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ES2274285T3 - 4-piperanzinilbencenosulfonilindoles con afinidad al receptor 5-ht6. - Google Patents

4-piperanzinilbencenosulfonilindoles con afinidad al receptor 5-ht6. Download PDF

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ES2274285T3
ES2274285T3 ES03775181T ES03775181T ES2274285T3 ES 2274285 T3 ES2274285 T3 ES 2274285T3 ES 03775181 T ES03775181 T ES 03775181T ES 03775181 T ES03775181 T ES 03775181T ES 2274285 T3 ES2274285 T3 ES 2274285T3
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ES
Spain
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indole
benzenesulfonyl
piperazin
hydrogen
formula
Prior art date
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ES03775181T
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English (en)
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Robin Douglas Clark
Ralph New Harris, Iii
David Bruce Repke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la fórmula: I en la que: R1 y R2 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, nitro, amino, ciano, alcoxi, hidroxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, tiol, carbonilamino, aminocarbonilo, o haloalquilo; R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halo, alquilo, acilo, arilo, o arilalquilo; n es un número de 0 a 4; R6 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o halo; R7 y R8 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y R9 es hidrógeno, alquilo, o arilalquilo; o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros, un principio activo latente (prodrug) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

4-piperazinilbencenosulfonilindoles con afinidad al receptor 5-HT6.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 4-piperazinilindol afines con el receptor 5-HT6 y a las composiciones farmacéuticas asociadas, a los métodos de uso en calidad de agentes terapéuticos y a métodos para la obtención de los mismos.
El arte anterior mas próximo se ha descrito en WO 0241889 y WO 0232863. El compuesto aquí descritos son los derivados de N-bencensulfolnil indol con afinidad del receptor 5-HT-6, que están relacionados estructuralmente con los compuestos presentes, pero no tienen un anillo de piperacinilo unido en la fracción bencensulfonilo.
Las acciones del neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT), en su condición de neurotransmisor modulador importante del cerebro, están mediadas por un gran número de familias de receptores, referidas a 5-HT1, 5-HT2, 5- HT3, 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7. Basándose en un nivel alto del mRNA, receptor de 5-HT6, se ha constatado que el receptor de 5-HT6 desempeña un papel importante en la patología y el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Se han identificado en concreto ligandos selectivos de 5-HT6 como potencialmente útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, la enfermedad maníaco-depresiva, las sicosis, la epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, la migraña, la enfermedad de Alzheimer (mejora de la memoria cognitiva), los trastornos del sueño, los trastornos de comida tales como la anorexia y la bulimia, los ataques de pánico, el trastornos de hiperactividad por deficiencia de atención (ADHD), el trastorno de la deficiencia de atención (ADD), el síndrome de abstinencia después de un abuso de drogas, por ejemplo de cocaína, alcohol, nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y también los trastornos asociados con un trauma de la columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la hidrocefalia. Tales compuestos se piensa que pueden ser también útiles para el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI), por ejemplo el trastorno intestinal funcional (véase por ejemplo B.L. Roth y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, páginas 1403-14120, (1994), D. R. Sibley y col., Mol. Pharmacol., 43, 320-327, (1993), A.J. Sleight y col., Neurotransmission, 11, 1-5, (1995) y A. J. Sleight y col., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8). Se han identificado también los antagonistas de 5-HT6 como compuestos potencialmente útiles para el tratamiento de la obesidad. Véase por ejemplo Bentley y col., Br. J. Pharmac. 1999, supl.126; Bentley y col., J. Psychopharmacol. 1997, suplemento A64: 255; Wooley y col., Neuropharmacology 2001, 41: 210-129; y WO 02/098878.
Un objeto de la presente invención es (i) un compuesto de la fórmula:
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1 
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en la que:
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, nitro, amino, ciano, alcoxi, hidroxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, tiol, carbonilamino, aminocarbonilo, o haloalquilo;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno, halo, alquilo, acilo, arilo, o arilalquilo;
n es un número de 0 a 4;
R^{6} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o halo;
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo, o arilalquilo;
o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros, un principio activo latente (prodrug) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
Otros objetos de la presente invención son:
(ii) El compuesto de la fórmula I de (i), en la que:
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, halo, o alcoxi;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno, halo o alquilo;
n es el número 1 y R^{6} es hidrógeno o halo;
R^{7} y R^{8} son hidrógeno; y
R^{9} es hidrógeno o alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) El compuesto de la fórmula I de (i), en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
2
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en (i).
(iv) El compuesto de la fórmula I de (i), en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
3
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en (i).
(v) El compuesto de la fórmula I de (i), en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en (i).
(vi) El compuesto de la fórmula Ia de (iii), en la que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, halo o alcoxi, R^{3} es hidrógeno o halo; R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o alquilo.
(vii) El compuesto de la fórmula Ia de (vi), en la que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, bromo o metoxi; R^{3} es hidrógeno o cloro; R^{4} es en cada caso hidrógeno o metilo; R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o metilo.
(viii) El compuesto de la fórmula Ia de (vii), dicho compuesto es:
5-flúor-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-bromo-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-flúor-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
3-cloro-5-metoxi-2-metil-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
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(ix) El compuesto de la fórmula Ib de (iv), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
(x) El compuesto de la fórmula Ib de (ix), dicho compuesto es:
2-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
(xi) El compuesto de la fórmula Ic de (v), en la que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, halo o alcoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno o alquilo; n es 1 y R^{6} es hidrógeno o halo; R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o alquilo.
(xii) El compuesto de la fórmula Ic de (xi), en la que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo o metoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno o metilo; n es el número 1 y R^{6} es hidrógeno o cloro; R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o metilo.
(xiii) El compuesto de la fórmula Ic de (xii), dicho compuesto es:
5-bromo-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
7-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-cloro-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
7-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
7-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
7-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
5-yodo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
4-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
4-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-yodo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
5-bromo-3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol.
(xiv) Un procedimiento para la obtención del compuesto de la fórmula I de (i), que consiste en poner en contacto un 4-halobencenosulfonil-indol de la fórmula:
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5 
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en la que X es halo,
con una piperazina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula:
7
en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en (i).
(xv) Un procedimiento de obtención de un compuesto de la fórmula Ia de (iii), que consiste en poner en contacto un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
8
en la que X es halo,
con una piperazina de la fórmula:
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9
para obtener un compuesto de la fórmula:
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10
en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en (i).
(xvi) Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula Ib de (iv), que consiste en poner en contacto un compuesto de la fórmula
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11 
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en la que X es halo,
con una piperazina de la fórmula:
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12 
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para obtener un compuesto de la fórmula:
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13 
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en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en (i).
(xvii) Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula Ic de (v), que consiste en poner en contacto un compuesto de la fórmula
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14 
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en la que X es halo,
con una piperazina de la fórmula:
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15 
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para obtener un compuesto de la fórmula:
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16 
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en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en (i).
(xviii) Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz por lo menos de un compuesto de (i) a (xiii) mezclado con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades.
(xix) El uso de uno o varios compuestos de la fórmula I de (i) para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de un estado patológico que se alivia con antagonistas de 5-HT6.
(xx) El uso de (xix), en el que el estado patológico consiste en trastornos del SNC.
(xxi) El uso de (xx), en el que el estado patológico comprende sicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastornos de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
(xxii) El uso de (xix) en el que el estado patológico consiste en trastornos del tracto gastrointestinal.
(xxiii) El uso de (xix) en el que el estado patológico consiste en la obesidad.
A menos que se diga lo contrario, los términos siguientes que se emplean en esta solicitud, incluida la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados que se definen a continuación. Hay que señalar que, del modo que se emplean en la descripción y en las reivindicaciones posteriores, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen también los referentes plurales, a menos que el contexto dicte explícitamente lo contrario.
"Alquilo" significa un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal, ramificado o cíclico o una combinación de restos hidrocarburo saturados lineales, ramificados y cíclicos, formado exclusivamente por átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de uno a doce átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo, etcétera.
"Alquilo inferior" significa un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente por átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de grupos alquilo inferior incluyen pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etcétera.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo saturado divalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente por átomos de carbono y de hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen pero no se limitan a: metileno, etileno, propileno, 2-metil-propileno, butileno, 2-etil-butileno, etcétera.
"Alcoxi" significa un resto de la fórmula -OR, en la que R es un resto alquilo inferior, ya definido antes. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi, etcétera.
"Halo", "haluro" y "halógeno", que pueden utilizarse indistintamente, significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Haloalquilo" significa un resto alquilo sustituido por uno o varios átomos de halógeno iguales o distintos, p.ej. -CH_{2}Cl_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}CF_{3}, -CH_{2}CCl_{3}, etcétera.
"Alquiltio" o "alquilsulfanilo" significa un resto -S-R en el que R es un resto alquilo inferior, ya definido antes. Los ejemplos de restos alquiltio incluyen pero no se limitan a: metiltio, etiltio, butiltio, etcétera.
"Alquilsulfonilo" significa un resto -SO_{2}R en el que R es un resto alquilo inferior, ya definido antes. Los ejemplos de restos alquilsulfonilo incluyen pero no se limitan a: metilsulfonilo, etilsulfonilo, etcétera.
"Ariltio" o "arilsulfanilo" significa un resto -S-R en el que R es un resto arilo, definido en esta descripción.
"Arilsulfonilo" significa un resto -SO_{2}R en el que R es un resto arilo definido en esta descripción.
"Arilo" significa un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente, que consta de uno o varios anillos fusionados, de los cuales por lo menos uno es un anillo de tipo aromático que puede estar eventualmente sustituido por hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluormetilo, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos arilo incluyen pero no se limitan a: fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, antraquinolilo, etcétera. Los ejemplos de restos arilo sustituidos incluyen pero no se limitan a: fluorfenilo, clorofenilo, diclorofenilo, trifluormetilfenilo, tolilo, etcétera.
"Heteroarilo" significa un resto carbocíclico aromático que tiene uno o varios anillos que incorporan uno, dos o tres heteroátomos dentro del anillo (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre), que puede estar eventualmente sustituido por hidroxi, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, tioalquilo, halo, haloalquilo, hidroxialquilo, nitro, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, carbonilamino, aminosulfonilo, sulfonilamino y/o trifluormetilo, a menos que se indique lo contrario. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen pero no se limitan a: imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazinilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiofenilo, benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzopiranilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, naftiridinilo, etcétera.
"Grupo saliente" significa el grupo provisto del significado asociado convencionalmente al mismo en química orgánica sintética, es decir, un átomo o un grupo que puede desplazarse o expulsarse en las condiciones de una reacción de alquilación. Los ejemplos de grupos alientes incluyen pero no se limitan a: halógeno, alquilo o arilsulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi eventualmente sustituido, isopropiloxi, aciloxi, etcétera.
"Grupo protector de amino" significa un grupo que protege o bloquea al átomo de nitrógeno para que no sufra reacciones molestas durante los procesos de síntesis. Dicho grupo incluye pero no se limita a: bencilo (Bn), benciloxicarbonilo (carbobenciloxi, Cbz), p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo (Boc), trifluoracetilo, etcétera. Es preferido el uso del Boc o del Cbz en calidad de grupo protector de amino, ya que son fáciles de eliminar, por ejemplo en medio ligeramente ácido en el caso del Boc, p.ej. ácido trifluoracético o ácido clorhídrico en acetato de etilo; o por hidrogenación catalítica en el caso del Cbz.
"Eventual" o "eventualmente" significa que el suceso o circunstancia que se describen a continuación puede ocurrir pero no de forma necesaria y que la descripción incluye ejemplos en los que tiene lugar dicho suceso o circunstancia y otros ejemplos en los que no tiene lugar. Por ejemplo "enlace eventual" significa que el enlace puede estar presente o no que la descripción incluye enlaces simples, dobles o triples.
"Grupo protector" significa un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto multifuncional, permitiendo que la reacción química se efectúe selectivamente en otro punto reactivo no protegido, en el sentido asociado convencionalmente a este término en química sintética. Ciertos procesos de esta invención se basan en grupos protectores que bloquean átomos reactivos de oxígeno existentes en los reactivos. Los grupos protectores de grupos hidroxilo alcohólicos o fenólicos, que pueden eliminarse posteriormente de modo selectivo, incluyen los grupos protegidos tales como acetatos, carbonatos de haloalquilo, éteres de bencilo, éteres de alquilsililo, éteres de heterociclilo, éteres de metilo o de alquilo, etcétera. Los grupos protectores o bloqueantes de los grupos carbonilo son similares a los descritos para los grupos hidroxilo, con preferencia los ésteres de tert-butilo, de bencilo o de
metilo.
"Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones de la reacción que se describe en relación con el mismo, incluyendo por ejemplo benceno, tolueno, acetonitrilo (ACN), tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano (DCM), dicloroetano (DCE), éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metiletilcetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioxano, piridina, etcétera. A menos que se indique lo contrario, los disolventes empleados en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que lo que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica es seguro en general, no tóxico y no es molesto (indeseable) desde el punto de vista biológico ni de otro tipo e incluye que es aceptable tanto para el uso veterinario como para el farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, según se define en esta descripción, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Estas sales incluyen:
(1) las sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etcétera; o formadas con ácidos inorgánicos, tales como el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, 2-ácido naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoracético, etcétera; o
(2) las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p.ej. un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen la dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, etcétera. Las bases inorgánicas aceptables incluyen el hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.
Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas con ácido acético, ácido trifluoracético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico y con sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio.
Es obvio que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas) definidas en la presente, de la misma sal de adición de ácido.
"Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a atrapar y retener una cantidad molar fija de moléculas de disolvente en la forma sólida cristalina, formando de este modo un solvato. Si el disolvente es agua, entonces el solvato formado es un hidrato, cuando el disolvente es un alcohol, entonces el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de la sustancia en la que el agua conserva su estado molecular de H_{2}O, tal combinación es capaz de dar lugar a uno o a varios hidratos.
"Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Los mamíferos son cualquier componente del grupo mamíferos, incluyendo pero sin limitarse a los humanos; los primates no humanos, por ejemplo chimpancés y otros monos y simios; los animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; los animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; los animales de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo las ratas, ratones y cobayas; etcétera. Los ejemplos de no mamíferos incluyen pero no se limitan a las aves, etcétera. El término "sujeto" no denota una edad ni un sexo concretos.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para surtir el efecto deseado de dicho tratamiento. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar en función del compuesto, de la enfermedad a tratar, de la gravedad de la misma, de la edad y de la salud relativa del sujeto, de la vía y forma de administración, de los considerandos que haga el facultativo o veterinario que atiende al sujeto y de otros factores.
"Estado patológico" significa cualquier enfermedad, estado, síntoma o indicación.
A lo largo de la solicitud pueden emplearse las abreviaturas siguientes que tienen estos significados:
Alk
Grupo alquilo
Boc
N-tert-butoxicarbonilo
m-CPBA
ácido m-cloroperbenzoico
DCM
ciclorometano
DTB
dicarbonato de di-tert-butilo
DMF
N,N-dimetilformamida
DMFDMA
N,N-dimetilformamida dimetil-acetal
DMSO
sulfóxido de dimetilo
L
grupo saliente
Oxone^{TM}
peroximonosulfato potásico
P
grupo protector
TFA
ácido trifluoracético
THF
tetrahidrofurano.
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El nombre y la numeración de los carbonos de los compuestos de la presente invención se ilustran seguidamente:
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En general, la nomenclatura empleada en esta solicitud se basa en el programa AUTONOM^{TM} v. 4.0, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática IUPAC. Sin embargo, el uso estricto de estas recomendaciones puede provocar la formación de nombres totalmente distintos cuando se ha cambiado solamente un sustituyente, por esta razón se emplea una nomenclatura que guarda una cierta coherencia con la nomenclatura de la estructura básica de la molécula.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula I en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno, R^{1} es flúor (unido a la posición 5 del anillo indol), y el grupo
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está unido a la posición 1 del anillo indol, R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es metilo, se llama 5-flúor-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol.
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La invención proporciona compuestos de la fórmula I:
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en la que:
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, nitro, amino, ciano, alcoxi, hidroxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, tiol, carbonilamino, aminocarbonilo, o haloalquilo; con preferencia, R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, halo o alcoxi; con mayor preferencia son hidrógeno o halo;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno, halo, alquilo, acilo, arilo, o arilalquilo; con preferencia, R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo;
n es un número de 0 a 3; n es con preferencia el número 0 ó 1;
R^{6} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o halo; R^{6} es con preferencia hidrógeno o halo;
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo, o arilalquilo; R^{9} es con preferencia hidrógeno o alquilo;
o los isómeros individuales, las mezclas racémicas o no racémicas de isómeros, los principios activos latentes (prodrugs) o las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En ciertas formas de ejecución de la invención, los compuestos de la fórmula I pueden ajustarse a la fórmula Ia:
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en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos anteriormente.
En otras formas de ejecución de la invención, los compuestos de la fórmula I pueden ajustarse a la fórmula Ib:
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en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos anteriormente.
En las formas de ejecución más preferidas de la invención, los compuestos de la fórmula I pueden ajustarse a la fórmula Ic:
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en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos anteriormente.
Los compuestos más representativos de la invención se reseñan en la tabla 1. En muchos casos, los compuestos de la tabla 1 aparecen en forma de sales clorhidrato.
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TABLA 1
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En otro aspecto, la invención proporciona además composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la fórmula I así como uno o varios vehículos, diluyentes, adyuvantes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto más de la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central (SNC) de un sujeto que consiste en administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz por lo menos de un compuesto de la fórmula I. El trastorno consiste con preferencia en sicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastornos de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
En otro aspecto más de la presente invención se facilita un método para el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal de un sujeto que consiste en administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula I.
Otro aspecto de la presente invención proporciona a métodos para la síntesis un compuesto de la fórmula I con arreglo a los procesos de síntesis que siguen.
Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse por un gran número de métodos descritos en los esquemas de reacción de síntesis ilustrativos que se presentan y describen a continuación.
Los materiales de partida y los reactivos empleados para obtener estos compuestos son en general productos comerciales, suministrados por ejemplo por Aldrich Chemical Co., o pueden obtenerse por métodos ya conocidos de los expertos en la materia con arreglo a los procedimientos propuestos en obras de referencia, por ejemplo Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Las materias primas de indoles empleadas son productos comerciales o pueden obtenerse por técnicas convencionales, por ejemplo las descritas por Sundberg, R.J. en The Chemistry of Indoles, Academic Press, Nueva York 1970. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de los métodos que permiten obtener los compuestos de la presente invención, pudiendo proponerse y efectuarse varias modificaciones de estos esquemas de reacción de síntesis por parte de los expertos en la materia haciendo referencia a la publicación contenida en esta solicitud.
Los materiales de partida y los productos intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden aislarse y purificarse si se desea mediante técnicas convencionales, incluyendo pero sin limitarse a: filtración, destilación, cristalización, cromatografía, etcétera. Dichos materiales pueden caracterizarse por medios convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales.
A menos que se diga lo contrario, las reacciones descritas en esta memoria se realizan con preferencia a presión atmosférica, a una temperatura de reacción comprendida entre -78ºC y 150ºC, con mayor preferencia entre 0ºC y 125ºC y con preferencia especial y de modo conveniente en torno a la temperatura ambiente, p.ej. a 20ºC.
Los compuestos de la fórmula Ia pueden obtenerse del modo indicado en el esquema A, en el que X, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos antes.
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Esquema A
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En el esquema A se obtiene el 1-(4-halobencenosulfonil)-1H-indol c por reacción del compuesto indol f en condiciones básicas con un halogenuro de 4-halofenilsulfonilo g que tenga los sustituyentes R^{6} deseados. A continuación puede tratarse el 1-(4-halobencenosulfonil)-1H-indol c con un exceso de piperazina b en un disolvente aprótico polar para obtener el correspondiente 1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol de la fórmula Ia.
Los compuestos de la fórmula Ib pueden obtenerse con arreglo al procedimiento representado en el esquema B, en el que X, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos anteriormente.
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Esquema B
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En el esquema B se trata el compuesto indol h con un reactivo alquil-litio o con una base fuerte en condiciones apróticas polares anhidras y una temperatura obtenida con hielo seco/acetona para generar el anión indol correspondiente (que no se presenta) por desprotonación de la posición 2. Cuando R^{4} es hidrógeno puede utilizarse un grupo protector adecuado, fácilmente eliminable, para bloquear el nitrógeno indólico del compuesto h. A continuación puede añadirse directamente un fluoruro de 4-halofenilsulfonilo g al anión del compuesto indol h para obtener el 2-(4-halobencenosulfonil)-1H-indol d. Se trata el 2-(4-halobencenosulfonil)-1H-indol d con un exceso de la piperazina b para obtener el correspondiente 2-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol de la fórmula Ib.
Los compuestos de la fórmula Ic pueden obtenerse con arreglo al procedimiento del esquema C, en el que X, n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen también los significados definidos anteriormente.
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Esquema C
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En el esquema C se hace reaccionar el compuesto indol i con un disulfuro de 4-halofenilo j en presencia de un hidruro de metal alcalino o una base de fuerza similar, en condiciones apróticas polares secas, obteniéndose el compuesto 3-(4-halofenilsulfanil)-1H-indol k. En el procedimiento del esquema C, R^{4} del compuesto i es con preferencia hidrógeno. El compuesto k puede tratarse seguidamente con un perácido u otro oxidante similar para obtener el compuesto 3-(4-halobencenosulfonil)-1H-indol e. Se trata el 3-(4-halobencenosulfonil)-1H-indol c con un exceso de la piperazina b para obtener el 3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol de la fórmula Ic. Cuando se desea que en los compuestos de la fórmula Ic, R^{4} sea alquilo, entonces puede realizarse una alquilación del nitrógeno indólico en la posición 1 del anillo indólico después de haberse formado el compuesto sulfanilo k.
Son posibles muchas variantes de los esquemas sintéticos anteriores y los expertos en la materia ya están familiarizados con ellas. Estos expertos habrán advertido ya que en algunos compuestos de la fórmula I existen estereocentros. Por consiguiente, la presente invención abarca todos los estereoisómeros y todos los isómeros geométricos de la fórmula I y comprende no solo los compuestos racémicos, sino también los isómeros ópticamente activos. Si se desea un compuesto de la fórmula I en forma de enantiómero individual, este puede obtenerse ya sea por resolución del producto final, ya sea por síntesis estereoespecífica partiendo de compuestos isoméricos puros o de productos intermedios adecuados. La resolución del producto final, de un producto intermedio o del material de partida puede realizarse por cualquier método adecuado, que el experto en la materia conoce de sobra. Véase por ejemplo, Stereochemistry of Carbon Compounds de E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) y Tables of Resolving Agents de S.H. Wilen.
Los compuestos de esta invención tienen una afinidad selectiva con el receptor de 5-HT6 y como tales se espera que sean útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del SNC, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la ansiedad, la depresión, los trastornos maníaco-depresivos, la sicosis, la epilepsia, los trastornos obsesivo-compulsivos, la migraña, la enfermedad de Alzheimer (mejora de la memoria cognitiva), los trastornos del sueño, los trastornos de comida tales como la anorexia y la bulimia, los ataques de pánico, el trastornos de hiperactividad por deficiencia de atención (ADHD), el trastorno de la deficiencia de atención (ADD), el síndrome de abstinencia después de un abuso de drogas, por ejemplo de cocaína, alcohol, nicotina y benzodiazepinas, la esquizofrenia y también los trastornos asociados con un trauma de la columna vertebral y/o lesiones craneales, por ejemplo la hidrocefalia y otros trastornos o estados en los intervienen o pueden estar asociados de alguna manera el receptor 5-HT6 u otros receptores 5-HT. Tales compuestos se piensa que pueden ser también útiles para el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales (GI), por ejemplo el trastorno intestinal funcional o el síndrome del intestino irritable (IBS).
La farmacología de los compuestos de esta invención se determina mediante procedimientos reconocidos en la técnica. En el ejemplo 5 se describen las técnicas "in vitro" para determinar la afinidad de los compuestos ensayados con el receptor de 5-HT6 mediante fijación de un radioligando y ensayos funcionales.
La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención, o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los métodos aceptados de administración de agentes que están destinados a finalidades similares. La dosis idónea se sitúan por ejemplo entre 1 y 500 mg al día, con preferencia entre 1 y 100 mg al día y con mayor preferencia entre 1 y 30 mg al día, en función de numerosos factores, tales como la gravedad de la enfermedad que se quiere tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto aplicado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y el criterio y la experiencia del facultativo que atiende al sujeto. Cualquier experto en el tratamiento de tales enfermedades, sin necesidad de experimentación y en base a sus conocimientos personales y a las descripciones de esta solicitud, podrá averiguar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención que conviene administrar para una enfermedad determinada.
En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas, incluidas las que son idóneas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o parenteral (incluida la intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación. La manera preferida de administración es generalmente la oral, empleando un régimen conveniente de dosis diarias, que puede ajustar con arreglo a la gravedad de la enfermedad.
Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o varios adyuvantes, vehículos (excipientes) o diluyentes convencionales, pueden introducirse en las formas de composición farmacéutica y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria pueden contener los ingredientes convencionales en proporciones convenientes, con o sin principios o compuestos activos adicionales, y las formas unitarias de dosificación pueden llevar cualquier cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo de dosis diarias que se pretende aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma sólida, por ejemplo tabletas cápsulas con relleno, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación continua, o líquida, por ejemplo solución, suspensión, emulsión, jarabe o cápsulas rellenas para el uso oral; o en forma de supositorios para el uso rectal o vaginal; o en forma de de soluciones inyectables estériles para la aplicación parenteral. Las formulaciones que contienen en torno a un (1) miligramo de principio activo o, más en general de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta son, por tanto, las formas de dosificación unitaria representativa idónea.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en calidad de componente activo. Los excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen los polvos, las tabletas, las píldoras, las cápsulas, los sellos, los supositorios y los gránulos dispersables. Un excipiente sólido puede ser una o varias sustancias que actúen también como diluyentes, saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegración de tabletas o material encapsulante. En los polvos, el excipiente es por lo general un sólido finamente dividido que se mezcla con el componente activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla generalmente con un excipiente que tenga la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta para adquirir la forma y el tamaño deseados. Los polvos y tabletas contienen con preferencia desde el uno (1) al setenta (70) por ciento de compuesto activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, etcétera. El término "preparación" se pretende que incluya la formación del principio activo con el material encapsulante en forma de excipiente, proporcionando una cápsula en la que el componente activo, con o sin excipientes, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De forma similar se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, los polvos, las cápsulas, las píldoras, los sellos y las pastillas pueden ser formas sólidas apropiadas para la administración oral.
Otras formas idóneas para la administración oral incluyen las preparaciones de forma líquida, por ejemplo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que se pretende convertir en preparaciones de forma líquida poca antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo en soluciones acuosas de propilenglicol, o pueden contener emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o goma arábiga. Las soluciones acuosas pueden prepararse por disolución del principio activo en agua y adición de los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el principio activo finamente dividido en agua con material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, en resinas, en metilcelulosa, en carboximetilcelulosa sódica o en otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen las soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener, además del principio activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, etcétera.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, en jeringuillas prerrellenadas, contenedores de infusión de pequeño volumen o contenedores multidosis, con o sin conservante. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Son ejemplos de vehículos, excipientes, diluyentes y disolventes aceitosos o no acuosos el propilenglicol, el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y los ésteres orgánicos inyectables (p.ej. oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación tales como conservantes, humectantes, emulsionantes o agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución que se reconstituye antes del uso con un vehículo idóneo, p.ej. agua estéril, libre de pirógenos.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración tópica a la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones, o en forma de parche transdérmico. Los ungüentos y cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa, añadiendo los espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse con una base aceitosa o acuosa y llevarán además en general uno o varios emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes y colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas que llevan agentes activos en una base aromatizada, normalmente sucrosa y goma arábiga o tragacanto; las pastillas llevan el principio activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y goma arábiga; y los enjuagues bucales llevan el principio activo en un vehículo líquido idóneo.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios. Se funde en primer lugar una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y se dispersa en ella el principio activo de modo homogéneo, por ejemplo por agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte seguidamente en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y solidificar.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que además del principio activo llevan vehículos que se consideran técnica apropiados.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, una pipeta o un pulverizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis única o de dosis múltiple. En el último caso, con un cuentagotas o una pipeta el mismo paciente puede administrarse un volumen apropiado, predeterminado, de una solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, la administración puede realizarse por ejemplo mediante una bomba atomizadora que dosifique un volumen determinado.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de aerosol, en concreto al tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. El compuesto tendrá por lo general un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Este tamaño de partícula puede lograrse con medios técnicos ya conocidos, por ejemplo por micronizado. El principio activo se aporta en un envase presurizado con un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC), por ejemplo el diclorodifluormetano, el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono o cualquier otro gas idóneo. El aerosol contendrá además de modo conveniente un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse con una válvula dosificadora. Como alternativa, los principios activos pueden aportarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta del compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como la hidroxipropilcelulosa y la polivinilpirrolidona (PVP). El vehículo del polvo puede formar un gel en la cavidad nasal. La composición de polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de p.ej. gelatina o en envases de tipo blíster, de los cuales puede administrarse el polvo mediante un inhalador.
Si se desea, las formulaciones pueden prepararse con recubrimientos entéricos, adaptados para una administración de liberación persistente o controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse para dispositivos de entrega farmacológica transdérmica o subcutánea. Estos sistemas de entrega son ventajosos cuando sea necesaria la liberación persistente del compuesto y cuando sea vital que el paciente siga rigurosamente el régimen de tratamiento. Los compuestos de los sistemas de entrega transdérmica se fijan a menudo en un soporte sólido que se pega sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse con un mejorador de penetración, p. ej. la azona (1-dodecilazacicloheptan-2-ona). Los sistemas de entrega de liberación persistente se insertan de forma subcutánea en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan el compuesto encapsulado en una membrana soluble en lípidos, p.ej. un caucho de silicona o en un polímero biodegradable, p.ej. el ácido poliláctico.
Los preparados farmacéuticos se presentan con preferencia en formas de dosis unitaria. En esta forma, el preparado se divide en dosis unitarias que contienen las cantidades adecuadas del principio activo. La forma de dosis unitaria puede ser un preparado envasado, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, una tableta, un sello o una pastilla tal cual, o bien puede consistir un número adecuado de cualquiera de estas en forma envasada.
Otros vehículos o excipientes farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, coordinado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención se describen en el ejemplo 4.
Ejemplos
Las preparaciones y ejemplos siguientes se facilitan para que el experto en la materia pueda comprender con mayor claridad y poner en práctica la presente invención. No deben considerarse limitantes del alcance de la invención, sino como meros ejemplos ilustrativos y representativos de la misma.
Ejemplo 1 5-Flúor-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol
32
Etapa 1
1-(4-Cloro-bencenosulfonil)-5-flúor-1H-indol
33
Se agita a temperatura ambiente durante 15 h una mezcla de 5-fluorindol (1,0 g, 7,4 mmoles), cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (1,6 g, 7,6 mmoles), hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio (0,05 g), hidróxido sódico 4N (5 ml, 20 mmoles) y tolueno (6 ml). Se diluye la mezcla con 10 ml de agua y se extracte con 25 ml acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con 10 ml de agua, 10 ml de solución saturada de cloruro sódico y después se seca (sulfato magnésico anhidro). Se concentra la solución a presión reducida. Se recristaliza el residuo en éter etílico/hexano, obteniéndose el 1-(4-cloro-bencenosulfonil)-5-flúor-1H-indol (1,74 g), p.f. 108-109ºC.
Etapa 2
5-Flúor-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol
34
En un tubo sellado se calienta a 100ºC durante 16 h una solución de 1-(4-clorobencenosulfonil)-5-flúor-1H-indol (0,210 g, 0,7 mmoles) y piperazina anhidra (0,3 g, 3,4 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (3,0 ml). Se diluye la mezcla reaccionante con 15 ml de agua y se extrae con 20 ml de acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con tres porciones de 10 ml de agua, 10 ml de solución saturada de cloruro sódico, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se recristaliza el residuo en acetato de etilo/hexano, obteniéndose el 5-flúor-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol (0,123 g), p.f. 77-78ºC.
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero sustituyendo el 5-fluorindol en la etapa 1 por otros indoles adecuados, se obtienen los compuestos siguientes:
4-bromo-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-flúor-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
3-cloro-5-metoxi-2-metil-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero sustituyendo la piperazina de la etapa 2 por la N-metilpiperazina, se obtiene el compuesto 5-flúor-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol.
Ejemplo 2 2-(4-Piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol 
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35 
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Etapa 1
2-(4-Flúor-bencenosulfonil)-indol-1-carboxilato de tert-butilo 
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Se enfría a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona en atmósfera de gas argón una solución de 1-indolcarboxilato de tert-butilo (1,88 g, 8,65 mmoles) en 100 ml de THF anhidro. Mediante una jeringuilla se añade lentamente a la mezcla agitada una solución 1,7 M recién preparada de t-BuLi comercial (Aldrich) en pentano (10,2 ml, 17,3 mmoles, 2,0 eq.). Durante la adición, la solución vira de color rojo ligeramente ámbar a un color borgoña anaranjado oscuro. Una vez finalizada la adición se mantiene la mezcla reaccionante en agitación a -78ºC durante 45 minutos y después se le añade lentamente fluoruro de 4-fluorbencenosulfonilo manteniendo cuidadosamente la temperatura interior en <-65ºC. Se mantiene la mezcla reaccionante entre -75 y -78ºC durante un período de 20 minutos después de haber finalizado la adición, a continuación se deja calentar a temperatura ambiente, que se mantiene durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 500 ml de una solución saturada de NH_{4}Cl, se diluye con 500 ml de EtOAc y se mezcla bien. Se separa una capa orgánica de olor ámbar-anaranjado pálido, se lava con salmuera y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se evapora el disolvente, obteniéndose un aceite de color ámbar oscuro, que se cromatografía a través de gel de sílice, con un gradiente de elución de EtOAc al 10% en hexano seguido de CHCl_{3} obteniéndose 1,40 g, 3,73 mmoles, rendimiento del 43,1% del 2-(4-flúor-bencenosulfonil)-indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite de color ámbar, que solidifica en reposo dando un sólido de color marrón rojizo que tiene un intervalo de fusión de 88-93ºC.
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Etapa 2
2-(4-Piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol 
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37 
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Se elimina el grupo protector Boc de los 0,530 g, 1,41 mmoles del 2-(4-Flúor-bencenosulfonil)-indol-1-carboxilato de tert-butilo de la etapa 1 agitando a temperatura ambiente en 3 ml de TFA (ácido trifluoracético) puro. El color de la mezcla reaccionante vira a un ligero borgoña durante la agitación. Se elimina el TFA añadiendo 25 ml de tolueno y destilando la mezcla azeotrópica de disolvente/TFA. Se repite la operación y se trasvasa el residuo aceitoso a un tubo sellado empleando 5 ml de DMSO. Se añade piperazina sólida (0,61 g, 7,06 mmoles, 5 eq.), se sella el tubo y se calienta la mezcla reaccionante a 100ºC (temp. del baño) durante un período de 16 h. Se deja enfriar la mezcla reaccionante hasta temperatura ambiente, se diluye con 400 ml de acetato de etilo, después se lava sucesivamente con una solución saturada de NaHCO_{3}, con agua, con salmuera y se seca con sulfato magnésico anhidro. Se evapora el disolvente, obteniéndose un cristal ámbar que se trata con éter dietílico anhidro. Se añade hexano (25 ml) a esta solución, formándose una pequeña cantidad de sólido que se tritura de la solución. Se enfría la mezcla a 0ºC en un baño de agua-hielo, después se filtra con vacío, obteniéndose un sólido blanco mate. Después del secado se obtienen 0,150 g, 0,44 mmoles, rendimiento del 31,1% del 2-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol, cuyo intervalo de puntos de fusión es de 246-248,5ºC y M+H de 342.
Ejemplo 3 5-Bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol 
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38 
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Etapa 1
5-Bromo-3-(4-flúor-fenilsulfanil)-1H-indol 
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39 
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A una solución agitada de hidruro sódico (100%, 0,156 g, 6,5 mmoles) en N,N-dimetilformamida seca (12 ml) se le añade 5-bromoindol (0,98 g, 5 mmoles). Pasados 5 minutos se añade disulfuro de 4-fluorfenilo (1,4 g, 5,5 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 48 h. Se diluye la mezcla con 50 ml de agua y se extrae con 25 ml de éter etílico. Se lava la capa orgánica con carbonato sódico 1,5 M (5 ml, 7,5 mmoles), 5 ml de agua, se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida, obteniéndose el 5-bromo-3-(4-flúor-fenilsulfanil)-1H-indol
(1,34 g).
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Etapa 2
5-Bromo-3-(4-flúor-bencenosulfonil)-1H-indol 
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40
Se suspende el 5-bromo-3-(4-flúor-fenilsulfanil)-1H-indol (1,34 g, 4,16 mmoles) de la etapa 1 en ácido fórmico (20 ml). A esta suspensión se le añade peróxido de hidrógeno del 30% (0,94 g, 8,3 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluye la mezcla con 80 ml de agua y se extrae con 100 ml de acetato de etilo. Se lava la capa orgánica con carbonato sódico 1,5 M (20 ml, 30 mmoles), se seca (sulfato magnésico) y se concentra a presión reducida. Se recristaliza el residuo en éter/hexano obteniéndose el 5-bromo-3-(4-flúor-bencenosulfonil)-1H-indol (1,4 g, 4,0 mmoles), p.f. 163-164ºC.
Etapa 3
5-Bromo-3-(4-flúor-bencenosulfonil)-1-metil-1H-indol
41
A una solución agitada de 5-bromo-3-(4-flúor-bencenosulfonil)-1H-indol (0,315 g, 0,89 mmoles) en tetrahidrofurano (4 ml) se le añade t-butóxido potásico 1 M en THF (1,0 ml, 1,0 mmol). Pasados 10 minutos se añade yodometano (0,16 g, 1,1 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche y después se filtra a través de un lecho de gel de sílice (230-400 mesh) eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano. Se concentra el líquido eluido a presión reducida obteniéndose el 5-bromo-3-(4-flúor-bencenosulfonil)-1-metil-1H-indol.
Etapa 4
5-bromo-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol 
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42
Se mezcla el 5-bromo-3-(4-flúor-bencenosulfonil)-1-metil-1H-indol (0,30 g, 0,85 mmoles) con la piperazina (0,34 g, 4 mmoles) y el sulfóxido de metilo (3 ml). Se calienta la mezcla a 120ºC en un tubo sellado durante 3 horas. Se diluye la mezcla con 10 ml de agua y se recoge el precipitado resultante por filtración, se lava con agua y se recristaliza en cloroformo/benceno obteniéndose el 5-bromo-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol (0,302 g, 0,695 mmoles), M+H 436.
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3 anterior, pero sustituyendo el 5-bromoindol de la etapa 1 por otros indoles adecuados, se obtienen los compuestos siguientes:
1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol; y
6-cloro-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
De modo similar al procedimiento descrito en el anterior ejemplo 3, pero saltando la etapa 3 y realizando directamente la etapa 4 (y empleando los indoles apropiados en la etapa 1), se obtienen los compuestos siguientes:
5-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
7-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
7-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-yodo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol; y
6-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
De modo similar al procedimiento descrito en el anterior ejemplo 3, pero saltando la etapa 3 y realizando directamente la etapa 4 y sustituyendo la piperazina por la N-metilpiperazina (empleando los indoles apropiados en la etapa 1) se obtienen los compuestos siguientes:
3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
7-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
6-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
5-yodo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol; y
4-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol.
De modo similar al procedimiento descrito en el anterior ejemplo 3, saltando la etapa 3 y realizando directamente la etapa 4, empleando los indoles adecuados en la etapa 1 y sustituyendo el disulfuro de 4-fluorfenilo de la etapa 1 por los disulfuros apropiados, se obtienen los compuestos siguientes:
5-cloro-3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol; y
5-bromo-3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
De modo similar al procedimiento descrito en el ejemplo 3, saltando la etapa 3 y realizando directamente la etapa 4 (y sustituyendo la piperazina por la N-metilpiperazina), empleando varios indoles apropiados en la etapa 1 y sustituyendo el disulfuro de 4-fluorfenilo de la etapa 1 por disulfuros adecuados se obtienen los compuestos siguientes:
5-bromo-3-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
5-cloro-3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol; y
5-bromo-3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol.
Ejemplo 4
Se formulan preparaciones farmacéuticas destinadas a diversas vías de administración del modo indicado en las tablas siguientes. "Principio activo" indica en las tablas siguientes uno o varios de los compuestos de la fórmula I.
Composición para la administración oral
43
Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas, cada una de las cuales contiene 100 mg; una cápsula equivale aproximadamente a una dosis diaria.
Composición para administración oral
45
Se combinan los ingredientes y se granulan empleando metanol como disolvente. A continuación se seca la formulación y moldea en forma de tabletas (cada una de las cuales contiene 20 mg del principio activo) empleando una máquina de prensar tabletas.
Composición para administración oral
46
47
Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral.
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Formulación parenteral
48 
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Se disuelve el principio activo en una porción del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico para hacer que la solución sea isotónica. Se ajusta el peso de la solución con el agua restante, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras y se envase en condiciones estériles.
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Formulación de supositorio
49 
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Se funden los ingredientes juntos y se mezclan en baño de vapor y después se vierten en moldes, cada unidad tiene un peso total de 2,5 g.
Formulación tópica
50
Se mezclan todos los ingredientes, salvo el agua, y se calientan con agitación a 60ºC. A continuación se añade una cantidad suficiente de agua a 60ºC con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se añade la cantidad suficiente de agua para completar los 100 g.
Para formulaciones de nebulizador nasal se preparan varias suspensiones acuosas que contienen del 0,025 al 0,5 por ciento de compuesto activo. Las formulaciones pueden contener eventualmente ingredientes inactivos, por ejemplo celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, dextrosa, etcétera. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH. Las formulaciones de nebulizador nasal pueden administrarse con una bomba graduada de pulverización nasal que entregue de 50 a 100 microlitos de formulación en cada operación. Un esquema típico de dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada 4-12 horas.
Ejemplo 5 Estudios de fijación de radioligando
La actividad de fijación de los compuestos de esta invención "in vitro" se determina del modo siguiente.
Se efectúan determinaciones por duplicado de la afinidad con el ligando por competición con la fijación del [^{3}H]LSD en membranas celulares derivadas de células HEK293 que se expresan de modo estable en receptor de 5-HT6 recombinante humano.
Todas las determinaciones se efectúan en un tampón de ensayo que contiene 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgSO_{4}, 0,5 mM EDTA, 1 mM ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en un volumen de reacción de 250 microlitros. Se incuban los tubos de ensayo que contienen [^{3}H]LSD (5 nM), ligando competidor, y membrana en un baño de agua en agitación a 37ºC durante 60 min., se filtran en placas Packard GF-B (preimpregnadas con un 0,3% de PEI) empleando un colector celular Packard de 96 hoyos y se lavan 3 veces con 50 mM Tris-HCl enfriado con hielo. Se determina el [^{3}H]LSD fijado en forma de recuentos radiactivos por minuto empleando un contador TopCount de Packard.
Se cuantifica el desplazamiento del [3H]LSD de los sitios en los que estuvo fijado introduciendo los datos de concentración-fijación en una ecuación lógica de 4 parámetros:
51
en la que Hill es la pendiente de Hill, [ligand] es la concentración del radioligando competidor e IC50 es la concentración del radioligando que produce una fijación específica semimáxima del radioligando. El intervalo (ventana) específico de fijación es la diferencia entre la Bmax y los parámetros basales.
Aplicando los procedimientos de este ejemplo se comprueban los compuestos de la fórmula I y se observa que son antagonistas selectivos del 5-HT6 los siguientes.
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52

Claims (23)

1. Un compuesto de la fórmula:
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54 
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en la que:
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo, arilo, acilo, halo, nitro, amino, ciano, alcoxi, hidroxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, tiol, carbonilamino, aminocarbonilo, o haloalquilo;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno, halo, alquilo, acilo, arilo, o arilalquilo;
n es un número de 0 a 4;
R^{6} con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, alcoxi, o halo;
R^{7} y R^{8} con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo; y
R^{9} es hidrógeno, alquilo, o arilalquilo;
o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros, un principio activo latente (prodrug) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que:
R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, halo, o alcoxi;
R^{3} y R^{4} con independencia entre sí son hidrógeno, halo o alquilo;
n es el número 1 y R^{6} es hidrógeno o halo;
R^{7} y R^{8} son hidrógeno; y
R^{9} es hidrógeno o alquilo.
3. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
55
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
4. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
56
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
5. El compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
16
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, n, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
6. El compuesto de la fórmula Ia según la reivindicación 3, en el que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, halo o alcoxi, R^{3} es hidrógeno o halo; R^{4} es hidrógeno o alquilo; R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o alquilo.
7. El compuesto de la fórmula Ia según la reivindicación 6, en la que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, bromo o metoxi; R^{3} es hidrógeno o cloro; R^{4} es en cada caso hidrógeno o metilo; R^{6}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o metilo.
8. El compuesto de la fórmula Ia según la reivindicación 7, dicho compuesto es:
5-flúor-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-bromo-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-flúor-1-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
3-cloro-5-metoxi-2-metil-1-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto de la fórmula Ib según la reivindicación 4, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} son hidrógeno.
10. El compuesto de la fórmula Ib según la reivindicación 9, dicho compuesto es:
2-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol.
11. El compuesto de la fórmula Ic según la reivindicación 5, en el que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, halo o alcoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno o alquilo; n es el número 1 y R^{6} es hidrógeno o halo; R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o alquilo.
12. El compuesto de la fórmula Ic según la reivindicación 11, en el que R^{1} y R^{2} con independencia entre sí son hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo o metoxi; R^{3} es hidrógeno; R^{4} es hidrógeno o metilo; n es el número 1 y R^{6} es hidrógeno o cloro; R^{7} y R^{8} son hidrógeno y R^{9} es hidrógeno o metilo.
13. El compuesto de la fórmula Ic según la reivindicación 12, dicho compuesto es:
5-bromo-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
4-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-metoxi-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
7-cloro-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-cloro-1-metil-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
7-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
7-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
7-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
5-yodo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
4-bromo-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
4-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-yodo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
6-bromo-3-(4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-[2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil]-1H-indol;
5-bromo-3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(3-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(3-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(2-cloro-4-piperazin-1-il-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-cloro-3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol;
5-bromo-3-(2-cloro-4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencenosulfonil)-1H-indol.
14. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, que consiste en poner en contacto un 4-halobencenosulfonil-indol de la fórmula:
58
en la que X es halo,
con una piperazina de la fórmula:
59
para obtener un compuesto de la fórmula:
60
en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
15. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula Ia según la reivindicación 3, que consiste en poner en contacto un compuesto de la fórmula
61
en la que X es halo,
con una piperazina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
para obtener un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
16. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula Ib según la reivindicación 4, que consiste en poner en contacto un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es halo,
con una piperazina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\newpage
para obtener un compuesto de la fórmula:
66
en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
17. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula Ic según la reivindicación 5, que consiste en poner en contacto un compuesto de la fórmula
67
en la que X es halo,
con una piperazina de la fórmula:
68
para obtener un compuesto de la fórmula:
69
en la que n, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{6}, R^{7}, R^{8} y R^{9} tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
18. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz por lo menos de un compuesto de las reivindicaciones de 1 a 13 mezclado con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de enfermedades.
19. Uso de uno o varios compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de un estado patológico que se alivia con un antagonista de 5-HT6.
20. El uso según la reivindicación 19, en el que el estado patológico abarca trastornos del SNC.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que el estado patológico comprende sicosis, esquizofrenia, depresiones maníacas, trastornos neurológicos, trastornos de memoria, trastornos de déficit de atención, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.
22. El uso según la reivindicación 19, en el que el estado patológico comprende trastornos del tracto gastrointestinal.
23. El uso según la reivindicación 19, en el que el estado patológico comprende la obesidad.
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