ES2239592T3 - Derivados de carbamoil tetrahidropirina. - Google Patents
Derivados de carbamoil tetrahidropirina.Info
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Abstract
Un derivado de carbamoiltetrahidropiridina representado por la fórmula: **(Fórmula)** [en la fórmula, R1 y R2 son iguales o distintos, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5, o un grupo fenilo, o alternativamente, R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están adyacentes, representan un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros representado por la fórmula: **(Fórmula)** (en la fórmula, A representa CH2, NH, N-(alquiloC1-C5), O o S); R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5; Y1-Y2 representa (R4)C=C(R5), (R6)C=N, N=N, (R7)N-CO o o N=C(R8); X1, X2 y X3 son iguales o distintos, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C5, un grupo alcoxi C1-C5, un grupo alquiltio C1-C5, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxi, un grupo amino o un grupo alquilamino C1-C5; en los que R4 y R5 son iguales o distintos, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5; R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C5, un grupo (alcoxi C1-C5)carbonilmetilo, un grupo carboximetilo, o un grupo representado por la fórmula: CH2CONR11(R12) (en la fórmula, R11 y R12 son iguales o distintos, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C5, o alternativamente, R11 y R12, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están adyacentes, representan un grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros representado por la fórmula: **(Fórmula)** (en la fórmula, B representa CH2, NH, N-(alquiloC1-C5), O o S); y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo carbamoílo], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de carbamoil tetrahidropirina.
La presente invención se refiere a agentes
terapéuticos para enfermedades que implican al factor de liberación
de corticotropina (CRF), tales como depresión, ansiedad, enfermedad
de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Hungtinton,
trastornos de la alimentación, hipertensión, trastornos del tubo
digestivo, drogodependencia, infarto cerebral, isquemia cerebral,
edema cerebral, traumatismo craneal, inflamación y enfermedades
relacionadas con el sistema inmunitario.
CRF es una hormona que comprende 41 aminoácidos
(Science, 213, 1394-1397, 1981; y J.
Neurosci., 7, 88-100, 1987) y se sugiere que el
CRF desempeña papeles centrales en reacciones biológicas en estrés
(Cell. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994;
Endocrinol., 132, 723-728, 1994; y
Neuroendocrinol. 61, 445-452, 1995). El CRF
actúa en dos rutas: una que actúa sobre el sistema inmunitario
periférico y el sistema nervioso simpático a través del sistema
hipotálamo-pituitaria-adrenal, y
otra en la que actúa como neurotransmisor en el sistema nervioso
central (en Corticotropin Releasing Factor: Basic and Clinical
Studies of a Neuropeptide, páginas 29 a 52, 1990). En el caso en
el que se administra CRF por vía intraventricular a ratas
hipofisectomizadas y a ratas normales, aparecen síntomas de ansiedad
en ambas ratas (Pharmacol. Rev., 43, 425-473,
1991; y Brain Res. Rev., 15, 71-100, 1990).
Por lo tanto, se cree que el CRF está implicado en el sistema
hipotálamo-pituitaria-adrenal y que
el CRF funciona como neurotransmisor en el sistema nervioso
central.
Las enfermedades en las que está implicado el CRF
se resumen en una revisión de Owens y Nemeroff en 1991
(Pharmacol. Rev., 43, 425-474, 1991). A
saber, CRF está implicado en depresión, ansiedad, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de Hungtinton, trastornos
de la alimentación, hipertensión, enfermedades del tubo digestivo,
drogodependencia, inflamación, enfermedades relacionadas con el
sistema inmunitario, y similares. Recientemente se publicó que el
CRF también está implicado en epilepsia, infarto cerebral, isquemia
cerebral, edema cerebral y traumatismo craneal (Brain Res.
545, 339-342, 1991; Ann. Neurol. 31,
48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91,
245-251, 1996; y Brain Res. 744,
166-170, 1997) y por este motivo, los antagonistas
del receptor del CRF son útiles como agentes terapéuticos para estas
enfermedades.
Las pirrolopirimidinas como antagonistas del CRF
se describen en el documento WO 94/13676.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar antagonistas del CRF eficaces como agentes terapéuticos
o agentes profilácticos para las enfermedades en las que participa
el CRF, tales como depresión, ansiedad, enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, corea de Hungtinton, trastornos de la
alimentación, hipertensión, trastornos del tubo digestivo,
drogodependencia, epilepsia, infarto cerebral, isquemia cerebral,
edema cerebral, traumatismo craneal, inflamación y enfermedades
relacionadas con el sistema inmunitario.
Como resultado de una investigación aplicada
respecto a derivados de la carbamoiltetrahidropiridina, los
presentes inventores descubrieron nuevos derivados de la
carbamoiltetrahidropiridina que exhiben elevada afinidad por
receptores del CRF, y además, derivados de pirrolopirimidina,
derivados de pirrol y
carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridinas
que son intermedios necesarios para sintetizar dichos nuevos
derivados de la carbamoiltetrahidropiridina, completaban por
consiguiente la presente invención.
En lo que sigue se explica la presente
invención.
La presente invención corresponde a un derivado
de la carbamoiltetrahidropiridina representado por la fórmula [1]
que sigue:
[en la fórmula, R^{1} y R^{2}
son iguales o distintos, y cada uno representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, o un
grupo fenilo, o alternativamente, R^{1} y R^{2}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están adyacentes, representan un grupo
heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros representada por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la fórmula, A representa
CH_{2}, NH, N-(alquilo C_{1}-C_{5}), O o S);
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}; Y^{1}-Y^{2}
representa (R^{4})C=C(R^{5}), (R^{6})C=N,
N=N, (R^{7})N-CO, o N=C(R^{8});
X^{1}, X^{2} y X^{3} son iguales o distintos, y cada uno
representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{5}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{5}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{5}, un grupo trifluorometilo, un grupo
trifluorometoxi, un grupo amino, o un grupo alquilamino
C_{1}-C_{5}; en los que R^{4} y R^{5} son
iguales o distintos, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{5}; R^{6} representa
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}; R^{7} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, un
grupo (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilmetilo,
un grupo carboximetilo, o un grupo representado por la fórmula:
CH_{2}CONR^{11}(R^{12}) (en la fórmula, R^{11} y
R^{12} son iguales o distintos, y cada uno representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, o
alternativamente, R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están adyacentes, representan un grupo
heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la fórmula, B representa
CH_{2}, NH, N-(alquiloC_{1}-C_{5}), O o S); y
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo carbamoílo], o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Entre estos, los
compuestos en los que R^{1} y R^{2} representan un átomo de
hidrógeno son preferibles, y los compuestos en los que R^{3}
representa un grupo metilo; Y^{1}-Y^{2}
representa (R^{4})C=C(R^{5}); y R^{4} y R^{5}
son iguales o distintos, y cada uno representa un átomo de hidrógeno
o un grupo metilo, son más
preferibles.
El derivado de pirrolopirimidina, que es un
intermedio de los compuestos descritos anteriormente, está
representado por la fórmula [2] como sigue:
(en la fórmula R^{3} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5};
R^{4} y R^{5} son iguales o distintos, y cada uno representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}; X^{4} representa un grupo
hidroxilo, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo;
y X^{5} representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{5}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{5}, un grupo trifluorometilo o un grupo
trifluorometoxi).
Además, un intermedio para la síntesis de los
derivados de carbamoiltetrahidropiridina de la presente invención
corresponde al derivado de pirrol representado por la fórmula [3]
como sigue:
(en la fórmula, R^{4} y R^{5}
son iguales o distintos, y cada uno representa un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}; y X^{5}
representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{5}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{5}, un grupo trifluorometilo o un grupo
trifluorometoxi).
Además, otro intermedio para la síntesis de los
derivados de carbamoiltetrahidropiridina de la presente invención
corresponde a una 4- o
5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
representada por la fórmula [4] como sigue:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
En la fórmula [1] de la presente invención, la
posición sustituyente del grupo (R^{2})R^{1}NCO está
presente en la posición 4 o la posición 5.
Además, los términos usados en la presente
invención se definen como sigue.
El grupo alquilo C_{1}-C_{5}
se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada con 1 a 5 átomos de carbono. Como un ejemplo del mismo,
se puede hacer mención de un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo
propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo,
un grupo terc-butilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo
pentilo, un grupo isopentilo, o similares.
El grupo heterocíclico saturado se refiere a un
grupo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros y que puede incluir
un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre como
átomo para formar el anillo, mientras que no se restrinja de forma
particular ya que se puede sintetizar cualquier grupo heterocíclico
saturado capaz de proporcionar los compuestos representados por la
fórmula (10) mostrados en el esquema de reacción descrito a
continuación. Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo
pirrolidino, un grupo piperidino, un grupo morfolino, un grupo
tiomorfolino, un grupo piperazino, un grupo
4-metilpiperazino, y similares.
El átomo de halógeno denota un átomo de flúor, un
átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El grupo alcoxi C_{1}-C_{5}
se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o de cadena ramificada
con 1 a 5 átomos de carbono. Como un ejemplo del mismo, se puede
hacer mención de un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi,
un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo
pentiloxi, un grupo isopentiloxi, o similares.
El grupo alquiltio
C_{1}-C_{5} se refiere a un grupo alquiltio de
cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 5 átomos de carbono.
Como un ejemplo del mismo, se puede hacer mención de un grupo
metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo
isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo
pentiltio, un grupo isopentiltio, o similares.
El grupo alquilamino
C_{1}-C_{5} se refiere a un grupo amino que está
sustituido con uno o dos grupos alquilo de cadena lineal o de cadena
ramificada con 1 a 5 átomos de carbono. Como un ejemplo del mismo,
se puede hacer mención de un grupo metilamino, un grupo
dimetilamino, un grupo etilamino, un grupo dietilamino, un grupo
propilamino, un grupo dipropilamino, un grupo isopropilamino, o
similares.
El grupo (alcoxi
C_{1}-C_{5})carbonilmetilo se refiere a
un grupo carbonilmetilo que está sustituido con un grupo alcoxi de
cadena lineal o de cadena ramificada con 1 a 5 átomos de carbono.
Como un ejemplo del mismo, se puede hacer mención de un grupo
metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo
propoxicarbonilmetilo, un grupo isopropoxicarbonilmetilo, un grupo
butoxicarbonilmetilo, un grupo isobutoxicarbonilmetilo, un grupo
pentiloxicarbonilmetilo, un grupo isopentiloxicarbonilmetilo, o
similares.
Como ejemplo de los grupos representados por la
fórmula: CH_{2}CONR^{11}(R^{12}), se puede hacer
mención de, por ejemplo, un grupo carbamoilmetilo, un grupo
N-metilcarbamoilmetilo, un grupo
N,N-dimetilcarbamoilmetilo, un grupo
N-etilcarbamoilmetilo, un grupo
N,N-dietilcarbamoilmetilo, un grupo
N-propilcarbamoilmetilo, un grupo
N,N-dipropilcarbamoilmetilo, un grupo
N-isopropilcarbamoilmetilo, un grupo
pirrolidinocarbonilmetilo, un grupo piperidinocarbonilmetilo, un
grupo morfolinocarbonilmetilo, un grupo piperazinocarbonilmetilo, o
similares.
Además, la sal farmacéuticamente aceptable en la
presente invención se refiere a, por ejemplo, una sal con un ácido
inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido
fosfórico; una sal con un ácido orgánico tal como ácido acético,
ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido cítrico, ácido bencenosulfónico o ácido
metanosulfónico; o similares.
Los compuestos representados por las fórmulas
[1], [2], [3] y [4] se pueden preparar como sigue:
(en los siguientes esquemas de reacción, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8},
Y^{1}-Y^{2}, X^{1}, X^{2}, X^{3}, X^{4}
y X^{5} tienen los mismos significados como se ha descrito
anteriormente; R^{9} y R^{10} son iguales o distintos, cada uno
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{5} o un
grupo bencilo; R^{13} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}; Boc representa un grupo
terc-butoxicarbonilo; y X^{6} representa un átomo de cloro,
un átomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo metanosulfoniloxi, un
grupo bencenosulfoniloxi, un grupo toluenosulfoniloxi o un grupo
trifluorometanosulfoniloxi).
Un derivado de carbamoiltetrahidropiridina (3)
que corresponde al compuesto de la presente invención se puede
preparar haciendo reaccionar un derivado de 4- o
5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(1) con un compuesto (2) en presencia o ausencia de una base, en un
disolvente inerte.
En la presente memoria, como ejemplos de la base
se puede hacer mención de, por ejemplo, bases orgánicas tales como
trietilamina, diisopropiletilamina o piridina; bases inorgánicas
tales como carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato
sódico, hidrogenocarbonato potásico, hidróxido sódico o hidruro
sódico; alcoholatos tales como metóxido sódico, etóxido sódico o
terc-butóxido potásico; amidas metálicas tales como amiduro
sódico o diisopropilamiduro de litio; o reactivos de Grignard tales
como bromuro de metilmagnesio; o similares. Como ejemplos del
disolvente inerte se puede hacer mención de, por ejemplo, alcoholes
tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico o etilenglicol;
éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno
o tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida;
acetonitrilo; agua; disolventes mixtos seleccionados de estos
disolventes; o similares.
Se puede preparar un derivado de
4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(4) mediante una secuencia de operaciones de protección de N en un
ácido
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico
(7), amidación y desprotección de N-Boc. El ácido
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico
(7) se puede sintetizar mediante conversión del grupo metilo de una
N-metil-4-alcoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(5), seguido de una hidrólisis.
En la presente memoria, la conversión del grupo
metilo se refiere a reemplazar el grupo N-metilo con
un grupo alcoxicarbonilo, y por ejemplo, a hacer reaccionar con
haloformiatos tales como cloroformiato de etilo o cloroformiato de
bencilo en presencia o ausencia de una base orgánica tal como
diisopropiletilamina, o una base inorgánica tal como carbonato
potásico, en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno,
cloroformo o similares. La hidrólisis se refiere a la eliminación de
un sustituyente en N de un compuesto (6) e hidrólisis de un grupo
éster, y por ejemplo, se refiere a hacer reaccionar en condiciones
ácidas tales como con ácido bromhídrico o en condiciones básicas
tales como con hidróxido de bario. La protección de N se refiere a
proteger el grupo NH del compuesto (7) con un grupo
terc-butoxicarbonilo (Boc), y por ejemplo, la protección
N-Boc se puede realizar mediante los procedimientos
comunes que usan (Boc)_{2}O o similares. La amidación se
refiere a, por ejemplo, una amidación a través de un haluro de ácido
tal como un cloruro de ácido o un bromuro de ácido, una amidación a
través de un anhídrido de un ácido mixto usando haloformiatos tales
como cloroformiato de etilo, cloroformiato de isobutilo, o una
amidación común usando un agente de condensación tal como
1-(3,3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
1,3-diciclohexilcarbodiimida, difenilfosforilazida,
cianofosfato de dietilo o carbonildiimidazol. La desprotección de
N-Boc se refiere a una reacción general para retirar
un grupo Boc, y por ejemplo, se refiere a hacer reaccionar, por
ejemplo, ácido trifluoroacético, cloruro de hidrógeno, ácido fórmico
o similares en un disolvente inerte tal como acetato de etilo,
diclorometano, cloroformo, dioxano, agua o similares. Respecto a la
hidrólisis del éster, protección de N y desprotección de
N-Boc, se pueden emplear los procedimientos como se
describe en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, escrito por
THEODORA W. GREENE y PETER G. M. WUTS.
Un derivado de
5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(12) se puede preparar a partir de un ácido
N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-carboxílico
(18), del mismo modo que el del procedimiento de síntesis de dicho
derivado de
4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
(4) a partir de dicho ácido
N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico
(9). El ácido
N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-carboxílico
(18) se puede obtener como resultado de una reacción de condensación
de una
N-Boc-4-piperidona
(13) con un carbonato de dialquilo, reducción, y eliminación del
grupo hidroxilo, seguido de un hidrólisis.
En la presente memoria, la condensación con un
carbonato de dialquilo se refiere a hacer reaccionar con los
carbonatos de dialquilo tales como carbonato de dimetilo o carbonato
de dietilo en presencia de una base, cuyos ejemplos incluyen, por
ejemplo, bases inorgánicas tales como hidruro sódico o hidruro
potásico; alcoholatos tales como metóxido sódico, etóxido sódico o
terc-butóxido potásico; amidas metálicas tales como amiduro
sódico o diisopropilamiduro de litio, o similares en un disolvente
inerte, cuyos ejemplos incluyen, por ejemplo, alcoholes tales como
metanol, etanol, alcohol isopropílico, o etilenglicol; éteres tales
como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno
o tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida o
similares. La reducción se refiere a una reducción de cetonas
comunes en alcoholes, y por ejemplo, se refiere a una reducción
mediante reductores inorgánicos tales como borohidruro sódico; una
reducción mediante hidrogenación usando paladio/carbono, óxido de
platino o similares; o similares. La eliminación del grupo hidroxilo
se refiere a la conversión del grupo hidroxilo del compuesto (16) en
un grupo saliente seguido de una reacción, y se refiere a, por
ejemplo, una halogenación mediante cloruro de tionilo, tetrabromuro
de trifenilfosfina-carbono, o similares; una
acilación, por ejemplo, mediante cloruro de acetilo, o similares; o
una sulfonilación, por ejemplo, mediante cloruro de metanosulfonilo,
cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo o anhídrido
trifluorometanosulfónico, seguido de una reacción de eliminación
mediante un tratamiento básico con, por ejemplo
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno,
piridina, o similares. La hidrólisis se refiere a una hidrólisis
común de ésteres, y por ejemplo, se refiere a hacer reaccionar
usando una base tal como hidróxido sódico o hidróxido potásico en un
disolvente inerte tal como alcohol, agua o similares. Respecto a la
hidrólisis del éster, se pueden emplear los procedimientos como se
describe en PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, escrito por
THEODORA W. GREENE y PETER G. M. WUTS.
Se puede preparar un derivado de pirrol (23)
haciendo reaccionar un derivado de anilina (19) y un compuesto (20)
en presencia de ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos o ácidos de
Lewis, tales como ácido p-toluenosulfónico, cloruro
de hidrógeno, cloruro de cinc, o similares, en condiciones de
deshidratación azeotrópica en un disolvente de hidrocarburos tal
como tolueno, añadiendo malononitrilo (21) a esta mezcla de
reacción, y haciendo reaccionar la mezcla, en condiciones de
deshidratación azeotrópica, o mientras se está retirando el
disolvente por calentamiento de 150ºC a 250ºC. Alternativamente,
el derivado de pirrol (23) se puede preparar también haciendo
reaccionar el derivado de anilina (19) y un derivado de
etilidenmalononitrilo (22) en presencia o ausencia de una base en
presencia o ausencia de un disolvente inerte a una temperatura de
reacción que oscila desde la temperatura ambiente hasta 250ºC. En
la presente memoria, como ejemplos del disolvente inerte, se puede
hacer mención de, por ejemplo, alcoholes tales como etanol o alcohol
isopropílico; hidrocarburos tales como tolueno o benceno; éteres
tales como tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano; o
similares. Los ejemplos de la base incluyen, por ejemplo, bases
inorgánicas tales como hidruro sódico o carbonato potásico o bases
orgánicas tales como piridina, N-metilmorfolina o
trietilamina.
Además, el derivado de pirrol (23) se hace
reaccionar con un anhídrido de ácido tal como anhídrido acético en
un disolvente inerte tal como ácido acético a una temperatura que
oscila desde la temperatura del hielo hasta 150ºC, y
posteriormente, se lleva a cabo un tratamiento usando ácidos
inorgánicos tales como ácido fosfórico a una temperatura que oscila
desde la temperatura del hielo hasta 150ºC, por lo que se puede
obtener un derivado de pirrolopirimidina (24).
Además, el derivado de pirrolopirimidina (24) se
hace reaccionar con un agente halogenante tal como oxicloruro de
fósforo a una temperatura que oscila desde la temperatura ambiente
hasta 150ºC, por lo que se puede obtener como resultado un derivado
(25).
Los compuestos de la presente invención son
útiles como agentes terapéuticos o agentes profilácticos para
enfermedades que se consideran que el CRF esté implicado. Para este
propósito, los compuestos de la presente invención se pueden
formular en comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos,
líquidos, emulsiones, suspensiones, inyecciones o similares, de
acuerdo con los procedimientos convencionales de formulación,
mediante la adición de cargas, aglutinantes, disgregantes,
reguladores de pH, solubilizantes y similares, que son de uso
habitual.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar por vía oral o parenteral a un paciente adulto en una
cantidad de 0,1 a 500 mg al día en una dosis única o en dosis
divididas. La dosis se puede aumentar o disminuir según corresponda
en consideración del tipo de enfermedad que se va a tratar, y la
edad, peso y síntomas de cada paciente individual.
A continuación, se ilustra en detalle la presente
invención mediante la descripción de ejemplos y un ejemplo
experimental.
1) Se disolvieron 108,9 g de
1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxilato
de etilo y 41,6 g de diisopropiletilamina en 640 ml de benceno, y
posteriormente, se añadió 279,1 g de cloroformiato de etilo gota a
gota a esta durante 70 minutos. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 30 minutos, seguido de enfriamiento de la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente. En esta se vertió una
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Después de
extraerse la mezcla de reacción con acetato de etilo, el extracto se
lavó con salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico
anhidro. El desecante se retiró por filtración, y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
hexano-acetato de etilo = 7:1) para proporcionar
104,4 g de
1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxilato
de etilo en forma de aceite.
2) Se añadió 1500 g de ácido bromhídrico al 47% a
104,4 g de
1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxilato
de etilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 100 horas. La
mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar
bromhidrato del ácido
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico
bruto. El bromhidrato del ácido
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico
bruto obtenido se disolvió en una disolución mixta de 0,48 litros de
dioxano y 0,48 litros de una disolución acuosa de hidróxido sódico
2M, y en esta se añadieron 105,2 g de bicarbonato de
terc-butilo. La mezcla de reacción se agitó durante la noche
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida, y en esta se vertió 1,4 l de una disolución acuosa 1M de
hidrogenosulfato potásico. Los cristales precipitados de ácido
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico
se obtuvieron en una cantidad de 100,5 g mediante filtración.
3) Se disolvieron 20,0 g de ácido
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-carboxílico
en una disolución mezclada de 400 ml de cloroformo y 100 ml de
dimetilformamida, y a esta se añadieron 14,2 g de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol y 17,7 g de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a temperatura
ambiente. La disolución de reacción se enfrió en hielo, y
posteriormente, se añadieron a ésta 5,6 ml de una disolución acuosa
de amoniaco al 28%, seguido de agitación durante 6 horas. La mezcla
de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y se concentró a
presión reducida. Sobre esta se vertió una disolución acuosa al 5%
de hidrogenosulfato potásico. La mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con una disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y después
se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el
desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: hexano - acetato de etilo = 1:2) para
proporcionar 5,1 g de
1-terc-butoxicarbonil-4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de
cristal.
cristal.
4) Se disolvió 3,7 g de
1-terc-butoxicarbonil-4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 20 ml de cloroformo, y sobre esta se añadieron 13 ml de ácido
trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente, y posteriormente se concentró a presión
reducida para proporcionar 4,1 g de trifluoroacetato de
4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
bruto en forma de cristal.
El trifluoroacetato de
4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
bruto se disolvió en acetato de etilo, y se burbujeó cloruro de
hidrógeno en éste, seguido de concentración a presión reducida para
proporcionar cristales de clorhidrato de
4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
p.f. 243 - 245ºC
Se disolvió clorhidrato de
4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico,
seguido de extracción con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por
filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para
proporcionar cristales de
4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
libre.
p.f. 104 - 106ºC
5) Se disolvieron 0,25 g de trifluoroacetato de
4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y 0,35 g de
4-cloro-2,5-dimetil-7-(isopropil-2-metiltiofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
en 4 ml de etanol, y sobre esto se añadieron 0,39 g de
diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 7,5 horas, y posteriormente, se vertió una disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico en la mezcla de reacción. La
mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó con salmuera saturada, y posteriormente se secó sobre sulfato
sódico anhidro. Tras retirarse el desecante por filtración, el
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente:
cloroformo - metanol = 60:1), seguido de cristalización en un
disolvente mixto de acetato de etilo - éter dietílico para
proporcionar 0,17 g de
4-(4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2,5-dimetil-7-(4-isopropil-2-metiltiofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
En la tabla 1 se muestran las estructuras y datos
físicos del presente compuesto y de los compuestos obtenidos del
mismo modo como se ha descrito anteriormente.
1) Se lavó hidruro sódico en aceite en una
cantidad de 6,2 g con hexano dos veces y posteriormente se suspendió
en 30 ml de tetrahidrofurano. A esto se añadieron una pequeña
cantidad de hidruro potásico en aceite y 14,8 g de carbonato de
dietilo se añadieron. Mientras que la mezcla de reacción se
calentaba a reflujo, sobre ésta se añadió gota a gota una disolución
de 10,0 g de
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
disuelta en tetrahidrofurano durante 10 minutos. La mezcla de
reacción se calentó posteriormente a reflujo durante 5,5 horas, y
posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió en hielo. En ésta se
vertió una disolución acuosa 0,8 M de hidrogenosulfato potásico en
una cantidad de 200 ml. La mezcla de reacción se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y después se
secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirarse el desecante
por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: hexano - acetato de etilo = 15:1 a 4:1) para
proporcionar 11,9 g de
1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonil-4-piperidona
en forma de cristal.
2) Se disolvió 6,1 g de
1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonil-4-piperidona
en 60 ml de etanol, y posteriormente se añadió a ésta 100 mg de
óxido de platino, seguido de agitación durante 2 horas a temperatura
ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después de retirar el óxido
de platino por filtración usando Celite, el filtrado se concentró a
presión reducida para proporcionar
1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonil-4-hidroxipiperidina
bruta. La
1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonil-4-hidroxipiperidina
bruta obtenida se disolvió en 100 ml de cloroformo, y
posteriormente, se añadieron a ésta 11,4 g de trietilamina y 0,55 g
de 4-dimetilaminopiridina. A esto se añadió gota a
gota cloruro de metanosulfonilo en una cantidad de 6,2 g con
enfriamiento en hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 5,5
horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó
seguidamente con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y posteriormente, se
secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante
por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para
proporcionar metanosulfonato de
1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonilpiperidin-4-ilo
bruto. El metanosulfonato de
1-terc-butoxicarbonil-3-etoxicarbonilpiperidin-4-ilo
bruto obtenido se disolvió en 50 ml de benceno, y a esto se añadió
3,4 g de
1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno,
seguido de calentamiento a reflujo durante 30 minutos. Después de
enfriarse la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se lavó
con una disolución acuosa al 5% de hidrogenosulfato potásico y
salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano -
acetato de etilo = 10:1 a 6:1) para proporcionar 5,3 g de
1-terc-butoxicarbonil-5-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en forma de aceite.
3) Se disolvió 2,5 g de
N-Boc-5-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 5 ml de etanol, y a ésta se añadieron 10 ml de una disolución
acuosa 1 M de hidróxido sódico. La mezcla de reacción se agitó
durante 4 horas a temperatura ambiente, y posteriormente se añadió a
ésta una disolución acuosa al 5% de hidrogenosulfato potásico para
acidificación. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y posteriormente
se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el
desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión
reducida para proporcionar cristales de
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-carboxílico
ácido bruto. El ácido
1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-5-carboxílico
bruto obtenido se disolvió en una disolución mixta de 15 ml de
cloroformo y 2 ml de dimetilformamida, y posteriormente se añadieron
a ésta 1,6 g de hidrato de
1-hidroxibenzotriazol y 2,0 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y posteriormente se enfrió en hielo. A ésta se añadió una disolución acuosa al 28% de amoniaco en una cantidad de 0,64 ml, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y posteriormente se concentró a presión reducida. Sobre ésta se vertió una disolución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato potásico. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó seguidamente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 1:2) para proporcionar 1,4 g de 1-terc-butoxicarbonil-5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina en forma de cristal.
1-hidroxibenzotriazol y 2,0 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, y posteriormente se enfrió en hielo. A ésta se añadió una disolución acuosa al 28% de amoniaco en una cantidad de 0,64 ml, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y posteriormente se concentró a presión reducida. Sobre ésta se vertió una disolución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato potásico. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó seguidamente con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 1:2) para proporcionar 1,4 g de 1-terc-butoxicarbonil-5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina en forma de cristal.
4) Se disolvió 1,1 g de
1-terc-butoxicarbonil-5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en 4,0 ml de cloroformo, y a esto se añadió 4,0 ml de ácido
trifluoroacético. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos
a temperatura ambiente, y posteriormente se concentró a presión
reducida para proporcionar 1,4 g de trifluoroacetato de
5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
bruto en forma amorfa.
El trifluoroacetato de
5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
bruto se disolvió en acetato de etilo, y en el mismo se burbujeó
cloruro de hidrógeno, seguido de concentración a presión reducida
para proporcionar cristales de clorhidrato de
5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
p.f. 270 - 272ºC
Se disolvió clorhidrato de
5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico,
seguido de extracción con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por
filtración, el filtrado se concentró a presión reducida para
proporcionar cristales de
5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
p.f. 122 - 124ºC
5) Se disolvieron 0,27 g de trifluoroacetato de
5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
y 0,36 g de
4-cloro-7-(4-isopropil-2-metiltiofenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
en 4 ml de etanol, y posteriormente, se añadió a esto 0,39 g de
diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 8,5 horas, y posteriormente, se vertió sobre ésta una
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La mezcla
de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera saturada, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo -
metanol = 60:1), seguido de cristalización en un disolvente mixto de
acetato de etilo - éter dietílico para proporcionar 0,12 g de
4-(5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-7-(4-isopropil-2-metiltiofenil)-2,5,6-trimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
Las estructuras y datos físicos del presente
compuesto y de los compuestos obtenidos del mismo modo como se ha
descrito anteriormente se muestran en la tabla 1.
1) Se disolvió 0,70 g de
6-cloro-9-(4-isopropil-2-metiltiofenil)-2-metil-8,9-dihidropurin-8-ona
en 5 ml de dimetilformamida, y a esto se añadió 80 mg de hidruro
sódico en un aceite con enfriamiento en hielo, seguido de agitación
durante 40 minutos. Posteriormente, se añadió a esto 0,39 g de
bromoacetato de etilo, y la mezcla de reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. Se vertió agua
en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, y
después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el
desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo
= 4:1) para proporcionar 0,85 g de
2-[6-cloro-2-metil-8-oxo-9-(4-isopropil-2-metiltiofenil)-8,9-dihidropurin-7-il]acetato
de etilo en forma de aceite.
2) Se disolvió 0,83 g de
2-[6-cloro-2-metil-8-oxo-9-(4-isopropil-2-metiltiofenil)-8,9-dihidropurin-7-il]acetato
de etilo en un disolvente mixto de 3 ml de metanol y 1 ml de agua, y
posteriormente se añadió a esto 80 mg de hidróxido sódico. La mezcla
de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se
vertió agua en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se
extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico
anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo -
metanol = 8:1) para proporcionar 0,47 g de ácido
2-[6-cloro-2-metil-8-oxo-9-(4-isopropil-2-metiltiofenil)-8,9-dihidropurin-7-il]acético
en forma de aceite.
3) Se disolvió 0,47 g de ácido
2-[6-cloro-2-metil-8-oxo-9-(4-isopropil-2-metiltiofenil)-8,9-dihidropurin-7-il]acético
en 4 ml de tetrahidrofurano. Después de enfriarse la mezcla de
reacción hasta -15ºC, se añadió a ésta 0,14 g de
N-metilmorfolina y 0,19 g de cloroformiato de
isobutilo. Después de agitarse la disolución de reacción durante 5
minutos, se añadieron a esta 0,085 ml de una disolución acuosa al
28% de amoniaco. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura
ambiente y se agitó posteriormente durante la noche. Se vertió agua
en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo -
metanol = 50:1) para proporcionar 0,41 g de
2-[6-cloro-2-metil-8-oxo-9-(4-isopropil-2-metiltiofenil)-8,9-dihidropurin-7-il]acetamida
en forma de aceite.
4) Se disolvieron 0,16 g de clorhidrato de
5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina,
0,40 g de
2-[6-cloro-2-metil-8-oxo-9-(4-isopropil-2-metiltiofenil)-8,9-dihidropurin-7-il]acetamida
en 4 ml de etanol, y 0,38 g de diisopropiletilamina. A esto se
añadieron varias gotas de agua, y la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo - metanol = 7:1),
seguido de cristalización en acetato de etilo para proporcionar 0,22
g de
2-[6-(4-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-il)-2-metil-8-oxo-9-(4-isopropil-2-metiltiofenil)-8,9-dihidropurin-7-il]acetamida.
Las estructuras y datos físicos del presente
compuesto y de los compuestos obtenidos del mismo modo como se ha
descrito anteriormente se muestran en la tabla 1.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se disolvieron 5,5 g de
4-amino-3,5-dibromobenzotrifluoruro,
1,9 g de acetoína y 34 mg de ácido
p-toluenosulfónico en 15 ml de tolueno. La
disolución de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas
mientras se realizaba deshidratación azeotrópica. Se añadió 1,42 g
de malononitrilo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se
calentó durante 4 horas mientras se concentraba a 180ºC. Se añadió
agua a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se extrajo con
cloroformo, y posteriormente, el extracto se secó sobre sulfato
sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano
- acetato de etilo = 5:1), y se dejó reposar para cristalización
para proporcionar 1,2 g de
2-amino-4,5-dimetil-1-(2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil)pirrol-3-carbonitrilo.
p.f. 158 - 161ºC
Los siguientes compuestos se sintetizaron del
mismo modo que se ha descrito anteriormente.
2-amino-4,5-dimetil-1-(2,6-dibromo-4-isopropilfenil)pirrol-3-carbonitrilo
p.f. 205 - 207ºC
2-amino-4,5-dimetil-1-(2,4,6-tribromofenil)pirrol-3-carbonitrilo
p.f. 214 - 216ºC
2-amino-4,5-dimetil-1-(2,4-dibromo-6-clorofenil)pirrol-3-carbonitrilo
p.f. 206 - 208ºC
2-amino-4,5-dimetil-1-(2,4-dibromo-6-metilfenil)pirrol-3-carbonitrilo
p.f. 186 - 189ºC
2-amino-4,5-dimetil-1-(2,4-dibromo-6-metiltiofenil)pirrol-3-carbonitrilo
p.f. 136 - 138ºC
2-amino-4,5-dimetil-1-(2,4-dibromo-6-fluorofenil)pirrol-3-carbonitrilo
p.f. 155 - 157ºC
2-amino-4,5-dimetil-1-(2,4-dibromo-6-metoxifenil)pirrol-3-carbonitrilo
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
1,72 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,64 (2H, s ancho),
3,82 (3H, s), 7,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz)
EM-ESI (Neg) m/z
396 (M-H)^{-}, 398
(M+2-H)^{-}, 400
(M+4-H)^{-}
2-amino-4,5-dimetil-1-(2,4-dibromo-6-trifluorometoxifenil)pirrol-3-carbonitrilo
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
1,75 (3H, s), 2,06 (3H, s), 3,33 (2H, s ancho),
7,56 - 7,63 (1H, m), 7,83 - 7,91 (1H, m)
EM-ESI (Pos) m/z;
474 (M+Na)^{+}, 476
(M+2+Na)^{+}, 478 (M+4+Na)^{+}
2-amino-4,5-dimetil-1-(2,6-dibromo-4-trifluorometoxifenil)pirrol-3-carbonitrilo
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
1,79 (3H, s), 2,19 (3H, s), 3,65 (2H, s ancho),
7,61 (2H, s)
EM-ESI (Pos) m/z;
474 (M+Na)^{+}, 476
(M+2+Na)^{+}, 478 (M+4+Na)^{+}
2-amino-4,5-dimetil-1-(2,4-dibromo-6-trifluorometilfenil)pirrol-3-carbonitrilo
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
1,74 (3H, s), 2,08 (3H, s), 3,55 (2H, s ancho),
7,95 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2,0 Hz)
EM-ESI (Pos) m/z;
458 (M+Na)^{+}, 460
(M+2+Na)^{+}, 462 (M+4+Na)^{+}
1) Se disolvieron 1,2 g de
2-amino-4,5-dimetil-1-(2,6-dibromo-4-trifluorometil)pirrol-3-carbonitrilo
y 0,82 g de anhídrido acético en 3 ml de ácido acético. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. Posteriormente, se
añadió a ésta. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo
y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar
el desecante por filtración, el filtrado se concentró para
proporcionar
N-[3-ciano-4,5-dimetil-1-(2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil)-1H-pirrol-2-il]acetamida
bruta. A la
N-[3-ciano-4,5-dimetil-1-(2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil)-1H-pirrol-2-il]acetamida
bruta obtenida, se añadió ácido fosfórico al 85% en una cantidad de
3 ml y la mezcla de reacción se calentó durante 0,5 horas a 130ºC.
Se añadió agua a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se
extrajo con cloroformo, y posteriormente, el extracto se secó sobre
sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por
filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(eluyente: hexano - acetato de etilo = 1:1) y se dejó reposar para
cristalización para proporcionar 0,67 g de
2,5,6-trimetil-7-(2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona.
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
1,99 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,44 (3H, s), 7,96
(2H, d, J = 0,7 Hz), 11,56 (1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
476 (M-H)^{-}, 478
(M+2-H)^{-}, 480
(M+4-H)^{-}
Los siguientes compuestos se sintetizaron del
mismo modo que se ha descrito anteriormente.
2,5,6-trimetil-7-(2,4-dibromo-6-clorofenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
1,91 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 8,10
(1H, d, J = 2,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,2 Hz), 11,80 (1H, s
ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
442 (M-H)^{-}, 444
(M+2-H)^{-}, 446
(M+4-H)^{-}
2,5,6-trimetil-7-(2,4-dibromo-6-metilfenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
1,88 (3H, s), 1,90 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,29
(3H, s), 7,74 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 11,79
(1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
422 (M-H)^{-}, 424
(M+2-H)^{-}, 426
(M+4-H)^{-}
2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribromofenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
1,91 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 8,20
(2H, s), 11,84 (1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
486 (M-H)^{-}, 488
(M+2-H)^{-}, 490
(M+4-H)^{-}, 492
(M+6-H)^{-}
2,5,6-trimetil-7-(2,6-dibromo-4-isopropilfenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
1,31 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,98 (3H, s), 2,45 (6H,
s), 2,95 (1H, sept, J = 7,0 Hz), 7,54 (2H, s), 12,18 (1H, s
ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
450 (M-H)^{-}, 452
(M+2-H)^{-}, 454
(M+4-H)^{-}
2,5,6-trimetil-7-(2,4-dibromo-6-metiltiofenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
1,88 (3H, s), 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,42
(3H, s), 7,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,79
(1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
454 (M-H)^{-}, 456
(M+2-H)^{-}, 458
(M+4-H)^{-}
2,5,6-trimetil-7-(2,4-dibromo-6-fluorofenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
1,94 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,28 (3H, s), 7,97
(1H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 3,5, 1,9 Hz), 11,86
(1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
426 (M-H)^{-}, 428
(M+2-H)^{-}, 430
(M+4-H)^{-}
2,5,6-trimetil-7-(2,4-dibromo-6-metoxifenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
1,85 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,27 (3H, s), 3,76
(3H, s), 7,57 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, J = 2,0 Hz), 11,72
(1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
438 (M-H)^{-}, 440
(M+2-H)^{-}, 442
(M+4-H)^{-}
2,5,6-trimetil-7-(2,4-dibromo-6-trifluorometoxifenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
1,92 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 7,95 -
8,02 (1H, m), 8,23 - 8,30 (1H, m), 11,86 (1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
492 (M-H)^{-}, 494
(M+2-H)^{-}, 496
(M+4-H)^{-}
2,5,6-trimetil-7-(2,6-dibromo-4-trifluorometoxifenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
1,90 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,28 (3H, s), 8,06
(2H, s), 11,85 (1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
492 (M-H)^{-}, 494
(M+2-H)^{-}, 496
(M+4-H)^{-}
2) Se añadió oxicloruro de fósforo en una
cantidad de 1,3 ml a 0,67 g de
2,5,6-trimetil-7-(2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona,
y la mezcla de reacción se calentó durante 0,5 horas a 100ºC y
luego se enfrió. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y
se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se secó
sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante por
filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y se dejó
reposar para cristalización para proporcionar 0,66 g de
4-cloro-2,5,6-trimetil-7-(2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
p.f. 202 - 204ºC
Los siguientes compuestos se sintetizaron del
mismo modo que se ha descrito anteriormente.
4-cloro-2,5,6-trimetil-7-(2,6-dibromo-4-isopropilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 173 - 175ºC
4-cloro-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-tribromofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 216 - 218ºC
4-cloro-2,5,6-trimetil-7-(2,4-dibromo-6-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 206 - 208ºC
4-cloro-2,5,6-trimetil-7-(2,4-dibromo-6-metilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 215 - 217ºC
4-cloro-2,5,6-trimetil-7-(2,4-dibromo-6-metiltiofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 249 - 251ºC
4-cloro-2,5,6-trimetil-7-(2,4-dibromo-6-fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 170 - 172ºC
4-cloro-2,5,6-trimetil-7-(2,4-dibromo-6-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
2,02 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,75 (3H, s), 7,57
(1H, d, J = 2,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,0 Hz)
EM-ESI (Pos) m/z;
458 (M+H)^{+}, 460 (M+2+H)^{+},
462 (M+4+H)^{+}
4-cloro-2,5,6-trimetil-7-(2,4-dibromo-6-trifluorometoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 148 - 150ºC
4-cloro-2,5,6-trimetil-7-(2,6-dibromo-4-trifluorometoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 141 - 143ºC
Se disolvió una mezcla de 5,3 g de
6-cloro-2,4-dibromoanilina
y 3,5 g de
2-(2-bromo-1-metiletiliden)malononitrilo
en una disolución mixta de 10 ml de isopropanol y 10 ml de
tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se calentó durante 2 horas
mientras se concentraba a 120ºC. Se vertió agua en la mezcla de
reacción. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La fase
orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de retirar el desecante por filtración, el filtrado se
concentró a presión reducida y se dejó reposar para cristalización
para proporcionar 1,9 g de
2-amino-4-metil-1-(2,4-dibromo-6-clorofenil)pirrol-3-carbonitrilo.
p.f. 197 - 199ºC
Los siguientes compuestos se sintetizaron del
mismo modo que se ha descrito anteriormente.
2-amino-4-metil-1-(2,4,6-tribromofenil)pirrol-3-carbonitrilo
p.f. 208 - 210ºC
2-amino-4-metil-1-(2,4-dibromo-6-metiltiofenil)pirrol-3-carbonitrilo
p.f. 127 - 130ºC
2-amino-4-metil-1-(2,4-dibromo-6-metoxifenil)pirrol-3-carbonitrilo
p.f. 122 - 125ºC
2-amino-4-metil-1-(2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil)pirrol-3-carbonitrilo
p.f. 178 - 180ºC
2-amino-4-metil-1-(2,4-dibromo-6-metilfenil)pirrol-3-carbonitrilo
p.f. 169 - 171ºC
2-amino-4-metil-1-(2,4-dibromo-6-trifluorometoxifenil)pirrol-3-carbonitrilo
p.f. 158 - 160ºC
2-amino-4-metil-1-(2,6-dibromo-4-trifluorometoxifenil)pirrol-3-carbonitrilo
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
2,16 (3H, d, J = 1,1 Hz), 3,76 (2H, s ancho),
5,87 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,58 (2H, d, J = 0,8 Hz)
EM-ESI (Neg) m/z;
436 (M-H)^{-}, 438
(M+2-H)^{-}, 440
(M+4-H)^{-}
2-amino-4-metil-1-(2,4-dibromo-6-trifluorometilfenil)pirrol-3-carbonitrilo
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
2,12 (3H, s), 3,66 (2H, s ancho), 5,87 (1H, s),
7,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2,0 Hz)
EM-ESI (Pos) m/z;
444 (M+Na)^{+}, 446
(M+2+Na)^{+}, 448 (M+4+Na)^{+}
1) Se disolvieron 1,9 g de
2-amino-4-metil-1-(2,4-dibromo-6-clorofenil)pirrol-3-carbonitrilo
y 1,48 g de anhídrido acético en 5 ml de ácido acético. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se añadió agua a
la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo. Posteriormente, el extracto se secó sobre sulfato
sódico anhidro. Después de retirar el desecante por filtración, el
filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar
N-[3-ciano-4-metil-1-(2,4-dibromo-6-clorofenil)-1H-pirrol-2-il]acetamida
bruta. Se añadieron 8 ml de ácido fosfórico al 85% a la
N-[3-ciano-4-metil-1-(2,4-dibromo-6-clorofenil)-1H-pirrol-2-il]acetamida
bruta obtenida. La mezcla de reacción se calentó durante 0,5 horas a
130ºC, y posteriormente, se añadió agua a ésta. La mezcla de
reacción se extrajo con cloroformo, y posteriormente, el extracto se
secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el desecante
por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (eluyente: hexano - acetato de etilo = 1:1) y se dejó reposar
para cristalización. Los cristales precipitados se lavaron con
acetato de etilo para proporcionar 1,1 g de
2,5-dimetil-7-(2,4-dibromo-6-clorofenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona.
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
2,22 (3H, s), 2,31 (3H, d, J = 1,1 Hz), 6,80 (1H,
d, J = 1,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,1 Hz),
11,91 (1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
428 (M-H)^{-}, 430
(M+2-H)^{-}, 432
(M+4-H)^{-}
Los siguientes compuestos se sintetizaron del
mismo modo que se ha descrito anteriormente.
2,5-dimetil-7-(2,4-dibromo-6-metilfenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona.
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
1,96 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,32 (3H, d, J = 1,1
Hz), 6,75 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,91 (1H,
d, J = 2,1 Hz), 11,86 (1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
408 (M-H)^{-}, 410
(M+2-H)^{-}, 412
(M+4-H)^{-}
2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromofenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona.
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
2,23 (3H, s), 2,31 (3H, d, J = 1,1 Hz), 6,78 (1H,
d, J = 1,1 Hz), 8,16 (2H, s), 11,90(1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
472(M-H)^{-}, 474
(M+2-H)^{-}, 476
(M+4-H)^{-}, 478
(M+6-H)^{-}
2,5-dimetil-7-(2,4-dibromo-6-metiltiofenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona.
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
2,21(3H, s), 2,31 (3H, d, J = 1,1 Hz),
2,41 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,50 (1H, d, J =
2,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,1 Hz), 11,86 (1H, s ancho)
2,1 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,1 Hz), 11,86 (1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
440 (M-H)^{-}, 442
(M+2-H)^{-}, 444
(M+4-H)^{-}
2,5-dimetil-7-(2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona.
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
2,22 (3H, s), 2,33 (3H, d, J = 1,2 Hz), 6,84 (1H,
d, J = 1,2 Hz), 8,31 (2H, d, J = 0,6 Hz), 11,94 (1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
462 (M-H)^{-}, 464
(M+2-H)^{-}, 466
(M+4-H)^{-}
2,5-dimetil-7-(2,4-dibromo-6-metoxifenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona.
RMN (DMSO-d_{6}) \delta
(ppm);
2,20 (3H, s), 2,29 (3H, d, J = 1,1 Hz),
3,74(3H, s), 6,66 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,47 (1H, d, J = 2,0
Hz), 7,62 (1H, d, J =
2,0 Hz), 11,79 (1H, s ancho)
2,0 Hz), 11,79 (1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
424 (M-H)^{-}, 426
(M+2-H)^{-}, 428
(M+4-H)^{-}
2,5-dimetil-7-(2,4-dibromo-6-trifluorometoxifenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona.
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
2,41 (3H, s), 2,47 (3H, s), 6,48 (1H, s),
7,51-7,58 (1H, m), 7,82 - 7,87 (1H, m), 10,64 (1H, s
ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
478 (M-H)^{-}, 480
(M+2-H)^{-}, 482
(M+4-H)^{-}
2,5-dimetil-7-(2,6-dibromo-4-trifluorometoxifenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona.
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
2,43 (3H, s), 2,48 (3H, s), 6,47 (1H, s), 7,57
(2H, s), 10,62 (1H, s ancho)
EM-ESI (Neg) m/z;
478 (M-H)^{-}, 480
(M+2-H)^{-}, 482
(M+4-H)^{-}
2) Se añadió 3,2 ml de oxicloruro de fósforo a
1,0 g de
2,5-dimetil-7-(2,4-dibromo-6-clorofenil)-3,7-dihidropirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ona.
La mezcla de reacción se calentó durante 0,5 horas a 100ºC y luego
se enfrió. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y
posteriormente se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
lavó con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico
y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el
desecante por filtración, el filtrado se concentró a presión
reducida y después se dejó reposar para cristalización. Los
cristales precipitados se lavaron con hexano - éter para
proporcionar 0,76 g de
4-cloro-2,5-dimetil-7-(2,4-dibromo-6-clorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina.
p.f. 157 - 159ºC
Los siguientes compuestos se sintetizaron del
mismo modo que se ha descrito anteriormente.
4-cloro-2,5-dimetil-7-(2,4,6-tribromofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 162 - 164ºC
4-cloro-2,5-dimetil-7-(2,4-dibromo-6-metiltiofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 203 - 205ºC
4-cloro-2,5-dimetil-7-(2,4-dibromo-6-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 175 - 177ºC
4-cloro-2,5-dimetil-7-(2,6-dibromo-4-trifluorometilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 153 - 155ºC
4-cloro-2,5-dimetil-7-(2,4-dibromo-6-metilfenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 159 – 161ºC
4-cloro-2,5-dimetil-7-(2,4-dibromo-6-trifluorometoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
p.f. 157- 159ºC
4-cloro-2,5-dimetil-7-(2,6-dibromo-4-trifluorometoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
RMN (CDCl_{3}) \delta (ppm);
2,54 (3H, d, J = 1,1 Hz), 2,68 (3H, s), 6,82 (1H,
d, J = 1,1 Hz), 7,60 (2H, d, J = 0,9 Hz)
EM-ESI (Pos) m/z;
498 (M+H)^{+}, 500 (M+2+H)^{+},
502 (M+4+H)^{+}, 504 (M+6+H)^{+}
Como preparación del receptor se emplearon
membranas de la corteza frontal de ratas.
Como ligado marcado con ^{125}I se empleó
^{125}I-CRF.
La reacción de unión que emplea un ligando
marcado con ^{125}I se llevó a cabo en el siguiente procedimiento,
como se describe en The Journal of Neuroscience, 7, 88
(1987).
Preparación de las preparaciones de membrana del
receptor: Se homogeneizó la corteza frontal de ratas en un tampón
Tris-ácido clorhídrico 50 mM (pH 7,0) que contenía MgCl_{2} 10 mM
y EDTA 2 mM, y posteriormente, la mezcla homogeneizada se centrifugó
a 48.000g. El precipitado se lavó una vez con el tampón Tris-ácido
clorhídrico. El precipitado se suspendió en un tampón Tris-ácido
clorhídrico 50 mM (pH 7,0) que contenía MgCl_{2}10 mM, EDTA 2 mM,
albúmina sérica bovina al 0,1%, y 100 unidades de calicreína/ml de
aprotinina, para producir una preparación de membrana.
Experimento de unión al receptor del CRF: La
preparación de membrana (0,3 mg de proteína/ml),
^{125}I-CRF (0,2 nM), y un agente de prueba se
hicieron reaccionar durante 2 horas a 25ºC. Después de completarse
la reacción, la mezcla de reacción se filtró con aspiración usando
un filtro de vidrio (GF/C) tratado con polietilenimina al 0,3%, y el
filtro de vidrio se lavó tres veces con una solución salina
fisiológica tamponada con ácido fosfórico que contenía Tritón X100
al 0,01%. Después de completarse el lavado, se midió la
radiactividad del papel de filtro mediante un contador gamma.
La cantidad de unión obtenida cuando la reacción
se llevó a cabo en presencia de CRF 1 \muM se determinó como unión
inespecífica de ^{125}I-CRF, mientras que la
diferencia entre la unión total y la unión inespecífica se determinó
como unión específica. Se obtuvo una curva de control haciendo
reaccionar ^{125}I-CRF con una concentración
constante y un agente de prueba, cuyas concentraciones se variaron,
en las condiciones descritas anteriormente. A partir de la curva de
control se determinó la concentración del agente de prueba para
controlar el 50% de la unión de ^{125}I-CRF
(CI_{50}).
Como resultado, los compuestos representativos
que mostraban valores de CI_{50} de 100 nM o menores, fueron los
siguientes compuestos de Comp. nº en la tabla 1.
Comp. nº: 01, 02, 07, 12, 39, 44, 46, 47, 51, 53,
61, 63, 66, 69, 72, 78, 79, 87, 88, 89, 93, 97, 104, 107, 116 y
118.
De acuerdo con la presente invención, se han
proporcionado los compuestos que exhiben elevada afinidad por
receptores del CRF. Estos compuestos son eficaces para enfermedades
que se cree que implican al CRF, tales como depresión, ansiedad,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, corea de
Hungtinton, trastornos de la alimentación, hipertensión, trastornos
del tubo digestivo, drogodependencia, epilepsia, infarto cerebral,
isquemia cerebral, edema cerebral, traumatismo craneal, inflamación
y enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario.
Claims (5)
1. Un derivado de carbamoiltetrahidropiridina
representado por la fórmula:
[en la fórmula, R^{1} y R^{2}
son iguales o distintos, y cada uno representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, o un
grupo fenilo, o alternativamente, R^{1} y R^{2}, junto con el
átomo de nitrógeno al que están adyacentes, representan un grupo
heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros representado por la
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la fórmula, A representa
CH_{2}, NH, N-(alquiloC_{1}-C_{5}), O o S);
R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}; Y^{1}-Y^{2}
representa (R^{4})C=C(R^{5}), (R^{6})C=N,
N=N, (R^{7})N-CO o N=C(R^{8});
X^{1}, X^{2} y X^{3} son iguales o distintos, y cada uno
representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{5}, un grupo alcoxi
C_{1}-C_{5}, un grupo alquiltio
C_{1}-C_{5}, un grupo trifluorometilo, un grupo
trifluorometoxi, un grupo amino o un grupo alquilamino
C_{1}-C_{5}; en los que R^{4} y R^{5} son
iguales o distintos, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o
un grupo alquilo C_{1}-C_{5}; R^{6} representa
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{5}; R^{7} representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, un
grupo (alcoxi C_{1}-C_{5})carbonilmetilo,
un grupo carboximetilo, o un grupo representado por la fórmula:
CH_{2}CONR^{11}(R^{12}) (en la fórmula, R^{11} y
R^{12} son iguales o distintos, y cada uno representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{5}, o
alternativamente, R^{11} y R^{12}, tomados conjuntamente con el
átomo de nitrógeno al que están adyacentes, representan un grupo
heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros representado por la
fórmula:
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la fórmula, B representa
CH_{2}, NH, N-(alquiloC_{1}-C_{5}), O o S); y
R^{8} representa un átomo de hidrógeno o un grupo carbamoílo], o
una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El derivado de carbamoiltetrahidropiridina o
la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el grupo heterocíclico saturado es un
grupo pirrolidino, un grupo piperidino, un grupo morfolino, un grupo
tiomorfolino, un grupo piperazino o un grupo
4-metilpiperazino.
3. El derivado de carbamoiltetrahidropiridina o
la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} representan un átomo
de hidrógeno.
4. El derivado de carbamoiltetrahidropiridina o
la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que R^{3} representa un grupo metilo;
Y^{1}-Y^{2} representa
(R^{4})C=C(R^{5}); y R^{4} y R^{5} son iguales
o distintos, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo
metilo.
5. Una 4- ó
5-carbamoil-1,2,3,6-tetrahidropiridina
representada por la fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
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