WO2017030161A1 - 腫瘍治療剤 - Google Patents
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Definitions
- Etoposide is known as a therapeutic agent for malignant tumors such as small cell lung cancer, malignant lymphoma and acute leukemia.
- a pharmaceutical composition for treating tumors comprising lenvatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, ifosfamide, and etoposide or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- Use of lenvatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof, ifosfamide and etoposide for the manufacture of a tumor therapeutic agent.
- the tumor therapeutic agent or pharmaceutical composition further comprising an excipient.
- the present invention provides a tumor therapeutic agent for use in a combination therapy of lenvatinib, ifosfamide and etoposide.
- Such tumor therapeutic agents exhibit an unexpected antitumor effect on patients in need thereof.
- Lenvatinib means 4- (3-chloro-4- (cyclopropylaminocarbonyl) aminophenoxy) -7-methoxy-6-quinolinecarboxamide, the structural formula of which is shown below.
- Lenvatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof can be produced by the method described in Patent Document 1.
- One example of a pharmaceutically acceptable salt of lenvatinib is lenvatinib mesylate.
- Lenvatinib mesylate is also referred to as E7080.
- Etoposide is (5R, 5aR, 8aR, 9S) -9- ⁇ [4,6-O- (1R) -ethylidene- ⁇ -D-glucopyranosyl] oxy ⁇ -5- (4-hydroxy-3,5- Dimethoxyphenyl) -5,8,8a, 9-tetrahydrofuro [3 ′, 4 ′: 6,7] naphtho [2,3-d] [1,3] dioxol-6 (5aH) -one, Its structural formula is shown below.
- Etoposide can be produced by a known method, for example, the method described in US Pat. No. 3,524,844. Etoposide can also be obtained by purchasing VePesid (registered trademark) from Bristol-Myers Squibb.
- An example of a pharmaceutically acceptable salt of etoposide is etoposide phosphate.
- the “pharmacologically acceptable salt” is not limited to a specific type of salt, but includes, for example, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and an acid. Or a salt with a basic amino acid etc. are mention
- Examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
- Examples of salts with organic acids include acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid (mesyl acid), ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid And salt.
- Examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
- Examples of the salt with an organic base include salts with diethylamine, diethanolamine, meglumine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
- Examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
- Examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
- the pharmacologically acceptable salt of etoposide is, for example, a salt with an inorganic acid, and one aspect thereof is a phosphate.
- the lenvatinib, ifosfamide or etoposide of the present invention may be crystalline or non-crystalline. When a crystalline polymorph exists, it may be a single substance or a mixture of any of those crystalline forms.
- the dosage of lenvatinib or its pharmacologically acceptable salt depends on the severity of symptoms, the occurrence of side effects, the patient's age, sex, weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, type of pharmaceutical preparation, etc. Depending on the situation, it can be appropriately selected.
- the dose of lenvatinib or a pharmacologically acceptable salt thereof is not particularly limited. Usually, when administered orally to an adult (body weight 60 kg) or a child, 0.1 to 500 mg per day, 0.5 mg To 300 mg, or 1 to 100 mg, or 0.1 to 500 mg / m 2 (body surface area, the same applies hereinafter), 0.5 to 300 mg / m 2 , or 1.0 to 100 mg / m 2 per day It is. This can usually be administered once a day or divided into 2-3 times. If the patient experiences excessive toxicity, a dose reduction is necessary. Dosage amount and regimen may be altered if one or more additional chemotherapeutic agents are used in addition to the combination therapy of the invention. The dosage regimen can be determined by the physician treating the particular patient.
- Etoposide or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered according to known clinical practice.
- the dosage and dosing schedule can be varied according to the specific disease symptoms and the overall symptoms of the patient.
- the dose may be reduced as appropriate according to age, sex, symptoms or side effects.
- the dose of etoposide or a pharmacologically acceptable salt thereof is not particularly limited. However, when administered by oral administration, intravenous administration or intravenous drip infusion to an adult (body weight 60 kg) or a child, 1 1.0 to 5000 mg / m 2 , 5.0 to 3000 mg / m 2 , or 10 to 1000 mg / m 2 per day.
- One embodiment of the dosage of etoposide or a pharmacologically acceptable salt thereof is about 60 to about 120 mg / m 2 as etoposide per day. This can usually be administered for the first 3-5 days of a cycle, with 3-4 weeks as one cycle. By repeating this cycle, the patient can be administered repeatedly. If the patient experiences excessive toxicity, a dose reduction is necessary.
- etoposide or a pharmacologically acceptable salt thereof is administered as etoposide per day from the first day to the third day of a cycle consisting of 21 days. Repeated. Dosages and dosing schedules may be changed when one or more additional chemotherapeutic agents are used. The dosage regimen can be determined by the physician treating the particular patient.
- “Sequentially” means that the respective components are administered in any order within a period of time, by the same or different routes of administration. “At a time lag” means that each component is administered at the same or different route of administration, with an interval for each administration of each component.
- the combination is administered when lenvatinib is administered during the period of one cycle of the administration of ifosfamide described above or during the period when the cycle is repeated It is judged.
- the tumor therapeutic agent of the present invention can be orally administered in the form of solid preparations such as tablets, granules, fine granules, powders, capsules or liquids, jelly preparations, syrup preparations and the like.
- Human-derived osteosarcoma cell line 143B (ATCC CRL-8303) was suspended at a concentration of 1 ⁇ 10 7 cells / mL, and 0.1 mL each was transplanted into the right flank subcutaneous part of each mouse.
- the major axis and minor axis of the tumor were measured with an electronic digital caliper (Digimatic TM Caliper, Mitutoyo Corporation).
- the mice were divided into groups so that the average values of the tumor volumes in each group were almost equal (Day 1).
- Lenvatinib mesylate was dissolved in purified water to a concentration of 0.3 mg / mL. Ifosfamide (Sigma Aldrich) was dissolved in physiological saline to a concentration of 25 mg / mL. Further, etoposide injection solution (20 mg / mL solution, Bristol-Myers Squibb Co., Ltd.) was diluted with physiological saline so as to have a concentration of 0.8 mg / mL. In the control group, purified water and physiological saline were administered. The lenvatinib group was administered with lenvatinib solution and physiological saline.
- HOS Human-derived osteosarcoma cell line
- HOS Human Science Research Resource Bank IFO50106
- the trial consists of 5 cohorts (Cohorts 1, 2A, 2B, 3A, 3B) with the following main objectives: Determine the recommended dose (RD) of lenvatinib in children and adolescent patients with relapsed or refractory solid cancer using the Time-To-Event Continuous Resistance Method (TiTE-CRM) [Cohort 1] .
- RD is defined as the dose that is closest to the targeted 20% incidence of dose limiting toxicity (DLT).
- DLT dose limiting toxicity
- ORR objective response rate of lenvatinib in children and adolescent patients with 131 iodine-refractory differentiated thyroid cancer (DTC) [Cohort 2A].
- Objective response rate is defined as complete response (CR) + partial response (PR) based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1).
- PFS progression-free survival
- CR complete response
- PR partial response
- RECIST 1.1 Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
- Cohort 1 Single agent dose setting
- TiTE Time-To-Event Continuous Resistance Method
- RD recommended dose
- -CRM Dose escalation using the -CRM
- lenvatinib is administered orally once daily from day 1 to day 28 of the 28 day cycle with a starting dose of 11 mg / m 2 .
- the dose can be reduced to 9 mg / m 2 or increased to 14 and 17 mg / m 2 .
- lenvatinib is administered orally once daily from day 1 to day 28 of the 28-day cycle at the RD determined in Cohort 1.
- lenvatinib is administered orally once daily from day 1 to day 28 of the 28 day cycle at the RD determined in Cohort 1.
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Abstract
本願は、新しい腫瘍治療剤の併用療法を開示する。より詳細には、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用療法に用いる腫瘍治療剤を開示する。
Description
本発明は、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用療法に用いる腫瘍治療剤に関する。
レンバチニブは、血管新生阻害作用（特許文献１）、腫瘍の悪性化に関与することが報告されているチロシンキナーゼ（非特許文献１～非特許文献５）に対する阻害作用（特許文献２～特許文献５）などを有し、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、子宮内膜癌、胃癌、膀胱癌、腎癌、神経膠腫、肝癌、卵巣癌などの種々の腫瘍に対する治療剤として知られている。
イホスファミドは、小細胞肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、骨肉腫など、多くの悪性腫瘍に対する治療剤として知られている。
エトポシドは、小細胞肺癌、悪性リンパ腫、急性白血病などの悪性腫瘍に対する治療剤として知られている。
一般に腫瘍治療剤は、単独で使用した場合、全ての患者に対して有効ではない場合が多い。そこで、これまでに、複数の腫瘍治療剤を併用し、抗腫瘍効果の増強や副作用の軽減を図ることにより、治療率を向上させる試みがなされている（特許文献６、特許文献７）。
イホスファミドとエトポシドの併用投与は、骨肉腫やユーイング肉腫などの悪性腫瘍に対して用いられている（非特許文献６－８）。
Lasota et al., "Mutations in Exons 9 and 13 of KIT Gene Are Rare Events in Gastrointestinal Stromal Tumors", American Journal of Pathology, vol.157, p.1091-1095, 2000.
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しかしながら、これまでに報告されている腫瘍治療剤の併用による治療効果は十分ではなく、さらに新しい腫瘍治療剤の併用療法の開発が待たれている。
このような状況に鑑み、本発明者らは鋭意検討を進めた結果、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用投与は、意外にも期待以上の抗腫瘍効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下を提供する。
［１］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療剤。
［２］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［３］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物。
［４］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を、それらを必要とする患者に投与する腫瘍の治療方法。
［５］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩。
［６］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩。
［７］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［８］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療用医薬組成物の製造のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
［９］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩の腫瘍治療のための使用。
［１０］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する製剤、イホスファミドを含有する製剤、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する製剤を備えることを特徴とするキット。
［１１］ キットが腫瘍治療用キットである、［１０］に記載のキット。
［１２］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療剤。
［１３］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［１４］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物。
［１５］ 腫瘍の治療のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩。
［１６］ 腫瘍治療剤の製造のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミドおよびエトポシドの使用。
［１７］ さらに賦形剤を含有する、上記腫瘍治療剤または医薬組成物。
［１８］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩が、レンバチニブメシル酸塩である、上記腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
［１９］ エトポシドまたはその薬理学的に許容される塩が、エトポシドリン酸塩である、上記腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２０］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩が、それぞれ同時に、別々に、連続して、または時間差をおいて投与される、上記腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２１］ 腫瘍が骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫または腎芽腫である、上記腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２２］ 腫瘍が骨肉腫である、［２１］に記載の腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２３］ 骨肉腫が再発または難治性である、［２２］に記載の腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
［１］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療剤。
［２］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［３］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物。
［４］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を、それらを必要とする患者に投与する腫瘍の治療方法。
［５］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩。
［６］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩。
［７］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［８］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療用医薬組成物の製造のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
［９］ イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩の腫瘍治療のための使用。
［１０］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する製剤、イホスファミドを含有する製剤、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する製剤を備えることを特徴とするキット。
［１１］ キットが腫瘍治療用キットである、［１０］に記載のキット。
［１２］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療剤。
［１３］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［１４］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物。
［１５］ 腫瘍の治療のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩。
［１６］ 腫瘍治療剤の製造のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミドおよびエトポシドの使用。
［１７］ さらに賦形剤を含有する、上記腫瘍治療剤または医薬組成物。
［１８］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩が、レンバチニブメシル酸塩である、上記腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
［１９］ エトポシドまたはその薬理学的に許容される塩が、エトポシドリン酸塩である、上記腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２０］ レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩が、それぞれ同時に、別々に、連続して、または時間差をおいて投与される、上記腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２１］ 腫瘍が骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫または腎芽腫である、上記腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２２］ 腫瘍が骨肉腫である、［２１］に記載の腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
［２３］ 骨肉腫が再発または難治性である、［２２］に記載の腫瘍治療剤、医薬組成物、治療方法、使用、化合物またはキット。
本発明は、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用療法に用いる腫瘍治療剤を提供する。かかる腫瘍治療剤は、それを必要とする患者に対し、予期せぬ抗腫瘍効果を示す。
以下に本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施の形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施をすることができる。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。本明細書は、本願優先権主張の基礎となる米国仮出願６２／２０７，５４６号明細書（２０１５年８月２０日出願）の内容を包含する。
なお、本明細書において引用した文献、および公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込むものとする。本明細書は、本願優先権主張の基礎となる米国仮出願６２／２０７，５４６号明細書（２０１５年８月２０日出願）の内容を包含する。
レンバチニブとは、４－（３－クロロ－４－（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）－７－メトキシ－６－キノリンカルボキサミドを意味し、その構造式を以下の式に示す。
レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩は、特許文献１に記載された方法により製造することができる。レンバチニブの薬学的に許容される塩の一例は、レンバチニブメシル酸塩である。レンバチニブメシル酸塩はＥ７０８０とも称する。
イホスファミドとは、３－（２－クロロエチル）－２－［（２－クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ－２Ｈ－１，３，２－オキサザホスホリン－２－オキシドを意味し、その構造式を以下の式に示す。
イホスファミドは、公知の方法で製造することができ、例えば、米国特許第３７３２３４０号明細書に記載された方法で製造することができる。また、イホスファミドは、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社からＩｆｅｘ（登録商標）を購入することによって、または塩野義製薬株式会社からイホマイド（Ｉｆｏｍｉｄｅ）（登録商標）を購入することによって、入手することができる。
エトポシドとは、（５Ｒ,５ａＲ,８ａＲ,９Ｓ）－９－｛［４,６－Ｏ－(１Ｒ)－エチリデン－β－Ｄ－グルコピラノシル］オキシ｝－５－（４－ヒドロキシ－３,５－ジメトキシフェニル）－５,８,８ａ,９－テトラヒドロフロ［３’，４’：６，７］ナフト［２，３－ｄ］［１，３］ジオキソール－６（５ａＨ）－オンを意味し、その構造式を以下の式に示す。
エトポシドは、公知の方法で製造することができ、例えば、米国特許第３５２４８４４号明細書に記載された方法で製造することができる。また、エトポシドは、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社からベプシド（ＶｅＰｅｓｉｄ）（登録商標）を購入することによって、入手することができる。エトポシドの薬学的に許容される塩の一例は、エトポシドリン酸塩である。
「薬理学的に許容される塩」とは、特定の塩の種類に限定されないが、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられる。
無機酸との塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩は、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
無機塩基との塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩は、例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。
酸性アミノ酸との塩は、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩は、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。
レンバチニブの薬理学的に許容される塩は、例えば、有機酸との塩であり、その一態様は、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）である。
エトポシドの薬理学的に許容される塩は、例えば、無機酸との塩であり、その一態様は、リン酸塩である。
本発明のレンバチニブ、イホスファミドまたはエトポシドに溶媒和物および光学異性体が存在する場合には、それらの溶媒和物および光学異性体が含まれる。溶媒和物は、例えば、水和物、非水和物などをあげることができる。溶媒は、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール）、ジメチルホルムアミドなどをあげることができる。
また、本発明のレンバチニブ、イホスファミドまたはエトポシドは、結晶でも無結晶でもよい。結晶多形が存在する場合には、それらのいずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。
レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、副作用の発現、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の種類などに応じて、適宜選択することができる。
レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩の投与量は、特に限定されないが、通常、成人（体重６０ｋｇ）または小児に対して経口投与する場合、１日あたり０．１～５００ｍｇ、０．５～３００ｍｇ、もしくは１～１００ｍｇであるか、または、１日あたり０．１～５００ｍｇ／ｍ２（体表面積、以下同じ）、０．５～３００ｍｇ／ｍ２、もしくは１．０～１００ｍｇ／ｍ２である。これを通常、１日１回、または２～３回に分けて投与することができる。患者が過度の毒性を経験した場合は、投与量の減少が必要となる。投与量および投与計画は、本発明の併用療法に加えて、１またはそれ以上の追加の化学療法剤が使用される場合に変更してもよい。投与計画は、特定の患者を治療している医師により決定することができる。
イホスファミドは、既知の臨床実践に従って投与することができる。投与量および投与計画は特定の疾病症状および患者の全症状にしたがって変更することができる。年齢、性別、症状または副作用の発現などに応じて適宜減量することもできる。
イホスファミドの投与量は、特に限定されないが、通常、成人（体重６０ｋｇ）または小児に対して、経口投与、静脈内投与または点滴静注により投与する場合、１日あたり０．０１～１００ｇ／ｍ２、０．０５～３０ｇ／ｍ２、もしくは０．１～１０ｇ／ｍ２であるか、または、１日あたり０．０１～１００ｇ、０．０５～３０ｇ、もしくは０．１～１０ｇである。イホスファミドの投与量の一態様は、１日あたり約１．５～３ｇ／ｍ２である。これを通常、３～４週間を1サイクルとして、1サイクルの最初の３～５日間、投与することができる。このサイクルを繰り返すことによって、患者に反復投与することができる。一態様では、１日あたり約３ｇ／ｍ２のイホスファミドが、２１日からなる１サイクルの１日目から３日目まで投与され、このサイクルが適宜反復される。患者が過度の毒性を経験した場合は、投与量の減少が必要となる。投与量および投与計画は、１またはそれ以上の追加の化学療法剤が使用される場合に変更してもよい。投与計画は、特定の患者を治療している医師により決定することができる。
エトポシドまたはその薬理学的に許容される塩は、既知の臨床実践に従って投与することができる。投与量および投与計画は特定の疾病症状および患者の全症状にしたがって変更することができる。年齢、性別、症状または副作用の発現などに応じて適宜減量することもできる。
エトポシドまたはその薬理学的に許容される塩の投与量は、特に限定されないが、通常、成人（体重６０ｋｇ）または小児に対して、経口投与、静脈内投与または点滴静注により投与する場合、１日あたり１．０～５０００ｍｇ／ｍ２、５．０～３０００ｍｇ／ｍ２、または１０～１０００ｍｇ／ｍ２である。エトポシドまたはその薬理学的に許容される塩の投与量の一態様は、１日あたりエトポシドとして約６０～約１２０ｍｇ／ｍ２である。これを通常、３～４週間を1サイクルとして、1サイクルの最初の３～５日間、投与することができる。このサイクルを繰り返すことによって、患者に反復投与することができる。患者が過度の毒性を経験した場合は、投与量の減少が必要となる。一態様では、１日あたりエトポシドとして約１００ｍｇ／ｍ２のエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩が、２１日からなる１サイクルの１日目から３日目まで投与され、このサイクルが適宜反復される。投与量および投与計画は、１またはそれ以上の追加の化学療法剤が使用される場合に変更してもよい。投与計画は、特定の患者を治療している医師により決定することができる。
本発明の併用投与におけるレンバチニブ、イホスファミドまたはエトポシドの投与量は、それぞれ、通常単独で投与される場合と同じ投与量またはそれより低い投与量に設定することができる。具体的な投与量、投与経路、投与頻度、投与サイクルなどは、患者の年齢、性別、症状または副作用の発現などを考慮して適宜決定される。
本発明におけるレンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの投与形態は、特に限定されず、投与時に、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドが組み合わせて投与されていればよい。例えば、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドは、それぞれ同時に、別々に、連続して、または時間差をおいて患者に投与される。ここで、「同時に」とは、それぞれの成分が、同じ期間内もしくは厳密に同時に、または同一の投与経路で投与されることを意味する。「別々に」とは、それぞれの成分が、異なる投与間隔もしくは投与頻度で、または異なる投与経路で投与されることを意味する。「連続して」とは、それぞれの成分が、同一または異なる投与経路で、一定期間内に任意の順序で投与されることを意味する。「時間差をおいて」とは、それぞれの成分が、同一または異なる投与経路で、それぞれの成分の投与ごとに間隔をあけて投与されることを意味する。レンバチニブおよびイホスファミドの組み合わせの投与においては、前述のイホスファミドの投与の１サイクルの期間中または当該サイクルが繰り返されている期間中にレンバチニブが投与された場合に、当該組み合わせての投与がされているものと判断される。レンバチニブおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩の組み合わせの投与においては、前述のエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩の投与の１サイクルの期間中または当該サイクルが繰り返されている期間中にレンバチニブが投与された場合に、当該組み合わせての投与がされているものと判断される。本発明の併用投与における投与形態の一つとしては、レンバチニブは経口により投与され、イホスファミドおよびエトポシドは静脈内投与または点滴静注により投与される。また、本発明の併用投与は、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシド以外の腫瘍治療剤の投与と同時に、別々に、連続して、または時間差をおいて行われても良い。
本発明の腫瘍治療剤は、例えば、第十六改正日本薬局方（ＪＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）または欧州薬局方（ＥＰ）に記載された方法で製剤化することができる。
本発明の腫瘍治療剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤などの固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤などの形態で、経口投与することができる。
また、本発明の腫瘍治療剤は注射剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤などの形態で、非経口的に投与してもよい。
経口用固形製剤を調製する場合には、レンバチニブもしくはその薬理学的に許容される塩、イホスファミドまたはエトポシドもしくはその薬理学的に許容される塩に、添加剤として、賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤などを加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤などとすることができる。上記添加剤は、適宜組み合わせて製剤化することができる。また、これらの錠剤、顆粒剤などは、必要に応じてコーティングを施してもよい。
注射剤を調製する場合には、レンバチニブもしくはその薬理学的に許容される塩、イホスファミドまたはエトポシドもしくはその薬理学的に許容される塩に、必要に応じて、ｐＨ調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤などを添加し、常法により静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤とすることができる。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもできる。
本発明において対象となる腫瘍は、特に限定されず、例えば、脳腫瘍（下垂体腺腫、神経膠腫を含む）、頭頸部癌、頚癌、顎癌、上顎癌、顎下腺癌、口腔癌（舌癌、口腔底癌、歯肉癌、頬粘膜癌、硬口蓋癌を含む）、唾液腺癌、舌下腺癌、耳下腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌（上顎洞癌、前頭洞癌、篩骨洞癌、蝶型骨洞癌を含む）、喉頭癌（声門上癌、声門癌、声門下癌を含む）、食道癌、肺癌（気管支原生癌、非小細胞肺癌（肺腺癌、扁平上皮癌、大細胞肺癌を含む）、小細胞肺癌（燕麦細胞型（リンパ球様型）、中間細胞型を含む）、混在小細胞・大細胞肺癌を含む）、乳癌、膵癌（膵管癌を含む）、胃癌（スキルス胃癌、未分化胃癌（低分化腺癌、印環細胞癌、粘液癌を含む）を含む）、胆道癌（胆管癌、胆嚢癌を含む）小腸または十二指腸の癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、盲腸癌、Ｓ状結腸癌、上行結腸癌、横行結腸癌、下行結腸癌を含む）、膀胱癌、腎癌（腎細胞癌を含む）、肝癌（肝細胞癌、肝内胆管癌を含む）、前立腺癌、子宮癌（子宮頸癌、子宮体癌を含む）、卵巣癌、甲状腺癌、咽頭癌（上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌を含む）、肉腫（例えば、骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、軟骨肉腫、カポジ肉腫、血管肉腫、線維肉腫など）、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫、腎芽腫、悪性リンパ腫（ホジキン型リンパ腫、非ホジキン型リンパ腫を含む）、白血病（例えば、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄異型成症候群などを含む）、皮膚癌（基底細胞癌、有棘細胞癌、悪性黒色腫、菌状息肉症、セザリー症候群、日光角化症、ボーエン病、パージェット病を含む）、メラノーマならびにこれらの混合腫瘍などをあげることができる。本発明の一態様においては、対象となる腫瘍は、骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫または腎芽腫である。本発明の別の態様においては、対象となる腫瘍は、骨肉腫である。また、本発明において対象となる腫瘍には、再発または難治性のものも含まれる。
以下に、具体的な例をもって本発明を示すが、本発明はこれに限られるものではない。
［実施例１］ヒト骨肉腫細胞株（１４３Ｂ）皮下移植モデルに対するレンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用による腫瘍増殖阻害作用
各群６例のＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）を使用して、レンバチニブ単剤、イホスファミドとエトポシドの２剤併用、またはレンバチニブとイホスファミドとエトポシドの３剤併用を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来の骨肉腫細胞株１４３Ｂ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－８３０３）を１×１０７個／ｍＬの濃度で懸濁し、各マウスの右脇腹皮下部に、０．１ｍＬずつ移植した。
移植から９日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った（Ｄａｙ１）。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
各群６例のＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）を使用して、レンバチニブ単剤、イホスファミドとエトポシドの２剤併用、またはレンバチニブとイホスファミドとエトポシドの３剤併用を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来の骨肉腫細胞株１４３Ｂ（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－８３０３）を１×１０７個／ｍＬの濃度で懸濁し、各マウスの右脇腹皮下部に、０．１ｍＬずつ移植した。
移植から９日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った（Ｄａｙ１）。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
レンバチニブメシル酸塩を０．３ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、精製水に溶解した。イホスファミド（シグマアルドリッチ）を２５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、生理食塩液に溶解した。また、エトポシド注射液（２０ｍｇ／ｍＬ溶液、ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社）を、０．８ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、生理食塩液で希釈した。
対照群には、精製水および生理食塩液を投与した。レンバチニブ群には、レンバチニブ溶液および生理食塩液を投与した。イホスファミド＋エトポシド併用群には、イホスファミド溶液、エトポシド溶液および精製水を投与した。３剤併用群には、レンバチニブ溶液、イホスファミド溶液およびエトポシド溶液を投与した。
レンバチニブメシル酸塩の投与用量は３ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、７日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ７）、経口投与した。イホスファミドの投与用量は２５０ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１回（Ｄａｙ１）、腹腔内投与した。エトポシドの投与用量は８ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、３日間（Ｄａｙ２～Ｄａｙ４）、腹腔内投与した。精製水は、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、７日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ７）、経口投与した。生理食塩液は、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、４日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ４）、腹腔内投与した。
対照群には、精製水および生理食塩液を投与した。レンバチニブ群には、レンバチニブ溶液および生理食塩液を投与した。イホスファミド＋エトポシド併用群には、イホスファミド溶液、エトポシド溶液および精製水を投与した。３剤併用群には、レンバチニブ溶液、イホスファミド溶液およびエトポシド溶液を投与した。
レンバチニブメシル酸塩の投与用量は３ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、７日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ７）、経口投与した。イホスファミドの投与用量は２５０ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１回（Ｄａｙ１）、腹腔内投与した。エトポシドの投与用量は８ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、３日間（Ｄａｙ２～Ｄａｙ４）、腹腔内投与した。精製水は、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、７日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ７）、経口投与した。生理食塩液は、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、４日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ４）、腹腔内投与した。
投与開始後８日目（Ｄａｙ８）に、各マウスの腫瘍体積を測定した。その結果を表１に示した。レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの３剤併用は、ヒト骨肉腫細胞株（１４３Ｂ）皮下移植モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。
［実施例２］ヒト骨肉腫細胞株（Ｇ－２９２ ｃｌｏｎｅ Ａ１４１Ｂ１）皮下移植モデルに対するレンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用による腫瘍増殖阻害作用
各群６例のＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）を使用して、レンバチニブ単剤、イホスファミドとエトポシドの２剤併用、またはレンバチニブとイホスファミドとエトポシドの３剤併用を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来の骨肉腫細胞株Ｇ－２９２ ｃｌｏｎｅ Ａ１４１Ｂ１（ＪＣＲＢ生物資源バンク ＩＦＯ５０１０７）を１×１０８個／ｍＬの濃度で懸濁し、各マウスの右脇腹皮下部に、０．１ｍＬずつ移植した。
移植から２９日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った（Ｄａｙ１）。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
各群６例のＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）を使用して、レンバチニブ単剤、イホスファミドとエトポシドの２剤併用、またはレンバチニブとイホスファミドとエトポシドの３剤併用を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来の骨肉腫細胞株Ｇ－２９２ ｃｌｏｎｅ Ａ１４１Ｂ１（ＪＣＲＢ生物資源バンク ＩＦＯ５０１０７）を１×１０８個／ｍＬの濃度で懸濁し、各マウスの右脇腹皮下部に、０．１ｍＬずつ移植した。
移植から２９日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った（Ｄａｙ１）。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
レンバチニブメシル酸塩を０．３ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、精製水に溶解した。イホスファミド（シグマアルドリッチ）を２５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、生理食塩液に溶解した。また、エトポシド注射液（２０ｍｇ／ｍＬ溶液、ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社）を、生理食塩液を用いて０．８ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈した。
対照群には、精製水および生理食塩液を投与した。レンバチニブ群には、レンバチニブ溶液および生理食塩液を投与した。イホスファミド＋エトポシド併用群には、イホスファミド溶液、エトポシド溶液および精製水を投与した。３剤併用群には、レンバチニブ溶液、イホスファミド溶液およびエトポシド溶液を投与した。
レンバチニブメシル酸塩の投与用量は３ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、７日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ７）、経口投与した。イホスファミドの投与用量は２５０ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１回（Ｄａｙ１）、腹腔内投与した。エトポシドの投与用量は８ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、３日間（Ｄａｙ２～Ｄａｙ４）、腹腔内投与した。精製水は、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、７日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ７）、経口投与した。生理食塩液は、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、４日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ４）、腹腔内投与した。
対照群には、精製水および生理食塩液を投与した。レンバチニブ群には、レンバチニブ溶液および生理食塩液を投与した。イホスファミド＋エトポシド併用群には、イホスファミド溶液、エトポシド溶液および精製水を投与した。３剤併用群には、レンバチニブ溶液、イホスファミド溶液およびエトポシド溶液を投与した。
レンバチニブメシル酸塩の投与用量は３ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、７日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ７）、経口投与した。イホスファミドの投与用量は２５０ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１回（Ｄａｙ１）、腹腔内投与した。エトポシドの投与用量は８ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、３日間（Ｄａｙ２～Ｄａｙ４）、腹腔内投与した。精製水は、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、７日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ７）、経口投与した。生理食塩液は、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、４日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ４）、腹腔内投与した。
投与開始後８日目（Ｄａｙ８）に、各マウスの腫瘍体積を測定した。その結果を表２に示した。レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの３剤併用は、ヒト骨肉腫細胞株（Ｇ－２９２ ｃｌｏｎｅ Ａ１４１Ｂ１）皮下移植モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。
［実施例３］ヒト骨肉腫細胞株（ＨＯＳ）皮下移植モデルに対するレンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用による腫瘍増殖阻害作用
各群６例のＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）を使用して、レンバチニブ単剤、イホスファミドとエトポシドの２剤併用、またはレンバチニブとイホスファミドとエトポシドの３剤併用を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来の骨肉腫細胞株ＨＯＳ（ヒューマンサイエンス研究資源バンク ＩＦＯ５０１０６）を１×１０８個／ｍＬの濃度で懸濁し、各マウスの右脇腹皮下部に、０．１ｍＬずつ移植した。
移植から１８日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った（Ｄａｙ１）。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
各群６例のＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ、雌、日本チャールズリバー株式会社）を使用して、レンバチニブ単剤、イホスファミドとエトポシドの２剤併用、またはレンバチニブとイホスファミドとエトポシドの３剤併用を投与した場合の抗腫瘍効果を評価した。ヒト由来の骨肉腫細胞株ＨＯＳ（ヒューマンサイエンス研究資源バンク ＩＦＯ５０１０６）を１×１０８個／ｍＬの濃度で懸濁し、各マウスの右脇腹皮下部に、０．１ｍＬずつ移植した。
移植から１８日後に、腫瘍の長径および短径を電子デジタルノギス（デジマチックＴＭキャリパ、株式会社ミツトヨ）で測定した。各群の腫瘍体積の平均値がほぼ等しくなるように、マウスの群分けを行った（Ｄａｙ１）。なお、腫瘍の体積は、以下の式に従って算出した。
腫瘍体積＝長径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）×短径（ｍｍ）／２
レンバチニブメシル酸塩を０．３ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、精製水に溶解した。イホスファミド（シグマアルドリッチ）を２５ｍｇ／ｍＬの濃度となるように、生理食塩液に溶解した。また、エトポシド注射液（２０ｍｇ／ｍＬ溶液、ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社）を、生理食塩液を用いて０．８ｍｇ／ｍＬの濃度に希釈した。
対照群には、精製水および生理食塩液を投与した。レンバチニブ群には、レンバチニブ溶液および生理食塩液を投与した。イホスファミド＋エトポシド併用群には、イホスファミド溶液、エトポシド溶液および精製水を投与した。３剤併用群には、レンバチニブ溶液、イホスファミド溶液およびエトポシド溶液を投与した。
レンバチニブメシル酸塩の投与用量は３ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、７日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ７）、経口投与した。イホスファミドの投与用量は２５０ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１回（Ｄａｙ１）、腹腔内投与した。エトポシドの投与用量は８ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、３日間（Ｄａｙ２～Ｄａｙ４）、腹腔内投与した。精製水は、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、７日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ７）、経口投与した。生理食塩液は、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、４日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ４）、腹腔内投与した。
対照群には、精製水および生理食塩液を投与した。レンバチニブ群には、レンバチニブ溶液および生理食塩液を投与した。イホスファミド＋エトポシド併用群には、イホスファミド溶液、エトポシド溶液および精製水を投与した。３剤併用群には、レンバチニブ溶液、イホスファミド溶液およびエトポシド溶液を投与した。
レンバチニブメシル酸塩の投与用量は３ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、７日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ７）、経口投与した。イホスファミドの投与用量は２５０ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１回（Ｄａｙ１）、腹腔内投与した。エトポシドの投与用量は８ｍｇ／ｋｇとし、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、３日間（Ｄａｙ２～Ｄａｙ４）、腹腔内投与した。精製水は、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、７日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ７）、経口投与した。生理食塩液は、１０ｍＬ／ｋｇを１日１回、４日間（Ｄａｙ１～Ｄａｙ４）、腹腔内投与した。
投与開始後８日目（Ｄａｙ８）に、各マウスの腫瘍体積を測定した。その結果を表３に示した。レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの３剤併用は、ヒト骨肉腫細胞株（ＨＯＳ）皮下移植モデルにおいて、優れた抗腫瘍効果を有することが明らかとなった。
［実施例４］再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者を対象としたレンバチニブの第１／２相臨床試験
本治験は、再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者を対象としたレンバチニブの安全性、忍容性および有効性を評価するための第１／２相の臨床試験である。
本治験は、再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者を対象としたレンバチニブの安全性、忍容性および有効性を評価するための第１／２相の臨床試験である。
本治験は５コホート（コホート１、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ）で構成され、主要目的は、以下である。
Ｔｉｍｅ－Ｔｏ－Ｅｖｅｎｔ Ｃｏｎｔｉｎｕａｌ Ｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ（ＴｉＴＥ－ＣＲＭ）法を用いて、再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者におけるレンバチニブの推奨用量（ＲＤ）を決定すること［コホート１］。本治験において、ＲＤは、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発現率が標的とする２０％に最も近い用量として定義される。
１３１ヨウ素－難治性の分化型甲状腺癌（ＤＴＣ）を有する小児および青年期の患者における、レンバチニブの客観的奏効率（ＯＲＲ）を評価すること［コホート２Ａ］。客観的奏効率は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ１．１）に基づき、完全奏効（ＣＲ）＋部分奏効（ＰＲ）として定義される。
再発もしくは難治性の骨肉腫を有する小児および青年期の患者における、レンバチニブ単剤の４ヶ月時の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価すること［コホート２Ｂ］。４ヶ月時の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、レンバチニブ単剤の投与開始後４ヶ月時において生存し、かつ、病勢の進行を伴わない被験者の割合である（ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づく）。
再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者における、イホスファミドおよびエトポシドと併用する際のレンバチニブのＲＤを設定すること［コホート３Ａ］。ＤＬＴが６例中１例以下であるレンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシド併用の用量が、併用療法のＲＤとして考慮される。
再発もしくは難治性の骨肉腫を有する小児および青年期の患者における、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用による４ヶ月時の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価すること［コホート３Ｂ］。４ヶ月時の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用開始後４ヶ月時において生存し、かつ、病勢の進行を伴わない被験者の割合である（ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づく）。
Ｔｉｍｅ－Ｔｏ－Ｅｖｅｎｔ Ｃｏｎｔｉｎｕａｌ Ｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ（ＴｉＴＥ－ＣＲＭ）法を用いて、再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者におけるレンバチニブの推奨用量（ＲＤ）を決定すること［コホート１］。本治験において、ＲＤは、用量制限毒性（ＤＬＴ）の発現率が標的とする２０％に最も近い用量として定義される。
１３１ヨウ素－難治性の分化型甲状腺癌（ＤＴＣ）を有する小児および青年期の患者における、レンバチニブの客観的奏効率（ＯＲＲ）を評価すること［コホート２Ａ］。客観的奏効率は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ１．１）に基づき、完全奏効（ＣＲ）＋部分奏効（ＰＲ）として定義される。
再発もしくは難治性の骨肉腫を有する小児および青年期の患者における、レンバチニブ単剤の４ヶ月時の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価すること［コホート２Ｂ］。４ヶ月時の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、レンバチニブ単剤の投与開始後４ヶ月時において生存し、かつ、病勢の進行を伴わない被験者の割合である（ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づく）。
再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者における、イホスファミドおよびエトポシドと併用する際のレンバチニブのＲＤを設定すること［コホート３Ａ］。ＤＬＴが６例中１例以下であるレンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシド併用の用量が、併用療法のＲＤとして考慮される。
再発もしくは難治性の骨肉腫を有する小児および青年期の患者における、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用による４ヶ月時の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価すること［コホート３Ｂ］。４ヶ月時の無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、レンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用開始後４ヶ月時において生存し、かつ、病勢の進行を伴わない被験者の割合である（ＲＥＣＩＳＴ１．１に基づく）。
本治験の副次目的は、以下である。
最良総合効果（ＢＯＲ）［全コホート］
客観的奏効率（ＯＲＲ）［コホート１、２Ｂ、３Ａおよび３Ｂ］
奏効期間（ＤＯＲ）［全コホート］
病勢コントロール率（ＤＣＲ）［全コホート］
臨床的有用率（ＣＢＲ）［全コホート］
無増悪期間（ＴＴＰ）［全コホート］
全生存期間（ＯＳ）［全コホート］
安全性および忍容性評価として、有害事象（ＡＥｓ）／重篤な有害事象（ＳＡＥｓ）が発現した被験者の数
レンバチニブの血漿濃度：薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）［全コホート］
薬力学（ＰＤ）バイオマーカー：ＶＥＧＦＲおよびＦＧＦＲ［全コホート］
最良総合効果（ＢＯＲ）［全コホート］
客観的奏効率（ＯＲＲ）［コホート１、２Ｂ、３Ａおよび３Ｂ］
奏効期間（ＤＯＲ）［全コホート］
病勢コントロール率（ＤＣＲ）［全コホート］
臨床的有用率（ＣＢＲ）［全コホート］
無増悪期間（ＴＴＰ）［全コホート］
全生存期間（ＯＳ）［全コホート］
安全性および忍容性評価として、有害事象（ＡＥｓ）／重篤な有害事象（ＳＡＥｓ）が発現した被験者の数
レンバチニブの血漿濃度：薬物濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）［全コホート］
薬力学（ＰＤ）バイオマーカー：ＶＥＧＦＲおよびＦＧＦＲ［全コホート］
本治験は、５つのコホートから構成される。
コホート１（単剤用量設定）は、再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者におけるレンバチニブの推奨用量（ＲＤ）を設定するために、Ｔｉｍｅ－Ｔｏ－Ｅｖｅｎｔ Ｃｏｎｔｉｎｕａｌ Ｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ（ＴｉＴＥ－ＣＲＭ）法を用いて用量漸増を行う。ＲＤが設定されれば、コホート２Ａ、２Ｂおよび３Ａが並行して開始される。
コホート２（単剤拡張コホート）は、１３１ヨウ素－難治性の分化型甲状腺癌［コホート２Ａ］または再発もしくは難治性の骨肉腫［コホート２Ｂ］を有する小児および青年期の患者における、ＲＤでのレンバチニブの有効性を評価する。
コホート３Ａ（併用用量設定）は、再発または難治性の骨肉腫を有する被験者における、イホスファミドおよびエトポシドと併用する際のレンバチニブのＲＤを決定する。
コホート３Ｂ（併用拡張コホート）は、再発または難治性の骨肉腫を有する被験者における、コホート３Ａから得られたＲＤのレンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用での有効性を評価する。コホート１または２Ｂに登録され、レンバチニブの投与後に病勢の進行が認められた骨肉腫の被験者は、レンバチニブ未投与の再発または難治性の骨肉腫の被験者と同様に、コホート３Ｂの被験者候補となる。
コホート１（単剤用量設定）は、再発または難治性の固形がんを有する小児および青年期の患者におけるレンバチニブの推奨用量（ＲＤ）を設定するために、Ｔｉｍｅ－Ｔｏ－Ｅｖｅｎｔ Ｃｏｎｔｉｎｕａｌ Ｒｅａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ（ＴｉＴＥ－ＣＲＭ）法を用いて用量漸増を行う。ＲＤが設定されれば、コホート２Ａ、２Ｂおよび３Ａが並行して開始される。
コホート２（単剤拡張コホート）は、１３１ヨウ素－難治性の分化型甲状腺癌［コホート２Ａ］または再発もしくは難治性の骨肉腫［コホート２Ｂ］を有する小児および青年期の患者における、ＲＤでのレンバチニブの有効性を評価する。
コホート３Ａ（併用用量設定）は、再発または難治性の骨肉腫を有する被験者における、イホスファミドおよびエトポシドと併用する際のレンバチニブのＲＤを決定する。
コホート３Ｂ（併用拡張コホート）は、再発または難治性の骨肉腫を有する被験者における、コホート３Ａから得られたＲＤのレンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシドの併用での有効性を評価する。コホート１または２Ｂに登録され、レンバチニブの投与後に病勢の進行が認められた骨肉腫の被験者は、レンバチニブ未投与の再発または難治性の骨肉腫の被験者と同様に、コホート３Ｂの被験者候補となる。
本治験においては、レンバチニブは、レンバチニブメシル酸塩１．２２５ｍｇ、４．９ｍｇまたは１２．２５ｍｇ（レンバチニブとして１ｍｇ、４ｍｇまたは１０ｍｇ）を含有する硬カプセル剤で提供される。カプセルを飲み込むことができない小児の場合は、レンバチニブカプセルは水に溶解される。
コホート１においては、レンバチニブは、開始用量を１１ｍｇ／ｍ２として、２８日サイクルの１日目から２８日目まで、一日一回経口投与される。用量は、９ｍｇ／ｍ２に減量、または１４および１７ｍｇ／ｍ２に増量され得る。
コホート２Ａにおいては、レンバチニブは、コホート１で決定されたＲＤで、２８日サイクルの１日目から２８日目まで、一日一回経口投与される。
コホート２Ｂにおいては、レンバチニブは、コホート１で決定されたＲＤで、２８日サイクルの１日目から２８日目まで、一日一回経口投与される。
コホート３Ａにおいては、レンバチニブは、コホート１で決定されたＲＤよりも２０％低い用量（開始用量）で、２１日サイクルの１日目から２１日目まで、一日一回経口投与される。イホスファミドは、３０００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙの用量（開始用量）で、２１日サイクルの１日目から３日目まで全５サイクルの間投与される。エトポシドは、１００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙの用量（開始用量）で、２１日サイクルの１日目から３日目まで全５サイクルの間投与される。
コホート３Ｂにおいては、レンバチニブは、コホート３Ａで決定されたＲＤで、２１日サイクルの１日目から２１日目まで、一日一回経口投与される。イホスファミドは、コホート３Ａで設定された用量で、２１日サイクルの１日目から３日目まで全５サイクルの間投与される。エトポシドは、コホート３Ａで設定された用量で、２１日サイクルの１日目から３日目まで全５サイクルの間投与される。
コホート２Ａにおいては、レンバチニブは、コホート１で決定されたＲＤで、２８日サイクルの１日目から２８日目まで、一日一回経口投与される。
コホート２Ｂにおいては、レンバチニブは、コホート１で決定されたＲＤで、２８日サイクルの１日目から２８日目まで、一日一回経口投与される。
コホート３Ａにおいては、レンバチニブは、コホート１で決定されたＲＤよりも２０％低い用量（開始用量）で、２１日サイクルの１日目から２１日目まで、一日一回経口投与される。イホスファミドは、３０００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙの用量（開始用量）で、２１日サイクルの１日目から３日目まで全５サイクルの間投与される。エトポシドは、１００ｍｇ／ｍ２／ｄａｙの用量（開始用量）で、２１日サイクルの１日目から３日目まで全５サイクルの間投与される。
コホート３Ｂにおいては、レンバチニブは、コホート３Ａで決定されたＲＤで、２１日サイクルの１日目から２１日目まで、一日一回経口投与される。イホスファミドは、コホート３Ａで設定された用量で、２１日サイクルの１日目から３日目まで全５サイクルの間投与される。エトポシドは、コホート３Ａで設定された用量で、２１日サイクルの１日目から３日目まで全５サイクルの間投与される。
本臨床試験の結果から、１３１ヨウ素－難治性の分化型甲状腺癌に対するレンバチニブ単剤、再発または難治性の骨肉腫に対するレンバチニブ単剤、ならびに再発または難治性の骨肉腫に対するレンバチニブ、イホスファミドおよびエトポシド３剤併用の有効性、安全性および忍容性を確認することができる。
Claims (11)
- イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療用医薬組成物。
- さらに賦形剤を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
- レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩が、レンバチニブメシル酸塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
- エトポシドまたはその薬理学的に許容される塩が、エトポシドリン酸塩である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩が、それぞれ同時に、別々に、連続して、または時間差をおいて投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 腫瘍が骨肉腫、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、神経芽腫、網膜芽腫、肝芽腫または腎芽腫である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 腫瘍が骨肉腫である、請求項６に記載の医薬組成物。
- 骨肉腫が再発または難治性である、請求項７に記載の医薬組成物。
- イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩を含有する腫瘍治療剤。
- レンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩、イホスファミド、およびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩を、それらを必要とする患者に投与する腫瘍の治療方法。
- イホスファミドおよびエトポシドまたはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする、腫瘍治療用医薬組成物の製造のためのレンバチニブまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
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