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ES2291374T3 - Derivados de indol y su empleo como ligandos receptores de 5-ht2b y 5-ht2c. - Google Patents

Derivados de indol y su empleo como ligandos receptores de 5-ht2b y 5-ht2c. Download PDF

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ES2291374T3
ES2291374T3 ES01989597T ES01989597T ES2291374T3 ES 2291374 T3 ES2291374 T3 ES 2291374T3 ES 01989597 T ES01989597 T ES 01989597T ES 01989597 T ES01989597 T ES 01989597T ES 2291374 T3 ES2291374 T3 ES 2291374T3
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ES
Spain
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dihydro
inden
methyl
cyclopenta
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ES01989597T
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Jonathan Mark Bentley
Michael John Bickerdike
Paul Hebeisen
Guy Anthony Kennett
Sean Lightowler
Patrizio Mattei
Jacques Mizrahi
Timothy James Morley
Jean-Marc Plancher
Hans Richter
Stephan Roever
Sven Taylor
Steven Paul Vickers
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Ligand UK Research Ltd
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Vernalis Research Ltd
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Abstract

Un compuesto de fórmula en donde R1 es hidrógeno o fluoro; R2 es etilo, metoxietilo, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxietilo, etoxi- propilo, metoxietoxietilo, metoxietoxipropilo o hidroxietilo; R3 es hidrógeno o fluoro; R4 es hidrógeno o metilo; n es 1, 2 o 3; y sus sales farmacéuticamente utilizables, solvatos y ésteres,

Description

Derivados del indol y su empleo como ligandos receptores de 5-HT_{2B} y 5-HT_{2C}.
La presente invención se refiere a nuevos derivados del indol, los procesos e intermediarios para su preparación, a las composiciones farmacéuticas que las contienen y a su uso medicinal. Los compuestos activos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la obesidad, diabetes y otros trastornos.
La invención está interesada particularmente con compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente utilizables, solvatos y ésteres
1
en donde
R^{1} es hidrógeno o fluoro;
R^{2} es etilo, metoxietilo, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxietilo, etoxipropilo, metoxietoxietilo, metoxietoxipropilo o hidroxietilo;
R^{3} es hidrógeno o fluoro;
R^{4} es hidrógeno o metilo;
n es 1, 2 o 3;
y sus sales farmacéuticamente utilizables, solvatos y ésteres.
Ha sido reconocido que la obesidad es una enfermedad influenciada por factores ambientales en los que los métodos tradicionales de pérdida de peso de dieta y ejercicio necesitan ser suplementados por productos terapéuticos (S. Parker, "Obesity: Trends y Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996).
Tanto si alguien está clasificado como obeso o con sobrepeso, está generalmente determinado basándose en su índice de masa corporal (IMC) que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m^{2}). De esta manera, las unidades del IMC son kg/m^{2} y es posible calcular el rango de IMC asociado con un mínimo de mortalidad asociado a cada década de la vida. El sobrepeso se define como un IMC en el rango de 25-30 kg/m^{2}, y la obesidad como un IMC mayor de 30 kg/m^{2}. Existen problemas con esta definición en las que no se tiene en cuenta la proporción de masa muscular en relación con la grasa (tejido adiposo). Para contar con esto, la obesidad puede también definirse basándose en el contenido de grasa en el cuerpo: mayor del 25% y 30% en hombres y mujeres, respectivamente.
A medida que el IMC aumenta, hay un aumento en el riesgo de muerte debido a una serie de causas que son independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes con la obesidad son las enfermedades cardiovasculares (particularmente hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de diabetes), enfermedad vesicular (particularmente cáncer) y enfermedades de reproducción. La investigación ha mostrado que incluso una pequeña reducción en el peso corporal puede corresponder con una reducción significativa en el riesgo de desarrollar enfermedades coronarias.
Los compuestos comercializados como agentes anti-obesidad incluyen Orlistat (XENICAL®) y Sibutramina. Orlistat (un inhibidor de la lipasa) inhibe la absorción de grasas directamente y tiende a producir una gran incidencia de efectos colaterales desagradables (aunque relativamente inofensivos) como diarrea. La Sibutramina (una mezcla de 5-HT/ inhibidor de readmisión de noradrenalina) puede aumentar la presión sanguínea y el pulso en algunos pacientes. El liberador de serotonina / inhibidores de readmisión de fenfluramina (Pondimin®) y dexfenfluramina (Redux^{TM}) han sido descritos para disminuir la ingesta y el peso corporal durante un periodo prolongado (mayor a 6 meses). Aunque, ambos productos han sido retirados después de informes con evidencias preliminares de anormalidades en las válvulas cardíacas asociadas con su uso. Por lo tanto es necesario el desarrollo de un agente anti-obesidad seguro.
Los agonistas no-selectivos del receptor 5-HT_{2C} / agonistas parciales de m-clorofenilpiperazina (mCPP) y trifluorometilfenilpiperazina (TFMPP) se ha mostrado que reducen la ingesta en ratas (G.A. Kennett y G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 96, 93-100; G.A. Kennett, C.T. Dourish y G. Curzon, Eur. J. Pharmacol., 1987, 141, 429-435) y acelerar la aparición de la secuencia de comportamiento de saciedad (S.J. Kitchener y C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377). Recientes descubrimientos de estudios con mCPP en voluntarios humanos normales y obesos también han mostrado un descenso en la ingesta de comida. Así, una sola dosis de mCPP disminuye la ingesta de comida en mujeres voluntarias (A.E.S. Walsh et al., Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122) y disminuye el apetito y el peso corporal de hombres y mujeres obesos durante el tratamiento subcrónico durante un periodo de 14 días (P.A. Sargeant et al., Psychopharmacol., 1997, 133, 309-312). La acción anoréxica del mCPP no existe en los ratones mutantes para la expresión del receptor de 5-HT_{2C} (L.H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 542-546) y está antagonizado por el antagonista del receptor 5-HT_{2C} SB-242084 en ratas (G.A. Kennett et al., Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620). Parece por tanto, que el mCPP disminuye la ingesta de comida mediante la acción agonista en el receptor de 5-HT_{2C}.
Otros compuestos que han sido propuestos como agonistas del receptor 5-HT_{2C} para uso en el tratamiento de la obesidad incluye los indoles 1-aminoetil sustituidos revelados en PE-A-0655440. CA-2132887 y CA-2153937 revelan que los derivados tricíclicos de 1-aminoetilpirrol y derivados tricíclicos de 1-aminoetil pirazol se unen a los receptores de 5-HT_{2C} y pueden usarse en el tratamiento de la obesidad. La WO-A-98/30548 revela compuestos aminoalquilindazol como agonistas de 5-HT_{2C} para el tratamiento de enfermedades del SNC y trastornos de regulación del apetito. La WO 00/35922 revela a 2,3,4,4a-tetrahidro-1H-pirazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)onas como agonistas de 5HT_{2C}.
Es objeto de esta invención proporcionar ligandos selectivos, que actúen directamente sobre el receptor de 5HT_{2} de acuerdo con la fórmula I para el uso en terapia y particularmente para su uso como agentes anti-obesidad. Es además objeto de esta invención proporcionar directamente ligandos que actúen de acuerdo con la fórmula I, selectivos para los receptores 5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}, para el uso en terapia y particularmente para uso como agentes anti-obesidad. Es además objeto de esta invención proporcionar ligandos selectivos, que actúen directamente sobre el receptor de 5HT_{2c} de acuerdo con la fórmula I, preferiblemente agonistas del receptor 5-HT_{2C}, para uso en terapia y particularmente para uso como agentes anti-obesidad.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos que implican glucosa elevada en plasma, particularmente diabetes mellitus (incluyendo Tipo II o diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM); Tipo I o diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM); y Tipo III o diabetes relacionada con malnutrición). La diabetes puede ser diabetes secundaria de una enfermedad pancreática; o diabetes relacionada con el uso de esteroides. Los compuestos de fórmula (I) son también útiles en el tratamiento y/o prevención de las secuelas de hiperglicemia; en el tratamiento y/o prevención de complicaciones diabéticas; y en el tratamiento de la dependencia de insulina.
La invención es de uso particular en el tratamiento o prevención de la diabetes mellitus (incluyendo Tipo II o diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM); Tipo I o diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM); y Tipo III o diabetes relacionada con malnutrición), y particularmente en el tratamiento o prevención de diabetes Tipo II.
La presente invención abarca el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I para el tratamiento agudo y/o crónico y/o prevención de trastornos que implican glucosa elevada en sangre, particularmente el tratamiento agudo y/o crónico de trastornos que implican glucosa elevada en sangre, y especialmente el tratamiento agudo de trastornos que implican glucosa elevada en sangre.
La diabetes es una enfermedad en que la capacidad de un paciente de controlar los niveles de glucosa en sangre está atrofiada, debido a que la capacidad de responder adecuadamente a la acción de la insulina se ha perdido parcialmente. En la diabetes de Tipo II, a menudo referida como diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM), que afecta al 80-90% de todos los pacientes diabéticos en países desarrollados, los Islotes de Langerhans del páncreas todavía producen insulina. Aunque, los órganos diana, principalmente músculo, hígado y tejido adiposo, presentan una profunda resistencia a la estimulación de la insulina, de este modo el cuerpo compensa produciendo niveles anormalmente altos de insulina. En los últimos estadíos de la enfermedad, aunque, la secreción de insulina decrece debido al agotamiento del páncreas.
El tratamiento principal actual para la diabetes generalmente implica la adopción de una dieta baja en grasas y glucosa y haciendo ejercicio regular. Sin embargo, el cumplimiento puede ser moderado y como la enfermedad progresa, el tratamiento con fármacos hipoglicémicos, p ej. sulfonilureas o metformina, es necesario. Una nueva clase de fármacos prometedora ha sido recientemente introducida que resensibiliza a los pacientes a su propia insulina (sensibilizadores de insulina), por lo tanto revertiendo los niveles de glucosa en sangre y triglicéridos a niveles normales, y por consiguiente eliminando, o al menos reduciendo, la necesidad de insulina exógena. Troglitazona (Resulin^{TM}) y rosiglitazona (Avandia^{TM}) pertenecen a la clase de tiazolidinedionas (TZD) de agonistas PPAR\gamma- y fueron los primeros representantes de la clase aprobada para el tratamiento de NIDDM en muchos países. Estos compuestos, sin embargo, sufren de efectos secundarios incluyendo raros pero toxicidad aguda en el hígado (visto con troglitazona), y aumento de peso corporal en humanos. Por tanto, son necesarios urgentemente fármacos nuevos, mejores y más eficaces para el tratamiento de condiciones que incluyen hiperglicemia, particularmente NIDDM. Estudios recientes proporcionan evidencias que el coagonismo de PPAR\alpha y PPAR\gamma resultan en compuestos con potencial terapéutico incrementado, es decir, con un efecto que mejora el perfil de lípidos por encima de los niveles de normalización de glucosa e insulina (Keller y Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald y Lane: Current Biology Vol,5 p,618-621 (1995)). Los nuevos compuestos de la presente invención pueden usarse como fármacos eficaces para el tratamiento y prevención de diabetes, particularmente de diabetes mellitus no-insulino dependiente.
En la presente descripción el término "alquilo", sólo o en combinación, significa una cadena simple o ramificada de un grupo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente una cadena simple o ramificada de un grupo alquilo con 1-4 átomos de carbono. Ejemplos de cadenas simples y ramificadas de C_{1}-C_{8} grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos, los hexilos isoméricos, los heptilos isoméricos y los octilos isoméricos, preferiblemente metilo, etilo, propilo e isopropilo. Particularmente preferibles son metilo y
etilo.
El término "cicloalquilo", sólo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y preferiblemente un anillo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de C_{3}-C_{8} cicloalquilo son ciclopropilo, metil-ciclopropilo, dimetilciclopropilo, ciclobutilo, metil-ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, preferiblemente ciclopropilo.
El término "alcoxilo", sólo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O- en que el término "alquilo" tiene el significado dado anteriormente, como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo y terc butoxilo, preferiblemente metoxilo y etoxilo.
El término "arilo" significa sólo o en combinación con un grupo fenilo o naftilo que puede ser sustituido por uno o muchos, preferiblemente uno a tres sustituyentes escogidos de alquilo, cicloalquilo, alcoxilo, halógeno, carboxilo, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, ciano y similares. Ejemplos de arilo son fenilo, p-tolilo, metoxifenilo, terc butoxifenilo, fluorofenilo, clorofenilo, hidroxilofenilo, naftilo, 4-cianofenilo y 3-cianofenilo.
El término "heteroarilo", sólo o en combinación, significa un anillo aromático de 5- o 6-miembros que comprende de 1 a 3 átomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Opcionalmente, el anillo heteroarilo puede estar sustituido en uno o más átomos de carbono con halógeno, alquilo, alcoxilo y ciano. Ejemplos de anillos heteroarilo incluyen furilo, piridilo, 1,2-, 1,3- y 1,4-diazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo y
pirrolilo.
El término "aralquilo", sólo o en combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido previamente en que uno o varios, preferiblemente un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo arilo como se ha definido previamente. Un ejemplo es bencilo.
El término "amino", sólo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario unido mediante el átomo de nitrógeno, con el grupo amino secundario portando un sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario portando dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo similares o diferentes o dos sustituyentes nitrógeno juntos formando un anillo, como, por ejemplo, -NH_{2,} metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino, pirrolidin-1-ilo o piperidino etc., preferiblemente amino, dimetilamino y dietilamino y particularmente amino primario.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y preferiblemente flúor, cloro o bromo y particularmente flúor y cloro.
El término "heteroarilalquilo" sólo o en combinación, significa un grupo alquilo como se ha definido previamente en que uno o varios, preferiblemente un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo heteroarilo como se ha definido previamente.
El término "alcoxialquilo" sólo o en combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo como se ha definido previamente en que uno o varios, preferiblemente un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxilo como se ha definido previamente. Ejemplos son metoxietilo, etoximetilo, metoxipropilo y etoxietilo.
El término "hidroxialquilo" sólo o en combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo como se ha definido previamente en que uno o varios, preferiblemente un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo hidroxilo. Ejemplos son hidroxietilo, 2-hidroxipropilo y 3-hidroxipropilo.
Ejemplos de sales farmacéuticamente utilizables de los compuestos de fórmula I son sales con ácidos minerales fisiológicamente compatibles como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; o con ácidos orgánico como ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. Las sales preferibles de compuestos de fórmula I son sales de hidrocloruro, sales de succinato y sales de fumarato. Sales particularmente preferibles de compuestos de acuerdo con la fórmula I son sales de hidrocloruro. Los compuestos de fórmula I pueden también formar sales con bases fisiológicamente compatibles. Ejemplos de estas sales son metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y sales de alquilamonio como las sales de Na, K, Ca o tetrametilamonio. Los compuestos de fórmula I pueden también presentarse en forma de zwiteriones.
La invención expresamente incluye derivados farmacéuticamente utilizables de los compuestos de fórmula I. Por ejemplo pueden ser esterificados grupos hidroxilo de compuestos de fórmula I. Ejemplos de ésteres farmacéuticamente utilizables de compuestos de acuerdo con la fórmula I son formato, acetato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, 2-metilbutirato, isovalerato y N,N-dimetilamino-acetato. Ésteres preferibles son acetato y N,N-dimetilaminoacetato.
También están incluidos solvatos farmacéuticamente utilizables de compuestos de acuerdo con la fórmula I como por ejemplo hidratos. La solvatación puede efectuarse durante el curso del proceso de elaboración o puede efectuarse p ej. como consecuencia de las propiedades higroscópicas de un compuesto anhídrido de fórmula I inicial (hidratación).
El término "inhibidor de la lipasa" se refiere a compuestos que son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo lipasas gástricas y pancreáticas. Por ejemplo orlistat y lipstatina, como se describe en la Patente EE.UU. No. 4,598,089, son potentes inhibidores de las lipasas. La lipstatina es un producto natural de origen microbiano, y orlistat es el resultado de una hidrogenación de lipstatina. Otros inhibidores de la lipasa incluyen una clase de compuestos comúnmente referidos como panclicinas. Las panclicinas son análogos de orlistat (Mutoh et al, J. Antibiot., 47(12):1369-1375 (1994)). El término "inhibidor de la lipasa" se refiere también a polímeros unidos de inhibidores de la lipasa por ejemplo descritos en Solicitud Internacional de Patente WO99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros están caracterizados en que han sido sustituidos con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término "inhibidor de la lipasa" también comprende las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término "inhibidor de la lipasa" preferiblemente se refiere a orlistat.
Orlistat es un compuesto conocido, útil para el control o prevención de la obesidad y hiperlipidemia. Ver, Patente EE.UU. No. 4,598,089, publicada el 1 de Julio, 1986, que también revela procesos para producir orlistat y Patente EE.UU. No. 6,004,996, que revela composiciones farmacéuticas apropiadas. Composiciones farmacéuticas más adecuadas están descritas por ejemplo en las Solicitudes de Patente Internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Procesos Adicionales para la preparación de orlistat están reveladas en la Publicación de Solicitudes de Patentes Europeas Nos. 185,359, 189,577, 443,449, y 524,495.
Orlistat se administra preferiblemente de forma oral de 60 a 720 mg por día en dosis divididas dos o tres veces por día. Es preferible de 180 a 360 mg, más preferiblemente 360 mg por día de un inhibidor de la lipasa administrado a un paciente, preferiblemente en dosis divididas o, particularmente, tres veces por día. El paciente es preferiblemente un humano obeso o con sobrepeso, es decir, un humano con un índice de masa corporal de 25 o más. Generalmente, es preferible que el inhibidor de la lipasa sea administrado dentro de las dos primeras horas de ingestión de una comida que contenga grasas. Generalmente, para la administración del inhibidor de la lipasa como se ha definido anteriormente es preferible que el tratamiento deba administrarse a un humano que posea un fuerte historial familiar de obesidad y posea un índice de masa corporal de 25 o más.
Orlistat puede administrarse a humanos en composiciones orales convencionales, como, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas de gelatina dura y blanda, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de vehículos que pueden usarse para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina son lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcar como sorbitol, manitol, maltodextrina, u otros rellenos; surfactantes como lauril sulfato de sodio, Brij 96, o Tween 80; desintegrantes como glicolato sódico de almidón, almidón de maíz o derivados de los mismos; polímeros como povidona, crospovidona; talco; ácido esteárico o sus sales y similares. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-sólidos y similares. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes preservantes, solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, potenciadores del sabor, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de revestimiento y antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de unidades de dosis y pueden prepararse por cualquier método conocido en el campo farmacéutico. Preferiblemente, orlistat es administrado
de acuerdo con la formulación mostrada en los Ejemplos y en la Patente EE.UU. No. 6,004,996, respectivamente.
En la nomenclatura usada en la presente solicitud, los átomos de carbono del sistema de anillos básico de los compuestos de acuerdo con la fórmula I están numerados como sigue:
2
en donde R^{1} está unido a la posición 7-, R^{3} está unido a la posición 5 y R^{4} está unido a la posición 4.
Los compuestos de fórmula I pueden contener muchos centros asimétricos y puede presentarse en forma de enantiómeros ópticamente puros, las mezclas de enantiómeros como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereo-isoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente quiral o líquido de agotamiento).
El término "átomo de carbono asimétrico (C*)" significa un átomo de carbono con cuatro sustituyentes diferentes. De acuerdo con la Convención Cahn-Ingold-Prelog el átomo de carbono asimétrico puede ser de la configuración "R" o "S".
Son preferibles los compuestos quirales de fórmula (I),
3
en donde R^{1} a R^{4} y n son como se han definido anteriormente. La fórmula (I) significa que el átomo de carbono asimétrico C*
4
Es de la configuración S.
Son preferibles los compuestos de acuerdo con la fórmula I y las sales farmacéuticamente utilizables de los mismos.
Particularmente son preferibles los compuestos de fórmula I, en donde R^{2} esetilo, metoxietilo, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxietilo, etoxipropilo, metoxietoxietilo, metoxietoxipropilo o hidro-xietilo.
Son más preferibles los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{2} esetilo, 2-metoxietilo, ciclo-propilo, 2-hidroxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 2-(2-metoxi-etoxi)-etilo, 3-(2-metoxi-etoxi)-propilo o hidroxiloetilo.
Particularmente son preferibles los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{2} esetilo.
Particularmente son aún más preferibles los compuestos de fórmula I, en donde R^{2} es metoxipropilo.
Otros aspectos preferibles de la presente invención son compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde n es 1 o 2. Particularmente preferible son los compuestos de fórmula I, en donde n es 1.
Un aspecto más preferible de la presente invención son compuestos de fórmula I, en donde R^{1} es hidrógeno.
Compuestos de fórmula I más preferibles son aquellos, en donde R^{1} es fluoro.
Otro aspecto preferible de la presente invención son compuestos de fórmula I, en donde R^{3} es hidrógeno.
También son preferibles los compuestos de fórmula I, en donde R^{3} es fluoro.
Son preferibles los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde R^{4} es hidrógeno.
Un compuesto de fórmula I particularmente preferible es el compuesto (S)-2-(6-etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina.
Un compuesto de fórmula I particularmente más preferible es el compuesto (S)-2-[6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina.
Un compuesto de fórmula I particularmente preferible es el compuesto (S)-2-(6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina.
Un compuesto de fórmula I particularmente más preferible es el compuesto (S)-2-[8-(2-amino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol.
Otro compuesto de fórmula I particularmente preferible es el compuesto (S)-2-[6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina.
Aún más preferible es un compuesto de acuerdo con la fórmula I, en donde el compuesto es seleccionado de uno de los siguientes compuestos
(S)-2-[6-(4-metoxi-butoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopen-ta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[6-(2-etoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopen-ta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[6-(3-etoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopen-ta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-{6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina;
(S)-2-{6-[3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina;
(S)-2-(6-etoxi-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta-[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[5-fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[8-(2-amino-propil)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol;
(S)-2-(6-etoxi-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta-[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-(7-fluoro-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta-[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-[7-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[7-fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[8-(2-amino-propil)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol; y
(S)-2-(6-ciclopropoxi-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina.
Más preferible son las sales de hidrocloruro de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, particularmente la sal de hidrocloruro de (S)-2-(6-etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina.
Los procesos para la elaboración de los compuestos de acuerdo con la fórmula I son un objeto de la presente invención. Los sustituyentes e índices usados en los siguientes esquemas tienen los significados dados anteriormente a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} a R^{4} y n son como se ha definido previamente pueden estar convenientemente preparados de acuerdo con el Esquema 1:
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Esquema 1
5
De acuerdo con el esquema 1, un intermediario de fenol de fórmula A que está protegido con un grupo protector adecuado (p ej. un grupo protector terc-butoxicarbonilo (Boc)) en el grupo amino puede ser alquilado o acilado con agentes alquilantes o acilantes adecuados (X significa por ejemplo Cl, Br o I) (R^{2}-X) en presencia de una base (p ej. hidruro sódico) en un solvente inerte adecuado (p ej. DMSO, DMF o THF) para proporcionar un intermediario de fórmula B. En un segundo paso el grupo protector se elimina mediante métodos conocidos en el campo para proporcionar un compuesto de fórmula I (p ej. el grupo Boc es eliminado mediante ácidos, preferiblemente por ácido clorhídrico en un solvente inerte p ej. acetato de etilo, dioxano o dietil éter).
Los grupos funcionales R^{2} que no toleran el método descrito para la síntesis del intermediario B pueden prepararse a partir de grupos funcionales que se hacen mediante métodos conocidos en el campo (p ej. March, Advanced Organic Chemistry 4^{th}. edición o Comprehensive Organic Functional Group Transformations, 1995). Como ejemplo, el grupo hidroxietilo puede introducirse por un primer compuesto alquilante A con un éster alfa halógeno ácido acético adecuado seguido por una reducción de este éster con un agente reductor adecuado para proporcionar un intermediario de fórmula B en donde R^{2} es hidroxietilo. Los procesos como se han descrito anteriormente pueden llevarse a cabo para proporcionar un compuesto de la invención en forma de una base libre o como una sal de adición ácida. Si el compuesto de la invención se obtiene como una sal de adición ácida, la base libre puede obtenerse basificando la solución de la sal de adición ácida. De forma inversa, si el producto del proceso es una base libre, una sal de adición ácida, particularmente una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, puede obtenerse disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procesos convencionales para la preparación de sales de adición ácida de compuestos básicos.
Un objeto más de la presente invención es el proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la fórmula I que comprende la alquilación de un intermediario de fórmula C con un agente alquilante adecuado (R^{2}-X) (X significa por ejemplo Cl, Br o I) en presencia de una base (p ej. hidruro sódico) en un solvente adecuado (p ej. DMSO o DMF) para proporcionar un intermediario de fórmula D. Este intermediario D es entonces bromado o yodado, preferiblemente yodado con agentes yodantes adecuados (p ej. N-Yodosuccinimida en un solvente inerte p ej. acetonitrilo) para proporcionar un intermediario de fórmula E. Este intermediario E es tratado con un agente efector de intercambio halógeno-metal, preferiblemente intercambio halógeno-litio (p ej. con butil-litio en un solvente inerte p ej. THF) y tratado con el nuevo Sulfamidato F para proporcionar un intermediario de fórmula B. Este último intermediario B es transformado a un compuesto de fórmula I como se ha descrito antes.
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Esquema 2
6
Un compuesto de fórmula A en donde el grupo protector es el grupo protector Boc puede prepararse convenientemente de acuerdo con el Esquema 3 de la siguiente manera:
Un compuesto de fórmula C es protegido con un grupo protector estable adecuado en el medio de reacción básico involucrado en la elaboración del intermediario A (p ej. C es protegido con el grupo texil (grupo 1,1,2-trimetil-propil)-silanil) mediante la reacción, preferiblemente cloruro de texil con C en presencia de una base adecuada y en un solvente inerte). El así protegido intermediario C es sometido entonces al procedimiento descrito para el Esquema 2 para liberar después de la desprotección por métodos conocidos en el campo (p ej. con fluoruro de amonio en metanol) un intermediario de fórmula A en donde el grupo protector PG es el grupo protector Boc. Boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo.
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Esquema 3
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7 
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Un compuesto de fórmula C puede ser convenientemente preparado de acuerdo con el Esquema 4 de la forma siguiente:
Una p-bromo anilina adecuadamente sustituida es transformada en el metilcarbamato reaccionando con cloroformato de metilo en un solvente inerte adecuado (p ej. diclorometano) en presencia de una base (p ej. bicarbonato sódico acuoso). El intermediario anilinocarbamato es entonces yodado por métodos conocidos en el campo (p ej. con N- yodosuccinimida (NIS) en un solvente inerte p ej. acetonitrilo en presencia de un ácido de Lewis o Bronsted p ej. ácido trifluorometanosulfónico (TfOH)). Este intermediario yodado es entonces sometido a una reacción de acoplamiento de Sonogashira (Kondo, Yoshinori; Kojima, Satoshi; Sakamoto, Takao. General anf Facile Synthesis of Indols with Oxygen-Bearing Substituents a the Benzene Moiety. J. Org. Chem. (1997), 62(19), 6507-6511.) con un cloro-alquino adecuado (p ej. 5-cloro-1-pentino) en un solvente adecuado (p ej. trietilamina) en presencia de un catalizador metálico o mezcla de catalizadores (p ej. dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) y yoduro de cobre(I)). El producto de acoplamiento de Sonogashira es transformado a los indoles tricíclicos G por la acción de bases adecuadas (p ej. hidróxido alcalino metálico en particular hidróxido de litio) en un solvente inerte adecuado (como terc-butanol o DMSO). El intermediario G es transformado en C por un intercambio halógeno metálico, preferiblemente con butil litio en un solvente inerte, preferiblemente THF seguido por una reacción con un trialquilborato adecuado, preferiblemente tri-isopropilborato y oxidación del resultante derivado de ácido borónico con peróxido de
hidrógeno.
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Esquema 4
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8 
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Un compuesto de fórmula D puede ser convenientemente preparado de acuerdo con el Esquema 5 de la siguiente forma:
Un p-aminofenol adecuadamente sustituido es transformado en un intermediario de fórmula H reaccionando con cloroformato de metilo en un solvente inerte adecuado (p ej. THF) en presencia de una base (p ej. trietilamina) El intermediario H es entonces yodado por métodos conocidos en el campo (p ej. con N- yodosuccinimida en un solvente inerte p ej. acetonitrilo en presencia de un ácido de Lewis o Bronsted (p ej. ácido trifluorometanosulfónico). Este intermediario yodado es entonces sometido a una reacción acoplada de Sonogashira con un cloro-alquino adecuado (p ej. 5-cloro-1-pentina) en un solvente adecuado o mezcla de solventes (p ej. trietilamina y acetonitrilo) en presencia de un catalizador metálico o mezcla de catalizadores (p ej. dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) y yoduro de cobre(I)). El producto de la reacción de Sonogashira es entonces mono-desprotegido con una base adecuada (p ej. amonio) en un solvente inerte adecuado (p ej. THF) para proporcionar el fenol que es alquilado o acilado por agentes alquilantes adecuados R^{2}-X ( X significa por ejemplo Cl, Br o I) en un solvente inerte (p ej. DMF) en presencia de una base adecuada (p ej. carbonato potásico). Se alcanza el cierre del anillo del intermediario D en dos pasos: primer tratamiento con un catalizador (p ej. cloruro de paladio (II)) en un solvente inerte (p ej. acetonitrilo) a elevadas temperaturas; entonces el tratamiento del intermediario indol con una base (p ej. hidróxido de potasio) en un solvente inerte (p ej. terc-butanol) a una temperatura elevada.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 5
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9
Un aspecto más preferible de la presente invención es el proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula B,
10
en donde R^{1} a R^{4} y n son como se han definido anteriormente y PG significa un grupo protector. Este proceso es particularmente preferible para la preparación de sales de compuestos de fórmula I como sales de hidrocloruro. Un ejemplo de un grupo protector PG adecuado es el terc-butoxicarbonil (Boc) grupo protector. El grupo Boc puede eliminarse mediante métodos conocidos en el campo como el tratamiento con un ácido preferiblemente ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético y mezclas de ácido trifluoroacético y solventes inertes como diclorometano.
Otro objeto de la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula I, cuando se elaboran de acuerdo con el proceso anterior.
Otro aspecto preferible de esta invención son los siguientes intermediarios:
Compuestos de fórmula E donde X significa bromo o yodo preferiblemente yodo como se describe en el esquema 2.
Esquema 6
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Los intermediarios de fórmula F pueden ser convenientemente preparados de acuerdo con el Esquema 6 a partir de N-Boc-alaninol mediante una reacción con tionilcloruro en un solvente inerte como tetrahidrofurano o diclorometano en presencia de una base adecuada como n-butillitio, trietilamina o imidazol y luego oxidación del intermediario sulfamidito con un agente oxidante adecuado como metaperyodato sódico en presencia de un catalizador adecuado como dióxido de rutenio o tricloruro de rutenio.
Es objeto además de la invención proporcionar compuestos de acuerdo con la fórmula I para su uso como sustancias terapéuticamente activas.
Es otro objeto de la invención proporcionar compuestos de fórmula I como se describe anteriormente para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que están causadas por trastornos asociados con los receptores de 5-HT_{2}, particularmente con los subtipos 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} y 5-HT_{2C}. El más preferible es el subtipo 5-HT_{2C}.
Asimismo es un objeto de la invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo terapéuticamente inerte.
Es además objeto de la invención proporcionar un compuesto de acuerdo con la fórmula I para uso en la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos alimentarios y obesidad.
También es preferible el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus (DM) incluyendo diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición), diabetes insipidus, hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina.
Particularmente preferible es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I para la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus (DM) incluyendo diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición), hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina.
Es objeto particularmente más preferible de la invención proporcionar un compuesto de acuerdo con la fórmula I para uso en la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM)).
Un objeto de la invención es el uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I para la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales y apnea del sueño.
Un objeto particular de la invención es el uso anterior, en donde los trastornos del sistema nervioso central están seleccionados de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor cefálico u otros dolores, aumento de la presión intracraneal, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos de comportamiento asociados a la edad, trastornos de comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de memoria asociados a la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol, bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, traumas, golpes, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y meningitis.
Una realización más preferible de la presente invención es el uso mencionado antes de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde el desorden cardiovascular es trombosis.
También es preferible el uso anteriormente dicho de los compuestos de acuerdo con la fórmula I, en donde el desorden gastrointestinal es disfunción de la motilidad gastrointestinal.
Un objeto más de la invención son compuestos de acuerdo con la fórmula I, cuando se elaboran de acuerdo con los procesos descritos aquí.
Una realización más de la presente invención es un método para el tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales y apnea durante el sueño, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I como se describe.
Es preferible un método, en donde los trastornos del sistema nervioso central están seleccionados de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivo-compulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor cefálico u otros dolores, aumento de la presión intracraneal, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos de comportamiento asociados a la edad, trastornos de comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de memoria asociados a la edad, síndrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol, bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, traumas, golpes, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y meningitis.
Es preferible un método para el tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus (DM), diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición), diabetes insipidus, hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con fórmula I.
Particularmente preferible es un método para el tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus (DM), diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición), hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con fórmula I.
Es un objeto preferible de la invención proporcionar un método para el tratamiento y profilaxis de trastornos alimentarios y obesidad, el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con fórmula I.
Es un objeto preferible de la invención proporcionar un método para el tratamiento y profilaxis de la diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM), el cual comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con fórmula I.
Es objeto aún más preferible de la invención proporcionar un método de tratamiento de la obesidad en un humano que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat. También es objeto de la invención el método como se ha descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial.
Es objeto aún más preferible para proporcionar un método de tratamiento de diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM) en un humano que comprende la administración de una cantidad terapéutica-mente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de la lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat. También es objeto de la invención el método como se describe anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al inhibidor de la lipasa, particularmente orlistat.
Es objeto aún más preferible de la invención proporcionar un método de tratamiento de diabetes mellitus (DM), diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición), diabetes insipidus, hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina en un humano que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de la lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat. También es objeto de la invención proporcionar un método como se ha descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al inhibidor de la lipasa, particularmente orlistat.
Es objeto particularmente más preferible de la invención proporcionar un método de tratamiento de diabetes mellitus (DM), diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición), hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina en un humano que comprende la administración una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de la lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat. También es objeto de la invención proporcionar un método como se ha descrito anteriormente para la administración simultánea, separada o secuencial de un compuesto de acuerdo con la fórmula I y al inhibidor de la lipasa, particularmente orlistat.
Un objeto más de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también está recibiendo tratamiento con el inhibidor de la lipasa y particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat.
Un objeto más de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM)) en un paciente que también está recibiendo tratamiento con el inhibidor de la lipasa y particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat.
Un objeto más preferible de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes mellitus (DM), diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición), diabetes insipidus, hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina, en un paciente que también está recibiendo tratamiento con el inhibidor de la lipasa particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat.
Un objeto particularmente preferible de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes mellitus (DM), diabetes Tipo I (diabetes mellitus insulino dependiente (IDDM)), diabetes Tipo II (diabetes mellitus no-insulino dependiente (NIDDM)), diabetes secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes Tipo III (diabetes debido a malnutrición), hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina en un paciente que también está recibiendo tratamiento con el inhibidor de la lipasa particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat.
También es un objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, un vehículo terapéuticamente inerte y además una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de la lipasa, particularmente, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat.
También es un objeto preferible de la invención proporcionar un método de tratamiento y/o prevención en mamíferos de trastornos donde una reducción de la concentración de la glucosa en sangre es beneficiosa que compren-de la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. Particularmente preferible es el uso o método en donde los trastornos son trastornos que envuelven elevados niveles de glucosa en plasma.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT_{2}. Los compuestos pueden actuar como agonistas del receptor o antagonistas. Preferiblemente, los compuestos pueden usarse en el tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos asociados con la función del receptor 5-HT_{2B} y/o 5-HT_{2C}. Preferiblemente, los compuestos pueden usarse en el
tratamiento (incluyendo tratamiento profiláctico) de trastornos donde es necesario un agonista de receptor 5-HT_{2C}.
Las composiciones de la presente invención pueden ser formulados de forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De este modo, los compuestos activos de la invención pueden ser formulados para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (p ej., intravenosa, intramuscular o subcutánea) transdermal o rectal o en un formato adecuado para administración por inhalación o insuflación.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas de forma convencional con excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes de unión(p ej. almidón de maíz pregelatinizado, polivinil-pirrolidona o hidroxopropilmetilcelulosa); rellenos (p ej. lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico); lubricantes (p ej. estearato magnésico ácido estearínico, Sotalc o sílice); desintegrantes (p ej. almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (p ej. sulfato lauril sódico), unidores (p ej. Crospovidona, N-metilo pirrolidona). Los comprimidos pueden estar cubiertos por métodos bien conocidos en el campo. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para constituir con agua u otros vehículos adecuados antes de su uso. Estas preparaciones líquidas pueden prepararse por métodos convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes potenciadores de la suspensión/viscosidad (p ej. jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsificantes (p ej. lecitina o acacia); vehículos no-acuosos (p ej. aceite de almendra, ésteres oleaginosos o etil alcoholes, triglicéridos de cadena media); y conservantes (p ej. metilo o propilo p-hidroxilobenzoatos o ácido sórbico).
Para la administración bucal la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de manera convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso convencional de técnicas de cateterización o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis únicas p ej. en ampollas o en envases multi-dosis, con un preservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleaginosos o acuosos, y pueden contener agentes formulantes como agentes suspensores, estabilizantes y/o dispersantes.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, p ej. agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos de la invención pueden también ser formulados en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, p ej., que contienen bases convencionales de supositorio como manteca de coco, polietilen glicoles, u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención están convenientemente liberados en la forma de una solución o suspensión de un contenedor de spray a presión que se oprime o bombea por el paciente o como una presentación en spray de aerosol de un contenedor presurizado o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, p ej. diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetra-fluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El contenedor presurizado o nebulizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador puede formularse conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto de la invención y un polvo base adecuado para inhalación como lactosa o almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un adulto medio humano para el tratamiento de las condiciones referidas anteriormente (p ej., obesidad) es de 0,1 a 500 mg del ingrediente activo por unidad de dosis que puede ser administrada, por ejemplo, 1 a 4 veces por día.
La invención será descrita ahora en detalle en referencia a los siguientes ejemplos. Se apreciará que la invención se describe a modo de ejemplo, y que la modificación de detalles puede efectuarse sin salirse del alcance de la invención.
Procedimientos de ensayo 1. Unión a receptores de serotonina
La unión de compuestos de fórmula (I) a los receptores de serotonina se determinó in vitro mediante métodos estándar. Las preparaciones se investigaron de acuerdo con los ensayos dados hasta aquí.
Método (a): para la unión al receptor 5-HT_{2C}, los receptores 5-HT_{2C} se marcaron radioactivamente con [^{3}H]-5-HT. La afinidad de los compuestos para los receptores 5-HT_{2C} en una línea celular CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. Hoyer, G. Engel y H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23.
Método (b): para la unión al receptor 5-HT_{2B}, los receptores 5-HT_{2B} se marcaron radioactivamente con [^{3}H]-5-HT. La afinidad de los compuestos para los receptores 5-HT_{2B} humanos en una línea celular CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels y H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90.
Método (c): para la unión al receptor 5-HT_{2A}, los receptores 5-HT_{2A} se marcaron radioactivamente con [^{125}I]-DOI. La afinidad de los compuestos para los receptores 5-HT_{2A} en una línea celular CHO se determinó de acuerdo con el procedimiento de D. J. McKenna y S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9, 3482-90.
La actividad así determinada de los compuestos de fórmula 1 se muestran en la Tabla 1.
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TABLA 1
12
Los valores de Ki (2C) preferibles están por debajo de 1000 nM; especialmente los valores de Ki (2C) preferibles están por debajo de 100 nM, particularmente los valores de Ki (2C) preferibles están por debajo de 50 nM. Más preferibles son los valores de Ki (2C) por debajo de 30 nM.
2. Actividad funcional
La actividad funcional de compuestos de fórmula (I) se probaron usando un lector fluorimétrico de placas, "Fluorimetric Imaging Plate reader" (FLIPR). Se contaron y se colocaron en placas las células CHO que expresan los receptores humanos 5-HT_{2C} o 5-HT_{2A} en placas estándar de 96 micropocillos en el día antes de la prueba para proporcionar una monocapa confluente. Las células se tiñeron con colorante sensible al calcio, Fluo-3-AM. El colorante no incorporado se eliminó usando un limpiador de células automatizado, dejando un volumen total de 100 \muL/pozo de tampón de ensayo (solución de sal equilibrada de Hanks que contiene 20 mM de Hepes y 2,5 mM de probenecid). El fármaco (disuelto en 50 \muL del tampón de ensayo) se añadió a una tasa de 70 \muL/seg a cada pocillo de una placa FLIPR de 96 pocillos durante la medición de la fluorescencia. Las mediciones se realizaron a intervalos de 1 seg y la máxima señal fluorescente se midió (aprox 10-15 seg después de añadir el fármaco) y se comparó con la respuesta producida por 10 \muM de 5-HT (definido como 100%) sobre el cual se expresó como una respuesta porcentual (eficacia relativa). Las curvas de respuesta de dosis se construyeron usando Graphpad Prism (Graph Software Inc.).
La actividad así determinada de los compuestos de fórmula 1 se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
13
Los compuestos de fórmula (I) poseen actividad en el receptor h5-HT_{2C} en el rango de 10,000 a 0,1 nM.
Las actividades preferibles en el receptor h5-HT_{2C} están por debajo de 1000 nM; especialmente preferibles por debajo de 100 nM, las actividades particularmente preferibles están por debajo de 50 nM. La actividad más preferible en el receptor de h5-HT_{2C} están por debajo de 30 nM.
Los compuestos de fórmula (I) poseen una actividad máxima funcional en el receptor h5-HT_{2C} en el rango de 0 a 100%.
La actividad máxima funcional preferible en el receptor h5-HT_{2C} está por debajo del 50% como se ha descrito anteriormente; Más preferible la actividad máxima funcional en el receptor h5-HT_{2C} está alrededor del 70%.
3. Regulación de la conducta alimenticia
La actividad in vivo de los compuestos de fórmula (1) se probó para la capacidad de regular la conducta alimenticia probando el consumo de comida en animales privados de ella, tal como sigue.
Los compuestos de prueba se evaluaron siguiendo una administración aguda. Cada estudio utiliza un diseño entre sujeto (típicamente n=8) y compara los efectos de las dosis del agente prueba a aquellos del vehículo y un control positivo.
El fármaco anoréxico d-fenfluramina normalmente sirve como un control positivo. La ruta de administración del fármaco, volumen del fármaco y el intervalo de prueba de inyección son dependiente de los compuestos usados. Un puré húmedo y sabroso, que se hizo añadiendo comida de laboratorio en polvo y agua en una relación de 1:2 y mezclando hasta presentar una consistencia suave, se presentó en recipientes de vidrio de 120 mL durante 60 minutos cada día. La ingesta se midió pesando antes y después de cada sesión. Se tuvo cuidado en recoger todo derramamiento. Se permitió a los animales habituarse a una comida de puré húmedo durante 10 días. Después de la administración del fármaco, se permitió a los animales consumir el puré. El consumo de comida se probó en puntos de tiempos pre-determinados (típicamente, 1, 2 y 4 horas después de la administración). Los datos de consumo de comida están sujetos a análisis de la varianza unifactorial (ANOVA) con el fármaco como factor entre sujetos. Un efecto principal significativo es seguido por la representación del test de Dunnett para evaluar que media(s) de tratamiento son significativamente diferentes de la media control. Todos los análisis estadísticos se realizaron usando Statistica Software, Versión 5,0 (Statsoft Inc.) y Microsoft Excel 7,0 (Microsoft Corp.).
La actividad así determinada de los Ejemplos indicó que los compuestos mantienen una hipofagia significativa 3 horas después de una dosis de 30 mg/kg per os. La actividad así determinada del Ejemplo 1 indica que el compuesto mantiene una hipofagia significativa 1 hora después de una dosis de 10 mg/kg p.o. a ratas.
4. Estudio farmacodinámico de compuestos de fórmula (I)
La actividad in vivo de los compuestos de fórmula (I) se probó para ver la capacidad de la conducta alimenticia durante un periodo de tiempo de hasta 16 horas después de la administración del compuesto.
El compuesto prueba se evaluó siguiendo una administración aguda. Cada estudio utiliza un diseño entre sujetos (típicamente n=8) y se comparó los efectos de una dosis simple con los del vehículo.
El Ejemplo 1 se administró a una dosis de 30 mg/kg p.o. en agua destilada como vehículo 2, 4, 8, o 16 horas antes de la presentación de comida. A la hora de presentar la comida (comida de laboratorio estándar) todos los animales estuvieron sujetos a un periodo de 23-horas de deprivación de comida. El agua estaba disponible libremente durante todo el estudio. Se determinó la cantidad de comida consumida en 1 hora. Las datos de la ingesta de comida fueron sujetos a un análisis de la varianza bifactorial (ANOVA) con el tratamiento con fármaco como factor entre sujetos y el intervalo de prueba de inyección como factor entre sujetos. Las pruebas de Newman-Keuls se realizaron para evaluar si las diferencias entre la media del vehículo y la media de los tratados con fármaco en cada nivel de intervalo de prueba de inyección son significativos. Todos los análisis estadísticos se realizaron usando Statistica Software, Versión 5,0 (Statsoft Inc.) y Microsoft Excel 7,0 (Microsoft Corp.).
El tratamiento con el Ejemplo 1 dirigió una reducción significativa en la ingesta de comida en ratas en privación de comida durante 23-horas incluso cuando el compuesto se administró hasta 16 horas antes de la re-presentación de comida.
El ensayo demostró que el Ejemplo 1 tiene una duración de acción de al menos 16 horas en la reducción de la ingesta de comida en ratas.
5. Regulación de peso corporal por compuestos de fórmula (I)
La actividad in vivo de compuestos de fórmula (I) se probó para ver la capacidad de regular el peso corporal (PC) y glucosa en sangre medido durante una prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT).
Las ratas Sprague-Dawley (de aprox. 10 semanas de edad), se alimentaron con una dieta muy rica en grasas (43% de la energía) durante 17 días convirtiéndose en obesas y diabéticas. Estas ratas llamadas DIO (obesidad inducida por la dieta) se trataron dos veces diariamente con compuestos administrados oralmente. Un segundo grupo de ratas se alimentó con una dieta de comida de laboratorio y por tanto no aumentaron de peso. Estas ratas flacas control no recibieron ningún tratamiento, pero ayudaron en comparar la evolución del PC con las ratas DIO tratadas con placebo.
Cada estudio utilizó un diseño entre sujetos (típicamente n=7 a 9) y se compararon los efectos del agente prueba a aquellos del vehículo y de un control positivo, típicamente sibutramina.
Los efectos del fármaco (administrado diariamente como mezcla en la comida) en el PC se evaluó diariamente durante la duración del experimento. Al final del tratamiento, los animales guardaron ayuno toda la noche. Se realizó entonces una prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT, desafío de glucosa: 1 g/kg peso corporal). Se tomó una muestra de sangre antes de la inyección de glucosa (glucosa en sangre en ayuno), y luego 5 veces después de haber inyectado la glucosa (típicamente, a 5, 20, 40, 60 y 120 minutos). Se evaluaron los efectos del fármaco en el PC y la glucosa (medidos durante el OGTT). Los datos fueron sometidos a un análisis de la varianza unifactorial (ANOVA) con el tratamiento farmacológico como factor entre sujetos. Un efecto principal significativo es seguido por la realización de una prueba T para evaluar que medias de tratamiento son significativamente diferentes de la media control. Todos los análisis se realizaron usando Statview Software, y Microsoft Excel 7,0 (Microsoft Corp.).
Los 17 días de tratamiento con el Ejemplo 1 (30 mg/kg por día como mezcla de comida) dirigieron una reducción significativa en el PC. La media de glucosa en sangre con y sin ayuno medida durante la OGTT, disminuyó significativamente al final del tratamiento después de 2 semanas de tratamiento en comparación con los animales tratados con placebo.
6. Modulación de la Glucosa medida durante la OGTT por compuestos de fórmula (I)
Se probó la actividad in vivo de compuestos de fórmula (I) para ver la capacidad de regular la utilización de la glucosa en animales deprivados de comida. Sometidos a una prueba oral de tolerancia a la glucosa (OGTT) como sigue.
Los compuestos prueba se evaluaron siguiendo una administración aguda y sub-crónica (1-semana). Cada estudio utilizó un diseño entre sujetos(típicamente n=5) y se comparó el efecto del agente prueba con aquellos del vehículo.
Se alojaron 2 animales por jaula (ratas, normales o diabéticas) y deprivadas de comida pero no de agua. Se midió la glucosa en sangre y el peso corporal bajo condiciones de ayuno y no ayuno antes de la inyección del fármaco y se usaron para establecer grupos homogéneos de animales. Para la prueba aguda, se administró oralmente un fármaco 2 horas antes de la glucosa (1 g/kg peso corporal). Se tomaron muestras de sangre en 5 tiempos después de la inyección de glucosa, típicamente a 5, 20, 40, 60, 120 minutos. Para los animales tratados durante 1 semana, el fármaco se administró dos veces al día. La OGTT se realizó antes de iniciar el tratamiento y se volvió a hacer después de completar el tratamiento en los mismos animales. Las concentraciones de glucosa en sangre y la insulina plasma se sometieron a un análisis de la varianza unifactorial (ANOVA) con el fármaco como factor entre sujetos. Un efecto significativo principal en la concentración de glucosa o de la insulina es seguida por la realización de una prueba T. Todos los análisis estadísticos se realizaron usando Statview Software, y Microsoft Excel 7,0 (Microsoft Corp.).
El tratamiento con el compuesto del Ejemplo 1 administrado de forma aguda a 3 y 10 mg/kg (p.o.) mejora significativamente la utilización de la glucosa seguido de un desafío de glucosa oral en comparación con las ratas tratadas con placebo.
El Ejemplo 1 dado sub-crónicamente 5 mg/kg dos veces diariamente (p.o.), mejora significativamente la concentración de glucosa en sangre en ayuno y glucosa medida durante la OGTT en comparación con las ratas del mismo grupo probadas antes de iniciar el tratamiento. Los parámetros en sangre están significativamente mejorados en comparación con aquellos animales tratados con placebo medidos al final de la duración del tratamiento.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de (S)-2-(6-etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina
Ruta A
Síntesis a partir de 4-aminofenol a) Éster metílico del ácido carbónico 4-metoxicarbonilamino-fenil éster
A una suspensión agitada de 4-aminofenol (10,92 g, 0,10 mol) en tetrahidrofurano (450 mL) se añadió trietilamina (33,46 mL, 0,24 mol). La mezcla se enfrió a 0ºC (baño de hielo) y una solución de cloroformato de metilo (16,15 mL, 0,21 mol) en tetrahidrofurano (70 mL) añadido gota a gota durante 50 min. El baño enfriado se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se vertió en tampón fosfato 1M pH4 (500 mL) y las fases se separaron. la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (250 mL), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó. Los residuos combinados de dos corridas se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (1kg, 3:2 hexano/acetato de etilo líquido de agotamiento) para proporcionar el producto como un sólido blanco (40 g, 88%). p.f. 75-76ºC.
b) Éster metílico del ácido carbónico 3-yodo-4-metoxicarbonilamino-fenil éster
Una mezcla de éster metílico del ácido carbónico 4-metoxicarbonilamino-fenil éster (20,0 g, 88,8 mmol) y N-yodosuccinimida (23,8 g, 105,78 mmol) en acetonitrilo (330 mL) se enfrió a 0ºC (baño de hielo). Se añadió ácido trifluorometanosulfónico (1,6 mL, 18,2 mmol) gota a gota. El baño enfriado se retiró y la reacción se agitó 72 h a temperatura ambiente. TLC mostró que la reacción se completó. La mezcla se vertió en tampón fosfato1M pH7, lavado con acetato de etilo. Se separaron las fases, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de tiosulfato sódico 10%, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (500 g, 3:2 hexano/acetato de etilo líquido de agotamiento) para proporcionar el producto como un sólido blanco apagado(28,7 g, 92%), que se usó sin más purificación. p.f. 106ºC.
c) Éster metílico del ácido carbónico 3-(5-cloro-pent-1-inil)-4-metoxicarbonilamino-fenil éster
Se disolvió éster metílico del ácido carbónico 3-yodo-4-metoxicarbonilamino-fenil éster (28,0 g, 79,75 mmol) en acetonitrilo (350 mL). Se añadió trietilamina (22,2 mL, 160 mmol), yoduro de Cobre (I) (300 mg, 1,58 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,12 g, 1,6 mmol) y 5-cloro-1-pentina (10,0 mL, 95,54 mmol) y la mezcla se calentó 3 h a 70ºC. La reacción se enfrió y se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y tampón fosfato 1M pH4 (100 mL). Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de tiosulfato sódico 10%, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo naranja/marrón (23,5 g, 90%) se usó sin más purificación. (Una pequeña muestra se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (5:1 hexano/acetato de etilo) con finalidad analítica). ISP-MS: m/e = 326,3 ([M-H]^{+})
d) Éster metílico del ácido 2-(5-Cloro-pent-1-inil)-4-hidroxilo-fenil]-carbámico
El éster metílico del ácido carbónico 3-(5-cloro-pent-1-inil)-4-metoxicarbonilamino-fenil éster se disolvió en tetrahidrofurano (600 mL) e hidróxido de amonio concentrado (25%, 30 mL) en agua. La mezcla se agitó 4 h a 60ºC. La reacción no fue completa, y se añadió más amonio concentrado (25%, 20 mL) y la mezcla se calentó a 60ºC toda la noche. La mezcla se enfrió y se evaporó bajo presión reducida hasta la mitad de su volumen, se vertió en tampón fosfato 1M pH4. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó. El aceite naranja resultante (26 g) se usó sin más purificación. EI-MS: m/e = 267,0 ([M]^{+})
e) Éster metílico del ácido 2-(5-cloro-pent-1-inil)-4-etoxi-fenil]-carbámico
Al éster metílico del ácido [2-(5-Cloro-pent-1-inil)-4-hidroxilo-fenil]-carbámico (39 g, 145,68 mmol) en N,N-dimetilformamida (300 mL) se añadió yodoetano (15,8 mL, 220,64 mmol) y carbonato potásico (28,4 g, 220,05 mmol). La mezcla se agitó 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en tampón fosfato 1M pH7 y la fase orgánica se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó hasta secarlo. El residuo oleaginoso se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (6:1 a 5:1 hexano/acetato de etilo líquido de agotamiento) para proporcionar el producto como un aceite (29 g, 67% en dos pasos) que solidificó al reposar en el refrigerador. p.f. 55-56ºC
f) 6-Etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
Éster metílico del ácido [2-(5-Cloro-pent-1-inil)-4-etoxi-fenil]-carbámico (28,5 g, 96,36 mmol) se disolvió en acetonitrilo (600 mL). Se añadió cloruro de paladio (II) (0,9 g, 5,08 mmol) y la mezcla se calentó 2 h a 70ºC. La mezcla oscura se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un pequeño filtro de celite, se lavó el filtro con acetonitrilo. El solvente se evaporó hasta secarlo y el residuo marrón (30 g) se recogió en terc-butanol (600 mL). Se añadió hidróxido de potasio en polvo (22 g, 392,09 mmol) y la mezcla se agitó 40 min en un baño de aceite a 105ºC. La mezcla se enfrió y se vertió en hielo y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo marrón se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (5:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el producto como un sólido blanco apagado (13,4 g, 69%). p.f. 101-102ºC
Ruta B
Síntesis a partir de 4-bromoanilina a) Éster metílico del ácido (4-bromo-fenil)-carbámico
A una solución de 100 g (0,5813 mol) de p-bromoanilina en 1000 mL de diclorometano se añadió 1000 mL de una solución de bicarbonato sódico acuoso al 10%. La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió 66,3 g (54 mL, 0,702 mol) de cloroformato de metilo con agitación durante 15 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Las fases se separaron, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato magnésico y se filtró. El licor madre se diluyó con 1500 mL de n-hexano y se concentró en cs. 1000 mL, por medio del cual se formó un precipitado. El producto se recogió por filtración y se secó para proporcionar 133,2 g (99%) del compuesto del título como cristales blancos que se derriten a 125,6-126,5ºC.
b) Éster metílico del ácido (4-Bromo-2-yodo-fenil)-carbámico
A una solución de 130,0 g (0,5651 mol) de éster metílico del ácido (4-bromo-fenil)-carbámico en 660 mL de acetonitrilo se añadió 133 g (0,591 mol) de N-yodosuccinimida y 5,0 mL (8,60 g, 0,0573 mol) de ácido trifluorometanosulfónico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El precipitado se recogió por filtración lavado con 160 mL de acetonitrilo enfriado y secado a un peso constante para proporcionar 187,0 g (92%) del compuesto del título como cristales blancos que se derriten a 129,4-130,0ºC.
c) 6-Bromo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
Una suspensión de 3,350 g (0,0048 mol) dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) y 1,90 g (0,010 mol) de yoduro de cobre(I) en 500 mL de trietilamina se calentó en reflujo durante 30 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 190 g (0,534 mol) de éster metílico del ácido (4-bromo-2-yodo-fenil)-carbámico y 66,462 mL de 5-cloro-1-pentina (65 g, 0,634 mol). La mezcla se calentó a reflujo. Cuando se alcanzó una temperatura de 70ºC, una fuerte reacción exotérmica se observó encabezando un reflujo enérgico! Una suspensión delgada se formó. El reflujo continuó durante 15 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 500 mL de acetato de etilo. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtro endurecido se lavó con ca. 200 mL de acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo aspirador de vacío, recogido en 500 mL de acetato de etilo y se lavaron sucesivamente con una solución al 10% de ácido cítrico, una solución al 10% de tiosulfato sódico, una solución al 10% de bicarbonato sódico y salmuera. Las fases acuosas se reextrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico. A la solución se añadió 200 mL de dimetilsulfóxido y la mezcla se concentró bajo aspirador de vacío. El acetato de etilo restante se eliminó bajo vacío alto. Una suspensión de 70 g de hidróxido de litio monohidrato en 120 mL de agua y 1000 mL de dimetilsulfóxido. La suspensión resultante se calentó a 80ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 1500 mL de agua helada y 600 mL de diclorometano. El pH se ajustó a 6 por adición de ácido clorhídrico al 25%. las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera medio concentrada. Las fases acuosas se extrajeron con 200 mL de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se diluyeron en un volumen de 2000 mL con n-hexano. La solución resultante se filtró sobre 1kg de gel de sílice con hexano: diclorometano = 2:1. Las fracciones del producto se combinaron y se concentraron bajo aspirador de vacío, por medio del cual aconteció la cristalización para proporcionar 95 g de cristales blancos. (HPLC 100%). El licor madre se evaporó para proporcionar un segundo cultivo [7,2 g, 87% pureza por HPLC) que se recristalizó para proporcionar 6 g adicionales (100% pureza por HPLC) Rendimiento total: 101 g (80%) del compuesto del título como cristales blancos, p.f.: 78,7-79,4ºC.
d) 2,3-Dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol
A una solución enfriada (-78ºC) de 47,2 g de 6-bromo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno (0,20 mol) en 800 mL de tetrahidrofurano se añadió durante 20 min 187,5 mL de una solución 1,6 M de n-butillitio (0,30 mol) en n-hexano. La suspensión resultante de color beige se calentó a -50ºC y se agitó a esta temperatura durante 45 min. La mezcla se enfrió a -78ºC, y se añadió durante 10 min 92,0 mL (0,40 mol) de triisopropil-borato. La mezcla se agitó 30 min a -78ºC y se dejó calentar a 0ºC durante 30 min. La mezcla ligeramente turbia se agitó a 0-10ºC durante 15 min y se añadió gota a gota 100 mL (0,875 mol) de ácido acético al 50%. A la solución resultante se añadió sobre 15 min 30 mL de una solución de peróxido de hidrógeno al 35% (0,31 mol) a una temperatura de 0-5ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con 2500 mL de dietil éter y 1000 mL de agua. las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con 1000 mL de agua, dos veces con 1000 mL 5% de tiosulfato sódico, de nuevo con 1000 mL de agua y finalmente con 1000 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron bajo aspirador de vacío. El residuo sólido se agitó con 500 mL de n-hexano durante 1 h. El producto se recogió por filtración y se secó a un peso constante bajo aspirador de vacío a temperatura ambiente para proporcionar 32,56 g (94%) del compuesto del título como cristales de color beige que se funden a 116-118ºC.
e) 6-Etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
A una suspensión enfriada (0ºC) de 17,73 g (0,406 mol) hidruro sódico (55% en aceite) en 400 mL de N,N-dimetilformamida se añadió sobre 10 min una solución de 64,00 g de 2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol en 240 mL de N,N-dimetilformamida. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 min. A la mezcla resultante se añadió 32,84 mL (63,39 g, 0,406 mol) de yoduro de etilo gota a gota sobre 10 min. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se repartió entre agua helada y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 10%, una solución al 10% de bicarbonato sódico y salmuera. Las fases acuosas se re-extrajeron con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporó hasta secarse. El residuo sólido se agitó con 600 mL de n-hexano durante 1 h y el producto se recogió por filtración. El filtrado se concentró para obtener un segundo cultivo del producto, para proporcionar un cantidad combinada de 66,4 g (89,3%) del compuesto del título como cristales blancos que se funden a 101-102ºC.
f) 6-Etoxi-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-indeno
A una solución de 44,00 g (0,201 mol) de 6-etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno en 440 mL de acetonitrilo (es necesario un ligero calentamiento) se añadió a 30ºC (antes de que cualquier material de partida precipitara) una solución de 51,64 g (0,230 mol) de N-yodosuccimimida en 330 mL de acetonitrilo en 15 min. La mezcla de reacción se enfrió inmediatamente a 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 30 min. El producto crudo se recogió por filtración y re-cristalizado a partir de 500 mL de acetonitrilo para proporcionar 56,2 g (78,6%) del compuesto del título. El licor madre se concentró y el residuo se recristalizó a partir de 25 mL de acetonitrilo para proporcionar otros 2,00 g (2,7%) del compuesto del título. Rendimiento total: 58,2 g (81,4%). p.f.: 128-129ºC;.
g) Terc-butil éster del ácido [2-(6-Etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
A una suspensión de 32,72 g (0,100 mol) de 6-etoxi-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno en 330 mL de tetrahidrofurano seco se añadió 75 mL de una solución 1,6 M pre-enfriada (-78ºC) de n-butillitio en n-hexano a -78ºC sobre 30 min. La mezcla se agitó 5 min a -78ºC y se añadió en una porción 30,85 g de terc-butil éster del ácido (S)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico. La mezcla se agitó 20 min a -78ºC. La mezcla de se dejó calentar a -30ºC durante 50 min. A la mezcla resultante ligeramente turbia se añadió 300 mL de ácido cítrico al 10%. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con 200 mL de hexano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 200 mL de salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se recogió en 200 mL de diclorometano y se purificó por cromatografía en 1500 g de gel de sílice (malla 43-60) con diclorometano (4000 mL) y 19:1 diclorometano/acetato de etilo (6000 mL). Las fracciones del producto se evaporaron y el residuo se disolvió en 200 mL de diclorometano. La solución se diluyó con 1000 mL hexano y la mezcla se concentró en un volumen de 800 mL. La suspensión resultante se agitó 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC y se agitó 30 min. El producto se recogió por filtración para proporcionar 22,00 g del compuesto del título. El licor madre se purificó por cromatografía, resultando en 4,71 g más del compuesto del título. Rendimiento total: 26,71 g (74,5%). p.f.: 89-90ºC.
h) Hidrocloruro (S)-2-(6-Etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina
Una solución de 80,00 g (0,223 mol) de terc-butil éster del ácido [2-(6-etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta-[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico en una solución 2,26 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión resultante se diluyó con 200 mL de acetato de etilo y el producto recogido por filtración para proporcionar 59,60 g (90,6%) del compuesto del título como un sólido blanco apagado. (El licor madre se concentró para proporcionar otros 6,6 g como un sólido ligeramente rosado). Rendimiento total: 66,2 g (100%). P.f.: 225ºC (dec).
Ejemplo 2 Preparación de (S)-2-[6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina a) 6-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
A una solución de 17,16 g de 2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol en 80 mL de N,N-dimetilformamida se añadió a temperatura ambiente 8,8 g de imidazol y 21,25 g de texilcloruro y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano : hexano =1:1
para proporcionar 25,58 g de un aceite solidificante incoloro. A una solución de 25,0 g de este material en 100 mL de acetonitrilo se añadió a -10ºC (baño de acetona helada) 17,82 g de N-yodosuccinimida de golpe con agitación eficiente. Se formó un nuevo precipitado rápidamente. La agitación a -10ºC fue continua durante 30 min. La mezcla se diluyó con cs 70 mL acetonitrilo frío para obtener una suspensión filtrable. El producto se recogió por filtración y se lavó con cs 70 mL acetonitrilo frío y secado a peso constante bajo vacío alto a 40ºC para proporcionar 30,0 g de 6-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno como cristales de color beige que se funden a 97-98ºC
b) Terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
A una suspensión de 30,00 g de 6-[dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno en 200 mL de tetrahidrofurano se añadió gota a gota a -78ºC 51,3 mL de una solución 1,6 M de n-butillitio en n-hexano con agitación. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min. A la suspensión resultante se añadió 19,35 g terc-butil éster del ácido de(S)-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y se dejó calentar a temperatura ambiente durante cs 2 h. La mezcla de reacción se distribuyó entre ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano : acetato de etilo = 9:1 para proporcionar 27,53 g de un sólido blanco que se disolvió en 250 mL de metanol. A la solución resultante se añadió 10 g de fluoruro amónico y la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se recogió en hexano por medio del cual se dio lugar la cristalización. El sólido se recogió por filtración y se secó a peso constante para proporcionar 17,00 g de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta-[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico que se funde a 135-136ºC.
c) Hidrocloruro de (S)-2-[6-(2-Metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
A una solución de 0,33 g de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico en 3 mL de N,N-dimetilformamida se añadió 0,044 g de hidruro sódico al 55-65% en aceite. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla resultante se añadió 0,167 g de 2-bromoetil metil éter y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano:acetato de etilo= 3:1. Las fracciones del producto se evaporaron y el residuo se recogió en 3,3 mL de una solución 2,26 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se recogió por filtración se lavó con acetato de etilo y se secó a peso constante para proporcionar 0,26 g de hidrocloruro de (S)-2-[6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il]-1-metil-etilamina como blanco cristales que se funde a 194,6-195,3ºC.
Ejemplo 3 Preparación de (S)-2-(6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina a) 6-Ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-indeno
A una solución de 23,5 g de 2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol en 200 mL de dimetilsulfóxido se añadió a temperatura ambiente 6,00 g de hidruro sódico al 55-65% en aceite en porciones durante cs 30 min. A la solución resultante se añadió 18,75 g de carbonato potásico y 1,700 g de yoduro potásico y 34 mL de ciclopropilbromuro. La suspensión resultante se agitó bajo argón a 100ºC durante 48 h. Se añadieron otros 17 mL de ciclopropil-bromuro. La suspensión resultante se agitó bajo argón a 100ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se purifico por cromatografía en gel de sílice con hexano:diclorometano = 1:1
para proporcionar 17,75 g de 6-Ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno como un sólido blanco cristalino que se funde a 61-63ºC
b) 6-Ciclopropoxi-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]indeno
A una solución de 17,55 g de 6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno en acetonitrilo se añadió 18,5 g de N-yodosuccinimida a 0ºC y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 15 min. El sólido se recogió por filtración se lavó con acetonitrilo frío y se secó a peso constante para proporcionar 20,1 g de 6-ciclopropoxi-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-indeno como cristales de color beige que se funden a 104-105ºC.
c) Terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-Ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
A una solución de 18,65 g de 6-ciclopropoxi-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno en 250 mL de tetra-hidrofurano se añadió a -78ºC gota a gota durante 10 min 37,4 mL de una solución 1,6 M de n-butillitio en n-hexano. La mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min. A la suspensión resultante se añadió 15,55 g de terc-butil éster del ácido (S)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]oxatiazolidin-3-carboxílico y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 min y a 0ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se repartió entre ácido cítrico al 10% enfriado y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica es se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano : acetato de etilo = 4:1 para proporcionar 11,91 g de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico como cristales de color beige que se funden a 83-84ºC.
d) Hidrocloruro de (S)-2-(6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina
Una solución de 11,81 g de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico en 120 mL de una solución 2,26 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión resultante se diluyó con 120 mL de acetato de etilo y el producto se recogió por filtración, se lavaron con acetato de etilo y se secaron a peso constante bajo vacío alto para proporcionar 8,65 g de hidrocloruro de (S)-2-(6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina como cristales blancos que se funden a 214-217ºC.
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Ejemplo 4 Preparación de (S)-2-[8-(2-amino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol a) éster metílico del ácido (S)-[8-(2-terc-butoxi-carbonilamino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-6-iloxi]-acético
A una solución de 3,3 g de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico en 30 mL de dimetil-sulfóxido se añadió 0,42 g de hidruro sódico 55-65% en aceite y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la solución resultante se añadió 1,68 g de éster metílico del ácido bromoacético y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó hasta secarlo. El residuo se cristalizó bajo hexano y se secó a peso constante para proporcionar 3,61 g de éster metílico del ácido (S)-[8-(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-acético como cristales de color blanco apagado que se funden a 87-88ºC.
b) Hidrocloruro de (S)-2-[8-(2-Amino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol
A una solución de 0,40 g de éster metílico del ácido (S)-[8-(2-terc-butoxicarbonilamino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-acético en 4 mL de tetrahidrofurano se añadió 0,022 g de borohidruro de litio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice. Las fracciones del producto se evaporaron y el residuo se recogió en 3 mL de una solución 2 M de ácido clorhídrico en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se recogió por filtración, se lavó con dioxano y se secó a peso constante para proporcionar 0,22 g de hidrocloruro de (S)-2-[8-(2-amino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol como cristales blancos. MS: M+H=275,3 M+H-NH3=258,1.
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Intermediario F
Terc-butil éster del ácido (S)-4-metil-2,2-dioxo-[1,2,3]-oxatiazolidin-3-carboxílico
A una solución de 17,5 g de (S)-N-BOC-alaninol en 120 ml de tetrahidrofurano a -78ºC se añadió 120 ml de una cs de solución 1,6 M de n-butillitio en n-hexano con agitación durante 15 min. La mezcla se agitó entonces a -15ºC durante 45 min. La mezcla es enfriada entonces a -78ºC y una solución de 7,3 mL de cloruro de tionilo en 50 mL de THF que está enfriado a -78ºC en un embudo de goteo recubierto se añadió de golpe con agitación vigorosa. La temperatura ascendió a cs -38ºC. La mezcla se agitó entonces a -15ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre ácido cítrico al 10% y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se recogió en 150 mL de acetato de etilo y una solución de 35 g de metaperyodato sódico se añadió a 0ºC. Se añadió a la mezcla bien agitada 0,20 g de dióxido de ruteno hidrato. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Las fases se separaron. La fase orgánica se purificó por cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo : hexano = 2:1 para proporcionar 13,79 g de terc-butil éster del ácido (S)-4-Metil-2,2-dioxo-[1,2,3]-oxatiazolidin-3-carboxílico como cristales blancos que se funden a 121,1-121,8ºC después de la recristalización a partir de t-butilmetiléter.
Ejemplo 5 Preparación de (S)-2-[6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
A una solución de 6,45 g de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico en 75 mL N,N-dimetil-formamida se añadió 0,937 g de hidruro sódico 55-65% en aceite. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la resultante mezcla se añadió 5,72 g de 3-metoxi-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico en 15 mL de N,N-dimetilformamida y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano:acetato de etilo=4:1. Las fracciones del producto se evaporaron y el residuo se recogió en 86 mL de una solución 2,16 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido se recogió por filtración se lavó con acetato de etilo y se secó a peso constante para proporcionar 5,95 g hidrocloruro de (S)-2-[6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina como cristales blancos que se funden a 188-190ºC.
Ejemplo 6 Preparación de hidrocloruro de (S)-2-[6-(4-metoxi-butoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
A una solución de 244 mg de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-hidroxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico en 4 mL N,N-dimetilformamida se añadió 35 mg de hidruro sódico 55-65% en aceite. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla resultante se añadió 229 mg de 4-metoxi-butil éster del ácido tolueno-4-sulfónico y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano:acetato de etilo=4:1. Las fracciones del producto se evaporaron y el residuo se recogió en 6 mL de una solución 2,16 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. el sólido se recogió por filtración se lavó con acetato de etilo y se secó bajo vacío para proporcionar 148 mg de hidrocloruro de (S)-2-[6-(4-metoxi-butoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopen-ta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina como cristales blancos que se funden a 107ºC.
Ejemplo 7 Preparación de hidrocloruro de (S)-2-[6-(2-etoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
A una solución de 333 mg de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico en 3 mL N,N-dimetil-formamida se añadió 44 mg de hidruro sódico 55-65% en aceite. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla resultante se añadió 204 mg de 2-bromoetoxi etil éter y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano:acetato de etilo=4:1. Las fracciones del producto se evaporaron y el residuo se recogió en 3 mL de una solución 2,16 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. El sólido se recogió por filtración, se lavo con acetato de etilo y se secó bajo vacío para proporcionar 244 mg de hidrocloruro de (S)-2-[6-(2-etoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta-[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina como cristales blancos que se funden a 170-172ºC.
Ejemplo 8 Preparación de hidrocloruro de (S)-2-[6-(3-etoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
A una solución de 330 mg de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico en 5 mL de N,N-dimetil-formamida se añadió 44 mg de hidruro sódico 55-65% en aceite. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla resultante se añadió 310 mg de 3-etoxi-propil éster del ácido tolueno-4-sulfónico y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano:acetato de etilo=4:1. Las fracciones del producto se evaporaron y el residuo se recogió en 5 mL de una solución 2,16 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. El sólido se recogió por filtración se lavó con acetato de etilo y se secó bajo vacío para proporcionar 255 mg de hidrocloruro de (S)-2-[6-(3-etoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopen-ta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina como cristales blancos que se funden a 132ºC.
Ejemplo 9 Preparación de (S)-2-{6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina
A una solución de 165 mg de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico en 1,5 mL N,N-dimetil-formamida se añadió 25 mg hidruro sódico 55-65% en aceite. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla resultante se añadió 122 mg de 1-bromo-2-(2-metoxietoxi)-etano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano:acetato de etilo=4:1. Las fracciones del producto se evaporaron y el residuo se recogió en 1,5 mL de una solución 2,16 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El sólido se recogió por filtración, se neutralizó con hidróxido amónico acuoso y se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano:metanol: hidróxido amónico acuoso =90:9:1. Las fracciones del producto se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporó para proporcionar 82 mg de (S)-2-{6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina como un aceite de color marrón claro. MS : M+H= 333,3; M+H-NH3 = 316,3.
Ejemplo 10 Preparación de (S)-2-{6-[3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina
A una solución de 165 mg de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico en 1,5 mL N,N-dimetil-formamida se añadió 25 mg de hidruro sódico 55-65% en aceite. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla resultante se añadió 120 mg de bromuro de 3-(metoxietoxi)propilo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con agua, ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico al 10% y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice con hexano:acetato de etilo=4:1. Las fracciones del producto se evaporaron y el residuo se recogió en 4,0 mL de una solución 2,16 M de ácido clorhídrico en acetato de etilo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido se recogió por filtración, se neutralizó con hidróxido amónico acuoso y se purificó por cromatografía en gel de sílice con diclorometano:metanol:hidróxido amónico acuoso =90:9:1. Las fracciones del producto se secaron sobre sulfato magnésico y se evaporó para proporcionar 80 mg de (S)-2-{6-[3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina como un aceite marrón claro. MS : M+H= 347,5; M+H-NH3 = 330,4.
Ejemplo 11 Preparación de (S)-2-(6-Etoxi-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina
a)
El material de partida éster metílico del ácido (4-bromo-3-fluoro-fenil)-carbámico se preparó por el siguiente procedimiento
A una solución de 16,92 g de éster metílico del ácido (3-fluoro-fenil)-carbámico en 200 ml de acetonitrilo se añadió 19,6 g de N-bromosuccinimida y 1,5 g (0,88 ml) de ácido trifluorometansulfónico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera y purificado por cromatografía en gel de sílice con hexano :
acetato de etilo = 4:1 para proporcionar 18,7 g (75% Th) del compuesto del título como un sólido blanco cristalino. P.f.: 121-122ºC
Se prepararon los siguientes intermediarios siguiendo el mismo procedimiento general como en el ejemplo 1 ruta B.
b)
Éster metílico del ácido (4-Bromo-5-fluoro-2-yodo-fenil)-carbámico
p.f.:99-100ºC
c)
6-Bromo-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-indeno
p.f.:108-109ºC
d)
5-Fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol
p.f.:128ºC
Se prepararon los siguientes intermediarios siguiendo el mismo procedimiento general como en el ejemplo 2.
e)
6-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
p.f.:55-58ºC
f)
6-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-5-fluoro-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-indeno
p.f.:94-97ºC
g)
Terc-butil éster del ácido (S)-[2-(5-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico
MS: M+H=349,4 y M+Na=371 p.f.: 141-143ºC
h)
El compuesto del título se obtuvo en analogía a la preparación de ejemplo 2 mediante alquilación del intermediario anterior terc-butil éster del ácido (S)-[2-(5-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico con yoduro de etilo y eliminación del grupo protector BOC. El compuesto se aisló como la base libre y se fundió a 107ºC.
Ejemplo 12 Hidrocloruro de (S)-2-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-di-hidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
Mediante el mismo procedimiento general como en el ejemplo 2, el compuesto del título se obtuvo a partir de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(5-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico como cristales blancos.
p.f.:198-199ºC
Ejemplo 13 Hidrocloruro de (S)-2-[5-Fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
Mediante el mismo procedimiento general como en el ejemplo 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(5-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico como cristales blancos.
p.f.:212-214ºC
Ejemplo 14 Hidrocloruro de (S)-2-[8-(2-Amino-propil)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol
Mediante el mismo procedimiento general como en el ejemplo 4 el compuesto del título se obtuvo a partir de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(5-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico como cristales blancos.
p.f.:142-144ºC.
Ejemplo 15 Preparación de hidrocloruro de (S)-2-(6-Etoxi-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina
a) El material de partida éster metílico del ácido (3-fluoro-2-yodo-fenil)-carbámico se preparó a partir del éster metílico del ácido (3-fluoro-fenil)-carbámico por doble desprotonización con sec.butillitio en tetrahidrofurano a -78ºC seguido por reacción con yodo.
p.f.:80-82ºC
b) El éster metílico del ácido (4-bromo-3-fluoro-2-yodo-fenil)-carbámico se preparó a partir de éster metílico del ácido (3-fluoro-2-yodo-fenil)-carbámico por reacción con N-bromosuccinimida en acetonitrilo en presencia de ácido trifluorometanosulfónico p.f.:162-164ºC
c) El 6-Bromo-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-indeno se obtuvo mediante el mismo procedimiento general como en el ejemplo 1 ruta B a partir del intermediario anterior.
p.f.: 78-80 MS: M=253,0, 255,0
d) Se prepararon los siguientes intermediarios siguiendo el mismo procedimiento general como en el ejemplo 1 y 2.
e) 7-Fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol
f) 6-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
g) 6-[Dimetil-(1,1,2-trimetil-propil)-silaniloxi]-5-fluoro-8-yodo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]indeno
h) Siguiendo el mismo procedimiento general como en ejemplo 11 se obtuvo el terc-butil éster del ácido (S)-[2-(7-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico.
El producto del ejemplo 15 se obtuvo a partir del intermediario anterior mediante reacción con yoduro de etilo en dimetilformamida en presencia de hidruro sódico y liberación del grupo protector terc-butiloxicarbonilo con ácido clorhídrico en acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Preparación de hidrocloruro de (S)-2-(7-Fluoro 6-metoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina
El producto del ejemplo 16 se obtuvo a partir de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(7-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico por reacción con yoduro de metilo en dimetilformamida en presencia de hidruro sódico y liberación del grupo protector terc-butiloxicarbonil con ácido clorhídrico en acetato de etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Hidrocloruro de (S)-2-[7-Fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-di-hidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
Mediante el mismo procedimiento general como en el ejemplo 2 el compuesto del título se obtuvo a partir de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(7-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Hidrocloruro de (S)-2-[7-Fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina
Mediante el mismo procedimiento general como en el ejemplo 5 el compuesto del título se obtuvo a partir de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(7-Fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico.
Ejemplo 19 Hidrocloruro de (S)-2-[8-(2-amino-propil)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol
Mediante el mismo procedimiento general como en el ejemplo 4 el compuesto del título se obtuvo a partir de terc-butil éster del ácido (S)-[2-(7-fluoro-6-hidroxilo-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etil]-carbámico.
Ejemplo 20 Hidrocloruro de (S)-2-(6-Ciclopropoxi-7-fluoro -2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina
Mediante el mismo procedimiento general como en el ejemplo 3 el compuesto del título se obtuvo a partir de 7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-ol.
Ejemplo A
Pueden elaborarse de forma convencional los comprimidos que contienen los siguientes ingredientes:
14
Ejemplo B
Pueden elaborarse de forma convencional las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes:
16
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición:
17

Claims (31)

1. Un compuesto de fórmula
18
en donde
R^{1}
es hidrógeno o fluoro;
R^{2}
es etilo, metoxietilo, ciclopropilo, hidroxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoxietilo, etoxi-propilo, metoxietoxietilo, metoxietoxipropilo o hidroxietilo;
R^{3}
es hidrógeno o fluoro;
R^{4}
es hidrógeno o metilo;
n
es 1, 2 o 3;
y sus sales farmacéuticamente utilizables, solvatos y ésteres.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{2} esetilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde R^{2} es metoxipropilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde n es 1.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{1} es hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{1} es fluoro.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R^{3} es hidrógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{3} es fluoro.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{4} es hidrógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es (S)-2-(6-etoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es (S)-2-[6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es (S)-2-(6-ciclopropoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]-inden-8-il)-1-metil-etilamina.
13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es (S)-2-[8-(2-amino-propil)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopen-ta[a]inden-6-iloxi]-etanol.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es (S)-2-[6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]-inden-8-il]-1-metil-etilamina.
15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 seleccionados de
(S)-2-[6-(4-metoxi-butoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[6-(2-etoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[6-(3-etoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-{6-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina;
(S)-2-{6-[3-(2-metoxi-etoxi)-propoxi]-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il}-1-metil-etilamina;
(S)-2-(6-etoxi-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-[5-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[5-fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[8-(2-amino-propil)-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol;
(S)-2-(6-etoxi-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-(7-fluoro-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclo-penta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina;
(S)-2-[7-fluoro-6-(2-metoxi-etoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[7-fluoro-6-(3-metoxi-propoxi)-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il]-1-metil-etilamina;
(S)-2-[8-(2-amino-propil)-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-6-iloxi]-etanol; y
(S)-2-(6-ciclopropoxi-7-fluoro -2,3-dihidro-1H-3a-aza-ciclopenta[a]inden-8-il)-1-metil-etilamina.
16. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 que comprende la desprotección de un compuesto de fórmula
19
\quad
en donde R^{1} a R^{4} y n se definen como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y PG representa un grupo protector.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como sustancias terapéuticamente activas.
18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la producción de medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades que están causadas por trastornos asociados con los receptores 5-HT_{2}.
19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un vehículo terapéuticamente inerte.
20. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos alimenticios y obesidad.
21. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes mellitus, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, diabetes secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes Tipo III, diabetes insipidus, hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina.
22. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de diabetes Tipo II.
23. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para la producción de medicamentos para el tratamiento y profilaxis de trastornos del sistema nervioso central, trastornos cardiovasculares, trastornos gastrointestinales y apnea del sueño.
24. El uso de acuerdo con la reivindicación 23, en donde los trastornos del sistema nervioso central están seleccionados de depresión, depresión atípica, trastornos bipolares, trastornos de ansiedad, trastornos obsesivocompulsivos, fobias sociales o estados de pánico, trastornos del sueño, disfunción sexual, psicosis, esquizofrenia, migraña y otras condiciones asociadas con dolor cefálico u otros dolores, aumento de la presión intracraneal, epilepsia, trastornos de la personalidad, trastornos de comportamiento asociados a la edad, trastornos de comportamiento asociados con demencia, trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales en la niñez, agresividad, trastornos de memoria asociados a la edad, sindrome de fatiga crónica, adicción a drogas y alcohol, bulimia, anorexia nerviosa, tensión premenstrual, traumas, golpes, enfermedades neurodegenerativas, encefalitis y meningitis.
25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, cuando se elabora de acuerdo con la reivindicación 16.
26. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de la obesidad en un paciente que también está recibiendo tratamiento con el inhibidor de la lipasa.
27. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes mellitus, diabetes Tipo I, diabetes Tipo II, diabetes secundaria por enfermedad pancreática, diabetes debida al uso de esteroides, diabetes Tipo III, diabetes insipidus, hiperglicemia, complicaciones diabéticas y resistencia a la insulina en un paciente que también está recibiendo tratamiento con el inhibidor de la lipasa.
28. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento y prevención de diabetes Tipo II en un paciente que también está recibiendo tratamiento con el inhibidor de la lipasa.
29. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat.
30. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19 que comprende además una cantidad terapéuticamente efectiva del inhibidor de la lipasa.
31. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 30, en donde el inhibidor de la lipasa es orlistat.
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