ES2280546T3 - Nuevos derivados de indol con afinidad por el receptor 5-ht6. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general I: (Ver fórmula) en donde: R1 es-S(O)0-2-A, -C(O)-A, o -(CH2)0-1-A, en donde A se selecciona de arilo y heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y alquilsulfonilamino; R2 se selecciona de hidrógeno, C1-6-alquilo, C1-6- alcoxilo, y C1-6 -tioalquilo; R3 se selecciona de hidrógeno y C1-6-alquilo; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, C1-6-alquilo, C1-6-alcoxilo, C1-6-tioalquilo, haloalquilo, ciano, y alquilcarbonilo; y uno de R5, R6 o R7 es un grupo de fórmula general B, en donde W es un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno, y R8, R9 y R10 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y C1-10-alquilo, o R8 y R9 juntos forman un C3-C4 alquileno; (Ver fórmula) Y los otros se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, C1-6-alquilo, C1-6-alcoxilo, C1-6-tioalquilo, haloalquilo, ciano, y alquilcarbonilo; O isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, pro-fármacos, o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, excluyendo los compuestos en donde R1 es -S(O)2-A, en donde A se elige entre arilo y heteroarilo sustituido por C1-C6-alquilcarbonilo; R2 es hidrogeno o C1-C6-alquilo; R3 es hidrogeno o C1-C6-alquilo; R4, R5 y R6 son hidrógeno o halógeno; R7 es un grupo de la fórmula general siguiente: (Ver fórmula) en donde R8 es hidrógeno o C1-6-alquilo, y R9 y R10 son hidrógeno.
Description
Nuevos derivados de indol con afinidad por el
receptor 5-HT6.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
indol con afinidad por el receptor 5-HT6, y
composiciones farmacéuticas asociadas, métodos para su uso como
agentes terapéuticos, y métodos de preparación de los mismos.
Las acciones del neurotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT) como el
principal neurotransmisor modulador en el cerebro, están mediadas a
través de varias familias de receptores llamadas
5-HT1, 5-HT2,
5-HT3, 5-HT4,
5-HT5, 5-HT6, y
5-HT7. Basándonos en el elevado nivel de ARNm del
receptor 5-HT6 en el cerebro, se ha dispuesto que
el receptor 5-HT6 puede desarrollar un papel en la
patología y tratamiento de los trastornos del sistema nervioso
central. En particular, se han identificado los ligandos selectivos
a 5-HT6 como potencialmente útiles en el
tratamiento de ciertos trastornos del SNC tales como la enfermedad
de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión,
depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos compulsivos
obsesivos, migraña, enfermedad de Alzheimer (potenciación de la
memoria cognitiva), trastornos del sueño, trastornos de la
alimentación tales como anorexia y bulimia, ataques de pánico,
trastorno de déficit de la atención con hiperactividad (ADHD),
trastorno del déficit de la atención (ADD), curación de la adicción
a drogas de abuso como cocaína, etanol, nicotina y benzodiazepinas,
esquizofrenia, y otros trastornos asociados con trauma espinal y/o
daño cerebral tal como hidrocefalia. También se espera que estos
compuestos sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos
gastrointestinales (GI) tales como síndrome del intestino irritable.
(Ver por ejemplo B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp.
Ther., 1994, 268, páginas 1403-14120, D.R.
Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43,
320-327, A.J. Sleight et al.,
Neurotransmission, 1995, 11, 1-5, y A. J. Sleight
et al. Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3),
115-8).
Además, se ha publicado el efecto de los
antagonistas 5-HT6 y los oligonucleótidos
anti-sentido 5-HT6 para reducir la
ingesta de comida en ratas (Br J Pharmac. 1999 Suppl 126,
página 66 y J Psychopharmacol Suppl A64 1997, página
255).
La WO 01/32660 describe compuestos de indol que
tienen una afinidad para el receptor 5-HT_{6} de
seretonina. Mas concretamente los
6-biciclopiperacinil-1-arilsulfonilindoles
y
6-biciclopiperidinil-1-arilsulfonilindoles
se han descrito como antagonistas de 5-HT_{6}
(véase M. Isaac et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters, 2000, 10, páginas 1719-1721), y compuestos
de piperidina-indol se han descrito como poseedores
de afinidad para el receptor 5-HT_{6} (WO
00/63203). WO 97/08167 describe compuestos, incluyendo derivados de
indol e indolina que tienen actividad antagonista 5HT_{2C} y
5HT_{2B}. La WO 03/013510 describe
3-arilsulfonil-7-piperacinil-indoles,
benzofuranos y -benzotiofenos con afinidad para el receptor
5-HT_{6}.
Esta invención se refiere a compuestos de
Fórmula general I:
en
donde:
R^{1} es
-S(O)_{0-2}-A,
-C(O)-A, o
-(CH_{2})_{0-1}-A, en
donde A es arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o
más grupos seleccionado de hidroxilo, ciano, alquilo inferior,
alcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo,
nitro, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y
alquilsulfonilamino;
R^{2} se selecciona de hidrógeno,
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo, y
C_{1-6}-alquiltio;
R^{3} se selecciona de hidrógeno y
C_{1-6}-alquilo;
R^{4} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo,
C_{1-6}-alquiltio, haloalquilo,
ciano, y alquilcarbonilo; y
uno de R^{5}, R^{6} o R^{7} es un grupo de
Fórmula General B, en donde W es un grupo -CH- o un átomo de
nitrógeno, y R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno
C_{1-10}-alquilo y bencilo, o
R^{8} y R^{9} juntos forman un C_{3}-C_{4}
alquileno;
y los otros se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, halógeno,
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo,
C_{1-6}-alquiltio, haloalquilo,
ciano, y
alquilcarbonilo;
o isómeros individuales, mezclas racémicas o no
racémicas de isómeros, pro-fármacos, o sales
farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, excluyendo
los compuestos en donde
R^{1} es
-S(O)_{2}-A, en donde A se elige
entre arilo y heteroarilo sustituido por
C_{1}-C_{6}-alquilcarbonilo;
R^{2} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{3} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno o
halógeno;
R^{7} es un grupo de la fórmula general
siguiente:
en donde R^{8} es hidrógeno o
C_{1-6}-alquilo, y R^{9} y
R^{10} son
hidrógeno.
En otro aspecto, la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad
terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de Fórmula I, o
isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de
isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los
mismos, en mezcla con al menos un vehículo apropiado.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas
o no racémicas de isómeros, o sales farmacéuticamente aceptables o
solvatos de los mismos, para su uso como un medicamento.
En aún otro aspecto, esta invención se refiere
al uso de un compuesto de Fórmula I para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad que
se alivia mediante agonistas 5-HT6, en particular
para una enfermedad que comprende la enfermedad de Alzheimer,
trastornos del sistema nervioso central, tales como por ejemplo,
psicosis, esquizofrenia, depresiones maniacas, trastornos
neurológicos, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica y enfermedad de Huntington. Otras enfermedades aliviadas
por agonistas 5-HT6, y por lo tanto por compuestos
de Fórmula I, son las enfermedades gastrointestinales que comprenden
el síndrome del intestino irritable (IBS), y obesidad.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
proceso que comprende:
i) reacción de un compuesto con la
Fórmula general 4
en donde P es un grupo protector y
R^{2}, R^{4}, R^{9}, y R^{10} son tal como se han definido
anteriormente,
con un compuesto de fórmula general
(A-S)_{2}, en donde A es arilo o
heteroarilo,
ii) oxidación del átomo de azufre del compuesto
de fórmula general (A-S)_{2},
iii) alquilación opcional del átomo de nitrógeno
del grupo indol,
iv) desprotección del nitrógeno del anillo de
piperazina o piperidina
para proporcionar un compuesto de Fórmula
general I,
en donde R^{8} es hidrógeno, y A,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, y R^{10} son tal como se han
definido anteriormente,
y
v) alquilación opcional del átomo de nitrógeno
del anillo de piperazina o piperidina
para proporcionar un compuesto de Fórmula
general I, en donde R^{8} es
C_{1-10}-alquilo, y A, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{9}, y R^{10} son tal como se han definido
anteriormente.
En otra realización, la invención además se
refiere a un proceso que comprende:
i) reacción de un compuesto con la Fórmula
general 4
en donde P es un grupo protector y
R^{2}, R^{4}, R^{9} y R^{10} son tal como se han definido
anteriormente,
con un compuesto de fórmula general
(A-S)_{2}, en donde A es arilo o
heteroarilo,
ii) alquilación opcional del nitrógeno del grupo
indol,
iii) desprotección,
para proporcionar un compuesto de fórmula
general I,
en donde R^{8} es hidrógeno, y A,
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{9}, y R^{10} son tal como se han
definido anteriormente,
y
iv) alquilación opcional del átomo de nitrógeno
del grupo piperazina o piperidina
para proporcionar un compuesto de Fórmula
general I, en donde R^{8} es
C_{1-10}-alquilo, y A, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{9}, y R^{10} son tal como se han definido
en el resumen de la invención.
En otra realización, la invención además se
refiere a un proceso que comprende:
i) reacción de
1-halo-2-nitrobenceno
con un halometanosulfonil benceno,
ii) aminación del producto obtenido en el paso
i) con una 1-alquilpiperazina,
iii) reducción del grupo nitro del producto
obtenido en el paso ii),
iv) adición de un ortoformiato al producto
obtenido en el paso iii) y
v) ciclación del producto obtenido en el paso
iv),
para obtener un compuesto de fórmula 18a,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{8} es
C_{1-10}-alquilo y A, R^{9}, y
R^{10} son tal como se han definido
anteriormente.
A menos que se indique de otro modo, los
siguientes términos usados en esta solicitud, incluyendo la
especificación y las reivindicaciones, tienen las definiciones
dadas a continuación. Se debe advertir que, tal como se usa en la
especificación y en las reivindicaciones indexadas, las formas
singulares "un", "una", y "el" y "la" incluyen
los referentes plurales a menos que el contexto claramente indique
lo contrario.
"Alquilo" indica un radical hidrocarburo
saturado ramificado o lineal monovalente, consistente sólo en átomos
de carbono e hidrógeno, con uno a doce átomos de carbono ambos
inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de
radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, n-hexilo,
octilo, dodecilo, y similares. "Alquilo" también indica uno
cíclico o una combinación de lineales o ramificados y radicales
hidrocarburos saturados cíclicos consistentes solamente en átomos
de carbono e hidrógeno, con uno a doce átomos de carbono ambos
inclusive, a menos que se indique lo contrario. Ejemplos de tales
radicales alquilo incluyen pero no se limitan a, ciclopropilo,
ciclopropilmetilo, ciclohexilo, ciclopropiletilo y
similares.
similares.
"Alquilo inferior" significa un radical
hidrocarburo saturado ramificado o lineal monovalente, consistente
solamente en átomos de carbono e hidrógeno, con uno a seis átomos de
carbono ambos inclusive, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplos de radicales alquilo inferior incluyen, pero no se limitan
a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo, y
similares.
"Alquileno" significa un radical
hidrocarburo saturado ramificado o lineal divalente, consistente
solamente en átomos de carbono e hidrógeno, con de uno a seis
carbonos ambos inclusive, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplos de radicales alquileno incluyen, pero no se limitan a,
metileno, etileno, propileno,
2-metil-propileno, butileno,
2-etilbutileno, y similares.
"Alcoxilo" significa el radical
-O-R, en donde R es un radical alquilo inferior tal
como se define aquí. Ejemplos de radicales alcoxilo incluyen, pero
no se limitan a, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, y similares.
"Alquiltio" o "alquilsulfanilo"
significa el radical -SR, en donde R es un radical alquilo inferior
tal como se define aquí. Ejemplos de radicales alquiltio incluyen,
pero no se limitan a, metiltio, butiltio, y similares.
"Alquilsulfonilo" significa el radical
-SO_{2}R, en donde R es un radical alquilo inferior como se define
aquí. Ejemplos de radicales alquilsulfonilo incluyen, pero no se
limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares.
"Arilo" significa el radical hidrocarburo
aromático cíclico monovalente consistente en uno o más anillos
fusionados en que al menos un anillo es de naturaleza aromática,
que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, ciano,
alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo,
hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino,
dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo,
sulfonilamino, y/o trifluorometilo, a menos que se indique lo
contrario. Ejemplos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan
a, fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquinolilo, y
similares. Ejemplos de radicales arilo sustituido incluyen pero no
se limitan a fluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo,
trifluoro-metilfenilo, tolilo, y similares.
"Heteroarilo" significa el radical
carbocíclico aromático monovalente con uno o más anillos que
incorporan uno, dos o tres heteroátomos en el anillo (escogidos de
nitrógeno, oxígeno, o azufre) que pueden estar opcionalmente
sustituidos con hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo
inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo,
carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluorometilo, a
menos que se indique lo contrario. Ejemplos de radicales heteroarilo
incluyen, pero no se limitan a, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo,
pirazinilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo,
bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo,
indazolilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, y similares.
"Grupo saliente" significa el grupo con el
significado asociado convencionalmente con éste en la química
orgánica sintética, esto es, un átomo o grupo desplazable bajo
condiciones de alquilación. Ejemplos de grupos salientes incluyen,
pero no se limitan a, halógeno, alquil- o arilsulfoniloxilo, tales
como metanosulfoniloxilo, etanosulfoniloxilo, tiometilo,
bencenosulfoniloxilo, tosiloxilo, y tieniloxilo,
dihalofosfinoiloxilo, benciloxilo opcionalmente sustituido,
isopropiloxilo, aciloxilo, y similares.
"Grupo protector-amino"
significa el grupo protector que se refiere a aquellos grupos
orgánicos que intentan proteger el átomo de nitrógeno de las
reacciones indeseables durante los procedimientos sintéticos e
incluye, pero no se limita a, bencilo (Bnz), benciloxicarbonilo
(carbobenciloxilo, Cbz),
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo (Boc), trifluoroacetilo, y similares. Es
preferible el uso además de Boc o Cbz como grupo
protector-amino por su relativa facilidad de
eliminación, por ejemplo mediante ácidos en el caso de Boc, por
ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en acetato de
etilo; o por hidrogenación catalítica en el caso de
Cbz.
Cbz.
"Opcional" o "opcionalmente" significa
que las circunstancias o eventos descritos a continuación o
precedidos de esta palabra pueden pero no se necesita que ocurran,
y que la descripción incluye tanto los casos o circunstancias en
las que ocurre y en los que no. Por ejemplo, "enlace opcional"
significa que el enlace puede o no estar presente, y que la
descripción incluye enlaces simples, dobles, o triples.
"Grupos protectores" significa el grupo que
bloquea selectivamente un lugar de reacción en un compuesto
multifuncional de tal modo que una reacción química se pueda llevar
a cabo selectivamente en otro lugar de reacción sin proteger en el
significado convencionalmente asociado con la química sintética.
Ciertos procesos de esta invención confían en los grupos
protectores para bloquear los átomos de oxígeno reactivos presentes
en los reactivos. Los grupos protectores aceptables para los grupos
hidroxilo alcohólicos o fenólicos, que se pueden eliminar
sucesivamente y selectivamente incluyen grupos protegidos tal como
acetatos, haloalquil carbonatos, éteres bencílicos, alquilsilil
éteres, heterociclil éteres, y metil o alquil éteres, y similares.
Grupos protectores o bloqueantes de grupos carboxilo son similares
a aquellos descritos para los grupos hidroxilo, preferiblemente
terc-butil, bencil o metil
ésteres.
ésteres.
"Solvente orgánico inerte" o "solvente
inerte" significa el solvente que es inerte bajo las condiciones
de reacción descritas en relación a los mismos, incluyendo por
ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de
metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico, acetato de
etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol,
isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, y similares. A
menos que se especifique lo contrario, los solventes usados en las
reacciones de la presente invención son solventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil en la preparación de composiciones farmacéuticas que son
generalmente seguras, no tóxicas, y ni biológicamente ni de otro
modo indeseables e incluyen aquellas que son aceptadas para uso
veterinario así como las de uso farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto significan sales que son farmacéuticamente aceptables,
como se define aquí, y que poseen la actividad farmacológica deseada
del compuesto parental. Tales sales inclu-
yen:
yen:
- (1)
- sales de adición ácida formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido camforasulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoroacético, y similares; o
- (2)
- sales formadas cuando el protón acídico presente en el compuesto parental es reemplazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión de un metal alcalino, un ión alcalino térreo, o un ión de aluminio; o coordinado con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Las sales farmacéuticamente aceptables
preferidas son las sales formadas a partir de ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido
metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico,
ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, zinc, y magnesio.
Se debería entender que todas las referencias a
sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de
solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos) como se define
aquí, de la misma sal de adición ácida.
"Solvatos" significa formas de adición de
solvente que contienen además cantidades estequiométricas o no
estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen tendencia a
atrapar una proporción molar fija de moléculas de solvente en el
estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el solvente es
agua el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es
alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman
por combinación de una o más moléculas de agua con una de las
sustancias en que el agua retiene su estado molecular tal como
H_{2}O, siendo dicha combinación capaz de formar uno o más
hidratos.
"Profármaco" o
"pro-fármaco" significa una forma
farmacológicamente inactiva de un compuesto que debe ser
metabolizado in vivo, por ejemplo, por fluidos biológicos o
enzimas, por un sujeto tras la administración de una forma
farmacológicamente activa del compuesto con la finalidad de producir
el efecto farmacológico deseado. Los profármacos de un compuesto de
Fórmula I se preparan modificando uno o más grupos funcionales
presentes en el compuesto de Fórmula I de tal modo que las
modificaciones se pueden escindir in vivo para liberar el
compuesto parental. Los profármacos incluyen compuestos de Fórmula I
en donde un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o
carbonilo en un compuesto de Fórmula I está unido a cualquier grupo
que se puede escindir in vivo para regenerar el grupo
hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo libre
respectivamente. Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se
limitan a, ésteres (por ejemplo acetato, dialquilaminoacetatos,
formiatos, fosfatos, sulfatos y derivados de benzoato) y carbamatos
de grupos funcionales hidroxilo (por ejemplo
N,N-dimetilcarbonilo), ésteres de grupos funcionales
carboxilo (por ejemplo ésteres etílicos, ésteres de
morfolinoetanol), N-acil derivados (por ejemplo
N-acetilo), bases de N-Mannich,
bases de Schiff y enaminonas de grupos amino funcionales, oximas,
acetales, cetales, y ésteres enólicos de grupos funcionales de
cetonas y aldehídos en compuestos de Fórmula I, y simila-
res.
res.
El profármaco se puede metabolizar antes de la
absorción, durante la absorción, tras la absorción, o en un lugar
específico. Aunque para muchos compuestos el metabolismo sucede
primeramente en el hígado, casi todos los otros tejidos y órganos,
especialmente los pulmones, son capaces de realizar diferentes
grados de metabolismo. Las formas de profármaco de los compuestos
se pueden utilizar, por ejemplo, para mejorar la biodisponibilidad,
mejorar la aceptibilidad del sujeto enmascarando o reduciendo las
características no deseadas tales como gusto amargo o irritabilidad
gastrointestinal, alterar la solubilidad tal como para uso
intravenoso, proporcionar una liberación o distribución sostenida o
prolongada, mejorar la facilidad de administración, o proporcionar
una distribución específica en un sitio del compuesto. Aquí las
referencias a un compuesto incluyen formas de profármaco de un
compuesto. Los profármacos se describen en The Organic Chemistry
of Drug Design and Drug Action, por Richard B. Silverman,
Academic Press, San Diego, 1992. Capítulo 8: "Prodrugs and
Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design
of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, Elsevier Science,
Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties
through Prodrugs and Analogs, Ed. por E. B. Roche, American
Pharmaceutical Association, Washington, 1977; y Drug
Delivery Systems, ed. por R.L. Juliano, Oxford Univ. Press,
Oxford, 1980.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase
Mammalia incluyendo, pero no limitándose a, humanos; primates no
humanos tal como chimpancés y otras especies de simios y monos;
animales de granja tales como vacas, caballos, ovejas, cabras, y
cerdos; animales domésticos tales como conejos, perros, y gatos;
animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas,
ratones y conejillos de indias; y similares. Ejemplos de no
mamíferos incluyen, pero no se limitan a, pájaros, y similares. El
término "sujeto" no denota ninguna edad o sexo en
particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para que tenga
efecto dicho tratamiento de la enfermedad. La "cantidad
terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del compuesto,
enfermedad a tratar, la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad
y la salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el
diagnóstico del médico o practicante veterinario, y de otros
factores.
"Enfermedad" significa cualquier
enfermedad, condición, síntoma, o indicación.
\newpage
A lo largo de la siguiente solicitud se usan las
siguientes abreviaciones con su significado:
- Alk
- Grupo alquilo
- Boc
- N-terc-butoxicarbonilo
- m-CPBA
- Ácido m-Cloroperbenzoico
- DTB
- Di-terc-butildicarbonato
- DMF
- N,N-Dimetilformamida
- DMFDMA
- N,N-dimetilformamida dimetil acetal
- DMSO
- Dimetilsulfóxido
- L
- Grupo Saliente
- Oxone^{TM}
- Peroximonosulfato de potasio
- P
- Grupo protector
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- THF
- Tetrahidrofurano
En general, la nomenclatura usada en esta
Solicitud se basa en AUTONOM^{TM} v.4.0, un sistema computerizado
de Beilstein Institute para la generación de una nomenclatura
sistemática IUPAC. No obstante, debido a que el seguimiento
estricto de estas recomendaciones resultaría en nombres que cambian
sustancialmente cuando tan sólo cambia un único sustituyente, los
compuestos se han nombrado de un modo que mantiene la consistencia
de la nomenclatura para la estructura básica de la molécula.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en donde
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno, R^{1}
es fenilsulfonilo, y R^{7} es piperazinilo se llama
3-bencenosulfonil-7-piperazin-1-il-1H-indol.
Mientras que la amplia definición de esta
invención se ha mostrado anteriormente, ciertos compuestos de
Fórmula I, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no
racémicas de isómeros, o sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos:
R^{1} es
-S(O)_{0-2}-A, en
donde A es arilo o heteroarilo. Otros compuestos preferidos son
aquellos en donde R^{1} es preferiblemente
-S(O)_{0-2}-A, en
donde A es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo, halógeno y
haloalquilo. Otros compuestos preferidos son aquellos en donde
R^{1} es preferiblemente
-S(O)_{2}-A, en donde A es fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo, halógeno y
haloalquilo. Otros compuestos preferidos son aquellos en donde
R^{1} es preferiblemente -S-A, en donde A es
fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo, halógeno y
haloalquilo.
En otra realización preferida R^{1} es
preferiblemente
-S(O)_{0-2}-A, en
donde A es heteroarilo, más preferiblemente
R^{1}-S(O)_{2}-A,
en donde A es piridinilo o benzotiazolilo.
R^{2} y R^{3} son preferiblemente hidrógeno
o C_{1-6}-alquilo.
R^{4} es preferiblemente hidrógeno.
R^{8} es preferiblemente hidrógeno o
C_{1-10}-alquilo, y R^{9} y
R^{10} son preferiblemente hidrógeno.
En una realización preferida R^{7} es un grupo
piperazinilo de Fórmula general B, en donde W es un átomo de
nitrógeno, y R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
En otra realización preferida R^{5} es un
grupo piperazinilo de Fórmula general B, en donde W es un átomo de
nitrógeno, y R^{5} y R^{6} son hidrógeno.
Los compuestos ejemplificados particularmente
preferidos, o isómeros individuales, mezclas racémicas o no
racémicas de isómeros, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, comprenden:
3-bencenosulfonil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-bencenosulfonil-1-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-bencenosulfonil-2-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(4-clorobencenosulfonil)-2-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-bencenosulfonil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
7-piperazin-1-il-3-(piridina-4-sulfonil)-1H-indol;
7-piperazin-1-il-3-(piridina-2-sulfonil)-1H-indol;
1-metil-7-piperazin-1-il-3-(piridina-2-sulfonil)-1H-indol;
3-bencenosulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
3-bencenosulfonil-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol;
2-(7-piperazin-1-il-1H-indol-3-sulfonil)-benzotiazol;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-bencenosulfonil-7-piperidin-4-il-1H-indol;
7-piperazin-1-il-3-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol;
3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(3-cloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol;
7-piperazin-1-il-3-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol;
1-metil-7-piperazin-1-il-3-(2-trifluorometil-benceno-sulfonil)-1H-indol;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
1-metil-7-piperazin-1-il-3-(piridina-2-sulfonil)-1H-indol;
1-metil-7-piperazin-1-il-3-(3-trifluorometil-benceno-sulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(3-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-bencenosulfonil-1-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
3-(2,3-dicloro-fenilsulfanil)-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
1-metil-5-piperazin-1-il-3-(3-trifluorometil-benceno-sulfonil)-1H-indol;
5-piperazin-1-il-3-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-fenilsulfanil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
3-(3-cloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
3-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
7-(4-metil-piperazin-1-il)-3-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol;
y
3-fenilsulfanil-7-piperazin-1-il-1H-indol.
Se ha mostrado que los compuestos de fórmula I
tienen una buena afinidad por el receptor 5-HT6. Los
compuestos preferidos muestran un pKi > 8,0.
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Los compuestos de la presente invención se
pueden elaborar mediante los métodos descritos en los esquemas de
reacción sintéticos ilustrativos mostrados y descritos
posteriormente.
Los materiales de partida y reactivos usados en
preparar estos compuestos generalmente están disponibles mediante
proveedores comerciales, tal como Aldrich Chemical Co., o se
preparan mediante métodos bien conocidos por aquellos entendidos en
el campo siguiendo los procedimientos descritos en las referencias
tal como en Fieser and Fieser's Reagents for Organic
Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volúmenes
1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,
Elsevier Science Publishers, 1989, Volúmenes 1-5 y
Suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: New
York, 1991, Volúmenes 1-40. Los siguientes
esquemas de reacción sintéticos son meramente ilustrativos de
algunos métodos por los que los compuestos de la presente invención
se pueden sintetizar, y se pueden realizar varias modificaciones a
estos esquemas de reacción sintéticos y se sugerirán por cualquier
entendido en el campo habiéndose referido la revelación contenida en
esta Solicitud.
Los materiales de partida y los intermediarios
de los esquemas de reacción sintéticos se pueden aislar y purificar
si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo pero no
limitándose a filtración, destilación, cristalización,
cromatografía, y similares. Dichos materiales se pueden caracterizar
usando términos convencionales, incluyendo constantes físicas y
datos espectrales.
A menos que se especifique lo contrario, las
reacciones descritas aquí preferiblemente tienen lugar a presión
atmosférica en un rango de temperaturas desde alrededor de -78ºC
hasta alrededor de 150ºC, más preferiblemente desde alrededor de
0ºC hasta alrededor de 125ºC, y más preferiblemente y
convenientemente a temperatura ambiente, por ejemplo, alrededor de
20ºC.
\newpage
Esquema
A
El esquema A describe métodos para la
preparación de piperazinil indoles.
Los orto-nitrotoluenos
sustituidos con un grupo piperazinilo protegido en el anillo fenilo
se pueden convertir en indoles 2-insustituidos (4a,
R^{2} y R^{3} = H, P es un grupo protector) vía la síntesis de
Leimgruber-Batcho tal como se describe en
Organic Synthesis Collective Volúmen 7, página 34 y en
Heterocycles, 22, 195 (1984). El
orto-nitrotolueno (2) es condensado con dimetil
N,N-dimetilformamida o dietil acetal,
terc-butoxi-bis(dimetilamino)metano,
y similares en un solvente adecuado tal como DMF, opcionalmente en
presencia de una amina añadida tal como pirrolidina para obtener el
dialquilaminonitroestireno (3). La reducción del nitroestireno a
indol (4a, R^{2} y R^{3} = H) se puede efectuar mediante varios
métodos tales como hidrogenación catalítica, hidrogenación por
transferencia, o por agentes reductores químicos tal como tricloruro
de titanio, hierro o zinc metálico.
Los precursores 4-piperazinil
nitrotolueno 1-protegidos para la síntesis de
indoles Batcho-Leimgruber se pueden preparar por
desplazamiento nucleofílico de un nitrobenceno con un grupo saliente
tal como un halo o trifluorometanosulfoniloxilo con una piperazina
1-protegida adecuada de fórmula general a, en donde
P es un grupo protector, tal como se describe en Synthesis,
1145 (1990) para el desplazamiento de
2-trifluorometanosulfoniloxi nitrobenceno con
1-bencilpiperazina. Otros grupos protectores
adecuados incluyen grupos N-terc-butoxicarbonilo
(Boc), carbobenciloxilo (Cbz), carbetoxilo, acetilo, benzoílo, y
formilo.
Alternativamente, la piperazina se puede usar en
el desplazamiento tal como se describe en J. Med. Chem.,
42, 4794 (1999) para la preparación de
1-(2-nitrofenil)-piperazina y la
nitrofenil piperazina resultante se puede proteger por métodos
convencionales tal como tratamiento con
di-terc-butildicarbonato para obtener el Boc derivado.
Los piperazinilindoles o piperidinilindoles
también se pueden preparar mediante la síntesis de indoles de
Bartoli que se describe en Tetrahedron Letters, 30,
2129 (1989). Un 2-piperazinil o
2-piperidinil nitrobenceno adecuadamente protegido
se trata con un reactivo vinilo de Grignard en THF para obtener el
indol (4b) en un único paso. Los indoles 2-alquil
sustituidos, que no se consiguen vía la síntesis de
Leimgruber-Batcho, se pueden preparar por esta
vía.
Los piperazinilindoles también se pueden
preparar a partir del correspondiente aminoindol por reacción del
grupo amino con bis-cloroetilamina o con un derivado
adecuadamente protegido del mismo tal como se conoce bien en el
campo. Por ejemplo, la preparación de
7-(1-piperazinil)-indol por
tratamiento de 7-aminoindol con
bis-cloroetilamina tal como se describe en WO
94/15919.
Los piperazinilindoles también se pueden
preparar a partir de orto-nitrofenilacetonitrilos
tal como se describe para la preparación de
7-(4-carbetoxipiperazin-1-il)indol
en la Solicitud de Patente del Reino Unido GB 2097790.
Los piperazinilindoles también se pueden
preparar a partir del correspondiente bromoindol por acoplamiento
catalizado por Paladio con una piperazina adecuadamente protegida,
tal como Boc-piperazina (reacción de Buchwald).
Los piperdinilindoles se pueden preparar por
conversión del haloindol adecuadamente protegido al derivado de
litio, seguido de condensación con una 4-piperidona
adecuadamente protegida, y a continuación deshidratación y
reducción de la olefina.
Esquema
B
El esquema B describe métodos para la
preparación de compuestos de Fórmula I en donde R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, y A son tal como se definen en el Resumen de la
Invención.
Los 3-aril- o
3-heteroaril sulfanil indoles de Fórmula general
(5), en donde P es un grupo protector y W es -CH- o N, se preparan
por reacción de la sal sódica del indol con un aril o un heteroaril
disulfuro tal como se describe en Synthesis 480 (1988). Los
aril o heteroaril disulfuros están comercialmente disponibles o se
pueden preparar fácilmente por oxidación del correspondiente aril o
heteroaril tiol por métodos bien conocidos en el campo.
La eliminación del grupo protector (P) de la
piperazina o piperidina de Fórmula general (5) bajo condiciones
estándar puede proporcionar compuestos de Fórmula (12).
La oxidación del grupo aril o heteroaril
sulfanilo al grupo aril o heteroaril sulfonilo se puede conseguir
con un agente de oxidación apropiado tal como peroximonosulfato de
potasio (Oxone^{TM}), ácido 3-cloroperoxibenzoico,
ácido peracético, peróxido de hidrógeno, ozono y similares. Se
podrá apreciar que con algunos de estos agentes oxidantes la
oxidación del nitrógeno de piperazinilo puede llevar a dar el
N-óxido. En estos casos, se podrá efectuar la reducción del N-óxido
de vuelta a la piperazina original de Fórmula general (6) mediante
un agente de reducción apropiado tal como hidrógeno (hidrogenación
catalítica), trifenilfosfina y similares.
La eliminación del grupo protector (P) de la
piperazina o piperidina de fórmula general (6) se realiza bajo
condiciones estándar, por ejemplo, escisión del grupo Boc por
tratamiento con un ácido fuerte tal como trifluoroacético en un
solvente apropiado tal como diclorometano o ácido clorhídrico en un
solvente adecuado tal como agua, etanol o acetato de etilo, para
obtener compuestos de Fórmula general (7).
Los derivados 1-sustituidos de
fórmula general (8), en donde Alk es un grupo alquilo, se preparan
por alquilación de la sal sódica del indol madre de fórmula general
(6) con un agente alquilante adecuado tal como un haluro de alquilo
o un sulfonato en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano o
DMF, para obtener compuestos de fórmula general (9).
El acoplamiento de compuestos de fórmula general
(7) o (9) con un carboxialdehído bajo condiciones de aminación
reductora para obtener compuestos de fórmula (10) o (11)
respectivamente, en donde R^{8} es un grupo
C_{1-10}-alquilo.
Esquema
C
El esquema C describe un método alternativo para
la preparación de un compuesto de Fórmula I en donde R^{1} es
-SO_{2}-A, y R^{8} es
C_{1-10}-alquilo, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} son hidrógeno y A es tal como se
define en el Resumen de la Invención.
Los nitrobencenos de fórmula 14 se pueden
preparar a partir de los nitrobencenos de fórmula 13, con un
derivado halometano tal como halometanosulfonil benceno,
halometanosulfinil benceno o halometanosulfanil benceno en
presencia de una base fuerte tal como terc-butóxido potásico,
hidróxido sódico, hidróxido de litio, o metóxido sódico, en un
solvente apropiado tal como THF. El desplazamiento nucleofílico del
nitrobenceno de fórmula 14 con un grupo saliente L, tal como un
grupo halo, con una 1-alquilpiperazina puede
proporcionar un compuesto nitrobenceno de fórmula 15. La reducción
del grupo nitro mediante una variedad de métodos bien conocidos en
el campo, tal como hidrogenación catalítica, preferiblemente en
presencia de un catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio) en
un solvente apropiado tal como THF puede proporcionar una amina de
fórmula 16. La adición de un orto éster de fórmula general
R^{2}C(OR)_{3} en donde R es un grupo alquilo y
R^{2} es hidrógeno o alquilo, en presencia de un ácido tal como
ácido p-toluenosulfónico, seguido de ciclación para
obtener un indol de fórmula 18, en donde R^{2} es hidrógeno o
alquilo.
Los compuestos de la invención tienen una
afinidad selectiva por el receptor 5-HT6 y tal como
se espera son útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del
SNC tal como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
ansiedad, depresión, depresión maníaca, psicosis, epilepsia,
trastornos compulsivos obsesivos, migraña, enfermedad de Alzheimer
(potenciación de la memoria cognitiva), trastornos del sueño,
trastornos en la alimentación tal como anorexia y bulimia, ataques
de pánico, trastorno de déficit de la atención con hiperactividad
(ADHD), trastorno del déficit de la atención (ADD), curación de la
adicción a drogas de abuso como cocaína, etanol, nicotina y
benzodiazepinas, esquizofrenia, y otros trastornos asociados con
trauma espinal y/o daño cerebral tal como hidrocefalia. También se
espera que estos compuestos sean útiles en el tratamiento de
ciertos trastornos gastrointestinales (GI) tales como el trastorno
del intestino funcional o síndrome del intestino irritable, así
como para el tratamiento de la obesidad.
La farmacología de los compuestos de esta
invención se determina por procedimientos reconocidos en el campo.
Las técnicas in vitro para determinar las afinidades de los
compuestos del ensayo en el receptor 5-HT6 en los
ensayos funcionales y de unión a radioligando se describen en el
Ejemplo 15.
La presente invención incluye composiciones
farmacéuticas que comprendan al menos un compuesto de la presente
invención, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de
isómeros o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los
mismos, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable,
y opcionalmente otros agentes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva
por cualquiera de los modos de administración aceptados para los
agentes que muestran utilidades similares. Los rangos de dosis
apropiadas son normalmente de 1-500 mg diarios,
preferiblemente 1-100 mg diarios, y más
preferiblemente 1-30 mg diarios, dependiendo de
numerosos factores tal como la gravedad de la enfermedad a tratar,
la edad y la relativa salud del sujeto, la potencia del compuesto
usado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que
la administración va dirigida, y las preferencias y experiencia del
médico implicado. Cualquier entendido en el campo del tratamiento
de estas enfermedades podrá ser capaz, sin necesidad de experiencia
y de acuerdo con su conocimiento personal y la revelación de esta
Solicitud, de ajustar la cantidad terapéuticamente efectiva de los
compuestos de la presente invención para una enfermedad
determinada.
En general, los compuestos de la presente
invención se administrarán como formulaciones farmacéuticas
incluyendo las adecuadas para su uso por administración oral
(incluyendo bucal y sub-lingual), rectal, nasal,
tópico, pulmonar, vaginal, o parenteral (incluyendo intramuscular,
intraarterial, intratecal, subcutáneo e intravenoso) o en una forma
adecuada para la administración por inhalación o insuflación. La
manera preferida de administración es generalmente la oral usando
un régimen de dosis diaria conveniente que se puede ajustar
dependiendo del grado de la aflicción.
Un compuesto o compuestos de la presente
invención, junto con uno o más adyuvantes, vehículos, o diluyentes
convencionales, se puede disponer en forma de composiciones
farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y
las formas de dosis unitarias pueden estar comprendidas de
ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o
sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas de
dosis unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva adecuada
del ingrediente activo ajustada con el rango de dosis deseado a
emplear. Las composiciones farmacéuticas pueden estar de forma como
sólidos, tal como comprimidos o cápsulas llenas, semisólidos,
polvos, formulaciones de liberación sostenida, o líquidos tales como
soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, o cápsulas llenas
para su uso oral; o en forma de supositorios para administración
rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles
para su uso parenteral. Las formulaciones contienen alrededor de
(1) miligramo de ingrediente activo o, más ampliamente, alrededor de
0,01 a alrededor de cien (100) miligramos, por comprimido, formas
de dosis unitarias adecuadamente representativas.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular en una amplia variedad de formas de dosis de
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de
dosis pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente
invención o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas como
componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables
pueden ser además sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma
sólida incluyen polvos, comprimidos, pastillas, cápsulas, cápsulas
amiláceas, supositorios, y granulados dispersables. Un vehículo
sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como
diluyentes, aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de
suspensión, agregantes, conservantes, agentes disgregantes de
comprimidos, o un material encapsulador. En los polvos, el vehículo
generalmente es un sólido dividido finamente que se mezcla con el
compuesto activo dividido finamente. En los comprimidos, el
componente activo generalmente se mezcla con el vehículo que tiene
la capacidad agregante necesaria en proporciones adecuadas y se
compactan en la forma y tamaño deseado. Los polvos y comprimidos
preferiblemente comprenden de alrededor de un uno (1) a alrededor
de un setenta (70) por ciento de compuesto activo. Los vehículos
apropiados incluyen pero no se limitan a carbonato magnésico,
estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina,
almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de coco, y
similares. El término "preparación" pretende incluir la
formulación del compuesto activo con material encapsulante como
vehículo, proporcionando una cápsula en que el componente activo,
con o sin vehículos, está envuelto por un vehículo, que está en
asociación con éste. De forma similar, se incluyen las cápsulas
amiláceas y grageas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pastillas,
cápsulas amiláceas, y grageas pueden ser formas adecuadas para la
administración oral.
Otras formas adecuadas para la administración
oral incluyen las preparaciones en forma líquida incluyendo
emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones
acuosas, o preparaciones en forma sólida que se convierten en
preparaciones en forma líquida justo antes de su uso. Las emulsiones
se pueden preparar en soluciones, por ejemplo, en soluciones de
propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por
ejemplo, tal como lecitina, monooleato de sorbitano, o acacia. Las
soluciones acuosas se pueden preparar por disolución del componente
activo en agua y añadiendo los colorantes, aromatizantes,
estabilizantes, y espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas se
pueden preparar por dispersión del componente activo finamente
dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y
otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en
forma sólida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, y
pueden contener, además del componente activo, colorantes,
aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales
y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y
similares.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración parenteral (por ejemplo, para
inyección, por ejemplo inyección en bolus o infusión continua) y se
pueden presentar en formas de dosis unitarias en ampollas, jeringas
pre-llenas, infusiones de pequeño volumen o
contenedores multi-dosis con un conservante
añadido. Las composiciones pueden tomar la forma de suspensiones,
soluciones, o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, por
ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Ejemplos de vehículos
no acuosos o aceitosos, diluyentes, solventes o vehículos incluyen
propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo,
aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo,
oleato de etilo), y pueden contener agentes de formulación tales
como conservantes, humectantes, agentes emulsionantes o de
suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el
ingrediente activo puede estar en forma de polvos, obtenidos por
aislamiento aséptico de sólidos estériles o por liofilización a
partir de una solución para su constitución antes del uso con un
vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de
pirógenos.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración tópica en la epidermis como
pomadas, cremas o lociones, o como parches transdérmicos. Las
pomadas y cremas pueden, por ejemplo, ser formuladas con una base
aceitosa o acuosa con la adición de agentes espesantes y/o
gelificantes apropiados. Las lociones se pueden formular con una
base acuosa o aceitosa y en general deberán contener uno o más
agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de
suspensión, espesantes, o colorantes. Las formulaciones apropiadas
para administración tópica en la boca incluyen grageas que
comprenden agentes activos en una base aromatizada, normalmente
sacarosa y acacia o tragacanto; las pastillas comprenden el
ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina
o sacarosa y acacia; y enjuagues bucales comprenden el compuesto
activo en un vehículo líquido apropiado.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración como supositorios. Una cera de
bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos
grasos o mantequilla de coco, se funde primero y el componente
activo se dispersa homogéneamente, por ejemplo, por agitación. La
mezcla homogénea molturada entonces se puso en moldes de tamaño
conveniente, permitiendo así el enfriamiento, y la
solidificación.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración vaginal. Dispositivos
intrauterinos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o sprays
contienen además del ingrediente activo los vehículos apropiados
conocidos en el campo.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración nasal. Las soluciones o
suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante
métodos convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, pipeta o
spray. Las formulaciones se pueden proporcionar en forma de unidosis
o multidosis. En el último caso de un cuenta-gotas
o pipeta, éste se puede obtener por administración a un paciente de
un volumen predeterminado apropiado de la solución o suspensión. En
el caso de un spray, éste se puede obtener por ejemplo mediante una
bomba de spray nebulizador con medidor.
Los compuestos de la presente invención se
pueden formular para administración mediante un aerosol,
particularmente en el tracto respiratorio e incluyendo
administración intranasal. El compuesto tendrá generalmente un
pequeño tamaño de partícula por ejemplo del orden de cinco (5)
micrones o menos. Tal tamaño de partícula se puede obtener por
métodos conocidos en el campo, por ejemplo por micronización. El
ingrediente activo se proporciona en un pack presurizado con un
propelente adecuado tal como clorofluorocarbono (CFC), por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o
diclorotetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas apropiado.
El aerosol puede contener convenientemente un surfactante tal como
lecitina. La dosis del fármaco se puede controlar con una válvula
con medidor. Alternativamente los ingredientes activos se pueden
proporcionar en una forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla de
polvos del compuesto en un polvo base adecuado tal como lactosa,
almidón, derivados de almidón tal como hidroxipropilmetil celulosa
y polivinilpirrolidina (PVP). El vehículo en polvo formará un gel
en la cavidad nasal. La composición en polvo se puede presentar en
forma de dosis unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de por
ejemplo, gelatina o paquetes de blisters en la que el polvo se
puede administrar por métodos de inhalación.
Cuando se desee, las formulaciones se pueden
preparar con recubrimientos entéricos adaptados para la
administración mediante liberación sostenida o controlada del
ingrediente activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente
invención se pueden formular en dispositivos de liberación del
fármaco transdérmicos o subcutáneos. Estos sistemas de distribución
son ventajosos cuando la liberación sostenida del compuesto es
necesaria y cuando el cumplimiento por parte del paciente del
régimen de tratamiento es crucial. Los compuestos de los sistemas
de liberación transdérmicos están unidos frecuentemente a soportes
sólidos adhesivos a la piel. El compuesto de interés también se
puede combinar con un potenciador de la penetración, por ejemplo,
Azona
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de liberación sostenida se insertan subcutáneamente en
la capa subdérmica por cirugía o inyección. Los implantes
subdérmicos que encapsulan el compuesto una membrana soluble
lípidica, por ejemplo, goma de silicona, o un polímero
biodegradable, por ejemplo, ácido poliláctico.
Las preparaciones farmacéuticas están
preferiblemente en formas de dosis unitarias. En esta forma, la
preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis
unitaria se puede empaquetar en una preparación, el empaquetado
contiene cantidades discretas de preparación, tal como comprimidos
empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la
forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cápsula
amilácea, o gragea por si mismo, o puede estar en el número
apropiado de cualquiera de éstos en una forma de
empaquetamiento.
Otros vehículos farmacéuticos y sus
formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice
of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack
Publishing Company, edición 19, Easton, Pennsylvania. Las
formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un
compuesto de la presente invención se describen en los Ejemplos
8-14.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan
para permitir a aquellos entendidos en el campo entenderla más
claramente y para poner en práctica la presente invención. No se
deben considerar como una limitación de la invención, pero son
meramente ilustrativos y representativos de la misma.
Preparación
1
Paso
1
Una solución de
3-metil-2-nitrofenol
(15,3 g, 100 mmol) en 200 mL de diclorometano y 42 mL de
trietilamina se enfrió a -30ºC y se añadió lentamente anhídrido
trifluorometanosulfónico (21 mL, 125 mmol). Tras 15 min la mezcla
se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó,
y se evaporó para dar un aceite negro. La cromatografía en gel de
sílice (10% acetato de etilo-hexano) proporcionó
26,7 g de éster
3-metil-2-nitrofenílico
del ácido trifluorometanosulfónico en forma de aceite incoloro.
Paso
2
El éster
3-metil-2-nitrofenílico
del ácido Trifluorometanosulfónico (26,7 g, 93,6 mmol),
1-terc-butoxicarbonil piperazina (17 g, 91,3 mmol) y
trietilamina (14 mL, 100 mmol) en 250 mL de acetonitrilo se
calentaron bajo reflujo durante 25 h. La mezcla se concentró al
vacío, se diluyó con agua y se extrajo con éter. El éter se lavó
con hidróxido amónico acuoso y salmuera, se secó, y se evaporó. La
purificación por cromatografía en gel de sílice (10% acetato de
etilo-hexano) proporcionó 11 g de éster
terc-butílico del ácido
4-(3-metil-2-nitrofenil)-piperazina-1-carboxílico
en forma de sólido color oro, punto de fusión
101-102ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
4-(3-metil-2-nitrofenil)-piperazina-1-carboxílico
(10 g, 31 mmol), N,N-dimetilformamida dimetil acetal (13,2
mL, 100 mmol) y pirrolidina (4 mL, 50 mmol) en 45 mL de DMF se
calentó bajo reflujo durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío y
el residuo se particionó entre acetato de etilo y agua. El acetato
de etilo se secó y evaporó. El residuo se hidrogenó en 200 mL de THF
conteniendo 2,5 g de 10% Pd-C a 50 psi durante 6 h.
La mezcla se filtró, se concentró al vacío, y se particionó entre
acetato de etilo y HCl acuoso. El acetato de etilo se lavó con
salmuera, se secó y evaporó. La cromatografía en gel de sílice (10%
acetato de etilo-hexano) proporcionó 2,5 g de éster
terc-butílico del ácido
4-(1H-Indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
(19) en forma de sólido blanco, punto de fusión
150-151ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
Una mezcla de
5-fluoro-2-nitrotolueno
(2 mL, 16,4 mmol), 1-terc-butoxicarbonil piperazina (3,35 g,
18 mmol) y carbonato potásico (2,76 g, 20 mmol) en 7 mL de DMSO se
agitó y calentó a 100ºC durante 2 h. Se añadió agua (40 mL) y
hexano (30 mL) y el precipitado de color amarillo brillante se
recogió, se lavó con agua y hexano, y se secó al vacío para obtener
4,9 g de éster terc-butílico del ácido
4-(3-metil-4-nitrofenil)-piperazina-1-carboxílico,
punto de fusión 145-146ºC.
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
4-(3-metil-4-nitrofenil)-piperazina-1-carboxílico
(4,3 g, 13,5 mmol), N,N-dimetilformamida dimetil acetal
(2,12 mL, 16 mmol) y pirrolidina (1,3 mL, 16 mmol) en 15 mL de DMF
se calentó a 110ºC durante 3 h. Se añadieron
N,N-dimetilformamida dimetil acetal adicional (0,7 mL, 5
mmol) y pirrolidina (0,42 mL, 5 mmol) se calentaron a 110ºC
continuamente durante 15 h. La mezcla se concentró al vacío, se
puso en 50 mL de etanol, y se añadió lentamente a una solución
caliente (justo después de hervir) de 50 mL de etanol conteniendo 2
mL de agua y 1 g de 10% Pd-C y formiato de amonio
(4,4 g, 70 mmol). Tras completarse la adición, la mezcla se calentó
bajo reflujo durante 10 min. La mezcla se filtró, se concentró al
vacío, y se particionó entre éter y carbonato sódico acuoso. El éter
se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato magnésico) y se
evaporó. La cromatografía en gel de sílice (20% acetato de
etilo-hexano) proporcionó 3 g de éster
terc-butílico del ácido
4-(1H-indol-5-il)-piperazina-1-carboxílico
(20) en forma de aceite espeso.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-bromo-1-triisopropilsilanil-1H-indol
(9 g, 25,5 mmol), 1-terc-butoxicarbonil piperazina (5 g, 27
mmol), acetato de paladio (0,3 g, 1,3 mmol),
tri-terc-butil fosfina (0,263 g, 1,3
mmol) y terc-butóxido sódico (3,65 g, 38 mmol) en
75 mL de xileno se calentó a 110ºC durante 2 h. La mezcla de
reacción se diluyó con 200 mL de éter etílico 50%/hexano y la
mezcla se filtró a través de una red de gel de sílice. Fue
suficiente usar acetato de etilo 10%/hexano para eluir el éster
terc-butílico del ácido
4-(1-triisopropilsilanil-1H-indol-5-il)-piperazina-1-carboxílico
(11,7 g) que se recubrió como un jarabe fuerte de color marrón
pálido mediante concentración de la fracción eluida bajo presión
reducida.
A una solución de éster
terc-butílico de ácido
4-(1-triisopropilsilanil-1H-indol-5-il)-piperazina-1-carboxílico
(11,7 g, 25 mmol) en 150 mL de THF se añadió 26 mL de fluoruro de
tetrabutilamonio 1,0 M en THF. Tras 2 h a temperatura ambiente, la
solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se
particionó entre 100 mL de éster etílico y 20 mL de bicarbonato
sódico saturado. La fase orgánica se lavó con 20 mL de agua, 10 mL
de cloruro sódico saturado, se secó (sulfato magnésico) y se
concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía de columna en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo 20%/hexano para proporcionar 7 g de éster
terc-butílico del ácido
4-(1H-indol-5-il)-piperazina-1-carboxílico
(20).
\newpage
Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
El bromuro de isopropenil magnesio (234 mL de
una solución 0,5 M en THF, 117 mmol) se añadió lentamente a una
solución a -40ºC de éster terc-butílico del ácido
4-(4-nitrofenil)-piperazina-1-carboxílico
(12 g, 39 mmol) en 200 mL de THF y la mezcla resultante se agitó a
-40ºC durante 20 min. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
agua y salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La
cromatografía en gel de sílice (20% acetato de
etilo-hexano) proporcionó 4,8 g de éster
terc-butílico del ácido
4-(2-metil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
(21) en forma de aceite, espec. de masas, M^{+} 315.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 7-bromoindol
(400 mg, 2,04 mmol) en THF (20 mL) bajo una atmósfera de argón y
enfriada a -78ºC se añadió
n-butil-litio (3,1 mL, 2,0 M, 6,1
mmol) gota a gota. La reacción se agitó a -78ºC durante 15 minutos
luego se calentó a 5ºC y se mantuvo durante 30 minutos. La reacción
se volvió a enfriar a -78ºC y se añadió gota a gota éster
terc-butílico del ácido
4-oxo-piperidina-1-carboxílico
(813 mg, 4,08 mmol) en THF (5 mL). La reacción se dejó que
alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La reacción
se paró por adición de agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20
mL). El combinado de las fases de acetato se lavaron con salmuera,
se secaron en MgSO_{4} y se filtraron. El filtrado se concentró al
vacío y se cromatografió en gel de sílice eluyendo con 20% acetona
en hexanos para obtener el éster terc-butílico del
ácido
4-hidroxi-4-(1H-indol-7-il)-piperidina-1-carboxílico
en forma de espuma de color blanco (520 mg).
\newpage
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
4-hidroxi-4-(1H-indol-7-il)-piperidina-1-carboxílico
(117 mg, 0,37 mmol) en piridina (5 mL) se añadió POCl_{3} (70
\muL, 0,74 mmol) en una única porción. La reacción se agitó
durante 24 h, se paró mediante la adición lenta de agua (10 mL) y se
extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). El combinado de fases de acetato se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron para
obtener el éster terc-butílico del ácido
4-(1H-indol-7-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
en forma de aceite de color amarillo pálido (100 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
4-(1H-indol-7-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
(100 mg) en EtOH (20 mL) se añadió 10% Pd/C (20 mg). La reacción se
realizó en una agitador Parr a 55 psi H_{2} durante 24 h. La
reacción se filtró a través de Celite^{TM} y se concentró para
obtener el éster terc-butílico del ácido
4-(1H-indol-7-il)-piperidina-1-carboxílico
(22) en forma de un aceite claro (78 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
\newpage
Paso
1
Se añadió hidruro sódico (0,4 g de dispersión
del 60% en aceite mineral, 10 mmol) se añadió a una solución en
hielo de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-Indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
(19) preparado tal como se describe en la Preparación 1 (2,3 g, 7,6
mmol) en 20 mL DMF y la mezcla resultante se agitó durante 10 min.
Se añadió disulfuro de fenilo (1,85 g, 8,5 mmol) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera, se secó y se evaporó para dar 2,9 g de éster
terc-butílico del ácido
4-(3-fenilsulfanil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico)
en forma de sólido de color blanco, punto de fusión
165-166ºC.
Paso
2
Se añadió Oxone^{TM} (9,2 g, 15 mmol) en 40 mL
de agua a una solución agitada de éster
terc-butílico del ácido
4-(3-fenilsulfanil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
(2,9 g) en 50 mL de metanol y 10 mL de THF. La mezcla se agitó
durante 2 h, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo.
El acetato de etilo se secó (sulfato sódico) y se evaporó para dar
un residuo sólido del N-óxido de sulfona. Éste se disolvió en 50 mL
de metanol y se hidrogenó a presión atmosférica sobre 0,3 g de 10%
Pd-C durante 12 h. Se añadió diclorometano y la
mezcla se filtró y se evaporó. La trituración del residuo con éter
proporcionó 2,2 g de éster terc-butílico del ácido
4-(3-bencenosulfonil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
en forma de un sólido de color blanco, punto de fusión
168-169ºC.
Paso
3
El éster terc-butílico del ácido
4-(3-Bencenosulfonil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
(1 g, 2,2 mmol) se disolvió en 5 mL de diclorometano y se añadió 6
mL de ácido trifluoroacético. Tras 10 min la mezcla se concentró al
vacío, se recogió en agua, y se lavó con éter. La fase acuosa se
basificó con hidróxido de amonio, se extrajo con diclorometano, y
el extracto se secó (sulfato sódico) y se evaporó para dar la base
libre bruta. La sal de hidrocloruro se cristalizó a partir de etanol
para obtener 550 mg de
3-bencenosulfonil-7-piperazin-1-il-1H-indol
hidrocloruro (101), punto de fusión 278-280ºC.
De forma similar reemplazando en el Paso 1
disulfuro de fenilo por los disulfuros de fenilo apropiadamente
sustituidos, se prepararon los siguientes compuestos:
7-piperazin-1-il-3-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol
(102), punto de fusión 285-287ºC;
3-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol
(103), punto de fusión 290ºC;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol
(104), punto de fusión 247-249ºC;
3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol
(105), punto de fusión 290ºC;
3-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol
(106), punto de fusión 300ºC;
3-(3-cloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol
(107), punto de fusión 295ºC;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol
(108), punto de fusión 280-282ºC;
7-piperazin-1-il-3-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol
(109), punto de fusión 186-187ºC;
3-(3-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol
(110), punto de fusión 192-197ºC; and
3-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol
(111), punto de fusión >300ºC.
De forma similar reemplazando en el Paso 1 el
disulfuro de fenilo con los disulfuros de heteroarilo apropiados se
prepararon los siguientes compuestos:
7-piperazin-1-il-3-(piridina-4-sulfonil)-1H-indol
(112), punto de fusión 207-208ºC;
7-piperazin-1-il-3-(piridina-2-sulfonil)-1H-indol
(113), punto de fusión 198-199ºC;
2-(7-piperazin-1-il-1H-indol-3-sulfonil)-benzotiazol
(114), punto de fusión 295ºC; y
6-piperazin-1-il-3-(piridina-2-sulfonil)-1H-indol
(115) punto de fusión 246,7-247,2ºC.
Ejemplo
2
Paso
1
Se añadió hidruro sódico (0,29 g, 12 mmol) a una
solución en hielo de éster terc-butílico del ácido
4-(1H-Indol-5-il)-piperazina-1-carboxílico
(20) preparado tal como se describe en la Preparación 2 (3 g, 10
mmol) en 30 mL de DMF y la mezcla resultante se agitó durante 10
min. Se añadió disulfuro de fenilo (2,6 g, 12 mmol) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la
mezcla se extrajo con éter etílico. El extracto se lavó con
salmuera, se secó y se evaporó para obtener 3,83 g de éster
terc-butílico del ácido
4-(3-fenilsulfanil-1H-indol-5-il)-piperazina-1-carboxílico
en forma de un sólido cristalino tostado, punto de fusión
174ºC.
Paso
2
Una solución de éster
terc-butílico del ácido
4-(3-fenilsulfanil-1H-indol-5-il)-piperazina-1-carboxílico
(2,57 g, 6,28 mmol) en diclorometano (50 mL) se enfrió en hielo y
se trató con ácido m-cloroperbenzoico 70% (4,5 g).
El baño de hielo se retiró y se continuó agitando a temperatura
ambiente durante 3 h. La mezcla entonces se concentró a sequedad,
el residuo se trató con éter etílico (50 mL), se agitó bien durante
10 min, se filtró, el sedimento filtrado se lavó bien con éter
etílico y se secó con aire para dar la sal N-óxido sulfona del
ácido m-clorobenzoico en forma de un sólido beige.
Éste se disolvió en 45 mL de DMF, se trató con 0,24 g de
catalizador de Pearlmann, y se hidrogenó a presión atmosférica
durante 4 h. La mezcla entonces se filtró para dejarla libre de
catalizadores, el filtrado se concentró a sequedad, el residuo se
recogió en 450 mL de acetato de etilo-cloroformo
(4:1), se lavó con carbonato sódico 1,5 M y luego agua, se secó, se
filtró, y se concentró parcialmente a \sim50 mL. Tras que la
mezcla se diluyó con 75 mL de éter etílico, el sólido se filtró, se
lavó con éter etílico y se secó obteniendo 2,4 g de éster
terc-butílico del ácido
4-(3-bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-piperazina-1-carboxílico
en forma de sólido beige rosáceo, punto de fusión
238-41ºC (dec.).
Paso
3
El éster terc-butílico del ácido
4-(3-Bencenosulfonil-1H-indol-5-il)-piperazina-1-carboxílico
(0,5 g, 1,13 mmol) se disolvió en 5 mL de etanol y se añadió 3 mL
de ácido clorhídrico conc. La mezcla se calentó hasta que hirvió
suavemente durante 2-3 min, se enfrió a temperatura
ambiente, se basificó con hidróxido de amonio, y se diluyó con 20
mL de agua. Después la mezcla se dejó reposar toda la noche, el
sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 0,37 g de
3-bencenosulfonil-5-piperazin-1-il-1H-indol
(201) en forma de sólido cristalino, punto de fusión
254-264ºC (dec).
De forma similar, siguiendo el procedimiento
descrito anteriormente, pero reemplazando disulfuro de fenilo con
los disulfuros de fenilo apropiadamente sustituidos, se prepararon
los siguientes compuestos:
3-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol
(202), punto de fusión >300ºC;
5-piperazin-1-il-3-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol
(203), punto de fusión 274,9-280,9ºC;
3-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol
(204), punto de fusión 282-286,4ºC;
3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol
(205), punto de fusión >300ºC;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol
(206), punto de fusión >300ºC;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol
(207), punto de fusión 289-291ºC; y
3-(3-Cloro-bencenosulfonil)-7-piperidin-4-il-1H-indol
(208), punto de fusión 272,3-272,9ºC.
Paso
1
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
4-(1H-indol-7-il)-piperidina-1-carboxílico
(22) preparado tal como se describe aquí en la Preparación 4 (220
mg, 0,73 mmol) en DMF (15 mL) se añadió NaH (95%, 25 mg, 0,95 mmol)
en una única porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos y se añadió fenildisulfuro (185 mg, 0,88 mmol).
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se puso
en agua (50 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) y
el combinado de fases orgánicas se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío. La cromatografía flash
eluyendo con acetona 20% en hexanos proporcionó éster
terc-butílico del ácido
4-(3-fenilsulfanil-1H-indol-7-il)-piperidina-1-carboxílico
en forma de un sólido tostado (200 mg).
Paso
2
A una solución en hielo de éster
terc-butílico del ácido
4-(3-fenilsulfanil-1H-indol-7-il)-piperidina-1-carboxílico
(190 mg, 0,48 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) bajo una
atmósfera de nitrógeno se añadió ácido
m-cloroperbenzoico (166 mg, 0,96 mmol) en
porciones. La reacción, completada tras 2 h a 0ºC, se diluyó con
cloruro de metileno (30 mL) y se lavó con agua (15 ml). La fase
orgánica se lavó con 5% KOH (15 mL) y se concentró para obtener
éster terc-butílico del ácido
4-(3-bencenosulfonil-1H-indol-7-il)-piperidina-1-carboxílico
(156 mg).
Paso
3
A una solución de éster
terc-butílico del ácido
4-(3-bencenosulfonil-1H-indol-7-il)-piperidina-1-carboxílico
(200 mg, 0,45 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) bajo una
atmósfera de nitrógeno se añadió TFA (5 mL). Tras 30 minutos la
reacción se concentró al vacío y se particionó entre 10% ac. KOH (30
mL) y EtOAc (30 mL). La fase de acetato se secó (MgSO_{4}) y se
concentró para obtener el producto en forma de un aceite de color
marrón pálido. La trituración con éter proporcionó el
3-bencenosulfonil-7-piperidin-4-il-1H-indol
(301) en forma de un sólido tostado (113 mg) punto de fusión
186-189,5ºC.
Paso
1
Se añadió hidruro sódico (0,12 g de dispersión
de 60% en aceite mineral, 3 mmol) a la solución de éster
terc-butílico del ácido
4-(3-bencenosulfonil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
(1 g, 2,3 mmol) en 20 mL de DMF con enfriamiento en hielo. Tras
agitación durante 15 min a temperatura ambiente la mezcla se trató
con yoduro de metilo (0,17 mL, 3 mmol). Se añadió agua y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y
salmuera, se secó (sulfato sódico) y se evaporó. La cromatografía en
gel de sílice (20% acetato de etilo-hexano)
proporcionó 0,9 g de éster terc-butílico del ácido
4-(3-bencenosulfonil-1-metil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
en forma de una espuma, espec. de masas M^{+} 455.
\newpage
Paso
2
\vskip1.000000\baselineskip
La desprotección del éster
terc-butílico del ácido
4-(3-bencenosulfonil-1-metil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
tal como se describe en el paso 3 del Ejemplo 1 proporcionó la base
libre de
3-bencenosulfonil-1-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol
hidrocloruro (401) en forma de sólido de color blanco, punto de
fusión 249-250ºC. La sal hidrocloruro tenía un
punto de fusión 293-295ºC.
De forma similar siguiendo el procedimiento
descrito anteriormente pero reemplazando el éster
terc-butílico del ácido
4-(3-bencenosulfonil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
en el Paso 1 con los derivados de indol apropiados se prepararon
los siguientes compuestos:
1-metil-7-piperazin-1-il-3-(piridina-2-sulfonil)-1H-indol
(402), punto de fusión 297-298ºC;
3-bencenosulfonil-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol
(403), punto de fusión 239-240ºC (dec);
1-metil-7-piperazin-1-il-3-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol
(404), punto de fusión 295ºC;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol
(405), punto de fusión 300ºC;
1-metil-7-piperazin-1-il-3-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol
(406), punto de fusión 279-280ºC;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol
(407), punto de fusión 295-297ºC;
3-(3-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol
(408), punto de fusión 300ºC;
3-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol
(409), punto de fusión 198-203ºC;
1-metil-5-piperazin-1-il-3-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol
(410), punto de fusión 235-240ºC;
3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol
(411), punto de fusión 282-284,5ºC
1-metil-7-piperazin-1-il-3-(piridina-2-sulfonil)-1H-indol
(412), punto de fusión 297-298ºC;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol
(413), punto de fusión 195-207ºC;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol
(414), punto de fusión 249,6-253ºC;
3-(3-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol
(415), punto de fusión 185,5-188,5ºC; y
1-metil-5-piperazin-1-il-3-(piridina-2-sulfonil)-1H-indol
(416), punto de fusión 256,8-257,5ºC.
De forma similar siguiendo el procedimiento
descrito anteriormente pero reemplazando en el Paso 1 yoduro de
metilo con yoduro de isopropilo se prepararon los siguientes
compuestos:
3-bencenosulfonil-1-isopropil-5-piperazin-1-il-1H-indol
(417) M+H=384.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
3-bencenosulfonil-7-piperazin-1-il-1H-indol
(101) (500 mg, 1,46 mmol) y 1 mL de 37% formaldehído acuoso en 25
mL de etanol se hidrogenó a presión atmosférica en presencia de 250
mg de Pd-C 10% durante 30 min. La mezcla se filtró,
se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El acetato de
etilo se lavó con agua y salmuera, se secó, y evaporó para
proporcionar la base libre bruta
3-bencenosulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol.
La sal de hidrocloruro se cristalizó a partir de
etanol-éter para obtener 290 mg de (501), punto de fusión
160-162ºC.
De forma similar siguiendo el procedimiento
descrito anteriormente pero reemplazando
3-bencenosulfonil-7-piperazin-1-il-1H-indol
con los indoles apropiados, se prepararon los siguientes
compuestos:
3-bencenosulfonil-1-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
(502), punto de fusión 260-262ºC;
3-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
(503), punto de fusión 196-203ºC;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
(504), punto de fusión 168,5-175,9ºC;
3-(3-cloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
(505), punto de fusión 163-171ºC;
3-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
(506), punto de fusión 199-203ºC;
3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
(507), punto de fusión 237,1-241,5ºC;
7-(4-metil-piperazin-1-il)-3-(2-trifluorometil-benceno-sulfonil)-1H-indol
(508), punto de fusión 237,1-241,5ºC;
3-bencenosulfonil-5-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
(509) M+H=356; y
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-7-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol
(510), punto de fusión 178-182ºC.
De forma similar siguiendo el procedimiento
descrito anteriormente pero reemplazando formaldehído con los
aldehídos apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
3-bencenosulfonil-7-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)-1Hindol
(511), punto de fusión 280-282ºC;
3-bencenosulfonil-7-(4-propil-piperazin-1-il)-1H-indol
(512), punto de fusión 290-295ºC, y
3-bencenosulfonil-7-(4-etil-piperazin-1-il)-1H-indol
(513), punto de fusión 274-275ºC.
\newpage
Paso
1
100 g de
1-cloro-2-nitro-benceno
(0,52 mole) se disolvieron en 450 mL de THF conteniendo 86 g de
clorometanesulfonil-benceno (0,52 mole). Éstos se
cargaron en una solución 12% (1M) de terc-butóxido
potásico (KOtBu) en THF (1,1 kg, 2,2 eq) que se enfrió a
-48ºC y se agitó mecánicamente. La tasa de adición se controló para
que la temperatura interna de la solución THF/KOtBu no
excediera los -40ºC. Siguiendo la adición, la mezcla (púrpura
oscuro) se agitó durante otras 3 horas a -45ºC hasta -40ºC hasta el
análisis de TLC, con 4:1 hexanos: acetato de etilo mostró que todos
los materiales de partida se habían consumido. La mezcla se trató
con 200 mL de ácido acético y se dejó esta mezcla a -15ºC. Entonces
se añadió lentamente un volumen total de 2,4 de agua. La mezcla se
agitó durante 18 horas adicionales, y se filtró y lavó con 1,5 L de
agua en alícuotas de 500 mL. El sedimento se lavó con hexanos y se
secó al horno de vacío 45-50ºC bajo una purga con
nitrógeno para obtener 136 g de
1-bencenosulfonilmetil-3-cloro-2-nitro-benceno,
punto de fusión 141-142ºC.
Paso
2
10 g de
1-bencenosulfonilmetil-3-cloro-2-nitro-benceno
se disolvieron en 25 mL de N-metilpiperazina bajo nitrógeno
y se agitó. La mezcla se calentó hasta 80ºC (temperatura de baño de
aceite) durante un período de 14 horas. La reacción se paró a 80ºC
con 125 mL de agua, y la solución espesa se filtró, se lavó con 100
mL de agua y 100 mL de hexanos., y se secó al vacío a 45ºC bajo
nitrógeno durante 4 horas, para proporcionar 11,7 g de
1-(3-bencenosulfonilmetil-2-nitro-fenil)-4-metil-piperazina
punto de fusión 180-182ºC.
Paso
3
Una solución de
1-(3-bencenosulfonilmetil-2-nitro-fenil)-4-metil-piperazina
(25 g) en tetrahidrofurano (500 mL) preparada por calentamiento a
45ºC se añadió a una suspensión pre-hidrogenada del
catalizador de Pearlman (20% Pd(OH)_{2}/C; 0,5 g)
en tetrahidrofurano (20 mL). La agitación se continuó bajo una
atmósfera de hidrógeno a 45ºC hasta que la reacción se completó
(ca. 29 horas). Tras enfriar, el catalizador se filtró en
Solkafloc^{TM} (10 g) y se lavó con tetrahidrofurano (50 mL). el
filtrado se concentró al vacío para dar 24,9 g de
2-bencenosulfonilmetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina
en forma de espuma.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
4
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 2,3 g de
2-bencenosulfonilmetil-6-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamina
en 20 mL de trimetil ortoformiato se añadió ácido
p-toluenosulfónico (120 mg). La mezcla se calentó bajo
reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se
enfrió a 6ºC y se añadió una lámina de KOH. La mezcla se recalentó
a reflujo durante 1,5 horas. El baño de calor de aceite se apagó y
la mezcla se agitó toda la noche bajo nitrógeno. La mezcla se trató
con 50 mL de solución de cloruro de amonio saturado y 100 mL de
EtOAc. La fase orgánica de color púrpura se separó de la solución
acuosa clara, y se lavó con agua (45 mL) y se evaporó a una espuma.
Esta espuma se disolvió en 80 mL de EtOH de 200 pruebas. Después de
la disolución, la base libre cristalizó. Esta mezcla se calentó
bajo reflujo para redisolver el sólido, y tras retirar la fuente de
calor, se añadió 5 mL de una solución saturada de HCl en etanol a
esta mezcla. La mezcla se enfrió con agitación a temperatura
ambiente y se dejó reposar para su inmediata cristalización. La
mezcla se concentró hasta ca. 40 mL y se filtró. Este sólido
recogido se lavó con ca. 3 mL EtOH y se secó en un horno de vacío a
50ºC para dar 1,9 g de
3-bencenosulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol
(501) punto de fusión 160-162ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Paso
1
Se añadió hidruro sódico (0,08 g dispersión 60%
en aceite mineral, 1,9 mmol) a una solución en hielo de éster
terc-butílico del ácido
4-(2-metil-1H-Indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
(21) preparado tal como se describe en la Preparación 3 (0,4 g, 1,3
mmol) en 5 mL de DMF y la mezcla resultante se agitó durante 10 min.
Se añadió disulfuro de fenilo (0,3 g, 1,4 mmol) y la solución se
agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera, se secó y evaporó para obtener 0,5 g de éster
terc-butílico del ácido
4-(2-metil-3-fenilsulfanil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
en forma de aceite, M^{+} = 409.
Paso
2
Se añadió Oxone^{TM} (1,5 g, 2,4 mmol) en 20
mL de agua a una solución agitada de éster
terc-butílico del ácido
4-(2-metil-3-fenilsulfanil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
(0,5 g, 1,2 mmol) en 25 mL de metanol. La mezcla se agitó durante 2
h, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo. El acetato
de etilo se secó (sulfato sódico) y se evaporó para obtener un
residuo sólido de N-óxido de sulfona. Éste se disolvió en 50 mL de
metanol y se hidrogenó a presión atmosférica sobre 0,3 g de
Pd-C 10% durante 12 h. Se añadió diclorometano y la
mezcla se filtró y evaporó. La trituración del residuo con éter
proporcionó 0,25 g de éster terc-butílico del ácido
4-(3-bencenosulfonil-2-metil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
en forma de sólido de color blanco, punto de fusión
168-169ºC.
Paso
3
Se disolvió el éster
terc-butílico del ácido
4-(3-Bencenosulfonil-2-metil-1H-indol-7-il)-piperazina-1-carboxílico
(0,25 g) en 2 mL de diclorometano y se añadió 2 mL de ácido
trifluoroacético. Tras 10 min la mezcla se concentró al vacío, se
recogió en agua, y se lavó con éter. La fase acuosa se basificó con
hidróxido amónico, se extrajo con diclorometano, y el extracto se
secó (sulfato sódico) y se evaporó para obtener la base libre bruta
que cristalizó a partir de diclorometano-éter para obtener 35 mg de
3-bencenosulfonil-2-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol
(601), punto de fusión 188-190ºC.
De forma similar siguiendo el procedimiento
descrito anteriormente pero reemplazando el disulfuro de fenilo del
Paso 1 con los disulfuros de fenilo apropiadamente sustituidos, se
prepararon los siguientes compuestos:
3-(4-clorobencenosulfonil)-2-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol
(602), punto de fusión 118-120ºC;
3-(4-fluorobencenosulfonil)-2-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol
(603), punto de fusión 232-236ºC; y
3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol
(604), punto de fusión 182-184ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido trifluoroacético (5 mL) a una
solución de éster terc-butílico del ácido
4-(3-fenilsulfanil-1H-indol-7-il)piperazina-1-carboxílico
(700 mg, 1,7 mmol), preparada tal como se describe en el Ejemplo 1
Paso 1, en 4 mL de diclorometano. Tras 15 min la solución se diluyó
con agua, se basificó con hidróxido amónico, y se extrajo con
diclorometano. El diclorometano se lavó con salmuera y se evaporó
para obtener
3-fenilsulfanil-7-piperazin-1-il-1H-indol
(701) en forma de sólido. La sal de hidrocloruro cristalizó a
partir de etanol-HCl para obtener 500 mg de un
sólido de color blanco, punto de fusión 300ºC. De forma similar pero
reemplazando el éster terc-butílico del ácido
4-(3-fenilsulfanil-1H-indol-7-il)piperazina-1-carboxílico
con los derivados de sulfanilo apropiados, preparado tal como se
describe en otros ejemplos aquí, se prepararon los siguientes
compuestos:
3-(2,3-dicloro-fenilsulfanil)-5-piperazin-1-il-1H-indol
(702), punto de fusión 255,1-255,5ºC;
3-fenilsulfanil-5-piperazin-1-il-1H-indol
(703), punto de fusión 246-247ºC, y
3-(2,6-dicloro-fenilsulfanil)-5-piperazin-1-il-1H-indol
(704) M+H=378.
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Los ingredientes se mezclan y se disponen en
cápsulas que contienen alrededor de 100 mg cada una; cada cápsula
contendría aproximadamente la dosis diaria total.
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Los ingredientes se combinan y se granulan
usando un solvente tal como metanol. La formulación entonces se
seca y se forman comprimidos (que contienen alrededor de 20 mg de
compuesto activo) con una máquina de hacer comprimidos
apropiada.
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Los ingredientes se mezclan para formar una
suspensión para administración oral.
El ingrediente activo se disuelve en una porción
de agua para inyección. Entonces se añade una cantidad suficiente
de cloruro sódico con agitación para hacer que la solución sea
isotónica. La solución se consigue que llegue al peso con el agua
para inyección restante, se filtra a través de un filtro de membrana
de 0,2 micrones y se empaqueta bajo condiciones estériles.
Los ingredientes se funden juntos y se mezclan
en un baño de vapor, y se ponen en moldes que contengan un peso
total de 2,5 g.
Todos los ingredientes, excepto el agua, se
combinan y calientan hasta alrededor de 60ºC con agitación. Entonces
se añade una cantidad suficiente de agua a alrededor de 60ºC con
agitación enérgica con la finalidad de emulsionar los ingredientes,
y entonces se añade agua c.s. hasta alrededor de 100 g.
Varias suspensiones acuosas que contienen
alrededor de un 0,025-0,5 por ciento de compuesto
activo se preparan en forma de formulaciones de spray nasal. Las
formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tal
como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa
sódica, dextrosa, y similares. Se puede añadir ácido clorhídrico
para ajustar el pH. Las formulaciones de spray nasal se pueden
distribuir vía una bomba nebulizadora de spray nasal que
normalmente libera 50-100 microlitros de la
formulación por presión. Un régimen de dosis típico es de
2-4 sprays cada 4-12 horas.
La actividad de unión de los compuestos de esta
invención in vitro se determinó tal como sigue.
Las determinaciones por duplicado de afinidad de
ligando se realizaron por competición de la unión de [3H]LSD
en las membranas de células derivadas de células HEK293 que expresan
establemente el receptor 5-HT6 recombinante
humano.
Todas las determinaciones se realizaron en un
tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM
MgSO4, 0,5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un
volumen de reacción de 250 microlitros. Los tubos de ensayo que
contienen [3H] LSD (5nM), ligando de competición, y membrana se
incubaron en un baño de agua en agitación durante 60 min. a 37ºC,
se filtró en placas Packard GF-B plates
(pre-empapadas con 0,3% PEI) usando una incubadora
de células de 96 pocillos y se lavó 3 veces con 50 mM
Tris-HCl congelado. La unión de [3H] LSD se
determinó como contajes radioactivos por minuto usando un Packard
TopCount.
El desplazamiento de [3H]LSD de los
sitios de unión se cuantificó ajustando los datos de
concentración-unión a una ecuación logística de 4
parámetros:
donde Hill es el pendiente de Hill,
[ligando] es la concentración de radioligando de competición e IC50
es la concentración de radioligando que produce la mitad de la
unión máxima específica de radioligando. El factor de unión
específico es la diferencia entre Bmax y los parámetros
basales.
Procediendo igual que en el Ejemplo 15, se
ensayaron compuestos de Fórmula I y se encontró que eran
antagonistas 5-HT6 selectivos.
Claims (32)
1. Un compuesto de fórmula general I:
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en
donde:
- R^{1}
- es -S(O)_{0-2}-A, -C(O)-A, o -(CH_{2})_{0-1}-A, ^{} en donde A se selecciona de arilo y heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, ciano, alquilo inferior, alcoxilo inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y alquilsulfonilamino;
- R^{2}
- se selecciona de hidrógeno, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxilo, y C_{1-6}-tioalquilo;
- R^{3}
- se selecciona de hidrógeno y C_{1-6}-alquilo;
- R^{4}
- se selecciona de hidrógeno, halógeno, C_{1-6}-alquilo, C_{1-6}-alcoxilo, C_{1-6}-tioalquilo, haloalquilo, ciano, y alquilcarbonilo; y uno de
R^{5}, R^{6} o R^{7} es un
grupo de fórmula general B, en donde W es un grupo -CH- o un átomo
de nitrógeno, y R^{8}, R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno y
C_{1-10}-alquilo, o R^{8} y
R^{9} juntos forman un C_{3}-C_{4}
alquileno;
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\vskip1.000000\baselineskip
Y los otros se seleccionan independientemente de
hidrógeno, halógeno,
C_{1-6}-alquilo,
C_{1-6}-alcoxilo,
C_{1-6}-tioalquilo, haloalquilo,
ciano, y alquilcarbonilo;
O isómeros individuales, mezclas racémicas o no
racémicas de isómeros, pro-fármacos, o sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,
excluyendo los compuestos en donde
R^{1} es
-S(O)_{2}-A, en donde A se elige
entre arilo y heteroarilo sustituido por
C_{1}-C_{6}-alquilcarbonilo;
R^{2} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{3} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6}-alquilo;
R^{4}, R^{5} y R^{6} son hidrógeno o
halógeno;
R^{7} es un grupo de la fórmula general
siguiente:
en donde R^{8} es hidrógeno o
C_{1-6}-alquilo, y R^{9} y
R^{10} son
hidrógeno.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde R^{1} es -SO_{2}-A.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en
donde A es un grupo arilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en
donde A es un fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxilo, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y
alquilsulfonilamino.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde R^{1} es -S-A.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en
donde A es un grupo arilo.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en
donde A es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxilo, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y
alquilsulfonilamino.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde R^{7} es un grupo de fórmula general B, siendo W un átomo
de nitrógeno.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en
donde R^{1} es -SO_{2}-A.
10. El compuesto de la reivindicación 9, en
donde A es arilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxilo, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y
alquilsulfonilamino.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en
donde A es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxilo, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, haloalquilsulfonilo, hidroxialquilo,
nitro, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y
alquilsulfonilamino.
12. El compuesto de la reivindicación 9, en
donde A es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más
grupos seleccionados de hidroxilo, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo y
alquilsulfonilamino.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en
donde A es piridinilo o benzotiazolilo, opcionalmente sustituido
con uno o más grupos seleccionados de hidroxilo, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y
alquilsulfonilamino.
14. El compuesto de la reivindicación 8, en
donde R^{1} es -S-A.
15. El compuesto de la reivindicación 14, en
donde A es arilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxilo, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y
alquilsulfonilamino.
16. El compuesto de la reivindicación 15, en
donde A es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxilo, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquil, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y
alquilsulfonilamino.
17. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde R^{5} es un grupo de fórmula general B, siendo W un átomo
de nitrógeno.
18. El compuesto de la reivindicación 17, en
donde R^{1} es -SO_{2}-A.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en
donde A es arilo.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en
donde A es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxilo, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y
alquilsulfonilamino.
21. El compuesto de la reivindicación 17, en
donde R^{1} es -S-A.
22. El compuesto de la reivindicación 21, en
donde A es arilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxilo, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y
alquilsulfonilamino.
23. El compuesto de la reivindicación 22, en
donde A es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados de hidroxilo, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo,
haloalquilsulfonilo, amino, alquilamino, dialquilamino,
alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilaminosulfonilo, y
alquilsulfonilamino.
24. El compuesto de la reivindicación 8, en
donde el compuesto es:
3-bencenosulfonil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-bencenosulfonil-1-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-bencenosulfonil-2-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(4-clorobencenosulfonil)-2-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(4-metoxibencenosulfonil)-2-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
7-piperazin-1-il-3-(piridina-4-sulfonil)-1H-indol;
7-piperazin-1-il-3-(piridina-2-sulfonil)-1H-indol;
1-metil-7-piperazin-1-il-3-(piridina-2-sulfonil)-1H-indol;
3-bencenosulfonil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
3-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol;
2-(7-piperazin-1-il-1H-indol-3-sulfonil)-benzotiazol;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-2-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-bencenosulfonil-7-piperidin-4-il-1H-indol;
7-piperazin-1-il-3-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol;
3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(3-cloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-7-piperazin-1-il-1H-indol;
7-piperazin-1-il-3-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol;
1-metil-7-piperazin-1-il-3-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
1-metil-7-piperazin-1-il-3-(piridina-2-sulfonil)-1H-indol;
1-metil-7-piperazin-1-il-3-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(3-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
3-bencenosulfonil-1-metil-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
3-(3,4-dicloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
3-(3-cloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
3-(2,4-dicloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-7-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-indol;
7-(4-metil-piperazin-1-il)-3-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-fenilsulfanil-7-piperazin-1-il-1H-indol;
o un isómero individual, una mezcla
racémica o no racémica de isómeros, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
25. El compuesto de la reivindicación 17, en
donde el compuesto es:
3-bencenosulfonil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-bencenosulfonil-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(2,3-dicloro-fenilsulfanil)-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(2,3-dicloro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
1-metil-5-piperazin-1-il-3-(3-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-piperazin-1-il-3-(4-trifluorometil-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(3,5-dicloro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-fenilsulfanil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(4-fluoro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
3-(2-cloro-bencenosulfonil)-1-metil-5-piperazin-1-il-1H-indol;
o un isómero individual, una mezcla
racémica o no racémica de isómeros, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
26. El compuesto de la reivindicación 1, en
donde:
R^{1} es
-S(O)_{0-2}-A,
-C(O)-A, o
-(CH_{2})_{0-1}-A, en
donde
A se elige entre arilo heteroarilo,
opcionalmente sustituido con uno o mas grupos elegidos entre
hidroxilo, ciano,
C_{1}-C_{6}-alquilo,
C_{1}-C_{6}-alcoxilo,
tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro,
alcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, amino,
alquilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilamionosulfonilo y
alquilsulfonilamino.
27. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 en combinación con al
menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26 para su uso como medicamento.
29. El uso de uno o más compuestos de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la elaboración de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad
elegida del grupo de psicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas,
trastornos neurológicos, trastornos de la memoria, síndrome del
déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral
amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington, un
trastorno del SNC, un trastorno del tracto gastrointestinal y
obesidad.
30. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula general Ia
en donde R^{8} es hidrógeno o
C_{1-10}-alquilo y A, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{9}, y R^{10} son tal como se definen en la
reivindicación 1, que
comprende:
i) reacción de un compuesto con
fórmula general 4
en donde P es un grupo protector y
R^{2}, R^{4}, R^{9} y R^{10} son tal como se definen en la
reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula general
(A-S)_{2}, en donde A es arilo o
heteroarilo,
ii) alquilación opcional del átomo de nitrógeno
del grupo indol,
iii) desprotección, y
iv) alquilación opcional del átomo de nitrógeno
del anillo de piperazina o piperidina.
31. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula general Ib
en donde R^{8} es hidrógeno o
C_{1-10}-alquilo, y A, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{9}, y R^{10} son tal como se definen en la
reivindicación 1, que
comprende
i) reacción de un compuesto con la fórmula
general 4
en donde P es un grupo protector y
R^{2}, R^{4}, R^{9} y R^{10} son tal como se definen en la
reivindicación
1
con un compuesto de fórmula general
(A-S)_{2}, en donde A es arilo o
heteroarilo,
ii) oxidación del átomo de azufre del compuesto
de fórmula general (A-S)_{2},
iii) alquilación opcional del átomo de nitrógeno
del grupo indol,
iv) desprotección del átomo de nitrógeno del
anillo de piperazina o piperidina, y
v) alquilación opcional del átomo de nitrógeno
del anillo de piperazina o piperidina.
32. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula general 18a
en donde R^{8} es
C_{1-10}-alquilo y A, R^{9} y
R^{10} son tal como se definen en la reivindicación 1, que
comprende:
i) reacción de
1-halo-2-nitrobenceno
con un halometanosulfonil benceno
ii) aminación del producto obtenido bajo el paso
i) con una 1-alquilpiperazina
iii) reducción del grupo nitro del producto
obtenido en el paso ii), y
iv) adición de un ortoformiato al producto
obtenido en el paso iii) y
v) ciclación del producto obtenido en el paso
iv),
para obtener el compuesto de
Fórmula
18a.
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