WO2005061508A1

WO2005061508A1 - 三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分とする医薬

Info

Publication number: WO2005061508A1
Application number: PCT/JP2004/019658
Authority: WO
Inventors: Kenichi Nunoya; Naoya Matsumura; Makiko Sugioka; Hideki Moriguchi; Seishi Katsumata
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2003-12-22
Filing date: 2004-12-21
Publication date: 2005-07-07
Anticipated expiration: 2006-06-22
Also published as: JPWO2005061508A1

Description

三環式複素環化合物およびその化合物を有効成分とする医薬

技術分野

本発明は、三環式複素環化合物、その塩、その N—ォキシド体、それらの溶媒和物、およびそれらのプロドラヅグ、並びにそれらを有効成分として含明

有する医薬に関する。

田

さらに詳しく言えば、一般式（I )

書

(式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される三環式複素環ィ匕合物、その塩、その N—ォキシド体、それらの溶媒和物、およびそれらのプロドラッグ、並びにそれらを有効成分として含有する医薬に関する。

背景技術

コルチコトロピン放出因子（Corticotropin Releasing Factor： C R F )は、 1981年にヒヅジ視床下部から単離された 4 1個のアミノ酸ペプチドである。この C R Fは視床下部から放出され、脳下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン ( A C T H ) の分泌調節を担っていることが示唆された [Science, 218, 377-379(1982)] 。

C R Fの刺激によって分泌された A C T Hは、副腎皮質からのコルチゾ一ルの分泌を刺激しており、生殖、成長、胃腸機能、炎症、免疫系、神経系等に対する全身的な作用に関連し、 C R Fはこれらの機會 g調節因子として働くと考えられている。これらのことより C R Fの精神神経疾患または末梢臓器の疾患等への関与が注目されている。

一方、うつ病患者および不安障害患者数は ί曽加しており、最近では軽症のうつ病患者も増加している。またうつ病患者の中でも高齢患者が多数を占めている。このような状況の中で、効果の発現の早さおよび副作用の面から、使い易い精神神経疾患治療薬がますます求められている。

現在、精神神経疾患の治療には、例えば、抗うつ薬として三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンォキシダ一ゼ（ΜΑ Ο ) 阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（S N R I ) 、セロトニン選択的再取り込み阻害薬（S S R I ) 等が用いられている。しかし治療効果が充分でなかったり、効果が発現されるまでに長時間かかるものであったり、副作用として眠気、口の渴き、便秘、排尿困難感等が多く見られる。抗不安薬としてはべンゾジァゼピン系、チェノジァゼピン系、非べンゾジァゼピン系等が用いられている。しかしこれも治療効果が充分ではなかったり、副作用として精神運動機能の低下、集中力や注意力の低下、眠気、ふらつき、めまい、頭痛、健忘等が見られる。

うつ病、不安障害の治療剤として、 C R F結抗作用を有する化合物が用いられることが期待されている。例えば、 WO2O02/53565号明細書には、一般式 (Α)

(A)

(式中、 X^Aおよび Y^Aはそれそれ独立して、炭素原子または窒素原子を表わし（ただし、二つは同時に窒素原子を表わさない。）、 W^Aは炭素原子または窒素原子を表わし、 u^Aおよび z^Aはそれそれ独立して、 C:R^2A、 NR^13A、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、〇=〇または〇=3を表ゎし、は Cl〜4アルキル、 C

1-4アルコキシ、ハロゲン原子および C F ₃から選ばれる基 1〜 3個で置換されているか、もしくは無置換の C4~6炭素環、または望素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも 1個含有する 4〜 6員の複素環を表わし、 R ^{1 A}は① 1〜 5個の R ^14Αで置換されているか、もしくは無置換の C 1〜 8 アルキル、（ii) 1〜 5個の R ¹⁴ Aで置換されているか、もしくは無置換の C 2 〜8アルケニル、（iii)：!〜 5個の R^14Aで置換されているか、もしくは無置換の C2〜8アルキニル、 v)NR^4AR^5A、（v)OR^6A、（vi)SH、 (vii)S(0)_nA R^7A、 (viii)COR⁶\ Gx)CO〇R^6A、 (x)CON ^4AR⁵^ 0d)NR^8ACO R^6aA、（xii)NR^8ACOOR^6A、 (xiii)NR^8ACONR^4AR⁵\ (xiv)l~5個の R ^{15 A}で置換されているか、もしくは無置換の C 3〜 15の単環もしくは二環式炭素環、または (xv)l〜5個の R^15Aで置換されているか、もしくは無置換の 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1〜 2個の硫黄原子を含有する 3〜 15員の単環もしくは二環式複素環を表わし、

R^3Aは ( 1〜5個の R^16Aによって置換されている C5〜 10の単環もしくは二環式炭素環、または）：！〜 5個の R^16Aによって置換されている 1〜4 個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含有する 5〜： L 0員の単環もしくは二環式複素環を表わす。）で示される化合物が記載されている。発明の開示

精神神経系疾患または末梢臓器の疾患等の予防およびまたは治療において、使いやすく、さらに強力な予防および/または治療効果を持つ薬剤が望まれている。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行なった結果、三環式複素環化合物が目的を達成することを見出した。

すなわち、本発明は、

( 1 ) 一般式（ I )

(式中、 R¹および R²は、それそれ独立して保護されていてもよい水酸基を表わし、 R³および R⁴は、それそれ独立して保護されていてもよい水酸基もしくはォキソ基を表わし、 R⁵は、酸化されていてもよいメチル基を表わし、 n、 m、および pは、それそれ独立して 0または 1〜 3の整数を表わす。 ) で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、

( 2 ) 一般式 (la)

(式中、 R¹は水酸基またはメトキシ基を表わし、 R²は水酸基を表わし、 R³ および R⁴は、それぞれ独立して水酸基もしくはォキソ基を表わし、 R⁵はメチル基を表わし、 na、 maおよび paは、それぞれ独立して 0または 1〜 3の整数を表わす。ただし、 maおよび paが 0のとき、 naは 1〜3の整数をを表わす。）で示される前記（1) に記載の化合物、その塩、その N— ォキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、

(3)化学合成によって製造された（i) 8— [ (1一ェチルプロピル）アミノ] 一 2—メチルー 3— (2—クロロー 4ーメトキシフエ二ル）一6, 7- ジヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5-オール、（ii) 3- (2—クロ口一 4—メトキシフエニル）一 8— [ ( 1 一ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチルー 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シク口ペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—オン、（iii) 3— (2—クロロー 4ーメトキシフエニル）一 8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] _2—メチルー 5, 6—ジヒドロ一 7H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—オン、（iv) 3— （2—クロ口一 4—メトキシフヱニル）一 8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチルー 6， 7—ジヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン _7—オール、（V) 3— (2—クロロー 4ーメトキシフエニル） _8 - [ ( 1一ェチル一2—ォキソプロピル）ァミノ] —2—メチル一5， 6— ジヒドロー 7 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—オン、（vi) 3— （2—クロ口一 4—メトキシフヱニル）一 8— [ (1 —ェチルー 2—ヒドロキシプロピル）ァミノ] — 2—メチルー 6， 7—ジヒドロー 5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7— オール、（vii) 3— （2—クロ口一 4ーメトキシフヱニル）一 8— [ ( 1 - ェチルー 2—ヒドロキシプロピル）ァミノ] 一 2—メチル一6， 7—ジヒド口一 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—ォール、（viii) 3— (2—クロ口一 5—ヒドロキシー 4ーメトキシフヱニル） — 8— [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチルー 5， 6—ジヒドロ —7H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a]ピリミジンー7—オン、 (ix) 3— (2—クロロー 4ーヒドロキシフヱニル）一8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチル一5, 6—ジヒドロー 7H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—オン、（X) 3— (2—クロロー 5—ヒドロキシ一 4—メトキシフエニル）一8— [ (1—ェチノレプロピル）ァミノ] 一 2—メチルー 6， 7—ジヒドロ一5H—シクロペンタ [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7—オール、（xi) 3— (2—クロ口 —4ーヒドロキシフヱニル）一 8— [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] —2 —メチルー 6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン一 7—オール、（xii) 3 - ( 2—クロロー 4—メ卜キシフヱニル）一 8— [ (1ーェチルー 3—ヒドロキシプロピル）ァミノ] —2— メチルー 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—オール、（xiii) 3 - { [3- (2—クロ口一 4—メトキシフエニル）一 7—ヒドロキシー 2—メチル一6， 7—ジヒドロ一 5 H— シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 8—ィル] アミノ} ペンタン一 2—オン、（xiv) 3 - (2—クロロー 4—メトキシフエニル）一 8— [ ( 1一ェチルプロピル). ァミノ] _2—メチル一6, 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d]ピラゾ口 [1， 5— a]ピリミジン一 6—才一ル、または（XV) 3— （2—クロ口一 4ーヒドロキシフエニル）一 8— [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチル一6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d]ピラゾ口 [1， 5— a]ピリミジン一 5—オールである前記（2) に記載の化合物、その塩、その N—才キシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラヅグ、

(4)化学合成によって製造された（i) 3—クロ口一 4— {8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] — 2—メチル一6， 7—ジヒドロ一 5H—シクロべン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 3—ィル }フヱノ一クレ、（ϋ) 3— { [3— （2—クロロー 4ーメトキシフエニル）一 2—メチルー 6， 7 ージヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 -a] ピリミジン一 8—ィル] アミノ} ー2—ペンタノ一ル、（iii) 3 - { [3— （2—クロロー 4ーメトキシフエ二ル）一 2—メチル一6， 7—ジヒドロー 5H—シク口ペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 _a] ピリミジン一 8—ィノレ] アミノ} ぺンタン一 2—オン、（iv) 3— { [3— (2—クロロー 4—メトキシフヱ二ル）一 2—メチルー 6， 7—ジヒドロ一5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a]ピリミジン一 8—ィル]アミノ}ペンタン一 2—ォ一ル、（V) 3— { [3— （2—クロロー 4ーメトキシフエ二ル）一2—メチル一6， 7 —ジヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン —8—ィル] アミノ} ペンタン一 1ーォ一ル、または（vi) 4—クロロー 5 - {8- [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチル一6, 7—ジヒド口一 5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5-a] ピリミジン一 3—ィル} 一 2—メトキシフエノールである前記（1) に記載の化合物、その塩、その N—才キシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ、

(5)前記（1) に記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物、

(6) CRF拮抗剤である前記 (5)記載の医薬組成物、

(7) CRF介在性疾患の予防および/または治療剤である前記（6) 記載の医薬組成物、

(8) CRF介在性疾患が、精神神経系疾患または消化器系疾患である前記

(7)記載の医薬組成物、

(9)精神神経系疾患が、気分障害、不安障害、適応障害、ストレス関連障害、摂食障害、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症、器質性精神障害、統合失調症、または注意欠陥多動性障害である前記（8)記載の医薬組成物、

(10)消化器系疾患が、過敏性腸症候群またはストレスに伴う胃腸機能障害である前記（8)記載医薬組成物、

(11) 気分障害が、うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、分娩後うつ病、小児虐待誘発性うつ病、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害である前記（9) に記載の医薬組成物、

(12)前記 (1) に記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、三環系抗うつ薬、四環系杭うつ薬、モノアミンォキシダーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルァドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニン選択的再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体リガンド、 NK 1拮抗薬、消化管機能調整薬、 5— HT₃掊抗薬、 5— HTJ乍動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下剤および自律神経調整薬から選ばれる少なくとも 1種以上と組み合わせてなる医薬、

(13)前記（1) に記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする CRF介在性疾患の予防および Zまたは治療方法、および

(14) CRF拮抗剤を製造するための、前記（1) に記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラヅグの使用に関する。

本発明において、保護されていてもよい水酸基とは、脱離能を有する保護基によって保護されてもよい水酸基が挙げられる。ここで脱離能を有する保護基としては、例えば、メチル基、イソプロピル基、トリチル基、メトキシメチル（MOM)基、 1一エトキシェチル（EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラニル（THP)基、トリメチルシリル（TMS)基、トリェチルシリル（TES)基、 t—プチルジメチルシリル（TBDMS)基、 t—プチルジフエニルシリル（TBDPS)基、ァセチル（Ac)基、ビバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p —メトキシベンジル基、ァリルォキシカルボニル（Alloc) 2， 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル（Troc)基が挙げられる。

本発明において、好ましい保護されていてもよい水酸基としては、水酸基、またはメチル基、イソプロピル基、 MOM基、 EE基、 TBDMS基もしくはァセチル基によって保護された水酸基が挙げられる。特に好ましくば、水酸基またはメチル基によって保護された水酸基である。

本発明において、 nが 2または 3を表わす場合、各 R ²基は同じであっても異なっていてもよく、 mが 2または 3を表わす場合、各 R³基は同じであっても異なっていてもよく、 pが 2または 3を表わす場合、各 R⁴基は同じであつても異なっていてもよい。

本発明において、好ましい R¹は、水酸基またはメチル基によって保護された水酸基（メトキシ基）である。好ましい R²は、 0〜1個の水酸基、またはメチル基もしくはイソプロピル基によって保護された水酸基（メトキシ基、イソプロポキシ基）である。好ましい R³は、水酸基、メチル基によって保護された水酸基（メトキシ基）およびォキソ基から選ばれる 1〜2個の基であり、特に 1個の水酸基、メチル基によって保護された水酸基（メトキシ基）またはォキソ基が好ましい。また、その置換位置は以下に示す三環式複素璟の 5位、 6位または 7位のいずれも好ましく、特に 5位または 7位が好ましい。

好ましい： R⁴は、水酸基、メチル基もしくは TBDMS基によって保護された水酸基（メトキシ基、 t一プチルジメチルシリルォキシ基）およびォキソ基から選ばれる 1~ 2個の基であり、特に 1個の水酸基またはォキソ基が好ましい。また、その置換位置は水酸基の場合はペンタン一 3—ィル基の 1位または 2位が好ましく、ォキソ基の場合は 2位が好ましい。

好ましい R⁵は、メチル基、ヒドロキシメチル基、ホルミル基、およびカルボキシ基から選ばれる基であり、特にメチル基が好ましい。

本発明において、一般式（I) で示される化合物は、化学合成によって製造された化合物である。

本発明にておいて、好ましい化合物としては、一般式 (la)

(式中、 R¹は水酸基またはメトキシ基を表わし、 R ²は水酸基を表わし、 R³ および R⁴は、それそれ独立して水酸基もしくはォキソ基を表わし、 R⁵はメチル基を表わし、 na、 maおよび paは、それそれ独立して 0または 1〜 3の整数を表わす。ただし、 maおよび paが 0のとき、 naは 1〜3の整数を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラヅグ、および化学合成した（i) 3—クロロー 4一 {8— [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチル一6， 7- ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5_a] ピリミジン一 3一^ fル]" フヱノール、（ϋ) 3— { [3 - (2—クロ口 _4ーメトキシフヱニル）一 2—メチル一6， 7—ジヒドロ一 5 Η—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a]ピリミジン一 8—ィル]アミノ}— 2—ペン夕ノール、（iii) 3— { [3— （2—クロロー 4—メトキシフエ二ル） _ 2—メチルー 6， 7 ージヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 8—ィル] アミノ} ペンタンー2—オン、（iv) 3— { [3 - (2—クロ口一 4—メトキシフエニル）一2—メチルー 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シク口ペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 _a] ピリミジン一 8—ィル] アミノ}ぺンタン一 2—ォ一ル、（V) 3 - { [3 - (2—クロロー 4ーメトキシフヱ二ル）一2—メチルー 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [ 1 , 5 -a] ピリミジン一 8—ィル] アミノ} ペンタン一 1-オール、または（vi) 4—クロロー 5— {8- [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] —2 ーメチルー 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 一 a] ピリミジン一 3—ィル } 一 2—メトキシフエノールが挙げられる。一般式（la) で示される化合物中、より好ましい化合物としては、化学合成した（i) 8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 2 _メチル—3— (2 一クロ口一 4—メトキシフエ二ル）一 6, 7—ジヒドロ _ 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—オール、（ii) 3- (2- クロ口一 4ーメトキシフヱニル）一 8— [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチルー 6, 7—ジヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d]ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—オン、（iii) 3— （ 2—クロ口一 4—メトキシフヱニル）一 8— [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチルー 5, 6- ジヒドロー 7 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—オン、（iv) 3 - (2—クロ口一 4—メトキシフヱニル）一8— [ ( 1 一ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチルー 6， 7—ジヒドロー 5 H—シク口ペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 -a] ピリミジン一 7—オール、（V) 3 - (2—クロロー 4ーメトキシフエ二ル）一 8— [ (1一ェチル _2—ォキソプロピル）ァミノ] 一 2—メチルー 5， 6—ジヒドロ一 7H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7—オン、（vi) 3- (2—クロロ一 4ーメトキシフエ二ル）一 8— [ ( 1—ェチルー 2—ヒドロキシプロピル）ァミノ] 一 2—メチル一6， 7—ジヒドロー 5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン一 7—オール、（νϋ) 3— （2—クロ口一 4—メトキシフエニル）一 8— [ ( 1ーェチルー 2—ヒドロキシプロピル）ァミノ] —2—メチル一6, 7—ジヒドロ一 5 Η—シクロペン夕 [d] ビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 5—オール、（viii) 3— （2—クロロー 5 ーヒドロキシー 4ーメトキシフエニル）一 8— [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチル一5, 6—ジヒドロー 7 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7 _オン、（ix) 3- (2—クロ口一 4ーヒドロキシフエニル）一 8— [ ( 1—ェチルプロピル）ァミノ] _ 2—メチル一 5， 6—ジヒドロ一 7H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5_a] ピリミジン一 7—オン、（X) 3 - (2—クロ口一 5—ヒドロキシー 4—メトキシフエニル）一 8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチル一6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン一 7—オール、（xi) 3— （2—クロロー 4ーヒドロキシフエニル）一 8 一 [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチル—6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン一7-オール、 (xii) 3- (2—クロ口一 4ーメトキシフヱニル）一 8— [ (1ーェチル一 3—ヒドロキシプロピル）ァミノ] _ 2—メチル一6， 7—ジヒドロー 5 Η —シクロペン夕 [d]ピラゾ口 [1, 5— a]ピリミジン一 7—オール、（xiii) 3— { [3— (2—クロロー 4—メトキシフエ二ル）一 7—ヒドロキシー 2 一メチル一6， 7—ジヒドロー 5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 — a]ピリミジン一 8 fル]ァミノ }ペンタン一 2—オン、（ iv) 3 - (2 一クロ口一 4—メトキシフヱニル）一 8— [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] 一 2 _メチル一6, 7—ジヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d]ピラゾ口 [1， 5 -a] ピリミジン一 6—オール、および（XV) 3— （2—クロロー 4ーヒドロキシフヱニル）一 8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチル _6， 7—ジヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [ 5— a] ピリミジン一 5—オールが挙げられる。

さらに本発明の具体的な化合物として、化学合成によつて製造される以下の化合物も挙げられる。

(a) N- (1一ェチルプロピル）一 5—メトキシー 2—メチルー 3— （2—クロロ一 4ーメトキシフエ二ル）一 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 8—ァミン、（b) 3— （2—クロ口 _ 5 一イソプロポキシ一 4—メトキシフエ二ル）一 N— (1—ェチルプロピル）一 2—メチルー 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d]ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 8—ァミン、（c) 3— （2—クロ口一 5—イソプロポキシ一 4ーメトキシフヱニル）一 8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 2 —メチル一 5， 6—ジヒドロ一 7H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 一 a] ピリミジン一7—オン、（d) N— (3— { [tert—ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ } — 1—ェチルプロピル）一 3— （2—クロロー 4ーメトキシフエニル）一 2—メチル一6， 7—ジヒドロ一5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 8—ァミン、（e) 8— [ (3— { [tert 一ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ } 一 1一ェチルプロピル）ァミノ] 一 3— (2—クロ口一 4—メトキシフエ二ル）一2—メチル一5, 6—ジヒド口一 7H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ォン、および（0 8_ [ (3— { [tert—ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ } 一 1一ェチルプロピル）ァミノ] 一 3_ (2—クロ口 _4ーメトキシフエ二ル）一2—メチル一6, 7—ジヒドロ一 5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—オール。

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれを全て包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（E、 Z、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（R、 S体、 a、 ?配置、ェナンチォマー、ジァステレオマ一）、旋光性を有する光学活性体（D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極'注体、低極'注体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、全て本発明に含まれる。本発明においては、不斉炭素の表記は特に断わらない限り当業者にとって明らかなように ... 、は紙面の向こう側（すなわち一配置）に結合していることを表わし、 Z は紙面の手前側（すなわち ?—配置）に結合していることを表わし、 ^ はひ一配置または/?—配置であることを表わし、 Ζ は、 a一配置と β一配置の混合物であることを表す。

本発明において塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。

適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチゥム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、ァンモニゥム塩（テトラメチルアンモニゥム塩、テトラプチルアンモニゥム塩等）、有機アミン（トリエチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノ一ルァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒドロキシルメチル）メチルァミン、リジン、アルギニン、 Ν—メチル一D—グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。

また、 Ν—ォキシド体とは、一般式（I )で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。本発明化合物は任意の方法で Ν—ォキシド体にすることができる。

本発明化合物とその塩および N -ォキシド体には、溶媒和物、および上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。

溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノ一ル等）等の溶媒和物が挙げら一般式 ( I ) で示される化合物のプロドラヅグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（I ) で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（I )で示される化合物のプロドラヅグとしては、一般式（I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式 ( I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（I ) で示される化合物のプロドラヅグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。

[本発明化合物の製造方法]

本発明の化合物は、例えば、以下の方法または後記する実施例に示す方法によって製造することができる。

例えば、一般式（I )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（VIII)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物に、一般式（IX)

(式中、記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させて製造することができる。

上記反応は、有機溶媒（例えば、トルエン、キシレン、 1， 2—ジメトキシェタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァミン、ジメチルスルホキシド、 2—プロパノール、イソプロパノール、ァセトニトリル）中もしくは無溶媒で、塩基（例えば、トリェチルァミン、トリメチルァミン、ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—ェチルモルホリン、トリ n—プ口ピルァミン、トリ n—プチルァミン等）の存在下もしくは非存在下、 8 0 〜1 5 0 °Cで行われる。

一般式（VHI)で示される化合物の R ⁵がメチル基の場合には、例えば以下の反応工程式に示される方法によつて製造することができる。反応 ¾式

反応工程式中、 Xはハロゲン原子を表わし、具体的には塩素、臭素、フヅ素、またはヨウ素であり、中でも塩素または臭素が好ましく、 Mは金属を表わし、具体的にはナトリウム、カリウム、リチウムが挙げられ、ナトリウムが好ましい。また、 R ⁶はメチルまたはェチルを表わす。

工程 [ 1 ]は、有機溶媒（例えば、 1， 2—ジメトキシェタン、ジグリム、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメチルァセトアミド、またはジメチルイミダゾリジノン）中、塩基（例えば、ナトリウム t—ブトキシド、カリウム t—ブトキシド、リチウム t—ブトキシド、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリゥム）存在下、均一系触媒を用いて、 7 0〜 1 2 0 °Cで行われる。上記均一系触媒としては、パラジウム系の均一系触媒が好ましく、例えば、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、塩化パラジウムが挙げられる。またその使用量は触媒量であり、好ましくは原料に対して 0.1~ 2 O mo 1 %であり、より好ましくは 0.25〜： L O m o 1 %であり、特に好ましくは 0.25~ 5 m o 1 %の量である。

また、上記均一系触媒は均一系触媒のみ、もしくは均一系触媒と配位子とを組み合わせ使用しても構わない。配位子としては、トリフエニルホスフィン、 2， 2，一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1，一ビナフチル、 9， 9，一ジメチルー 4， 5—ビス（ジフエニルホスフイノ）キサンテン、 1， 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン、 1， 2—ビス（ジフエ二ルホスフイノ）ェタン、 1， 3—ビス（ジフエニルホスフイノ）プロパン、 1， 4一ビス（ジフエニルホスフイノ）ブタン、トリー 2— m—トリルホスフィン、トリ一 p—トリルホスフィン、トリー o—トリルホスフィン、トリス（2—メトキシフエニル）ホスフィン、トリス（3—メトキシフエ二ル）ホスフィン、トリス（4—メトキシフエ二ル）ホスフィン、 1， 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）ベンゼン、トリメチルシリルホスフィン、トリス（4 一フルオロフェニル）ホスフィン、トリス（ペン夕フルオロフェニル）ホスフィン、シクロへキシルジフエニルホスフィン、ジシクロへキシルフェニルホスフィン、トリス（3—スルホフエニル）ホスフィン 3塩酸塩、ビス（2 —ジフエニルホスフイノフエニル）エーテル、シス一 1， 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）エチレン、ジフエニルペン夕フルオロフェニルホスフイン、 2— （ジ一 tーブチルホスフイノ）ビフエ二ル、 2— （ジシクロへキシルホスフイノ）ビフエ二ル、 2—ジシクロへキシルホスフィノー 2 '— (Ν， Ν—ジメチルァミノ）ビフエニルが挙げられる。好ましい配位子は、 1， 2 一ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン、トリー 2— m—トリルホスフィン、トリ一 p—トリルホスフィン、 2 , 2 ' 一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1， 1，ービナフチルである。

本発明で用いる均一系触媒、もしくは均一系触媒と配位子との組み合わせとしては、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウムのみ、酢酸パラジゥムと 1 , 2—ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン、酢酸パラジウムとトリ一 2— m—トリルホスフィン、酢酸パラジウムとトリ一 p—トリルホスフイン、酢酸パラジウムと 2， 2，一ビス（ジフエニルホスフイノ）ー 1， 1 ^J —ビナフチル、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムと 1， 2— ビス（ジフエニルホスフイノ）ェタン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムとトリ一 2—m—トリルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムとトリ一 p—トリルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムと 2， 2，一ビス（ジフエニルホスフイノ） _ 1， —ビナフチルが好ましい。

工程 [ 2 ] は、有機溶媒（例えば、トルエン、メタノール、イソプロピルアルコール、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ァセト二トリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド）中、酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、 p—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸）の存在下、ヒドラジン、ヒドラジン 1水和物、あるいはヒドラジンもしくはヒドラジン 1水和物の 6 0〜8 0質量％の水溶液を用いて、 1 0〜6 0 °Cあるいは加熱還流下で行われる。

工程 [ 3 ] は、酸（例えば、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸）を溶媒として用いて、 5 0〜1◦ 0 °Cあるいは加熱還流下で行われる。または、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、トルエン、ジメチルホルムアミド、 1一プロパノール、 2—プロパノール、ァセトニトリル等）中、酸（例えば、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、トシル酸）の存在下、 3—メトキシー 2— ォキソシクロペン夕ンカルボン酸メチルまたは 3—メトキシー 2—ォキソシクロペンタンカルボン酸ェチルを用いて、 50〜100°Cあるいは加熱還流下で行われる。

上記反応中、有機溶媒を用いる場合の酸使用量は、酸を溶媒として反応させるときの使用量よりも、より少ない量で反応を行なうことができるため、その除去が簡便であり、かつ安全に反応することができる。

工程 [4]は、有機溶媒（例えば、トルエン、 1， 2—ジメトキシェタン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン）中、塩基（例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジメチルァニリン、ジェチルァニリン、ジメチルァミノピリジン、ジイソプロピルェチルァミン、 2, 6—ルチジン、 2—ピコリン、 N 一メチルモルホリン、 N—ェチルモルホリン、トリ n—プロピルァミン、トリ n—プチルァミン）の存在下、ォキシ塩ィ匕リンを用いて、 70〜120°C で行われる。また、有機溶媒（具体例は前記と同じ。）中、トリフエニルホスフイン（Ph₃P) の存在下，四塩ィ匕炭素を用いても行なうことができる。また、本発明化合物中、 I ¹、 R²、 R³、および/または: R⁴が水酸基またはォキソ基である化合物は、それぞれ相当する化合物を、脱保護反応、脱メチル化反応、酸化反応または還元反応を駆使することによつても製造することができる。例えば、一般式 (1-1)

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、般式（ I一 2 )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を脱メチル化反応に付すことによって製造することができる。さらに、一般式（I 一 1 ) で示される化合物を酸ィ匕反応に付すことによって、一般式 ( 1 - 3 )

(式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を製造することができる。なお、脱保護反応、脱メチル化反応、酸化反応および還元反応は、反応させる化合物および目的化合物に応じて公知の方法から選ばれる

また、本発明中における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法に従って製造することができる。

本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことができる。

本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリ力ゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャ一樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗净、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なつてもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。一般式（I ) で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であると考えられる。

[医薬品への適用]

一般式（I ) で示される本発明化合物は、 C R F受容体に結合し、拮抗作用を示すため、 C R F介在性疾患、例えば、精神神経系疾患、消化器系疾患、呼吸器系疾患、内分泌性疾患、代謝性疾患、循環器系疾患、皮膚疾患、尿路性器系疾患、眼疾患、筋骨格系疾患の予防および/または治療剤として有用であると考えられる。 '

より具体的には、精神神経系疾患としては、例えば気分障害（例えば、うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、分娩後うつ病、小児虐待誘発性うつ病、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症性不安障害（高所恐怖症、閉所恐怖症、広場恐怖症、社会恐怖症等））、適応障害（情緒的障害、行為障害、それらの両方を伴う障害、身体的愁訴、社会的な引きこもり、職業上または学業上の停滞等）、ストレス関連障害（例えば、心的外傷後ストレス障害（P T S D ) 、ストレス誘導性免疫抑制、ストレス誘発性頭痛、ストレス誘発性熱、ストレス誘発性疼痛、手術襲撃ストレス、ストレスに伴う胃腸機能障害、過敏性腸症候群）、摂食障害（例えば、神経性食欲不振症、過食症、神経性嘔吐症）、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症（例えば、アルコールの禁断症状、アルコール依存症、薬物中毒、薬物依存症）、器質性精神障害（例えば、アルヅハイマ一型老人性痴呆、多梗塞性痴呆症）、統合失調症、注意欠陥多動性障害、神経変性疾患（例えば、アルヅハイマ一病、パーキンソン病、ハンティングトン病、筋萎縮性側索硬化症）、疼痛、けいれん性疾患（例えば、痙攣、筋痙攣）、発作性障害（例えば、てんかん、発作、片頭痛）あるいは睡眠障害（例えば、非器質性睡眠障害、繊維筋痛性睡眠障害）が挙げられ、消化器系疾患としては、例えば消化性潰瘍、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、過敏性腸症候群、ストレスに伴う胃腸機能障害、下痢あるいは便秘が挙げられ、呼吸器系疾患としては、例えば喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患あるいはアレルギー性鼻炎が挙げられ、内分泌性疾患としては、例えば甲状腺機能障害症候群、クヅシング病あるいは抗利尿ホルモン不適合分泌症候群が挙げられ、代謝性疾患としては、例えば肥満症あるいは ί氐血糖が挙げられ、循環器系疾患としては、例えば高血圧、虚血性心疾患、頻脈、うつ血性心不全あるいは脳血管疾患が挙げられ、皮膚疾患としては、例えばアトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎あるいは乾癬が挙げられ、尿路性器系疾患としては、例えば排尿障害、頻尿あるいは尿失禁が挙げられ、眼疾患として、例えばブドウ膜炎が挙げられ、または筋骨格系疾患として、例えば慢性関節リゥマチ、変形性骨関節症または骨粗鬆症が挙げられる。

一般式（I ) で示される本発明化合物は、

( 1 )その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、

( 2 ) その化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、および Ζまたは

( 3 ) その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。

一般式（I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（I) で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式 (I) で示される本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（I) で示される本発明化合物の予防および/または治療効果を補完および Zまたは増強する疾患であればよい。

一般式（I) で示される本発明化合物の気分障害に対する予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、抗うつ薬（例えば、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンォキシダーゼ（MAO) 阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI)、セロトニン選択的再取り込み阻害薬（SSRI)、セロトニン再取り込み阻害薬）、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアべンゾジァゼピン受容体（MBR) リガンド、 NK1拮抗薬等が挙げられる。

一般式（I)で示される本発明化合物の不安障害に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、抗不安薬（例えば、ベンゾジァゼピン系、チェノジァゼピン系、非べンゾジァゼピン系）、 MB Rリガンドが挙げられる。

一般式（I) で示される本発明化合物の過敏性腸症候群に対する予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば、消化管機能調整薬、 5— HT₃拮抗薬、 5— HT₄作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下剤、自律神経調整薬、抗うつ薬、抗不安薬が挙げられる。抗うつ薬としては、例えば三環系抗うつ薬（例えば、塩酸アミトリプチリン、塩酸イミブラミン、塩酸クロミプラミン、塩酸ドスレビン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸口フエブラミン、マレイン酸トリミブラミン、ァモキサピン）、四環系抗うつ薬（例えば、塩酸マプロチリン、塩酸ミアンセリン、マレイン酸セチプチリン）、 MA OP且害薬（塩酸サフラジン）、 S N R I (例えば、塩酸ミルナシプラン、塩酸ベンラフアキシン）、 S S R I (例えば、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、塩酸フルォキセチン、塩酸シ夕ロプラム）、セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、塩酸トラゾドン）が挙げられる。

抗不安薬としては、例えばべンゾジァゼピン系（例えば、アルプラゾラム、ォキサゼパム、ォキサゾラム、クロキサゾラム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジァゼポキシド、ジァゼパム、トフイソパム、トリァゾラム、プラゼパム、フルジァゼパム、フル夕ゾラム、フルトプラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、口フラゼプ酸ェチル、ロラゼパム）、チェノジァゼピン系（例えば、ェチゾラム、クロチアゼパム）、非べンゾジァゼピン系（例えば、クェン酸タンドスピロン、塩酸ヒドロキシルジン）が挙げられる。

精神刺激薬としては、例えば塩酸メチルフエ二デート、ぺモリンが挙げられる。

抗精神病薬としては、スルピリド、塩酸トラゾドン、セロトニン ' ドパミン拮抗薬（例えば、リスペリドン、塩酸ぺロスピロン水和物、フマル酸クェチアピン、オランザピン）が挙げられる。

消化管機能調整薬としては、例えば、マレイン酸トリメブチン、ポリカルボフィルカルシウムが挙げられる。

5 - H T ₃拮抗薬としては、例えばァロセトロンが挙げられる。

5 _ H T ₄作動薬としては、例えばテガセ口ド、シサプリド、 'クェン酸モサプリドが挙げられる。

一般式（ェ）で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。また、一般式（I ) で示される化合物の予防および/または治療効果を補完および/または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。本発明で用いる一般式（I ) で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。

投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、 1回につき、 l m gから lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、 1回につき、 O.lm gから 1 0 O mgの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与されるか、または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。

一般式 ( I ) で示される本発明化合物、または一般式（I ) で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、口腔内貼付錠、口腔内速崩壊錠などが含

3れ o

このような内用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクト一ス、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドスメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセル口一スフ夕レート等）で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包 !=¾ ^れる。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、ェタノ一ルまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリ一ム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製れ。

噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2，868，691 号および同第 3,095,355号に詳しく記載されている。

非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコ —ル、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グル夕ミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルべ一ト 8 0 (登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのぺヅサリ一等が含まれる。発明を実施するための最良の形態

以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所および T L Cに示されるカツコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。

NMRの箇所に示されているカヅコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。

本明細書で用いた命名法は、 ACD/Name (登録商標）（バージョン 6.00、 Advanced Chemistry Development Inc.千土製) に基づいて ί了なつた。

実施例 1 ： 3— （2—クロロー 4ーメトキシフエ二ル）一 5—メトキシー 2 一メチル一 6， 7—ジヒドロー 5 Η—シクロペン夕 [ d ] ピラゾ口 [ 1， 5 —a ] ピリミジン一 8—ォ一ル

4一（2—クロロー 4—メトキシフエ二ル）一 3—メチル一 1 H—ピラゾ —ルー 5—ァミン（5.0 g) のエタノール（25mL)溶液に、酢酸 (3.61m L) および 3—メトキシ一 2—才キソシクロペンタンカルボン酸メチルエステル（4.35 g) を加え、 80°Cで 4時間撹拌した。反応混合物を冷却後トルェン（50mL) を加え、 30分間撹拌した。生じた析出物をろ取し、以下の物性値を有する標題化合物 (6.0g) を得た。

TLC： Rf 0.67 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；

CDCla)： δ 8.53, 7.10, 7.04, 6.87, 4.87, 3.86, 3.40, 2.95，

実施例 2 : 8—クロロー 3— (2—クロ口一 4—メトキシフエ二ル）一5— メトキシー 2—メチルー 6， 7—ジヒドロ一 5 Η—シクロペン夕 [d] ビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン

実施例 1で製造した化合物 (6.0 g) のテトラヒドロフラン（144mL) 懸濁液に四塩化炭素（18mL)およびトリフエニルホスフィン（13.1g) を加え、 8時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、不溶物をろ別しろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 ：

1) で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (5.07g) を得た。

TLC： Rf0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ;

iH-NMR(300MHz, CDCI3)： δ 7.29, 7.08, 6.90, 4.65, 3.85, 3.52, 3.20, 2.94,

実施例 3 ： Ν— （1一ェチルプロピル） _ 5—メトキシー 2—メチル一3— (2—クロロー 4ーメトキシフエニル）一6, 7—ジヒドロー 5 Η—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 8—ァミン

実施例 2で製造した化合物 (2.0 )のイソプロパノール（1 OmL)溶液に、 3—ァミノペンタン（1.85mL) を加え、 90。Cで 5時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸ェチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 08

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8S96l0/fr00Cdf/X3d 80S190/S00J OAV 一 2—メチル一6， 7—ジヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d]ピラゾ口 [1，

5— a] ピリミジンを得た。

得られた化合物 (42 lmg) の 80%酢酸水溶液を、 60°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈した。希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1) で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (1

63mg) を得た。

TLC： Rf0.32 (クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) ;

Ή-ΝΜβ(300ΜΗζ, CDC1₃)： δ 1.02 (m, 3H) 1.25 (m, 3H) 1.75 (m， 2H) 2.01 (m, IH) 2.35 (m, J=3.30Hz, 3H) 2.49 (m, 2H) 2.95 (m, IH) 3.13 (m, IH) 3.47 (m, IH) 3.73 (m， IH) 3.83 (s, 3H) 3.91 (m, J=10.71, 10.71Hz, IH) 4.95 (m, IH) 6.61 (m, IH) 6.88 (dd, J=8.51, 2.65Hz, IH) 7.06 (d， J=2.56Hz, IH)

実施例 4 : 3—アミノー 2—ペン夕ノール

3—ニトロ一 2—ペンタノ一ル（40g) をメタノール（200mL) とテトラヒドロフラン（200mL) の混合溶液に溶解し、反応容器内を脱気後、アルゴンで置換した。 10%PdZC (H₂0 : 60.66%, 4 g)を加え、反応容器内を脱気後、アルゴンで置換した。ギ酸アンモニゥム（95 g) を加え、室温にて 4日間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去した。残渣を真空ポンプで乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物 (36.7 g)得た。

!H-NMRi^OMHz, CDC1₃)： δ 5.46, 4.02-3.58, 2.96-2.61， 1.75-1.34, 1.22,

実施例 5 ： 8— [ ( 1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチル—3— （2 一クロ口一 4ーメトキシフエニル）一 6， 7—ジヒドロー 5 Η—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—オール実施例 3で製造した化合物 (2.03 g) にピリジン塩酸塩 (9.0g) を加え、 150°Cで 3時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸ェチルおよび水で溶解後分液し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2： 1) で精製し、粗生成物（69 Omg) を得た。さらにへキサン Z酢酸ェチル（1Z1) (4.0mL) より再結晶し、以下の物性値を有する標題化合物（363 mgおよび二次晶として 96mg)を得た。 TLC： Rf0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;

iH-NMR(300MHz_? CDC1₃)： δ 7.31, 7.07, 6.88, 6.35, 4.95, 3.84, 3.81, 3.30, 3.14, 2.94, 2.48, 2.36, 2.00， 1.66, 1.03, 1.00ο

実施例 6 ： 3— (2—クロロー 4ーメトキシフエニル）一 8_ [ (1ーェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチルー 6， 7—ジヒドロー 5 Η—シクロべン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5_a] ピリミジン一 5—オン

実施例 5で製造した化合物 (28 Omg) のメチレンクロライド (3. 0 mL)溶液にジメチルスルホキシド（192 L)、トリェチルァミン（3 77 L)およびピリジン三酸ィ匕硫黄複合物 (323mg) を順次加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (11 lmg) を得た。

TLC： Rf 0.38 (トルエン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;

iH-NMR(300MHz, CDCI3)： δ 7.31, 7.04, 6.78, 6.68, 3.97, 3.84, 3.30, 2.81， 2.41, 1.92-1.66， 1.06。

実施例 7 ： 3—クロロー 4— {8- [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] 一 2 —メチルー 6, 7—ジヒドロ一 5Η—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 一 a] ピリミジン一 3—ィル } フエノール

ドデカンチオール（ 1 OmL)に無水塩化アルミニウム（1.67g)を加え、氷冷下 5分間撹袢した。 8— [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチルー 3— (2—クロロー 4—メトキシフエニル）一 6， 7—ジヒドロ一 5H —シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン（l.Og) を加え、同温で約 1時間撹拌した。反応溶液に水（ 1 OmL) をゆつくりと加え、 1 0分間撹拌した。水（2 OmL) を加えた後、塩化メチレン（3 OmL) にて 2回抽出した。有機層を飽和食塩水 (2 OmL) にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。残渣にへキサン（20 OmL) を投入し、氷冷下 30分間撹拌した。得られた結晶をろ取し、減圧下乾燥した。結晶をクロ口ホルムに溶解後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製した。溶媒を留去し、以下の物性値を有する標題化合物 (78 Omg) を得た。

TLC： Rf 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;

iH-NMR(400MHz, CDCls)： δ 11.43， 7.02, 6.65, 6.50, 6.42， 3.86, 3.12， 3.00， 2.30, 2.20, 1.71, 1.04。

実施例 8 : 3— (2—クロ口一 4—メトキシフエニル）一 8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチル一5， 6—ジヒドロ _ 7 Η—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5_a] ピリミジン一 7—オン

8 - [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチルー 3— （2—クロ口 —4—メトキシフエニル）一6， 7—ジヒドロー 5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 -a] ピリミジン（15 g) のベンゼン（375mL) 溶液に、セライト（95g)、乳鉢で粉碎したピリジニゥムクロ口クロム酸塩 (40.5 g) を加えた後、昇温し、加熱還流下撹拌した。 1時間後室温まで冷却し、塩化メチレン（40 OmL) で希釈した後、セライトろ過を行った。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1-1 : 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (2.98 g) を得た。

TLC： Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

iH-NMR(400MHz, DMSO-d₆, 100°C)： δ 8.22, 7.30, 7.13, 6.99, 5.31, 3.85, 2.89, 2.65, 2.26， 1.71, 0.95。

実施例 8 (1) ： 3— (2—クロロー 5—イソプロポキシ一 4ーメトキシフヱニル） _8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチルー 5， 6 - ジヒドロ一 7Η—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7—オン

実施例 3 (1) で製造した化合物 (5.7g) を用いて、実施例 8と同様の操作を行って、以下の物性値を有する標題化合物（1.1 g) を得た。

TLC： Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;

1H)， 6.99 (s， IH), 6.86 (s, 1H)， 5.44 and 5.32 (m ,1H), 4.48 (sept, J=6.3Hz, IH), 3.88 (s, 3H), 3.06 and 2.99 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89-1.55 (m, 4H), 1.37 (d, J=6.3Hz, 6H), 1.02 (t， J=7.5Hz, 6H)。

実施例 9 ： 3 - (2—クロロー 4—メトキシフヱニル）一8— [ ( 1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチル一6， 7—ジヒドロ _ 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—オール

実施例 8で製造した化合物 (l.5g) をェ夕ノ一ル（3 OmL) とテトラヒドロフラン（5mL) の混合溶液に溶解し、氷冷下撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（550mg) をゆっくりと加えた後、室温で撹拌した。 14時間後反応液を氷冷し、酢酸を pH4〜5になるまで加えた。反応液に水（5 OmL) を加え、酢酸ェチル（20 OmL) にて 2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 50 mL)、食塩水 (5 OmL) にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.23 g) を得た。

TLC： Kf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;

iH-NMR(400MHz, CDCla)： δ 7.29， 7.05, 6.88, 6.51， 5.36, 4.14, 3.83, 3.16, 2.83, 2.43, 2.14, 1.73, 1.05, 1.01ο

実施例 10 ： 3- { [3- (2—クロロー 4—メトキシフエニル）一2—メチル一 6， 7—ジヒドロー 5 Η—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5 -a] ピリミジン一 8—ィル] アミノ} 一 2—ペン夕ノール

8—クロ口 _3— （2—クロロー 4ーメトキシフエ二ル）一2—メチルー 6, 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペンタ [d] ビラゾル [1, 5 -a] ピリミジン（30 g) を 2—プロパノールに懸濁させた。トリェチルァミン（26.2 g) 、実施例 4で製造した化合物 (I5.7g) を加え、 85°。で22時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水（100 mL) を投入し、酢酸ェチル（20 OmL) で 3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (10 OmL) , 食塩水 (10 OmL) にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にトルエン（6 OmL) を加え、氷冷下 30分間撹拌した。結晶をろ取後、減圧下乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物（21.5 g) を得た。

ジァステレオマ一比 =7 ： 1 ；

TLC： Rf0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

¹H-NMR(400MHz, CDCI3) ： δ 7.30, 7.05, 6.88, 6.49, 4.01-3.90, 3.82, 3.80-3.70, 3.18-2.99, 2.90, 2.34, 2.20-2.08, 1.88-1.60, 1.29, 1.02。

実施例 10 (1) ： Ν— （3— { [tert—ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ } 一 1_ェチルプロピル）一3— (2—クロロー 4ーメトキシフエ二ル）一 2 —メチルー 6， 7—ジヒドロ _ 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5 一 a] ピリミジン一 8—ァミン 98

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8S96I0/ 00Zdf/X3d 80ST90/S00Z ΟΛ\ トラヒドロフラン（1.5mL) の混合溶液に溶解し、氷冷下撹袢した。水素化ホウ素ナトリウム（177mg) をゆっくりと加えた後、室温で撹拌した。

15時間後反応液を氷冷し、酢酸を pH5になるまで加えた。減圧下溶媒を留去し、残渣に水（20mL) を加え、酢酸ェチル（20mL) にて 3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（ 20 mL)、食塩水 ( 2

OmL) にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル =1 ： 1) で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (377mg) を得た。

TLC： Rf0.20 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

¹H-NMR(400MHz, CDC1₃) ： δ 7.28, 7.05, 6.88， 5.59-5.40, 4.40-4.22, 4.06-3.92, 3.83, 3.19-3.40, 2.84-2.70, 2.50-2.22, 2.20-2.02, 1.91-1.49, 1.33-1.16, 1.13-1.00。

実施例 13 ： 3- (2-クロ口一 5—ヒドロキシー 4ーメトキシフエ二ル）一 8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチルー 5， 6—ジヒドロ一 7 Η—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 -a] ピリミジン一 7—オン実施例 8 (1) で製造された化合物 (99 Omg) の塩化メチレン（10 mL) 溶液に、三臭化ホウ素（5.06mL) を一 20°Cで滴下し、同温度で混合物を 6時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 81 : 19^60： 40) で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (148mg) を得た。

TLC： Rf0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；

!H-NMRCSOOMHz, CDCla)： δ 1.02 (t, J=7.4Hz, 6 H)， 1.60-1.88 (m, 4 H), 2.29-2.35 (m， 3 H), 2.68-2.76 (m, 2 H), 2.94-3.13 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H)， 88

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実施例 10 ( 1) で製造された化合物を用いて、実施例 8と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物を得た。

TLC： Rf0.30 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；

¹H-NMR(400MHz, DMSO_d₆)： δ -0.07 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.80 (s, 9H)， 0.95 (t， J=7.6Hz, 3H), 1.62-2.00 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.64 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.88 (t， J=6.8Hz, 2H), 3.74 (t, J=6.0Hz, 2H)， 3.84 (s, 3Ή), 5.52 (brs, IH), 6.99 (dd， J=8.4, 2.4Hz, IH), 7.13 (d, J=2.4Hz), 7.28 (d, J=8.4Hz, 1H)。実施例 17 (1)〜17 (4)

実施例 13、実施例 14、実施例 15または実施例 16で得られた化合物を、それそれ実施例 12と同様の操作を行って、以下の化合物を得た。

実施例 17 ( 1) ： 3- (2—クロ口一 5—ヒドロキシー 4—メトキシフエニル）一8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチルー 6, 7—ジヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 -a] ピリミジン一 7 一オール

TLC： Iぱ 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) ；

iH-NMRGOO画 z， CDCla)： δ 1.01 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.04 (t， J=7.4Hz, 3H), 1.56-1.89 (m, 4H), 2.08-2.19 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 2.35-2.50 (m, IH), 2.76-2.92 (m, IH), 3.05-3.23 (m, 1H)， 3.85 (s, 3H)， 4.07-4.19 (m, IH), 5.36 (t, J=6.6Hz, IH), 6.55 (d, J=10.4Hz, IH), 6.88 (s, IH), 6.92 (s, 1H)。

実施例 17 (2) : 3- (2—クロロー 4—ヒドロキシフヱニル）一 8— [( 1 —ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチル一6， 7—ジヒドロー 5 H—シク口ペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5-a] ピリミジン一 7—ォ一ル

TLC： Rf0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；

Ή-ΝΜΙΚΒΟΟΜΗΖ, DMSO-d₆)： δ 0.86-0.96 (m, 6H)， 1.58-1.76 (m, 4H), 1.88-2.02 (m, IH), 2.20-2.32 (m, 4H), 2.52-2.61 (m, IH), 2.89-3.06 (m， IH), 4.04-4.23 (m, IH), 5.19 (s, IH), 5.20 (s, 113), 6.79 (dd, J=8.3, 2.5Hz, IH), 6.93 (d, J=2.4Hz, IH), 7.03 (d, J=10.2Hz, IH), 7.15 (d， J=8.4Hz, IH), 9.88 (s, 1H)。

実施例 17 (3) : 3— { [3— （2—クロ口一 4ーメトキシフヱニル）一 2—メチル一6, 7—ジヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 8—ィル] アミノ} ペンタン一 2—ォ一ル

ジァステレオマー比 =3 ： 7 ；

TLC： Rf0.76 (塩化メチレン：酢酸ェチル = 3 : 1) ;

1H-N (200MHz, CDCla)： δ 1.04 (t, J=7.33Hz, 3 H) 1.29 (d, J=5.68Hz, 3 H) 1.69 (m， 2 H) 2.14 (m, 2 H) 2.34 (s， 3 H) 3.01 (m, 4 H) 3.82 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 6.42 (m， 1 H) 6.88 (dd, J=8.42, 2.56Hz, 1 H) 7.05 (d, J=2.75Hz, 1 H) 7.30 (d， J=8.42Hz, 1 H)。

実施例 17 (4) : 8— [ (3— { [tert—ブチル（ジメチル）シリル] ォキシ} 一 1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 3— （2—クロロー 4ーメトキシフェニル） _ 2—メチル _ 6， 7—ジヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d] ビラゾロ [ 1 , 5— a] ピリミジン一 7—オール

TLC： Rf 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;

Ή-ΝΜΚ(400ΜΗζ, CDC1₃) ： δ 0.04-0.10 m, 6H), 0.84-0.92 (m, 9H), 1.00-1.08 (m, 3H), 1.60-2.00 (m, 4H), 2.06-2.22 (m, IH), 2.30-2.44 (m, 4H),

2.74-2.88 (m， IH), 3.10-3.24 (m， 1H)， 3.72-3.88 (m, 2H), 3.83 (s， 3H),

4.20-4.52 (m, IH), 5.40-5.66 (m, IH), 6.48-6.62 (m, 1H)， 6.88 (dd, J=8.4,

2.4Hz, IH), 7.05 (d, J=2.4Hz, IH), 7.26-7.34 (m, 1H)。

実施^ II 8 ： 3— { [3— (2—クロ口一 4—メトキシフエ二ル）一2—メチル一 6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 8—ィル] アミノ} ペンタン一 1_ォ一ル実施例 10 (1) で製造された化合物 (50 Omg) のテトラヒドロフラン（THF; 1 OmL)溶液に、テトラプチルアンモニゥムフルオラィド（1.13 mL； 1.0モル ZLの THF溶液）を、氷冷下で滴下し、室温で 30分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (337mg) を得た。

TLC： Rf0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;

!H-NMR(200MHz, CDC1₃):61.01 (t, J=7.00Hz, 3H)， 1.79 (m, 6H), 2.12 (m, 2H)， 2.33 (s， 3H), 2.90 (t, J=7.87Hz, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.18 (m, IH), 6.23 (d， J=10.99Hz, IH), 6.87 (dd, J=8.52, 2.66Hz, 1H)， 7.05 (d, J=2.56Hz, IH), 7.30 (d, J=8.61Hz, 1H)。

実施例 18 (1) : 3— （2 _クロロー 4—メトキシフヱニル）一 8 - [ (1 —ェチル _ 3—ヒドロキシプロピル）ァミノ] 一 2—メチルー 6， 7—ジヒドロー 5H—シクロペン夕 [d] ビラゾロ [1， 5 -a] ピリミジン一 7— オール

実施例 17 (4) で製造した化合物 (35 Omg) を用いて、実施例 18 と同様の操作を行なうことによって、以下の物性値を有する標題化合物 (2 25mg) を得た。

ジァステレオマ一比 =1 ： 1 ；

TLC： Rf 0.46, 0.54 (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 10 : 1) ；

1H-NMR(400MHz, CDCls) ： δ 1.00-1.08 (m, 3H), 1.62-2.20 (m, 6H), 2.30-2.36 (m, 3H), 2.36-2.50 (m, 1H)， 2.74-2.86 (m， 1H)， 3.08-3.36 (m, 2H), 3.64-3.80 (m, 2H), 3.83 (s， 3H), 4.22-4.62 (m, 1H)， 5.50-5.62 (m, IH), 6.34-6.44 (m， 1H)， 6.84-6.92 (m, 1H)， 7.04-7.08 (m, IH), 7.26-7.32 (m, 1H)。実施例 19 ： 3- { [3- (2—クロ口一 4—メトキシフヱニル） _7—ヒドドロロキキシシ一一 22——メメチチルル一一66，， 77——ジジヒヒドドロロ一一 55 HH——シシククロロペペンン夕夕 [[dd]」ビビララゾゾロロ [[ 11，， 55—— aa]] ピピリリミミジジンン一一 88——ィィルル]] アアミミノノ}} ペペンンタタンン一一 22——オオンン実実施施例例 11 11でで製製造造さされれたた化化合合物物 ((8800 OOmmgg)) のの TTHHFF (( 11 66mmLL)) 溶溶液液にに、、氷氷冷冷下下でで 99一一ボボララビビシシククロロ [[33.. 33.. 11]] ノノナナンン（（1111..77mmLL；； 00..44モモノノレレ 55 LLのの TTHHFF溶溶液液））をを滴滴下下ししたた。。混混合合溶溶液液をを 22時時間間半半撹撹拌拌ししたた。。反反応応溶溶液液にに飽飽和和炭炭酸酸水水素素ナナトトリリウウムム水水溶溶液液をを加加ええ、、酢酢酸酸ェェチチルルでで抽抽出出ししたた。。有有機機層層をを水水おおよよびび飽飽和和食食塩塩水水でで順順次次洗洗浄浄しし、、無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥後後、、濃濃縮縮ししたた。。残残渣渣ををシシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーー ((ククロロ口口ホホルルムム：：メメタタノノーールル == 33 00 :: 11)) でで精精製製ししてて、、以以下下のの物物性性値値をを有有すするる標標題題化化合合物物（（4400 OOmmgg：：ジジァァ 1100 スステテレレオオママ一一比比 11 ：： 11)) をを得得たた。。

TTLLCC：： KKff 00..5599 ((ククロロロロホホルルムム：：酢酢酸酸ェェチチルル == 11 00 :: 11)) ；；

ΉΉ--ΝΝ嵐嵐 ((440000MMHHzz,, CCDDCCllaa)) ：： δδ 11..0000--11..1188 ((mm,, 33HH)),, 11..7744--11..8844 ((mm,, 11HH)),, 11..8844--22..0022 ((mm，， 44HH)),, 22..2266--22..3366 ((mm,, 66HH)),, 22..3388--22..5566 ((mm,,llHH)),, 22..7788--22..8800 ((mm,, 11HH)),, 33..0066--33..2200 ((mm,, 11HH))，， 33..8833 ((ss,, 33HH)),, 44..9966--55..4422 ((mm，， 22HH)),, 66..8822--77..4400 ((mm，， 44HH))。。

1155

一一般般式式（（II)) でで示示さされれるる本本発発明明化化合合物物がが CCRRFF受受容容体体拮拮抗抗活活性性をを有有すするるここととはは、、以以下下のの実実験験でで確確認認さされれたた。。

[膜調製]

20 ヒト C R F受容体 1型強制発現細胞株（親株は C H 0 _ K 1細胞）をコンフレントになるまで培養した後、スクレイパーを用いて回収した。回収した細胞を P B Sで 2回洗浄した後、氷冷したバインディングアツセィ緩衝液 (Tris-HC 1 (5 0mM、 pH7.0) 、 EDTA ( 2 mM、 pH8.0) 、 Mg C l₂ ( 1 OmM) )で懸濁した。懸濁した細胞をダウンス型のホモジナイザ 5 —を用いて破碎した後、 10，000gで遠心し、膜画分を回収した。回収した膜画分を少量のバインディングアツセィ緩衝液で再懸濁した後、濃度が 1 mg /mLになるようバインディングアツセィ緩衝液で希釈した。以上を膜画分

125I-CRFを 0.5 n Mになるようにバインディングァヅセィ緩衝液で希釈し、シリコナイズした 1.5mLチューブに 50 zL加えた。次に適当倍希釈した被検薬、 DMSO (総結合用）、または 1 00 Mの CRF (非特異的用）を 1 Lチューブに加えた。最後に 5 O^Lの膜画分を加え、反応を開始させた（125I-CRFの最終濃度は 0.25nM) 。チューブを室温で 2時間インキュべートした。反応終了後、膜画分を回収するため 15，000gで遠心した後、上清を捨て、氷冷した PBS/0.01%トリトン X— 1 0 0で 2回洗浄した。膜結合カウントは、ガンマカウンタ一を用いて測定した。

特異的結合は、測定カウントから非特異的結合のカウントを引いて求めた。その結果、本発明化合物に、強い受容体結合活性（I C₅Jit< l zM) を有するものが含まれることを確認した。実施例 2 1 ：受容体拮抗活性（サイクリック AMPァヅセィ）

ヒト C R F受容体 1型強制発現細胞株は、 1 0 %ゥシ胎児血清および 1 % 抗生物質一抗真菌剤を含むハム F- 1 2培地 (F-12 nutrient mixture) を用いて、 3 7°C、二酸化炭素 5 %、空気 9 5%の条件下で培養した。サイクリヅク AMPを測定する前日に、 1 X 1 0⁴細胞 Zゥエルとなるように 9 6穴プレートへ播種した。測定当日、ハム F— 1 2培地で 2回洗浄後、ハム F— 1

2培地 ZlmMの 3—イソブチル一 1—メチルキサンチン（アツセィ培地） ( 1 78 /L) を、各ゥエルに添加した。 3 7。Cで 1 0分間インキュベーシヨンした後、種々濃度の被験薬溶液（2 L) または CRF群とブランク群には DMSO (2 zL) を添加した。さらに、ィ匕合物群および C R F群のゥエルに 1 O nMのヒト /ラヅト CRFを含むアツセィ培地 (20 juh) を、ブランク群には 0.00001%酢酸を含むアツセィ培地 (20 L) を添加し、 37°Cで 15分間インキュベーションした。上清を除き、氷冷して反応を停止した。なお全ての反応は 2ゥエルずつ行った。細胞内サイクリック AMP 蓄積量の測定は、サイクリック AMP Biotrak 酵素免疫測定システム (Amersham Biosciences社製）を用いて行った。サイクリヅク AMP蓄積量は、 2ゥエルの平均値から対応する 2ゥエルのブランク群の平均値を引いて算出した。 I C_S0値は、化合物の対数濃度を独立変数、サイクリック AM P蓄積量を従属変数として非線形回帰分析によつて算出した。

その結果、本発明化合物に、 CRFに対して強い拮抗活性 (I C₅₀i6< l μ.Μ) を有するものが含まれることを確認した。製剤例 1 ：

以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 1 Omgの活性成分を含有する錠剤 1万錠を得た。

· 3— (2—クロロー 4—メトキシフエニル） _8— [ ( 1一ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチル一6， 7—ジヒドロ一5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—オン …… 100 g

'カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） …… 20 g

•ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤 …… 10 g '微結晶セルロース …… 870 g 製剤例 2 ：

以下の各成分を常法により混合した後、除麈フィル夕一でろ過し、 5ml ずつアンプルに充填し、ォ一トクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20 mgの活性成分を含有するアンプル 1万本を得た。

· 3— (2—クロロー 4ーメトキシフエニル）一 8— [ ( 1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチル一6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン _5—オン …… 200 g

•マンニ！ ^一ル 20 g

'蒸留水 …… 50L 産業上の利用可能性

本発明の化合物は CRF拮抗作用を有するため、 CRF介在性の疾患、例えば、精神神経系疾患または消化器系疾患の予防および/または治療に有用である。

Claims

請求の範囲一般式（ I )

(式中、 R¹および R²は、それぞれ独立して保護されていてもよい水酸基を表わし、 R³および R⁴は、それぞれ独立して保護されていてもよい水酸基もしくはォキソ基を表わし、は、酸ィ匕されていてもよいメチル基を表わし、 n、 mおよび pは、それそれ独立して 0または 1〜3の整数を表わす。）で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

2 · 一般式 (la)

(式中、 R¹は水酸基またはメトキシ基を表わし、 R ²は水酸基を表わし、 R³ および R⁴は、それぞれ独立して水酸基もしくはォキソ基を表わし、 R⁵はメチル基を表わし、 na、 maおよび paは、それぞれ独立して 0または 1〜 3の整数を表す。ただし、 maおよび paが 0のとき、 naは 1〜3の整数を表わす。）で示される請求の範囲 1に記載のィ匕合物、その塩、その N—ォキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

3.化学合成によって製造された（i) 8- [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチル一3— (2—クロロー 4ーメトキシフエニル）一6, 7—ジヒドロ一 5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン _5— オール、（ii) 3— (2 _クロ口 _ 4ーメトキシフヱ二ル）一8— [ (1ーェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチルー 6, 7—ジヒドロー 5 H—シクロべン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—オン、（iii) 3- (2 —クロロー 4ーメトキシフエニル） _8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] -2—メチル一5, 6—ジヒドロ一 7 H—シクロペン夕 [d]ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—オン、（iv) 3 - (2—クロ口一 4ーメトキシフヱニル） — 8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチルー 6, 7- ジヒドロ一 5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ォ一ル、（V) 3— （2—クロロー 4ーメトキシフヱニル）一 8— [ (1 一ェチル一2—ォキソプロピル）ァミノ] 一 2—メチル一5， 6—ジヒドロ — 7 H—シクロペン夕 [d]ピラゾ口 [1， 5— a]ピリミジン一 7—オン、 (vi) 3— （2—クロ口一 4ーメトキシフヱニル）一 8— [ (1ーェチルー

2—ヒドロキシプロピル）ァミノ] 一 2—メチル一6， 7—ジヒドロー 5 H —シクロペン夕 [d]ピラゾ口 [1， 5— a]ピリミジン一 7—オール、（vii)

3— （2—クロロー 4—メトキシフエニル）一8— [ (1—ェチルー 2—ヒドロキシプロピル）ァミノ] 一 2—メチルー 6， 7—ジヒドロ _ 5 H—シク口ペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—オール、（viii) 3 - (2—クロロー 5—ヒドロキシー 4ーメトキシフエニル）一8— [ ( 1 - ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチルー 5， 6—ジヒドロ _ 7 H—シクロペン夕「d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—オン、（ix) 3 - (2 一クロ口一 4—ヒドロキシフヱニル）一 8— [ (1—ェチルプロピル）アミノ] -2—メチルー 5， 6—ジヒドロ一 7 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—オン、（X) 3— （2—クロ口 _5—ヒドロキシ _ 4ーメトキシフエニル）一 8— [ (1一ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチル一6， 7—ジヒドロー 5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 -a] ピリミジン一 7—オール、（xi) 3— （2—クロ口一 4ーヒドロキシフヱニル）一 8_ [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチル—6， 7—ジヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [ 5 -a] ピリミジン一 7—オール、（xii) 3 - (2—クロロー 4ーメトキシフエ二ル）一 8— [ ( 1—ェチル一 3—ヒドロキシプロピル）ァミノ] _ 2—メチルー 6， 7 —ジヒドロ _ 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン —7—オール、（xiii) 3— { [3— (2 _クロ口一 4ーメトキシフヱニル） — 7—ヒドロキシ _ 2 -メチルー 6， 7—ジヒドロ一 5 H-シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 8—ィル] アミノ} ペンタン一 2—オン、（xiv) 3_ (2—クロ口一 4ーメトキシフヱ二ル）一 8— [ (1 一ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチル一6， 7—ジヒドロー 5 H—シク口ペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5 _a]ピリミジン一 6—オール、または（XV) 3 - (2—クロロー 4—ヒドロキシフエニル）一 8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] —2—メチルー 6， 7—ジヒドロー 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—オールである請求の範囲 2に記載の化合物、その塩、その N—才キシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。

4. 化学合成によって製造された（i) 3—クロロー 4一 {8— [ (1—ェチルプロピル）ァミノ] — 2—メチル一6, 7—ジヒドロー 5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 3—ィル } フヱノール、（ii) 3— { [3— (2—クロロー 4ーメトキシフエ二ル）一2—メチル一6， 7 —ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 8—ィル] アミノ} _2—ペン夕ノール、（iii) 3— { [3- (2—クロロー 4—メトキシフエニル）一 2—メチルー 6， 7—ジヒドロ一 5H—シク口ペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 8—^ Tル] アミノ} ぺンタン一 2 _オン、（iv) 3— { [3— （2—クロロー 4ーメトキシフヱ二ル）一 2—メチル一6， 7—ジヒドロ一 5 H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a]ピリミジン一 8—ィル]アミノ}ペンタン _ 2—オール、（V) 3— { [3— (2—クロロー 4ーメトキシフエニル）一2—メチル _ 6， 7 —ジヒドロ一5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン _8_ィル] アミノ} ペンタン一 1一オール、または（vi) 4—クロロー 5 - {8- [ ( 1—ェチルプロピル）ァミノ] 一 2—メチルー 6， 7—ジヒドロー 5H—シクロペン夕 [d] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 3—ィル}ー 2—メトキシフエノールである請求の範囲 1に記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラヅグ。

5.請求の範囲 1に記載の一般式（I)で示される化合物、その塩、その N —ォキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分として含有してなる医薬組成物。

6. CRF拮抗剤である請求の範囲 5に記載の医薬組成物。

7. CRF介在性疾患の予防および/または治療剤である請求の範囲 6に記載の医薬組成物。

8. CRF介在性疾患が、精神神経系疾患または消化器系疾患である請求の範囲⁷に記載の医薬組成物 ,

9.精神神経系疾患が、気分障害、不安障害、適応障害、ストレス関連障害、摂食障害、精神作用物質使用による症状もしくはその依存症、器質性精神障害、統合失調症、または注意欠陥多動性障害である請求の範囲 8に記載の医薬組成物。

10. 消化器系疾患が、過敏性腸症候群またはストレスに伴う胃腸機能障害である請求の範囲 8に記載医薬組成物。

11. 気分障害が、うつ病、単一エピソードうつ病、再発性うつ病、分娩後うつ病、小児虐待誘発性うつ病、双極性感情障害、不定愁訴、月経前不快気分障害、閉経周辺期または閉経期間気分障害である請求の範囲 9に記載の医薬組成物。

12. 請求の範囲 1に記載の一般式（I) で示される化合物、その塩、その Ν—才キシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、モノアミンォキシダ一ゼ阻害薬、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、セロトニン選択的再取り込み阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、精神刺激薬、抗不安薬、抗精神病薬、ミトコンドリアベンゾジァゼピン受容体リガンド、 NK1拮抗薬、消化管機能調整薬、 5-ΗΤ₃拮抗薬、 5-ΗΤ₄作動薬、抗コリン薬、止痢薬、緩下剤および自律神経調整薬から選ばれる少なくとも 1種以上と組み合わせてなる医薬。

13. 請求の範囲 1に記載の一般式 (I) で示される化合物、その塩、その N—才キシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラヅグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする C R F介在性疾患の予防および Zまたは治療方法。

1 4 . C R F拮抗剤を製造するための、請求の範囲 1に記載の一般式（ I ) で示される化合物、その塩、その N—ォキシド体、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。