celular expresada: células CHO-K1) se cultivó hasta alcanzar la confluencia, las células se recogieron con un raspador. Las células recogidas se lavaron dos veces con PBS antes de suspenderlas en tampón de ensayo de unión (Tris-HCl (50 mM, pH 7,0), EDTA (2 mM, pH 8,0), MgCl_{2} (10 mM)) enfriado con hielo. Las células suspendidas se homogeneizaron con un homogeneizador de tipo Downs y se sometieron a centrifugado a 10,000 g para recoger la fracción de membrana. La fracción de la membrana celular recogida se resuspendió con una pequeña cantidad del tampón de ensayo de unión, y se diluyó adicionalmente con dicho tampón a 1 mg/ml. La fracción de membrana obtenida de este modo se usó para el ensayo de
unión.
Ensayo de unión
Se añadieron cincuenta \mul de [^{125}I] h/r CRF preparado a 0,5 nM con tampón de ensayo de unión a tubos siliconizados de 1,5. Se añadió a los tubos 1 \mul de compuestos diluidos a múltiplos apropiados, DMSO (para uso en la unión total), o solución de h/r CRF (100 \muM, para uso en unión no específica), respectivamente. Se añadieron muestras de 50 \mul cada una de la preparación de la fracción de membrana a los tubos para iniciar la reacción (concentración final de [^{125}I] h/r CRF: 0,25 nM), después la mezclas se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la finalización de la reacción, los tubos se sometieron a centrifugado a 15,000 g para recoger la fracción de membrana. El sobrenadante se descartó y el sedimento se aclaró dos veces con PBS frío (-) que contenía Triton X-100 al 0,01%. Los valores de radiactividad de los respectivos tubos se midieron con un contador \gamma.
La unión específica se obtuvo restando el valor de unión no específica de cada valor de unión.
Los resultados indicaban que estos compuestos de la presente invención mostraban una potente afinidad en el receptor CRF1 (CI_{50}: < 1 \muM).
(2) Una medición de la actividad de ansiedad usando el laberinto elevado en cruz
Dos brazos (abierto y cerrado) de anchura y longitud iguales (50 cm x 10 cm), que se cruzaban en ángulo recto para formar un laberinto en cruz, se elevaron a una altura de 50 cm por encima del nivel del suelo. El brazo cerrado tenía una pared de 40 cm. El alumbrado de los dos extremos del brazo abierto se mantuvo a iluminación constante. Treinta minutes después de la administración de diversas dosis de compuestos de ensayo (5 ml/kg), se colocaron ratas SD macho en el centro del laberinto en cruz. El(los) tiempo(s) de permanencia en los brazos abiertos y el número de entradas en los respectivos brazos se midieron en un periodo de 5 minutos. El personal investigador para medir los índices se colocó en una posición fija durante el desarrollo del experimento.
El resultado se muestra en las figuras 1 y 2. Estas figuras indicaban que el tiempo de permanecia en los brazos abiertos se alargaba de forma significativa y el número de entradas en los brazos abiertos aumentaba de forma significativa mediante una administración de 3 y 10 mg/kg del compuesto del Ejemplo 2(1) de la presente invención, es decir se mostraba un efecto anti-ansiedad.
Toxicidad
La toxicidad de los compuestos de la presente invención es muy baja y, por lo tanto, se confirma que estos compuestos son seguros para el uso en medicina.
Aplicabilidad industrial Aplicación a Compuestos Farmacéuticos
Los compuestos de la presente invención de la fórmula (I) son útiles, a fin de poseer actividad antagonista del receptor de CRF, para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inducidas por la secreción extraordinaria de CRF, por ejemplo, depresión, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión postparto, depresión inducida por el abuso de menores, ansiedad, trastornos relacionados con la ansiedad (por ejemplo, trastorno de pánico, fobia particular, miedo a caer, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo), trastorno emocional, trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático, úlcera péptica, diarrea, estreñimiento, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), alteración gastrointestinal inducida por el estrés, emesis nerviosa, trastorno alimenticio (por ejemplo, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa), obesidad, trastorno del sueño inducido por el estrés, trastorno del sueño inducido por dolor de la fibra muscular, supresión inmune inducida por el estrés, dolor de cabeza inducido por el estrés, fiebre inducida por el estrés, dolor inducido por el estrés, estrés postoperativo, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, psoriasis, disfunción tiroidea, uveítis, asma, trastorno inducido por la secreción inapropiada de hormona anti-diurética, dolor, inflamación, enfermedad alérgica, lesión cardíaca, lesión de la médula espinal, lesión neuronal isquémica, lesión neuronal por toxicidad, enfermedad de Cushing, ataque, espasmo, espasmo muscular, enfermedad isquémica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, incontinencia urinaria, enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia multi-infarto, esclerosis lateral amiotrófica, hipoglucemia, enfermedad cardiovascular o relacionada con el corazón (hipertensión, taquicardia, insuficiencia cardíaca congestiva), adición a drogas o síndrome de dependencia del alcohol.
Para el propósito descrito anteriormente, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención, sales no tóxicas de los mismos, sales de adición de ácidos de los mismos o hidratos de los mismos pueden administrarse habitualmente por vía sistémica o tópica, normalmente por administración oral o parenteral.
Las dosis a administrar se determinan dependiendo, por ejemplo, de la edad, peso corporal, síntomas, efecto terapéutico deseado, vía de administración y duración del tratamiento, etc. En un ser humano adulto, las dosis por persona por vez son en general de 1 mg a 1000 mg, por administración oral, hasta varias veces al día, y de 0,1 mg a 100 mg, por administración parenteral, preferiblemente administración intravenosa, hasta varias veces al día, o administración continua entre 1 y 24 horas al día por vía intravenosa.
Como se ha mencionado anteriormente, las dosis a usar dependen de diversas condiciones. Por lo tanto, hay casos en los que pueden usarse dosis inferiores o superiores a los intervalos especificados anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de, por ejemplo, composiciones sólidas, composiciones líquidas u otras composiciones para administración oral, inyecciones, linimentos o supositorios para administración oral.
Las composiciones sólidas para administración oral incluyen comprimidos preparados por compresión, píldoras, cápsulas, polvos dispersables y gránulos. Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.
En tales formas sólidas, uno o más de el(los) compuesto(s) activo(s) pueden mezclarse con vehículos, tales como lactosa, manitol, glucosa, celulosa microcristalina, almidón; aglutinantes, tales como hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona o aluminato de metasilicato de magnesio; disgregantes, tales como glicolato cálcico de celulosa; lubricantes, tales como estearato de magnesio; agentes estabilizantes y adyuvantes de solución, tales como ácido glutámico o ácido aspártico; y se preparan de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Si se desea, las formas sólidas pueden recubrirse con agentes de recubrimiento, tales como azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; o recubrirse con dos o más películas. Y además, los recubrimientos pueden incluir contención dentro de cápsulas de materiales absorbibles tales como gelatina.
Las formas líquidas para administración oral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones farmacéuticamente aceptables, jarabes y elixires. En tales formas, uno o más de el(los) compuesto(s) activo(s) pueden disolverse, suspenderse o emulsionarse en diluyente(s) usados habitualmente en la técnica, tales como agua purificada, etanol o una mezcla de los mismos. Además de tales formas líquidas también pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes humectantes, agentes de suspensión, agente emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes saporíferos, aroma, conservantes o agentes tamponantes.
Las inyecciones para administración parenteral incluyen suspensiones acuosas estériles, emulsiones y formas sólidas que se disuelven o suspenden en disolvente(s) para inyección inmediatamente antes del uso. En las inyecciones, uno o más de el(los) compuesto(s) activo(s) puede(n) disolverse, suspenderse o emulsionarse en disolvente(s). Los disolventes pueden incluir agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, aceite vegetal, propilenglicol, polietilenglicol, alcohol, por ejemplo etanol, o una mezcla de los mismos. Las inyecciones pueden comprender algunos aditivos, tales como agentes estabilizantes, adyuvantes de solución, tales como ácido glutámico, ácido aspártico o POLYSORBATE80 (marca comercial registrada); agentes de suspensión, agentes emulsionantes, agentes balsámicos, agentes tamponantes, conservantes. Pueden esterilizarse en una etapa final, o prepararse y compensarse de acuerdo con métodos estériles. También pueden prepararse en forma de formas sólidas estériles, por ejemplo, productos liofilizados, que pueden disolverse en agua estéril o en algún otro diluyente o diluyentes para inyección inmediatamente antes el uso.
Otras formas para la administración parenteral incluyen líquidos para uso externo, pomadas y linimentos endérmicos, inhalaciones, pulverizaciones, supositorios y pesarios para administración vaginal que comprenden uno o más de el(los) compuesto(s) activo(s) y pueden prepararse por métodos conocidos per se. Las pulverizaciones pueden comprender sustancias adicionales distintas de los diluyentes, tales como agentes estabilizantes, tales como sulfato sódico; tampones isotónicos, tales como cloruro sódico, citrato sódico o ácido cítrico. Para la preparación de tales pulverizaciones, por ejemplo, puede usarse el método descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 2.868.691 o 3.095.355.
Mejor modo para realizar la invención
Los siguientes ejemplos de referencia y ejemplos ilustran, pero sin limitación, la presente invención.
Los disolventes entre paréntesis muestran los disolventes de desarrollo o elución y las proporciones de los disolventes usados están en volumen en las separaciones cromatográficas y TLC.
Los datos de RMN se muestran con el disolvente usado en las mediciones, entre paréntesis.
Ejemplo de Referencia 1
2-metil-4-metoxifenilacetonitrilo
14
En una atmósfera de argón, se añadió una mezcla de N-bromosuccinimida (17,8 g) y 2,2'-azobisisobutironitrilo (492 mg) a una solución de 1, 2-dimetil-4-metoxibenceno (13,6 g) en tetracloruro de carbono (200 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo. Se retiró un material insoluble por filtración y se lavó con tetracloruro de carbono. Un filtrado combinado se concentró. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (100 ml) y a la mezcla se le añadió cianuro sódico (9,86 g). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:6 \rightarrow 1:4) para dar el compuesto del título (11,78 g) que tenía los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0,20 (n-hexano:acetato de etilo = 9:1); RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78-6,72 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo de Referencia 2
1-ciano-1-(2-metil-4-metoxifenil)propan-2-ona
15
En una atmósfera de argón, a una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 1 (11,7 g) en acetato de etilo (60 ml) se le añadió en porciones metal sodio (2,3 g). La mezcla se agitó durante 2 horas a 50ºC. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo (40 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se recogió una precipitación de material por filtración y se lavó con éter dietílico. El cristal obtenido se disolvió en agua (300 ml). La solución se ajustó a un valor de pH de 4 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (12,06 g) que tenía los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0,45 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1).
Ejemplo de Referencia 3
Ácido 2-cloro-4-metoxiborónico
16
Una solución de 3-cloro-4-bromoanisol (2,14 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) se enfrió a -78ºC. A la solución se le añadió gota a gota n-butillitio 1,56 M/hexano (6,5 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota borato de triisopropilo (2,3 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78ºC. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se obtuvo un sólido que se lavó con t-butil metil éter (4 ml), se filtró y se secó para dar el compuesto del título (681 mg) que tenía los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0,55 (cloruro de metileno:metanol =19:1); RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H).
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Ejemplo de Referencia 4
4-(2-cloro-4-metoxifenil)-6-metilisoxazol
17
A una suspensión del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 3 (644 mg), 4-yodo-5-metilisoxazol (658 mg) y bicarbonato sódico (791 mg) en dimetoxietano (2,6 ml)/agua (2,5 ml) se le añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (36 mg). La mezcla se agitó durante 16 horas a 80ºC. A la mezcla de reacción que se enfrió a temperatura ambiente se le añadieron agua y acetato de etilo. Un material insoluble se retiró por filtración. Una capa orgánica se separó del filtrado, se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 19:1 \rightarrow 15:1) para dar el compuesto del título (637 mg) que tenía los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0,44 (n-hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,29 (s a, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,41 (s a, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 5
1-ciano-1-(2-cloro-4-metoxifenil)propan-2-ona
18
A una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 4 (623 mg) en metanol (2,8 ml) se le añadió ácido metóxido 1,5 M/metanol (2,8 ml) y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se lavó con hexano/t-butil metil éter (10 ml; 1:1). La capa de agua se ajustó a un valor de pH de 5 mediante la adición de ácido clorhídrico 4 N (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (497 mg) que tenía los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0,13 (n-hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H).
\newpage
Ejemplo de Referencia 6
5-amino-3-metil-4-(2-metil-4-metoxifenil)pirazol
19
A una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 2 (8,63 g) en tolueno (200 ml) se le añadieron ácido acético (8,0 ml) e hidrazina monohidrato (4,5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5,5 horas y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró. Al residuo se le añadió ácido clorhídrico 6 N y la solución se extrajo con acetato de etilo/n-hexano (30 ml/30 ml). La capa de agua se basificó mediante la adición de amoniaco acuoso concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar el compuesto del título (8,38 g) que tenía los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0,30 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,08 (d, J = 8,0 Hz. 1H), 6,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 4,10 (s a, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 1
(No está dentro del alcance de la presente invención)
8-hidroxi-2-metil-3-(2-metil-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina
20
A una solución del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 6 (500 mg) en ácido acético (3 ml) se le añadió ciclopentanona-2-carboxilato de etilo (0,40 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, a la mezcla se le añadió éter dietílico/n-hexano (10 ml; 2:1). Precipitó un cristal que se recogió por filtración y el cristal se lavó con éter dietílico/n-hexano (10 ml; 2:1) y se secó para dar el compuesto del título (480 mg) que tenía los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0,47 (cloroformo:metanol = 9:1);
RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 11,90 (s a, 1H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,81 (t, J = 7,5 Hz. 2H), 2,66 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,03 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 7
8-cloro-2-metil-3-(2-metil-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina
21
A una suspensión del compuesto preparado en el Ejemplo 1 (400 mg) en tolueno (4 ml) se le añadieron oxicloruro de fósforo (0,60 ml) y dietilamida (0,25 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en una solución acuosa enfriada de bicarbonato sódico. La mezcla se agitó durante 10 minutos para degradar el exceso de oxicloruro de fósforo. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1:3 \rightarrow 1:2) para dar el compuesto del título (411 mg) que tenía los siguientes datos físicos. TLC: Rf 0,52 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1);
RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,09-3,00 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,15 (s, 3H).
Ejemplo 2
(No está dentro del alcance de la presente invención)
8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-metil-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina
22
Una mezcla del compuesto preparado en el ejemplo de referencia 7 (150 mg) y 3-pentilamina (0,6 ml) se agitó durante 1 hora a 140ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:n-hexano = 1: 3) para dar el compuesto del título (169 mg) que tenía los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,57 (n-hexano:acetato de etilo =1:1);
RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,08 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,69 (m 4H), 1,02 (m, 6H).
Ejemplo 2(1)
El siguiente compuesto se obtuvo, usando un compuesto correspondiente en lugar de 1,2-dimetil-4-metoxi-benceno, por el mismo procedimiento que la serie de reacciones del Ejemplo de Referencia 1 \rightarrow Ejemplo de Referencia 2 \rightarrow Ejemplo de Referencia 6 \rightarrow Ejemplo 1 usando un compuesto correspondiente en lugar de ciclopentanona-2-carboxilato de etilo \rightarrow Ejemplo de Referencia 7 \rightarrow Ejemplo 2 usando un compuesto correspondiente en lugar de 3-pentilamina, o usando el compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 5 o un compuesto correspondiente, por el mismo procedimiento que la serie de reacciones del Ejemplo de Referencia 6 \rightarrow Ejemplo 1 \rightarrow Ejemplo de Referencia 7 \rightarrow Ejemplo 2, o sucesivamente por un método conocido para que sea una sal del compuesto.
Ejemplo 2(1)
Clorhidrato de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina
23
TLC: Rf 0,20 (n-hexano:acetato de etilo = 3:1);
RMN (300 MHz, piridina-d_{5} (0,5 ml), CDCl_{3} (0,1 ml)): \delta 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,94 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,96 (m, 2 H), 1,64-1,48 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de formulación
(No están dentro del alcance de la presente invención)
Ejemplo de formulación 1
Los siguientes componentes se mezclaron en un método convencional y se troquelaron para obtener 100 comprimidos que contenían cada uno 50 mg de ingrediente activo.
\bullet 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-metil-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] 5,0 g
pirazolo[1,5-a] pirimidina
\bullet Carboximetilcelulosa calcio (agente disgregante) 0,2 g
\bullet Estearato de magnesio (agente lubricante) 0,1 g
\bullet Celulosa microcristalina 4,7 g 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 2
Los siguientes componentes se mezclaron por un método convencional. La solución se esterilizó de manera convencional, se pusieron porciones de 5 ml en ampollas y se liofilizaron para obtener 100 ampollas que contenía cada una 20 mg del ingrediente activo.
\bullet 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-metil-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] 2,0 g
pirazolo[1,5-a] pirimidina
\bullet manitol 20 g
\bullet agua destilada 500 ml

Claims (4)

1. 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula (I)
24
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindica-
ción 1.
3. Uso de 8-(3-pentilamino)-2-metil-3-(2-cloro-4-metoxifenil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirazolo[1,5-a]pirimidina de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un hidrato de la misma para la preparación de una composición farmacéutica o para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inducidas por una secreción extraordinaria del Factor de Liberación de Corticotropina.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde las enfermedades inducidas por una secreción extraordinaria del Factor de Liberación de Corticotropina se seleccionan entre el grupo que consiste en depresión, depresión de episodio único, depresión recurrente y depresión postparto.
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6562965B1 (en) * 2000-07-06 2003-05-13 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Convergent synthesis of α-aryl-β-ketonitriles
JP3528968B2 (ja) * 2000-12-28 2004-05-24 小野薬品工業株式会社 三環式複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする医薬
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1637521B1 (en) * 2003-06-23 2013-06-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tricyclic heterocycle compound
TWI356058B (en) 2003-06-25 2012-01-11 Ono Pharmaceutical Co Methanesulfonate salt of pyrazolo-pyrimidine compo
WO2005061508A1 (ja) * 2003-12-22 2005-07-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分とする医薬
WO2005087775A1 (ja) * 2004-03-15 2005-09-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分として含有する医薬組成物
JP4857267B2 (ja) * 2004-06-30 2012-01-18 アサーシス， インク． 認識障害、睡眠障害、肥満及びその他のｃｎｓ障害を治療するためのヒスタミン３受容体インヒビターとなる非イミダゾール第三級アミン
EP1771169A1 (en) 2004-07-14 2007-04-11 PTC Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008507518A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン
AR051780A1 (es) * 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
PL1829874T3 (pl) * 2004-12-22 2014-07-31 Ono Pharmaceutical Co Tricykliczny związek i jego zastosowanie
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
UY31604A1 (es) * 2008-01-22 2009-08-31 Compuestos tricíclicos y uso de los mismos
RU2369600C1 (ru) * 2008-01-24 2009-10-10 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2376291C1 (ru) * 2008-05-07 2009-12-20 Андрей Александрович Иващенко ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
EP2248817B1 (en) * 2008-01-24 2015-01-07 Alla Chem, LLC. Substituted 2-amino-3-sulfonyl-pyrazolo[1,5-a] pyrimidines/antagonists of serotonin 5-ht6 receptors, methods for the production and the use thereof
WO2012012642A1 (en) * 2010-07-22 2012-01-26 Zafgen Corporation Tricyclic compounds and methds of making and using same
US8927562B2 (en) 2010-09-28 2015-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin
WO2012047569A1 (en) * 2010-09-28 2012-04-12 Schering Corporation Fused tricyclic inhibitors of mammalian target of rapamycin
JP5857068B2 (ja) * 2010-12-17 2016-02-10 リアタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗酸化炎症モジュレーターとしてのピラゾリルおよびピリミジニル三環式エノン
UA113186C2 (xx) 2011-09-30 2016-12-26 Макроциклічні інгібітори lrrk2 кінази
DK3194405T3 (en) 2014-09-17 2019-04-15 Oncodesign Sa MACROCYCLIC LRRK2 KINase INHIBITORS
US11220510B2 (en) 2018-04-09 2022-01-11 Incyte Corporation Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors
MX2022006853A (es) * 2019-12-03 2022-09-19 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclos para uso en el tratamiento de enfermedades.

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006096A1 (fr) * 1990-10-09 1992-04-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de pyrimidine, production de ce derive et inhibiteur d'androgenes
CA2206080A1 (en) * 1995-09-28 1997-04-03 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Analgesic composition_of pryazolo{1,5-a}pyrimidine derivatives
NZ333302A (en) 1996-08-28 2000-08-25 Pfizer Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives for the prevention or inhibition of a disorder that can be treated by antagonising corticotropin releasing factor
CA2334671A1 (en) 1998-06-09 1999-12-16 Neurogen Corporation Pyrido[2,3-b]indolizine derivatives and aza analogues thereof; crf1 specific ligands
WO2000027846A2 (en) 1998-11-12 2000-05-18 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
JP2002529469A (ja) 1998-11-12 2002-09-10 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれに関する方法
JP3528968B2 (ja) * 2000-12-28 2004-05-24 小野薬品工業株式会社 三環式複素環誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする医薬

Also Published As

Publication number Publication date
JP4217968B2 (ja) 2009-02-04
US7459459B2 (en) 2008-12-02
DK1354884T3 (da) 2008-03-03
RU2291869C2 (ru) 2007-01-20
KR20030070593A (ko) 2003-08-30
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EP1832590A2 (en) 2007-09-12
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IL156609A (en) 2010-02-17
ES2369837T3 (es) 2011-12-07
ATE375345T1 (de) 2007-10-15
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WO2002053565A1 (en) 2002-07-11
HUP0303653A2 (hu) 2004-03-01
PT1354884E (pt) 2007-12-24
US7807688B2 (en) 2010-10-05
BR0116609A (pt) 2005-02-15
IL156609A0 (en) 2004-01-04
DE60130924D1 (de) 2007-11-22
CA2432148C (en) 2011-01-18
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