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KR100600240B1 - 5-ｈｔ6 수용체 친화도를 갖는 신규한 인돌 유도체 - Google Patents

5-ｈｔ6 수용체 친화도를 갖는 신규한 인돌 유도체 Download PDF

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KR100600240B1
KR100600240B1 KR1020037016022A KR20037016022A KR100600240B1 KR 100600240 B1 KR100600240 B1 KR 100600240B1 KR 1020037016022 A KR1020037016022 A KR 1020037016022A KR 20037016022 A KR20037016022 A KR 20037016022A KR 100600240 B1 KR100600240 B1 KR 100600240B1
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클라크로빈더글라스
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렙케데이비드브루스
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 일반적으로 5-HT6 수용체 친화도를 갖고, 화학식 I(식 중, R5, R6 및 R7 중 하나가, W는 -CH- 기 또는 질소원자인 화학식 b인 기이고, 다른 치환기는 본원에 정의된 바와 같다)로 표시되는 화합물 또는 이들의 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이런 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 치료제로서의 용도, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

5-ＨＴ6 수용체 친화도를 갖는 신규한 인돌 유도체{NEW INDOLE DERIVATIVES WITH 5-HT6 RECEPTOR AFFINITY}
본 발명은 5-HT6 수용체 친화도를 갖는 신규한 인돌 유도체, 및 관련된 약제학적 조성물, 이를 치료제로서 이용하는 방법, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
뇌의 주요 조절 신경전달물질로서의 신경전달물질 5-하이드록시트립타민(5-HT)의 작용은 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6, 및 5-HT7로 명명된 많은 수의 수용체 부류를 통해 매개된다. 뇌에서의 높은 수준의 5-HT6 수용체 mRNA에 기초하여, 5-HT6 수용체가 중추신경계 장애 병리 및 치료에서 중요한 역할을 할 수 있다는 것이 보고되어 왔다. 특히, 5-HT6 선택적 리간드는 파킨슨씨 병, 헌팅턴 병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 편두통, 알츠하이머 병(인지 기억의 증진), 수면 장애, 거식증 및 대식증과 같은 섭식 장애, 공포 발작(panic attacks), 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 주의력결핍 행동장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀과 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열, 및 또한 척수 손상 및/또는 수두증과 같은 머리 손상과 관련된 장애와 같은 임의의 중추신경계 장애의 치료에 유용한 것으로 알려져 왔다. 이런 화합물은 또한 기능성 대장 장애와 같은 특정 위장(GI) 장애의 치료에 이용될 것으로 기대된다(로트(B. L. Roth) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ter., 1994,268, pages 1403-1410], 시블레이(D. R. Sibley) 등의 문헌[Mol. Pharmacol., 1993,43,320-327], 슬라이트(A. J. Sleight) 등의 문헌[Neurotransmission, 1995,11,1-5], 및 슬라이트(A. J. Sleight) 등의 문헌[Serotonin ID Research Alert, 1997,2(3), 115-118] 참고).
게다가, 5-HT6 길항제 및 5-HT6 안티센스 올리고누클레오타이드는 래트에서 음식 섭취를 감소시키는 효과가 있음이 보고되어 왔다(문헌[Br J Pharmac. 1999 Suppl 126, page 66] 및 [J Psychopharmacol Suppl A64 1997, page 255] 참조).
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 전구약제, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물에 관한 것이다:
Figure 112003046664339-pct00001
상기 식에서,
R1은 -S(O)0-2-A, -C(O)-A, 또는 -(CH2)0-1-A이고, 여기서 A는 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 할로알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노설포닐 및 알킬설포닐아미노로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C1-C6-알킬티오로부터 선택되고;
R3은 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로알킬, 시아노 및 알킬카보닐로부터 선택되고;
R5, R6 및 R7 중 하나는 화학식 b의 기:
Figure 112006006245456-pct00065
상기 식에서,
W는 -CH- 기 또는 질소원자이고;
R8, R9 및 Rl0은 서로 독립적으로 수소, C1-10-알킬 및 벤질로부터 선택되거나, 이들은 서로 함께 C3-C4 알킬렌을 형성할 수 있다]이고;
R5, R6 및 R7 중 다른 것들은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, Cl-6-알킬티오, 할로알킬, 시아노 및 알킬카보닐로부터 선택된다.
삭제
다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 적당한 담체와 함께, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 약제로서 이용하는 것에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 5-HT6 작용제에 의해 완화되는 질병 상태, 특히 알츠하이머 병, 중추신경계 장애, 예를 들면 정신병, 정신분열, 조울증, 신경학적 장애, 파킨슨씨 병, 근위축성 측삭 경화증 및 헌팅턴 병을 포함하는 질병 상태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조용으로 화학식 I의 화합물을 이용하는 것과 관한 것이다. 5-HT6 작용제, 즉 화학식 I의 화합물에 의해 완화되는 다른 질병 상태는 과민성 대장 증후군(IBS), 및 비만을 포함하는 위장 질환이다.
다른 양태에서, 본 발명은
i) P는 보호기이고, R2, R4, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물을 화학식 (A-S)2(A는 아릴 또는 헤테로아릴임)의 화합물과 반응시키는 단계;
ii) 화학식 (A-S)2의 화합물의 황원자를 산화시키는 단계;
iii) 인돌 기의 질소원자를 선택적으로 알킬화시키는 단계;
iv) 피페라진 또는 피페리딘 고리의 질소를 탈보호시켜, R8은 수소이고, A, R2, R3, R4, R9, 및 R10은 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 Ib의 화합물을 제공하는 단계; 및
v) 피페라진 또는 피페리딘 고리의 질소원자를 선택적으로 알킬화시켜, R8은 C1-10-알킬이고, A, R2, R3, R4, R9, 및 R10은 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는,
제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112003046664339-pct00003
Figure 112003046664339-pct00004
다른 실시양태에서, 본 발명은 또한
i) P는 보호기이고, R2, R4, R9, 및 R10은 상기 정의된 바와 같은 화학식 4의 화합물을 화학식 (A-S)2(A는 아릴 또는 헤테로아릴임)의 화합물과 반응시키는 단계;
ii) 인돌 기의 질소원자를 선택적으로 알킬화시키는 단계;
iii) 탈보호시켜, R8은 수소이고, A, R2, R3, R4, R9, 및 R10은 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 Ia의 화합물을 제공하는 단계; 및
iv) 피페라진 또는 피페리딘 고리의 질소원자를 선택적으로 알킬화시켜, R8은 C1-10-알킬이고, A, R2, R3, R4, R9, 및 R10은 상기에서 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는
제조 방법에 관한 것이다:
화학식 4
Figure 112003046664339-pct00005
Figure 112003046664339-pct00006
다른 실시양태에서, 본 발명은 또한
i) 1-할로-2-니트로벤젠을 할로메탄설포닐 벤젠과 반응시키는 단계;
ii) 상기 단계 i)에서 수득된 생성물을 1-알킬피페라진으로 아민화시키는 단계;
iii) 상기 단계 ii)에서 수득된 생성물의 니트로 기를 환원시키는 단계;
iv) 상기 단계 iii)에서 수득된 생성물에 오르토포르메이트를 첨가하는 단계; 및
v) 상기 단계 iv)에서 수득된 생성물을 환형화시켜, 화학식 18a의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112003046664339-pct00007
상기 식에서,
R8은 C1-10-알킬이고,
A, R9, 및 R10은 상기에 정의된 바와 같다.
특별히 별도로 언급되지 않는다면, 명세서 및 청구범위를 포함하는 본원에 사용된 다음의 용어들은 하기의 정의를 갖는다.
"알킬"은 다르게 기재되지 않는 한, 탄소 및 수소원자로만 구성되고, 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 이급-부틸, 삼급-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 또한 "알킬"은 다르게 기재되지 않는 한, 탄소 및 수소원자로만 구성되고, 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 환형 포화 탄화수소 라디칼 또는 선형 또는 분지형 및 환형의 조합된 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필에틸 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"저급 알킬"은 다르게 기재되지 않는 한, 탄소 및 수소원자로만 구성되고, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 1가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 저급 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이급-부틸, 삼급-부틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
"알킬렌"은 다르게 기재되지 않는 한, 탄소 및 수소원자로만 구성되고, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 2가의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알콕시"는 R이 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼인, 라디칼 -O-R를 의미한다. 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알킬티오" 또는 "알킬설파닐"은 R이 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼인, 라디칼 -SR을 의미한다. 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 부틸티오 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"알킬설포닐"은 R이 상기에 정의된 바와 같은 저급 알킬 라디칼인, 라디칼 -S02R을 의미한다. 알킬설포닐 라디칼의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 포함하 지만 이에 한정되지는 않는다.
"아릴"은 다르게 기재되지 않는 한, 하나 이상의 고리가 본질적으로 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 구성된 1가의 환형 방향족 탄화수소 라디칼이며, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 및/또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일(indanyl), 안트라퀴놀리놀일 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 치환된 아릴 라디칼의 예는 플루오로페닐, 클로로페닐, 디클로로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 톨릴 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"헤테로아릴"은 다르게 기재되지 않는 한, 하나, 둘 또는 세 개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황에서 선택된)가 고리 내에 결합된, 하나 이상의 고리를 갖는 1가의 방향족 카보사이클릭 라디칼이며, 하이드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 니트로, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노카보닐, 카보닐아미노, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 및/또는 트리플루오로메틸로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 라디칼의 예는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 인다졸릴(indazolyl), 인돌릴, 이소인돌릴, 나프티리디닐 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"이탈기"는 합성 유기 화학에서 이와 관련하여 통상적 의미를 갖는 기, 즉 알킬화 조건 하에서 치환가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예는 할로겐, 알킬- 또는 아릴설포닐옥시, 예를 들면 메탄설포닐옥시, 에탄설포닐옥시, 티오메틸, 벤젠설포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 선택적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
"아미노-보호기"는 합성 과정 중 바람직하지 않은 반응에 대해서 질소원자를 보호하기 위한 유기 기를 가리키는 보호기를 의미하는 것으로서, 이는 벤질(Bnz), 벤질옥시카보닐 (카보벤질옥시, Cbz), p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 삼급-부톡시카보닐(Boc), 트리플루오로아세틸 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 아미노-보호기로서 Boc 또는 Cbz를 이용하는 것이 바람직한데, 이는 예를 들면 Boc의 경우에는 산(예: 에틸 아세테이트 중의 트리플루오로아세트산 또는 염산)에 의해 또는 Cbz의 경우에는 촉매적 수소화에 의해 비교적 용이하게 제거되기 때문이다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이어서 기술된 일(event) 또는 환경(circumstance)이 일어날 수도 있지만 필수적으로 그럴 필요는 없는 것을 의미하고, 이는 일 또는 환경이 일어나는 경우 및, 일어나지 않는 경우를 포함한다. 예를 들면, "선택적 결합"은 존재할 수 있거나 없을 수 있는 결합을 의미하고, 이는 단일, 이중 또는 삼중 결합을 포함한다.
"보호기"는 합성 화학에서 이와 관련하여 사용되는 통상적인 의미로서, 다기 성(multifunctional) 화합물에서의 하나의 반응 부위를 선택적으로 블로킹하여 화학 반응이 다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 일어날 수 있게 하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 공정은 반응물에 존재하는 반응성 산소 원자를 블로킹하는 보호기에 좌우된다. 알콜성 또는 페놀성 하이드록실 기에 대한, 연속적으로 및 선택적으로 제거될 수 있는 허용가능한 보호기는 아세테이트, 할로알킬 카보네이트, 벤질 에테르, 알킬실릴 에테르, 헤테로사이클릴 에테르, 및 메틸 또는 알킬 에테르 등으로 보호된 기를 포함한다. 카복실 기에 대한 보호 또는 블로킹 기는 하이드록실기에 대해서 기술된 것들과 유사하지만, 삼급-부틸, 벤질 또는 메틸 에스테르가 바람직하다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매"는 이들과 관련하여 기술되는 반응 조건 하에서 용매가 불활성인 것을 의미하고, 이는 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 염화 메틸렌 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 3급 부탄올, 디옥산, 피리딘 등을 포함한다. 이와 반대로 특정되지 않은 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약제학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적 등에 바람직한 약제학적 조성물의 제조에 유용한 것을 의미하고, 이는 인간 약제학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도로도 허용가능한 것을 포함한다.
화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같이 약제학 적으로 허용가능하고, 모 화합물의 목적하는 약제학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 이런 염은 다음을 포함한다:
(1) 염산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 첨가 염; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델(mandelic) 산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 첨가 염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온(예: 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 금속 이온 또는 알루미늄 이온)에 의해 대체되거나, 유기 또는 무기 염기와 배위결합하는 경우에 형성된 염. 허용가능한 유기 염기는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨 및 수산화 나트륨을 포함한다.
바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연 및 마그네슘으로부터 형성된 염이 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 본원에 정의된 바와 같은 산 첨가 염의 용매 첨가형(용매화합물) 또는 결정형(다중형태(polymorph))을 포함하는 것을 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
"용매화합물"은 화학양론적 또는 비화학양론적양의 용매를 함유하는 용매 첨가형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정된 몰 비의 결정성 고체 상태에서의 용매 분자를 트랩하는 경향을 가지므로, 용매화합물을 형성한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화합물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우, 형성된 용매화합물은 알콜레이트이다. 물이 분자 상태를 H20로 유지하는 물질들 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 수화물이 형성되고, 이런 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"전구약제(prodrug)"는 목적하는 약물학적 효과를 생성하기 위해 생체 내에서 예를 들면 생물학적 액체 또는 효소에 의해 투여 후에 약리학적으로 활성형으로 대사되는 화합물의 약리학적으로 비활성형을 의미한다. 화학식 I의 화합물의 전구약제는 생체 내에서 변형(들)체가 분리되어 모 화합물을 방출시킬 수 있는 방식으로, 화학식 I의 화합물에 존재하는 하나 이상의 작용기(들)을 변형시켜 제조된다. 전구약제는 화학식 I의 화합물의 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기가 생체 내에서 분리되어 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴, 카복시 또는 카보닐 기를 각각 재생할 수 있는 임의의 기에 결합되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다. 전구약제의 예는 화학식 I의 화합물에서 하이드록시 작용기(예: N, N-디메틸카보닐)의 에스테르(예: 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카바메이트, 카복실 작용기 의 에스테르(예: 에틸 에스테르, 몰폴리노에탄올 에스테르), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예 N-아세틸), N-마니치(Mannich) 염기, 쉬프 염기 및 엔아미논(enaminone), 케톤 및 알데히드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 에놀 에스테르 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
전구약제는 흡수 전, 도중, 후에 또는 특정 부위에서 대사될 수 있다. 많은 화합물이 주로 간에서 대사되지만, 다른 거의 모든 조직 및 기관, 특히 폐에서 다른 정도의 대사가 일어날 수 있다. 전구약제 형태의 화합물은 예를 들면 생체이용률의 개선, 쓴 맛 또는 위장 과민성과 같은 불쾌한 성질의 매스킹 또는 감소시켜 대상(subject)의 허용성을 개선하거나, 정맥용도 등으로의 용해도 변화, 연장성 또는 지속성 방출 또는 전달의 제공, 제제 용이성의 개선 또는 화합물의 특정-부위 전달하기 위해 이용될 수 있다. 본원에서 화합물에 대한 지칭은 전구약제 형태의 화합물을 포함한다. 전구약제는 실버만(Richard B. Silverman)의 문헌[The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8:"Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401]; 번드가드(H. Bundgaard)의 문헌[Design of Prodrugs, Elsevier Science, Amsterdam, 1985]; 로쉬(E. B. Roche)의 문헌[Design of Biopharmaceutical Properties through Progdrugs and Analogs, American Pharmaceutical Association, Association, Washington, 1977]; 및 줄리아노(R. L. Juliano)의 문헌[Drug Delivery Systems, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980]에 기재되어 있다.
"대상(subject)"은 포유류 및 비-포유류를 의미한다. 포유류는 인간; 침팬 지 및 다른 유인원과 원숭이 종과 같은 비-인간 영장류; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 래빗, 개 및 고양이와 같은 애완 동물; 래트, 마우스 및 기니 기그를 포함하는 설치류를 포함하는 실험용 동물 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 포유동물강(Mammalia class)의 임의의 일원을 의미한다. 비-포유류의 예는 새 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. "대상"이란 용어는 특정 연령 또는 성별을 가리키지는 않는다.
"치료학적 유효량"은 질병 상태를 치료하기 위해 대상에 투여되는 경우, 질병 상태의 치료 효과에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 치료되는 질병 상태, 치료되는 질병의 심각성, 대상의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 참가한 의학적 또는 수의학적 숙련자의 판단 및 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
"질병 상태"는 임의의 질병의 상태, 증상 또는 징후를 의미한다.
본원에서 하기의 약어는 다음의 의미로 사용된다:
Alk 알킬기
Boc N-삼급-부톡시카보닐
m-CPBA m-클로로퍼벤조산
DTB 디-삼급-부틸디카보네이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMFDMA N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMSO 디메틸설폭사이드
L 이탈기
옥손TM(Oxone) 칼륨 퍼옥시모노설페이트
P 보호기
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 AUTONOMTMTM(v. 4.0, IUPAC 체계 명명법의 생성을 위한 바일스타인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템)에 기초로 하였다. 그러나, 오직 단일 치환체만이 바뀌는 경우, 이런 체계에 엄격하게 준수하는 것은 실질적으로 이름의 변화를 가져오기 때문에, 분자의 기본 구조에 대한 명명의 일관성을 유지하는 방식으로 화합물들이 명명되었다.
예를 들면, R2, R3, R4, R5 및 R6이 수소이고, R 1이 페닐설포닐이고, R7이 피페라지닐인 화합식 I의 화합물은 3-벤젠설포닐-7-피페라진-1-일-1H-인돌이라 명명된다.
가장 광범위한 본 발명의 정의가 상기에서 설명되어 있지만, 다음과 같이 화학식 I의 특정 화합물, 또는 이것의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물이 바람직하다:
Rl은 A가 아릴 또는 헤테로아릴인 -S(O)0-2-A이다. 다른 바람직한 화합물은 Rl이, A가 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐 및 할로알킬에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인 -S(O)0-2-A인 것들이 바람직하다. 다른 바람직한 화합물은 Rl이, A가 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐 및 할로알킬에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인 -S(O)2-A인 것들이 바람직하다. 다른 바람직한 화합물은 Rl이, A가 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐 및 할로알킬에서 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐인 -S-A인 것들이 바람직하다.
다른 바람직한 실시양태에서, Rl은 바람직하게는 A가 헤테로아릴인 -S(O)0-2-A이고, 보다 바람직하게는 A가 피리디닐 또는 벤조티아졸릴인 Rl-S(0)2-A이다.
R2 및 R3는 수소 또는 C1-C6-알킬이 바람직하다.
R4는 수소가 바람직하다.
R8은 수소 또는 C1-10-알킬이 바람직하고, R9 및 R10은 수소가 바람직하다.
바람직한 실시양태에서, R7은 W가 질소원자인 화학식 b의 피페라지닐기이고, R5 및 R6은 수소이다.
다른 바람직한 실시양태에서, R5는 W가 질소원자인 화학식 b의 피페라지닐기이고, R6 및 R7은 수소이다.
특히 바람직한 화합물, 또는 이것의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물은 다음을 포함한다:
3-벤젠설포닐-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
3-벤젠설포닐-1-메틸-7-피페라진-1-일-1H-인돌;
3-벤젠설포닐-2-메틸-7-피페라진-1-일-1H-인돌;
3-(4-클로로벤젠설포닐)-2-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
3-(4-메톡시벤젠설포닐)-2-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
3-벤젠설포닐-5-피페라진-1-일-1H-인돌;
7-피페라진-1-일-3-(피리딘-4-설포닐)-1H-인돌;
7-피페라진-1-일-3-(피리딘-2-설포닐)-1H-인돌;
1-메틸-7-피페라진-1-일-3-(피리딘-2-설포닐)-1H-인돌;
3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-yl)-1H-인돌;
3-벤젠설포닐-l-메틸-5-피페라진-1-일-1H-인돌;
3-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌;
2-(7-피페라진-1-일-lH-인돌-3-설포닐)-벤조티아졸;
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-메틸-7-피페라진-1-일-1H-인돌;
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌;
3-벤젠설포닐-7-피페리딘-4-일-1H-인돌;
7-피페라진-1-일-3-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌;
3-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌;
3-(3-클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌;
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
7-피페라진-1-일-3-(2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-lH-인돌;
1-메틸-7-피페라진-1-일-3-(2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌;
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-1-메틸-7-피페라진-1-일-1H-인돌;
1-메틸-7-피페라진-1-일-3-(피리딘-2-설포닐)-lH-인돌;
1-메틸-7-피페라진-1-일-3-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌;
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
3-(3-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
3-벤젠설포닐-1-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-yl)-1H-인돌;
3-(2, 3-디클로로-페닐설파닐)-5-피페라진-l-일-lH-인돌;
3-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인돌;
3-(2, 3-디클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-1-일-1H-인돌;
l-메틸-5-피페라진-1-일-3-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-lH-인돌;
5-피페라진-1-일-3-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌;
3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
3-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인돌;
3-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-1-일-1H-인돌;
3-페닐설파닐-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
3-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-l-일)-1H-인돌;
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌;
3-(3-클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌;
3-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌;
3-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌;
7-(4-메틸-피페라진-l-일)-3-(2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-lH-인돌; 및
3-페닐설파닐-7-피페라진-1-일-1H-인돌.
화학식 I의 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 우수한 친화도를 갖는다. 바람직한 화합물은 pKi > 0.8을 보인다.
Figure 112003046664339-pct00008
본 발명의 화합물은 하기에 도시되고 기술된 예시적인 합성 반응식에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
이런 화합물 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 상업적 공급자(예: 알드리치 케미칼 코포레이션(Aldrich Chemical Co))들로부터 이용가능하거나, [Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis: Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15]; [Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals]; 및 [Orgamoc Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40]와 같은 참고문헌에 설명된, 하기 절차와 같은 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 하기 합성 반응식은 단지 본 발명의 화합물이 합성할 수 있는 일부 방법들의 예시에 불과하고, 이런 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 가능하고, 또한 본원에 개시된 내용을 참고하여 당업자에게 제시될 것이다.
필요한 경우, 합성 반응식의 출발물질 및 중간체는 통상적인 기술(여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)을 이용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이런 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 자료를 포함하는 통상적 수단을 이용하여 특징지울 수 있다.
다르게 특정되지 않은 한, 본원에 기술된 반응들은 대기압, 약 -78℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 가장 바람직하고 통상적으로는 실온(주변 온도, 예: 20℃)의 온도 범위에서 일어나는 것이 바람직하다.
반응식 A는 피페라지닐 인돌의 제조 방법을 기술한다.
Figure 112003046664339-pct00009
페닐 고리상에 보호된 피페라지닐기를 갖는 오르토-니트로톨루엔은 문헌[Organic Synthesis Collective Volume 7, page 34] 및 [Heterocycles, 22,195 (1984)]에 기술된 바와 같은 라임그루버-바트초(Leimgruber-Batcho) 합성법으로 2-비치환된 인돌(4a, R2 및 R3 = H이고, P는 보호기이다)로 전환될 수 있다. 오르토-니트로톨루엔(화합물 2)은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 또는 디에틸 아세탈, 삼급-부톡시-비스(디메틸아미노)메탄 등과 적당한 용매(예: DMF) 중에서 선택적으로 피롤리딘과 같은 첨가된 아민의 존재 하에서 축합되어 디알킬아미노니트로스티렌(화합물 3)을 제공한다. 니트로스티렌에서 인돌(4a, R2 및 R3 = H)로의 환원은 촉매작용성 수소화, 이동 수소화와 같은 다양한 방법에 의해, 또는 삼염화 티탄, 철 또는 아연 금속과 같은 화학적 환원제에 의해 실시될 수 있다.
바트초-라임그루버 인돌 합성법에서의 1-보호된 4-피페라지닐 니트로톨루엔 전구체는, 트리플루오로메탄설포닐옥시 니트로벤젠을 1-벤질피페라진으로의 치환을 위한 문헌[Synthesis, 1145 (1990)]에 기술된 바와 같이, 할로 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시와 같은 이탈기를 갖는 니트로벤젠을 적당하게 1-보호된 화학식 4a(이 때, P는 보호기)의 피페라진으로 친핵성 치환시켜 제조할 수 있다. 다른 적당한 보호기는 N-삼급-부톡시카보닐(Boc), 카보벤질옥시(Cbz), 카브에톡시, 아세틸, 벤조일, 및 포르밀 기를 포함한다.
다르게는, 피페라진은 1-(2-니트로페닐) 피페라진의 제조를 위한 문헌[J. Med. Chem., 42, 4794 (1999)]에 기술된 바와 같은 치환 반응에서 이용될 수 있고, 생성된 니트로페닐 피페라진은 디-삼급-부틸디카보네이트로 처리하는 것과 같은 통상적인 방법으로 보호되어 Boc 유도체를 제공할 수 있다.
Figure 112003046664339-pct00010
또한 피페라지닐인돌 또는 피페리디닐인돌은 문헌[Tetrahedron Letters, 30,2129 (1989)]에 기술된 바톨리(Bartoli) 인돌 합성법으로 제조될 수 있다. 적당하게 보호된 2-피페라지닐 또는 2-피페리디닐 니트로벤젠은 비닐 그리냐르 시약으로 THF 중에서 처리되어 인돌(화합물 4b)을 단일 단계로 제조할 수 있다. 라임그루버-바트초 합성법을 이용할 수 없는 2-알킬 치환된 인돌은 이 방식으로 제조될 수 있다.
또한, 피페라지닐인돌은, 당업계에서 공지된 바와 같이 비스-클로로에틸아민 또는 이들의 적당하게 보호된 유도체와 아미노기를 반응시켜 대응하는 아미노인돌로부터 제조될 수도 있다. 예를 들면, 7-아미노인돌을 비스-클로로에틸아민으로 처리하여 7-(1-피페라지닐) 인돌을 제조하는 것은 제 WO 94/15919 호에 기재되어 있다.
또한, 피페라지닐인돌은 영국 특허 출원 제 GB 2097790 호에서 7-(4-카브에톡시피페라진-1-일) 인돌의 제조에 대해 기술된 바에 따라 오르토-니트로페닐아세토니트릴로부터 제조될 수 있다.
또한, 피페라지닐인돌은 대응하는 적당하게 보호된 피페라진(예: Boc-피페라진)과의 팔라듐-촉매화 커플링 반응에 의해 대응하는 브로모인돌로부터 제조될 수 있다(부크발트 반응(Buchwald reaction)).
피페리디닐인돌은 적당하게 보호된 할로인돌을 리티오 유도체로 전환시킨 후, 이어서 적당하게 보호된 4-피페리돈으로 축합시키고, 이어서 올레핀을 탈수시키고 환원시켜 제조될 수 있다.
반응식 B는 Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 A가 상기에 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 기술한다.
Figure 112003046664339-pct00011
문헌[Synthesis 480 (1988)]에 기술된 바와 같이, 인돌 나트륨 염을 아릴 또는 헤테로아릴 디설파이드와 반응시켜, P는 보호기이고, W는 -CH- 또는 N인 화학식 5의 3-아릴- 또는 3-헤테로아릴 설파닐 인돌을 제조한다. 아릴 또는 헤테로아릴 디설파이드는 상업적으로 이용가능하거나 대응하는 아릴 또는 헤테로아릴 티올을 당업자에게 공지된 방법으로 산화시켜 용이하게 제조될 수 있다.
화학식 5의 피페라진 또는 피페리딘으로부터 표준 조건 하에서 보호기(P)를 제거하여 화학식 12의 화합물을 제조할 수 있다.
아릴 또는 헤테로아릴 설파닐기를 아릴 또는 헤테로아릴 설포닐기로 산화시키는 것은 칼륨 퍼옥시모노설페이트(OxoneTM), 3-클로로퍼옥시벤조 산, 과아세트산, 과산화 수소, 오존 등과 같은 적당한 산화제로 수행될 수 있다. 또한 이런 산화제 중 일부를 이용하여 피페라지닐 질소를 산화시킴으로써 N-옥사이드를 생성시킬 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이런 경우에서, 화학식 6의 모 피페라진으로 N-옥사이드를 다시 환원시키는 것은 수소(촉매작용성 수소화), 트리페닐포스핀 등과 같은 적당한 환원제를 이용하여 수행될 수 있다.
표준 조건하에서 예를 들면 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중의 트리플루오로아세트산 또는 물, 에탄올 또는 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매 중의 염산과 같은 강산으로 처리하여 BOC 기를 분리함으로써, 화학식 6의 피페라진 또는 피페리딘으로부터 보호기(P)를 제거하여 화학식 7의 화합물을 제조한다.
Alk이 알킬기인 화학식 8의 1-치환된 유도체는 테트라하이드로푸란 또는 DMF와 같은 적당한 용매 중에서 화학식 6의 모 인돌의 나트륨 염을 적당한 알킬화제(예: 알킬 할라이드 또는 설포네이트)로 알킬화시켜 제조함으로써 화학식 9의 화합물을 얻을 수 있다.
환원적 아민화 조건 하에서 화학식 7 또는 9의 화합물을 카복시알데히드와 커플링시킴으로써 R8이 C1-10-알킬기인 화학식 10 또는 11의 화합물을 각각 수득할 수 있다.
반응식 C는, Rl은 -SO2-A이고, R8은 C1-10-알킬이고, R2 , R3, R4, R5, R6은 수소이고, A는 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 방법을 기술한다.
Figure 112003046664339-pct00012
화학식 14의 니트로벤젠은, THF와 같은 적당한 용매 중의 강염기(예: 칼륨 삼급-부톡사이드, 나트륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드, 또는 나트륨메톡사이드)의 존재 하에서, 화학식 13의 니트로벤젠을 할로메탄 유도체(예: 할로메탄설포닐 벤젠, 할로메탄설피닐 벤젠 또는 할로메탄설파닐 벤젠)와 반응시켜 제조될 수 있다. 화학식 14의 니트로벤젠을 할로 기와 같은 이탈기(L) 및 1-알킬피페라진으로 친핵성 치환시켜 화학식 15의 니트로벤젠 화합물을 수득할 수 있다. 바람직하게는 THF와 같은 적당한 용매 중의 펄만 촉매(Pearlman's catalyst; 예, 팔라듐 하이드록사이드)의 존재 하에서, 촉매작용성 수소화 같은 당업계에 공지된 다양한 방법으로 니트로기를 환원시켜 화학식 16의 아민을 수득할 수 있다. p-톨루엔설폰산과 같은 산의 존재 하에서, R은 알킬기이고, R2은 수소 또는 알킬인 화학식 R2C(OR)3의 오르토 에스테르를 첨가하고, 이어서 고리화시켜, R2는 수소 또는 알킬인 화학식 18의 인돌을 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 선택적인 5-HT6 수용체 친화도를 갖고, 파킨슨씨 병, 헌팅턴 병, 불안, 우울증, 조울증, 정신병, 간질, 강박 장애, 편두통, 알츠하이머 병 (인지 기억의 증진), 수면 장애, 거식증 및 대식증과 같은 섭식 장애, 공포 발작, 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 주의력결핍 행동장애(ADD), 코카인, 에탄올, 니코틴 및 벤조디아제핀과 같은 약물 남용의 금단증상, 정신분열, 및 또한 척수 손상 및/또는 수두증과 같은 머리 손상과 관련된 장애와 같은 임의의 중추신경계 장애의 치료에 유용한 것으로 기대된다. 이런 화합물은 또한 기능성 대장 장애와 같은 특정 위장(GI) 장애의 치료에 이용될 것으로 기대된다.
본 발명 화합물의 약리학은 당업계에서 인정된 절차에 의해 측정되었다. 방사성리간드 결합 및 기능적 어세이에서 5-HT6 수용체에서의 시험 화합물의 친화도를 측정하는 시험관 내(in vitro) 기술은 실시예 15에 기술된다.
본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 선택적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분을 함께 갖는, 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 이것의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물 또는 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 유용성을 갖는 약제의 허용된 투여 방식에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 적당한 투여량 범위는 치료되는 질병의 중증도, 대상의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여 지시에 대한 지침, 관여한 의학적 숙련자의 선호도와 경험과 같은 수 많은 인자에 따라, 통상적으로 매일 1-500 mg, 바람직하게는 매일 1-100 mg, 및 가장 바람직하게는 매일 1-30 mg이다. 이런 질병을 치료하는 업계의 당업자는 과도한 실험 없이 개인적 지식 및 본원에 개시된 내용에 의하여, 주어진 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 알 수 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구(협측 및 설하(sublingual)를 포함함), 직장, 코(nasal), 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 경막내, 피하 및 정맥내를 포함함) 투여에 적당하거나 흡입 또는 통기법(insufflation)으로 투여하기 적당한 형태의 것들을 포함하는 약제학적 제제로서 투여될 것이다. 바람직한 투여 방법은 일반적으로 고통 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 매일 투여 요법을 이용하는 경구 투여이다.
하나 이상의 통상적인 보조제(adjuvant), 담체, 또는 희석액과 함께 본 발명의 화합물(들)은 약제학적 조성물 및 단위 투여의 형태로 포함될 수 있다. 약제학적 조성물 및 단위 투여 형태는 부가적 활성 화합물 또는 기본물과 함께 또는 이들 없이 통상적인 성분을 통상적인 양으로 포함할 수 있고, 단위 투여 형태는 사용되는 의도된 매일 투여 범위에 대응하여, 임의의 유효량의 활성 성분을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 고체형(예를 들면, 정제 또는 충진된 캡슐형, 반고체형, 분말형, 서방성 제제) 또는 액체형(예를 들면, 용액, 현탁액, 유제, 엘릭서(elixir)와 같은 또는 경구용 충진된 캡슐)으로서; 또는 직장 또는 질 투여용 좌약 형태로; 또는 비경구용 무균 주입성 용액의 형태로 사용될 수 있다. 또한, 정제 당 약 1 밀리그램의 활성 성분, 또는 보다 광범위하게는 약 0.01 내지 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 제제가 적당한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 범위의 경구 투여용 투여 형태로 제제화될 수 있다. 약제학적 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로 본 발명의 화합물(들) 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카셰(cachet), 좌약, 및 분산성 미립자를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제(disintegrating agent), 또는 캡슐화 물질로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분할된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필수적 결합 능력을 갖는 담체의 적당한 양과 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 70 %의 활성 화합물을 함유한다. 적당한 담체는 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 슈가, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트(tragacanth), 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융해 왁스, 코코아 버터 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. "제제(preparation)"라는 용어는 담체로서 캡슐화 물질과 활성 화합물과의 제형을 포함하고 담체를 갖는 또는 담체가 없는 활성 성분이 이와 결합되어 있는 담체에 둘러싸인 캡슐을 제공하는 것을 포함한다. 유사하게, 카셰 및 로젠즈(lozenge)가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 카셰, 및 로젠즈는 경구 투여용으로 적당한 고체 형태가 될 수 있다.
경구 투여에 적당한 다른 형태는 유제, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액, 또는 사용 직전에 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제를 비롯한 액체형 제제를 포함한다. 유제는 용액에서, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 용액에서 제조될 수 있거나, 유화제 예를 들면, 레시틴, 소비탄, 모노올레에이트 또는 아키시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물에서 용해시키고, 적당한 착색제, 향미제, 안정화제 및 농후제(thickening agent)를 첨가하여 제조될 수 있다. 점성물질, 예를 들면 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 공지된 다른 현탁제를 이용하여 미세하게 분할된 활성 성분을 물에서 분산시켜 수성 현탁액을 제조할 수 있다. 고체형 제제는 용액, 현탁액, 및 유제를 포함할 수 있고, 활성 성분 외에도 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 농후제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예: 주사용, 예를 들면 일시 주사 또는 연속적 주사)용으로 제제화될 수 있고, 앰플, 사전 충진된 주사기, 첨가된 보존제를 갖는 소체적 주입 또는 다-투여 컨테이너에서의 단위 투여 형태로 존재될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 부형제 중의 현탁액, 용액, 또는 유제, 예를 들면 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석액, 용매 또는 부형제의 예는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일(예: 올리브유) 및 주사용 유기 에스테르(예: 에틸 올레에이트)를 포함하고, 보존제, 가습제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 적당한 부형제(예: 멸균, 무발열원(pyrogen-free) 물)를 이용하여 사용 전에 구성 용액으로부터 동결 건조시켜 수득되는 분말형으로 될 수 있다.
본 발명의 화합물은 표피에 연고, 크림 또는 로션 형태 또는 경피 패치 형태의 국소 투여용으로 제제화될 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들면, 적당한 농후제 및/또는 겔화제를 첨가하여 수성 또는 유성 염기로 제제화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 염기로 제제화될 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농후제, 또는 착색제를 추가로 함유한다. 입으로의 국소 투여에 적당한 제제는 향미화 염기, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스(tragacanth) 중에 활성 성분을 포함하는 로젠즈; 젤라틴 및 글리세린 또는 슈크로스 및 아카시아와 같은 불활성 염기 중에 활성 성분을 포함하는 향정(pastille); 및 적당한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강 세정제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌약 형태로 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저 융해 왁스를 먼저 용융시키고, 활성 성분을 균일하게 분산(예: 교반시켜)시킨다. 그 후, 융해된 균질 혼합물을 간편한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 고체화하였다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제제화될 수 있다. 활성 성분 외에 당업계에 알려진 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 분무제가 적당하다.
본 발명의 화합물은 코로 투여하기 위해 제제화될 수 있다. 통상적인 수단(예: 드롭퍼, 피펫 또는 스프레이로)으로 용액 또는 현탁액을 직접 비강에 적용시킬 수 있다. 제제는 단일 또는 다중투여 형태로 제공될 수 있다. 드롭퍼 또는 피펫으로 다중투여 하는 경우에는, 이는 환자가 적당하고, 사전 결정된 체적의 용액 또는 현탁액을 투여하여 이루어질 수 있다. 분무의 경우에는, 이는 예를 들면 미터링 분무화 스프레이 펌프를 이용하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 화합물은 (특히, 기도에 대한) 에어로졸 투여(비강내 투여를 포함함)용으로 제제화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 예를 들면 5 ㎛ 이하의 작은 입자 크기를 갖는다. 이런 입자 크기는 당업계에 알려진 수단, 예를 들면 미분화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 클로로플루오로카본(CFC)(예: 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄) 또는 이산화탄소 또는 다른 적당한 기체와 같은 적당한 추진제로 압축팩으로 제공될 수 있다. 에어로졸은 통상적으로 레시틴과 같은 계면활성제를 또한 함유할 수 있다. 약의 투약은 눈금있는 밸브로 조절될 수 있다. 또한, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들면 적당한 분말 베이스, 예를 들면 락토스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스와 같은 전분 유도체 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 화합물의 분말 믹스의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면, 분말이 이들로부터 흡입기에 의해 투여될 수 있는 젤라틴 또는 블리스터 팩의 캡슐 또는 카트리지로 존재할 수 있다.
필요한 경우, 제제는 활성 성분을 서방 또는 제어 방출 투여하는데 적합한 장 코팅으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 도구의 형태로 제제화될 수 있다. 이런 전달 시스템은 화합물의 서방성 방출이 필요한 경우 및 치료 체계에 대한 환자 순응성이 중요한 경우에 유용하다. 경피 전달 시스템에서의 화합물은 종종 피부-접착 고체 지지체에 부착된다. 또한 관심 대상인 화합물이 투과 촉진제, 예를 들면 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온)과 결합될 수 있다. 서방성 방출 전달 시스템은 수술 또는 주사에 의해 진피하층으로 피하적으로 삽입될 수 된다. 진피하 이식물은 화합물을 지용성막(예: 실리콘 고무), 또는 생분해 중합체(예: 폴리락트산)으로 캡슐화한다.
약제학적 제제는 단위 투여 형태가 바람직하다. 이런 형태에서, 제제는 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 더 나뉘어진다. 단위 투여 형태는 포장된 제제(포장 별로 별도의 양의 제제를 함유), 예를 들면 포장된 정제, 캡슐 및 약병 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카셰, 또는 로젠즈 그 자체일 수 있거나, 또는 이들이 적당한 수의 포장된 형태로 될 수 있다.
다른 적당한 약제학적 담체 및 이들의 제제는 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19 th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화 합물을 함유하는 대표적인 약제학적 조성물들이 실시예 8-14에 기술되어 있다.
다음의 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실시할 수 있도록 주어진 것이다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니며, 단지 본 발명을 더욱 설명하고, 예시하는 것으로 이해되어야 한다.
제조예 1
4-(1H-인돌-7-일)-피페라진-1-카복실 산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00013
1 단계:
트리플루오로메탄설폰산 3-메틸-2-니트로페닐 에스테르
Figure 112003046664339-pct00014
42 mL의 트리에틸아민 및 200 mL의 디클로로메탄 중의 3-메틸-2-니트로페놀(15.3 g, 100 mmol)의 용액을 -30℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(21 mL, 125 mmol)을 천천히 첨가하였다. 15분 후에, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜 어두운 색 의 오일을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트-헥산)를 하여, 무색 오일의 트리플루오로메탄설폰산 3-메틸-2-니트로페닐 에스테르 26.7 g을 수득하였다.
2 단계:
4-(3-메틸-2-니트로페닐)-피페라진-l-카복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00015
250 mL의 아세토니트릴 중의 트리플루오로메탄설폰산 3-메틸-2-니트로페닐 에스테르(26.7 g, 93.6 mmol), 1-삼급-부톡시카보닐 피페라진(17 g, 91.3 mmol) 및 트리에틸아민(14 mL, 100 mmol)의 용액을 25시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 수성 수산화 암모늄 및 염수로 에테르를 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트-헥산)로 정제하여, 황금색 고체의 4-(3-메틸-2-니트로페닐)-피페라진-1-카복실산 삼급-부틸 에스테르 11 g을 수득하였다. 융점: 101-102℃.
3 단계:
4-(1H-인돌-7-일)-피페라진-1-카복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00016
45 mL의 DMF 중의 4-(3-메틸-2-니트로페닐)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(10 g, 31 mmol), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(13.2 mL, 100 mmol) 및 피롤리딘(4 mL, 50 mmol) 용액을 20시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 그 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 건조시키고 증발시켰다. 10% Pd-C 2.5 g을 함유하는 200 mL의 THF 중에서 50 psi에서 6시간 동안 잔류물을 수소화시켰다. 그 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 HCl 사이로 분배시켰다. 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(10 % 에틸 아세테이트-헥산)로 처리하여 백색 고체의 4-(lH-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(화합물 19) 2.5 g을 수득하였다. 융점: 150-151℃.
제조예 2
4-(lH-인돌-5-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00017
1 단계:
4-(3-메틸-4-니트로페닐)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00018
7 mL의 DMSO 중의 5-플루오로-2-니트로톨루엔(2 mL, 16.4 mmol), 1-삼급-부톡시카보닐 피페라진(3.35 g, 18 mmol) 및 탄산 칼륨(2.76 g, 20 mmol)의 혼합물을 교반하고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 물(40 mL) 및 헥산(30 mL)을 첨가하고, 밝은 황색 침전을 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜, 4.9 g의 4-(3-메틸-4-니트로페닐)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르를 수득하였다. 융점: 145-146℃.
2 단계
4-(1H-인돌-5-일)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00019
15 mL의 DMF 중의 4-(3-메틸-4-니트로페닐)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(4.3 g, 13.5 mmol), N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(2.12 mL, 16 mmol) 및 피롤리딘(1.3 mL, 16 mmol)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 추가적인 N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.7 mL, 5 mmol) 및 피롤리딘(0.42 mL, 5 mmol)을 첨가하고, 15시간 동안 110℃에서 가열을 계속하였다. 그 혼합물을 진공에서 농축시키고, 이를 취하여 50 mL의 에탄올에 넣고, 2 mL의 물 및 1 g의 10% Pd-C을 함유하는 에탄올 50 mL 및 암모늄 포르메이트(4.4 g, 70 mmol)의 뜨거운(끓는점 이하) 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 환류 하에서 10분 동안 가열하였다. 그 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하고, 에테르 및 수성 탄산 나트륨 사이로 분배시켰다. 그 에테르를 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(20 % 에틸 아세테이트-헥산)로 처리하여, 진한 오일 형태의 4-(lH-인돌-5-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(화합물 20) 3 g을 수득하였다.
4-(lH-인돌-5-일)-피페라진-l-카복실산 삼급-부틸 에스테르(화합물 20)의 다른 제조 방법
Figure 112003046664339-pct00020
75 mL의 크실렌 중의 5-브로모-1-트리이소프로필실라닐-lH-인돌(9 g, 25.5 mmol), 1-삼급-부톡시카보닐 피페라진(5 g, 27 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.3 g, 1.3 mmol), 트리-삼급-부틸 포스핀(0.263 g, 1.3 mmol) 및 나트륨 삼급-부톡사이드(3.65 g, 38 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 200 mL의 50% 에틸 에테르/헥산으로 희석하고, 그 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 충분한 10% 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 용출시키고, 감압 하에서 용출물을 농축시켜, 밝은 갈색의 진한 시럽 형태의 4-(1-트리이소프로필실라닐-lH-인돌-5-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(11.7 g)를 수득하였다.
150 mL의 THF 중의 4-(l-트리이소프로필실라닐-lH-인돌-5-일)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(11. 7 g, 25 mmol)의 용액에 THF 중의 1. 0 M의 테르라부틸암모늄 플루오라이드 26 mL를 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 그 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 에테르 100 mL 및 포화 중탄산 나트륨 20 mL 사이로 분배시켰다. 유기 상을 20 mL 물, 10 mL 포화 염화 나트륨으로 세척하고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 감압 하에서 농축시켰다. 그 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 처리하여, 7 g의 4-(1H-인돌-5-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(화합물 20)을 수득하였다.
제조예 3
4-(2-메틸-lH-인돌-7-일)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00021
이소프로페닐 마그네슘 브로마이드(THF중의 0.5 M 용액 234 mL, 117 mmol)을 200 mL의 THF 중의 4-(4-니트로페닐)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(12 g, 39 mmol)의 -40℃ 용액에 천천히 첨가하고, 생성 혼합물을 -40℃에서 20분간 교반하였다. 포화 수성 염화 암모늄을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(나트륨 설페이트)하고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트-헥산)로 처리하여, 오일 형태의 4-(2-메틸-1H-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(화합물 21) 4.8 g을 수득하였다. (질량 분석, M+ 315).
제조예 4
4-(lH-인돌-7-일)-피페리딘-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00022
1 단계:
4-하이드록시-4-(lH-인돌-7-일)-피페리딘-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00023
아르곤 분위기 및 -78℃로 냉각된 THF(20 mL) 중의 7-브로모인돌(400 mg, 2.04 mmol) 용액에 n-부틸리튬(3.1 mL, 2.0M, 6.1 mmol)을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 15분간 교반시킨 후, 5℃로 가온시키고 이를 30분간 유지시켰다. 반응물을 다시 -78℃로 냉각시키고, THF(5 mL) 중에서 4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(813 mg, 4.08 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온이 되게 하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(15 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 결합된 아세테이트 층을 염수로 세척하고, MgS04 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고 헥산 중의 20% 아세톤으로 용출하는 실리카 상의 크로마토그래피로 처리하여, 백색 거품 형태의 4-하이드록시-4-(lH-인돌-7-일)-피페리딘-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르 520 mg를 수득하였다.
2 단계:
4-(1H-인돌-7-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00024
피리딘(5 mL) 중의 4-하이드록시-4-(1H-인돌-7-일)-피페리딘-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(117 mg, 0.37 mmol) 용액에 POCl3(70 ㎕, 0.74 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반시키고, 물(10 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭시키고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 결합된 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgS04), 농축시켜 밝은 황색 오일 형태의 4-(lH-인돌-7-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(100 mg)를 수득하였다.
3 단계:
4-(lH-인돌-7-일)-피페리딘-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00025
EtOH(20 mL) 중의 4-(lH-인돌-7-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(100 mg) 용액에 10% Pd/C(20 mg)를 첨가하였다. 반응물을 55 psi H2에서 2시간 동안 파 셰이커(Parr shaker) 상에 놓았다. 셀라이트TM(Celite)으로 반응물을 여과하고, 농축하여, 투명한 오일 형태의 4-(lH-인돌-7-일)-피페리딘-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(화합물 22)(78 mg)을 수득하였다.
실시예 1
3-벤젠설포닐-7-피페라진-1-일-1H-인돌
Figure 112003046664339-pct00026
1 단계:
4-(3-페닐설파닐-lH-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00027
제조예 1에 기술된 바에 따라 제조된, 20 mL DMF 중의 4-(lH-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(2.3 g, 7.6 mmol)(화합물 19)의 얼음-냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 분산액 0.4 g, 10 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분간 교반하였다. 페닐 디설파이드(1.85 g, 8.5 mmol)를 첨가하고, 그 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 증발시켜, 백색 고체 형태의 4-(3-페닐설파닐-lH-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르) 2.9 g을 수득하였다. 융점: 165-166 C.
2 단계:
4-(3-벤젠설포닐-lH-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00028
40 mL의 물 중의 옥손TM(Oxone)(9.2 g, 15 mmol)을 50 mL의 메탄올 및 10 mL의 THF 중에 4-(3페닐설파닐-lH-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(2.9g)의 교반 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 건조(나트륨 설페이트)시키고, 증발시켜, 고체 형태의 설폰 N-옥사이드 잔류물을 수득하였다. 이를 50 mL의 메탄올에 용해시키고, 대기압에서 12시간 동안 0.3 g의 10% Pd-C 상에서 수소화시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 에테르로 잔류물을 분쇄하여, 백색 고체 형태의 4-(3-벤젠설포닐-lH-인돌-7-일)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르 2.2 g을 수득하였다. 융점: 168-169 C.
3 단계:
3-벤젠설포닐-7-피페라진-1-일-1H-인돌 하이드로클로라이드
Figure 112003046664339-pct00029
5 mL의 디클로로메탄에 4-(3-벤젠설포닐-lH-인돌-7-일)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(1 g, 2.2 mmol)를 용해시키고, 6 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 10 분 후, 그 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물로 처리하고, 에테르로 세척하였다. 수산화 암모늄으로 수성층을 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조(나트륨 설페이트)하고, 증발시켜 조질 유리 염기를 수득하였다. 염산염을 에탄올로부터 결정화시켜, 550 mg의 3-벤젠설포닐-7-피페라진-1-일-lH-인돌 하이드로클로라이드(화합물 101)을 수득하였다. 융점: 278-280℃.
유사하게, 1 단계의 페닐 디설파이드를 적당한 치환된 페닐 디설파이드로 대체시켜, 하기 화합물들을 제조하였다:
7-피페라진-1-일-3-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌(화합물 102), 융점: 285-287℃;
3-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 103), 융점: 290℃;
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 104), 융점: 247-249℃;
3-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌(화합물 105), 융점: 290℃;
3-(2, 4-디클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 106), 융점: 300℃;
3-(3-클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 107), 융점: 295℃;
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 108), 융점: 280-282℃;
7-피페라진-1-일-3-(2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-lH-인돌(화합물 109), 융점: 186-187℃.
3-(3-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인돌(화합물 110), 융점: 192-197℃; 및
3-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 111), 융점: >300℃.
유사하게, 1 단계의 페닐 디설파이드를 적당한 헤테로아릴 디설파이드로 대체시켜, 하기 화합물들을 제조하였다:
7-피페라진-1-일-3-(피리딘-4-설포닐)-lH-인돌(화합물 112), 융점: 207-208 ℃;
7-피페라진-1-일-3-(피리딘-2-설포닐)-lH-인돌(화합물 13), 융점: 198-199℃;
2-(7-피페라진-1-일-lH-인돌-3-설포닐)-벤조티아졸(화합물 114), 융점: 295℃; 및
6-피페라진-1-일-3-(피리딘-2-설포닐)-1H-인돌(화합물 115) 융점: 246.7-247.2℃.
실시예 2
3-벤젠설포닐-5-피페라진-1-일-1H-인돌
Figure 112003046664339-pct00030
1 단계:
4-(3-페닐설파닐-lH-인돌-5-일)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00031
30 mL DMF 중의, 제조예 2에 기술된 바에 따라 제조된 4-(1H-인돌-5-일)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(화합물 20) (3 g, 10 mmol) 얼음-냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드(0.29 g, 12 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 간 교반하였다. 페닐 디설파이드(2.6 g, 12 mmol)를 첨가하고, 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고, 증발시켜 황갈색의 결정성 고체 형태의 4-(3- 페닐설파닐-lH-인돌-5-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르) 3.83 g을 수득하였다. 융점: 174 C.
2 단계:
4-(3-벤젠설포닐-lH-인돌-5-일)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00032
디클로로메탄(50 mL) 중의 4-(3-페닐설파닐-lH-인돌-5-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(2.57 g, 6.28 mmol) 용액을 얼음에서 냉각시키고, 70% m-클로로퍼벤조산(4.5 g)으로 처리하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 실온에서 3시간 동안 계속하여 교반하였다. 그 후 혼합물을 건조시까지 농축시키고, 그 잔류물을 에틸 에테르(50 mL)로 처리하고, 10 분간 충분히 교반하고, 여과하고, 여과 케이크를 에틸 에테르로 충분히 세척하고, 공기 중에서 건조시켜, 베이지 고체 형태의 설폰 N-옥사이드 m-클로로벤조산 염을 수득하였다. 이를 45 mL의 DMF 중에 용해시키고, 0.24 g의 펄만(Pearlmann's) 촉매로 처리하고, 대기압에서 4시간 동안 수소화시켰다. 그 후, 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하고, 여과물을 건조시까지 농축시키고, 잔류물을 450 mL 에틸 아세테이트-클로로포름(4 : 1)으로 처리하고, 1.5 M 탄산나트륨으로 세척한 후, 물로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 부분적으로 농축시켜 50 mL이하가 되게 하였다. 그 혼합물을 75 mL의 에틸 에테르로 희석한 후, 고체를 여과하고 에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 핑크빛-베이지 색의 고체 형태의 4-(3-벤젠설포닐-lH-인돌-5-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르 2.4 g을 수득하였다. 융점: 238-241℃(분해).
3 단계:
3-벤젠설포닐-5-피페라진-1-일-lH-인돌 하이드로클로라이드
Figure 112003046664339-pct00033
4-(3-벤젠설포닐-lH-인돌-5-일)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르 (0.5 g, 1.13 mmol)를 5 mL의 에탄올 중에 용해시키고, 3 mL의 진한 염산을 첨가하였다. 혼합물을 약간의 비등으로 2 내지 3분간 가열하고, 실온에서 냉각하고, 수산화 암모늄으로 염기화시키고, 20 mL의 물로 희석시켰다. 혼합물을 하룻밤 보관한 후, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 황갈색 결정성 고체의 3-벤젠설포닐-5-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 201) 0.37 g을 수득하였다. 융점: 254-264℃ (분해).
유사하게, 페닐 디설파이드를 적절한 치환된 페닐 디설파이드로 치환시킨 것을 제외하고는, 상기 기술된 절차를 따라 하기 화합물들을 제조하였다:
3-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 202), 융점:> 300℃;
5-피페라진-1-일-3-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-lH-인돌(화합물 203), 융점: 274.9-280.9℃;
3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-l-일-lH-인돌(화합물 204), 융점: 282-286.4℃;
3-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 205), 융점:> 300℃;
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 206), 융점:> 300℃;
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 207), 융점: 289-291℃; 및
3-(3-클로로-벤젠설포닐)-7-피페리딘-4-일-lH-인돌(화합물 208), 융점: 272.3-272.9℃.
실시예 3
3-벤젠설포닐-7-피페리딘-4-일-lH-인돌
Figure 112003046664339-pct00034
1 단계:
4-(3-페닐설파닐-lH-인돌-7-일)-피페리딘-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00035
DMF(15 mL) 중의, 제조예 4에 기술된 바에 따라 제조된 4-(1H-인돌-7-일)-피페리딘-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(화합물 22)(220 mg, 0.73 mmol)의 용액에 NaH (95%, 25 mg, 0.95 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반하고, 페닐디설파이드(185 mg, 0.88 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 교반하고, 물(50 mL)에 넣었다. 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 결합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시키고, 진공에서 농축시켰다. 헥산 중의 20% 아세톤으로 용출하는 플래시 크로마토그래피로 처리하여, 황갈색 고체 형태의 4-(3-페닐설파닐-1H-인돌-7-일)-피페리딘-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(200 mg)를 수득하였다.
2 단계:
4-(3-벤젠설포닐-lH-인돌-7-일)-피페리딘-l-카복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00036
질소 분위기에서, 염화 메틸렌(20 mL) 중의 4-(3-페닐설파닐-lH-인돌-7-일)-피페리딘-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(190 mg, 0.48 mmol)의 얼음 냉각 용액에 m-클로로퍼벤조산(166 mg, 0.96 mmol)을 한 분획씩 첨가하였다. 0℃에서 반응 완결 2시간 후에, 반응물을 염화 메틸렌(30 mL)으로 희석하고, 물(15 ml)로 세척하였다. 유기 상을 5% KOH(15 mL)로 세척하고, 농축시켜 4-(3-벤젠설포닐-lH-인돌-7-일)-피페리딘-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(156 mg)를 수득하였다.
3 단계:
3-벤젠설포닐-7-피페리딘-4-일-lH-인돌
Figure 112003046664339-pct00037
질소 분위기 하에서, 염화 메틸렌(20 mL) 중의 4-(3-벤젠설포닐-lH-인돌-7-일)-피페리딘-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(200 mg, 0.45 mmol)의 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 10% 수성 KOH(30 mL) 및 EtOAc(30 mL) 사이로 분배시켰다. 아세테이트 층을 건조(MgS04)시키고, 농축시켜 밝은 갈색 오일 형태의 생성물을 수득하였다. 에테르로 분쇄하여 황갈색 고체 형태의 3-벤젠설포닐-7-피페리딘-4-일-lH-인돌(화합물 301)(13 mg)을 수득하였다. 융점: 186-189.5℃.
실시예 4
3-벤젠설포닐-1-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌
Figure 112003046664339-pct00038
1 단계:
4-(3-벤젠설포닐-l-메틸-1H-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00039
20 mL의 DMF 중의 4-(3-벤젠설포닐-lH-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(1 g, 2.3 mmol) 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 분산 액 0.12 g, 3 mmol)을 얼음 냉각하면서 첨가하였다. 15분간 실온에서 교반한 후, 그 혼합물을 메틸 요오드(0.17 mL, 3 mmol)로 처리하였다. 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조(나트륨 설페이트)시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(20 % 에틸 아세테이트-헥산)로 처리하여, 거품 형태의 4-(3-벤젠설포닐-1-메틸-1H-인돌-7-일)피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르 0.9 g을 수득하였다. 질량 분석: M+ 455.
2 단계:
3-벤젠설포닐-1-메틸-7-피페라진-1-일-1H-인돌
Figure 112003046664339-pct00040
실시예 1의 3 단계에 기술된 4-(3-벤젠설포닐-l-메틸-lH-인돌-7-일)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르를 탈보호시켜, 백색 고체 형태의 유리 염기 3- 벤젠설포닐-l-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 401)를 수득하였다. 융점: 249-250℃. 염산염의 융점은 293-295℃이었다.
유사하게, 1 단계에서의 4-(3-벤젠설포닐-lH-인돌-7-일)-피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르를 적절한 인돌 유도체로 치환한 것을 제외하고는 상기 기술된 절차를 따라 하기 화합물들을 제조하였다:
l-메틸-7-피페라진-1-일-3-(피리딘-2-설포닐)-lH-인돌(화합물 402), 융점: 297-298℃;
3-벤젠설포닐-1-메틸-5-피페라진-1-일-1H-인돌(화합물 403), 융점: 239-240℃ (분해);
1-메틸-7-피페라진-1-일-3-(2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌(화합물 404), 융점: 295℃;
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-l-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 405), 융점: 300℃;
1-메틸-7-피페라진-1-일-3-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-lH-인돌(화합물 406), 융점: 279-280℃;
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-7-피페라진-1-일-1H-인돌(화합물 407), 융점: 295-297℃;
3-(3-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 408), 융점: 300℃;
3-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-1-일-1H-인돌(화합물 409), 융점: 198-203℃;
1-메틸-5-피페라진-1-일-3-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-lH-인돌(화합물 410), 융점: 235-240℃;
3-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 411), 융점: 282-284.5℃;
1-메틸-7-피페라진-1-일-3-(피리딘-2-설포닐)-1H-인돌(화합물 412), 융점: 297-298℃;
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-l-일-lH-인돌(화합물 413), 융점: 195-207℃;
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 414), 융점: 249.6-253℃;
3-(3-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-l-일-lH-인돌(화합물 415), 융점: 185.5-188.5℃; 및
1-메틸-5-피페라진-1-일-3-(피리딘-2-설포닐)-lH-인돌(화합물 416), 융점: 256.8-257.5℃.
유사하게, 1 단계에서의 메틸 요오드를 적절한 이소프로필 요오드로 치환한 것을 제외하고는 상기 기술된 절차를 따라 하기 화합물들을 제조하였다:
3-벤젠설포닐-l-이소프로필-5-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 417) M+H=384.
실시예 5
3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌
Figure 112003046664339-pct00041
25 mL의 에탄올 중의 3-벤젠설포닐-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 101)(500 mg, 1.46 mmol) 및 1 mL의 37% 수성 포름알데히드 용액을 250 mg의 10% Pd-C의 존재 하, 대기압에서 30분간 수소화시켰다. 그 혼합물을 여과하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 에틸 아세테이트를 물 및 염수로 세척하고, 증발시켜, 조질의 유리 염기 3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌을 수득하였다.
염산염을 에탄올-에테르로부터 결정화하여 290 mg의 (화합물 501)을 수득하였다. 융점: 160-162℃.
유사하게, 3-벤젠설포닐-7-피페라진-1-일-lH-인돌을 적절한 인돌로 치환한 것을 제외하고는, 상기 기술된 절차를 따라 하기 화합물들을 제조하였다:
3-벤젠설포닐-1-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌(화합물 502), 융점: 260-262℃;
3-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌(화합물 503), 융점: 196-203℃;
3-(2-클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌(화합물 504), 융점: 168.5-175.9℃;
3-(3-클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌(화합물 505), 융점: 163-171℃;
3-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌(화합물 506), 융점: 199-203℃;
3-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌(화합물 507), 융점: 237.1-241.5℃;
7-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌(화합물 508), 융점: 237.1-241.5℃;
3-벤젠설포닐-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌(화합물 509) M+H=356; 및
3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-7-(1-메틸-피페리딘-4-일)-lH-인돌(화합물 510), 융점: 178-182℃.
유사하게, 포름알데히드를 적절한 알데히드로 치환한 것을 제외하고는, 상기 기술된 절차를 따라 하기 화합물들을 제조하였다:
3-벤젠설포닐-7-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-lH인돌(화합물 511), 융점: 280-282℃;
3-벤젠설포닐-7-(4-프로필-피페라진-1-일)-lH-인돌(화합물 512), 융점: 290-295℃; 및
3-벤젠설포닐-7-(4-에틸-피페라진-1-일)-lH-인돌(화합물 513), 융점: 274-275℃.
3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌(화합물 501)의 다른 제조 방법
1 단계:
l-벤젠설포닐메틸-3-클로로-2-니트로-벤젠
Figure 112003046664339-pct00042
86g의 클로로메탄설포닐-벤젠(0.52 mole)을 함유하는 THF 450mL에 1OOg의 1-클로로-2-니트로-벤젠(0.52 mole)을 용해시켰다. 이들을 -48℃로 냉각되고, 기계적으로 교반된 THF(1.1kg, 2.2 당량) 중의 칼륨 삼급-부톡사이드(KotBu)의 12%(1M) 용액에 첨가하였다. THF/KOtBu 용액의 내부 온도가 -40℃를 초과하지 않도록 첨가 속도를 제어하였다. 첨가 후에, TLC 분석(4: 1의 헥산: 에틸아세테이트)으로 모든 출발물질이 소진되었음을 확인할 때까지 (진한 보라색의) 혼합물을 -45℃ 내지 -40℃에서 3시간 동안 다시 교반하였다. 그 혼합물을 200mL 아세트산으로 켄칭(quenching)시키고, 이 켄칭 온도로부터 -15℃가 되도록 가온시켰다. 그 후, 총 2.4L의 물로 천천히 켄칭시켰다. 그 혼합물을 추가적으로 18시간 더 교반하고, 여과하고, 500 mL의 분취량 씩의 물 1.5 L로 세척하였다. 그 케이크를 헥산으로 세척하고, 질소 정제 하에, 45-50℃에서, 진공-오븐 건조시켜, 136 g의 1-벤젠설포닐메틸-3-클로로-2-니트로-벤젠을 수득하였다. 융점: 141-142℃.
2 단계:
1-(3-벤젠설포닐메틸-2-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진
Figure 112003046664339-pct00043
질소 하에서 1Og의 1-벤젠설포닐메틸-3-클로로-2-니트로-벤젠을 25mL N-메틸피페라진 중에서 슬러리화시키고, 교반하였다. 그 혼합물을 80℃ (오일 배쓰 온도)로 14시간 동안 가열하였다. 반응물을 125mL의 물로 80℃에서 켄칭하고, 두꺼운 슬러리를 여과하고, 100 mL의 물 및 100 mL의 헥산으로 세척하고, 45℃에서, 질소 정제 하에 4시간 동안 진공 건조하여, 11.7g의 1-(3-벤젠설포닐메틸-2-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진을 수득하였다. 융점: 180-182℃
3 단계:
2-벤젠설포닐메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민
Figure 112003046664339-pct00044
45℃로 가열하여 제조된, 테트라하이드로푸란(500 mL) 중의 1-(3-벤젠설포닐 메틸-2-니트로-페닐)-4-메틸-피페라진(25 g)의 용액을 사전-수소화된 테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 펄만 촉매(20% Pd(OH)2/C; 0.5 g)의 현탁액에 첨가하였다. 45℃, 수소 분위기 하에서, 반응이 완결될 때까지(약 29 시간) 교반을 계속하였다. 냉각 후, 솔카녹TM(Solkanoc)(10 g)에서 촉매를 여과하여 제거하고, 테트라하이드로푸란(50 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공 하에서 농축시켜, 거품 형태의 2-벤젠설포닐메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 24.9 g을 수득하였다.
4 단계:
3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌
Figure 112003046664339-pct00045
20 mL 트리메틸 오르토포르메이트 중의 2.3 g의 2-벤젠설포닐메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민의 용액에 p-톨루엔설폰산(120mg)을 첨가하였다. 질소 분위기에서 2 시간 동안 환류 하에서 혼합물을 가열하였다. 그 혼합물을 60℃로 냉각시키고, KOH 한 조각을 첨가하였다. 그 혼합물을 1.5 시간 동안 재가열하여 환류시켰다. 가열 중인 오일 배쓰를 끄고, 그 혼합물을 질소 하에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 혼합물을 50 mL의 포 화 염화 암모늄 용액 및 100 mL의 EtOAc로 처리하였다. 보라색 유기 층을 투명한 수용액으로부터 분리시키고, 물(45 mL)로 세척하고, 증발시켜 거품을 수득하였다. 이 거품을 80 mL의 200 도(proof) EtOH에 용해시켰다. 용해 후, 유리 염기가 결정화되었다. 이 혼합물을 환류 하에서 가열하여 고체를 재용해시키고, 가열하는 것을 제거한 후, 에탄올 중의 포화 HCl 용액 5 mL을 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각하고, 시딩(seeding)하면, 즉시 결정화가 일어났다. 그 혼합물을 약 40mL로 농축시키고, 여과시켰다. 이 수집된 고체를 약 3 mL의 EtOH로 세척하고, 50℃에서 진공 오븐 건조시켜, 1.9 g의 3-벤젠설포닐-7-(4-메틸- 피페라진-1-일)-lH-인돌(화합물 501)을 수득하였다. 융점: 160-162℃.
실시예 6
3-벤젠설포닐-2-메틸-7-피페라진-1-일-1H-인돌
Figure 112003046664339-pct00046
1 단계:
4-(2-메틸-3-페닐설파닐-lH-인돌-7-일)-피페라진-l-카르복실산 3급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00047
제조예 3에 기술된 바에 따라 제조된, 5 mL의 DMF 중의 4-(2-메틸-lH-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(화합물 21)의 얼음-냉각된 용액에 나트륨 하이드라이드(광유 중의 60% 분산액 0.08 g, 1.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분간 교반시켰다. 페닐 디설파이드(0.3 g, 1.4 mmol)를 첨가하고, 그 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 염수로 세척하고, 증발시켜, 오일 형태의 4-(2-메틸-3-페닐설파닐-1H-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르) 0.5 g을 수득하였다. M+ = 409.
2 단계:
4-(3-벤젠설포닐-2-메틸-1H-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르
Figure 112003046664339-pct00048
25 mL의 메탄올 중의 4-(2-메틸-3-페닐설파닐-lH-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(0.5 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 20 mL의 물 중의 옥손TM(1.5 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 건조(황산 나트륨)시키고, 증발시켜, 설폰 N-옥사이드의 고체 잔류물을 수득하였다. 이를 50 mL의 메탄올에 용해시키고, 12시간 동안 대기압에서, 0.3 g의 10% Pd-C 상에서 수소화시켰다. 디클로로메탄을 첨가하고, 그 혼합물을 여과하고, 증발시켰다. 에테르로 잔류물을 분쇄하여, 백색 고체 형태의 4-(3-벤젠설포닐-2-메틸-lH-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르 0.25 g을 수득하였다. 융점: 168-169℃.
3 단계:
3-벤젠설포닐-2-메틸-7-피페라진-l-일-lH-인돌 하이드로클로라이드
Figure 112003046664339-pct00049
4-(3-벤젠설포닐-2-메틸-lH-인돌-7-일)-피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(0.25 g)를 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 2 mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 10 분 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물로 처리하고, 에테르로 세척하였다. 수성층을 수산화 암모늄으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 건조(황산 나트륨)시키고, 증발시켜, 디클로로메탄-에테르로부 터 결정화되는 조질의 유리 염기를 수득하여, 35 mg의 3-벤젠설포닐-2-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 601)을 수득하였다. 융점: 188-190℃.
유사하게, 1 단계의 페닐 디설파이드를 적절한 치환된 페닐 디설파이드로 치환시킨 것을 제외하고는, 상기 기술된 절차를 따라 하기 화합물들을 제조하였다:
3-(4-클로로벤젠설포닐)-2-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 602), 융점: 118- 120℃;
3-(4-플루오로벤젠설포닐)-2-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 603), 융점: 232-236℃; 및
3-(4-메톡시벤젠설포닐)-2-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 604), 융점: 182-184℃.
실시예 7
3-페닐설파닐-7-피페라진-1-일-1H-인돌
Figure 112003046664339-pct00050
실시예 1의 1 단계에 기술된 바에 따라 제조된, 4 mL의 디클로로메탄 중의 4-(3-페닐설파닐-1H-인돌-7-일) 피페라진-1-카르복실산 삼급-부틸 에스테르(700 mg, 1.7 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 15 분 후, 그 용액을 물로 희석하고, 수산화 암모늄으로 염기화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄을 염수로 세척하고, 증발시켜, 고체 형태의 3-페닐설파닐-7-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 701)을 수득하였다. 에탄올-HCl로부터 결정화된 염산염으로부터 500 mg의 백색 고체를 수득하였다(융점: 300℃). 유사하게, 4-(3-페닐설파닐-lH-인돌-7-일) 피페라진-l-카르복실산 삼급-부틸 에스테르를 적절한 설파닐 유도체로 치환한 것을 제외하고는 상기 기술된 절차를 따라 하기 화합물들을 제조하였다:
3-(2,3-디클로로-페닐설파닐)-5-피페라진-l-일-lH-인돌(화합물 702), 융점: 255.1-255.5℃;
3-페닐설파닐-5-피페라진-1-일-lH-인돌(화합물 703), 융점: 246-247℃; 및
3-(2,6-디클로로-페닐설파닐)-5-피페라진-1-일-1H-인돌(화합물 704) M+H=378.
실시예 8
경구 투여용 조성물
Figure 112003046664339-pct00051
성분들을 혼합하고 각각 약 100 mg을 포함하는 캡슐에 분배시키고; 하나의 캡슐은 대략 총 매일 투여량이다.
실시예 9
경구 투여용 조성물
Figure 112003046664339-pct00052
성분들이 결합하고, 메탄올과 같은 용매를 이용하여 미립자화시킨다. 그 후, 제제를 건조하고, 적당한 정제 제조기를 이용하여 정제(약 20 mg의 활성 화합물을 함유)로 제조한다.
실시예 10
경구 투여용 조성물
Figure 112003046664339-pct00053
성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 제조하였다.
실시예 11
비경구용 조성물(IV)
Figure 112003046664339-pct00054
활성 성분을 주사용 물 1 분획에 용해시킨다. 그 후, 교반하면서 충분한 양의 염화 나트륨을 첨가하여 등장 용액을 제조하였다. 그 용액에 나머지의 주사용 물을 부가하고, 0.2 ㎛ 여과막을 통해 여과하고, 멸균 조건에서 포장했다.
실시예 12
좌약 조성물
Figure 112003046664339-pct00055
성분들을 함께 용해시키고, 스팀 배쓰에서 혼합하고, 2.5 g의 총 중량을 포함하는 주형에 부었다.
실시예 13
국소용 조성물
Figure 112003046664339-pct00056
모든 성분들(물은 제외)을 결합하고, 교반시키면서 약 60℃로 가열하였다. 그 후 60℃의 충분한 양의 물을 강하게 교반시키면서 첨가하여, 성분들을 유제화시킨 후, 물을 약 100 g이 되도록 첨가하였다.
실시예 14
코 분무형 제제
약 0.025-0.5 %의 활성 화합물을 함유하는 수 개의 수성 현탁액을 코 분무형 제제로 제조하였다. 제제는 선택적으로 비활성 성분, 예를 들면 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 덱스트로스 등을 함유한다. 염산을 pH 조정하기 위해 첨가할 수 있다. 통상적으로 1회 작동 시에 약 50-100 ㎕의 제제를 전달하는 코 분무형 계량 펌프를 통해 코 분무형 제제를 전달할 수 있다. 통상적인 투여 스케줄은 매 4-12 시간 마다 2-4 회 분무한다.
실시예 15
방사성리간드 결합 실험
본 발명 화합물의 시험관 내 결합 활성을 하기와 같이 측정하였다.
안정적으로 재조합 인간 5-HT6 수용체를 발현하는 HEK293에서 유도된 세포 막에 [3H] LSD의 결합에 대해서 경쟁시켜 리간드 친화도를 중복 측정(duplicate determination)하였다.
50 mM 트리스-HCI, 10mM MgS04, 0.5 mM EDTA, 1 mM 아스코브산을 함유하는 어세이 완충액, pH 7.4 및 37℃, 250 ㎕ 반응 체적에서 모든 측정이 실행되었다. [3H] LSD(5nM), 경쟁 리간드 및 막을 함유하는 어세이 튜브를 60분간 37℃에서 진탕 물 배쓰에서 배양시키고, 패커드 96 웰 세포 수확기를 이용하여 (0.3% PEI로 미리 적셔진) 패커드(Packard) GF-B 플레이트에서 여과하고, 얼음 냉각된 50 mM 트리스-HCl에서 3회 세척하였다. 패커드 탑카운트(Packard TopCount)를 이용하여 분 당 방사성 카운트로서 결합된 [3H] LSD를 측정하였다.
결합 부위에서의 [3H] LSD의 치환은 4-파라미터 수식에 농도-결합 데이터를 대입하여 정량되었다:
Figure 112003046664339-pct00057
상기 식에서, 힐은 힐 경사도(Hill slope)이고, [리간드]는 경쟁 방사성리간드의 농도이고, IC50은 방사성리간드의 최대 특정 결합의 절반을 생성하는 방사성리간드의 농도이다. 특정 결합 창은 B최대값 및 기저(basal) 파라미터 사이의 차이다.
실시예 15에서와 같은 절차로 화학식 I의 화합물들을 시험하고, 이들이 선택 적 5-HT6 길항제임이 밝혀졌다.
본 발명이 이들의 구체적 실시양태를 참고하여 기술되어 왔지만, 당업자는 본 발명의 진의 및 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 변화가 가능하고, 균등물이 치환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 본 발명의 목적 정신 및 범위에에서 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계(들)에 맞게 많은 변형이 가해질 수 있다. 이러한 모든 변화는 본원에 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112006006245456-pct00058
    상기 식에서,
    R1은 -S(O)0-2-A, -C(O)-A, 또는 -(CH2)0-1-A이고;
    A는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일 및 안트라퀴놀리놀일로 이루어진 군에서 선택된 아릴이거나, 또는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 및 나프티리디닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴이고, 이들 아릴 및 헤테로아릴은 하이드록시, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C12-알킬, 할로, 할로-C1-C12-알킬, 하이드록시-C1-C12-알킬, 니트로, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C12-알킬카보닐, C1-C12-알킬설포닐, 할로-C1-C12-알킬설포닐, 아미노, C1-C12-알킬아미노, 디-C1-C12-알킬아미노, C1-C12-알킬아미노카보닐, C1-C12-알킬카보닐아미노, C1-C12-알킬아미노설포닐, 및 C1-C12-알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있고;
    R2는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 C1-C6-알킬티오로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 수소 또는 C1-C6-알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C12-알킬, 시아노, 및 C1-C12-알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택되고;
    R5, R6 및 R7 중 하나는 하기 화학식 b의 기:
    화학식 b
    Figure 112006006245456-pct00066
    [상기 식에서,
    W는 -CH- 기 또는 질소원자이고;
    R8, R9 및 Rl0은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 C3-C4 알킬렌을 형성할 수 있다]이고;
    R5, R6 및 R7 중 다른 것들은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬티오, 할로-C1-C12-알킬, 시아노 및 C1-C12-알킬카보닐로 이루어진 군에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -SO2-A인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    A가 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일 및 안트라퀴놀리놀일로 이루어진 군에서 선택된 아릴인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A가 페닐로서, 하이드록시, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C12-알킬, 할로, 할로-C1-C12-알킬, 하이드록시-C1-C12-알킬, 니트로, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C12-알킬카보닐, C1-C12-알킬설포닐, 할로-C1-C12-알킬설포닐, 아미노, C1-C12-알킬아미노, 디-C1-C12-알킬아미노, C1-C12-알킬아미노카보닐, C1-C12-알킬카보닐아미노, C1-C12-알킬아미노설포닐 및 C1-C12-알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 -S-A인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    A가 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일 및 안트라퀴놀리놀일로 이루어진 군에서 선택된 아릴인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    A가 페닐로서, 하이드록시, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C12-알킬, 할로, 할로-C1-C12-알킬, 하이드록시-C1-C12-알킬, 니트로, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C12-알킬카보닐, C1-C12-알킬설포닐, 할로-C1-C12-알킬설포닐, 아미노, C1-C12-알킬아미노, 디-C1-C12-알킬아미노, C1-C12-알킬아미노카보닐, C1-C12-알킬카보닐아미노, C1-C12-알킬아미노설포닐 및 C1-C12-알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R7이, W가 질소원자인 화학식 b의 기인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1이 -SO2-A인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    A가 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일 및 안트라퀴놀리놀일로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴로서, 하이드록시, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C12-알킬, 할로, 할로-C1-C12-알킬, 하이드록시-C1-C12-알킬, 니트로, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C12-알킬카보닐, C1-C12-알킬설포닐, 할로-C1-C12-알킬설포닐, 아미노, C1-C12-알킬아미노, 디-C1-C12-알킬아미노, C1-C12-알킬아미노카보닐, C1-C12-알킬카보닐아미노, C1-C12-알킬아미노설포닐 및 C1-C12-알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    A가 페닐로서, 하이드록시, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C12-알킬, 할로, 할로-C1-C12-알킬, 할로-C1-C12-알킬설포닐, 하이드록시-C1-C12-알킬, 니트로, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C12-알킬카보닐, C1-C12-알킬설포닐, 아미노, C1-C12-알킬아미노, 디-C1-C12-알킬아미노, C1-C12-알킬아미노카보닐, C1-C12-알킬카보닐아미노, C1-C12-알킬아미노설포닐 및 C1-C12-알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    A가 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 및 나프티리디닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴로서, 하이드록시, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C12-알킬, 할로, 할로-C1-C12-알킬, 하이드록시-C1-C12-알킬, 니트로, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C12-알킬카보닐, C1-C12-알킬설포닐, 할로-C1-C12-알킬설포닐, 아미노, C1-C12-알킬아미노, 디-C1-C12-알킬아미노, C1-C12-알킬아미노카보닐, C1-C12-알킬카보닐아미노, C1-C12-알킬아미노설포닐 및 C1-C12-알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    A가 피리디닐 또는 벤조티아졸릴로서, 하이드록시, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C12-알킬, 할로, 할로-C1-C12-알킬, 하이드록시-C1-C12-알킬, 니트로, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C12-알킬카보닐, C1-C12-알킬설포닐, 할로-C1-C12-알킬설포닐, 아미노, C1-C12-알킬아미노, 디-C1-C12-알킬아미노, C1-C12-알킬아미노카보닐, C1-C12-알킬카보닐아미노, C1-C12-알킬아미노설포닐 및 C1-C12-알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  14. 제 8 항에 있어서,
    R1이 -S-A인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    A가 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일 및 안트라퀴놀리놀일로 이루어진 군에서 선택된 아릴로서, 하이드록시, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C12-알킬, 할로, 할로-C1-C12-알킬, 하이드록시-C1-C12-알킬, 니트로, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C12-알킬카보닐, C1-C12-알킬설포닐, 할로-C1-C12-알킬설포닐, 아미노, C1-C12-알킬아미노, 디-C1-C12-알킬아미노, C1-C12-알킬아미노카보닐, C1-C12-알킬카보닐아미노, C1-C12-알킬아미노설포닐 및 C1-C12-알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    A가 페닐로서, 하이드록시, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C12-알킬, 할로, 할로-C1-C12-알킬, 하이드록시-C1-C12-알킬, 니트로, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C12-알킬카보닐, C1-C12-알킬설포닐, 할로-C1-C12-알킬설포닐, 아미노, C1-C12-알킬아미노, 디-C1-C12-알킬아미노, C1-C12-알킬아미노카보닐, C1-C12-알킬카보닐아미노, C1-C12-알킬아미노설포닐 및 C1-C12-알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R5가, W는 질소원자인 화학식 b의 기인 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    R1이 -SO2-A인 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    A가 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일 및 안트라퀴놀리놀일로 이루어진 군에서 선택된 아릴인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    A가 페닐로서, 하이드록시, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C12-알킬, 할로, 할로-C1-C12-알킬, 하이드록시-C1-C12-알킬, 니트로, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C12-알킬카보닐, C1-C12-알킬설포닐, 할로-C1-C12-알킬설포닐, 아미노, C1-C12-알킬아미노, 디-C1-C12-알킬아미노, C1-C12-알킬아미노카보닐, C1-C12-알킬카보닐아미노, C1-C12-알킬아미노설포닐 및 C1-C12-알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  21. 제 17 항에 있어서,
    R1이 -S-A인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    A가 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일 및 안트라퀴놀리놀일로 이루어진 군에서 선택된 아릴로서, 하이드록시, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C12-알킬, 할로, 할로-C1-C12-알킬, 하이드록시-C1-C12-알킬, 니트로, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C12-알킬카보닐, C1-C12-알킬설포닐, 할로-C1-C12-알킬설포닐, 아미노, C1-C12-알킬아미노, 디-C1-C12-알킬아미노, C1-C12-알킬아미노카보닐, C1-C12-알킬카보닐아미노, C1-C12-알킬아미노설포닐 및 C1-C12-알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    A가 페닐로서, 하이드록시, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 티오-C1-C12-알킬, 할로, 할로-C1-C12-알킬, 하이드록시-C1-C12-알킬, 니트로, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C12-알킬카보닐, C1-C12-알킬설포닐, 할로-C1-C12-알킬설포닐, 아미노, C1-C12-알킬아미노, 디-C1-C12-알킬아미노, C1-C12-알킬아미노카보닐, C1-C12-알킬카보닐아미노, C1-C12-알킬아미노설포닐 및 C1-C12-알킬설포닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  24. 제 8 항에 있어서,
    하기 화합물 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    3-벤젠설포닐-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-벤젠설포닐-1-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-벤젠설포닐-2-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-(4-클로로벤젠설포닐)-2-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-(4-메톡시벤젠설포닐)-2-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
    7-피페라진-1-일-3-(피리딘-4-설포닐)-1H-인돌;
    7-피페라진-1-일-3-(피리딘-2-설포닐)-1H-인돌;
    1-메틸-7-피페라진-1-일-3-(피리딘-2-설포닐)-lH-인돌;
    3-벤젠설포닐-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌;
    3-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
    2-(7-피페라진-1-일-lH-인돌-3-설포닐)-벤조티아졸;
    3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-2-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-벤젠설포닐-7-피페리딘-4-일-lH-인돌;
    7-피페라진-1-일-3-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌;
    3-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-1H-인돌;
    3-(3-클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-l-일-lH-인돌;
    3-(2-클로로-벤젠설포닐)-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
    7-피페라진-1-일-3-(2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-lH-인돌;
    1-메틸-7-피페라진-1-일-3-(2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-1H-인돌;
    3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-1-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
    1-메틸-7-피페라진-1-일-3-(피리딘-2-설포닐)-lH-인돌;
    1-메틸-7-피페라진-1-일-3-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-lH-인돌;
    3-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-(3-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-7-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-벤젠설포닐-1-메틸-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌;
    3-(3,4-디클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌;
    3-(2-클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌;
    3-(3-클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌;
    3-(2,4-디클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-lH-인돌;
    3-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-7-(4-메틸-피페라진-1-일)-1H-인돌;
    7-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-(2-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-lH-인돌; 또는
    3-페닐설파닐-7-피페라진-1-일-1H-인돌.
  25. 제 17 항에 있어서,
    하기 화합물 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염인 화합물:
    3-벤젠설포닐-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-벤젠설포닐-1-메틸-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-(2,3-디클로로-페닐설파닐)-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인돌;
    3-(2,3-디클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
    1-메틸-5-피페라진-1-일-3-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-lH-인돌;
    5-피페라진-1-일-3-(4-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-lH-인돌;
    3-(4-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-1H-인돌;
    3-(3,5-디클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-페닐설파닐-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-(2-클로로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-5-피페라진-1-일-lH-인돌;
    3-(4-플루오로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-1-일-1H-인돌; 또는
    3-(2-클로로-벤젠설포닐)-1-메틸-5-피페라진-1-일-1H-인돌.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 치료학적 유효량과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 중추신경계(CNS) 장애 또는 위장관(GI) 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제로 사용되는 화합물.
  28. 삭제
  29. 제 26 항에 있어서,
    중추신경계(CNS) 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  30. 제 29 항에 있어서,
    중추신경계(CNS) 장애가 정신병, 정신분열, 조울증, 신경학적 장애, 기억 장애, 주의력 결핍 장애, 파킨슨씨 병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 병 또는 헌팅턴 병을 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 제 26 항에 있어서,
    위장관(GI) 장애의 치료 또는 예방을 위한 약제학적 조성물.
  32. 삭제
  33. i) 하기 화학식 4의 화합물을 화학식 (A-S)2(식중, A는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일 및 안트라퀴놀리놀일로 이루어진 군에서 선택된 아릴이거나, 또는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 및 나프티리디닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴임)의 화합물과 반응시키는 단계;
    ii) 인돌 기의 질소원자를 선택적으로 알킬화시키는 단계;
    iii) 탈보호시키는 단계; 및
    iv) 피페라진 또는 피페리딘 고리의 질소를 선택적으로 알킬화시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법:
    화학식 4
    Figure 112006006245456-pct00060
    화학식 Ia
    Figure 112006006245456-pct00061
    상기 식에서,
    P는 보호기이고,
    R8은 수소 또는 C1-10-알킬이고,
    A, R2, R3, R4, R9 및 R10은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  34. i) 하기 화학식 4의 화합물을 화학식 (A-S)2(식중, A는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인단일 및 안트라퀴놀리놀일로 이루어진 군에서 선택된 아릴이거나, 또는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 및 나프티리디닐로 이루어진 군에서 선택된 헤테로아릴임)의 화합물과 반응시키는 단계;
    ii) 화학식 (A-S)2의 화합물의 황원자를 산화시키는 단계;
    iii) 인돌 기의 질소원자를 선택적으로 알킬화시키는 단계;
    iv) 피페라진 또는 피페리딘 고리의 질소원자를 탈보호시키는 단계; 및
    v) 피페라진 또는 피페리딘 고리의 질소원자를 선택적으로 알킬화시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 1b의 화합물의 제조 방법:
    화학식 4
    Figure 112006006245456-pct00062
    화학식 Ib
    Figure 112006006245456-pct00063
    상기 식에서,
    P는 보호기이고,
    R8은 수소 또는 C1-10-알킬이고,
    A, R2, R3, R4, R9 및 R10은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  35. i) 1-할로-2-니트로벤젠을 할로메탄설포닐 벤젠과 반응시키는 단계;
    ii) 상기 단계 i)에서 수득된 생성물을 1-알킬피페라진으로 아민화시키는 단계;
    iii) 상기 단계 ii)에서 수득된 생성물의 니트로 기를 환원시키는 단계;
    iv) 상기 단계 iii)에서 수득된 생성물에 오르토포르메이트를 첨가하는 단계; 및
    v) 상기 단계 iv)에서 수득된 생성물을 환형화시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 18a의 화합물의 제조 방법:
    화학식 18a
    Figure 112006006245456-pct00064
    상기 식에서,
    R8은 C1-C10-알킬이고,
    A, R9 및 R10은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  36. 삭제
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