[go: up one dir, main page]

SK16052003A3 - New indole derivatives with 5-HT6 receptor affinity - Google Patents

New indole derivatives with 5-HT6 receptor affinity Download PDF

Info

Publication number
SK16052003A3
SK16052003A3 SK16052003A SK16052003A SK16052003A3 SK 16052003 A3 SK16052003 A3 SK 16052003A3 SK 16052003 A SK16052003 A SK 16052003A SK 16052003 A SK16052003 A SK 16052003A SK 16052003 A3 SK16052003 A3 SK 16052003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
indole
piperazin
methyl
compound
benzenesulfonyl
Prior art date
Application number
SK16052003A
Other languages
English (en)
Inventor
Colin Charles Beard
Robin Douglas Clark
Lawrence Emerson Fisher
Ralph New Harris Iii
David Bruce Repke
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of SK16052003A3 publication Critical patent/SK16052003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predmetom riešenia sú nové deriváty indolu s afinitou k receptoru 5-HT6, príslušné farmaceutické kompozície, spôsoby použitia terapeutických činidiel a spôsoby ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Činnosť neurotransmitera 5-hydroxytryptamínu (5-HT), ako hlavnej modulačnej látky prenášajúcej nervové impulzy v mozgu, sa sprostredkovávajú cez rad receptorických skupín označovaných 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 a 5-HT7. Na základe vysokej koncentrácie mRNA receptora 5-TH6 v mozgu sa tvrdilo, že receptor 5-HT6 môže vystupovať v patologických stavoch a pri liečení porúch centrálnej nervovej sústavy (CNS) . Osobitne selektívne ligandy 5-HT6 sa identifikovali ako potenciálne užitočné pri liečení určitých porúch CNS, napríklad Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, úzkosti, depresie, maniodepresie, psychóz, epilepsie, obsesnekompulzivných porúch, migrény, Alzheimerovej choroby (posilnenie poznávacej pamäti) , poruchy spánku, poruchy s prijímaním potravy, ako je anorexia a bulímia, záchvaty paniky, deficit pozornosti spojený s hyperaktivitou (ADHD attention deficit hyperactivity disorder), ťažkosti s deficitom pozornosti (ADD), abstinenčných príznakov pri drogovej závislosti napríklad na kokaíne, alkohole, nikotíne a benzodiazepinoch, schizofrénie a tiež ťažkostí spojených s miechovou traumou a/alebo poranením hlavy, ako je hydrocefalus. U takých zlúčenín sa tiež predpokladá, že sa použijú pri liečení určitých gastrointestinálnych (Gl) ťažkostí, napríklad funkčnej poruchy čreva. (Viď napr. B. L. Roth a spol.: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, str. 14032
14120, D. R. Sibley a spol.: Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320327, A. J. Sleight a spol.: Neurotransmission, 1995, 11, 1-5 a A. J. Sleight a spol.: Serotonin ID Research Alert, 1997, 2 (3), 115-118).
Okrem toho sa publikoval účinok 5-HT6 antagonistu a 5-HT6 protizmyslových aligonukleotidov na zníženie prijímania potravy u potkanov (Br. J. Pharmac., 1999, Suppl. 126, str. 66 a J. Psychopharmacol. Suppl. A64, 1997, str. 255).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I:
kde
R1 je -S(0)o-2_A, -C (O)-A alebo -(CH2)0-i~A, kde A je aryl alebo heteroaryi, voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, aikylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsufonylamino,
R2 sa vyberie z vodíka, zo skupiny Ci_6-alkyl, Ci_6-alkoxy a Ci-6-alkyltio,
R3 sa vyberie z vodíka a zo skupiny Ci_6-alkyl,
R4 sa vyberie z vodíka, halogénu, skupiny Ci_6-alkyl, Ci-6alkoxy, Ci_6-alkyltio, haloalkyl, kyano a alkylkarbonyl a jeden zo substituentov R5, R5 alebo R7 je skupina s všeobecným vzorcom B, kde W je -CH- skupina alebo atóm dusíka a R8, R9 a R10 sa každý nezávisle vyberie z vodíka, Ciιο-alkylu a benzylu alebo R8 a R9 môžu spolu vytvoriť alkylén s tromi až so štyrmi atómmi uhlíka;
vzorec B a z ostatných substituentov R5, R6 alebo R7 sa každý nezávisle vyberie z vodíka, halogénu, skupiny Ci-6-alkyl, Ci-s alkoxy, Ci-6-alkyltio, haloalkyl, kyano a alkylkarbonyl, alebo ich jednotlivé izoméry, racemické alebo neracemické zmesi izomérov, ich preliečivá alebo ich farmaceutický prijatelné soli či solváty.
V ďalšom aspekte sú predmetom vynálezu farmaceutické kompozície obsahujúce terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny vzorca I alebo jej jednotlivé izoméry, racemické alebo neracemické zmesi izomérov alebo jej farmaceutický prijateľné soli či solváty v primiešanine s aspoň jedným vhodným nosičom.
V ďalšom aspekte je predmetom vynálezu zlúčenina vzorca I alebo jej jednotlivé izoméry, racemické alebo neracemické zmesi izomérov alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo solváty pre použitie ako liečiva.
Ešte v ďalšom aspekte je predmetom vynálezu použitie zlúčeniny vzorca I pre výrobu lieku na liečenie alebo prevenciu chorobných stavov, ktoré sa môžu zmierniť pomocou 5HT6 agonistov, osobitne pre chorobné stavy zahrnujúce Alzheimerovu chorobu, poruchy centrálneho nervstva, ako sú napríklad psychózy, schizofrénia, maniodepresie, neurologické ťažkosti, Parkinsonova choroba, amyotrofná laterálna skleróza a Huntingtonova choroba. Iné chorobné stavy, ktoré sa zmiernia pomocou 5-HT6 agonistov, a preto pomocou zlúčenín vzorca I, sú gastrointestinálne choroby zahrnujúce syndróm podráždenia čreva (IBS) a obezitu.
V ďalšom aspekte je predmetom vynálezu spôsob, ktorý zahrnuj e:
i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 4
vzorec 4 kde P je ochranná skupina a R2, R4, R9 a R10 sú rovnaké, ako sa definujú vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (A-S)2/ kde A je aryl alebo heteroaryl, ii) oxidáciu atómu síry zlúčeniny všeobecného vzorca (AS)2, iii) voliteľne alkyláciu atómu dusíka indolovej skupiny, iv) odstránenie ochrannej skupiny z dusíka piperazínového alebo piperidínového kruhu za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R8 je vodík a definujú vyššie a
ako sa
v) voliteine alkyláciu atómu dusíka piperazínového alebo piperidínového kruhu za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R8 je Ci-io alkyl a A, R2, R3, R4, R9 a R10 sú rovnaké, ako sa definujú vyššie.
V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu spôsob, ktorý zahrnuj e:
i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 4
vzorec 4 kde P je ochranná skupina a R2, R4, R9 a R10 sú rovnaké, ako sa definujú vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca (A-S)2, kde A je aryl alebo heteroaryl, ii) voliteľne alkyláciu atómu dusíka indolovej skupiny, iii) odstránenie ochrannej skupiny, za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R8 je vodík a definujú vyššie a
ako sa iv) voliteľne alkyláciu atómu dusíka piperazínového alebo piperidínového kruhu za poskytnutia zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R je Ci-io alkyl a A, R2, R3, R4, R9 a R10 sú rovnaké, ako sa definujú vyššie.
V ďalšom uskutočnení je predmetom vynálezu spôsob, ktorý zahŕňa:
i) reakciu l-halo-2-nitrobenzénu s halometánsulfonylbenzénom, ii) amináciu produktu získaného v kroku i) s 1-alkylpiperazínom, iii) redukciu nitroskupiny produktu získaného v kroku ii), iv) adíciu ortoformiátu k produktu získanému v kroku iii),
v) cyklizáciu produktu získaného v kroku iv), aby sa získala zlúčenina vzorca 18a:
vzorec 18a
Ί kde R8 je Ci-:o-alkyl a A, R9 a R10 sú rovnaké, ako sa definujú vyššie.
Nasledujúce výrazy používané v tejto prihláške, vrátane opisu a patentových nárokov, majú nižšie uvedené definície, pokial sa neurčí ináč. Je potrebné poznamenať, že používanie singulárov v špecifikácii a pripojených patentových nárokoch zahrnuje tiež plurál zastupujúcich symbolov, pokial z kontextu jasne nevyplýva niečo iné.
„Alkyl znamená monovalentnú lineárnu alebo rozvetvenú nasýtenú uhľovodíkovú skupinu pozostávajúcu výhradne z atómov uhlíka a vodíka, ktorá má súhrnne jeden až dvanásť atómov uhlíka, keď sa neuvádza ináč. Príklady alkylových skupín zahrnujú, ale nie sú obmedzené na metyl, etyl, propyl, izopropyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, n-hexyl, oktyl, dodecyl a podobne. „Alkyl tiež znamená cyklickú alebo kombináciu lineárnej alebo rozvetvenej a cyklickej nasýtenej uhľovodíkovej skupiny pozostávajúcej výhradne z atómov uhlíka a vodíka, ktorá má súhrnne jeden až dvanásť atómov uhlíka, pokiaľ sa neurčí niečo iné. Príklady takých alkylových skupín zahrnujú, ale nie sú obmedzené na cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklohexyl, cyklopropyletyl a podobne.
„Nižší alkyl znamená monovalentnú lineárnu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu pozostávajúcu výhradne z atómov uhlíka a vodíka, ktorá má súhrnne jeden až šesť atómov uhlíka, pokiaľ sa nenaznačí ináč. Príklady nižších alkylových skupín zahrnujú, ale neobmedzujú sa na metyl, etyl, propyl, izopropyl, sek-butyl, terc-butyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobne.
„Alkylén znamená divalentnú lineárnu alebo rozvetvenú uhľovodíkovú skupinu pozostávajúcu výhradne z atómov uhlíka a vodíka, ktorá má súhrnne jeden až šesť atómov uhlíka, pokial sa nenaznačí ináč. Príklady akylénových skupín zahrnujú, ale neobmedzujú sa na metylén, etylén, propylén, 2-metylpropylén, butylén, 2-etylbutylén a podobne.
„Alkoxy znamená skupinu -0-R, kde R je nižšia älkylová skupina, ako sa tu definuje. Príklady alkoxylových skupín zahrnujú, ale neobmedzujú sa na metoxy, etoxy, izopropoxy a podobne.
„Alkyltio alebo „alkylsulfanyl znamená skupinu -SR, kde R je nižšia älkylová skupina, ako sa tu definuje. Príklady alkyltio skupín zahrnujú, ale neobmedzujú sa na metyltio, butyltio a podobne.
„Alkylsulfonyl znamená skupinu -SO2R, kde R je nižšia älkylová skupina, ako sa tu definuje. Príklady alkylsulfonylových skupín zahrnujú, ale neobmedzujú sa na metylsulfonyl, etylsulfonyl a podobne.
„Aryl znamená monovalentnú cyklickú aromatickú uhlovodíkovú skupinu pozostávajúcu z jedného alebo viacerých kondenzovaných kruhov, v ktorých aspoň jeden kruh má aromatickú povahu, ktorý môže byť voliteľne substituovaný skupinou hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, karbonylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino a/alebo trifluórmetyl, pokial sa nenaznačí niečo iné. Príklady arylových skupín zahrnujú, ale neobmedzujú sa na fenyl, naftyl, bifenyl, indanyl, antrachinolyl a podobne. Príklady substituovaných arylových skupín zahrnujú, ale neobmedzujú sa na fluórfenyl, chlórfenyl, dichlórfenyl, trifluórmetylfenyl, tolyl a podobne.
ktorá môže byť voliteľne kyano, nižší alkyl, nižší nitro, aminooxazolyl, chinolyl, pyranyl, „Heteroaryl znamená monovalentnú aromatickú uhľovodíkovú skupinu, ktorá má jeden alebo viacej kruhov zahrnujúcich jeden, dva alebo tri heteroatómy v kruhovom systéme (vybrané z dusíka, kyslíka alebo síry), substituovaná skupinou hydroxy, alkoxy, tioalkvl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, karbonyl, karbonylamino, aminosulfonyl, sulfonylamino a/alebo trifluórmetyl, pokial sa nenaznačí niečo iné. Príklady heteroarylových skupín zahrnujú, ale neobmedzujú sa na imidazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, tiofenyl, furanyl, pyridyl, izochinolyl, benzofuryl, benzotiofenyl, benzotiobenzimidazolyl, benzooxazolyl, benzotiazolyl, benzopyranyl, indazolyl, indolyl, izoindolyl, naftyridinyl a podobne.
„Odstupujúca skupina znamená skupinu vo zmysle obvykle spojenom s tým, ako sa používa v organickej chémii, t.j. atóm alebo skupinu, ktorá sa môže nahradiť za alkylačných podmienok. Príklady odstupujúcich skupín neobmedzujú sa na halogén, skupiny arylsulfonyloxy, napríklad metánsulfonyloxy, etánsulfonyloxy, tiometyl, benzénsulfonyloxy, tosyloxy a tienyloxy, dihalofosfinoyloxy, voliteľne substituovanú izopropyloxy, acyloxy a podobne.
zahrnujú, ale alkyl- alebo benzyloxy, „Ochranná skupina aminoskupiny znamená ochrannú skupinu, ktorá sa vzťahuje k tým organickým skupinám, ktoré sú určené k tomu, aby chránili atóm dusíka proti nežiadúcim reakciám behom syntéznych procedúr a zahrnujú, ale nie sú obmedzené na benzyl (Bnz), benzyloxykarbonyl (karbobenzyloxy, Cbz), pmetoxybenzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, tercbutoxykarbonyl (Boe), trifluóracetyl a podobne. Ako ochranná skupina aminoskupiny sa výhodne použije buď Boe alebo Cbz, pretože sa relatívne lahko odstraňujú, napríklad v prípade Boe kyselinami, napr. kyselinou trifluóroctovou alebo chlorovodíkovou v etylacetáte alebo pomocou katalytickej hydrogenizácie v prípade Cbz.
„Voliteľný alebo „voliteľne znamená, že nasledovne opísaná udalosť alebo okolnosť môže alebo nemusí nastať a že opis zahrnuje prípady, kedy udalosť alebo okolnosť nastane a prípady, v ktorých nenastane. „Voliteľná väzba napríklad znamená, že sa väzba môže, ale nemusí vyskytovať a že opis zahrnuje jednoduchú, dvojitú alebo trojitú väzbu.
„Ochranná skupina alebo „chrániaca skupina znamenajú skupinu, ktorá selektívne blokuje jedno reaktívne miesto v multifunkčnej zlúčenine tak, že sa chemická reakcia môže uskutočniť na iných nechránených reakčných miestach v obvyklom zmysle v organickej syntéze. Určité spôsoby tohoto vynálezu sa spoliehajú na ochranné skupiny, aby zablokovali reaktívne atómy kyslíka prítomné v reakčných zložkách. Prijatelné ochranné skupiny pre alkoholové alebo fenolové hydroxylové skupiny, ktoré sa môžu úspešne a selektívne odstrániť, zahrnujú skupiny chrániace vo forme acetátov, haloalkylkarbonátov, benzyléterov, alkylsilyléterov, heterocyklyléterov a metyl alebo alkyléterov a podobne. Ochranné alebo blokujúce skupiny pre karboxylové skupiny sú podobné tým, ktoré sa opísali pre hydroxyskupiny, výhodne terc-butyl, benzyl alebo metylestery.
„Inertné organické rozpúšťadlo alebo „inertné rozpúšťadlo znamená, že rozpúšťadlo je inertné v reakčných podmienkach uvádzaných v súvislosti s jeho použitím, a zahŕňa napríklad benzén, toluén, acetonitril, tetrahydrofurán, N,Ndimetylformamid, chloroform, metylénchlorid alebo dichlórmetán, dichlóretán, dietyléter, etylacetát, metyletylketón, metanol, etanol, propanol, izopropanol, terc-butanol, dioxán, pyridín a podobne. Pokial sa neuvedie opačne, v reakciách predloženého vynálezu sa používajú inertné rozpúšťadlá.
„Farmaceutický prijateľný znamená, že látky, ktoré sú užitočné pri príprave farmaceutickej kompozície, sú všeobecne bezpečné, netoxické a nie sú ani biologicky ani ináč nežiaduce a zahŕňajú látky, ktoré sú prijateľné pre veterinárne, ako aj pre humánne farmaceutické použitie.
„Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín znamenajú soli, ktoré sú farmaceutický prijateľné, ako sa tu definovalo, a ktoré majú požadovanú farmakologickú aktivitu materskej zlúčeniny. Také soli zahŕňajú:
(1) kyslé adičné soli vytvorené s anorganickými kyselinami, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou a podobne, alebo sa vytvoria s organickými kyselinami, napríklad kyselinou octovou,
kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou benzoovou,
kyselinou kamforsuliónovou, kyselinou citrónovou,
kyselinou etánsulfónovou, kyselinou fumárovou,
kyselinou glukoheptánovou, kyselinou glukónovou,
kyselinou glutámovou, kyselinou glykolovou, kyselinou hydroxynaftoovou, kyselinou 2-hydroxyetánsulfónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou maleínovou, kyselinou jablčnou, kyselinou melónovou, kyselinou mandľovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou mukónovou, kyselinou 2-naftalénsulfónovou, kyselinou propionovou, kyselinou saiicylovou, kyselinou sukcínovou, kyselinou vínnou, kyselinou p-toluénsulfónovu, kyselinou trimetyloctovou, kyselinou trifluóroctovou a podobne.
(2) Soli, ktoré sa tvoria tým, že sa kyslý protón prítomný v materskej zlúčenine nahradí kovovým iónom, napr. iónom alkalického kovu alebo iónom alkalickej zeminy či iónom hliníka, alebo sa koordinuje s organickou alebo anorganickou bázou. Prijateľné organické báze zahrnujú dietanolamín, etanolamín, M-metylglukamín, trietanolamín, trimetylamín a podobne. Prijatelné anorganické báze zahrnujú hydroxid hlinitý, hydroxid vápenatý, hydroxid draselný, uhličitan sodný a hydroxid sodný.
Výhodné farmaceutický prijatelné soli sú soli vytvorené z kyseliny octovéj, kyseliny trifluóroctovej, kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny maleínovej, kyseliny fosforečnej, kyseliny vínnej, kyseliny citrónovej, sodíka, draslíka, vápnika, zinku a horčíka.
Malo by byť zrejmé, že všetky odkazy na farmaceutický prijatelné soli zahŕňajú adičné formy (solváty) alebo kryštalické formy (polymorfy) , ako sa tu definujú, rovnakej kyslej adičnej soli.
„Solváty znamenajú adičné formy rozpúšťadiel, ktoré obsahujú buď stechiometrické alebo nestechiometrické množstvo rozpúšťadla. Niektoré zlúčeniny majú tendenciu zachytávať fixný molárny pomer molekúl rozpúšťadla vo svojej kryštalickej mriežke v tuhom stave, a takto vytvárať solváty. Keď je rozpúšťadlom voda, vytvorenými solvátmi sú hydráty, keď je rozpúšťadlom alkohol, vytvorenými solvátmi sú alkoholáty. Hydráty sa vytvárajú pomocou spojenia jednej alebo viacerých molekúl vody s jednou z látok, v ktorej si voda zachováva svoj molekulový stav ako H20, pričom také spojenie je schopné vytvárať jeden alebo viaceré hydráty.
Preliečivo znamená farmakologicky neaktívnu formu zlúčeniny, ktorá sa musí po podaní subjektu metabolizovať in vivo, napr. pomocou biologických tekutín alebo enzýmov, na farmakologicky aktívnu formu zlúčeniny, aby sa vytvoril požadovaný farmakologický účinok. Preliečivá zlúčeniny vzorca I sa pripravujú modifikáciou jednej alebo viacerých funkčných skupín prítomných v zlúčenine vzorca I takým spôsobom, že modifikácia alebo modifikácie sa môže odštiepiť in vivo, aby sa uvoľnila materská zlúčenina. Preliečivá zahŕňajú zlúčeniny vzorca I, kde sa voľná hydroxy, amino, tio, karboxylová alebo karbonylová skupina v zlúčenine vzorca I viaže na akúkoľvek skupinu, ktorá sa môže odštiepiť in vivo, aby sa obnovila voľná hydroxy, amino, tio, karboxylová alebo karbonylová skupina. Príklady preliečiv zahŕňajú, ale nie sú obmedzené na estery (napr. deriváty acetátov, dialkylaminoacetátov, formiátov, fosfátov, sulfátov a benzoátov) a karbamáty hydroxylových funkčných skupín (napr. N, N-dimetylkarbonyl), estery karboxylových funkčných skupín (napr. etylester, estery morfolino-etanolu), N-acyl deriváty (napr. N-acyl), NMannichové báze, Schiffové báze a enaminóny amino funkčných skupín, oxímy, acetály, ketály a enolestery ketónov a funkčné skupiny aldehydov v zlúčeninách vzorca I a podobne.
Preliečivo sa môže metabolizovať pred absorpciou, behom absorpcie, po absorpcii alebo na špecifickom mieste. Aj keď u mnohých zlúčenín dochádza k metabolizmu primárne v pečeni, takmer všetky ostatné tkanivá a orgány, osobitne pľúca, sú schopné uskutočniť rozličné stupne metabolizmu. Forma preliečivá sa môže napríklad využiť na zlepšenie biologickej dostupnosti, na zlepšenie prijateľnosti u subjektu, napríklad maskovaním alebo znížením nepríjemných charakteristík, napríklad horkej chuti alebo dráždivosti gastrointestinálneho traktu, na zmenu rozpustnosti, napríklad pri intravenóznom použití, na poskytnutie prolongujúceho alebo trvalého uvoľňovania alebo dopravovania, na uľahčenie prípravy prípravku alebo zaistenie dopravy zlúčeniny na špecifické miesto. Keď sa tu hovorí o zlúčenine, myslia sa tým tiež formy preliečiva zlúčeniny. Preliečiva popisujú práce: Richard B. Silver: The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, San Diego, 1992, kapitola 8: „Prodrugs and Drug delivery Systems str. 352-401; Design of Prodrugs, v redakcii H. Bundgaarda, Elsevier Science, Amsterdam 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs, E. B. Roche (editor), American Pharmaceutical Association, Washington, 1977 a Drug Delivery Systems, R. L. Juliano (editor), Oxford University Press, Oxford 1980.
„Subjekt značí cicavca a iných živočíchov. Cicavce predstavujú akéhokoivek člena triedy cicavcov, vrátane, ale nie obmedzené na ľudí, primáty, napríklad šimpanze a ďalšie opice a druhy opíc, hospodárske zvieratá, napr. dobytok, kone, ovce, kozy a bravy; domestikované zvieratá, napríklad králiky, psy a mačky; laboratórne zvieratá, vrátane hlodavcov, napríklad potkany, myši, morčatá a podobne. Príklady iných živočíchov ako sú cicavce zahrnujú, ale nie sú obmedzené na vtáky a podobne. Výraz „subjekt nevyjadruje konkrétny vek alebo pohlavie.
„Terapeuticky účinné množstvo znamená množstvo zlúčeniny, ktoré pri aplikácii subjektu na liečenie chorobného stavu postačuje k tomu, aby ovplyvnilo také liečenie chorobného stavu. „Terapeuticky účinné množstvo sa bude meniť v závislosti na zlúčenine, stavu choroby, ktorá sa má liečiť, na kritickosti alebo liečenej chorobe, na veku a relatívnom zdraví subjektu, na ceste a forme aplikácie, na úsudku príslušného lekárskeho alebo veterinárneho praktika a na iných faktoroch.
„Chorobný stav znamená akúkoľvek chorobu, podmienku, symptóm alebo indikáciu.
V prihláške sa používajú nasledujúce skratky s nižšie uvedeným významom:
Alk alkylová skupina
Boe N- terc-butoxykarbonyl
m-CPBA kyselina m-chlórperoxybenzoová
DTB di-terc-butyldikarbonát
DMF N,N-dimetylformamid
DMFDMA N, N-dimetylformamid-dimetylacetál
DMSO dimetylsulfoxid
L odstupujúca skupina
Oxon™ peroxymonosulfát draselný
P ochranná skupina
TFA kyselina trifluóroctová
THF tetrahydrofurán
V prihláške použité názvoslovie vychádza celkovo z počítačového systému AUTONOM v. 4,0, Beilstein Inštitúte, na vytváranie systematického názvoslovia IUPAC. Pretože by však striktné zachovávanie týchto doporučení viedlo k podstatným zmenám názvov v dôsledku prostej zmeny jedného substituenta, volia sa pre zlúčeniny názvy tak, aby zachovávali dôslednosť názvoslovia pre základnú štruktúru molekuly.
Napríklad zlúčenina vzorca I, kde R2, R3, R4, R5 a R6 sú vodík, R1 je fenylsulfonyl a R7 je piperazinyl sa pomenuje 3benzénsulf onyl-7-piperazín- 1-yl-IH-indol.
Aj keď sa vyššie uvádza najširšia definícia tohto vynálezu, určitým zlúčeninám vzorca I alebo ich jednotlivým izomérom, racemickým či neracemickým zmesiam izomérov alebo ich farmaceutický prijateľným soliam či solvátom sa dáva prednosť:
R1 je -S(O)c-2_A, kde A je aryl alebo heteroaryl. Iné výhodné zlúčeniny sú tie, kde R1 je prednostne -S(0)o-2-A, kde A je fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy, halo a haloalkyl. Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie, kde R1 je prednostne -S(O)2~A, kde A je fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny Ci-6alkyl, Ci-s-alkoxy, halo a haloalkylu. Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie, kde R1 je prednostne -S-A, kde A je fenyl voliteľne substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny Ci-6~alkyl, Ci-6-alkoxy, halo a haloalkyl.
V ďalšom výhodnom uskutočnení je R1 prednostne -S(O)0-2~A, kde A je heteroaryl, R1 je výhodnejšie -S(0)2_A, kde A je pyridyl alebo benzotiazolyl.
R2 a R3 sú výhodne vodík alebo Ci-s-alkyl.
R4 je výhodne vodík.
n 9 10
R je výhodne vodík alebo Ci-i0-alkyl a R a R su výhodne vodík.
Vo výhodnom uskutočnení je R7 piperazinylová skupina všeobecného vzorca B, kde W je atóm dusíka a R5 a R6 sú vodík.
V ďalšom výhodnom uskutočnení je R5 piperazinylová skupina všeobecného vzorca B, kde W je atóm dusíka a R5 a R6 sú vodík.
Príklady osobitne výhodných zlúčenín alebo ich jednotlivých izomérov, racemických či neracemické zmesi izomérov alebo ich farmaceutický prijatelných solí či solvátov zahrnujú:
3-benzénsul f onyl-7-piperaz in-1-yl-lff-indol,
3-benzénsul fonyl-l-metyl-7-pipera z ín-l-yl-lff-indol,
3-benzénsul f onyl-2-metyl-7-pipera z í n-1-yl-lff-indol,
3-(4-chlórbenzénsulfonyl)-2-metyl-7-piperazín-l-yl-lííindol,
3- (4-metoxybenzénsulfonyl) -2-metyl-7-piperazin-l-yl-l.fiindol,
3-benzénsul f onyl-5-piperazín-1-yl-lff-indol,
7-piperazín-l-yl-3- (pyridín-4-sulfonyl) -lff-indol,
7-piperazín-l-yl-3- (pyridín-2-sulfonyl) -lff-indol,
1- metyl-7-piperazín-l-yl-3- (pyridín-2-sulfonyl) -lff-indol,
3-benzénsulfonyl-7- (4-metyl-piperazín-l-yl) -lff-indol,
3-benzénsul f onyl-1-metyl-5-piperaz in- 1-yl- lff-indol,
3- (3, 4-dichlórbenzénsulfonyl) -7-piperazín-l-yl-lfí-indol,
2- (7-piperazín-l-yl-lff-indol-3-sulfonyl) -benzotiazol,
3- (4-fluórbenzénsulfonyl) -2-metyl-7-piperazín-l-yl-lfíindol,
3- (4-fluórbenzénsulfonyl) -7-piperazín-l-yl-lfí-indol,
3-benzénsul f onyl-7-piperidí n-4-yl-lff-indol,
7-piperazín-l-yl-3- (toluén-4-sulfonyl) -lff-indol,
3- (3, 5-dichlórbenzénsulfonyl) -7-piperazín-l-yl-lff-indol,
3- (3-chlórbenzénsulfonyl) -7-piperazín-l-yl-lŕŕ-indol,
3- (2-chlórbenzénsulfonyl) -7-piperazín-l-yl-lfŕ-indol,
7-piperazín-l-yl-3- (2-trifluórmetylbenzénsulfonyl) -lfí18 indol,
1-metyl-7-piperazín-1-yl-3-(2-trifluórmetylbenzénsulfonyl)-lH-indol,
3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-l-metyl-7-piperazín-l-yl-lKindol, l-metyl-7-piperazín-l-yl-3-(pyridín-2-sulfonyl)-lH-indol,
1-metyl-7-piperazín-1-yl-3-(3-trifluórmetylbenzénsulfonyl) -llí-indol,
3-(2-chlórbenzénsulfonyl)-l-metyl-7-piperazín-l-yl-lHindol,
3- (3-chlórbenzénsulfonyl) -l-metyl-7-piperazín-l-yl-lífindol,
3-benzénsulfonyl-l-metyl-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-1Hindol,
3- (2,3-dichlórfenylsulfanyl) -5-piperazín-l-yl-lŕf-indol,
3-(2,3-dichlórbenzénsulfonyl)-5-piperazín-l-yl-lH-indol,
3-(2,3-dichlórbenzénsulfonyl)-l-metyl-5-piperazín-l-yl-lH indol, l-metyl-5-piperazín-l-yl-3-(3-trifluórmetylbenzénsulfonyl) -líí-indol,
5-piperazín-l-yl-3-(4-trifluórmetylbenzénsulfonyl)-1Hindol,
3-(4-chlórbenzénsulfonyl)-5-piperazín-l-yl-lH-indol,
3-(3,5-dichlórbenzénsulfonyl)-5-piperazín-l-yl-lH-indol,
3- (3,5-dichlórbenzénsulfonyl) -l-metyl-5-piperazín-l-yl-lŕf· indol,
3-fenylsulfanyl-5-piperazín-l-yl-lJí-indol,
3-(2-chlórbenzénsulfonyl)-5-piperazín-l-yl-lH-indol,
3- (4-f luórbenzénsulfonyl) -5-piperazín-l-yl-líŕ-indol,
3- (4-fluórbenzénsulfonyl) -l-metyl-5-piperazín-l-yl-líŕindol,
3-(2-chlórbenzénsulfonyl)-l-metyl-5-piperazín-l-yl-ltfindol,
3- (3,4-dichlórbenzénsulfonyl)-7-(4-metyl-piperazín-l-yl)lŕŕ-indol,
3-(2-chlórbenzénsulfonyl)-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-1Hindol,
3-(3-chlórbenzénsulfonyl)-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-lŕŕindol,
3-(2,4-dichlórbenzénsulfonyl)-7-(4-metylpiperazín-l-yl)1H-indol,
3-(3,5-dichlórbenzénsulfonyl)-7-(4-metylpiperazín-l-yl)lŕŕ-indol,
7-(4-metylpiperazín-l-yl)-3-(2-trifluórmetylbenzénsulfonyl)-lŕŕ-indol a
3-f enyl sulf any 1-7 -piperazín-1-yl-lJí-indol.
Ukázalo sa, že zlúčeniny vzorca I majú dobrú afinitu k receptoru 5-HT6. Výhodné zlúčeniny vykazujú pKi > 8,0.
Zlúčenina pKi
3-benzénsulfonyl-7-piperazín- 1-yl-1 ŕf— indol 9, 28
3-benzénsulfonyl-2-metyl-7-piperazín-l-yl-lH-indol 9, 47
3-(4-chlórbenzénsulfonyl)-2-metyl-7-piperazín-l-yl1 H-indol, 8,49
3-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-7-piperazín-l-ylIŕŕ-indol, 7,77
7-piperazín-l-yl-3-(pyridín-4-sulfonyl)-lŕŕ-indol 7,16
3-benzénsulfonyl-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-lŕŕ-indol 10, 0
3-(3,4-dichlórbenzénsulfonyl)-7-piperazín-l-yl-lŕŕindol 9, 09
2-(7-piperazín-l-yl-lH-indol-3-sulfonyl)-benzotiazol 9, 05
Zlúčenina pKi
3- (4-fluórbenzénsulfonyl) -7-piperazín-l-yl-líí-indol 9, 37
3-benzénsulf onyl-7-piperidín-4-yl-lŕí-indol 9, 47
7-piperazín-l-yl-3- (2-trifluórmetylbenzénsulfonyl) - lH-indol 9, 45
3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-l-metyl-7-piperazín-l-yl1H-indol 7, 65
3- (2,3-dichlórfenylsulfanyl) -5-piperazín-l-yl-lJYindol 9, 42
3-benzénsulfonyl-1-izopropyl-5-piperazín-1-yl-ltfindol 8, 80
3- (2, 6-dichlórfenylsulfanyl) -5-piperazín-l-yl-lJ7indol 9, 31
3-fenylsulfanyl-7-piperazín-l-yl-lŕí-indol 8,20
6-piperazín-l-yl-3-(pyridín-2-sulfonyl)-lH-indol 8,09
3-(3-chlórbenzylsulfonyl)-l-metyl-5-piperazín-l-yllkr-indol 9, 36
l-metyl-5-piperazín-l-yl-3-(pyridín-2-sulfonyl) -lŕŕindol 7, 64
3- (3-chlórbenzylsulfonyl) -7-piperidín-l-yl-lJí-indol 9,11
3-(4-fluórbenzylsulfonyl)-7-(l-metyl-piperidín-4yl)-lH-indol 7, 80
3-(3, 4-dichlórbenzénsulfonyl)-5-piperazín-l-yl-lHindol 9, 40
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu pripravovať spôsobmi znázornenými v ilustratívnych syntetických reakčných schémach, ktoré sú ukázané a opísané nižšie.
Východzie látky a reakčné činidlá použité na prípravu týchto zlúčenín sú všeobecne buď dostupné od komerčných dodávateľov, napríklad Aldrich Chemical Co., alebo sa pripravia spôsobmi známymi odborníkom v technike sledovaním postupov zverejnených v literatúre, napríklad Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: New York, 1991, zv. 1-15; Rodď s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, zv. 1-5 a dodatky; a Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, zv. 1-40. Nasledujúce syntetické reakčné schémy sú len ilustráciou niektorých spôsobov, pomocou ktorých sa môžu zlúčeniny predloženého vynálezu syntetizovať, a sú možné rozličné modifikácie týchto syntetických reakčných schém a budú inšpirovať odborníka v technike, ktorý sa zoznámi s objavom obsiahnutým v tejto prihláške.
Východzie látky a medziprodukty schém syntetických reakcií sa môžu izolovať a čistiť, keď sa tak žiada, s použitím obvyklých techník zahŕňajúcich, ale nie obmedzených na filtráciu, destiláciu, kryštalizáciu, chromatografiu apod. Také látky sa môžu charakterizovať obvyklými spôsobmi, vrátane fyzikálnych konštánt a spektrálnych údajov.
Pokiaľ sa nešpecifikuje niečo opačné, prebiehajú tu opisované reakcie za atmosférického tlaku a teploty v rozmedzí od asi -78 °C do asi 150 °C, výhodnejšie od asi 0 °C do asi 125 °C a najvýhodnejšie a najpohodlnejšie pri laboratórnej (alebo okolitej) teplote, napr. asi 20 °C.
Schéma A
Schéma A opisuje spôsob prípravy piperazinylových mdolov.
CH3 ^xN-CH, no2
O-nitrotoluény substituované chránenou piperazinylovou skupinou na fenylovom kruhu sa môžu konvertovať na 2-nesubstituované indoly (4a, R2 a R3 = H, P je ochranná skupina) cestou syntézy Leimgruber-Batcho, ako sa opisuje v Organic Synthesis Collective Volume 7, str. 34 a v Hetorocycles, 1984, 22, str. 195. O-nítrotoluény (2) sa kondenzujú s dimetyl- alebo dietylacetálom N, N-dimetylformamidu, terc-butoxy-bis(dimetylamino)metánom a podobne vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad DMF, voliteľne v prítomnosti pridaného amínu, napríklad pyrolidínu, za poskytnutia dialkylaminonitrostyrénu (3) . Redukcia nitrostyrénu na indol (4a, R2 a R3 = H) sa môže uskutočniť radom spôsobov, napríklad katalytickou hydrogenizáciou, prenosovou hydrogenizáciou alebo pomocou chemických redukčných činidiel, ako sú chlorid titanitý, kovové železo alebo kovový zinok.
Nitrotoluénové prekurzory v polohe 1 chráneného 4piperazinylu pre indolovú syntézu Leimgruber-Batcho sa môžu pripraviť nukleofilným nahradením nitrobenzénu odstupujúcou skupinou, napríklad skupinou halo alebo trifluórmetánsulfonyloxy s vhodným piperazínom chráneným v polohe 1 všeobecného vzorca (a), kde P je ochranná skupina, ako sa popisuje v Synthesis, 1990, str. 1145 pre nahradenie 2trifluórmetánsulfonyloxy-nitrobenzénu 1-benzylpiperazínom. Ďalšie vhodné ochranné skupiny zahrnujú N-terc-butoxykarbonvl (Boe), karbobenzyloxy (Cbz), karbetoxy, acetyl, benzoyl a formyl skupiny.
Alebo sa vo výmennej reakcii môže použiť piperazín, ako sa opisuje v J. Med. Chem., 1999, 42, str. 4794 pre prípravu 1(2-nitrofenyl)piperazínu a vzniklý nitrofenylpiperazín sa môže ochrániť obvyklými spôsobmi, napríklad pomocou reakcie s diterc-butyldikarbonátom za poskytnutia Boe derivátu.
4b (R2=CH3)
Piperazinyl-indoly alebo piperidyl-indoly sa tiež môžu pripraviť pomocou Bartoliho indolovej syntézy, ktorá sa opisuje v Tetrahedron Letter, 1989, 30, 2129. Vhodne chránené 2-piperazinyl- alebo 2-piperidyl-nitrobenzény reagujú s vinylovým Grignardovým činidlom v THF za poskytnutia indolu (4b) v jednom kroku. Touto cestou sa môžu pripraviť 2-alkyl substituované indoly, ktoré nie sú dostupné prostredníctvom syntézy Leimgruber-Batcho.
Piperazinyl-indoly sa tiež môžu pripraviť z odpovedajúceho aminoindolu pomocou reakcie aminoskupiny s bis-chlóretylamínom alebo jeho vhodne chráneným derivátom, ako je dobre známe v technike. Príprava 7-(1-piperazinyl)indolu reakciou 7aminoindoiu s bis-chlóretylamínom sa napríklad opisuje v patente WO 94/15919.
Piperazinyl-indoly sa tiež môžu pripraviť z o-nitrofenylacetonitrilov, ako sa opisuje pre prípravu 7-(4karbetoxypiperazín-l-yl)indolu v UK patentovej prihláške GB 2097790.
Piperazinyl-indoly sa tiež môžu pripraviť z odpovedajúceho brómindolu pomocou paládiom katalyzovanej kondenzačnej reakcie s vhodne chráneným piperazínom, napríklad Boc-piperazínom (Buchwaldova reakcie).
Piperidyl-indoly sa môžu pripraviť pomocou konverzie vhodne chráneného haloindoiu na lítiový derivát s nasledujúcou kondenzáciou s vhodne chráneným 4-piperidónom a následnou dehydratáciou a redukciou olefínu.
Schéma B
Schéma B opisuje spôsoby prípravy zlúčenín vzorca I, kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a A sú rovnaké, ako sa definovali vyššie.
7 l
l
3-Aryl- alebo 3-heteroaryl-sulfanylindoly všeobecného vzorca (5) , kde P je ochranná skupina a W je -CH- alebo N, sa pripravili reakciou sodnej soli indolu s diaryl- alebo diheteroaryldisulfidom, ako sa opisuje v Synthesis, 1988, str. 480. Diaryl- alebo diheteroaryldisulfidy sú komerčne dostupné alebo sa môžu lahko pripraviť oxidáciou odpovedajúcich arylalebo heteroaryltiolov prostriedkami dobre známymi odborníkom v technike.
Odstránením ochrannej skupiny (P) z piperazínu alebo piperidínu všeobecného vzorca (5) za štandardných podmienok sa môžu získať zlúčeniny vzorca (12) .
Oxidácia aryl- alebo heteroarylsulfanylovej skupiny na aryl- alebo heteroarylsulfonylovú skupinu sa môže uskutočniť vhodným oxidačným činidlom, napríklad peroxymonosulfátom draselným (Oxon™) , kyselinou 3-chlórperoxybenzoovou, kyselinou peroxyoctovou, peroxidom vodíka, ozónom a podobne. Ocení sa, že niektoré z týchto oxidačných činidiel oxidujú piperazinylový dusík tiež na ΛΓ-oxid. V týchto prípadoch je možné spätnú redukciu N-oxidu na materský piperazín všeobecného vzorca (6) zaistiť vhodným redukčným činidlom, napríklad vodíkom (katalytickou hydrogenizáciou) , trifenylfosfínom a podobne.
Odstránenie ochrannej skupiny (P) z piperazínu alebo piperidínu všeobecného vzorca (6) sa urobí za štandardných podmienok, napr. odštiepením Boe skupiny pomocou reakcie so silnou kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou vo vhodnom rozpúšťadle, ako sú dichlórmetán alebo kyselina chlorovodíková vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, v etanole alebo v etylacetáte, za poskytnutia zlúčenín všeobecného vzorca (7).
Deriváty všeobecného vzorca (8) substituované v polohe 1, kde Alk je alkylová skupina, sa pripravili pomocou alkylácie sodnej soli materského indolu všeobecného vzorca (6) s vhodným alkylačným činidlom, ako je alkylhalogenid alebo alkylsulfonát vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v tetrahydrofuráne alebo DMF, za poskytnutia zlúčenín všeobecného vzorca (9).
Spojením zlúčenín všeobecného vzorca (7) alebo (9) s karboxylaldehydom za redukčných podmienok aminácie sa môžu získať zlúčeniny (10) alebo (11), kde R8 je skupina Ci-io~alhyl.
Schéma C
Schéma C opisuje alternatívny spôsob prípravy zlúčeniny vzorca I, kde R1 je -SO2-A, R8 je Ci-io-alkyl, R2, R3, R4, R5, R6 sú vodík a A je rovnaké, ako sa definovali vyššie.
Nitrobenzény vzorca 14 sa môžu pripraviť z nitrobenzénov vzorca 13 s derivátom halometánu, napríklad halometánsulfonyi27 benzénu, halometánsulfinylbenzénu alebo halometánsulfanylbenzénu v prítomnosti silnej zásady, napríklad fcerc-butoxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lítneho alebo nátriummetoxidu, vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad THF. Nukleofilné nahradenie odstupujúcej skupiny L, akou je halo skupina, v nitrobenzéne vzorca 14 skupinou 1-alkylpiperazín môže poskytnúť nitrobenzénovú zlúčeninu vzorca 15. Redukcia nitroskupiny rozličnými spôsobmi dobre známymi v technike, ako je katalytická hydrogenizácia, výhodne v prítomnosti Pearlmanovho katalyzátora (hydroxid paládnatý) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad THF, môže poskytnúť amín vzorca 16. Adícia ortoesteru všeobecného vzorca R2C(OR)3, kde R je alkylová skupina a R2 je vodík alebo alkyl, v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny p-toluénsulfónovej, s následnou kryštalizáciou sa môže získať indol vzorca 18, kde R2 je vodík alebo alkyl.
Zlúčeniny vynálezu majú selektívnu afinitu k receptoru 5HT6 a vďaka tomu možno očakávať, že budú užitočné pre liečenie určitých porúch CNS, napríklad Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, úzkosti, depresie, maniodepresie, psychózy, epilepsie, obsesne-kompulzívnych ťažkostí, migrény, Alzheimerovej choroby (posilnenie poznávacej pamäti), poruchy spánku, poruchy s prijímaním potravy, ako je anorexia a bulimia, záchvatov paniky, deficitu pozornosti spojeného s hyperaktivitou (ADHD), ťažkosti s deficitom pozornosti (ADD), abstinenčných príznakov pri drogovej závislosti napríklad na kokaíne, alkohole, nikotíne a benzodiazepinoch, schizofrénie a tiež ťažkostí spojených s miechovou traumou a/alebo poranením hlavy, napríklad hydrocefalus. Od takých zlúčenín možno očakávať, že budú užitočné tiež pri liečení určitých GI (gastrointestinálnych) porúch, napríklad funkčnej poruchy čreva alebo syndrómu podráždenia čreva (IBS), ako aj pri liečení obezity.
Farmakológia zlúčenín vynálezu sa určila spôsobmi známymi v technike. Techniky in vitro pre určenie afinít testovaných zlúčenín k 5-HT6 receptoru na väzbách rádioaktívneho ligandu a funkčné skúšky sa opisujú v príklade 15.
Predložený vynález zahrnuje farmaceutické kompozície obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu predloženého vynálezu alebo jej jednotlivý izomér, racemickú alebo neracemickú zmes izomérov alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ či solvát, spoločne s najmenej jedným farmaceutický prijatelným nosičom a voliteľne inými terapeutickými a/alebo profylaktickými zložkami.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu všeobecne aplikovať v terapeuticky aktívnom množstve pomocou akéhokoľvek prijateľného spôsobu pre aplikáciu činidiel, ktorý je podobne osožný. Vhodné denné dávky sa typicky pohybujú od 1 do 500 mg, výhodne od 1 do 100 mg a najvýhodnejšie od 1 do 30 mg, v závislosti na rade faktorov, napríklad kritickostí choroby, ktorá sa má liečiť, na veku a relatívnej zdravotnej kondícii subjektu, účinku použitej zlúčeniny, ceste podávania, indikácii, vo vzťahu ku ktorej sa podávanie smeruje a praktického zdravotníka a na tom, čo on
Odborník v technike liečenia takých chorôb bude schopný, bez prílišného experimentovania a pri spoliehaní sa na osobné znalosti a opis v tejto prihláške, zistiť terapeuticky účinné množstvo zlúčenín predloženého vynálezu pre konkrétnu chorobu.
na skúsenosti uprednostňuje.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa budú všeobecne aplikovať ako farmaceutické prípravky zahrnujúce vhodné formy podávania pre orálne (vrátane bukálneho a sublinguálneho), rektálne, nazálne, topické, pulmonárne, vaginálne alebo parenterálne (vrátane podávania intramuskulárneho, intraarteriálneho, intratekálneho, subkutánneho a intravenózneho) alebo vo forme vhodnej pre aplikáciu pomocou inhalácie alebo insuflácie. Všeobecne výhodným spôsobom aplikácie je orálne podávanie s použitím vyhovujúceho denného dávkovacieho režimu, ktorý sa môže nastaviť podía stupňa ťažkostí.
Zlúčenina alebo zlúčeniny predloženého vynálezu, spoločne s jedným alebo viacerými pomocnými látkami, nosičmi alebo riedidlami, sa môžu formulovať ako farmaceutické kompozície a jednotkové dávky. Farmaceutické kompozície a jednotkové dávkové formy môžu obsahovať obvyklé zložky v obvyklých proporciách, s ďalšími aktívnymi zlúčeninami či základmi alebo bez nich a jednotkové dávkové formy môžu obsahovať akékoľvek účinné množstvo aktívnej zložky odpovedajúce tomu, aby sa využil zamýšľaný rozsah dennej dávky. Farmaceutické kompozície sa môžu použiť ako pevné látky, napríklad tabletky, plnené kapsuly, polotuhé látky, prášky, prípravky s trvalým uvoľňovaním aktívnej látky alebo ako kvapaliny, napríklad roztoky, suspenzie, emulzie, elixíry, pripadne plnené kapsuly pre perorálne použitie; alebo vo forme čípkov pre rektálnu alebo vaginálnu aplikáciu; alebo vo forme sterilných injekčných roztokov pre parenterálne použitie. Prípravky obsahujúce okolo jedného (1) miligramu aktívnej zložky alebo širšie povedané asi 0,01 až asi sto (100) miligramov na tabletku patria medzi vhodné reprezentatívne formy dávkových jednotiek.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu pripravovať v širokom rozpätí orálnych aplikačných dávkových foriem. Farmaceutické kompozície a dávkové formy môžu ako aktívnu zložku obsahovať zlúčeninu alebo zlúčeniny predloženého vynálezu alebo jej či ich farmaceutický prijateľnú sol alebo soli. Farmaceutický prijateľnými nosičmi môžu byť buď pevné látky alebo kvapaliny. Prípravky pevných látkových foriem zahrnujú prášky, tabletky, pilulky, kapsuly, oblátky, čipky alebo rozptýlitelné granule. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viacero látok, ktoré môžu tiež pôsobiť ako riedidlá, príchute, rozpúšťacie činidlá, mazivá, suspenzačné činidlá, spojivá, konzervačné prípravky, prostriedky ovplyvňujúce rozpadavosť tabletiek alebo látky tvoriace puzdro kapsúl. V práškových formách nosič všeobecne predstavuje jemne rozomletú pevnú látku vo forme zmesi s jemne rozomletou aktívnou zložkou. V tabletkách sa aktívna zložka všeobecne zmieša vo vhodných proporciách s nosičom, ktorý má potrebnú spojivovú schopnosť, a stlačuje sa na požadovanú velkosť a tvar. Prášky a tabletky výhodne obsahujú od asi jedného (1) do asi sedemdesiatych (70) percent aktívnej zlúčeniny. Vhodné nosiče zahrnujú, ale nie sú obmedzené na uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktózu, pektín, dextrín, škrob, želatínu, tragant, metylcelulózu, nátriumkarboxymetylcelulózu, vosky s nízkym bodom tavenia, kakaové maslo a podobne. Výraz „príprava sa zamýšľa tak, aby zahrnoval formuláciu aktívnej zlúčeniny s látkou, ktorá vytvára puzdro kapsúl ako nosičom, poskytujúcim kapsulu, v ktorej je aktívna zložka, či už s nosičmi alebo bez nich, obklopená nosičom, ktorý je s ňou združený. Podobne sa zahrnujú oblátky alebo pastilky. Tabletky, prášky, kapsuly, pilulky, oblátky a pastilky môžu byť pevnými látkovými formami vhodnými pre perorálnu aplikáciu.
Ďalšie formy vhodné pre perorálnu aplikáciu zahrnujú prípravky v kvapalnej forme vrátane emulzií, sirupov, elixírov, vodných roztokov, vodných suspenzií alebo prípravky vo forme pevných látok, ktoré sa majú previesť tesne pred použitím na kvapalné prípravky. Emulzie sa môžu pripravovať v roztokoch, napríklad vo vodných roztokoch propylénglykolu alebo môžu obsahovať emulgačné činidlá, napríklad lecitín, monooleát sorbitanu alebo arabskú gumu. Vodné roztoky sa môžu pripraviť rozpustením aktívnej zlúčeniny vo vode s prídavkom vhodných farbív, príchutí, stabilizačných a zahusťovacích činidiel. Vodné suspenzie sa môžu pripraviť dispergovaním jemnie rozomletej aktívnej zlúčeniny vo vode s viskóznou látkou, ako sú prírodné alebo syntetické gumy, živice, metylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza a iné dobre známe suspenzačné činidlá. Prípravky pevných látkových foriem zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie a môžu obsahovať naviac k aktívnej zložke farbivá, príchute, stabilizačné činidlá, tlmiace látky, umelé alebo prírodné sladidlá, dispegačné, zahusťovacie, solubilizačné činidlá a podobne.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu formulovať pre parenterálnu aplikáciu (napr. pomocou injekcie, napríklad ako jednorázová injekcia alebo ako kontinuálna infúzia) a môžu byť prítomné v jednotkových dávkových formách v ampulkách, vopred naplnených injekčných striekačkách, infúziách s malým objemom alebo v multidávkových kontajneroch s prídavkom konzervačného činidla. Kompozície môžu mať formy ako suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejových alebo vodných nosičoch, napr. roztoky vo vodnom polyetylénglykole. Príklady olejových alebo nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehiklov zahrnujú propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje (napr. olivový olej) a organické estery (napr. etyloleát) použitelné pre injekcie a môžu obsahovať formulačné činidlá, napríklad konzervačné, zmáčacie, emulgačné alebo suspenzačné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Alebo môže byť aktívna zložka vo forme prášku, získaného aseptickou izoláciou sterilnej pevné látky alebo pomocou lyofilizácie z roztoku pre prípravu pred použitím s vhodným vehikulom, napríklad sterilnou vodou bez pyrogénu.
Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu formulovať pre topickú aplikáciu do pokožky ako masti, krémy alebo pleťové vody alebo ako transdermálna náplasť. Krémy a masti sa môžu napríklad formulovať s vodným alebo olejovým základom s prídavkom vhodného zahusťovacieho a/alebo gelotvorného činidla. Pleťové vody sa môžu formulovať s vodným alebo olejovým základom a budú všeobecne tiež obsahovať jedno alebo viacej emulgačných činidiel, stabilizačných činidiel, dispergačných činidiel, suspenzačných činidiel, zahusťovadlá alebo farbivá. Prípravky vhodné pre topickú aplikáciu v ústnej dutine zahrnujú cukríky obsahujúce aktívne činidlá v príchuťovom základe, obvykle v sacharóze, arabskej gume alebo tragante; pastilky obsahujúce aktívnu zložku v inertnom základe, ako je želatína alebo glycerín či sacharóza a arabská guma; a prípravky na vyplachovanie ústnej dutiny obsahujúce aktívnu zložku vo vhodnom kvapalnom základe.
Zlúčeniny predloženého vynálezu možno formulovať pre aplikáciu vo forme čipkov. Najskôr sa roztaví vosk s nízkym bodom tavenia, napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, a aktívna zložka sa homogénne disperguje, napríklad pomocou miešania. Roztavená homogénna zmes sa potom naleje do formičiek s obvyklou veľkosťou a nechá sa vychladnúť a stuhnúť.
Zlúčeniny predloženého vynálezu možno formulovať pre vaginálnu aplikáciu. Pre vhodné použitie sú v technike známe také nosiče ako pesary, tampóny, krémy, gély, pasty, peny alebo spreje, ktoré sa naviac pridávajú k aktívnej zložke.
Zlúčeniny predloženého vynálezu možno formulovať pre nosnú aplikáciu. Roztoky alebo suspenzie sa aplikujú priamo do nosných dierok pomocou obvyklých prostriedkov, napríklad kvapkadlom, pipetou alebo sprejom. Prípravky sa môžu poskytovať v jednej alebo násobnej dávkovej forme. V posledne menovanom prípade kvapkadla alebo pipety sa to dosiahne tým, že sa pacientovi aplikuje vhodný, vopred stanovený objem roztoku alebo suspenzie. V prípade spreje sa podávanie môže dosiahnuť napríklad prostredníctvom odmernej rozprašovacej pumpy.
Zlúčeniny predloženého vynálezu možno formulovať pre aplikáciu vo forme aerosólu, osobitne do dýchacieho traktu a vrátane intranazálnej aplikácie. Zlúčenina bude mať všeobecne malú . veľkosť častíc, napríklad v ráde piatych (5) mikrónov alebo menšiu. Takúto veľkosť častíc možno získať prostriedkami známymi v technike, napríklad pomocou mikronizácie. Aktívna zložka sa dodáva v tlakových obaloch s vhodnou hnacou látkou, takou ako sú chlorofluórové uhľovodíky (CFC) , napríklad dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán alebo dichlórtetrafluóretán, či oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. Aerosól môže príhodné tiež obsahovať povrchovo aktívnu látku, napríklad lecitín. Dávka liečivej látky sa môže riadiť pomocou odmerného ventilu. Alebo sa môžu aktívne zložky poskytovať vo forme suchého prášku, napríklad zmes prášku zlúčeniny vo vhodnom práškovom základe, ako je laktóza, škrob, deriváty škrobu, napríklad hydroxypropylmetylcelulóza a polyvinylpyrolidón (PVP). Práškový nosič vytvorí v nosnej dutine gél. Prášková kompozícia môže byť prítomná v jednotkovej dávke, napríklad v kapsulách alebo nábojoch napríklad zo želatíny alebo v bublinovom balení, z ktorého sa môže prášok aplikovať pomocou inhalačného prístroja.
Keď sa žiada, môžu sa prípravky pripravovať s enterickým poťahom prispôsobeným pre aplikáciu s trvalým alebo riadeným uvoľňovaním aktívnej zložky. Zlúčeniny predloženého vynálezu sa môžu napríklad formulovať pre transdermálne alebo subkutánne uvoľňovacie zariadenie. Tieto uvoľňovacie systémy sú výhodné, keď trvalé uvoľňovanie zlúčeniny je potrebné a keď je rozhodujúce, aby sa vyhovelo pacientovi v liečebnom režime. Zlúčeniny v transdermálnych aplikačných systémoch sa často vkladajú do nosnej pevnej látky, ktorá sa prilepí na kožu. Predmetná zlúčenina sa môže tiež kombinovať s činidlom, ktoré urýchľuje penetráciu, napr. s azónom (1-dodecylazacykloheptán-2-ón). Systémy s trvalým uvoľňovaním sa subkutánne vkladajú do podkožnej vrstvy pomocou chirurgického zákroku alebo injekčné. Subdermálne implantáty opuzdrujú zlúčeninu v lipidovej rozpustnej membráne, napr. silikónovéj gume alebo v biologicky odbúrateľných polyméroch, napr. kyseline polymliečnej.
Farmaceutické prípravky sú výhodne v jednotkových dávkových formách. V takých formách sa prípravok ďalej delí na jednotkové dávky obsahujúce primeraná množstvo aktívnej zložky. Forma jednotkovej dávky môže byť baleným prípravkom, pričom balenie obsahuje oddelené množstvá prípravku, napríklad balené tabletky, kapsuly a prášky vo fľaštičkách alebo ampulách. Formou jednotkovej dávky môžu byť tiež samotné kapsuly, tabletky, oblátky alebo cukríky alebo to môže byť vhodný počet ktorejkoľvek z týchto foriem v balenej forme.
Ďalšie vhodné farmaceutické nosiče a ich prípravky sú opísané v Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, redakcia E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19. vydanie, Easton, Pennsylvánie. Reprezentatívne farmaceutické prípravky obsahujúce zlúčeninu predloženého vynálezu sa opisujú v príkladoch 8 až 14.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce preparáty a príklady sa predkladajú, aby umožnili odborníkom v technike lepšie porozumieť a praktikovať predložený vynález. Nemali by sa chápať tak, že obmedzujú rámec vynálezu, ale len ako jeho ilustrácia a reprezentatívna ukážka.
Preparát 1 terc-butylester kyseliny
4-(lH-indol-7-yl)-piperazín-l-karboxylovej
Krok 1:
3-metyl-2-nitrofenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej
Roztok 3-metyl-2-nitrofenolu (15,3 g, 100 mmol) v 200 mL dichlórmetánu a 42 mL trietylamínu sa chladil na -30 °C a pomaly sa pridával anhydrid kyseliny trifluórmetánsulfónovej (21 mL, 125 mmol) . Po 15 minútach sa zmes premyla nasýteným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou, sušila sa a odparila na tmavý olej. Kolónová chromatografia na silikagéle (10 % etylacetátu v hexáne) poskytla 26,7 g 3-metyl-2nitrofenylesteru kyseliny trifluórmetánsulfónovej ako bezfarebný olej.
Krok 2:
terc-butylester kyseliny 4-(3-metyl-2-nitrofenyl)-piperazín-lkarboxylove j
3-metyl-2-nitrofenylester kyseliny trifluórmetánsulfónovej (26,7 g, 93,6 mmol), 1-terc-butoxykarbonyl-piperazin (17 g, 91,3 mmol) a trietylamín (14 mL, 100 mmol) v 250 mL acetonitrilu sa 25 hodín zahrievali k varu. Zmes sa zahustila vo vákuu, zriedila sa vodou a extrahovala éterom. Éterový roztok sa premyl vodným roztokom hydroxidu amónneho a solankou, sušil sa a odparil. Čistenie pomocou chromatografie na silikagéle (10 % etylacetátu v hexáne) poskytlo 11 g terc-butylesteru kyseliny 4-(3-metyl-2-nitrofenyl)-piperazín-l-karboxylovej ako zlatožltú pevnú látku, bod tavenia 101-102 °C.
Krok 3:
terc-butylester kyseliny 4-(lH-indol-7-yl)-piperazín-lkarboxylovej
Roztok terc-butylesteru kyseliny 4-(3-metyl-2-nitrofenyl)-piperazín-l-karboxylovej (10 g, 31 mmol), dimetyl37 acetálu Ν,Ν-dimetylformamidu (13,2 mL, 100 mmol) a pyrolidínu (4 mL, 50 mmol) v 45 mL DMF sa 20 hodín zahrieval k varu. Zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa vysušila a odparila. Zvyšok sa šesť hodín hydrogenizoval v 200 mL THF obsahujúceho 2,5 g 10 % Pd na uhlíku pri 50 psi (1 psi = 6,895 kPa). Zmes sa filtrovala, zahustila vo vákuu a rozdelila medzi etylacetát a vodnú HCI. Etylacetátový roztok sa premyl solankou, sušil a odparil. Chromatografia na silikagéle (10 % etylacetátu v hexáne) poskytla 2,5 g terc-butylesteru kyseliny 4-(lN-indol-7-yl)piperazín-l-karboxylovej (19) ako bielu pevnú látku, bod tavenia 150-151 °C.
Preparát 2 terc-butylester kyseliny 4- (lŕŕ-indol-5-yl) -piperazín-l-karboxylovej
Krok 1:
terc-butylester kyseliny 4-(3-metyl-4-nitrofenyl)-piperazín-lkarboxylovej
H
CH o^xoNO
Zmes 5-fluór-2-nitrotoluénu (2 mL, 16,4 mmol), 1-tercbutoxykarbonylpiperazínu (3,35 g 18 mmol) a uhličitanu draselného (2,76 g, 20 mmol) v 7 mL DMSO sa dve hodiny miešala a zahrievala na 100 °C. Pridala sa voda (40 mL) a hexán (30 mL) a svetložltá zrazenina sa zhromaždila, premyla vodou a hexánom a sušila vo vákuu za poskytnutia 4,9 g terc-butylesteru kyseliny 4-(3-metyl-4-nitrofenyl)-piperazin-1-karboxylovej, bod tavenia 145-146 °C.
Krok 2:
terc-butylester kyseliny 4-(líf-indol-5-yl) -piperazín-1karboxylovej
XA 0 OyyW_
A„. YC ch3
I n-ch3
H, xJ 'NO, NVjrA-,
Roztok terc-butylesteru fenyl)-piperazín-l-karboxylovej kyseliny 4-(3-metyl-4-nitro(4,3 g, 13,5 mmol), dimetylacetálu N, W-dimetylformamidu (2,12 mL, 16 mmol) a pyrolidínu (1,3 mL, 16 mmol) v 15 mL DMF sa tri hodiny zahrieval na 110 °C. Pridal sa ďalší dimetylacetál N, W-dimetylformamidu (0,7 mL, 5 mmol) a pyrolidín (0,42 mL, 5 mmol) a 15 hodín pokračovalo zahrievanie na 110 °C. Zmes sa zahustila vo vákuu, previedla sa do 50 mL etanolu a pomaly sa pridávala do horúceho (tesne pod bodom varu) roztoku 50 mL etanolu obsahujúceho 2 mL vody a 1 g 10 % Pd na uhlíku a amóniumformiát (4,4 g, 7 0 mmol) . Po ukončení pridávania sa zmes desať minút zahrievala k varu.
Zmes sa filtrovala, zahustila vo vákuu a rozdelila sa medzi éter a vodný roztok uhličitanu sodného. Éterová vrstva sa premyla vodou, soľankou, sušila sa (síran horečnatý) a odparila. Chromatografia na silikagéle (20 % etylacetátu v hexáne) poskytla 3 g terc-butylesteru kyseliny 4-(lH-indol-5yl)-piperazín-l-karboxylovej (20) ako hustý olej.
Alternatívna cesta pre preparát terc-butylester kyseliny 4-(lH-indol-5-yl)-piperazín-l-karboxylovej (20)
Zmes 5-bróm-l-triizopropylsilanyl-lJT-indolu (9 g, 25,5 mmol), 1-terc-butoxykarbonylpiperazínu (5 g, 27 mmol) paládiumacetátu (0,3 g, 1,3 mmol), tri-terc-butylfosfínu (0,263 g, 1,3 mmol) a terc-butoxidu sodného (3,65 g, 38 mmol) v 75 mL xylénu sa dve hodiny zahrievala na 110 °C. Reakčná zmes sa zriedila 200 mL 50 % etyléteru v hexáne a zmes sa filtrovala cez vrstvu silikagélu. Použilo sa dostatočné množstvo 10 % etylacetátu v hexáne, aby sa eluoval tercbutylester kyseliny 4-(l-triizopropylsilanyl-lH-indol-5-yl)piperazín-l-karboxylovej (11,7 g), ktorý sa získal ako svetlo hnedý ťažký sirup pomocou zahustenia eluátu za zníženého tlaku.
K roztoku terc-butylester kyseliny 4-(1-triizopropylsilanyl-ltf-indol-5-yl)-piperazín-l-karboxylovej (11,7 g, 25 mmol) v 150 mL THF sa pridalo 26 mL 1,0 M tetrabutylamóniumf luoridu v THF. Po dvoch hodinách pri laboratórnej teplote sa roztok zahustil za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelil medzi 100 mL etyléteru a 20 mL nasýteného roztoku kyslého uhličitanu sodného. Organická fáza sa premyla 20 mL vody, 10 mL nasýteného roztoku chloridu sodného, sušila sa (síran horečnatý) a zahustila sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa podrobil kolónovej chromatografii na silikagéle s použitím 20 % etylacetátu v hexáne ako eluentu za poskytnutia 7 g tercbutylesteru kyseliny 4-(ltf-indol-5-yl)-piperazín-1karboxylovej (20).
Preparát 3 terc-butylester kyseliny
4- (2-metyl-lJí-indol-7-yl) -piperazín-l-karboxylovej
Izopropenyl-magnéziumbromid (234 mL 0,5 M roztoku v THF, 117 mmol) sa pomaly pridával do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(4-nitrofenyl)-piperazín-l-karboxylovej (12 g, 39 mmol) v 200 mL THF ochladenom na -40 °C a výsledná zmes sa dvadsať minút miešala pri -40 °C. Pridal sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl vodou a solankou, sušil (síran sodný) a odparil sa. Chromatografia na silikagéle (20 % etylacetátu v hexáne) poskytla 4,8 g terc-butylesteru kyseliny 4-(2-metyllíí-indol-7-yl) -piperazín-l-karboxylovej (21) ako olej, hmotová spektr., M+ 315.
Preparát 4 terc-butylester kyseliny 4-(lH-indol-7-yl)-piperidín-l-karboxylovej
Krok 1:
terc-butylester kyseliny 4-hydroxy-4-(líf-indol-7-yl) piperidín-1-karboxylovej
K roztoku 7-brómindolu (400 mg, 2,04 mmol) v THF (20 mL) v argónovej atmosfére a ochladenom na -78 °C sa po kvapkách pridalo n-butyllítium (3,1 mL, 2,0 M, 6,1 mmol). Reakčná zmes sa 15 minút miešala pri -78 °C, potom sa ohriala na 5 °C a udržovala sa pri tejto teplote 30 minút. Reakčná zmes sa ochladila naspäť na -78 °C a po kvapkách sa pridal tercbutylester kyseliny 4-oxo-piperidín-l-karboxylovej (813 mg, 4,08 mmol) v THF (5 mL) . Reakčná zmes sa nechala ohriať na laboratórnu teplotu a miešala sa jednu hodinu. Reakčná zmes sa zaliala vodou (15 mL) a extrahovala sa EtOAc (3 x 20 mL) . Spojené acetátové vrstvy sa premyli solankou, sušili nad MgSO^ a filtrovali. Filtrát sa zahustil vo vákuu a chromatografoval na kremíku s elučným činidlom 20 % acetónu v hexánoch za poskytnutia terc-butylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(lŕí-indol-742 yl)-piperidín-l-karboxylovej ako bielej peny (520 mg).
Krok 2:
terc-butylester kyseliny 4-(lH-indol-7-yl)-3,6-dihydro-2Hpyridín-1-karboxylovej
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-hydroxy-4-(lH-indol7-yl)-piperidín-l-karboxylovej (117 mg, 0,37 mmol) v pyridíne (5 mL) sa pridal POCI3 (70 pL, 0,74 mmol) v jedinej dávke. Reakčná zmes sa 24 hodín miešala, zaliala sa pomalým prídavkom vody (10 mL) a extrahovala EtOAc (3 x 10 mL) . Spojené acetátové vrstvy sa premyli soľanku, sušili (MgSO4) a zahustili sa za poskytnutia terc-butylester kyseliny 4-(lH-indol-7-yl)3, 6-dihydro-2H-pyridín-l-karboxylovej ako svetložltého oleja (100 mg).
Krok 3:
terc-butylester kyseliny 4- (lH-indol-7-yl)-piperidín-lkarboxylovej
K roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(lŕf-indol-7-yl)-3, 6dihydro-2H-pyridín-l-karboxylovej (100 mg) v EtOH (20 mL) sa pridalo 10 % Pd na uhlíku (20 mg). Reakčná zmes sa na 24 hodín vložila do Parrovej trepačky pri tlaku vodíka 55 psi (1 psi = 6,895 kPa) . Reakčná zmes sa filtrovala cez Celíte™ a zahustila sa za poskytnutia terc-butylesteru kyseliny 4-(ltf-indol-7-yl)piperidín-l-karboxylovej (22) ako číreho oleja (78 mg).
Príklad 1
3-benzénsulfonyl-7-piperazín-l-yl-lH-indol
Krok 1:
terc-butylester kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-17/-indol-7-yl)piperazín-1-karboxylovej
Do ľadom chladeného butylesteru kyseliny karboxylovej (19) v 20 mL opisuje pre preparát 1, sa roztoku 2,3 g (7,6 mmol) terc4-(lH-indol-7-yl)-piperazín-1DMF, ktorý sa pripravil, ako sa pridal nátriumhydrid (0,4 g 60 % disperzia v minerálnom oleji, 10 mmol) a výsledná zmes sa desať minút miešala. Pridal sa difenyldisulfid (1,85 g, 8,5 mmol) a roztok sa miešal 16 hodín pri laboratórnej teplote. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl solankou, sušil a odparil za poskytnutia 2,9 g tercbutylesteru kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-ltf-indol-7-yl)piperazín-l-karboxylovej ako bielej pevnej látky, bod tavenia 165-166 °C.
Krok 2:
terc-butylester kyseliny 4-(3-benzénsulfonyl-lK-indol-7-yl)piperazín-l-karboxylovej
Do miešaného roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(3fenylsulfanyl-ltf-indol-7-yl)-piperazín-l-karboxylovej (2,9 g) v 50 mL metanolu a 10 mL THF sa pridal Oxone™ (9,2 g, 15 mmol) v 40 mL vody. Zmes sa dve hodiny miešala, zriedila sa vodou a extrahovala dietylacetátom. Organická fáza sa sušila (síran sodný) a odparila za poskytnutia pevného zvyšku N-oxidu sulfónu. Tento sa rozpustil v 50 mL metanolu a hydrogenizoval sa 12 hodín pri atmosférickom tlaku nad 0,3 g 10 % Pd na uhlíku. Pridal sa dichlórmetán a zmes sa filtrovala a odparila. Trituráciou zvyšku éterom sa získalo 2,2 g tercbutylesteru kyseliny 4-(3-benzénsulfonyl-15T-indol-7-yl)piperazín-l-karboxylovej ako bielej pevnej látky, bod tavenia
168- 169 °C.
Krok 3:
3-benzénsulfonyl-7-piperazín-l-yl-lH- indol
V 5 mL dichlórmetánu sa rozpustil terc-butylester kyseliny 4- (3-benzénsulfonyl-lH-indol-7-yl) -piperazín-l-karboxylovej (1 g, 2,2 mmol) a pridalo sa 6 mL kyseliny trifluóroctovej. Po desiatych minútach sa zmes zahustila vo vákuu, previedla do vody a premyla éterom. Vodná vrstva sa alkalizovala hydroxidom amónnym, extrahovala sa dichlórmetánom a extrakt sa sušil (síran sodný) a odparil za poskytnutia surovej voľnej báze. Hydrochloridová soľ sa kryštalizovala z etanolu za poskytnutia 550 mg hydrochloridu 3-benzénsulfonyl-7-piperazín-l-yl-lVindolu (101), bod tavenia 278-280 °C.
Nahradením v kroku 1 difenyldisulfidu príslušnými substituovanými difenyldisulfidmi sa podobne pripravili nasledujúce zlúčeniny:
7-piperazín-l-yl-3-(toluén-4-sulfonyl)-lH-indol (102), b. t. 285-287 °C,
3-(3, 4-dichlórbenzénsulfonyl)-7-piperazín-l-yl-lH-indol (103) , b. t. 290 °C,
3-(4-fluórbenzénsulfonyl-7-piperazín-l-yl-lH-indol (104), b. t. 247-249 °C,
3- (3, 5-dichlórbenzénsulfonyl) -7-piperazín-l-yl-l/í-indol (105) , b. t. 290 °C,
3-(2,4-dichlórbenzénsulfonyl)-7-piperazín-l-yl-lH-indol (106), b. t. 300 °C,
3-(3-chlórbenzénsulfonyl)-7-piperazín-l-yl-lH-indol (107), b. t. 295 °C,
3-(2-chlórbenzénsulfonyl)-7-piperazín-l-yl-lH-indol (108), b. t. 280-282 °C,
7-piperazín-l-yl-3- (2-trifluórmetylbenzénsulfonyl) -lŕf-indol (109), b. t. 186-187 °C,
3- (3-chlórbenzénsulfonyl)-5-piperazín-l-yl-lŕf-indol (110), b. t. 192-197 °C a
3-(3, 4-dichlórbenzénsulfonyl)-5-piperazín-l-yl-lŕf-indol (111), b. t. > 300 °C.
Nahradením v kroku 1 difenyldisulfidu príslušnými diheteroaryldisulfidmi sa podobne pripravili nasledujúce zlúčeniny:
7-piperazín-l-yl-3-(pyridín-4-sulfonyl)-lŕf-indol (112), b. t. 207-208 °C,
7-piperazín-l-yl-3- (pyridín-2-sulfonyl) -lŕf-indol (113), b. t. 198-199 °C,
2-(7-piperazín-l-yl-lH-indol-3-sulfonyl)-benzotiazol (114), b. t. 295 °C a
6-piperazín-l-yl-3- (pyridín-2-sulfonyl)-lŕf-indol (115), b. t. 246,7-247,2 °C.
Príklad 2
3-benzénsulfonyl-5-pipera z ín-yl-lŕf-indol
Krok 1 terc-butylester kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-lH-indol-5-yl) piperazin-1-karboxylovej
Do ladom chladeného roztoku 3 g (10 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4-(lH-indol-5-yl)-piperazín-l-karboxylovej (20), ktorý sa pripravil, ako sa opisuje pre preparát 2, v 30 mL DMF, sa pridal nátriumhydrid (0,29 g, 12 mmol) a výsledná zmes sa desať minút miešala. Pridal sa difenyldisulfid (2,6 g, 12 mmol) a roztok sa miešal 16 hodín pri laboratórnej teplote. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala etyléterom. Extrakt sa premyl solankou, sušil a odparil za poskytnutia 3,83 g tercbutylesteru kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-l#-indol-5-yl)piperazín-l-karboxylovej ako svetlohnedej, kryštalickej, pevnej látky, bod tavenia 174 °C.
Krok 2 terc-butylester kyseliny 4-(3-benzénsulfonyl-l#-indol-5-yl) piperazin-1-karboxylovej p 0=3~^y
Roztok terc-butylesteru kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-ltf48 indol-5-yl)-piperazín-l-karboxylovej (2,57 g, 6,28 mmol) v dichlórmetáne (50 mL) sa chladil ladom a reagoval so 70 % kyselinou m-chlórperoxybenzoovou (4,5 g). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a miešanie pokračovalo tri hodiny pri laboratórnej teplote. Zmes sa zahustila do sucha, k zvyšku sa pridal etyléter (50 mL) a vysušením na vzduchu sa získala sulfónová sol N-oxidu kyseliny m-chlórbenzoovej ako béžová pevná látka. Táto sa rozpustila v 45 mL DMF, pridalo sa 0,24 g Pearlmannovho katalyzátora a štyri hodiny sa hydrogenizovala za atmosférického tlaku. Potom sa zmes filtrovala, aby sa zbavila katalyzátora, zahustila sa do sucha a zvyšok sa previedol do 450 mL zmesi etylacetátu s chloroformom (4:1), premyl sa 1,5 M uhličitanom sodným, potom vodou, sušil sa, filtroval sa a čiastočne sa zahustil na asi 50 mL. Po zriedení zmesi 75 mL etyléteru sa pevná látka odfiltrovala, premyla etyléterom a sušila sa za poskytnutia 2,4 g terc-butylesteru kyseliny 4- (3-benzénsulfonyl-l/í-indol-5-yl) -piperazín-lkarboxylovej ako rúžovobéžovej pevnej látky, b. t. 238-41 °C (rozklad).
Krok 3
Hydrochlorid 3-benzénsulfonyl-5-piperazín-l-yl-lŕf-indolu
Terc-butylester kyseliny 4-(3-benzénsulfonyl-lŕí-indol-5yl)-piperazín-l-karboxylovej (0,5 g, 1,13 mmol) sa rozpustil v 5 mL etanolu a pridali sa 3 mL koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa dve až tri minúty zahrievala na mierny var, ochladila sa na laboratórnu teplotu, alkalizovala sa hydroxidom amónnym a zriedila sa 20 mL vody.
Zmes sa nechala stáť cez noc a potom sa pevná látka odfiltrovala, premyla vodou a sušila sa za poskytnutia 0, 37 g 3-benzénsulfonyl-5-piperazín-l-yl-17/-indolu (201) ako svetlohnedej, kryštalickej, pevnej látky, b. t. 254-265 °C (rozklad).
Sledovaním vyššie opísaného spôsobu, ale nahradením difenyldisulfidu príslušnými substituovanými difenyldisulfidmi, sa podobne pripravili nasledujúce zlúčeniny:
3- (2, 3-dichlórbenzénsulfonyl)-5-piperazín-l-yl-lH-indol (202), b. t. > 300 °C,
5-piperazín-l-yl-3- (4-trifluórmetylbenzénsulfonyl) -líŕ-indol (203), b. t. 274,9-280,9 °C,
3-(4-chlórbenzénsulfonyl)-5-piperazín-l-yl-líí-indol (204), b. t. 282-286, 4 °C,
3-(3, 5-dichlórbenzénsulfonyl)-5-piperazín-l-yl-lH-indol (205), b. t. > 300 °C,
3-(2-chlórbenzénsulfonyl)-5-piperazín-l-yl-ltf-indol (206), b. t. > 300 °C,
3- (4-fluórbenzénsulfonyl)-S-piperazín-l-yl-lŕí-indol (207), b. t. 289-291 °C a
3-(3-chlórbenzénsulfonyl)-7-piperidín-l-yl-ltf-indol (208), b. t. 272, 3-272,9 °C.
Príklad 3
3-ben z énsul f onyl-7-piperidín-4-yl-lŕí- indol
Krok 1 terc-butylester kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-lN-indol-7-yl)piperidín-l-karboxylovéj
Do roztoku 220 mg (0,73 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4(lH-indol-7-yl)-piperidín-l-karboxylovej (22), ktorý sa pripravil, ako sa tu opisuje pre preparát 4, v DMF (15 mL) sa v jedinej dávke pridal NaH (95 %, 25 mg, 0,95 mmol) . Reakčná zmes sa 30 minút miešala pri laboratórnej teplote a pridal sa difenyldisulfid (185 mg, 0,88 mmol). Reakčná zmes sa 24 hodín miešala pri laboratórnej teplote a naliala sa do vody (50 mL) . Vodná vrstva sa extrahovala EtOAc (3 x 20 mL) a spojené organické vrstvy sa premyli solankou, sušili (MgSOJ a zahustili vo vákuu. Rýchla chromatografia s elúciou 20 % acetónu v hexánoch poskytla terc-butylester kyseliny 4-(351 fenylsulfanyl-líf-indol-7-yl) -piperidín-l-karboxylovej ako svetlohnedú pevnú látku. (200 mg) .
Krok 2:
terc-butylester kyseliny 4-(3-benzénsulfonyl-lN-indol-7-yl)piperidín-1-karboxylovéj
Do ľadom vychladeného roztoku terc-butylesteru kyseliny 4(3-f enylsulf anyl-l/í-indol-7-yl) -piperidí n-l-karboxylové j (190 mg, 0,48 mmol) v metylénchloride (20 mL) sa v dusíkovej atmosfére po častiach pridala kyselina m-chlórperoxybenzoová (166 mg, 0,96 mmol). Reakcia sa ukončila pri 0 °C za dve hodiny. Reakčná zmes sa zriedila metylénchloridom (30 mL) a premyla vodou (15 mL). Organická vrstva sa premyla 5 % KOH (15 mL) a zahustila sa za poskytnutia terc-butylesteru kyseliny 4(3-benzénsulfonyl-lH-indol-7-yl)-piperidín-l-karboxylovej (156 mg) .
Krok 3
3-benzénsulfonyl-7-piperidín-4-yl-lN-indol
Do roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(3-benzénsulfonyllff-indol-7-yl)-piperidín-l-karboxylovej (200 mg, 0,45 mmol) v metylénchloride (20 mL) sa v dusíkovej atmosfére pridala TFA (5 mL) . Po 30 minútach sa reakčná zmes zahustila vo vákuu a rozdelila sa medzi 10 % vodný roztok KOH (30 mL) a EtOAc (30 mL) . Acetátová vrstva sa vysušila (MgSOJ a zahustila za poskytnutia produktu ako svetlohnedého oleja. Triturácia s éterom poskytla 3-benzénsulfonyl-7-piperidín-4-yl-lff-indol (301) ako svetlohnedú pevnú látku (113 mg), b. t. 186-189,5 °C.
Príklad 4
3-benzénsulfonyl-1-metyl-7-piperazín-1-yl-lff-indol
Krok 1:
terc-butylester kyseliny 4-(3-benzénsulfonyl-l-metyl-lff-indol7-yl)-piperazin-l-karboxylovej
Nátriumhydrid (0,12 g 60 % disperzia v minerálnom oleji, 3 mmol) sa pridal do ladom chladeného roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(3-benzénsulfonyl-ltf-indol-7-yl)-piperazín-1karboxylovej (1 g, 2,3 mmol) v 20 mL DMF. Po 15 minútovom miešaní pri laboratórnej teplote sa pridal metyljodid (0,17 mL, 3 mmol) . Pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl vodou a solankou, sušil sa (síran sodný) a odparil. Chromatografia na silikagéle (20 % etylacetátu v hexáne) poskytla 0,9 g terc-butylesteru kyseliny 4-(3-benzénsulfonyl-l-metyl-ltf-indol-7-yl)-piperazín-1karboxylovej ako penu, hmôt. spekt. M+ 455.
Krok 2:
3-benzénsulfonyl-l-metyl-7-piperazín-l-yl-lH-indol
Odstránenie ochrany terc-butylesteru kyseliny 4—(3— benzénsulfonyl-l-metyl-líí-indol-7-yl) -piperazín-1karboxylovej, ako sa opisuje v kroku 3, príklad 1, poskytlo voľnú bázu hydrochloridu 3-benzénsulfonyl-l-metyl-7-piperazín54
1-yl-lH-indolu (401) ako bielu pevnú látku, b. t. 249-250 =C. Hydrochloridová sol mala b. t. 293-295 °C.
Sledovaním vyššie opísaného spôsobu, ale nahradením tercbutylesteru kyseliny 4-(3-benzénsulfonyl-líŕ-indol-7-yl)piperazín-l-karboxylovej v kroku 1 príslušnými derivátmi indolu, sa podobne pripravili nasledujúce zlúčeniny:
l-metyl-7-piperazín-l-yl-3-(pyridín-2-sulfonyl)-lH-indol (402), b. t. 297-298 °C,
3-benzénsulfonyl-l-metyl-5-piperazín-l-yl-17í-indol (403), b. t. 239-240 °C (rozklad), l-metyl-7-piperazín-l-yl-3-(2-trifluórmetylbenzénsulfonyl)-1Hindol (404), b. t. 295 °C,
3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-l-metyl-7-piperazín-l-yl-ltf-indol (405), b. t. 300 °C, l-metyl-7-piperazín-l-yl-3-(3-tri fluórmetylbenzénsulfonyl)-1Hindol (406), b. t. 279-280 °C,
3- (2-chlórbenzénsulfonyl) -l-metyl-7-piperazín-l-yl-lJí-indol (407) , b. t. 295-297 °C,
3- (3-chlórbenzénsulfonyl)-l-metyl-7-piperazín-l-yl-ltf-indol (408) , b. t. 300 °C,
3- (2,3-dichlórbenzénsulfonyl)-l-metyl-5-piperazín-l-yl-ltfindol (409), b. t. 198-203 °C,
1-metyl-5-piperazín-l-yl-3-(3-trifluórmetylbenzénsulfonyl)-17íindol (410), b. t. 235-240 °C,
3- (3, 5-dichlórbenzénsulfonyl) -l-metyl-5-piperazín-l-yl-l/íindol (411), b. t. 282-284,5 °C, l-metyl-7-piperazín-l-yl-3-(pyridín-2-sulfonyl) -ltf-indol (412) , b. t. 297-298 °C,
3- (4-fluórbenzénsulfonyl) -l-metyl-5-piperazín-l-yl-ltf-indol (413) , b. t. 195-207 °C,
3-(2-chlórbenzénsulfonyl)-l-metyl-5-piperazín-l-yl-l.tf-indol (414) , b. t. 249,6-253 °C,
3-(3-chlórbenzénsulfonyl)-l-metyl-5-piperazín-l-yl-lN-indol (415) , b. t. 185,5-188,5 °C a l-metyl-5-piperazín-l-yl-3- (pyridín-2-sulfonyl)-lH-indol (416) , b. t. 256,8-257,5 °C.
Sledovaním vyššie opísaného spôsobu, ale nahradením metyljodidu v kroku 1 izopropyljodidom, sa podobne pripravila nasledujúca zlúčenina:
3-benzénsulfonyl-l-izopropyl-5-piperazín-l-yl-lH-indol (417), M+H = 384.
Príklad 5
3-benzénsulfonyl-7- (4-metyl-piperazín-l-yl-lH-indol
Roztok 3-benzénsulfonyl-7-piperazín-l-yl-lH-indolu (101) (500 mg, 1,46 mmol) a 1 mL 37 % vodného formaldehydu v 25 mL etanolu sa 30 minút hydrogenizoval za atmosférického tlaku v prítomnosti 250 mg 10 % Pd-C. Zmes sa filtrovala, zriedila vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva etylacetátu sa premyla vodou a soľankou, sušila sa a odparila za výťažku surovej voľnej báze 3-benzénsulfonyl-7-(4-metyl-piperazín-lyl)-IN-indolu.
Hydrochloridová soľ vykryštalizovala z roztoku etanolu s éterom za poskytnutia 290 mg zlúčeniny (501), b. t. 160-162 °C.
Sledovaním vyššie opísaného spôsobu, ale nahradením 3benzénsulfonyl-7-piperazín-l-yl-ltf-indolu príslušnými derivátmi indoiu, sa podobne pripravili nasledujúce zlúčeniny:
3-benzénsulfonyl-l-metyl-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-lH-indol (502), b. t. 260-262 °C,
3- (3, 4-dichlórbenzénsulfonyl) -7- (4-metylpiperazín-l-yl) -líŕindol (503), b. t. 196-203 °C,
3- (2-chlórbenzénsulfonyl) -7- (4-metylpiperazín-l-yl) -lŕf-indol (504) , b. t. 168,5-175,9 °C,
3- (3-chlórbenzénsulfonyl) -7- (4-metylpiperazín-l-yl) -líf-indol (505) , b. t. 163-171 °C,
3- (2, 4-dichlórbenzénsulfonyl)-7-(4-metylpiperazin-l-yl)-1Hindol (506), b. t. 199-203 °C,
3- (3,5-dichlórbenzénsulfonyl)-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-1Hindol (507), b. t. 237,1-241,5 °C,
7- (4-metylpiperazín-l-yl)-3-(2-trifluórmetylbenzénsulfonyl) ltf-indol (508), b. t. 237,1-241,5 °C,
3-benzénsulfonyl-5- (4-metylpiperazín-l-yl)-IH-indol (509), M+H 356 a
3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-7-(l-metyl-piperazín-4-yl)-IH-indol (510), b. t. 178-182 °C.
Sledovaním vyššie opísaného spôsobu, ale nahradením formaldehydu príslušnými aldehydmi, sa podobne pripravili nasledujúce zlúčeniny:
3-benzénsulfonyl-7-(4-propylpiperazín-l-yl)-lH-indol (512), b. t. 290-295 °C a
3-benzénsulfonyl-7-(4-etylpiperazín-l-yl)-lH-indol (513), b.
t. 274-275 °C.
Alternatívna príprava 3-benzénsulfonyl-7-(4-metyl-piperazín-lyl) -líf-indolu
Krok 1:
l-benzénsulfonylmetyl-3-chlór-2-nitrobenzén
V 450 mL THF obsahujúceho 86 g chlórmetásulfonylbenzénu (0,52 mol) sa rozpustilo 100 g l-chlór-2-nitrobenzénu (0,52 mol) . Roztok sa nalial do 12 % (1 M) roztoku terc-butoxidu draselného (KOtBu) v THF (1,1 kg, 2,2 ekv.), ktorý sa chladil na -48 °C a mechanicky miešal. Rýchlosť pridávania sa riadila tým, aby vnútorná teplota roztoku THF/KOtBu neprekročila -40 °C. Po adícii sa zmes (sýto nachová) miešala ďalšie tri hodiny pri teplote medzi -45 °C až -40 °C, dokiaľ TLC analýza, 4:1 hexány s etylacetátom, neukázala, že sa spotrebovali všetky východzie látky. Zmes sa zaliala 200 mL kyseliny octovej, a tým sa ohriala na -15 °C. Táto zmes sa potom pomaly zaliala celkom 2,4 L vody. Zmes sa miešala ďalších 18 hodín, filtrovala sa a premyla sa 1,5 L vody v 500 mL alikvotných čiastkach. Filtračný koláč sa premyl hexánmi a vákuovo sa sušil pri 45-50 °C za preplachovania dusíkom s výťažkom 136 g l-benzénsulfonylmetyl-3-chlór-2-nitrobenzénu, bod tavenia 141142 °C.
Krok 2:
1-(3-benzénsulfonylmetyl-2-nitrofenyl)-4-metylpiperazín
V 25 mL N-metylpiperazínu sa pod dusíkom a za miešania vytvorila kaša s 10 g 1-benzénsulfonylmetyl-3-chlcr-2-nitrobenzénu. Zmes sa 14 hodín zahrievala na 80 °C (teplota olejového kúpela). Reakcia sa zaliala pri 80 °C 125 mL vody a hustá kaša sa filtrovala, premyla 100 mL vody a 100 mL hexánmi a štyri hodiny sa vákuovo sušila pri 45 °C za preplachovania dusíkom s výťažkom 11,7 g 1-(3-benzénsulfonylmetyl-2nitrofenyl)-4-metylpiperazínu, bod tavenia 180-182 °C.
Krok 3:
2-benzénsulfonylmetyl-6- (4-metylpiperazín-l-yl)-fenylamín
Roztok 1- (3-benzénsulfonylmetyl-2-nitrofenyl)-4-metylpiperazínu (25 g) v tetrahydrofuráne (500 mL), ktorý sa pripravil pomocou zahrievania na 45 °C, sa pridal do suspenzie pripravenej na hydrogenizáciu s Pearlmanovým katalyzátorom (20 % Pd(OH)2/C, 0,5 g) v tetrahydrofuráne (20 mL). Miešanie pokračovalo v atmosfére vodíka pri 45 °C, dokiaľ sa reakcia nedokončila (asi 29 hodín). Po ochladení sa katalyzátor odfiltroval na Solkafloc™ (10 g) a premyl sa tetrahydrofuránom (50 mL) . Filtrát sa zahustil vo vákuu za poskytnutia 24,9 g 2benzénsulfonylmetyl-6- (4-metylpiperazín-l-yl) -fenylamínu ako peny.
Krok 4:
3-benzénsulfonyl-7- (4-metyl-piperazín-l-yl)-lň-indol
Do roztoku 2,3 g 2-benzénsulfonylmetyl-6-(4-metylpiperazín-l-yl)-fenylamínu v 20 mL trimetyl-ortoformiátu sa pridala kyselina p-toluénsulfonová (120 mg). Zmes sa zahrievala v atmosfére dusíka dve hodiny k varu. Zmes sa ochladila na 60 °C a pridala sa jedna šupinka KOH. Zmes sa opäť 1,5 hodiny zahrievala k varu. Ohrev olejového kúpeľa sa vypol a zmes sa cez noc miešala pod dusíkom. Do zmesi sa pridalo 50 mL nasýteného roztoku chloridu amónneho a 100 mL EtOAc. Nachová organická vrstva sa oddelila od číreho vodného roztoku, premyla sa 45 mL vody a odparila sa na penu. Táto pena sa rozpustila v 80 mL štandardného EtOH 200. Po zriedení kryštalizovala voľná báza. Táto zmes sa zahrievala k varu, aby sa pevná látka opäť rozpustila a po odstránení ohrevu sa k nej pridalo 5 mL nasýteného roztoku HCl v etanole. Zmes sa za
mL nasýteného
ochladila na
kryštály, aby
zahustila na
miešania vložili sa mL a filtrovala sa. Takto zhromaždená pevná látka sa premyla asi 3 mL EtOH a sušila sa vo vákuovej sušiarni pri 50 °C za poskytnutia 1,9 g 3benzénsulfonyl-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-ltf-indolu (501), b. t. 160-162 °C.
Príklad 6
3-benzénsulfonyl-2-metyl-7-piperazín-l-yl-líí-indol
Krok 1:
terc-butylester kyseliny 4-(2-metyl-3-fenylsulfanyl-ltf-indol7-yl)-piperazín-l-karboxylovej
Nátriumhydrid (0,08 1,9 mmol) sa pridal do mmol) terc-butylesteru piperazín-l-karboxylovej g 60 % disperzia v minerálnom oleji, ladom chladeného roztoku 0,4 g (1,3 kyseliny 4-(2-metyl-lH-indol-7-yl)(21) v 5 mL DMF, ktorý sa pripravil podľa opisu pre preparát 3, a výsledná zmes sa desať minút miešala. Pridal sa difenyldisulfid (0,3 g, 1,4 mmol) a roztok sa štyri hodiny miešal pri laboratórnej teplote. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala etylacetátom. Extrakt sa premyl solankou, sušil sa a odparil za poskytnutia 0,5 g tercbutylesteru kyseliny 4-(2-metyl-3-fenylsulfanyl-ltf-indol-7yl)-piperazín-l-karboxylovej ako oleja, M+ 409.
Krok 2:
terc-butylester kyseliny 4-(3-benzénsulfonyl-2-metyl-lff-indol7-yl)-piperazín-l-karboxylovej
Do miešaného roztoku terc-butylesteru kyseliny 4-(2-metyl3-fenylsulfanyl-l/í-indol-7-yl) -piperazín-l-karboxylovej (0, 5 g, 1,2 mmol) v 25 mL metanolu sa pridal Oxone™ (1,5 g, 2,4 mmol) v 20 mL vody. Zmes sa dve hodiny miešala, zriedila vodou a extrahovala etylacetátom. Etylacetátový extrakt sa sušil (síran sodný) a odparil za poskytnutia pevného zvyšku N-oxidu sulfónu. Ten sa- rozpustil v 50 mL metanolu a 12 hodín sa hydrogenizoval za atmosférického tlaku nad 0,3 g 10 % Pd-C. Pridal sa dichlórmetán a zmes sa filtrovala a odparila. Triturácia zvyšku s éterom poskytla 0,25 g terc-butylesteru kyseliny 4-(3-benzénsulfonyl-2-metyl-lH-indol-7-yl)-piperazin-l-karboxylovej ako bielu, pevnú látku, b. t. 168-169 °C.
Krok 3:
hydrochlórid 3-benzénsulfonyl-2-metyl-7-piperazín-l-yl-lŕíindolu
V dvoch mL dichlórmetánu sa rozpustil terc-butylester kyseliny 4-(3-benzénsulfonyl-2-metyl-lN-indol-7-yl)-piperazín-l-karboxylovej (0,25 g) a pridali sa 2 mL kyseliny trifluóroctovej. Po desiatych minútach sa zmes zahustila vo vákuu, previedla sa do vody a premyla sa éterom. Vodná vrstva sa alkalizovala hydroxidom amónnym, extrahovala dichlórmetánom a extrakt sa sušil (síran sodný) a odparil za poskytnutia surovej volnej báze, ktorá sa kryštalizovala zo zmesi dichlórmetánu s éterom za poskytnutia 35 mg 3-benzénsulfonyl2-metyl-7-piperazín-l-yl-lH-indolu (601), b. t. 188-190 °C.
Sledovaním vyššie opísaného spôsobu, ale nahradením difenyldisulfidu v kroku 1 príslušne substituovanými difenyldisulfidmi, sa podobne pripravili nasledujúce zlúčeniny:
3- (4-chlórbenzénsulfonyl) -2-metyl-7-piperazín-l-yl-líf-indol (602) , b. t. 118-120 °C,
3- (4-fluórbenzénsulfonyl) -2-metyl-7-piperazín-l-yl-17í-indol (603) , b. t. 232-236 °C a
3-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-7-piperazín-l-yl-lH-indol (604) , b. t. 182-184 °C.
Príklad 7
3-fenylsulfanyl-7-piperazín-1-yl-ΙΗ-indol
Kyselina trifluóroctová (5 mL) sa pridala do roztoku 4 mL dichlórmetánu s terc-butylesterom kyseliny 4-(3-fenylsulfanyl-lH-indol-7-yl)-piperazín-l-karboxylovej (700 mg, 1,7 mmol), ktorý sa pripravil, ako sa opisuje v kroku 1 príkladu 1. Po 15 minútach sa roztok zriedil vodou, alkalizoval sa hydroxidom amónnym a extrahoval sa dichlórmetánom. Dichlórmetánový extrakt sa premyl soľankou a odparil sa za poskytnutia 3-fenylsulf anyl-7-piperazín-l-yl-lŕŕ-indolu (701) ako pevnej látky. Hydrochloridová sol kryštalizovala z etanolického roztoku HCI za poskytnutia 500 mg bielej pevnej látky, b. t. 300 °C. Sledovaním vyššie opísaného spôsobu, ale nahradením terc-butylesteru kyseliny 4-(3-fenylsulf anyl-lííindol-7-yl)-piperazín-l-karboxylovej príslušnými sulfanylovými derivátmi, sa podobne pripravili nasledujúce zlúčeniny:
3-(2, 3-dichlórfenylsulfanyl)-5-piperazín-l-yl-lH-indol (702),
b. t. 255,1-255,5 °C,
3-fenylsulfanyl-5-piperazín-l-yl-l/f-indol (703), b. t. 246-247 °C a
3- (2, 6-dichlórfenylsulfanyl) -5-piperazín-l-yl-l/í-indol (704) , M+H = 378.
Príklad 8
Kompozície pre perorálnu aplikáciu
Zložka % hmotnosti
Aktívna zložka 20,0
Laktóza 79,5
Stearát horečnatý 0,5
Zložky sa zmiešali a naplnili do kapsúl, z ktorých každá obsahovala 100 mg; jedna kapsula obsahuje približne celkovú dennú dávku.
Príklad 9
Kompozície pre perorálnu aplikáciu
Zložka % hmotnosti
Aktívna zložka 20,0
Stearát horečnatý 0,5
Nátriumkroskarmelóza 2,0
Laktóza 79,5
PVP (polyvinylpyrolidón) 1,0
Zložky sa spojili a granulovali s použitím rozpúšťadla, ako je metanol. Prípravok sa potom sušil a formuloval do tabletiek (obsahujúcich asi 20 mg aktívnej zlúčeniny) na vhodnom stroji pre výrobu tabletiek.
Príklad 10
Kompozície pre perorálnu aplikáciu
Zložka Množstvo
Aktívna zlúčenina 1,0 g
Kyselina fumárová 0,5 g
Chlorid sodný 2,0 g
Metylparabén 0,15 g
Propylparabén 0,05 g
Granulovaný cukor 25,5 g
Sorbitol (70 % roztok) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Príchuť 0,035 mL
Farbivá 0,5 g
Destilovaná voda doplniť do 100 mL
Zložky sa zmiešajú, aby vytvorili suspenziu pre orálnu aplikáciu.
Príklad 11
Parenterálny prípravok (IV)
Zložka Množstvo
Aktívna zložka 0,25 g
Chlorid sodný aby sa pripravil izotonický roztok
Voda pre injekcie sa doplní do 100 mL
Aktívna zložka sa rozpustila v časti vody pre injekcie. Potom sa za miešania pridalo dostatočné množstvo chloridu sodného, aby vznikol izotonický roztok. Roztok sa dokončil odmeraním zvyšného množstva vody pre injekcie, filtroval sa cez membránový filter 0,2 mikrónu a balil sa za sterilných podmienok.
Príklad 12 Čipkový prípravok
Zložka % hmotnosti
Aktívna zložka 1,0
Polyetylénglykol 1000 74,5
Polyetylénglykol 4000 24,5
Zložky sa spolu roztavili a zmiešali na parnom kúpeli a naliali sa do formičiek obsahujúcich 2,5 g celkovej hmotnosti.
Príklad 13 Topický prípravok
Zložky gramy
Aktívna zložka 0,2-2
Span 60 2
Tween 60 2
Minerálny olej 5
Petrolatum 10
Metylparabén 0,15
Propylparabén 0,05
BHA (butylovaný hydoxyanizol) 0,01
Voda do 100
Všetky zložky s výnimkou vody sa spojili a za miešania sa zahrievali asi na 60 °C. Potom sa pri 60 °C pridalo dostatočné množstvo vody za silného miešania, aby sa zložky emulgovali a potom sa pridalo toľko vody, aby celková hmotnosť bola 100 g.
Príklad 14
Sprejové prípravky pre nazálnu aplikáciu
Pripravilo sa niekoľko vodných suspenzií obsahujúcich od asi 0,025 do 0,5 % aktívnej zlúčeniny ako sprejové prípravky pre nazálnu aplikáciu. Prípravky voliteľne obsahujú neaktívne prísady, ako sú napríklad mikrokryštalická celulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, dextróza a podobne. Pre nastavenie hodnoty pH možno pridať kyselinu chlorovodíkovú. Nazálne sprejové prípravky sa môžu aplikovať pomocou odmernej pumpy pre nazálnu aplikáciu spreja, ktorá pri uvedení do chodu prepúšťa typicky asi 50 až 100 mikrolitrov prípravku. Typický rozvrh podávania je 2 až 4 spreje každé štyri až dvanásť hodín.
Príklad 15
Väzobné štúdie rádioaktívne označeného ligandu
Väzobná aktivita zlúčenín tohoto vynálezu in vitro sa stanovovala nasledovne.
Duplikátne stanovenie afinity ligandu sa uskutočňovalo pomocou konkurenčnej väzby [3H]LSD na bunkových membránach odvodených z buniek HEK293 stabilne exprimujúcich rekombinantný ľudský receptor 5-HT6.
Všetky stanovenia sa uskutočňovali v tlmiacom roztoku obsahujúcom 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSCh, 0,5 mM EDTA, 1 mM kyseliny askorbovej, pH = 7,4 pri 37 °C, v 250 mikrolitroch reakčného objemu. Skúšobné skúmavky obsahujúce [3H]LSD (5 nM) , konkurenčný ligand, a membránu sa inkubovali na vodnom kúpeli 60 minút pri 37 °C za pretriasania, filtrovali sa na doštičky Packard GF-B (dopredu namočených 0,3 % PEI) s použitím zberného zariadenia na bunky Packard s 96 jamkami a trikrát sa premyli v ľadovo chladnom roztoku 50 mM Tris-HCl. Viazaný [3H]LSD sa stanovil ako počet rádioaktívnych impulzov za minútu s použitím Packard TopCount.
Nahradenie [3H]LSD na väzobných miestach sa kvantifikovalo pomocou preloženia údajov vyjadrujúcich väzbu v závislosti na koncentrácii logistickou rovnicou so štyrmi parametrami:
/ - základná hodnota í max väzba = základná hodnota +1 -hui (log [ligand] -lcgnccn \ 1 + 10 kde Hill je smernica krivky, [ligand] je koncentrácia konkurenčného rádioaktívne označeného ligandu a IC£0 je koncentrácia rádioaktívneho ligandu vytvárajúceho polovičnú maximálnu špecifickú väzbu rádioaktívneho ligandu. Špecifické väzobné okno je rozdiel medzi Bmax a základnými parametrami.
Protokolom, ako sa uvádza v príklade 15, sa zlúčeniny vzorca I testovali a zistilo sa, že sú selektívnymi antagonistami 5-HT6.
Zatiaľ čo sa predložený vynález opisoval s odkazom na jeho špecifické uskutočnenia, odborníkom v technike by malo byť zrejmé, že možno uskutočniť rozličné zmeny a ekvivalentné náhrady bez toho, aby došlo k odklonu od skutočného ducha a rámca vynálezu. Naviac k predmetu a rámcu predloženého vynálezu sa mnohé modifikácie môžu uskutočňovať tak, aby sa prispôsobili konkrétnej situácii, látkam, zloženiu látok, spôsobom, jednotlivému kroku alebo jednotlivým krokom. Všetky také modifikácie sú myslené tak, aby spadali do rámca tu pripojených patentových nárokov.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
    R2
    R1 je -S(O)o-2-A, -C (O)-A alebo -(CH2)0-i-A, kde A sa vyberie z arylu alebo heteroarylu volitelne substituovaným jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsufonylamino,
    R2 sa vyberie z vodíka, zo skupiny Ci-g-alkyl, Ci_6-alkoxy a Ci-6-alkyltio,
    R3 sa vyberie z vodíka a zo skupiny Ci-6-alkyl,
    R4 sa vyberie z vodíka, halogénu, skupiny Ci-6-alkyl, Ci_6alkoxy, Ci-6-alkyltio, haloalkyl, kyano a alkylkarbonyl a
    jeden zo substituentov R5, R6 alebo R7 je skupina so všeobecným vzorcom B, kde W je -CH- skupina alebo atóm dusíka a R8, R9 a R10 sa každý nezávisle vyberie z vodíka a Ci-i0-alkylu alebo R8 a R9 môžu spolu vytvoriť alkylén s tromi až so štyrmi atómmi uhlíka;
    vzorec B a z ostatných substituentov R5, alebo R7 sa každý nezávisle vyberie z vodíka, halogénu, skupiny Ci-6_ alkyl, Ci-e-alkoxy, Ci-6-alkyltio, haloalkyl, kyano a alkylkarbonyl, alebo jej jednotlivé izoméry, racemické alebo neracemické zmesi izomérov, jej prelieky alebo jej farmaceutický prijateľné soli či solváty.
    Zlúčenina podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R1 je -SO2-A.
    Zlúčenina podľa nároku 2 vyznačujúca sa tým, že A je arylová skupina.
    Zlúčenina podľa nároku 3 vyznačujúca sa tým, že A je fenyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulf onylamino .
    Zlúčenina podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R1 je skupina -S-A.
    Zlúčenina podľa nároku 5 vyznačujúca sa tým, že A je arylová skupina.
    Zlúčenina podľa nároku 6 vyznačujúca sa tým, že A je fenyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino.
    8. Zlúčenina podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R7 je skupina všeobecného vzorca B a W je atóm dusíka.
    9. Zlúčenina podľa nároku 8 vyznačujúca sa tým, že R1 je -SO2-A.
    10. Zlúčenina podľa nároku 9 vyznačujúca sa tým’, že A je aryl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulf onylamino .
    11. Zlúčenina podlá nároku 10 vyznačujúca sa tým, že A je fenyl volitelne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulf onyl amino .
    12. Zlúčenina podľa nároku 9 vyznačujúca sa tým, že A je heteroaryl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino.
    13. Zlúčenina podlá nároku 12 vyznačujúca sa tým, že A je pyridyl alebo benzotiazolyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyi, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino.
    14. Zlúčenina podlá nároku 8 vyznačujúca sa tým, že R1 je skupina -S-A.
    15. Zlúčenina podlá nároku 14 vyznačujúca sa tým, že A je aryl voliteine substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino .
    16. Zlúčenina podlá nároku 15 vyznačujúca sa tým, že A je fenyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulfonylamino .
    17. Zlúčenina podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že R5 je skupina všeobecného vzorca B a W je atóm dusíka.
    18. Zlúčenina podľa nároku 17 vyznačujúca sa tým, že R1 je -SO2-A.
    19. Zlúčenina podľa nároku 18 vyznačujúca sa tým, že A je arylová skupina.
    20. Zlúčenina podlá nároku 19 vyznačujúca sa tým, že A je fenyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulf onylamino .
    21. Zlúčenina podľa nároku 17 vyznačujúca sa tým, že R1 je skupina -S-A.
    22. Zlúčenina podľa nároku 21 vyznačujúca sa tým, že A je aryl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulf onyl amino .
    23. Zlúčenina podľa nároku 22 vyznačujúca sa tým, že A je fenyl voliteľne substituovaný jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo skupiny hydroxy, kyano, nižší alkyl, nižší alkoxy, tioalkyl, halo, haloalkyl, hydroxyalkyl, nitro, alkoxykarbonyl, alkylkarbonyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylaminosulfonyl a alkylsulf onyl amino .
    24. Zlúčenina podľa nároku 8, kde zlúčeninou je:
    3-benzénsulfonyl-7-piperazin-1-yl-ltf-indol,
    3-benzénsul fonyl- l-metyl-7-piperazí n-l -yl-lŕf-indol,
    3-benzénsulfonyl-2-metyl-7-piperazín-l-yl-lK-indol,
    3-(4-chlórbenzénsulfonyl)-2-metyl-7-piperazín-l-yl-17íindol,
    3- (4-metoxybenzénsulfonyl) -2-metyl-7-piperazín-l-yl-líŕindol,
    7-piperazín-l-yl-3-(pyridín-4-sulfonyl)-lH-indol,
    7-piperazín-l-yl-3-(pyridín-2-sulŕonyl)-lH-indol,
    1- metyl-7-piperazín-l-yl-3- (pyridín-2-sulfonyl) -ltf-indol, 3-benzénsulfonyl-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-ltf-indol,
    3- (3, 4-dichlórbenzénsulfonyl) -7-piperazín-l-yl-l/í-indol,
  2. 2- (7-piperazín-l-yl-17í-indol-3-sulfonyl) -benzotiazol,
  3. 3- (
  4. 4-fluórbenzénsulfonyl)-2-metyl-7-piperazín-l-yl-lHindol,
    3- (4-fluórbenzénsulfonyl) -7-piperazín-l-yl-lJŕ-índol,
    3-benzénsulfonyl-7-piperidín-4-yl-l/í-indol,
    7-piperazín-l-yl-3- (toluén-4-sulfonyl) -lŕf-indol,
    3- (3, 5-dichlórbenzénsulfonyl) -7-piperazín-l-yl-l.tf-indol,
    3-(3-chlórbenzénsulfonyl)-7-piperazín-l-yl-lH-indol,
    3-(2-chlórbenzénsulfonyl)-7-piperazín-l-yl-lH-indol,
    7-piperazín-l-yl-3-(2-trifluórmetylbenzénsulfonyl)— lír— indol,
    1-metyl-7-piperazín-l-yl-3- (2-trifluórmetylbenzénsulfonyl) lŕf-indol,
    3-(4-fluórbenzénsulfonyl)-l-metyl-7-piperazín-l-yl-lHindol, l-xnetyl-7-piperazín-l-yl-3- (pyridín-2-sulfonyl) -177-indol, l-metyl-7-piperazín-l-yl-3- (3-trifluórmetylbenzénsulfonyl) lH-indol,
    3-(2-chlórbenzénsulfonyl)-l-metyl-7-piperazín-l-yl-lHindol,
    3-(3-chlórbenzénsulfonyl)-l-metyl-7-piperazín-l-yl-17í75 indol,
    3-benzénsulfonyl-l-metyl-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-lffindol,
    3-(3,4-dichlórbenzénsulfonyl)-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-lffindol,
    3-(2-chlórbenzénsulfonyl)-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-lffindol,
    3- (3-chlórbenzénsulfonyl)-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-lffindol,
    3-(2,4-dichlórbenzénsulfonyl) -7-(4-metylpiperazín-l-yl)-lffindol,
    3-(3, 5-dichlórbenzénsulfonyl)-7-(4-metylpiperazín-l-yl)-lffindol,
    7-(4-metylpiperazín-l-yl)-3-(2-trifluórmetylbenzénsulfonyl)-lff-indol,
    3-fenylsulfanyl-7-piperazín-1-yl-lff-indol alebo jej jednotlivý izomér, racemická či neracemická zmes izomérov alebo jej farmaceutický prijatelná sol či solvát.
    25. Zlúčenina podľa nároku 17, kde zlúčeninou je:
    3-benzénsulfonyl-5-piperazín-1-yl-lff-indol,
    3-benzénsulfonyl-l-metyl-5-piperazin-l-yl-lff-indol,
    3-(2,3-dichlórfenylsulfanyl) -5-piperazín-l-yl-lff-indol,
    3-(2, 3-dichlórbenzénsulfonyl)-5-piperazín-l-yl-lff-indol,
    3-(2,3-dichlórbenzénsulfonyl)-l-metyl-5-piperazín-l-yl-lffindol, l-metyl-5-piperazín-l-yl-3- (3-trifluórmetylbenzénsulfonyl) lff-indol,
  5. 5-piperazín-l-yl-3- (4-trifluórmetylbenzénsulfonyl)-lff76 indol,
    3-(4-chlórbenzénsulfonyl)-5-piperazin-1-yl-ltf-indol,
    3- (3,5-dichlórbenzénsulfonyl) -5-piperazín-l-yl-lŕí-indol,
    3-(3,5-dichlórbenzénsulfonyl)-1-metyl-5-piperazín-l-yl-1Hindol,
    3-fenylsulfanyl-5-piperazín-1-yl-lH-indol,
    3- (2-chlórbenzénsulfonyl) -5-piperazín-l-yl-lJí-indol,
    3- (4-fluórbenzénsulfonyl) -5-piperazín-l-yl-líf-indol,
    3- (4-fluórbenzénsulfonyl) -l-metyl-5-piperazín-l-yl-lJŕindol,
    3- (2-chlórbenzénsulfonyl) -l-metyl-5-piperazín-l-yl-lŕf-indol alebo jej jednotlivý izomér, racemická či neracemická zmes izomérov alebo jej farmaceutický prijateľná soľ či solvát.
    26. Farmaceutická kompozícia obsahujúca terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zlúčeniny z akéhokoľvek nároku 1 až 25 v primiešanine s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
    27. Zlúčenina z akéhokoľvek nároku 1 až 25 pre použitie ako liečiva.
    28. Použitia jednej alebo viacerých zlúčenín z akéhokoľvek nároku 1 až 25 na výrobu liečiva pre liečenie alebo prevenciu chorobného stavu, ktorý sa zmierni agonistami 5HT6.
    Použitie chorobný podía nároku 28 vyznačujúce stav zahrnuje poruchy CNS.
    sa tým, že
    30. Použitie podía nároku 29 vyznačujúce sa tým, že chorobný stav zahrnuje psychózy, schizofréniu, maniodepresiu, neurologické poruchy, poruchy pamäti, ťažkosti s deficitom pozornosti, Parkinsonovu chorobu, amyotrofickú laterálnu sklerózu, Alzheimerovu chorobu a Huntingtonovu chorobu.
    31. Použitie podlá nároku 28 vyznačujúce sa tým, že chorobný stav zahrnuje poruchy gastrointestinálneho traktu.
    32. Použitie podľa nároku 28 vyznačujúce sa tým, že chorobným stavom je obezita.
    kde R8 je vodík alebo Ci-io-alkyl a A, R2, R3, R4, R9 a R10 sú rovnaké, ako sa definujú v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
    i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 4 vzorec 4 kde P je ochranná skupina a R2, R4, R9 a R10 sú rovnaké, ako sa definujú v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (A-S>2< kde A je aryl alebo heteroaryl, ii) voliteľne alkyláciu dusíkového atómu indolovej skupiny, iii) odstránenie ochrannej skupinyi a iv) voliteľne alkyláciu dusíkového atómu piperazínového alebo piperidínového kruhu.
    34. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca Ib kde R8 je vodík alebo Ci_io-alkyl a A, R2, R3, R4, R9 á R10 sú rovnaké, ako sa definujú v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje
    i) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca 4 vzorec 4 kde P je ochranná skupina a R2, R4, R9 a R10 sú rovnaké, ako sa definujú v nároku 1, so zlúčeninou všeobecného vzorca (A-S) kde A je aryl alebo heteroaryl, ii) oxidáciu atómu síry zlúčeniny všeobecného vzorca (AS) 2, iii) voliteľne alkyláciu dusíkového atómu indolovej skupiny, iv) odstránenie ochrannej skupiny na dusíkovom atóme piperazínového alebo piperidínového kruhu a
    v) voliteľne alkyláciu dusíkového atómu piperazínového alebo piperidínového kruhu.
    35. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca 18a kde R8 je Cj-ic-alkyl a A, R9 a R10 sú rovnaké, ako sa definujú v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuj e
    i) reakciu l-halo-2-nitrobenzénu s halometánsulfonylhenzénom, ii) amináciu produktu získaného v kroku i) s 1-alkylpiperazínom, iii) redukciu nitroskupiny produktu získaného v kroku ii), iv) adíciu ortoformiátu k produktu získanému v kroku iii),
    v) cyklizáciu produktu získaného v kroku iv) za výťažku zlúčeniny vzorca 18a.
    36. Vynález, ako sa tu vyššie opísal.
SK16052003A 2001-06-07 2002-05-29 New indole derivatives with 5-HT6 receptor affinity SK16052003A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29670501P 2001-06-07 2001-06-07
US34021201P 2001-12-13 2001-12-13
PCT/EP2002/005890 WO2002098857A1 (en) 2001-06-07 2002-05-29 New indole derivatives with 5-ht6 receptor affinity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK16052003A3 true SK16052003A3 (en) 2004-10-05

Family

ID=26969776

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK16052003A SK16052003A3 (en) 2001-06-07 2002-05-29 New indole derivatives with 5-HT6 receptor affinity

Country Status (32)

Country Link
US (3) US6787535B2 (sk)
EP (1) EP1401813B1 (sk)
JP (1) JP4187642B2 (sk)
KR (1) KR100600240B1 (sk)
CN (1) CN1257892C (sk)
AR (1) AR036233A1 (sk)
AT (1) ATE353318T1 (sk)
AU (1) AU2002310747B2 (sk)
BG (1) BG108420A (sk)
BR (1) BR0210929A (sk)
CA (1) CA2449874C (sk)
CO (1) CO5630036A2 (sk)
CZ (1) CZ20033529A3 (sk)
DE (1) DE60218037T2 (sk)
ES (1) ES2280546T3 (sk)
HR (1) HRP20030984A2 (sk)
HU (1) HUP0401307A2 (sk)
IL (1) IL158997A0 (sk)
MA (1) MA27032A1 (sk)
MX (1) MXPA03011244A (sk)
NO (1) NO20035359D0 (sk)
NZ (1) NZ529631A (sk)
PA (1) PA8546601A1 (sk)
PE (1) PE20030039A1 (sk)
PL (1) PL367305A1 (sk)
RU (1) RU2294932C2 (sk)
SK (1) SK16052003A3 (sk)
TW (1) TW591015B (sk)
UY (1) UY27322A1 (sk)
WO (1) WO2002098857A1 (sk)
YU (1) YU96103A (sk)
ZA (1) ZA200309005B (sk)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2445653A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
JP2005527463A (ja) * 2001-08-07 2005-09-15 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン
ATE398108T1 (de) 2002-03-27 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Chinolinderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
TW200400177A (en) * 2002-06-04 2004-01-01 Wyeth Corp 1-(Aminoalkyl)-3-sulfonylindole and-indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
UA78999C2 (en) 2002-06-04 2007-05-10 Wyeth Corp 1-(aminoalkyl)-3-sulfonylazaindoles as ligands of 5-hydroxytryptamine-6
US7943639B2 (en) 2002-06-20 2011-05-17 Proximagen Limited Compounds
NZ552283A (en) * 2002-06-20 2008-07-31 Biovitrum Ab Publ New compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders
EP1897876A3 (en) * 2002-06-20 2009-03-18 Biovitrum AB (publ) Compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders
DK1587788T3 (da) * 2002-09-17 2007-09-24 Hoffmann La Roche 2,7-substituerede indoler og anvendelsen deraf som 5-HT6-modulatorer
MXPA05008441A (es) * 2003-02-14 2005-10-19 Wyeth Corp Derivados de heterociclil-3-sulfonilindazol o azaindazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
SI1626720T1 (sl) 2003-04-04 2008-12-31 Lundbeck & Co As H Derivati 4-(2-fenilsulfanil-fenil)-piperidina kotzaviralci ponovnega vnosa serotonina
HRP20060100T3 (en) 2003-07-22 2007-03-31 Arena Pharmaceuticals Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
EP1694663A1 (en) * 2003-12-19 2006-08-30 Biovitrum Aktiebolag Novel benzofuran derivatives, which can be used in prophylaxis or treatment of 5-ht6 receptor-related disorder
SE0303480D0 (sv) * 2003-12-19 2003-12-19 Biovitrum Ab Benzofuranes
US20050250794A1 (en) * 2003-12-19 2005-11-10 Andrew Napper Methods of treating a disorder
DK1701940T3 (da) 2003-12-23 2008-09-08 Lundbeck & Co As H 2-(1H-indolylsulfanyl)-bensylaminderivater som SSRI
GB0400895D0 (en) * 2004-01-15 2004-02-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
AR050253A1 (es) * 2004-06-24 2006-10-11 Smithkline Beecham Corp Compuesto derivado de indazol carboxamida, composicion que lo comprende y su uso para la preparacion de un medicamento
AR052308A1 (es) 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
US7713954B2 (en) * 2004-09-30 2010-05-11 Roche Palo Alto Llc Compositions and methods for treating cognitive disorders
DE602005026543D1 (de) * 2004-09-30 2011-04-07 Hoffmann La Roche Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung kognitiver störungen
WO2006062481A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Biovitrum Ab New benzofuran derivatives and their use in the treatment of obesity, type ii diabetes and cns disorders .
AR054393A1 (es) 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
NZ565872A (en) * 2005-08-15 2011-06-30 Wyeth Corp Substituted-3-sulfonylindazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ES2274725B1 (es) * 2005-11-08 2008-04-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Indeno derivados, su preparacion y su uso como medicamentos.
BRPI0706523A2 (pt) * 2006-01-13 2011-01-04 Wyeth Corp composto de fórmula i; composição farmacêutica; método de tratamento de distúrbios que estão relacionados com ou são afetados pela inibição da recaptação de norepinefrina, o receptor de 5-ht6 ou o receptor de 5-ht2a; método de tratamento de um distúrbio de aprendizado, de um distúrbio cognitivo, de um distúrbio de memória, de um distúrbio de personalidade, de um distúrbio comportamental, de um distúrbio de movimento, de um distúrbio neurodegenerativo, de abstinência de droga, de distúrbio de sono, de um distúrbio alimentar, de uma toxicidade de droga aguda, de um distúrbio cardiovascular, de uma disfunção sexual, de um distúrbio gastrintestinal, de um distúrbio genitourinário, de um distúrbio de dor, de um distúrbio nervoso ou de um distúrbio de sintoma vasomotor; método de tratamento de doença de alzheimer, de um distúrbio de deficiência da atenção, de esquizofrenia, de doença de parkinson, de discinésia tardia, de ataxia, de bradicinésia, de discinésias paroxìsmicas, de sìndrome da perna irrequieta, de tremor, de tremor essencial, de epilepsia, de apoplexia ou de trauma na cabeça; método de tratamento de doença arterial coronariana, de enfarte do miocárdio, de ataque isquêmico transitório, de angina, de fibrilação atrial, de agregação plaquetária, de risco de formação de coágulo sanguìneo, de sìndrome do intestino irritável, de constipação crÈnica, de doença do refluxo gastrintestinal, de dispepsia, de incontinência urinária por estresse ou de incontinência urinária de urgência; método de tratamento de depressão, de distúrbio compulsivo obsessivo, de tendência ao suicìdio, de distúrbio de ansiedade, de distúrbio bipolar, de distúrbio de pánico, de abstinência de nicotina, de abstinência de álcool, de abstinência de cocaìna, de abstinência de heroìna, de abstinência de anfetamina, de abstinência de drogas narcóticas, de insÈnia, de apnéia do sono, de narcolepsia, de distúrbio afetivo sanzonal, de sìndrome da perna irrequieta, de distúrbio de sono de turno de trabalho, de sìndrome da fase do sono retardada, de anorexia nervosa, de bulimia nervosa, de sìndrome do comer noturno, de superalimentação compulsiva, de sìndrome da fadiga crÈnica, de fibromialgia, de neuropatia de dor, de dor antinociceptiva, de sìndrome da dor crÈnica, de neuropatia diabética, de fogacho ou de suor noturno; e uso de um composto
WO2007098418A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
CA2668959A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole and benzofuran 2-carboxamide derivatives
ES2357584T3 (es) 2007-01-08 2011-04-27 Suven Life Sciences Limited Compuestos de 5-(heterociclil) alquil-n-(arilsulfonil)indol y su uso como ligandos de 5-th6.
CA2672190C (en) * 2007-01-08 2013-02-05 Suven Life Sciences Limited 4-(heterocyclyl)alkyl-n-(arylsulfonyl) indole compounds and their use as 5-ht6 ligands
MX2009008324A (es) * 2007-02-16 2009-10-20 Memory Pharm Corp Compuestos 6´-sustituidos que tienen afinidad con el receptor de 5-hidroxitriptamina-6.
ES2389958T3 (es) * 2007-03-21 2012-11-05 Glaxo Group Limited Uso de derivados de quinolina en el tratamiento del dolor
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
ES2366496T3 (es) 2007-05-03 2011-10-20 Suven Life Sciences Limited Compuestos de aminoalcoxi arilsulfonamida y su uso como ligandos 5-ht6.
JP2010528037A (ja) * 2007-05-24 2010-08-19 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション ５−ｈｔ６受容体親和性を有する４’置換化合物
WO2009023844A2 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Memory Pharmaceuticals Corporation 3' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
CA2703157C (en) 2007-10-26 2013-02-05 Suven Life Sciences Limited Amino arylsulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
US9084742B2 (en) 2007-12-12 2015-07-21 Axovant Sciences Ltd. Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-Quinoline
BRPI0908807A2 (pt) * 2008-02-15 2015-07-28 Hoffmann La Roche Derivados de 3-alquil-piperazina e usos dos mesmos
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100022581A1 (en) * 2008-07-02 2010-01-28 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrrolidine-substituted azaindole compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
BRPI0913736A2 (pt) 2008-09-17 2023-04-11 Suven Life Sciences Ltd Composto, processo para a preparação do composto, composição farmacêutica e método para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central
US8318725B2 (en) 2008-09-17 2012-11-27 Suven Life Sciences Limited Aryl indolyl sulfonamide compounds and their use as 5-HT6 ligands
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
US8354539B2 (en) 2009-03-10 2013-01-15 Glaxo Group Limited Indole derivatives as IKK2 inhibitors
CA2786072C (en) 2010-01-05 2014-10-28 Suven Life Sciences Limited Sulfone compounds as 5-ht6 receptor ligands
JP2013536200A (ja) 2010-08-20 2013-09-19 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド オートタキシン阻害剤およびその使用
EP2714680B1 (en) 2011-05-27 2015-11-25 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
CN102924359B (zh) * 2012-10-30 2015-03-11 中国科学院烟台海岸带研究所 一种一锅法合成取代吲哚类化合物的方法
US9663498B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals
CN105541693B (zh) 2014-07-08 2018-10-16 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
WO2017011767A2 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Axovant Sciences Ltd. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of hallucinations associated with a neurodegenerative disease

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5639752A (en) * 1991-11-25 1997-06-17 Pfizer Inc Indole derivatives
MX9700693A (es) 1994-07-26 1997-04-30 Pfizer Derivados del 4-indol.
GB9517559D0 (en) * 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
TR199902590T2 (xx) * 1997-04-18 2000-06-21 Smithkline Beecham P.L.C. Birle�ik 5HT1A 5HT1B ve 5HT1D resept�r antagonist aktivitesi olan indol t�revleri.
US6194410B1 (en) 1998-03-11 2001-02-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolopyrimidine and pyrazolines and process for preparation thereof
US6100291A (en) * 1998-03-16 2000-08-08 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
GB9820113D0 (en) * 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1173432B9 (en) * 1999-04-21 2008-10-15 NPS Allelix Corp. Piperidine-indole compounds having 5-ht6 affinity
AU1542201A (en) * 1999-11-05 2001-05-14 Nps Allelix Corp. Compounds having 5-HT6 receptor antagonist activity
US7034029B2 (en) * 2000-11-02 2006-04-25 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1343756A2 (en) * 2000-11-02 2003-09-17 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
HUP0400682A2 (hu) * 2000-12-22 2004-06-28 Wyeth 5-Hidroxitriptamin-6-ligandumként használható heterociklilalkilindol- és -azaindol-származékok, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2002051837A2 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Wyeth Heterocyclindazole and azaindazole compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
TW593278B (en) * 2001-01-23 2004-06-21 Wyeth Corp 1-aryl-or 1-alkylsulfonylbenzazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
KR20030088508A (ko) * 2001-04-20 2003-11-19 와이어쓰 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의헤테로사이클릴옥시-, -티옥시- 및 -아미노벤즈아졸 유도체
JP2005527463A (ja) * 2001-08-07 2005-09-15 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー Ｃｎｓ疾患を治療するための５−ｈｔ６受容体アフィニティーを有する３−アリールスルホニル−７−ピペラジニル−インドール、−ベンゾフランおよび−ベンゾチオフェン
ATE344030T1 (de) * 2002-10-18 2006-11-15 Hoffmann La Roche 4-piperazinylbenzolsulfonyl-indole mit 5-ht6 rezeptor-affinität

Also Published As

Publication number Publication date
EP1401813B1 (en) 2007-02-07
UY27322A1 (es) 2003-02-28
CA2449874C (en) 2009-06-23
EP1401813A1 (en) 2004-03-31
MA27032A1 (fr) 2004-12-20
PA8546601A1 (es) 2003-01-24
CA2449874A1 (en) 2002-12-12
WO2002098857A8 (en) 2004-04-22
RU2003136731A (ru) 2005-05-20
AU2002310747B2 (en) 2007-10-11
CN1257892C (zh) 2006-05-31
ES2280546T3 (es) 2007-09-16
RU2294932C2 (ru) 2007-03-10
US20030073700A1 (en) 2003-04-17
HRP20030984A2 (en) 2005-10-31
CO5630036A2 (es) 2006-04-28
BR0210929A (pt) 2004-06-08
MXPA03011244A (es) 2004-02-27
AR036233A1 (es) 2004-08-25
US20050171118A1 (en) 2005-08-04
HK1068610A1 (en) 2005-04-29
ATE353318T1 (de) 2007-02-15
US20040248902A1 (en) 2004-12-09
US6787535B2 (en) 2004-09-07
DE60218037D1 (de) 2007-03-22
JP2004533460A (ja) 2004-11-04
PL367305A1 (en) 2005-02-21
KR20040004702A (ko) 2004-01-13
CZ20033529A3 (cs) 2004-04-14
NO20035359D0 (no) 2003-12-02
HUP0401307A2 (hu) 2004-12-28
IL158997A0 (en) 2004-05-12
PE20030039A1 (es) 2003-02-13
TW591015B (en) 2004-06-11
YU96103A (sh) 2006-08-17
BG108420A (en) 2005-02-28
DE60218037T2 (de) 2007-08-23
JP4187642B2 (ja) 2008-11-26
KR100600240B1 (ko) 2006-07-13
ZA200309005B (en) 2005-02-21
WO2002098857A1 (en) 2002-12-12
NZ529631A (en) 2006-08-31
CN1527816A (zh) 2004-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK16052003A3 (en) New indole derivatives with 5-HT6 receptor affinity
EP1401812B1 (en) 4-piperazinylindole derivatives with 5-ht6 receptor affinity
AU2002310747A1 (en) New indole derivatives with 5-HT6 receptor affinity
AU2003283265B2 (en) 4-piperazinyl benzenesulfonyl indoles with 5-HT6 receptor affinity
EP1335722B1 (en) Indolyl-sulfonyl- compounds useful in the treatment of cns disorders
JP3057109B2 (ja) 新規インドール誘導体
KR20050057356A (ko) 2,4-치환된 인돌 및 그의 5-ｈｔ6 조절제로서 용도
JP2006503052A (ja) ２，７−置換インドール及び５−ｈｔ６モジュレーターとしてのその使用
EP0729958A2 (en) Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinyl-piperazines
ZA200309258B (en) 4-Piperazinylindole derivatives with 5-HT6 receptor affinity.
AU2002345587A1 (en) 4-Piperazinylindole derivatives with 5-HT6 receptor affinity

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee