ES2316619T3 - Derivados de arilsulfonilo con afinidad receptora de 5-ht 6. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula **ver fórmula** en donde Ar es naftilo o fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno o (C1-C6)-alcoxilo; R 1 es (C 1-C 6)-alquilo; R 2 es hidrógeno o (C1-C6)-alquilo; o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de arilsulfonilo con afinidad
receptora de 5-HT6.
Este invento se refiere a derivados de
(arilsulfonil-fenil)-piperacina de
la fórmula
en
donde
- Ar
- es naftilo o fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
- R^{1}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{2}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
o sus sales farmacéuticamente aceptables o sus
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha demostrado que estos compuestos tienen una
muy buena afinidad al receptor de 5-HT6. Son por
tanto apropiados en el tratamiento de enfermedades, relativas a
este receptor.
Las acciones del neutrotransmisor
5-hidroxitriptamina (5-HT) como un
neurotransmisor modular principal en el cerebro, son mediadas a
través de una serie de familias receptoras denominadas
5-HT1, 5-HT2, HT3,
5-HT4, 5-HT5, 5-HT6
y 5-HT7. Basado en un alto nivel de mRNA receptor
de 5-HT6 en el cerebro, se ha establecido que el
receptor de 5-HT6 puede jugar un papel en la
patología y tratamiento de los trastornos del sistema nervioso
central. En particular, se han identificado ligandos de
5-HT6 selectivos como potencialmente útiles en el
tratamiento de ciertos trastornos del SNC, tal como enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad, depresión, depresión
maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos compulsivos obsesivos,
migraña, enfermedad de Alzheimer (mejora de memoria cognitiva),
trastornos del sueño, trastornos de alimentación tal como anorexia
y bulimia, ataques de pánico, trastorno de hiperactividad de deficit
de atención (ADHD), trastorno de deficit de atención (ADD),
abstinencia de abuso de droga tal como cocaina, etanol, nicotina y
benzo-diacepinas, esquizofrenia y también
trastornos asociados con trauma espinal y/o lesión cefálea tal como
hidrocéfala. Estos compuestos se espera también que sean útiles en
el tratamiento ciertos trastornos gastrointestinales (GI) tal como
trastorno del intestino funcional. (Véase, por ejemplo B.L. Roth
et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, páginas
1403-14120, D.R. Sibley et al., Mol.
Pharmacol. 1993, 43, 320-327, A.J. Sleight et
al., Neuro transmission 1995, 11, 1-5, y A.J.
Sleight et al. Seortonin ID Research Alert, 1997, 2 (3),
115-8. Además, se ha expuesto el efecto de
antagonista de 5-HT6 y aligonucleótidos de
antisentido 5-HT6 para reducir la ingesta de
alimentos en ratas (Br J Pharmac. 1999 Suppl 126, página 66 y J
Psychopharmacol Suppl A64 1997, página 255).
Se han descrito varios compuestos de
arilsulfonilo con afinidad de 5-HT6, por ejemplo la
PE 0 930 302 o en WO01/98279, pero se ha encontrado,
sorprendentemente, que los nuevos compuestos de la fórmula I poseen
mayor afinidad, y por tanto serían apropiados y altamente deseables
para el tratamiento o prevención de trastornos del sistema nervioso
central aquí descrito.
Objetos del presente invento son compuestos de
fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables o disolventes
per se y como sustancias farmacéuticamente activas, su
preparación, medicamentos a base de un compuesto de conformidad con
el invento y su producción, así como el empleo de compuestos de
fórmula I en el control o prevención de enfermedades basadas en la
modulación del sistema de 5-HT6, que comprende
enfermedad de Alzheimer, trastornos del sistema nervioso central,
tal como, por ejemplo, psicosis, esquizofrenia, depresiones
maniacas, trastornos neurológicos, enfermedad de Parkinson,
esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Huntington,
enfermedad gastrointestinal que comprende trastornos de intestinoa
funcional o trastornos que requieren una reducción de la ingesta de
alimentos.
El invento describe también todos los
profarmacos farmacéuticamente aceptables.
A menos que se indique de otro modo los términos
que siguen en esta solicitud, incluyendo la memoria y
reivindicaciones, tienen las definiciones dadas a continuación. Se
apreciará que, como se utiliza en la memoria y las reivindicaciones
adjuntas, las fórmulas singulares "a", "un", y "el,
la", incluyen referentes plurales a menos que el contexto
indique claramente otro significado.
"Alquilo" significa el radical
hidrocarbúrico saturado lineal o ramificado monovalente, que tiene
de uno a doce átomos de carbono inclusives, a menos que se indique
de otro modo. Ejemplos de radicales de alquilo incluyen, pero sin
limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo,
sec-butilo, ter-butilo, pentilo,
n-hexilo, octilo, dodecilo, y similares.
"(C_{1}-C_{6})-alquilo"
significa el radical hidrocarbúrico saturado lineal o ramificado
monovalente, constituido únicamente por átomos de carbono e
hidrógeno, que tienen de uno a seis átomos de carbono inclusives, a
menos que se indique de otro modo. Ejemplos de radicales de alquilo
inferior incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, sec-butilo, ter-butilo,
n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo y similares.
"Alcoxilo" significa el radical
-O-R, en donde R es un radical de alquilo inferior
como aquí se define. Ejemplos de radicales alcoxilo incluyen, pero
sin limitación, metoxilo, etoxilo, isopropoxilo y similares.
"Arilsulfonilo" significa el radical
-SO_{2}R, en donde R es un radical de arilo como aquí se define.
Ejemplos de radicales arilsulfonilo incluyen, pero sin limitación,
bencensulfonilo, 3-clorobencensulfonilo,
naftalen-2-sulfonilo,
naftalen-1-sulfonilo y
similares.
"Arilo" significa fenilo,
naftil-2-ilo,
naft-1-ilo, fluorofenilo,
diclorofenilo y similares.
"Grupo protector" o "grupo que
protege" significa el grupo que selectivamente bloquea un sitio
reactivo en un compuesto multifuncional de modo que pueda llevarse
a cabo una reacción química, de modo selectivo en otro sitio
reactivo sin proteger en el significado convencionalmente asociado
con éste en su química sintética. Ciertos procedimientos de este
invento se refieren a grupos protectores para bloquear átomos de
nitrógeno reactivos presentes en los reactivos.
"Grupo amino protector" significa el grupo
protector que se refiere a aquellos grupos orgánicos previstos para
proteger el átomo de nitrógeno frente a reacciones indeseables
durante procedimientos sintéticos e incluye, pero sin limitación,
trifluoroacetilo, acetamido, bencilo(Bn), benciloxicarbonilo
(carbobenciloxilo, CBZ),
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
ter-butoxicarbonilo (BOC), y similares. El experto
en el arte conocerá como elegir un grupo para la fácil separación y
para la capacidad de resistir las reacciones siguientes.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el evento o circunstancia a continuación descrito puede ocurrir
pero es preciso que no ocurra, y que la descripción incluye casos en
donde el evento o circunstancia se produce y casos en donde no se
produce.
"Disolvente orgánico inerte" o
"disolvente inerte" significa que el disolvente inerte bajo las
condiciones de la reacción descrita en conexión con éste,
incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, t
etrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, cloroformo,
cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter dietílico,
acetato de etilo, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol,
propanol, isopropanol, ter-butanol, dioxano,
piridina y similares. A menos que se indique de otro modo los
disolventes utilizados en las reacciones del presente invento son
disolventes inertes.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que
es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es
generalmente seguro, atóxico y no biológicamente indeseable ni de
otro modo e incluye que es aceptable para veterinaria, así como
empleo farmacéutico humano.
"Sales farmacéuticamente aceptables" de un
compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables,
como aquí se define, y que poseen la actividad farmacológica deseada
del compuesto pariente. Estas sales incluyen:
- -
- sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares; o formadas con ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etansulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, y similares; o
- -
- sales formadas cuando un protón acídico presente en el compuesto pariente se sustituye por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo, o un ión de aluminio; o coordina con una base orgánica o inorgánica. Bases orgánicos aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, y similares. Bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico.
Se entenderá que todas las referencias a sales
farmaceúticamente aceptables incluyen formas de adición de
disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfas) como aquí se
define, de la misma sal de adición de ácido.
"Solvatos" significa formas de adiciones de
disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no
este-quiométricas de disolvente. Algunos
compuestos tienen tendencia a atrapar una relación molar fija de
moléculas de disolvente en estado sólido cristalino, formando así
un solvato. En el caso que el disolvente sea agua el solvato
formado es un hidrato, cuando el disolvente es alcohol, el solvato
formado es un alcoholato. Los hidratos se forman mediante la
combinación de una o mas moléculas de agua con una de las sustancias
en donde el agua conserva su estado molecular como H_{2}O, siendo
apta dicha combinación para formar uno o mas hidratos.
"Profarmaco" significa una forma
farmacológicamente inactiva de un compuesto que debe ser
metabolizado en vivo, por ejemplo mediante fluidos biológicos o
enzimas, por un sujeto después de administración en una forma
farmacológicamente activa del compuesto con el fin de producir el
efecto farmacológico deseado. El profarmaco puede metabolizarse
antes de absorción, durante la absorción, después de absorción, o en
un sitio específico. Si bien el metabolismo se produce para muchos
compuestos principalmente en el hígado, casi todos los otros
tejidos y órganos, especialmente el pulmón, son aptos para llevar a
cabo grados variables de metabolismo. Pueden utilizarse formas
profarmaco de compuestos, por ejemplo para mejorar la
biodisponibilidad, mejorar la aceptabilidad del sujeto tal como
mediante enmascarado o reducción de características desagradables
tal como sabor amargo o irratibilidad gastrointestinal, alteración
de solubilidad tal como para uso intravenoso, proporcionar
liberación o suministro prolongado o mantenido, mejorar la facilidad
de la formulación, o proporcionar suministro del compuesto en sitio
específico. Referencia a un compuesto incluye aquí formas
profarmaco de un compuesto.
"Sujeto" significa mamíferos y no
mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro de la clase
mamífera incluyendo, pero sin limitación, humanos; primates no
humanos tal como chinpances y otros simios o especies de mono;
animales de granja tal como ganado, caballos, corderos, cabras y
cerdos; animales domésticos tal como conejos, perros y gatos;
animales de laboratorio incluyendo roedores tal como ratas, ratones
y cobayas; y similares. Ejemplos de no mamíferos incluyen, pero sin
limitación, pájaros y similares. El término "sujeto" no denota
una edad o sexo particular.
"Cantidad terapéuticamente efectiva"
significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a
un sujeto para tratar un estado de enfermedad, es suficiente para
efectuar este tratamiento para el estado de enfermedad. La
"cantidad terapéuticamente efectiva" variará dependiendo del
compuesto, estado de enfermedad que se trata, la gravedad de la
enfermedad tratadas, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y
forma de administración, el juicio del facultativo o veterinario
que lleve el caso, y otros factores.
"Estado de enfermedad" significa cualquier
enfermedad, condición, síntoma o indicación.
En toda la solicitud se utilizan las
abreviaciones que siguen con el significado que se indica:
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- Sulfóxido de dimetilo
- Hal
- Halógeno o haluro
- opc.
- Opcionalmente
- P
- Grupo protector
- TFA
- Ácido trifluoroacético
- TFAA
- Anhídrido de ácido trifluoroacético
- THF
- Tetrahidrofurano
En general la nomenclatura utilizada en esta
solicitud se basa en AUTONOM^{TM} v.4.0, un sistema computerizado
del Beilstein Institute para la generación de nomenclatura
sistemática de la IUPAC.
Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) en
donde Ar es 3-clorofenilo, R^{1} es metilo y
R^{2} es hidrógeno se denomina
1-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina.
Entre compuestos del presente invento se
prefieren ciertos compuestos de fórmula (I), o sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables.
Compuestos particularmente preferidos, o
isómeros individuales, mezclas de isómeros racémicas o no racémicas,
o sales farmacéuticamente aceptables o sus solvatos, incluyen
compuestos, en donde R^{1} es metilo. Se prefieren
especialmente aquellos en donde el grupo arilo es naftilo no
sustituido, por ejemplo los compuestos siguientes:
1-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina
o
1-[2-metoxi-5-(naftalen-2-sulfonil)-fenil]-piperacina.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Otros compuestos preferidos son aquellos en
donde el grupo arilo es naftilo, sustituido por fluor o metoxilo,
por ejemplo los compuestos siguientes:
1-[5-4-fluoro-naftalen-1-sulfonil)-2-metoxifenil]-piperacina
o
1-[2-metoxi-5-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos preferidos son además aquellos en
donde el grupo arilo es fenilo no sustituido, por ejemplo el
compuesto siguiente:
1-(5-bencensulfonil-2-metoxi-fenil)-piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros compuestos preferidos son aquellos en
donde el grupo arilo es fenilo, sustituido por cloro, metoxilo,
flúor o di-cloro, por ejemplo los compuestos
siguientes:
1-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[2-metoxi-5-(4-metoxi-bencensulfonil)-fenil]-piperacina,
1-[5-(3-fluoro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacina,
1-[5-(3,4-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[5-(3,5-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
o
4-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del presente invento pueden
obtenerse con métodos descritos a continuación:
ai) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(b)
en donde P es un grupo protector y
R^{1} es como se ha indicado
antes,
con un compuesto de fórmula
Ar-S(O)_{2}-Cl,
en donde Ar es arilo como se ha
indicado
antes,
aii) desprotegiendo y
aiii) opcionalmente alquilando
para proporcionar un compuesto de fórmula
(I)
en donde Ar, R^{1} y R^{2} son
como se ha definido antes,
o
\global\parskip1.000000\baselineskip
bi) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(b)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde P es un grupo protector y
R^{1} es como se ha indicado
antes
con un compuesto de la fórmula
S(O)_{2}-Cl,
bii) y haciendo reaccionar
adicionalmente con un reactivo Grignard de
fórmula
ArMgHal,
en donde Ar es como se ha indicado
antes y Hal es un
haluro,
biii) mediante desprotección, y
biv) alquilación opcional
para proporcionar un compuesto de fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar, R^{1} y R^{2} son
como se definido antes y, si se
desea,
convirtiendo los compuestos obtenidos en sales
de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida y reactivos utilizados
en la preparación de estos compuestos generalmente se encuentran en
el comercio, a partir de por ejemplo Aldrich Chemical Co., o se
preparan con métodos conocidos por el experto en el arte siguiendo
procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and
Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: new
York, 1991, Volumenes 1-15; Rodd's Chemistry of
Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes
1-5 y Supplementals; y Organic Reactions, Wiley
& Sons: New York, 1991, volúmenes 1-40. Los
esquemas de reacción sintéticos que siguen son meramente
ilustrativos de algunos métodos con los que pueden sintetizarse los
compuestos del presente invento y pueden llevarse a cabo diversas
modificaciones en estos esquemas de reacción sintéticos y se les
sugerirán al experto en el arte con referencia a la descripción
contenida en esta memoria.
Los materiales de partida y los intermedios de
los esquemas de reacción sintéticos pueden aislarse y purificarse
si se desea, utilizando técnicas convencionales, incluyendo, pero
sin limitación filtración, destilación, cristalización,
cromatografía y similares. Estos materiales pueden caracterizarse
utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y
datos espectrales.
A menos que se indique lo contrario las
reacciones aquí descritas tienen lugar, de preferencia, a presión
atmosférica sobre una gama de temperatura entre alrededor de -78ºC y
alrededor de 150ºC, mas preferentemente entre alrededor de 0ºC y
alrededor de 125ºC, y mas preferentemente y convenientemente a
alrededor de la temperatura ambiente, por ejemplo alrededor de
20ºC.
\newpage
Esquema
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\vskip1.000000\baselineskip
La
1-(2-metoxi-fenil)piperacina
de fórmula general (a) puede protegerse con un grupo protector
resistente al ácido, por ejemplo trifluoroacetilo, para dar los
derivados de piperacina o piperidina protegidos de fórmula general
(b). En caso que se desee el compuesto de fórmula (I) en donde
R^{2} es alquilo la alquilación del nitrógeno puede llevarse a
cabo en este punto o durante la Etapa 5 de este esquema. En la
etapa 2 la clorosulfonación de un compuesto de fórmula general (b)
puede ofrecer la clorosulfona de fórmula (c), que, como se muestra
en la etapa 3, después de tratamiento con un reactivo Grignard de
fórmula general ArMgHal, en donde el haluro (Hal) es de preferencia
un bromo, puede dar el compuesto protegido de fórmula (d). En la
etapa 4, desprotección con una base fuerte tal como hidróxido sódico
puede proporcionar el compuesto de piperacina o piperidina de
fórmula general (I) en donde R^{2} es hidrógeno. Las etapas 3 y 4
pueden llevarse a cabo secuencialmente sin aislamiento del
compuesto protegido de fórmula (d). En la etapa 5, si se desea un
compuesto de piperacina o piperidina alquilado, la alquilación puede
llevarse a cabo en este punto con métodos bien conocidos por el
experto en el arte, tal como con el procedimiento
Eschweiler-Clarke, o sea el tratamiento de la amina
secundaria con formaldehido y ácido fórmico o mediante reacción con
un alquilhaluro apropiado en presencia de una base.
Alternativamente el compuesto de fórmula (b)
puede hacerse reaccionar con procedimientos bien conocidos en el
arte con un compuesto de la fórmula general ArSO_{2}Cl para dar el
compuesto protegido de fórmula (d), que después de desprotección
puede dar un compuesto de fórmula (I), en donde R^{2} es
hidrógeno. Si se desea el compuesto alquilado la alquilación puede
llevarse a cabo como aquí se ha descrito.
Los compuestos del invento tienen afinidad
receptora de 5-HT6 selectiva y como tales se esperan
útiles en el tratamiento de ciertos trastornos del SNC tal como
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ansiedad,
depresión, depresión maniaca, psicosis, epilepsia, trastornos
compulsivos obsesivos, migraña, enfermedad de Alzheimer (mejora de
la memoria cognitiva), trastornos del sueño, trastornos de la
alimentación tal como anorexia y bulimia, ataques de pánico,
trastorno de hiperactividad de deficit de atención (ADHD), trastorno
de deficit de atención (ADD), síndrome de abstinencia de drogas
tales como cocaina, etanol, nicotina y benzodiacepinas,
esquizofrenia y también trastornos asociados con trauma espinal y/o
lesión cefálica tales como hidrocéfalas. Estos compuestos se espera
también que sean útiles en el tratamiento de ciertos trastornos GI
(gastrointestinales) tal como trastorno de intestinos funcional o
para reducción de ingesta de alimentos.
La farmacología de los compuestos de este
invento se determinó con procedimientos reconocidos en el arte. Las
técnicas in vitro para determinar las afinidades de los
compuestos de prueba en el receptor de 5HT6 en unión de
radioligandos y ensayos funcionales se describen en el ejemplo
12.
El presente invento incluye composiciones
farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto del presente
invento, o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de
isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, junto
con por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o
profilácticos.
En general los compuestos del presente invento
se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva con
cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que
sirven utilidades similares. Las gamas de dosificación apropiadas
son típicamente de 1-500 mg por día, de preferencia
1-100 mg por día, y mas preferentemente
1-30 mg por día, dependiendo de numerosos factores
tales como la gravedad de la enfermedad que ha de tratarse, la edad
y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la
vía y forma de administración, la indicación hacia la que se dirige
la administración y las preferencias y experiencia del facultativo
médico implicado. Un experto ordinario en el arte de tratamiento de
estos trastornos podrá, sin indebida experimentación y en base de
conocimiento personal y la descripción de esta patente, determinar
una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos del
presente invento para una enfermedad dada.
En general, los compuestos del presente invento
se administrarán como formulaciones farmacéuticas incluyendo las
apropiadas para administración oral (incluyendo bucal y
sub-lingüal), rectal, nasal, tópica, pulmonar,
vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, intraarterial,
intratecal, subcutánea e intravenosa) o en forma apropiada para
administración mediante inhablación o insuflación. La forma
preferida de administración es generalmente oral utilizando un
régimen de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse según
el grado de aflicción.
Un compuesto o compuestos del presente invento,
junto con uno o mas coadyuvantes, vehículos o diluentes
convencionales, puede ponerse en forma de composición farmacéutica
y de dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas
de dosificación unitaria pueden comprender ingredientes
convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos
o principios activos adicionales y las formas de dosificación
unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva apropiada del
ingrediente activo conmensurado con la gama de dosis diaria prevista
que ha de utilizarse. Las composiciones farmacéuticas pueden
utilizarse como sólidos, tal como comprimidos o cápsulas envasadas,
semisólidos, polvos, formulaciones de liberación mantenida, o
líquidos tal como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o
cápsulas llenadas para uso oral; o en forma de supositorios para
administración rectal o vaginal; o en forma de soluciones
inyectables estériles para uso parenteral. Son por tanto formas de
dosificación unitaria representativas apropiadas formulaciones que
contienen alrededor de (1) miligramo de ingrediente activo o, mas
ampliamente, alrededor de 09,01 a alrededor de cien (100)
miligramos, por comprimido.
Los compuestos del presente invento pueden
formularse en una amplia variedad de formas de dosificación de
administración oral. Las composiciones farmacéuticas y formas de
dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos del
presente invento o sus sales farmacéuticamente aceptables como el
componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables
pueden ser sólidos o líquidos. Los preparados de forma sólida
incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, cachetes,
supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser
una o mas sustancias que pueden actuar también como diluentes,
agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de
suspensión, ligantes, conservantes, agentes de desintegración de
comprimidos, o un material encapsulante. En polvos el vehículo es,
generalmente, un sólido finamente dividido que es una mezcla con el
componente activo finamente dividido. En comprimidos el componente
activo se mezcla generalmente con el vehículo que tiene la
capacidad de ligazón necesaria en proporciones apropiadas y
compactado en la forma y tamaño deseado. Los polvos y comprimidos
contienen, de preferencia, de alrededor de uno (1) a alrededor de
setenta (70) por ciento del compuesto activo. Vehículos apropiados
incluyen, pero sin limitación, carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón,
gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares. El
término "preparación" tiene por objeto incluir la formulación
del compuesto activo con el material encapsulante como vehículo,
proporcionando una cápsula en donde el componente activo, con o sin
vehículos, está circundado por un vehículo, que está asociado con
éste. De modo análogo, se incluyen cachetes y trociscos. Los
comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, cachetes y trociscos
pueden ser formas sólidas apropiadas para administración oral.
Otras formas para administración oral incluyen
preparados de forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes,
elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, o preparados en
forma sólida que están previstas para convertirse poco antes del
uso en preparados de forma líquida. Las emulsiones pueden
prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de
propilenglicol acuosas o pueden contener agentes emulgentes, por
ejemplo, tal como lecitina, monooleato sorbitan, o acacia. Pueden
prepararse soluciones acuosas disolviendo el componente activo en
agua y adicionando colorantes apropiados, saborizantes,
estabilizantes y agentes espesantes. Pueden prepararse
suspensiones acuosas dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y
otros agentes de suspensión bien conocidos. Los preparados de
forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, y
pueden contener, en adición al componente activo, colorantes,
saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y
naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y
similares.
Los compuestos del presente invento pueden
formularse para administración parenteral (por ejemplo mediante
inyección, por ejemplo inyección de bolos o infusión continua) y
pueden presentarse en forma de dosificación unitaria en ampollas,
jeringas pre-llenadas, infusión de pequeño volumen o
en contenedores multi-dosis con un conservante
adicionado. Las composiciones pueden adoptar formas tales como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso.
Ejemplos de portadores, diluentes, disolventes o vehículos oleosos
o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites
vegetales (por ejemplo aceite de oliva), y ésteres orgánicos
inyectables (por ejemplo etil oleato) y pueden contener agentes de
formulación tal como agentes conservantes, humectantes, emulgentes o
de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente
el ingrediente activo puede adoptar forma de polvo, obtenido por
aislamiento aséptico de sólido estéril o mediante liofilización a
partir de solución para constitución antes del empleo con un
vehículo apropiado, por ejemplo agua estéril exenta de
pirógenos.
Los compuestos del presente invento pueden
formularse para administración tópica a epidermis como ungüentos,
cremas o lociones, o como un parche transdermal. Los ungüentos o
cremas pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa
con la adición de agentes de espesamiento y/o gelificación
apropiados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u
oleosa y contendrán también, en general, uno o mas agentes
emulgentes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión, agentes espesantes, o agentes colorantes. Las
formulaciones apropiadas para administración tópica en la boca
incluyen trociscos que comprenden agentes activos en una base
saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que
comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como
gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y colutorios que comprenden
el ingrediente activo en un vehículo líquido apropiado.
Los compuestos del presente invento puede
formularse para administración como supositorios. Una cera de bajo
punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácido graso o
manteca de cacao se funde primero y el componente activo se
dispersa de forma homogénea, por ejemplo mediante agitación. La
mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño
conveniente, de se deja enfriar y que solidifique.
Los compuestos del presente invento pueden
formularse para administración vaginal. Son apropiados pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que
contienen en adición al ingrediente activo vehículos como se
conocen en el arte.
Los compuestos del presente invento pueden
formularse para administración nasal. Las soluciones o suspensiones
se aplican directamente a la cavidad nasal con medios
convencionales, por ejemplo con gotero, pipeta o pulverización. Las
formulaciones pueden proporcionarse en una forma simple o
multidosis. En el último caso de un goteo o pipeta esto puede
obtenerse con la administración por parte del paciente de un volumen
apropiado, predeterminado, de la solución o suspensión. En el caso
de una pulverización esto puede obtenerse, por ejemplo, por medio
de una bomba de pulverización atomizadora y dosificadora.
Los compuestos del presente invento pueden
formularse para administración de aerosol, particularmente para el
tracto respiratorio e incluyendo administración intranasal. El
compuesto tendrá, generalmente, un pequeño tamaño de partícula, por
ejemplo del orden de cinco (5) micras o menos. Puede obtenerse un
tamaño de partícula por medios conocidos en el arte, por ejemplo
mediante micronización. El ingrediente activo se proporciona en un
envase sometido a presión con un propulsor apropiado tal como un
cloro-fluorocarbono (CFC), por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano, o
dicloroetetrafluoroetano, o dióxido de carbono u otro gas apropiado.
El aerosol puede contener también, convenientemente, un tensoactivo
tal como lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse con una
válvula dosificada. Alternativamente los ingredientes activos
pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo una
mezcla de polvo del compuesto en una base de polvo apropiada tal
como lactosa, almidón, derivados de almidón tal como
hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidina (PVP). El
vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La
composición en polvo puede presentarse en forma de dosificación
unitaria por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo,
gelatina o envases de ampolla a partir de los que puede
administrarse el polvo por medio de un inhalador.
Cuando se desea las formulaciones pueden
prepararse con revestimientos entéricos y aptos para administración
de liberación mantenida o controlada del ingrediente activo. Por
ejemplo, los compuestos del presente invento pueden formularse en
dispositivos de suministro de fármaco transdermal o subcutáneo.
Estos sistemas de suministro son ventajosos cuando la liberación
mantenida del compuesto es necesaria y cuando es crucial la
adaptabilidad del paciente con el régimen de tratamiento. Los
compuestos en los sistemas de suministro transderal están unidos
frecuentemente a un soporte sólido adhesivo a la piel. El compuesto
de interés puede combinarse también con un mejorador de
penetración, por ejemplo Azone
(1-dodecilazacicloheptan-2-ona).
Los sistemas de suministro de liberación mantenida se insertan
subcutáneamente en la capa subdermal mediante cirujía o inyección.
Los implantes subdermales encapsulan el compuesto en una membrana
soluble a lípidos, por ejemplo, caucho de silicona, o un polímero
biodegradable, por ejemplo ácido poliláctico.
Los preparados farmacéuticos adoptan, de
preferencia, forma de dosificación unitaria. En esta forma el
preparado se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades
apropiadas del componente activo. La forma de dosificación
unitaria puede ser un preparado envasado, conteniendo el envase
cantidades discretas de preparado, tal como comprimidos envasados,
cápsulas y polvos en viales o ampollas. Asimismo la forma de
dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, cachete o
el propio trocisco, o puede ser el número apropiado de cualquiera
de estos en forma envasada.
Otros vehículos farmacéuticos apropiados y sus
formulaciones se describen en Remington; The science and
Practice of Pharmacy 1995, editado por E.W. Martin, Mack
Publishing Company, 19ª edición, Easton, Pennsylvania.
Formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un
compuesto del presente invento se describen en los ejemplos
6-11.
Los preparados y ejemplos que siguen se dan para
facilitar al experto en el arte el entendimiento mas claro del
invento y la puesta en práctica. Estos no deben considerarse como
limitativos del alcance del invento sino meramente como
ilustrativos y representativos del mismo.
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Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó a gotas bajo atmósfera de nitrógeno
anhídrido trifluoroacético (23,07 g; 0,11 mol) a una solución
enfriada por hielo de
1-(2-metoxifenil)-piperacina (19,2
g; 0,1 mol) y piridina (8,85 g, 0,11 mol) en diclorometano (300
ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente se adicionó una
solución de HCl acuosa al 10%. Se separaron las fases y se lavó la
fase orgánica con agua (2X100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró, lo que dió
2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metoxi-fenil)-piperacin-1-il]-etanona
en forma de un aceite rojo claro (28 g) que se utilizó en la etapa 2
sin purificación.
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
2,2,2-trifluoro-1-[4-(2-metoxi-fenil)-piperacin-1-il]-etanona
(14 g; 0,48 mol) en diclorometano (20 ml) se adicionó a ácido
clorosulfónico (75 ml) en un ratio tal que la temperatura interna no
excediese de -5ºC. Después de 10 minutos a esta temperatura se
virtió lentamente la solución sobre hielo-agua (500
g), se filtró el precipitado y se lavó con agua fría (2X200 ml) y
éter dietílico frío (200 ml). Se recristalizó el sólido resultante
a partir de éter dietílico para dar cloruro de
4-metoxi-3-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperacin-1-il]-bencensulfonilo
en forma de un polvo blanco (7,7 g; 41%), EM,. MH^{+} 387, p.f.
125-127,3ºC.
\newpage
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
4-metoxi-3-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperacin-1-il]-bencensulfonilo
(0,19 g; 0,5 mmol) en THF (0,5 ml) a 0ºC bajo atmósfera de argón se
adicionó a gotas una solución de bromuro de
1-naftilmagnesio en THF (0,5 M, 2 ml; 1 mmol).
Después de agitación a esta temperatura durante l hora se adicionó
una solución saturada de cloruro amónico y se extrajo la mezcla en
acetato de etilo (20 ml). Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío y se purificó el residuo
mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (eluyéndose
con hexano-acetato de etilo (7:3 v/v) para dar
2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacin-1-il}-etanona
(1) en forma de un sólido blanco (0,110 g; 47%), EM, MH^{+}
479.
De modo análogo a la etapa 3, pero sustituyendo
bromuro de naftilmagnesio por los bromuros de aril magnesio
apropiados se prepararon los compuestos siguientes:
2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-metoxi-5-(naftalen-2-sulfonil)-fenil]-piperacin-1-il}-etanona
(2) en forma de un sólido
blanco, EM, MH+ 479;
blanco, EM, MH+ 479;
1-{4-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona
(3) en forma de un sólido blanco, EM, MH^{+} 463;
1-{4-[5-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona
(3a);
1-{4-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(4) en forma de un sólido blanco, EM, MH^{+} 463;
1-{4-[5-(3,5-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(5) en forma de un sólido blanco, EM, MH^{+} 497.498;
1-{4-[5-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacin-1-il]-2,2,2-trifluoro-etanona
(6) en forma de un sólido blanco, EM, MH^{+} 459; o
1-{4-[5-(3-fluoro-bencensulfonil)-2-metoxifenil]piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona
(7) en forma de un sólido blanco, EM, MH^{+} 447.
1-{4-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(8);
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se adicionó una solución de NaOH 6N (0,5 ml) a
una suspensión de
2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacin-1-il}-etanona
(1) (0,110 g; 0,23 mmol) en metanol. Después de agitación a 80ºC
durante 10 minutos se adicionó agua (10 ml) y se extrajo la mezcla
en acetato de etilo (20 ml). Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, lo que dió
1-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina
(101) en forma de un sólido blanco (0,060 g, 68%), EM, MH^{+}
383. La sal clorhidrato se preparó a partir de
etanol-cloruro de hidrógeno, punto de fusión
154-158ºC.
\newpage
De modo análogo, sustituyendo
2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacin-1-il}-eta-
nona (1) con los compuestos de trifluoroetanona apropiados de la Etapa e se prepararon los compuestos siguientes.
nona (1) con los compuestos de trifluoroetanona apropiados de la Etapa e se prepararon los compuestos siguientes.
2,2,2-trifluoro-1-{4-[2-metoxi-5-(naftalen-2-saulfonil)-fenil]-piperacin-1-il}-etanona
(2) dió 1-[2-metoxi-5-(na-
ftalen-2-sulfonil)-fenil]-piperacina (102) EM, MH^{+} 383, p.f. 279,9-283,3ºC.
ftalen-2-sulfonil)-fenil]-piperacina (102) EM, MH^{+} 383, p.f. 279,9-283,3ºC.
1-{4-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(3a) dió
1-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacina
(103a) EM, MH^{+} 367, p.f. 263,4-272,1ºC.
1-{4-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-
piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(3) dió
1-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina
(103) EM, MH^{+} 367, p.f. 263,4-272,1ºC.
1-{4-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-
piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(4) dió
1-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina
(104) EM, MH^{+} 367, p.f. 265-266,3ºC.
1-{4-[5-(3,5-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-
piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(5) dió
1-[5-(3,5-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina
(105) EM, MH^{+} 402, p.f. 245,9-246,2ºC.
1-{4-[5-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-
piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(6) dió
1-[5-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina
(106) EM, MH^{+} 363, p.f. 260,1-260,6ºC.
1-{4-[5-(3-fluoro-bencensulfonil)-2-metoxifenil]-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(7) dió 1-[5-(3-fluoro-
bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina (107) EM, MH^{+} 351, p.f. 246,0-250,1ºC.
bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina (107) EM, MH^{+} 351, p.f. 246,0-250,1ºC.
1-{4-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacin-1-il}-2,2,2-trifluoro-etanona
(8) dió
1-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacina
(108).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación alterna sin aislamiento de
intermedio:
A una solución de cloruro de
4-metoxi-3-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperacin-1-il]-bencensulfonilo
(0,19 g), preparado como en el ejemplo 1 Etapa 2, en THF (0,5 ml) a
0ºC bajo atmósfera de argón se adicionó a gotas una solución de
bromuro de 4-metoxifenilmagnesio en THF (0,5 M, 2
ml; 1 mmol). Después de agitación a esta temperatura durante l
hora se adicionó una solución de NaOH 6N (0,5 ml) y se agitó la
mezcla reaccional a temperatura ambiente durante 20 horas. Se
adicionó agua (10 ml) y se extrajo la mezcla en acetato de etilo
(20 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
en vacío, lo que dió
1-[5-(4-metoxi-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina
en forma de un sólido blanco (0,65 g, 36%), EM, MH^{+} 363.
De modo similar, pero sustituyendo bromuro de
fenil-magnesio por bromuro de
metoxifenil-magnesio se preparó
1-(5-bencensulfonil-2-metoxi-fenil)-piperacina,
(201) EM, MH^{+} 333, p.f. 270,0-273,0ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de cloruro de
4-metoxi-3-[4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperacin-1-il]-bencensulfonilo
(0,19 g; 0,5 mmol), preparado como en el ejemplo 1, Etapa 2, en THF
(0,5 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón se adicionó
a gotas una solución de bromuro de
4-fluoro-1-naftilmagnesio
en THF (0,25 M, 4 ml; 1 mmol). Después de agitación a esta
temperatura durante l hora se adicionó una solución saturada de
cloruro amónico y se extrajo la mezcla en acetato de etilo (20 ml).
Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en
vacío. Se disolvió el residuo en dioxano (2 ml) y se adicionó una
solución de NaOH 6N (0,5 ml). Después de agitación a temperatura
ambiente durante l hora se adicionó agua (10 ml) y se extrajo la
mezcla en acetato de etilo (20 ml). Se extrajo la fase orgánica en
HCl acuoso 2N. Se ajustó la fase acuosa con solución de NaOH 6N
hasta pH 14 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase
orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, lo que dió la
1-[5-(4-fluoro-naftalen-1-sulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina
(301) en forma de un sólido blanco (0,0060 g; 30%). Se preparó la
sal clorhidrato a partir de etanol-cloruro de
hidrógeno, p.f. 155,0-159,0ºC.
De modo análogo, sustituyendo bromuro de
4-fluoro-1-naftilmagnesio
por bromuro de
3,4-dicloro-1-fenil
magnesio, se preparó
1-[5-(3,4-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina
(302), EM, MH^{+} 401, p.f.
260,0-263,0.
260,0-263,0.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-[5-(4-fluoro-naftalen-1-sulfonil)-2-metoxifenil]-piperacina
(0,050 g; 0,12 mmol) preparado en el ejemplo 4 en metanol (2 ml) se
adicionó una solución de NaOH 6N (0,5 ml). Después de agitación a
80ºC durante 30 minutos se adicionó agua (10 ml) y se extrajo la
mezcla en acetato de etilo (20 ml). Se extrajo la fase orgánica en
HCl acuoso 2N. Se ajustó la fase acuosa con solución de NaOH 6N
hasta pH 14 y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase
orgánica (Na_{2}SO_{4}) y se concentró en vacío, lo que dió
1-[2-metoxi-5-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina
(401) en forma de un sólido blanco (0,043 g; 88%). Se preparó la
sal clorhidrato en etanol-cloruro de hidrógeno,
punto de fusión 240-243ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los ingredientes y se introducen en
cápsulas conteniendo alrededor de 100 g cada una; una cápsula será
aproximadamente una dosis diaria total.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan los ingredientes y granulan
utilizando un disolvente tal como metanol. Luego se seca la
formulación y se forman comprimidos (conteniendo alrededor de 20 mg
de compuesto activo) con una máquina formadora de comprimidos
apropiada.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los ingredientes para formar una
suspensión para administración oral.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el ingrediente activo en una porción
del agua para inyección. Luego se adiciona una cantidad suficiente
de cloruro sódico con agitación para volver la solución isotónica.
Se completa la solución hasta el peso con el resto del agua para
inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0,2 micras
y se envasa bajo condiciones
estériles.
estériles.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se funden los ingredientes y se mezclan sobre un
baño de vapor, y se vierte en moldes conteniendo 2,5 g de peso
total.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan todos los ingredientes, a excepción
de agua, y se calienta hasta alrededor de 60ºC con agitación. Luego
se adiciona una cantidad suficiente de agua a alrededor de 60ºC con
vigorosa agitación para emulsificar los ingredientes, y luego se
adiciona c.s. de agua hasta alrededor de 100 g.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan varias suspensiones acuosas
conteniendo de alrededor de 0,025 a 0,5 por ciento de compuesto
activo como formulaciones de pulverización nasal. Las
formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos tales
como, por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa
sódica, dextrosa y similares. Puede adicionarse ácido clorhídrico
para ajustar el pH. Las formulaciones de pulverización nasal pueden
suministrarse vía una bomba dosificada de pulverización nasal que
suministra, típicamente, alrededor de 50-100
microlitros de formulación por actuación. Una dosificación típica
es 2-4 pulverizaciones cada 4-12
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de ligazón de compuestos de este
invento in vitro se determinó como sigue.
Se llevan a cabo determinaciones duplicadas de
afinidad de ligazón mediante competición para ligazón de
[3H]LSD en membranas celulares derivadas de células HEK 293
que expresan de modo estable receptor de 5-HT6
humano recombinante.
Todas las determinaciones se realizan en tampón
de ensayo conteniendo 50 mM de tris-HCl, 10 mM de
MgSO4, 0,5 mM de EDTA, 1 mM de ácido ascórbico, pH 7,4 a 37ºC, en
un volumen de reacción de 250 microlitros. Se incuban tubos de
ensayo conteniendo [3H]LSD (5 nM), ligando de competición, y
membrana en un baño de agua en agitación durante 60 minutos a 37ºC,
se filtra sobre placas Packard GF-B
(pre-empapadas con 0,3% de PEI) utilizando un
cosechador de células de 96 pocillos Packard y se lava 3 veces en 50
mM de Tris-HCl enfriado por hielo. Se determina la
ligazón de [3H]LSD como cuentas radioactivas por minuto
utilizando TopCount Packard.
El desplazamiento de [3H]LSD de los
sitios de ligazón se cuantificó mediante el ajuste de datos de
concentración-ligazón a una ecuación logística de 4
parámetros:
ligazón =
basal + \frac{Bmax -
basal}{1+10^{-Hill(log[ligando]-log/C}{}_{50}}
en donde Hill es la inclinación
Hill, [ligando] es la concentración de radioligando de competición e
IC50 es la concentración de radioligando que produce ligazón
específica semi-máxima de radioligando. La ventana
de ligazón específica es la diferencia entre Bmax y los parámetros
basales.
Procediendo como en el ejemplo 12 se probaron
compuestos de fórmula (I) y se encontró que fueron antagonistas
5-HT6 activos. La afinidad al receptor 5HT6, dado
como pKi, está en el ámbito de 8,1 a 9,9 para los compuestos
preferidos.
Los datos que siguen pueden proporcionarse para
los compuestos mas preferidos:
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- Ar
- es naftilo o fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno o (C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
- R^{1}
- es (C_{1}-C_{6})-alquilo;
- R^{2}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo;
o sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en
donde Ar es naftilo no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en
donde el compuesto es
1-[2-metoxi-5-(naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina
o
1-[2-metoxi-5-(naftalen-2-sulfonil)-fenil]-piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en
donde Ar es naftilo, sustituido por flúor o metoxilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la reivindicación 2, en
donde el compuesto es
1-[5-(4-fluoro-naftalen-1-sulfonil)-2-metoxifenil]-piperacina
o
1-[2-metoxi-5-(4-metoxi-naftalen-1-sulfonil)-fenil]-piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en
donde Ar es fenilo no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en
donde el compuesto es
1-(5-bencensulfonil-2-metoxi-fenil)-piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en
donde Ar es fenilo, sustituido por metoxilo, flúor o cloro.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en
donde el compuesto es
1-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[2-metoxi-5-(4-metoxi-bencensulfonil)-fenil]-piperacina,
1-[5-(3-fluoro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[5-(3-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[5-(4-cloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-4-metil-piperacina,
1-[5-(3,4-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina,
1-[5-(3,5-dicloro-bencensulfonil)-2-metoxi-fenil]-piperacina.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un medicamento que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la
reivindicación 1 en mezcla con por lo menos un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
11. Un medicamento, de conformidad con la
reivindicación 10 para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con el receptor de 5-HT6.
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende
ai) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(b)
en donde P es un grupo protector y
R^{1} es como se ha definido en la reivindicación
1,
con un compuesto de fórmula
Ar-S(O)_{2}-Cl,
en donde Ar es arilo como se ha
definido en la reivindicación
1,
aii) desproteger y
aiii) opcionalmente alquilar
para proporcionar un compuesto de fórmula
(I)
en donde Ar, R^{1} y R^{2} son
como se ha definido en la reivindicación 1,
o
bi) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(b)
en donde P es un grupo protector y
R^{1} es como se ha definido en la reivindicación
1
con un compuesto de la fórmula
HOS(O)_{2}-Cl,
bii) y reaccionar adicionalmente
con un reactivo Grignard de
fórmula
ArMgHal,
en donde Ar es como se ha indicado
antes y Hal es un
haluro,
biii) desproteger, y
biv) alquilar opcionalmente
para proporcionar un compuesto de fórmula
(I)
en donde Ar, R^{1} y R^{2} son
como se definido en la reivindicación 1 y, si se
desea,
convertir los compuestos obtenidos en sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de fórmula I, de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, siempre
que se preparen con un procedimiento de conformidad con la
reivindicación 12 o mediante un método equivalente.
14. El empleo de un compuesto de conformidad
con cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el receptor de 5-HT6.
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