ES2360933T3 - Derivados de heteroarilo condensados. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para su uso como un inhibidor de fosfatidilinositol 3 quinasa que comprende un derivado de heteroarilo condensado representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable: en la que B representa un anillo de benceno, o un anillo de piridina, pirazina o tiofeno; R 1 representa -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, ­ cicloalquilo C3-8, -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un halógeno, -NO2, -CN, -un alquilo C1-6 halogenado, -ORb, -SRb, -SO2-Bb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, ­ SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb, -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb o -NRaCO-COORb, -CO-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, -CONRa-alquileno C1-6-ORb, -CONRa-alquileno C1-6-NRbRc, -Oalquileno C1-6-ORb, -O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-ORb, -O-alquileno C1-6-NRaRb, -O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-NRaRb, -O-alquileno C1-6-NRc-alquileno C1-6-NRaRb, -NRc-alquileno C1-6-NRaRb, -N(alquileno C1-6-NRaRb)2, ­ 25 CON-Ra-ORb, -NRa-CO-NRbRc o -OCORb; el Grupo A comprende -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -OR, -O-un alquilo C1-6 halogenado, -O-alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -O-alquileno C1-6-arilo C6-14, -SR, -SO2alquilo C1-6, -SOalquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, -arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRR', ­ NR"-alquileno C1-6-NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR-alquileno C1-6-arilo C6-14, -NRCO-alquilo C1-6, -NRSO2-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8 y -cicloalquenilo C3-8; R, R' y R", que pueden ser iguales o diferentes, representan H o alquilo C1-6; R 2 y R 3 se combinan junto con el átomo de N adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno como -NR 2 R 3 seleccionado entre un grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, piperidino y morfolino, y que puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -OH, =O y -alquilo C1-6; cada uno de Ra y Re, que pueden ser iguales o diferentes, representa -H o -alquilo C1-6; Rb representa -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; n representa 0, 1, 2 ó 3, mientras que n representa 1, 2 ó 3 cuando B representa un anillo de benceno; R 4 representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , -alquileno C1-6arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , -alquinileno de hasta 6 átomos de carbono-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , -cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , -alquileno C1-6-un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , o -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 ; El Grupo A 4 comprende a): -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -O-alquilo C1-6 halogenado, ­ SO2alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, -CONRR', ­ SO2NRR', -Cic o -Alp-Cic, en los que Alp representa alquileno C1-6, alquenileno de hasta 6 átomos de carbono o alquinileno de hasta 6 átomos de carbono, y Cic representa arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; o cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, b): -NR-E-F, en el que E representa -CO-, -COO-, -CONR' -, -SO2NR'- o -SO2-; F representa -Cic o -alquilo C1-6, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -un halógeno, -NO2, -CH, -OR, -O­ alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -SR, -SO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, -COR, -CO-arilo C6­ 14, -CONRR', -SO2NRR', -NRCO-alquilo C1-6, -NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR"-alquileno C1-6-NRR', y -Cic; y c): -Z-R', -Z-Cic, -Z-Alp-Cic, -Z-Alp-Z' -R' o -Z-Alp-Z'-Cic, en los que cada uno de Z y Z', que pueden ser iguales o diferentes, representa independientemente O, S o NR; con la condición de que cuando R 2 y R 3 forman -NR 2 R 3 que es -morfolino, y R 4 representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A 4 , y de que se exculyen los siguientes compuestos: (1) 4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidina, (2) 4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona, (3) 4-(4-morfolinil)-2-fenil-6-quinazolinol y 6-metoxi-4-(4-morfolinil)-2-fenilquinazolina, (4) compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 2 ó 3, todos los R 1 ' existentes representan- OMe, y R 4 es un fenilo sin sustituir o un fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre ­ halógeno, -NO2, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -un alquilo C1-6 halogenado y -CONRaRc, (5) compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 1, R 1 representa -halógeno o -un alquilo C1-6, y R 4 representa -imidazolilo que puede tener uno o más sustituyentes, (6) compuestos en los que B representa un anillo de piridina, y R 4 representa un fenilo sin sustituir o un piridilo sin sustituir, (7) compuestos en los que B representa un anillo de pirazina, y R 4 representa un fenilo sin sustituir, y (8) 4-(4-morfolinil)-2-feniltieno[2,3-

Description

Campo de la invención

La presente invención se refiere a derivados de heteroarilo condensados que son útiles como medicamentos, más particularmente como inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y agentes carcinoestáticos.

Antecedentes de la invención

El fosfatidilinositol (en lo sucesivo en este documento abreviado “PI”) es uno de los componentes fosfolipídicos de la membrana celular. En los últimos años se ha demostrado que el PI también desempeña una función importante en la transducción de señales intracelulares. Se reconoce bien en la técnica que especialmente el PI (4,5) bifosfato (PI(4,5)P2) se degrada en diacilglicerol e inositol (1,4,5) trifosfato por fosfolipasa C para inducir la activación de la proteína quinasa C y la inmovilización del calcio intracelular, respectivamente [M. J. Berridge et al., Nature, 312, 315 (1984); Y Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)].

Volviendo a los últimos 1980, se descubrió que la PI3K era una enzima que fosforilaba la posición 3 del anillo inositol del fosfatidilinositol [D. Whitman et al., Nature, 332, 664 (1988)].

Originalmente se consideró que la PI3K era una sola enzima en el momento en que se descubrió PI3K. Recientemente se ha aclarado que en la PI3K existe una pluralidad de subtipos. Se han identificado actualmente tres clases principales de PI3K basándose en su especificidad hacia el sustrato in vitro [B. Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sci., 22, 267 (1997)].

Los sustratos para las PI3K de clase I son PI, PI(4)P y PI(4,5)P2. En estos sustratos, PI(4,5)P2 es el sustrato más ventajoso en células. Las PI3K de la clase I se dividen adicionalmente en dos grupos, la clase Ia y la clase Ib, de acuerdo con su mecanismo de activación. Las PI3K de la clase Ia, que incluye los subtipos p110, p110 y p110 de la PI3K se activan en el sistema de tirosina quinasa. La PI3K de la clase Ib es un subtipo p110 activado por un receptor acoplado a proteína G.

Se sabe que PI y PI(4)P son sustratos para las PI3K de clase II pero PI(4,5)P2 no es un sustrato para las enzimas de esta clase. Las PI3K de clase II incluyen subtipos C2, C2 y C2 de PI3K, que se caracterizan por contener dominios C2 en el extremo C, lo que implica que su actividad se regulará por iones calcio. El sustrato para las PI3K de clase III es solamente PI. Aún no se ha aclarado ningún mecanismo para la activación de las PI3K de clase III. Como cada subtipo tiene su propio mecanismo para la actividad de regulación, se considera que los subtipos respectivos se activaran dependiendo de su estimulo respectivo específico para cada uno de ellos.

Hasta ahora, en los subtipos de la PI3K, el subtipo de la clase Ia se ha investigado más ampliamente. En este documento, los tres subtipos de la clase Ia son dímeros de un subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 85 kDa y 55 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se unen a restos de tirosina fosforilados por receptores del factor de crecimiento con una actividad tirosina quinasa o productos oncogénicos por lo que inducen la actividad de PI3K de la seguridad catalítica p110. Por lo tanto, se considera que los subtipos de la clase Ia están asociados con la proliferación celular y carcinogénesis. Adicionalmente, los subtipos de la PI3K de clase Ia se unen al oncogén ras activado para expresar su actividad enzimática. Se ha confirmado que el oncogén ras activado se encuentra presente en muchos cánceres, lo que sugiere una función de las PI3K de clase Ia en la carcinogénesis.

Como se ha explicado anteriormente, se espera que los inhibidores de la PI3K sean un nuevo tipo de medicamentos útiles contra trastornos de proliferación celular, especialmente como agentes carcinoestáticos. Como inhibidores de la PI3K se conocen la wortmanina [H. Yano et al., J. Biol. Chem., 263, 16178 (1993)] y LY294002 [J. Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269, 5241 (1994)] que se representan por la fórmula a continuación. Sin embargo, se desea el desarrollo de inhibidores de PI3K que tengan una actividad inhibidora más fuerte del crecimiento de células cancerosas.

imagen1

La Patente Japonesa KOKAI (abierta a inspección pública) Nº 6-220059 describe derivados heteroarilo condensados mostrados por la fórmula (a) a continuación que posee una actividad para reducir el nivel de glucosa en sangre. Adicionalmente, los compuestos mostrados por la fórmula (b) y la fórmula (c) a continuación se describen en Indian

J. Chem., Sect. B (1993), 32B (9), 965-8 y J. Heterocycl. Chem. (1992), 29 (7), 1693-702, respectivamente. Además, en Al-AzharBull. Sci. (1992), 3(2), 767-75 describe un compuesto mostrado por la fórmula (d) a continuación. Sin embargo, ninguna de estas publicaciones de la técnica anterior describe ni sugiere la actividad inhibiendo la PI3K.

imagen2

En la fórmula (a) anterior, Z es O, S o = N-R0, R1 es un amino que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico que puede estar sustituido, etc.; R2 es ciano, un amino que puede estar sustituido, o un grupo heterocíclico que puede estar sustituido y con respecto al resto de sustituyentes, véase la memoria descriptiva de la patente. En la fórmula

15 (b) y (c), anterior, R es un amino o un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno (sustituido).

El documento WO98/23613 describe derivados de pirimidina condensados, tal como derivados de 7H-pirrolo[2,3d]pirimidina, que tienen una actividad inhibidora del receptor de tirosina quinasa y que son útiles como agentes carcinoestáticos, en el que los derivados de pirimidina condensados tienen en su cuarta posición un amino sustituido

20 por heteroarilo particular, amino sustituido por fenilo o indol-1-ilo y no tienen sustituyente en su segunda posición.

Entre los compuestos mostrados por la fórmula general (I), en la que el anillo “A” es un anillo mostrado en (b), se conocen los siguientes compuestos;

25 (1) En Ann. Pharm. Fr. (1974), 32(11), 575-9, se describe 4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidina como un compuesto que tiene actividades antiinflamatorias y espasmolíticas,

(2)

En Chem. Pharm. Bull. (1976), 24(9), 2057-77, se describe 4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidina7(1H)-ona como un compuesto que tiene una actividad diurética,

(3)

En Khim.-Farm. Zh. (1993), 7(7), 16-19 y en Khim. Geterotsiki. Soedin. (1971), 7(3), 418-20, se describe 4

30 (4-morfolinil)-2-fenil-6-quinazolinol y 6-metoxi-4-(4-morfolinil)-2-fenilquinazolina como compuestos que tienen una actividad antibiótica,

(4)

En el documento WO2000/41697 se describe 2,4-diamino-6-fenil-8-piperidinopirimido[5,4-d]pirimidina como un compuesto que tiene efectos de prevención y de tratamiento de isquemia cerebral,

(5)

En el documento WO99/32460 se describen, como fármacos cardiovasculares, compuestos de fórmula

35 general (Ib) descritos en lo sucesivo en este documento, en el que B es una anillo de benceno, W es N, n es 2 ó 3, todos los R1 existentes representan -OMe, y R4b es un fenilo no sustituido o un fenilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan de un halógeno, NO2, un alquilo inferior, -O-un alquilo inferior, un alquilo inferior halogenado y -CONRaRc,

(6) En el documento BE841669 se describen, como antiparasitarios, compuestos de fórmula general (Ib)

40 descritos en lo sucesivo en este documento en el que B es un anillo de benceno, W es N, n es 1, R1 es un halógeno o un alquilo inferior y R4b es (un imidazolilo que puede tener uno o más sustituyentes),

(7)

En el documento WO99/43682 se describen, como agentes anti-ansiedad, compuestos de fórmula general (Ib) descritos en lo sucesivo en este documento en el que B es un anillo de tiofeno y W es CH,

(8)

En las Patentes Japonesas KOKAI (abiertas a inspección pública) Nº 62-10085 y 61-158983, se describen

45 compuestos de fórmula general (Ib) descritos en lo sucesivo en este documento en los que B es un anillo de imidazol y W es N, en el que los compuestos tienen una actividad inflamatoria, una actividad inhibidora de agregación plaquetaria, etc.,

(9)

En los documentos US 3.873.545 y Act Pol. Pharm. (1994), 51(4-5), 359-63, se describen compuestos de fórmula general (Ib) descritos en lo sucesivo en este documento en el que B es un anillo de piridina y R4 es un

fenilo no sustituido, un piridilo no sustituido o un alquileno inferior (un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes), en el que los compuestos tienen una actividad espasmolítica, diurética o hipotensiva,

(10)

En el documento US 2.940.972 se describen compuestos de fórmula general (Ib) descritos en lo sucesivo

5 en este documento, en el que B es un anillo de pirazina y R4b es un fenilo no sustituido o un bencilo, en el que los compuestos tienen una actividad dilatadora coronaria o sedante,

(11) En el documento US 3.753.981 y en la publicación de patente alemana Nº 2.140.280, se describen compuestos de fórmula general (Ib) descritos en lo sucesivo en este documento, en el que B es un anillo benceno y R4b es un estirilo o 2-(5-nitro-2-furil)vinilo, en el que los compuestos tienen una actividad

10 antiinflamatoria o antibiótica, y

(12) En el documento Eur. J. Med. Chem. (1996), 31(5), 417-425, se describen compuestos de fórmula general (Ib) descritos en lo sucesivo en este documento, en el que B es un anillo de benceno, W es CH y R2 y R3 están unidos entre sí por un átomo de N adyacente para formar -(piperidinilo que puede tener uno o más sustituyentes) o -(piperazinilo que puede tener uno o más sustituyentes), como compuestos que actúan como

15 ligandos de receptores de benzodiacepina, el documento US 4.560.692 los describe como los que tienen una actividad espasmolítica y ataráctica y la Patente Japonesa KOKAI (abierta a inspección pública) Nº 2-129169 los describe como los que tienen una actividad inhibiendo la lipoperoxidación.

Adicionalmente, los compuestos de fórmula general (Ib), descritos en lo sucesivo en este documento, en la cual B es

20 un anillo de piridina y n es 0, se describen en la patente japonesa KOKAI (abierta a inspección pública) Nº 51138689 (agentes antiparasitarios), patente japonesa KOKAI (abierta a inspección pública) Nº 56-120768 (un componente colorante para materiales de registro termosensible), Antimicrob. Agents Chemother., (1975), 8 (2), 21619 (una actividad antibacteriana), Cancer Res. (1975), 35 (12), 3611-17 (una actividad mutagénica), CA 64: 19608c, Collect. Czech. Chem. Commun., (1994), 59 (6), 1463-6, US 5.304.554 (una actividad anti-VIH), Chem. Pharm. Bull.,

25 (1982), 30(6), 1974-9 y J. Heterocycl. Chem. (1980), 17(5), 1029-34. Sin embargo, ninguna de las publicaciones anteriores enseñan ni tan siquiera sugieren la actividad inhibidora de PI3K ni la actividad carcinoestática. Sumario de la invención

30 Los presentes inventores han realizado intensas investigaciones sobre compuestos con actividad inhibidora de PI3K. Como resultado, se ha descubierto que nuevos derivados de heteroarilo condensados tienen una excelente actividad inhibidora de PI3K así como una actividad inhibidora del crecimiento de células cancerosas. Basándose en este hallazgo, se ha descubierto que los derivados de heteroarilo condensados podrían ser excelentes inhibidores de PI3K y agentes antitumorales. De esta manera, se ha llevado a cabo la presente invención. Por lo tanto, la presente

35 invención proporciona composiciones farmacéuticas para su uso como inhibidores de PI3K o agentes antitumorales, que comprenden un derivado de heteroarilo condensado representado por la fórmula general (I) a continuación o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable:

imagen3

B representa un anillo de benceno, o un anillo de piridina, pirazina o tiofeno;

45 R1 representa -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo C3-8, -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un

50 halógeno, -NO2, -CN, -un alquilo C1-6 halogenado, -ORb, -SRb, -SO2-Rb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb, -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb o -NRaCO-COORb, -CO-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, -CONRa-alquileno C1-6-ORb, -CONRa-alquileno C1-6-NRbRc, -Oalquileno C1-6-ORb, -O-alquileno C1-6-O-C-,.5 alquileno-ORb, -O-alquileno C1-6-NRaRb, -O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-NRaRb, -O-alquileno C1-6-NRc-alquileno C1-6-NRaRb, -NRc-alquileno C1-6-NRaRb, -N(alquileno C1-6-NRaRb)2, CONRa-ORb, -NRa-CO-NRbRc o -OCORb; el Grupo A comprende -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -OR, -O-un alquilo C1-6 halogenado, -O-alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -O-alquileno C1-6-arilo C6-14, -SR, -SO2-alquilo C1-6, -SOalquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, -arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRR', NR"-alquileno C1-6-NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR-alquileno C1-6-arilo C6-14, -NRCO-alquilo C1-6, -NRSO2-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8 y -cicloalquenilo C3-8; R, R' y R", que pueden ser iguales o diferentes, representan H o alquilo C1-6; R2 y R3 se combinan junto con el átomo de N adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno como -NR2R3 seleccionado entre un grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, piperidino y morfolino, y que puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -OH, =O y -alquilo C1-6; cada uno de Ra y Re, que pueden ser iguales o diferentes, representa -H o -alquilo C1-6; Rb representa -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; n representa 0, 1, 2 ó 3, mientras que n representa 1, 2 ó 3 cuando B representa un anillo de benceno; R4 representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquileno C1-6arilo C6-14 que puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-arilo C6-14 que puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquinileno de hasta 6 átomos de carbono-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono -cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico en el que dicho heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquileno C1-6-un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, o -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico en el que dicho heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4; el Grupo A4 comprende a): -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -O-alquilo C1-6 halogenado, SO2alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, -CONRR', SO2NRR', -Cic o -Alp-Cic, en los que Alp representa alquileno C1-6, alquenileno de hasta 6 átomos de carbono o alquinileno de hasta 6 átomos de carbono, y Cic representa arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; o cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,

b): -NR-E-F, en el que E representa -CO-, -COO-, -CONR'-, -SO2NR' - o -SO2-; F representa -Cic o -alquilo C1-6, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -un halógeno, -NO2, -CN, -OR, -OCi_6 alquileno-NRR', -O-Ci_6 alquileno-OR, -SR, -SO2alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, -COR, -CO-arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRCO-alquilo C1-6, -NRR', -N'R'-alquileno C1-6-OR, -NR"-alquileno C1-6-NRR' y -Cic y c): -Z-R', -Z-Cic, -Z-Alp-Cic, -Z-Alp-Z'-R' o -Z-Alp-Z'-Cic, en los que cada uno de Z y Z', que pueden ser iguales o diferentes, representa independientemente O, S o NR; con la condición de que cuando

imagen1

10 R2 y R3 forman -NR2R3 que es -morfolino, y R4 representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4 o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico en el que dicho heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y

15 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, y de que que se exculyen los siguientes compuestos:

(1) 4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidina,

(2) 4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona, 20 (3) 4-(4-morfolinil)-2-fenil-6-quinazolinol y 6-metoxi-4-(4-morfolinil)-2-fenilquinazolina,

(4) compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 2 ó 3, todos los R1 existentes representan -OMe, y R4 es un fenilo sin sustituir o un fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halógeno, -NO2, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -un alquilo C1-6 halogenado y -CONRaRc,

25 (5) compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 1, R1 representa -halógeno o -un alquilo inferior, y R4 representa -(imidazolilo que puede tener uno o más sustituyentes),

(6)

compuestos en los que B representa un anillo de piridina, y R4 representa un fenilo sin sustituir o un piridilo sin sustituir,

(7)

compuestos en los que B representa un anillo de pirazina, y R4 representa un fenilo sin sustituir, y

30 (8) 4-(4-morfolinil)-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina. Esto mismo se aplica en lo sucesivo en el presente documento.

La presente invención también se refiere a un nuevo derivado de heteroarilo condensado representado por la fórmula general (la) o sales del mismo, así como una nueva composición farmacéutica que comprende al mismo y 35 un vehículo farmacéuticamente aceptable:

imagen1

en la que:

40 R2 y R3 se combinan junto con el átomo de N adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno como -NR2R3 seleccionado entre un grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1piperazinilo, piperidino y morfolino, y que puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -OH, =O y -alquilo C1-6;

45 R4a representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquileno C16-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, alquinileno de hasta 6 átomos de carbono-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,

50 cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquileno C1-6cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono -cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquileno C1-6-un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico en el que dicho heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, o -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4; el Grupo A comprende -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -OR, -O-un alquilo C1-6 halogenado, -O-alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -O-alquileno C1-6-arilo C6-14, -SR, -SO2-alquilo C1-6, SO-alquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, -arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRR', -NR"-alquileno C1-6-NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR-alquileno C1-6-arilo C6-14, -NRCO-alquilo C1-6, NRSO2-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8 y -cicloalquenilo C3-8; R, R' y R", que pueden ser iguales o diferentes, representan H o alquilo C1-6; y, el Grupo A4 comprende a): -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -O-alquilo C1-6 halogenado, -SO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, CONRR', -SO2NRR', -Cic o -Alp-Cic, en los que Alp representa alquileno C1-6, alquenileno de hasta 6 átomos de carbono o alquinileno de hasta 6 átomos de carbono, y Cic representa arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, o cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,

b): -NR-E-F, en el que E representa -CO-, -COO-, -CONR' -, -SO2NR' - o -SCy; F representa -Cic o -alquilo C1-6, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -un halógeno, -NO2, CN, -OR, -O-alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -SR, -SO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, COR, -CQ-arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRCO-alquilo C1-6, -NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR"alquileno C1-6-NRR' y -Cic; y c): -Z-R', -Z-Cic, -Z-Alp-Cic, -Z-Alp-Z'-R' o -Z-Alp-Z'-Cic, en los que cada uno de Z y Z', que pueden ser iguales o diferentes, representa independientemente O, S o NR.

La presente invención también proporciona un derivado de heteroarilo condensado representado por la fórmula general (lb) o sales del mismo, así como una nueva composición farmacéutica que comprende al mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable: or uan sal del mismo: en la que:

imagen1

B representa un anillo de benceno, o un anillo de piridina, pirazina o tiofeno; R1 representa -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo C3-8, -C614 arilo que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un halógeno, -NO2, -CN, -un alquilo C1-6 halogenado, -ORb, -SRb, -SO2-Rb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb, -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb, -NRaCO-COORb, -NRaCOORb, -NRaCO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -NRa-SO2alquileno C1-6-arilo C6-14, -NRa-alquileno C1-6-arilo C6-14, -alquileno C1-6-ORb, -alquileno C1-6-NRaRb, -CO-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, -CONRa-alquileno C1-6-ORb, -CONRa-alquileno C1-6-NRcRb, -CONRa-alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, -O-alquileno C1-6-ORb, -O-alquileno C1-6-NRaRb, -O-alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno

o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, -O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-OBb, O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-NRaRb, -O-alquileno C1-6-NRc-alquileno C1-6-NRaRb, -NRc-alquileno C1-6NRaRb, -N(alquileno C1-6-NRaRb)2 -CONRa-ORb, -NRa-CO-NRbRc o -OCORb; el Grupo A comprende -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -OR, -O-un alquilo C1-6 halogenado, -O-alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -O-alquileno C1-6-arilo C6-14, -SR, -SO2alquilo C1-6, SO-alquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, -arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRR', -NR"-alquileno C1-6-NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR-alquileno C1-6-arilo C6-14, -NRCO-alquilo C1-6, NRSO2-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8 y -cicloalquenilo C3-8; R, R' y R", que pueden ser iguales o diferentes, representan H o alquilo C1-6; Ra y Re, que pueden ser iguales o diferentes, representan -H o -alquilo C1-6; Rb representa -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado seleccionado entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un a heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; n representa 0,1, 2 ó 3, mientras que n representa 1, 2 ó 3 cuando B representa un anillo de benceno;

R4b

representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4 o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4 and, el Grupo A4 comprende a): -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -O-alquilo C1-6 halogenado, -SO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, CONRR', -SO2NRR', -Cic o -Alp-Cic, en los que Alp representa alquileno C1-6, alquenileno de hasta 6 átomos de carbono o alquinileno de hasta 6 átomos de carbono, y Cic representa arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; o cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,

b): -NR-E-F, en el que E representa -CO-, -COO-, -CONR' -, -SO2NR' - o -SO2-; F representa -Cic o -alquilo C1-6, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -un halógeno, -NO2, CN, -OR, -O-alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -SR, -SO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, COR, -CO-arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRCO-alquilo C1-6, -NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR"alquileno C1-6-NRR' y -Cic, y c): -Z-R', -Z-Cic, -Z-Alp-Cic, -Z-Alp-Z' -R' o -Z-Alp-Z' -Cic, en los que cada uno de Z y Z', que pueden ser iguales o diferentes, representa independientemente O, S o NR; con la condición de que se excluyen los siguientes compuestos:

(1)

4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidina,

(2)

4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona,

(3)

4-(4-morfolinil)-2-fenil-6-quinazolinol y 6-metoxi-4-(4-morfolinil)-2-fenilquinazolina,

(4)

compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 2 ó 3, todos los R1' existentes representan -OMe, y R4b es un fenilo sin sustituir o un fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halógeno, -NO2, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -un alquilo C1-6 halogenado y -CONRaRc,

(5)

compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 1, R1 representa -halógeno o -un alquilo inferior, y R4b representa -(imidazolilo que puede tener uno o más sustituyentes),

(6)

compuestos en los que B representa un anillo de piridina, y R4b representa un fenilo sin sustituir o un piridilo sin sustituir,

(7)

compuestos en los que B representa un anillo de pirazina, y R4b representa un fenilo sin sustituir, y

(8)

4-(4-morfolinil)-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina.

Enseñanzas adicionales de la presente invención proporcionan un uso de dicho derivado de heteroarilo condensado

o una sal del mismo para producir un medicamento (especialmente un agente carcinostático) que inhibe PI3K.

Los compuestos de fórmula general (I), (la) o (lb) se describen con más detalle a continuación.

El término "C1-6" a lo largo de la memoria descriptiva se usa para indicar una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que tiene de 1 a 6, y preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono.

Son ejemplos preferidos del "alquilo C1-6" un alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente metilo y etilo. Los ejemplos preferidos del "alquenilo de hasta 6 átomos de carbono" incluyen vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, 1-butanilo, 2-butenilo y 3-butenilo. Los ejemplos preferidos del "alquinilo de hasta 6 átomos de carbono" incluyen etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y 1-metil-2-propinilo. Las expresiones "alquileno C1-6", "alquenileno de hasta 6 átomos de carbono" y "alquinileno de hasta 6 átomos de carbono" se usan para indicar grupos bivalentes del alquilo C1-6, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono y alquinilo de hasta 6 átomos de carbono descritos anteriormente. Son ejemplos preferidos de estos grupos metileno, etileno, vinileno, propenileno, etinileno y propinileno. Las expresiones "cicloalquilo C3-8" y "cicloalquenilo C3-8" se refieren a grupos cicloalquilo y cicloalquenilo que tienen de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos de estos grupos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y ciclopentenilo.

Son ejemplos del "halógeno" F, Cl, Br e I. Son ejemplos del "alquilo C1-6 halogenado" los grupos alquilo C1-6 mencionados anteriormente que están sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halógeno descritos anteriormente, preferentemente CF3.

Son ejemplos de "un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno" pirrolidinilo, piperazinilo, piperidilo y morfolinilo. Son ejemplos preferidos del grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno como -NR2R3 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo, piperidino y morfolino, con particular preferencia para morfolino.

La expresión "arilo C6-14" se usa a lo largo de la memoria descriptiva para indicar un grupo hidrocarburo cíclico aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono. Son ejemplos preferidos de dicho arilo fenilo y naftilo.

El término "heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado", son ejemplos preferidos del heteroarilo monocíclico furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo. Preferentemente, son ejemplos del heteroarilo bicíclico benzofuranilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y benzodioxolilo. Son ejemplos específicos de heteroarilo parcialmente saturado 1,2,3,4tetrahidroquinolilo, etc. Se prefieren particularmente grupos monocíclicos de 5 a 6, más preferentemente imidazolilo, tiazolilo, triazolilo, piridilo y pirazinilo.

Los ejemplos de un "heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre O, S y N" en B incluyen un anillo de furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, piridina, pirimidina, piridazina y pirazina. Preferentemente, es un anillo de piridina, pirazina o tiofeno. De forma más preferente, es un anillo de piridina.

El sustituyente para el "que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A" son 1 - 5 sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, y estos sustituyentes se seleccionan entre el Grupo A.

Los elementos particularmente preferidos del Grupo A4 son -alquileno C1-6-OR, -CONRR', -NR-CO-Cic1, -NR-SO2Cic1, -OR, -NRR', -O-alquileno C1-6-NRR' y -O-alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de one O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; en el que Cyc1 es -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; o -un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A.

Cuando n es de 2 a 4, cada grupo R1 puede ser igual o diferente, independientemente.

En los compuestos que se muestran por las fórmulas (I), (la) y (lb) de la presente invención, se prefieren los siguientes compuestos:

(1)

Compuestos en los que R2 y R3 forman -NR2R3 que es -morfolino;

(2)

Compuestos en los que R4a representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4 o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico en el que dicho heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4;

(3)

Compuestos en los que B es un anillo de piridina, pirazina o tiofeno y n es 0; y (4) Compuestos en los que R4, R4a o R4b representa arilo C6-14 que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -alquileno C1-6-OR, -CONRR', -NR-CO-Cic1, -NR-SO2-Cic1, -OR, -NRR', -O-alquileno C1-6-NRR' y -O-alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A.

Los compuestos particularmente preferidos mostrados por la fórmula general (la) son aquellos que tienen R4a que es fenilo C6-14 que tiene al menos un sustituyente que se selecciona entre el grupo que comprende -OH, -NH2, -NHalquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -O-alquileno C1-6-NH2 y -O-alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A.

Además, se prefieren particularmente los siguientes compuestos mostrados por la fórmula general (lb):

(1)

Compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 1 ó 2, y R1 representa -un halógeno, -NO2, CN, -un alquilo C1-6 halogenado, -ORb, -SRb, -NRaRb, -NRa-CORb o -NRa-SO2Rb; y

(2)

Compuestos en los que B representa un anillo de piridina, pirazina o tiofeno, n es 0, y R4b representa un fenilo que tiene al menos un sustituyente que se selecciona entre -OH, -CH2OH y -CONCH2.

Entre los compuestos de la presente invención, los preferidos que se muestran por la fórmula general (la) son (Co 17) 6-amino-3'-(4-morfolin[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il)nicotinanilida, (Co 33) 4-(4-morfolin[3',2':4,5]furo[3,2d]pirimidin-2-il)anilina, (Co 50) 3-(4-morfolin[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol, (Co 69) 4-morfolino-2-[3-(2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

piperazin-1-iletoxi)fenil]pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina, (Co 73) 3'-(4-morfolin[3';2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2il)acrilanilida y sales de las mismas. Los preferidos que se muestran por la fórmula general (lb) son (Co 144) N-[2-(3bencenosulfonilaminofenil)-4-morfoniloquinazolin-6-il]acetamida, (Co 164) 3-(4-morfolin[4,3-d]pirimidin-2-il)fenol, (Co 172) 3-(4-morfolin[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol, (Co 174) 3-(4-morfolin[3,4-d]pirimidin-2-il)fenol, (Co 186) 3-(6-metoxi-4morfolinoquinazolin-2-il)fenol, (Co 190) 3-(4-morfolinotieno[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol, (Co 191) 3-(4-morfolinopteridin2-il)fenol y sales de los mismos.

El compuesto de esta invención puede existir en forma de isómeros geométricos o tautómeros dependiendo de los tipos de grupos de sustituyentes, y estos isómeros en formas separadas o mezclas de los mismos se incluyen en la presente invención. Además, el compuesto de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos, de forma que pueden existir formas de isómeros ópticos basadas en dichos átomos de carbono. Todas las mezclas y las formas aisladas de estos isómeros ópticos están incluidas en la presente invención.

Algunos de los compuestos de la invención pueden formar sales. No existe ninguna limitación particular siempre que las sales formadas sean farmacológicamente aceptables. Son ejemplos específicos de sales de ácidos sales con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico, ácido glutámico, etc. Los ejemplos específicos de sales básicas incluyen sales con bases inorgánicas que contienen metales, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio, o sales con bases orgánicas tales como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina. Además, en la presente invención también se incluyen diversos hidratos y solvatos y polimorfos del compuesto (I), (la) o (lb) y sales de los mismos.

(Procedimientos para sintetizar compuestos)

Lo siguiente describe procedimientos típicos para sintetizar compuestos de la presente invención. En este sentido, dependiendo del tipo de grupo funcional, en algunas ocasiones puede se eficaz, desde el punto de vista de las técnicas de síntesis, reemplazar el grupo funcional por un grupo protector apropiado, concretamente un grupo que pueda convertirse fácilmente en el grupo funcional, en la etapa de los materiales de partida o intermedios sintéticos. Después de ello, puede obtenerse un compuesto deseado retirando el grupo protector según lo requiera la ocasión. Los ejemplos de dichos grupos funcionales incluyen un grupo amino, un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo, y los ejemplos de sus grupos protectores incluyen los que se describen en "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, editado por Greene y Wuts, que puede usarse opcionalmente dependiendo de las condiciones de reacción.

Procedimiento de Síntesis 1

imagen1

(Aquí y en lo sucesivo en el presente documento, L representa un grupo saliente.)

Este procedimiento para sintetizar el compuesto (I) de la presente invención comprende convertir el compuesto mostrado por la fórmula general (II) en un derivado reactivo del mismo (III) de manera convencional y después hacer reaccionar una amina (IV) con el derivado reactivo. Cuando también existe otro sitio reactivo que contiene el grupo saliente L en el anillo A o el sustituyente R4 en el derivado reactivo (III), la misma amina o una amina diferente (IV) puede hacerse reaccionar nuevamente, si es necesario. De una manera similar, cuando el anillo A o R4 del compuesto de la presente invención tiene un grupo saliente L tal como un cloro o flúor, pueden realizarse transformaciones de grupos funcionales tales como una reacción de hidrólisis de acuerdo con un procedimiento descrito en en J. Am. Chem. Soc, 68, 1288 (1946) o una reacción de ipso-sustitución usando un alcóxido tal como un agente de reacción de acuerdo con un procedimiento descrito en Tetrahedron Lett., 40, 675 (1999).

El grupo saliente mostrado por L es preferentemente un halógeno, o un grupo organicsulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi.

La reacción para preparar el derivado reactivo (III) puede realizarse por los procedimientos habituales. Cuando el grupo saliente es un cloro, el compuesto (II) puede hacerse reaccionar con oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, con refrigeración o calentamiento o a la temperatura ambiente en un disolvente orgánico inerte o

sin disolventes. Como dicho disolvente orgánico inerte, están un disolvente de hidrocarburo orgánico tal como benceno o tolueno; un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano (THF) o 1,4-dioxano; un disolvente de hidrocarburo halogenado tal como diclorometano o cloroformo; y un disolvente básico tal como piridina o colidina. Estos disolventes pueden usarse solos o como una mezcla de dos o más. El disolvente se selecciona opcionalmente 5 dependiendo de los tipos de compuestos de partida. La adición de una base (preferentemente una dialquilanilina, trietilamina, amoniaco, lutidina, colidina), cloruro de fósforo (por ejemplo, pentacloruro de fósforo), una sal de amonio cuaternario (por ejemplo, cloruro de tetraetilamonio), o un compuesto de N,N-dialquilamida (por ejemplo, dimetilformamida (DMF)) puede ser ventajosa en algunos casos, desde el punto de vista de acelerar la reacción. Cuando el grupo saliente es sulfoniloxi, el intermedio activo (III) puede sintetizarse as partir del cloruro de sulfonilo

10 correspondiente por los procedimientos habituales, por ejemplo, usando un procedimiento descrito en en Tetrahedron Lett. 23 (22), 2253 (1982) o Tetrahedron Lett. 27 (34), 4047 (1986).

La reacción para sintetizar el compuesto (I) a partir del derivado reactivo (III) y la amina (IV) puede realizarse haciendo reaccionar la amina (IV) en un disolvente orgánico inerte o en ausencia de cualquier disolvente, con

15 refrigeración o calentamiento o a la temperatura ambiente. El disolvente descrito anteriormente está disponible y puede usarse solo o como una mezcla de dos o más. La adición de una base inorgánica tal como hidruro sódico, o una base orgánica tal como trietilamina (TEA), piridina o 2,6-lutidina, puede ser ventajosa en algunos casos, desde el punto de vista de acelerar la reacción.

20 Procedimiento de Síntesis 2

imagen1

(En el que Rd es un alquilo C1-6 que puede tener uno o más sustituyentes y Rb tiene la misma definición que se ha 25 definido anteriormente; y esto mismo se aplicará en lo sucesivo en el presente documento.)

Este procedimiento comprende la O-alquilación del compuesto hidroxi-sustituido mostrado por la fórmula general (la)

o (Ic) de manera convencional para obtener el compuesto (lb) o (Id). La reacción puede realizarse, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto (la) o (Ic) con un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo o un éster del 30 ácido sulfónico en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de cesio, hidróxido sódico, hidruro sódico o t-butóxido potásico. La temperatura de la reacción puede estar con refrigeración o calentamiento o ser la temperatura ambiente, y puede elegirse apropiadamente dependiendo de los tipos de compuestos de partida. Cuando se usa agua o está contenida como disolvente en una reacción de Oalquilación, la reacción puede acelerarse mediante la adición de un catalizador de transferencia de fase tal como

35 hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio.

Otro procedimiento para la reacción de O-alquilación es la reacción de Mitsunobu. Por ejemplo, pueden usarse los procedimientos descritos en Synthesis, 1 (1981) o procedimientos modificados. Para la hidroxietilación de un grupo hidroxilo, también son eficaces procedimientos que usan éster carbonato, tal como [1,3]dioxolano-2-ona. Como un

40 ejemplo, pueden usarse los procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc, 68, 781 (1946).

Además, cuando existen grupos funcionales en Rb y Rd de los compuestos (lb) y (Id) de la presente invención, pueden emplearse reacciones conocidas para convertir el grupo funcional. Por ejemplo, cuando está presente un grupo hidroxilo en Rb y Rd, puede realizarse la reacción de O-alquilación mencionada anteriormente, y cuando está

45 prseente un grupo saliente tal como un halógeno, un alcohol o amina apropiada puede hacerse reaccionar con el uso de condiciones de dicha O-alquilación o N-alquilación que se describen en lo sucesivo en el presente documento en el Procedimiento de Síntesis 4. Cuando está presente un grupo éster, el grupo funcional puede convertirse en un ácido carboxílico, grupo hidroximetilo y amido, usando un procedimiento descrito en lo sucesivo en el presente documento en el Procedimiento de Síntesis 3.

50 Los compuestos de partida (la) y (Ic) usados en este procedimiento pueden prepararse por el procedimiento descrito para el Procedimiento de Síntesis 1, usando compuestos de partida cuyo grupo OH se ha protegido con un grupo protector de tipo acilo (por ejemplo, acetil ortosilo). Además, cuando se usa oxicloruro de fósforo como agente de reacción para sintetizar el derivado reactivo (III) y después se hace reaccionar un amino deseado para sintetizar el compuesto (I), el grupo protector para el grupo OH puede retirarse y puede producirse O-fosforamida, dependiendo del tipo de compuesto de partida, el grupo protectcor, las condiciones de reacción y condiciones de tratamiento

5 posterior. En ese caso, por ejemplo, usando un procedimiento descrito en en Chem. Pharm. Bull.,37, 2564 (1989), puede retirarse el grupo fosforamida. Otros grupos protectores generales pueden introducirse y retirarse por los procedimientos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" supra.

Procedimiento de Síntesis 3 10

imagen1

(En el que Rf es un alquilo inferior de acuerdo con las reivindicaciones y Rg es un alquilo inferior que puede tener uno o más sustituyentes de acuerdo con las reivindicaciones, y esto mismo se aplicará en lo sucesivo en el presente

15 documento.)

El Procedimiento de Síntesis 3 comprende modificaciones del grupo funcional del compuesto de éster de la presente invención mostrado por la fórmula general (le) para producir el compuesto de hidroximetilo (If), el derivado de ácido carboxílico (Ig) y el derivado de amida (Ih) de la presente invención, respectivamente. Cada una de las reacciones

20 puede realizarse de manera convencional, por ejemplo, como se describe en Jikken Kagaku Kouza (Encyclopedia for Experimental Chemistry) editada por Nihon Kagaku Kai (Japanese Association of Chemistry) y publicada por Maruzen Co., Ltd., and "Protective Groups in Organic Synthesis" supra.

Preferentemente, la reducción del compuesto (le) para dar el compuesto de hidroximetilo (If) puede realizarse en un

25 disolvente orgánico inerte, por ejemplo, un disolvente etéreo o un disolvente de hidrocarburo aromático, usando un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de litio, borohidruro de cinc, borano, Vitride. La hidrólisis para dar el derivado de ácido carboxílico (Ik) puede realizarse haciendo reaccionar el compuesto (le) con hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico en un disolvente seleccionado entre metanol, etanol, THF y agua, o una mezcla de dos o más. La amidación para dar el compuesto de amida (Ih) puede realizarse convirtiendo

30 el ácido carboxílico en un derivado reactivo tal como haluro de acilo (cloruro de acilo) o anhídrido de ácido, y después hacer reaccionar el derivado reactivo con amina. En la reacción con amina, se prefiere realizar la reacción en un disolvente orgánico inerte en presencia de una base (una base inorgánica tla como hidróxido sódico, o una base orgánica tal como TEA, diisopropiletilamina o piridina). Además, la amidación usando el ácido carboxílico como compuesto de partida también puede realizarse en un disolvente orgánico inerte en presencia de un agente de

35 condensación tal como (1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI), 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (CDI), etc.). En este caso, también puede añadirse a la reacción un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). La temperatura de la reacción y el disolvente pueden elegirse apropiadamente dependiendo de los tipos de compuestos de partida.

imagen1

(En el que R' tiene la misma definición que se ha definido anteriormente, Rh es un alquilo inferior de acuerdo con las reivindicaciones que puede tener uno o más sustituyentes de acuerdo con las reivindicaciones, Ri es -Cic o -Alp que puede tener uno o más sustituyentes de acuerdo con las reivindicaciones, un anillo C es un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que puede tener uno o más sustituyentes de acuerdo con las reivindicaciones, y Rj es -H, -un alquilo inferior de acuerdo con las reivindicaciones, -un arilo; y esto mismo se aplicará en lo sucesivo en el presente documento.)

El Procedimiento de Síntesis 4 comprende la reducción del compuesto nitro mostrado por la fórmula general (li) ara dar el compuesto amino correspondiente (Ij) y después someter el compuesto amino (Ij) a diversas reacciones de modificación, incluyendo N-alquilación, amidation, sulfonamidación, conversión en la urea correspondiente, conversión en el ácido carbámico correspondiente, imidación o conversión en el tiazol correspondiente, para dar los compuestos (Ik), (lm), (In), (lo), (Ip), (Iq) y (Ir), respectivamente. Estos productos pueden someterse apropiadamente a reacciones de modificación conocidas adicionales, tales como N-alquilación, si es necesario.

Todas estas reacciones pueden realizarse de manera convencional, por ejemplo, usando los procedimientos descritos en "Jikken Kagaku Kouza" supra, o "Protective Groups in Organic Synthesis" supra. Los procedimientos preferidos en estos métodos se describen a continuación.

La reducción del compuesto nitro puede realizarse en un disolvente alcohólico, tal como metanol en una atmósfera de hidrógeno gaseoso usando paladio sobre carbono (Pd-C).

Cuando se emplean diversos aldehídos colmo compuestos de partida, la N-alquilación puede realizarse por aminación reductora usando aldehídos y agentes reductores tales como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico. También podría ser útil la aminación reductora usando un aparato Dean-Stark. Cuando se emplea un haluro de alquilo tal como yoduro de metilo o bromuro de bencilo, o sulfato de dimetilo, como agente de alquilación, la reacción puede realizarse en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo, DMF, acetonitrilo o tolueno, en presencia de una base tal como carbonato potásico, hidróxido sódico o hidruro sódico, con refrigeración

o calentamiento o a la temperatura ambiente. La monoalquilación puede realizarse ventajosamente por protección del grupo amino con un grupo acilo tal como trifluoroacetilo, alquilación de acilamida por procedimientos convencionales usando alquilo halogenado, y retirada de la protección. La dialquilación puede realizarse usando dos

o más cantidades equivalentes de reacción de alquilo halogenado. Para la desmetilación, también es útil la reacción con formalina en ácido fórmico a temperatura ambiente o con calentamiento.

La reacción de amidación puede realizarse de una manera similar a la descrita anteriormente para le Procedimiento de Síntesis 3. La sulfonamidación puede realizarse en un disolvente orgánico inerte usando un derivado reactivo tal como un haluro de ácido (cloruro de ácido) o un anhídrido de ácido. La conversión en la urea correspondiente puede resalizarse por reacción con isocianato en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo, un disolvente de hidrocarburo aromático, con refrigeración o calentamiento o a la temperatura ambiente. La conversión en el ácido carbámico correspondiente puede resalizarse haciendo reaccionar el derivado de cloroformiato en un disolvente orgánico inerte

5 con refrigeración o calentamiento o a la temperatura ambiente. La imidación puede realizarse usando agentes tales como anhídrido succínico o anhídrido maleico.

La conversión en el compuesto de aminotiazol correspondiente puede realizarse por conversión del compuesto amino en el derivado de tiourea correspondiente y después haciendo reaccionar el derivado con una cetona 10 halogenada. El compuesto (Ij) puede convertirse en el derivado de tiourea por los procedimientos descritos, por ejemplo, en Synth. Commun. 1998, 28 (8), 1451; J. Org. Chem., 1984, 49 (6), 997, Org. Synth., 1963, IV, 180; J. Am. Chem. Soc, 1934, 56, 1408, etc. La conversión del derivado de tiourea en el derivado de tiazol puede realizarse haciendo reaccionar el derivado de con la cetona -halogenada en un disolvente alcohólico, tal como etanol o un disolvente de carbonilo tal como metil etil cetona, con refrigeración o calentamiento o a la temperatura ambiente. La

15 adición de una base (carbonato potásico, carbonato sódico) puede ser eficaz en algunos casos, desde el punto de vista de acelerar la reacción.

Procedimiento de Síntesis 5

imagen1

20

(En el que cada uno de Rk y Rm representa -un alquilo inferior de acuerdo con las reivindicaciones que puede tener uno o más sustituyentes.)

25 El Procedimiento de Síntesis 5 comprende convertir el compuesto nitro de la invención mostrado por la fórmula general (Is) en el compuesto amino correspondiente (It) y después someterlo a diversas reacciones de modificación para obtener los otros compuestos de la presente invención. Cada reaction puede realizarse como se ha descrito para el Procedimiento de Síntesis 4.

30 Otro Procedimiento Sintético

Otros compuestos incluidos en la presente invención pueden obtenerse de la misma manera que se ha descrito anteriormente o usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, las reacciones se realizan apropiadamente usando procedimientos descritos en "Jikken Kagaku Kouza" supra, o "Protective Groups

35 in Organic Synthesis" supra.

Por ejemplo, la reacción de desmetilación del derivado de fenilo sustituido con metoxi en el derivado de fenol correspondiente puede realizarse por los procedimientos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" supra, es decir, el procedimiento de hacerlo reaccionar con un agente de desmetilación, tal com ocianuro sódico o

40 cianuro potásico, en un disolvente tal como dimetilsulfóxido (DMSO) a temperatura ambiente o con calentamiento.

Procedimientos para sintetizar los compuestos de partida

Los compuestos de partida (II) para la síntesis de la presente invención pueden obtenerse de manera convencional, por ejemplo, por las reacciones colnocidas en los siguientes esquemas sintéticos. Esquema de Síntesis 1

imagen2

(En el que Rn es un alquilo inferior de acuerdo con las reivindicaciones; y esto mismo se aplicará en lo sucesivo en el presente documento.)

15 El compuesto de partida (IIc) puede sintetizarse por una reacción de ciclación del intermedio de amida (5) o ciclación realizada haciendo reaccionar el derivado de ácido antranílico (1) como los compuestos de partida con imidato (6). Las reacciones de ciclación convencionales para preparar el anillo de pirimidina están disponibles para la reacción de ciclación para este propósito. Por ejemplo, el procedimiento descrito en Chem. Pharm. Bull., 39 (2), 352 (1991) puede usarse para la ciclación del intermedio (5) y los intermedios (1) y (6) como materiales de partida pueden

20 ciclarse por el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 9, 408 (1966). El intermedio de amida (5) puede sintetizars epor amidación del derivado de anilina (4) de manera convencional, o por conversiones secuenciales de esterificación de un ácido carboxílico en el intermedio (1), acilación de un amino, y amidación del grupo éster de acuerdo con procedimientos convencionales. Por ejemplo, el intermedio de amida (5) puede obtenerse de acuerdo con los procedimientos descritos en J. Med. Chem., 33, 1722 (1990), Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther., 9(3), 305

25 (1974). Cuando el compuesto (3) se obtiene por acilación usando el compuesto (2) como material de partida, puede tener lugar diacilación dependiendo de los compuestos de partida y de las condiciones de reacción. En tal caso, el tratamiento con condiciones básicas dará el compuesto de monoacilo deseado (3).

Esquema de Síntesis 2 30

imagen1

El compuesto de partida (IId) puede sintetizarse por ciclación del intermedio de amida (12) o por ciclación del intermedio de éster (7) y el compuesto de amida (10). El intermedio (12) puede ciclarse de la misma manera que se 35 ha descrito anteriormente; cuando los intermedios (7) y (10) se usan como compuestos de partida, la ciclación puede

realizarse por el procedimiento descrito, por ejemplo, en J. Med. Chem., 37, 2106 (1994). El intermedio de amida

(12) puede prepararse por conversión del grupo funcional en el compuesto de éster (7) de manera convencional. El intermedio de éster bicíclico (9) puede sintetizarse por formación de un anillo de 5 miembros haciendo reaccionar el compuesto de nitrilo (7) con el compuesto de éster (8) en presencia de una base, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 37, 3224 (1972) o J. Heterocicl. Chem., 11 (6), 975 (1974), etc.

Esquema de Síntesis 3

imagen1

10 El compuesto de partida (IIe) puede sintetizarse, por ejemplo, por ciclación del compuesto de partida (14). Preferentemente, el compuesto (14) se calienta en un disolvente con un alto punto de ebullición, tal como éter difenílico o en ausencia de cualquier disolvente. El compuesto de partida (14) puede sintetizarse de manera convencional, por ejemplo, por condensación de la anilina correspondiente (13) con el compuesto (15).

15 Cada uno de los productos de reacción obtenidos por los procedimientos de síntesis mencionados anteriormente se aísla y se purifica en forma de una base libre o una sal de la misma. La sal puede producirse por un procedimiento de formación de sal habitual. El aislamiento y purificación se realizan aplicando técnicas químicas generales tales como extracción, concentración, evaporación, cristalización, filtración, recristalización, varios tipos de cromatografía.

20 Cada forma de isómero puede aislarse por los procedimientos habituales haciendo uso de las diferencias fisicoquímicas entre isómeros. Por ejemplo, los compuestos racémicos pueden separarse por medio de un procedimiento de resolución óptica (por ejemplo, formando sales diastereoméricas con un ácido ópticamente activo convencional tal como ácido tartárico y después resolviendo ópticamente las sales) para dar isómeros ópticamente

25 puros. Una mezcla de diastereómeros puede separarse por medios convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o cromatografía. Además, un isómero óptico también puede sintetizarse a partir de un compuesto de partida ópticamente activo apropiado.

Aplicabilidad industrial

30 Los compuestos de la presente invención presentan una actividad inhibidora de PI3K y por lo tanto, pueden utilizarse para inhibir crecimientos celulares anómalos en los que la PI3K desempeña una función. Por lo tanto, los compuestos son eficaces en el tratamiento de trastornos con los que están asociadas acciones de crecimiento celular anómalo de PI3K, tales como restenosis, ateroesclerosis, trastornos óseos, artritis, retinopatía diabética,

35 soriasis, hipertrofia prostática benigna, inflamación angiogénesis, trastornos inmunológicos, pancreatitis, enfermedad renal, cáncer. En particular, los compuestos de la presente invención poseen excelentes efectos inhibidores del crecimiento de células cancerosas y son eficaces en el tratamiento de cánceres, preferiblemente todos los tipos de cánceres sólidos y linfomas malignos y especialmente, leucemia, cáncer de piel, cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de páncreas,

40 cáncer renal, cáncer gástrico y tumor cerebral.

El efecto farmacológico de los compuestos de acuerdo con la invención se ha verificado mediante los siguientes ensayos farmacológicos.

45 Ejemplo de Ensayo 1 Inhibición de PI3K (subtipo p110)

La inhibición se determinó usando una enzima (p110 bobina) preparada en el sistema de expresión baculovirus. La p110 bovina se preparó de acuerdo con una modificación del método de I. Hiles et al., Cell, 70, 419 (1992). Cada compuesto a ensayar se disolvió en DMSO y la solución de DMSO 10 mM obtenida se diluyó en serie con DMSO.

50 El compuesto (0,5 l) a ensayar y la enzima se mezclaron en 25 l de solución de tampón (Tris-HCl 40 mM (pH 7,4), NaCl 200 mM, ditiotreitol 2 mM, MgCl2 5 mM). Después, se añadieron a la mezcla 25 l de Tris-HCl 5 mM (pH 7,4) complementado con solución tamponada con 10g de PI (Sigma), 2  de Ci [-32P] ATP (Amersham Pharmacia) y ATP 80 M no radiomarcado (Sigma) para iniciar la reacción. Después de reaccionar a 37ºC durante 15 minutos, se

55 añadieron a la mezcla de reacción 200 l de HCl 1M y 400 l de CHCl3 / MeOH (1 : 1). La mezcla resultante se agitó y después se centrifugó. Después la capa orgánica se extrajo de nuevo dos veces con 150 l de MeOH / HCl 1M (1 : 1). La radioactividad se midió usando luz Cerenkov.

Los compuestos de la presente invención muestran una excelente actividad de inhibición del subtipo p110. Por ejemplo, la CI50 del Compuesto, en lo sucesivo en este documento abreviado Co 10, Co 17, y Co 24 era menor que 1 M.

Además, se confirmó que los compuestos de la presente invención tenían actividades inhibitorias contra otros subtipos (tal como el subtipo C2).

Ejemplo de Ensayo 2 Inhibición del crecimiento de células de cáncer de colon

Se cultivaron células HCT116 de una estirpe celular de cáncer de colon en medio McCoy 5A (GIBCO) complementado con suero bovino fetal al 10%. Las células HCT116 se inocularon en una placa de 96 pocillos (5.000 células/pocillo) seguido de incubación durante una noche. El compuesto de ensayo diluido con el medio se añadió al medio en una concentración final de 0,1 a 30 M (concentración final de DMSO, 1%). Después de la incubación durante 72 horas, se añadió al medio reactivo Alamar Blue. Dos horas después de la adición, para determinar la CI50, se midió la proporción de intensidad fluorescente a una longitud de onda de excitación de 530 nm con respecto a la de una longitud de onda de emisión de 590 nm. Los compuestos Co 14, Co 24, Co 25, Co 31, Co 46 y Co 47, de la presente invención, ejercieron una excelente actividad inhibidora sobre el crecimiento de células cancerosas..

Ejemplo de Ensayo 3 Inhibición del crecimiento de células de Melanoma

Se cultivaron células A375 de una estirpe celular de melanoma en medio DMEM (GIBCO) complementado con suero bovino fetal al 10%. Se añadieron las células A375 a 10.000 células/100 l a una placa de 96 pocillos que contenía 1 l/pocillo de los compuestos del ensayo (concentración final de 0,001 - 30 M). Después de la incubación durante 46 horas, se añadió reactivo Alamar Blue al medio (10 l/pocillo). Dos horas después de la adición, para determinar la CI50 de los compuestos del ensayo, se midió la proporción de intensidad fluorescente a una longitud de onda de excitación de 530 nm con respecto a la de una longitud de onda de emisión de 590 nm, de la misma manera que en los ejemplos anteriores.

Los compuestos de la presente mostraron una excelente actividad inhibidora sobre el crecimiento de células cancerosas. Por ejemplo, los compuestos Co17, Co 33, Co 50, Co 69, Co 164, Co 172, Co 174, Co 186, Co 190 y Co 191 ejercieron una buena actividad inhibidora sobre el crecimiento de células de melanoma. Sus valores de CI50 fueron 0,33 - 4,26 M. Por el contrario, el inhibidor de PI3K conocido LY294002 mostró un valor de 8.39 M.

Además de las estirpes de células cancerosas anteriores, los compuestos de la presente invención mostraron excelentes actividades inhibidoras sobre el crecimiento de células cancerosas contra células Hela procedentes de una estirpe de células de cáncer de cuello uterino, A549, células H460 procedentes de una estirpe de células de cáncer de pulmón, COL0205, WiDr, células Lovo procedentes de una estirpe de células de cáncer de colon, PC3, células LNCap procedentes de una estirpe de células de cáncer de próstata, SKOV-3, OVCAR-3, células CH1 procedentes de una estirpe de células de cáncer de ovario, células U87 MG procedentes de una estirpe de células de glioma y células de BxPC-3 procedentes de una estirpe de células de cáncer de páncreas.

Ejemplo de Ensayo 4 Inhibición del crecimiento de células cancerosas in vivo

En el costado de ratones atímicos Balb/c hembra se inoculó una sola suspensión de células HelaS3 (5 x 106 células), una estirpe de células de cáncer de cuello uterino humano, por inyección subcutánea. Cuando el tumor alcanzó un volumen de 100  200 mm3, los compuestos del ensayo se administraron por vía intraperitoneal una vez al día durante dos semanas. Con el mismo programa, como un grupo de control, se administró por vía intraperitoneal hidropropil--ciclodextrina al 20% / solución salina. El diámetro de los tumores se midió con un calibrador vernier a determinados intervalos de tiempo hasta un día después de la administración final doce. El volumen del tumor se calculó mediante la siguiente fórmula: 1/2 x (un diámetro más pequeño)2 x (un diámetro más grande).

En el presente ensayo, los compuestos del ensayo mostraron mejores actividades antitumorales en comparación con el grupo de control.

La composición farmacéutica de la presente invención puede preparase de manera convencional mezclando uno o más compuestos de la invención mostrados por la fórmula general (I), (Ia) o (Ib) con un vehículo para uso médico, una carga y otros aditivos normalmente usados en la preparación farmacéutica. La composición farmacéutica de la invención puede administrarse por vía oral en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, polvos, líquidos o por vía parenteral tal como por inyección intravenosa o intramuscular, en forma de supositorios o a través de la nariz, a través de la mucosa o por vía subcutánea.

Para la administración oral de la composición en la presente invención, se dispone de una composición sólida en forma de, por ejemplo, comprimidos, polvos o gránulos. En dicha composición sólida, uno o más ingredientes activos

o eficaces se mezclan con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropil celulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil pirrolidona o metasilicato de aluminato de magnesio. Adicionalmente la composición puede contener aditivos distintos al diluyente inerte mediante procedimientos habituales. Los ejemplos de dichos aditivos incluyen un lubricante tal como estearato de magnesio, un agente disgregante tal como glicolato de celulosa de calcio, un agente ayudante de la solubilización tal como ácido glutámico o ácido aspártico. Los comprimidos o las píldoras pueden recubrirse, si fuera necesario, con películas de azúcar o una sustancia gástrica o entérica tal como sacarosa, gelatina, hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa.

Una composición líquida para la administración oral incluye emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, elixires, etc. farmacéuticamente aceptables y contienen un diluyente inerte convencionalmente empleado, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además, del diluyente inerte anterior, la composición líquida también puede contener un agente auxiliar tal como un agente humectante o un agente de suspensión, un edulcorante, un saporífero y compuestos aromáticos y/o un conservante.

Una inyección para administración parenteral contiene una solución, una suspensión o una emulsión acuosa o no acuosa estéril. Los ejemplos de la solución o suspensión acuosa incluyen agua destilada para su uso en inyección y solución salina fisiológica. Los ejemplos típicos de la solución y suspensión no acuosa son propilen glicol, polietilen glicol, aceite vegetal, tal como aceite de oliva, un alcohol tal como etanol, polisorbato 80 y similares. Estas composiciones pueden contener además un conservante, un agente humectante, un emulsificante, un agente dispersante, un estabilizante o un agente ayudante de la solubilización. Estas composiciones se esterilizan, por ejemplo, filtrándolas a través de un filtro de retención de bacterias, incorporando un bactericida o mediante radiación. Como alternativa, estas pueden prepararse en una composición sólida estéril, que se disuelve en agua estéril o un disolvente estéril para inyección antes del uso.

En el caso de administración oral, la dosis diaria adecuada es normalmente entre 0,0001 a 50 mg/kg de peso corporal, preferiblemente aproximadamente de 0,001 a 10 mg/kg, más preferiblemente aproximadamente de 0,01 a 1 mg/kg y la dosis diaria se administra una vez al día o dividida de 2 a 4 dosis al día. En el caso de inyección intravenosa, la dosis diaria adecuada es normalmente entre aproximadamente 0,0001 a 1 mg/kg de peso corporal, preferiblemente aproximadamente de 0,001 a 0,1 mg/kg. Y la dosis diaria se administra una vez al día o dividida en una pluralidad de dosis al día. La dosis puede determinarse apropiadamente para cada caso, dependiendo de la afección, de la edad y el sexo.

Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en solitario o junto con otros tratamientos (por ejemplo radioterapia y cirugía). Además, pueden utilizarse junto con otros agentes antitumorales, tales como agentes de alquilación (cisplatino, carboplatino), antimetabolitos (metotrexato, 5-FU), antibióticos antitumorales (adriamicina, bleomicina), alcaloides vegetales antitumorales (taxol, etopóxido), hormonas antitumorales (dexametasona, tamoxifen), agentes inmunológicos antitumorales (interferón , , ).

Ejemplos

La presente invención se describirá con más detalle haciendo referencia a los siguientes EJEMPLOS.

Las siguientes Tablas 1-3 y 13-16 muestran compuestos de partida que se usaron en los EJEMPLOS, y las Tablas 4-11 y 17-24 muestran fórmulas estructurals así como propiedades fisicoquímicas de los compuestos de la presente invención. Sólo los compuestos que están en las reivindicaciones son parte de la presente invención: Los compuestos 36, 37, 39, A1, A3, A5 A7, A11, B16, B19, B22, B25, B28, B31, por ejemplo, no. Además, los compuestos de la presente invención con fórmulas estructurales mostradas en las Tablas 12 y 25 - 26 pueden producirse fácilmente de la misma manera que en los EJEMPLOS mencionados en lo sucesivo en el presente documento o de acuerdo con los Procedimientos de Síntesis mencionados anteriormente en el presente documento, o aplicándoles algunas modificaciones que son obvias para los expertos en la materia.

En las tablas, se usan abreviaturas para indicar lo siguiente.

Rco: Número de compuesto de partida Rex: Procedimiento de síntesis de los compuestos de partida (un número posterior representa un número de Ejemplo de Referencia descrito en lo sucesivo en el presente documento, indicando que el compuesto se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo de Referencia o de una manera similar.) Co: número de compuesto de la presente invención Str: fórmula estructural Sal: sal Syn: Procedimiento de síntesis (un número posterior representa un número de un EJEMPLO descrito a continuación en el presente documento, indicando que el el compuesto se produce usando el procedimiento descrito en el

5 F: FAB-MS (M+H)+ FN: FAB-MS (M-H)

E: EI-MS

M: punto de fusión [ºC] (desc.): Descomposición

10 d6, TMS N1: picos característicos  ppm de RMN (DMSO-patrón interno) Ac: acetilo Bn: bencilo Ph: fenilo Ts: 4-toluenosulfonilo

15 Ms: metanosulfonilo Me: metilo Et: etilo

Donde están presentes dos o más posiciones para permitir la sustitución, y la posición sustituida está indicada como 20 un prefijo (por ejemplo, 6-MeO-7-HO representa 6-metoxi-7-hidroxi).

Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4

imagen1

imagen1

imagen4

imagen1

imagen4

imagen1

imagen4

Co

Syn X Y NR2R3 R4 Sal DAT

8

3 N O imagen1 - M: 229-230; N1: 3,85 (4H, t, J = 4,8 Hz), 7,22-7,25 (1H, m), 10,47 (1H, s)

9

3 N O imagen1 - M: 291-293; N1: 2,74 (3H, s), 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,23 (1H, s)

10

4 N O imagen1 - M: 266-268; N1: 3,87 (4H, t, J = 4,8 Hz),7,51 (1H, t, J = 7,8 Hz), 10,78 (1H, s)

11

4 N O imagen1 - F:487

12

5 N O imagen1 imagen1 HCl N1: 3,87 (4H, t, J = 4,8 Hz), 8,87 (1H, s), 11,06 (1H, s)

13

5 N O imagen1 imagen1 HCl N1: 3,88 (4H, t, J = 4,8 Hz), 9,34 (1H, s), 10,88 (1H, s)

14

5 N O imagen1 imagen1 2HCl N1: 3,86 (4H, t, J = 4,8 Hz), 8,14 (1H, s), 10,85 (1H, s)

15

5 N O imagen1 2HCl N1: 3,87 (4H, t, J = 4,4 Hz), 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 11,26 (1H, s)

16

5 N O imagen1 HCl N1: 3,87 (4H, t, J = 4,4 Hz), 8,84 (1H, s), 10,72 (1H, s)

17

5 N O imagen1 2HCl M: 203-207; N1: 3,86 (4H, t, J = 4,9 Hz),7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 10,71 (1H, s)

18

5 N O imagen1 N1: 1,35-1,48 (1H, m), 3,85 (4H, t, J = 4,4 Hz), 10,19 (1H, s)

Co

Syn X Y NR2R3 R4 Sal DAT

19

5 N O imagen1 2HCl M: 203-206

20

5 N O imagen1 - F:487

21

5 N O imagen1 2HCl M: 173-175; N1: 7,53 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,248,29 (2H, m), 11,01 (1H, s)

22

5 N O imagen1 imagen1 HCl N1: 3,87 (4H, m), 8,30 (2H, s), 10,06 (1H, s)

23

5 N O imagen1 imagen1 2HCl N1:4,39 (2H, s), 7,47 (1H, t, J = 7,7 Hz), 10,87 (1H, s)

24

6 N O imagen1 - N1: 2,09 (3H, s), 3,87 (4H, t, J = 4,9 Hz), 10,11 (1H, s)

25

7 N O imagen1 2HCl M: 213-217

26

7 N O imagen1 3HCl M: 203-245

27

7 N O imagen1 imagen1 2HCl N1:1,50-1,90 (5H, m), 3,86 (4H, t, J = 4,9 Hz), 11,00 (1H, s)

28

7 N O imagen1 imagen1 2HCl N1:1,83-2,06 (4H, m), 3,86 (4H, t, J = 4,4 Hz), 10,37 (1H, s)

29

8 N O imagen1 - N1: 2,84 (4H, s), 3,85 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,3 8-7,40 (1H, m)

30

9 N O imagen1 HCl M: 293-295

31

10 N O imagen1 2HCl M: 237-240

Co

Syn X Y NR2R3 R4 Sal DAT

32

10 N O imagen1 2HCl N1:3,87 (4H, t, J = 4,4 Hz), 7,51 -7,55 (2H, m), 10,68 (1H, s)

33

10 N O HCl M: 262-266; N1: 3,86 (4H, t, J = 4,4 Hz), 8,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,70 (1H, dd, J = 1,5, 4,9 Hz)

34

11 N O NH2 H - N1: 7,59 (1H, dd, J = 4,8, 7,8 Hz), 7,72 (2H, s a), 8,45 (1H, s)

35

12 N O imagen1 - M: 237-239

36

12 N NH imagen1 - M: 248-250

37

12 N S imagen1 - M: 201-202

38

12 N O H - M: 182-183

39

12 CH S imagen1 imagen1 HCl M: 202-205

40

13 N O imagen1 2HCl M: 237-240;N1:3,09-3,14(2H, m),7,50 (1H, t, J = 7,8 Hz), 10,59 (1H, s)

41

13 N O imagen1 3HCl M: 178 (desc.); N1: 3,13-3,16 (2H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 11,04 (1H, s)

42

13 N O imagen1 2HCl M: 282-285; N1:3,09 (3H, s), 7,51 (1H, t, J = 7,8 Hz), 10,79 (1H, s)

43

13 N O imagen1 imagen1 2HCl M: 257-261;N1:4,81 (2H, s), 7,33-7,53 (6H, m), 10,76 (1H, s)

44

14 N O imagen1 imagen1 2HCl M: 234-237; N1: 3,32 (6H, s), 7,53 (1H, t, J = 7,8 Hz), 10,75 (1H, s)

45

15 N O HCl M: 244-245; N1: 3,87 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,49-7,67 (5H, m), 10,47 (1H, s)

Co

Syn X Y NR2R3 R4 Sal DAT

46

15 N O imagen1 2HCl N1: 3,87 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,53 (1H, t, J = 7,8 Hz), 10,73 (1H, s)

47

15 N O imagen1 2HCl N1: 3,87 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 10,86 (1H, s)

48

15 N O imagen1 HCl M: 195-197; N1: 3,62 (3H, s), 7,44 (1H, t, J = 7,8 Hz), 10,25 (1H, s)

49

16 N O imagen1 imagen1 HCl M: 164-167; N1:2,55-2,64 (4H, m), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 10,17 (1H, s)

50

17 N O imagen1 HCl M: 270-272; N1: 4,15 (4H, t, J = 4,8 Hz), 7,32 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,70 (1H, dd, 7=1,9,4,9 Hz)

51

17 N O imagen1 HCl M: 182-184; N1: 3,87 (3H, s), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,69 (1H, dd, J = 1,5, 4,9 Hz)

52

17 N O imagen1 HCl M: 306 (desc.); N1: 3, 85 (4H, t, J = 4,9 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (2H, d, J = 8,8 Hz)

53

17 N O imagen1 imagen1 HCl N1:2,18(3H, s), 8,11 (1H, s), 12,50 (1H, s)

54

18 N O imagen1 2HCl M: 186-190; N1:4,15 (4H, t, J = 4,4 Hz), 4,59 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz)

55

18 N O imagen1 2HCl M: 283-286; N1:1,35-1,47 (1H, m), 4,56 (2H, t, J = 4,9 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz)

56

18 N O imagen1 2HCl M: 233-235; N1: 1,30 (6H, t, J = 7,3 Hz), 4,53 (2H, t, J = 4,9 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz)

57

18 N O imagen1 2HCl M: 275-277; N1: 3,19-3,28 (2H, m), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,46 (2H, d, J = 8,8 Hz)

Co

Syn R Sal DAT

58

47 HCl N1: 3,29-3,34 (2H, m), 7,46 (1H, t), J=7,8 Hz), 8,688,71 (2H, m)

59

48 2HCl M: 206-210; N1: 4,17 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, s)

60

49 -NHCOCF3 - N1: 3,86 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 5,0, 7,7 Hz), 11,43 (1H, s)

61

18 - N1: 7,56-7,67 (3H, m), 8,48-8,53 (2H, m), 8,62-8,65 (1H, m)

62

50 - N1: 3,83-3,88 (6H, m), 7,45 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,678,72 (2H, m)

63

50 imagen1 - N1: 1,85-2,07 (4H, m), 4,10-4,14 (6H, m), 8,65-8,70 (2H, m)

64

51 imagen1 3HCl N1: 2,85 (3H, s a), 4,16 (4H, t, J = 4,4 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz)

65

18 - N1:4,19 (2H, t, J = 4,9 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,96 (1H, s)

66

51 2HCl M: 196-198; N1: 3,33 (6H, s), 7,50 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,07-8,11 (2H, m)

67

51 HCl N1: 4,12 (4H, t, J = 4,3 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,65-8,69 (2H, m)

68

51 2HCl M: 243-248; N1: 3,01-3,10 (2H, m), 3,15-3,20 (2H, m), 7,65 (1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz)

69

52 imagen1 3HCl M: 250-253; N1: 4,56 (2H, t, J = 4,9 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz)

70

53 2HCl N1:3,05 (3H, s), 4,19 (4H, t, J = 4,4 Hz), 7,91 (1H, s a)

Co

Syn R Sal DAT

71

15 2HCl M: 244-245; N 1: 1,84 (3H, s), 4,11-4,18 (6H, m), 7,64-7,72 (3H, m)

72

51 2HCl M: 196-201; N1: 4,15 (4H, t, J = 4,4 Hz), 7,74 (1H, s), 9,34 (1H, s)

73

15 HCl N1: 5,79 (1H, d, J = 10,8 Hz), 6,30 (1H, d, J = 17,1 Hz), 10,40 (1H, s)

74

51 2HCl N1: 4,15 (4H, t, J = 4,9 Hz), 4,53-4,56 (2H, m), 8,05 (1H, s)

75

18 HCl N1: 1,24 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,22 (2H, c, J = 6,8 Hz), 4,89 (2H, s)

76

16 imagen1 HCl M: 264-267; N1:4,79 (2H, s), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz)

77

54 HCl M: 243-244; N1:3,78 (2H, t, J = 4,9 Hz), 4,14 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,987,99 (1H, m)

Tabla 11 Tabla 12

imagen1

Co

Syn R4 Sal DAT

78

47 2HCl N1: 3,05-3,14 (2H, m), 3,26-3,31 (2H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,8 Hz)

79

55 - N1:4,15 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 1,5, 7,8 Hz)

80

12 - N1:4,16 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 4,9, 7,3 Hz), 8,34-8,35 (2H, m)

81

56 - M: 343-347; N1: 7,64 (1H, dd, J = 4,9, 7,3 Hz), 8,66-8,69 (2H, m), 11, 72 (1H, a)

imagen1

imagen1

imagen1

imagen1

imagen1

Co

Syn X R1 NR2R3 R4 Sal DAT

82

19 N H imagen1 - M:111-112;N2:3,86 (4H, m), 3,95 (4H, m), 8,56 (2H, m)

83

19 N 6-F imagen1 - M: 157-159; N2: 3,80 (4H, t, J = 4,7 Hz),3,94 (4H, t, J = 4,7 Hz), 8,50-8,54 (2H, m)

84

19 N 6-MeO-7-MeO imagen1 imagen1 - M: 182-186

85

19 N 6-NO2 imagen1 - M: 238-240;N1: 3,83 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,82 (1H, d, J = 2,4 Hz)

86

19 N 6-AcHN imagen1 imagen1 - M: 121-124

87

19 N 6-MeO imagen1 - M: 145-146;N1: 3,79 (4H, m), 3,87 (4H, m), 3,94 (3H, s)

88

19 N 6-AcHN imagen1 - N1: 8,52 (1H, s), 8,86 (1H, m), 10,36 (1H, s)

89

19 N 6-MeO imagen1 - M: 161-163

89

19 N 6-MeO - M: 218-220

90

19 N 6-MsHN imagen1 - N1:3,10(3H, s), 3,80-3,90 (8H, m), 10,18(11-1, a)

91

19 CH 6-MeO imagen1 - N 1:3,92(81-1, m), 7,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,22 (2H, m)

92

20 N 6-MeO-7-OH imagen1 - M: 202-204;N1: 3,70 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,98 (3H, s), 7,07 (1H, s)

93

20 N 6-HO imagen1 imagen1 - M: 203-205;N1: 3,79 (4H, m), 3,87 (4H, m), 10,22 (1H, s)

94

20 N 6-HO imagen1 - M: 222-225 (desc.); N1:3,72 (4H, m), 4,82(1 H, s a), 8,01 (1H, s a)

Co

Syn X R1 NR2R3 R4 Sal DAT

96

20 N 6-HO imagen1 - M: 296-345 (desc.)

97

21 N 6-H2N imagen1 - M:184-186

98

22 N 6-OHCHN imagen1 - M: 218-222; N1: 3,79 (4H, t, J = 4,2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 1,5 Hz) 10,59 (1H, s)

99

23 N 6-HO imagen1 imagen1 - M: 243-249; N1: 4,07 (2H, s), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,00 (1H, s)

100

23 N 6-HO imagen1 - M: 258-262 (desc.)

101

23 N 6-HO H - M: 259-260; N1: 3,57 (4H, t, J = 4,7 Hz), 8,55 (1H, s) 10,12 (1H, s)

102

23 N 6-HO imagen1 - M: 249-250; N1: 3,82 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 9,6 Hz), 10,08 (1H, s)

103

23 N 6-HO imagen1 - M: 221-225; N1:1,20 (6H, d, J = 6,4 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,12 (1H, s)

104

23 N 6-HO imagen1 - M: 139-141

105

24 N 6-AcMeN imagen1 - M: 204-206

106

25 N 6-TsHN- imagen1 - M: 199-200; N1: 2,32 (3H, s) 3,62 (4H, t, J = 4,4 Hz), 10,65 (1H, s)

107

26 N 6-Me2N imagen1 imagen1 - M: 124-125

108

27 N 6-HO imagen1 0,5 HCl M: 268-271

109

28 N 6-HO Me - M: 281-284

Co

Ej. X R1 NR2R3 R4 Sal DAT

110

29 N 7-HO imagen1 - M:245-246

111

29 N 6-HO imagen1 - M: 266-269; N1: 3,74 (4H, t, J = 4,4 Hz), 8,66 (2H, d, J = 9,1 Hz), 10,29 (1H, s)

112

29 N 6-HO imagen1 - M: 226-227

113

29 N 6-HO imagen1 imagen1 - N1: 1,94 (2H, m), 2,69 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz)

114

29 N 6-HO imagen1 - M: 275-277; N1: 7,83 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,58 (1H, d, J = 1,5 Hz), 10,09 (1H, s a)

115

29 N 6-HO imagen1 - M: 280 (desc.)

116

29 N 6-HO imagen1 - M: 239-241

117

29 N 6-HO imagen1 imagen1 - M: 184-186; N1:3,92 (3H, s), 9,03 (1H, br), 10,19 (1H, s)

118

29 N 6-HO imagen1 - M: 280-284; N1: 3,68 (4H, t, J = 4,5 Hz), 9,49 (1H, s), 10,12 (1H, s)

119

29 N 6-HO imagen1 - M: 306-311 (desc.); N1: 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,29 (2H, s), 10,10 (1H, s)

120

29 N 6-HO imagen1 - M: 254-255

121

29 N 6-HO imagen1 - M: 288-290

122

29 N 6-HO imagen1 imagen1 - M: 188-190; N1: 3,80 (3H, s), 13,83 (3H, s), 10,06 (1H, s)

123

29 N 6-HO imagen1 imagen1 - M: 224-227

Co

Syn X R1 NR2R3 R4 Sal DAT

124

29 N 6-HO imagen1 - M: 285-288; N1: 3,88 (3H, s), 9,37 (1H, s), 10,03 (1H, s)

125

29 N 6-HO imagen1 - M: 310-313;N1:3,71 (4H, m),3,87 (4H, m), 10,23 (1H, s)

126

29 N 6-HO imagen1 - M: 178-180

127

30 N 6-HO imagen1 - M: 260-263; N1:3,64 (4H, m), 3,86 (4H, m), 1H, 10,12 (1H, s)

128

30 N 6-HO imagen1 - M: 280-282

129

31 N 6-HO imagen1 - M: 285 (desc.); N1: 3,62 (4H, t, J = 4,7 Hz), 5,51 (2H, a), 9,95 (1H, s)

130

32 N 6-HO imagen1 imagen1 - M: 305 (desc.)

131

32 N 6-HO imagen1 - M: 306-309; N1: 3,71 (4H, t, J = 4,9 Hz), 10,18 (1H, s), 13,08 (1H, s)

132

33 N 6-HO imagen1 - M: 204-206; N1: 4,78 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,28 (1H, t, J = 5,9 Hz), 10,13 (1H, s)

133

34 N 6-HO imagen1 - M: 274-277; N1: 5,17 (2H, s a), 6,66 (1H, m), 10,08 (1H, s)

134

34 N 6-MsHN imagen1 imagen1 - N1: 3,07 (3H, s), 3,72-3,77 (4H, m), 10,07 (1H, s a)

135

35 N 6-HO imagen1 - M: 266-267

136

36 N 6-HO imagen1 - M: 261-264; N1: 8,10 (1H, a), 8,91 (1H, t, J =1,4), 10,17 (1H, s)

137

36 N 6-HO imagen1 - M: 306-309

138

37 N 6-HO imagen1 - M: 245-248

Co

SynX R1 NR2R3 R4 Sal DAT

139

38 N 6-HO imagen1 - M: 296-299; N1: 2,08 (3H, s), 10,08 (1H, s), 10,11 (1H, s)

140

39 N 6-HO imagen1 - M:152-157

141

40 N 6-HO imagen1 imagen1 - M: 225-228;N1: 8,21 (1H, m), 10,16 (1H, s a), 10,44 (1H, s a)

142

40 N 6-HO imagen1 imagen1 - M: 206-207; N1: 8,33 (1H, s), 10,12 (1H, s), 10,18 (1H, s)

143

40 N 6-HO imagen1 - M: 172-174

144

40 N 6-AcHN imagen1 - M: 145-150;N1: 8,48 (1H, d, J = 2,0 Hz), 10,33 (1H, s a), 10,44 (1H, s a)

145

40 N 6-MsHN imagen1 imagen1 - M: 234-236; N1: 3,08 (3H, s), 3,743,79 (4H, m), 10,30 (2H, a)

146

40 N 6-AcHN imagen1 - M: 145-148; N1: 2,12 (3H, s), 10,34 (1H, s), 10,56 (1H, s)

147

40 N 6-AcHN imagen1 - M: 290(d); N1: 2,12 (3H, s), 10,32 (1H, s), 10,83 (1H, s)

148

41 N 6-HO imagen1 - M: 167-169

149

42 N 6-HO imagen1 - M: 144-147

150

43 N 6-HO imagen1 - M: 175-178; N1: 3,71-3,73 (4H, m), 10,17 (1H, s), 10,68 (1H, s)

151

43 N .6-HO imagen1 - M: 239-243; N1: 2,33-2,42 (1H, m), 3,66-3,69 (4H, m), 9,96 (1H, s)

Co

Ej. XR1 NR2-R3 R4 Sal DAT

152

43 N 6-HO imagen1 - M: 214-216; N1: 3,68-3,70 (6H, m), 10,14 (1H, s), 10,34 (1H, s)

153

43 N 6-HO imagen1 - M: 246-247

154

43 N 6-HO imagen1 - M: 251-252

155

43 N 6-HO imagen1 - N1:3,86(3H, s), 10,14 (1H, s), 10,26(11-1, s)

156

43 N 6-HO imagen1 imagen1 - M:182-183

157

43 N 6-HO imagen1 imagen1 - N1: 3,72-3,74 (4H, m), 9,709:99 (1H, br),10,45 (1H, s a)

158

43 N 6-HO imagen1 - M: 232-233

159

44 N 0 H BOV-6- ° imagen1 - M:182-183

160

45 N M H 6-5 imagen1 - M: 224-227

161

45 N PKVNV 6- ^s imagen1 - M: 199-202;N1: 8,76 (1H, d, J = 2,4 Hz),8,49(2H, m), 10,7 (1H, s a)

162

46 C H 6-HO imagen1 - M: 250-253

Co

Syn B R Sal DAT

163

17 OMe 2HCl N1: 3,84 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,89 (3H, s), 9,55 (1H, s)

164

17 OH HCl M: 261-266; N1: 3,84 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,91 (1H, s), 9,53(11-1, s)

165

18 imagen1 imagen1 3HCl M: 167-170;N1: 3,61 (2H, s a), 4,61 (2H, t, J = 4,9 Hz), 9,54 (1H, s)

166

47 imagen1 3HCl N1: 3,26-3,31 (2H, m), 7,54 (1H, t, J = 7,8 Hz), 9,53 (1H, s)

167

17 NO2 HCl M: 272-273; N1: 4,20 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,52 (1H, s)

168

34 NH2 2HCl M: 195-200; N1: 4,25 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,64 (1H, t, J = 7,8 Hz), 9,55 (1H, s)

169

57 NHAc HCl N1: 2,10 (3H, s), 9,52 (1H, s), 10,32 (1H, s)

170

3 imagen1 NHSO2Ph HCl N1: 8,75 (1H, d, J = 6,4 Hz), 9,49 (1H, s), 10,62 (1H, s)

171

2 imagen1 imagen1 2HCl M: 200-203; N1: 8,89-8,90 (1H, m), 9,53 (1H, s), 10,84 (1H, s)

172

17 OH HCl M: 233-238; N1:4,73 (4H, a), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 10,02 (1H, br)

173

18 imagen1 2HCl M: 201 -206; N1:3,19-3,29 (2H, m), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,50 (1H, a)

174

17 OH HCl M: 269-274; N1: 7,39 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,9 Hz), 9,44 (1H, s)

175

18 imagen1 2HCl N1: 3,20-3,29 (2H, m), 4,60 (2H, t, J = 4,9 Hz), 9,50 (1H, s)

Co

Syn B R Sal DAT

176

17 OMe HCl M: 159-162; N1: 3,89 (3H, s), 7,55 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,8 Hz)

177

17 OH HCl M: 274-279; N1: 4,22 (4H, t, J = 4,9 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,8 Hz), 10,05 (1H, a)

178

18 imagen1 2HCl N1:4,59 (2H, t, J = 4,9 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz)

179

17 imagen1 OH HCl M: 235-237; N1: 4,19 (4H, s a), 7,43 (1H, t, J = 7,8 Hz), 8,27-8,34 (1H, m)

180

18 imagen1 imagen1 2HCl N1: 4,19 (4H, s a), 8,28 (1H, s a), 8,57 (1H, a)

181

17 NO2 HCl N1: 3,78-3,79 (4H, m), 7,83-7,89 (3H, m), 8,88 (1H, d, J = 7,8 Hz)

182

34 NH2 2HCl N1: 4,11 (4H, s a), 7,47 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, t, J = 7,8 Hz)

183

57 NHAc HCl N1: 2,10 (3H, s), 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 10,25 (1H, s)

184

3 NHSO2Ph HCl N1: 4,10 (4H, s a), 8,17-8,28 (3H, m), 10,83 (1H, s)

185

2 imagen1 2HCl M: 196-201; N1: 4,15 (4H, s a), 8,85-8,87 (2H, m), 10,97 (1H, s)

186

17 imagen1 OH HCl M: 252-258; N1: 3,95 (3H, s), 4,23 (4H, s a), 10,04 (1H, br)

187

18 imagen1 2HCl N1: 4,67 (2H, t, J = 4,9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,49 (1H, a)

188

17 imagen1 2HCl M: 266-267; N1: 4,60-4,63 (2H, m), 8,16 (1H, s), 10,68 (1H, a)

189

17 OH HCl M: 214-220; N1:4,26 (4H, a), 7,45 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,82(11-1, s)

190

17 OH HCl M: 207-210; N1: 7,40 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,51 (1H, d, J = 5,3 Hz)

191

17 OH HCl M: 262-268 (d); N1: 4,58 (4H, a), 8,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 9,09 (1H, d, J = 2,0 Hz)

192

58 OH 2HCl M: 270-273; N1: 4,66-4,68 (2H, m), 7,55 (1H, s a), 10,05 (1H, a)

Tabla 25

imagen1

imagen1

Los procedimientos sintéticos de los compuestos de partida mostrados en las tablas anteriores se explican en los 5 siguientes Ejemplos de Referencia.

Ejemplo de Referencia 1: Una suspensión de 2-cloro-3-cianopiridina, glicolato de etilo y carbonato sódico en 3-metil1-butanol se calentó a reflujo durante 3 días. El disolvente se evaporó y agua se añadió al residuo para que cristalizara para dar el Compuesto del Ejemplo de Referencia (a continuación en el presente documento, abreviado

10 como Rco) 1. Ejemplo de Referencia 2: Una suspensión de 2-cloro-3-cianopiridina, clorhidrato de éster etílico de glicina y carbonato sódico en 3-metil-1-butanol se calentó a reflujo durante 6 días. El disolvente se evaporó. Después de que el residuo obtenido se diluyera con acetato de etilo y agua, los sólidos insolubles se retiraron por filtración. La capa orgánica separada se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol, se añadió etóxido sódico y la

15 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La solución de reacción se concentró y se añadieron acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica separada se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar Rco 3.

Ejemplo de Referencia 3: Se añadieron dimetilaminopiridina y cloruro de benzoílo a una solución de éster etílico del 20 ácido 3-aminotieno [2,3-b]piridin-2-carboxílico en piridina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró. Se añadió ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa

Ejemplo de Referencia 4: Se añadió oxicloruro de fósforo a una solución de Rco 49 y ácido 4-nitrobenzoico y la mezcla de reacción se agitó a -15 ºC durante 15 minutos. A esta mezcla de reacción se le añadieron hielo y agua. Los cristales precipitados se recogieron para dar Rco 11.

Ejemplo de Referencia 5: Se añadió hidróxido sódico 1 M a una solución de Rco 4 en metanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió ácido clorhídrico 1 M. Los cristales precipitados se recogieron para dar Rco 13.

Ejemplo de Referencia 6: Se añadió cloruro de tionilo a Rco 13. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró. Se añadieron DMF y amoniaco acuoso al residuo obtenido y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla resultante y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar Rco 21.

Ejemplo de Referencia 7: Se añadió formamida a Rco 1 y la mezcla se agitó a 200 ºC durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, los cristales precipitados se recogieron para dar Rco 29.

Ejemplo de Referencia 8: Se añadió hidróxido potásico 2 M a una solución de Rco 21 en metanol y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió ácido clorhídrico. Los cristales precipitados se recogieron para dar Rco 30.

Ejemplo de Referencia 9: Se añadieron ácido acético y ácido bromhídrico al 48% a Rco 36 y la mezcla se calentó a reflujo durante 17 horas. Después de la solución de reacción se concentró a presión reducida, se añadió éter dietílico y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron acetato sódico y anhídrido acético al residuo obtenido y la mezcla se agitó a 110 ºC durante 2 horas. A esta mezcla de reacción se le añadieron hielo y después agua con refrigeración con hielo. Los cristales precipitados se recogieron para dar Rco 38.

Ejemplo de Referencia 10: Se añadió etanol a una solución de éster metílico del ácido 3-cianobenzoico en cloroformo y se pasó cloruro de hidrógeno gaseoso por la mezcla a 0 ºC durante 15 minutos. Además, la solución se cerró herméticamente y la solución se agitó a 0 ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró, se añadió éter y los cristales precipitados se recogieron para dar Rco 50.

Ejemplo de Referencia 11: Se añadió 2-propanol a una mezcla de ácido 5-acetoamidoantranílico, clorhidrato de éster etílico del ácido 3-nitrobenzoimídico y metóxido sódico y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido obtenido se recogió para dar Rco 52.

Ejemplo de Referencia 12: Una solución de cloruro de ciclohexanocarbonilo en benceno se añadió gota a gota a una solución de 2-amino-5-metoxibenzamida y dimetilaminopiridina en piridina a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió con acetato de etilo. Después de lavar la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 M e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se concentró y el residuo obtenido se disolvió con metanol. Se añadió hidróxido sódico 2 M. Después de calentar la solución de reacción a reflujo durante 2 horas, se neutralizó con ácido clorhídrico 12 M. El disolvente se evaporó y los cristales se filtraron para dar Rco 67.

Ejemplo de Referencia 13: Se añadieron THF y DMF a una mezcla de 2-amino-5-metoxibenzamida, clorhidrato de EDCI, HOBt y ácido pirazincarboxílico y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los disolventes se evaporaron y los cristales se recogieron y se disolvieron en metanol e hidróxido sódico 2 M. La solución de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas y se neutralizó con ácido clorhídrico 12 M. Los cristales obtenidos se recogieron para dar Rco 72.

Ejemplo de Referencia 14: Se añadieron dimetilaminopiridina, TEA, etanol y cloruro de tosilo a una suspensión de Rco 55 en cloroformo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió DMSO para dar una solución. Después, la solución de reacción se agitó durante 12 horas. De nuevo, se añadieron dimetilaminopiridina, TEA y cloruro de tosilo y la solución de reacción se agitó durante 18 horas. La solución de reacción se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo y purified de acuerdo con un procedimiento convencional para dar Rco 74.

Ejemplo de Referencia 15: Se añadió ácido bromhídrico al 48% a una solución de Rco 70 en ácido acético y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 días. Después de dejar enfriar la solución de reacción, se concentró y al residuo obtenido se le añadieron acetato sódico y anhídrido acético. La solución de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de dejar enfriar la solución de reacción, se concentró y se añadió éter a la solución, seguido de recolección de los cristales para dar Rco 77.

Ejemplo de Referencia 17: Se añadió metóxido sódico a una solución de clorhidrato de éster etílico de 3hidroxibenzoimidato y ácido 5-hidroxiantranílico en metanol y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, el precipitado se recogió. Al precipitado obtenido se le añadieron acetato sódico y acetato anhídrido y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de dejar enfriar la solución de reacción, los cristales precipitados se recogieron para dar Rco 92.

Ejemplo de Referencia 18: Se añadió ácido clorhídrico concentrado a Rco 52 y la mezcla se agitó a 80 ºC. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se filtró y se concentró a presión reducida para dar clorhidrato de 6-amino-2-(3-nitrofenil)3H-quinazolina-4-ona. Después de neutralizar el compuesto obtneido, piridina, se añadieron dimetilaminopiridina y cloruro de metanosulfonilo. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, el disolvente se evaporó y los cristales se recogieron para dar Rco 95.

Ejemplo de Referencia 19: Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU) a una solución de 2-cloro-3cianopiridina y glicolato de etilo en etanol y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 21 horas. La mezcla resultante se evaporó a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró a presión reducida y se cristalizó para dar Rco 49.

Ejemplo de Referencia 20: Se añadió amoniaco acuoso a una solución de Rco 96 en metanol y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El metanol de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los cristales se recogieron para dar Rco 116.

Ejemplo de Referencia 21: Se añadió amoniaco acuoso a una solución de Rco 98 en metanol y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El metanol de la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los cristales se recogieron para dar Rco 117.

Ejemplo de Referencia 22: Se añadieron clorhidrato de EDCI y HOBt a una solución de ácido 3-acetoxibenzoico en DMF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió 2-amino-5metoxibenzamida y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadieron agua y THF. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se evaporó a presión reducida y cristalizó para dar Rco 119.

Ejemplo de Referencia 23: Se añadió anhídrido acético a Rco 105 y acetato sódico y la mezcla de reacción se agitó a 110 ºC durante 1 hora y 15 minutos. Después de la refrigeración, los cristales precipitados se recogieron para dar Rco 121.

Ejemplo de Referencia 24: Se añadió amoniaco acuoso a una solución de Rco 99 en dioxano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 días. El disolvente se evaporó a presión reducida y los cristales se recogieron para dar una mezcla de amido-3-(3-metoxibenzoilamino)tiofeno-2-carboxilato y Rco 122. Se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M a una solución de esta mezcla en 2-propanol y la solución de reacción se calentó a reflujo durante 21 horas. Después de enfriar, se neutralizó y los cristales precipitados se recogieron para dar Rco

122.

EJEMPLO 1: Se añadió oxicloruro de fósforo a Rco 33 y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se concentró azeotrópicamente con tolueno. Se añadió morfolina al residuo obtenido y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 minutos. La solución de reacción se concentró a presión reducida y los cristales obtenidos se lavaron con cloroformo y agua para dar el Compuesto (, en lo sucesivo en el presente documento, abreviado como Co) 1.

EJEMPLO 2: Se añadieron piperidin-1,2-dicarboxilato de 1-bencilo, HOBt y clorhidrato de EDCI a una solución de una forma libre de Co 31 en DMF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida. Después de diluir con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. Después de secar la solución sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y cristalizó para dar Co 3.

EJEMPLO 3: Se añadió cloruro de bencenosulfonilo (6,02 ml) a una solución de una forma libre de Co 31 (13,6 g) en piridina (480 ml) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y la solución se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. Después de secar la solución sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 96:4) y se recristalizó (etanol) para dar Co 8 (15,6 g).

EJEMPLO 4: Se añadieron clorhidrato de cloruro de picolinoílo (9,40 g) y TEA (14,7 ml) a una solución de una forma libre de Co 31 (15,3 g) inTHF(1 l) a 0 ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después, se añadió más cantidad de clorhidrato de cloruro de picolinoílo (4,00 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Después de disolver en acetato de etilo, la solución se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 96:4) y se recristalizó (etanol) para dar Co 10 (15,4 g).

EJEMPLO 5: Se añadieron ácido 3-hidroxipicolínico (140 mg), clorhidrato de EDCI (190 mg) y HOBt (135 mg) a una solución de una forma libre de Co 31 (300 mg) en DMF (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió con acetato de etilo y THF. La solución se lavó con agua e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100 :1). Se añadió cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo a una solución del residuo obtenido en cloroformo y metanol. El disolvente se evaporó a presión reducida y el sólido obtenido se cristalizó en metanol para dar Co 12 (207 mg).

EJEMPLO 6: Una suspensión de una forma libre de Co 31 (300 mg), anhídrido succínico (519 mg) y ácido acético (1 ml) se agitó a 100 ºC durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) y se recristalizó (metanol) para dar Co 24(106 mg).

EJEMPLO 7: A una solución de Co 18 (300 mg) en THF (12 ml) y etanol (12 ml) se le añadió Pd al 10%-C (35 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 4 horas. La solución de reacción se filtró con Celite. Después de la concentración del filtrado a presión reducida, el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2 - 80:20) para dar una forma libre de Co 25 (178 mg). Se añadió ácido clorhídrico 1 M (1,00 ml) a una solución de la forma libre obtenida (153 mg) en THF (35 ml) y metanol (20 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida y se recristalizó (metanol) para dar el diclorhidrato de Co 25 (119 mg).

EJEMPLO 8: Una suspensión de una forma libre de Co 31 (300 mg), anhídrido succínico (519 mg) y ácido acético (1 ml) se agitó a 100 ºC durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) y se recristalizó (metanol) para dar Co 29 (57 mg).

EJEMPLO 9: Se añadieron N-carboetoxiftalimida (262 mg) y TEA (0,166 ml) a una solución de una forma libre de Co 31 (346 mg) en THF (60 ml) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 1 día. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadió agua y se recogió para dar una forma libre de Co 30 (374 mg). Se añadió ácido clorhídrico 1 M (1,55 ml) a una solución de la forma libre obtenida (371 mg) en THF (200 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron para dar el clorhidrato de Co 30 (287 mg).

EJEMPLO 10: Se suspendieron Co 1 (22,4 g) y cloruro de amonio (1,59 g) en una mezcla de etanol (717 ml) y agua (269 ml). Después, se añadió hierro (33,2 g) y la solución se calentó a reflujo durante 9 horas. Mientras la solución de reacción aún permanecía caliente, se añadió THF caliente y la mezcla se filtró con Celite. Después de que se evaporara la mayor parte del disolvente a presión reducida, el precipitado se recogió y se lavó con éter dietílico para dar una forma libre de Co 31 (18,9 g). Se añadió ácido clorhídrico 1 M (0,870 ml) a una solución de la forma libre obtenida (101 mg) en THF (25 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron, y se lavó con metanol para dar el diclorhidrato de Co 31 (75 mg).

EJEMPLO 11: Una solución de Rco 1 (1,03 g) en formamida (12 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, los sólidos obtenidos se recogieron para dar Rco 29 (648 mg). Se añadió oxicloruro de fósforo (7 ml) a una solución de Rco 29 obtenido (630 mg) en piridina (3,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. Al residuo obtenido se le añadió tolueno (7 ml). Después de añadir lentamente gota a gota morfolina (7 ml) con refrigeración con hielo, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Además, se añadieron THF (3 ml) y morfolina (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 días y después se concentró a presión reducida. Después de diluir el residuo con acetato de etilo, los cristales se recogieron, se lavaron con acetato de etilo, hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y agua y se recristalizaron (etanol) para dar Co 34 (372 mg).

EJEMPLO 12: Se añadió oxicloruro de fósforo (5 ml) a Rco 32 (396 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 50 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. Después de añadir lentamente gota a gota morfolina (10 ml) al residuo obtenido con refrigeración con hielo, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se lavaron con acetato de etilo y agua, y se recristalizaron (etanol) para dar Co 35 (411 mg).

EJEMPLO 13: Se añadió etilendiamina (1,85 ml) a Co 11 (303 mg) y la mezcla se agitó a 90 ºC durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 80:20) y se cristalizó (metanol) para dar una forma libre de Co 40 (269 mg). La forma libre obtenida (266 mg) se sometió a formación de sal como se ha descrito en el EJEMPLO 7 y el residuo obtenido se recristalizó (metanol) para dar el diclorhidrato de Co 40 (153 mg).

EJEMPLO 14: Se añadió DMF(10 ml) a Co 11 (285 mg) y la solución se agitó a 110 ºC durante 2 horas y a 80 ºC durante 27 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF. La solución de reacción se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) para dar una forma libre de Co 44 (167 mg). se añadió ácido clorhídrico 1 M (0,283 ml) a una solución de la forma libre obtenida (70 mg) en THF (5 ml) y metanol (10 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recogieron para dar el diclorhidrato de Co 44 (72 mg).

EJEMPLO 15: Se añadió cloruro de benzoílo (0,118 ml) a una solución de una forma libre de Co 31 (297 mg) en piridina (20 ml) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo y THF. La solución de reacción se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó (metanol) para dar una forma libre de Co 45 (301 mg). La forma libre obtenida (287 mg) se sometió a formación de sal como se ha descrito en el EJEMPLO 7 para dar cristales de clorhidrato de Co 45 (249 mg).

EJEMPLO 16: Se añadió en dos porciones hidróxido sódico 1 M (11 ml) a una solución de una forma libre de Co 48 (171 mg) en metanol (60 ml) y THF (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 M y el disolvente orgánico se evaporó a presión reducida. El precipitado se recogió, y se lavó con agua y éter dietílico. Los cristales obtenidos se recristalizaron (metanol/éter dietílico) para dar Co 49 (116 mg).

EJEMPLO 17: Se añadió oxicloruro de fósforo (5 ml) a Rco 38 (452 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida. Después de añadir THF (5 ml) y después añadir lentamente gota a gota morfolina (4 ml) al residuo obtenido con refrigeración con hielo, el baño de hielo se retiró y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido obtenido se lavó con agua y éter dietílico y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) para dar una forma libre de Co 50 (411 mg). La forma libre obtenida (183 mg) se sometió a formación de sal como se ha descrito en el EJEMPLO 7 y se recristalizó (metanol) para dar el clorhidrato de Co 50 (129 mg).

EJEMPLO 18: Se añadieron clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,53 g) y carbonato potásico (1,90 g) a una solución de una forma libre de Co 50 (956 mg) en DMF (35 ml) y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 2,5 días. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a presión reducida. El sólido obtenido se lavó con agua y éter dietílico y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) y cristalizó (metanol) para dar una forma libre de Co 54 (1,16 g). Se añadió ácido clorhídrico 4 M/acetato de etilo (1,14 ml) a una solución de la forma libre obtenida (1,05 g) en THF (140 ml) y metanol (70 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el material se recristalizó (metanol) para dar cristales de diclorhidrato de Co 54 (1,18 g).

EJEMPLO 19: Se añadió oxicloruro de fósforo (5 ml) a 2-fenil-3H-quinazolina-4-ona (450 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró. Se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. Los cristales incoloros obtenidos se disolvieron en benceno (10 ml) y se añadió morfolina (325 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. Los materiales insolubles se retiraron por filtración y el filtrado se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (hexano:acetato de etilo = 5:1) y se recristalizó (hexano/benceno) para dar Co82 (136 mg).

EJEMPLO 20: Se añadió cianuro sódico (132 mg) a una solución de Co 84(190 mg) en DMSO (5 ml) y la mezcla se agitó a 180 ºC durante 2 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Después de lavar capa orgánica con salmuera y secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó (hexano/acetato de etilo) para dar Co 92 (40 mg).

EJEMPLO 21: Se añadió hierro (415 mg) a una solución de Co 85 (500 mg) en ácido acético (12 ml) y la mezcla se agitó a 105 ºC durante 1 hora. Después de dejar enfriar la solución de reacción, se añadieron cloroformo e hidróxido sódico 1 M. La solución se filtró con Celite y el filtrado se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió ácido clorhídrico 1 M (10 ml) y la mezcla se agitó a 85 ºC durante 90 minutos. Después de dejar enfriar la mezcla, se añadió hidróxido sódico 1 M y se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secar la solución sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 50:1) y se recristalizó (cloroformo/hexano) para dar Co 97 (374 mg).

EJEMPLO 22: Se añadió anhídrido acético (3 ml) a una solución de Co 97 (149 mg) en ácido fórmico (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 50:1) y se recristalizó (cloroformo/hexano) para dar Co 98 (46 mg).

EJEMPLO 23: Se añadió oxicloruro de fósforo (3 ml) a Rco 74 (270 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió morfolina (10 ml). Después de calentar la mezcla de reacción a reflujo durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Después de purificar por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 5:1), se añadieron etanol (2 ml) e hidróxido potásico al 20% (100 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se lavaron con una mezcla de acetato de etilo y hexano y se recristalizaron (acetato de etilo /hexano) para dar Co 99 (30 mg).

EJEMPLO 24: Se añadieron hidróxido sódico (43 mg), carbonato potásico (37 mg) y hidrogenosulfato de tetra-nbutilamonio (2 mg) a una solución de Co 86 (95 mg) en tolueno (15 ml) y la mezcla se agitó a 35 ºC durante 0,5 horas, seguido de la adición de sulfato de dimetilo (34 mg) y agitación a 35 ºC durante 2 horas. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 20:1) y se recristalizó (cloroformo/hexano) para dar Co 105 (62 mg).

EJEMPLO 25: Se añadieron cloruro de p-toluenosulfonilo (124 mg) y piridina (I ml) a una solución de Co 97 (200 mg) en cloroformo (6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó (cloroformo/hexano) para dar Co 106 (165 mg).

EJEMPLO 26: Se añadieron formalina al 35% (5 ml) y ácido fórmico (5 ml) a Co 97 (250 mg) y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 90 minutos. Después de la mezcla se dejó enfriar, se añadió hidróxido sódico 1 M y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; hexano:acetato de etilo = 4:1) y se recristalizó (cloroformo/hexano) para dar Co 107 (133 mg).

EJEMPLO 27: Se añadió oxicloruro de fósforo (50 ml) a Rco 76 (6,2 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en cloroformo. La capa de cloroformo se lavó dos veces con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar 6,0 g de cristales. A 802 mg de los cristales se les añadieron tiomorfolina (500 mg) y benceno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó con agitación a 70 ºC durante 1 hora y después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1) para dar 4-tiomorfolin 2-fenilquinazolin6-il del ácido p-toluenosulfónico (828 mg). 802 mg de este compuesto se disolvieron en metanol (10 ml) y THF (10 ml). A la solución se le añadió hidróxido potásico al 20% (1,0 g) y la mezcla se agitó a 70 ºC durante 1 hora. Se añadieron agua y ácido clorhídrico 1 M para neutralizar la solución. Después, la solución se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera. Después de secar la solución sobre sulfato de magnesio anhidro, la solución se concentró a presión reducida y se recristalizó (acetato de etilo - hexano) para dar Co 108 (151 mg).

EJEMPLO 28: Se añadió acetato de amonio (1,2 g) a 2-metil-4-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazina-6-il éster del ácido acético (3 g) y la mezcla se agitó a 150 ºC durante 30 minutos. Después de enfriar a 80 ºC, a la mezcla sele añadió metanol y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 1 hora. Después de la mezcla se dejó enfriar, los cristales precipitados se recogieron y se lavaron con metanol para dar cristales (930 mg). A una solución de los cristales obtenidos (918 mg) en DMSO (10 ml)/cloroformo (5 ml) se le añadieron cloruro de toluenosulfonilo (1 ml), TEA (1 ml) y una cantidad catalítica de dimetilaminopiridina. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió oxicloruro de fósforo (15 ml) al residuo obtenido y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de dejar enfriar la solución de reacción,, el oxicloruro de fósforo se evaporó a presión reducida. El residuo se extrajo con cloroformo y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 50:1) para dar un material líquido (577 mg). A una solución del material obtenido (577 mg) en tolueno (20 ml) se le añadió morfolina (2 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La solución de reacción se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en etanol (15 ml) se le añadió hidróxido potásico al 20% (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 20:1) y se recristalizó (cloroformo/metanol/hexano) para dar Co 109 (207 mg).

EJEMPLO 29: Se añadió oxicloruro de fósforo (10 mg) a Rco 78 (590 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con cloroformo y se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. A los cristales incoloros obtenidos se les añadió morfolina (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo, se lavó con agua e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica obtenida se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en cloroformo-metanol y se recristalizó adicionalmente (acetato de etilo/hexano) para dar Co 110 (126 mg).

EJEMPLO 30: Se añadieron ácido acético (20 ml) y bromuro de hidrógeno al 48% (20 ml) a Rco 67 (957 mg) y la mezcla se agitó a una temperatura del baño de aceite de 135 ºC durante 13 horas. Después de dejar enfriar la mezcla a temperatura ambiente, el precipitado se recogió en forma de una mezcla de un material de partida y un compuesto deseado. Al sólido obtenido se le añadieron anhídrido acético (30 ml) y acetato sódico (112 mg) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. La solución de reacción se dejó enfriar y el precipitado se recogió. A los sólidos obtenidos se les añadió oxicloruro de fósforo (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo y la solución se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió morfolina (20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 50:1). Los cristales obtenidos se lavaron con una mezcla de cloroformo y éter para dar Co 127 (193 mg).

EJEMPLO 31: Se añadió hierro (396 mg) a una solución de Co 111 (500 mg) en ácido acético (12 ml) y la mezcla se agitó a 105 ºC durante 45 minutos. La solución de reacción se dejó enfriar. Se le añadieron cloroformo e hidróxido sódico 1 M. La mezcla se filtró y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 10:1) y se recristalizó (cloroformo/metanol/hexano) para dar Co 129 (120 mg).

EJEMPLO 32: Se añadió hidróxido sódico 1 M (8 ml) a una solución de Co 116 (564 mg) en etanol (8 ml) y THF (8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (8 ml) y la solución se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó (metanol/éter/ hexano) para dar Co 130 (163 mg).

EJEMPLO 33: Se añadió hidruro de litio y aluminio (67 mg) a una solución de Co 117 (325 mg) en THF (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 horas. Se añadieron agua (0,1 ml), hidróxido sódico 1 M (0,1 ml) y después agua (0,3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró a través de gel de sílice y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó (THF /hexano) para dar Co 131 (158 mg).

EJEMPLO 34: Se disolvió Co 112 (860 mg) en una mezcla de THF (30 ml), metanol (30 ml) y etanol (30 ml). Se añadió Pd al 10%-C (130 mg) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1atm) a temperatura ambiente durante 2 horas. Los materiales insolubles se retiraron por filtración y el filtrado se concentró para dar 780 mg de sólido. Del sólido, se recristalizaron 202 mg (etanol/metanol) para dar Co 133 (148 mg).

EJEMPLO 35: Se disolvió Co 133 (202 mg) en piridina (10 ml). A la solución de reacción se le añadió cloruro de metanosulfonilo (96 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 15 horas y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. Los cristales obtenidos se purificaron con cromatografía en columna (cloroformo - metanol = 100:1) y se recristalizaron (etanol - acetato de etilo - hexano) para dar Co 135.

EJEMPLO 36: Se añadieron HOBt (75 mg) y clorhidrato de EDCI (106 mg) a una solución de Co 131 (177 mg) en DMF (12 ml) y la solución de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió amoniaco acuoso (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol =10:1) y se recristalizó (cloroformo/metanol/hexano) para dar Co 136 (39 mg).

EJEMPLO 37: Se añadió oxicloruro de fósforo (15 ml) a Rco 87 (1,1 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. La mezcla se diluyó con cloroformo y la capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en tolueno (40 ml) se le añadió morfolina (5 g) y la solución de reacción se calentó a reflujo durante 17 horas, se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 30:1) y se recristalizó (cloroformo/éter/ hexano) para dar Co 138 (869 mg).

EJEMPLO 38: Se añadieron anhídrido acético (0,75 ml) y piridina (1 ml) a una solución de Co 129 (457 mg) en DMF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron hidróxido sódico 1 M (15 ml) y agua y la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 10:1), se recristalizó (cloroformo/metanol/hexano) y se lavó con éter para dar Co 139 (358 mg).

EJEMPLO 39: Se añadieron benceno (10 ml), benzaldehído (249 mg) y THF (10 ml) a Co 133 (476 mg). La mezcla de reacción se calentó azeotrópicamente a reflujo durante 2 horas y se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en metanol (20 ml). Con refrigeración con hielo, se añadió borohidruro sódico (50 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1), y se recristalizó (acetato de etilo /hexano) para dar Co 140 (259 mg).

EJEMPLO 40: Se disolvió Co 133 (3,0 g) en piridina (50 ml). A la mezcla se le añadió cloruro de bencenosulfonilo (1,9 g) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla durante 2 horas, el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron acetato de etilo y agua y después la capa orgánica se lavó tres veces con salmuera. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1) y se recristalizó (etanol) para dar Co 141 (3,0 g).

EJEMPLO 41: Se añadieron THF (15 ml) e isocianato de fenilo (207 mg) a Co 133 (540 mg). Después de calentar la mezcla a reflujo durante 3 horas, se añadió de nuevo isocianato de fenilo (500 mg). Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Se añadió hidróxido sódico 1 M (5 ml). Después de agitar la mezcla durante 15 minutos, se añadió ácido clorhídrico 1 M (5 ml) para neutralizarla. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1) y se recristalizó (2-propanol/éter dietílico/hexano) para dar Co 148 (180 mg).

EJEMPLO 42: Se añadieron THF (15 ml) y TEA (520 mg) a Co 133 (440 mg). A la solución de reacción se le añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (498 mg) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de añadir metanol, se añadió hidróxido sódico 1 M (5 ml) con refrigeración con hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 1 M (5 ml) para neutralizarla. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 50:1) y se recristalizó (acetato de etilo) para dar Co 149 (189 mg).

EJEMPLO 43: Se añadieron clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo (280 mg) y piridina (0,127 ml) a una solución de Co 133 (253 mg) en THF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 horas. Además, se añadió TEA (0,1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Después, se añadieron hidróxido sódico 1 M (0,786 ml) y metanol (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos para escindir el éster. Después de la neutralización, la mayor partew del disolvente se evaporó y el precipitado resultante se recogió, se lavó con acetato de etilo y agua y se recristalizó (etanol) para dar Co 150 (71 mg). EJEMPLO 44: Se añadieron éster etílico del ácido clorooxoacético (190 mg) y TEA (I ml) a una solución de Co 97 (285 mg) en cloroformo (12 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo con cloroformo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente; cloroformo:metanol = 50:1) y se recristalizó (cloroformo/metanol/hexano) para dar Co 159 (103 mg).

EJEMPLO 45: Se añadió isotiocianato de benzoílo (1,2 ml) a una solución de Co 97 (1,2 g) en cloroformo (30 ml) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Los cristales precipitados se recogieron. A los cristales obtenidos se les añadió metilamina al 40%/metanol y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 1-(4-morfolino-2-fenilquinazolina-6-il)tiourea (1,1 g). A 266 mg de este compuesto se les añadieron etanol (5 ml), metanol (3 ml) y cloroacetaldehído al 40% (300 mg). La mezcla de reacción se agitó durante EJEMPLO 46: Se añadieron ácido acético (5 ml) y ácido bromhídrico al 48% (5 ml) a Co 91 (500 mg) y la solución de reacción se calentó a reflujo durante 13 horas y después se concentró. La mezcla de reacción se neutralizó con hidróxido sódico 1 M e hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 1 :1), y se recristalizó (etanol) para dar Co 162(112 mg).

EJEMPLO 47: Se añadieron 3-morfolinopropanol (93 mg) y una forma libre de Co 50 (203 mg) a una solución de azodicarboxilato de dietilo (0,101 ml) y trifenilfosfina (168 mg) en THF (20 ml) y la solución de mezcla se agitó a 60 ºC durante 13 horas. Se añadieron más cantidad de azodicarboxilato de dietilo (0,1 ml), trifenilfosfina (170 mg) y 3-morfolinopropanol (93 mg) y la mezcla se agitó a 60 ºC. Esta adición de los reactivos se repitió de nuevo. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se añadieron agua y acetato de etiloy la mezcla de reacción se basificó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. Después de la extracción con acetato de etilo, la solución se lavó con salmuera. Después de secar la solución sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98 :2) y se recristalizó (metanol) para dar una forma libre de Co 58 (174 mg). La forma libre obtenida (71 mg) se sometió a formación de sal como se ha descrito en el EJEMPLO 18 y se recristalizó (metanol) para dar el clorhidrato de Co 58 (68 mg).

EJEMPLO 48: Se añadió carbonato potásico (1,10 g) a una solución de Co 61 (1,48 g) en metanol (15 ml) y agua (15 ml). Después de agitar la mezcla a 80 ºC, se añadieron más cantidad de metanol (8 ml) y agua (8 ml) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 12 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, los cristales se recogieron, se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98 :2) y se cristalizaron (metanol) para dar una forma libre de Co 59 (1,13 g). La forma libre obtenida (160 mg) se sometió a formación de sal como se ha descrito en el EJEMPLO 18 y se recristalizó (metanol) para dar el diclorhidrato de Co 59 (146 mg).

EJEMPLO 49: Se añadieron ácido trifluoroacético anhidro (1,07 ml) y dimetilaminopiridina (78 mg) a una solución de una forma libre de Co 31 (2,21 g) en piridina (70 ml) con refrigeración con hielo. Después de agitar la solución de mezcla durante 1 hora, se añadieron más cantidad de ácido trifluoroacético anhidro (0,5 ml) y dimetilaminopiridina (30 mg) y la mezcla se agitó con refrigeración con hielo durante 1 hora. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadieron agua y acetato de etilo y los cristales precipitados se filtraron y se lavó con acetato de etilo para dar Co 60 (2,66 g).

EJEMPLO 50: Se añadieron agua (0,645 ml), dibromoetano (1,11 ml), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (22 mg) e hidróxido sódico acuoso 2 M (2,58 ml) a una forma libre de Co 50 (1,29 g) y la mezcla se agitó 60 ºC durante 6 horas. A la mezcla se le añadió cloroformo, los materiales insolubles se filtraron y el filtrado se extrajo con cloroformo y después se lavó con salmuera. Después de secar la solución sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98 :2) para dar Co 62 (376 mg).

EJEMPLO 51: Se añadieron 1-metilpiperazina (139 mg) y carbonato potásico (256 mg) a una solución de Co 62 (211 mg) en DMF (5 ml) y la mezcla solution se agitó a 60 ºC durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, al residuo obtenido se le añadieron agua y THF, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 97 :3 ~ 95:5) para dar una forma libre de Co 64 (198 mg). La forma libre obtenida (198 mg) se sometió a formación de sal como se ha descrito en el EJEMPLO 18 y se recristalizó (metanol) para dar trihidrocloruro de Co 64 (160 mg).

EJEMPLO 52: Se añadieron piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (285 mg) y carbonato potásico (282 mg) a una solución de Co 62 (232 mg) en DMF (5 ml) y la mezcla solution se agitó a 60 ºC durante 17 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, al residuo obtenido se le añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y después se lavó con salmuera. Después de secar la solución sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 99 :1) para dar un sólido (227 mg). Se añadieron cloruro de hidrógeno 4 M/acetato de etilo (I ml) a una solución del sólido obtenido (212 mg) en dioxano (3 ml) y metanol (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se concentró y el residuo se recristalizó (metanol) para dar Co 69 (144 mg).

EJEMPLO 53: Se añadieron paraformaldehído (15 mg) y ácido acético (81 ml) a una solución de una forma libre de Co 59 (216 mg) en THF (3 ml). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (199 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Después, se añadieron en 3 porciones divididas formaldehído líquido (0,44 ml), ácido acético (5,5 ml) y triacetoxiborohidruro sódico (704 mg) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se neutralizó con hidróxido sódico acuoso 2 M y se añadió THF. Después de extraer la solución de reacción con acetato de etilo, se lavó con salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) para dar una forma libre de Co 70 (162 mg). La forma libre obtenida (48 mg) se sometió a formación de sal como se ha descrito en el EJEMPLO 18 y se recristalizó (metanol) para dar el diclorhidrato de Co 70 (53 mg).

EJEMPLO 54: Después de agitar una forma libre de Co 50 (322 mg), 1,3-dioxolano-2-ona (814 mg) y carbonato potásico (192 mg) a 100 ºC durante 2 horas, se añadió más cantidad de 1,3-dioxolano-2-ona (680 mg) y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 17 horas. Después, se añadió DMF (3 ml), la mezcla se agitó a 100 ºC durante 2 horas y se añadió más cantidad de 1,3-dioxolano-2-ona (670 mg) y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 20 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, el disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió agua. Después, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta que dejaron de aparecer burbujas. Los cristales precipitados se recogieron y se recristalizaron (metanol) para dar Co 11 (164 mg).

EJEMPLO 55: Se añadió oxicloruro de fósforo (10 ml) a Rco 48 (1,07 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El disolvente se evaporó y la mezcla de reacción se concentró azeotrópicamente con tolueno. Al residuo obtenido se le añadió THF (15 ml). Después de añadir lentamente gota a gota morfolina (10 ml) con refrigeración con hielo, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron acetato de etilo y THF y la mezcla se lavó con agua y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 98:2) para dar bis(morfolinoamido)-2-(4morfolin[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il)fenilfosfonato (594 mg). Se añadió ácido fórmico (4 ml) a este compuesto (360 mg) y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 3 días. El disolvente se evaporó a presión reducida, se añadieron acetato de etilo y agua y la mezcla se neutralizó con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado con refrigeración con hielo. Los cristales precipitados se filtraron para dar cristales (162 mg). Los cristales obtenidos (123 mg) se recristalizaron (metanol-THF) para dar Co 79 (122 mg).

EJEMPLO 56: Se añadieron dioxano (3,9 ml) y ácido clorhídrico 6 M (5,5 ml) a Co 80 (220 mg) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 días. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se neutralizó, se extrajo con una solución de mezcla de acetato de etilo y THF y se lavó con salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 96 :4) para dar cristales (83 mg). Los cristales obtenidos (81 mg) se recristalizaron (THF-metanol) para dar Co 81 (53 mg).

EJEMPLO 57: Después de enfriar una solución de una forma libre de Co 168 (151 mg) en piridina (9 ml) en un baño de hielo, se añadió anhídrido acético (4,5 ml) y la mezcla se agitó con refrigeración con hielo. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, se extrajo con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida para dar una forma libre de Co 183 (158 mg). La forma libre obtenida (156 mg) se sometió a formación de sal como se ha descrito en el EJEMPLO 18 y los cristales obtenidos se recristalizaron (metanol) para dar el clorhidrato de Co 169 (93 mg).

EJEMPLO 58: Se añadió gota a gota 2-morfolinoetanol (806 mg) a una solución de hidróxido sódico al 60% (63 mg) en DMF (5 ml) y la mezcla solution se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, se añadió una forma libre de Co 179 (285 mg) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 23 horas. Después, A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una mezcla, que se preparó mediante la adición gota a gota de 2-morfolinoetanol (806 mg) a hidróxido sódico al 60% (63 mg) en DMF (1 ml) y agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos, y la mezcla resultante se agitó a 60 ºC. Esta adición de 2-morfolinoetóxido sódico se realizó 3 veces. El disolvente se evaporó a presión reducida, al residuo obtenido se le añadieron agua y THF y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y después se lavó con salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (cloroformo:metanol = 95:5) para dar una forma libre de Co 192 (529 mg). La forma libre obtenida (404 mg) se sometió a formación de sal como se ha descrito en el EJEMPLO 18 y los cristales obtenidos se recristalizaron (metanol) para dar el diclorhidrato de Co 192 (320 mg).

Claims (17)

1. Una composición farmacéutica para su uso como un inhibidor de fosfatidilinositol 3 quinasa que comprende un derivado de heteroarilo condensado representado por la fórmula general (I) o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable:

imagen1

B representa un anillo de benceno, o un anillo de piridina, pirazina o tiofeno; R1 representa -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo C3-8, -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un heteroarilo

15 que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un halógeno, -NO2, -CN, -un alquilo C1-6 halogenado, -ORb, -SRb, -SO2-Bb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb, -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb o -NRaCO-COORb, -CO-un grupo heterocíclico

20 saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, -CONRa-alquileno C1-6-ORb, -CONRa-alquileno C1-6-NRbRc, -Oalquileno C1-6-ORb, -O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-ORb, -O-alquileno C1-6-NRaRb, -O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-NRaRb, -O-alquileno C1-6-NRc-alquileno C1-6-NRaRb, -NRc-alquileno C1-6-NRaRb, -N(alquileno C1-6-NRaRb)2,

25 CON-Ra-ORb, -NRa-CO-NRbRc o -OCORb; el Grupo A comprende -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -OR, -O-un alquilo C1-6 halogenado, -O-alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -O-alquileno C1-6-arilo C6-14, -SR, -SO2alquilo C1-6, -SOalquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, -arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRR',

30 NR"-alquileno C1-6-NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR-alquileno C1-6-arilo C6-14, -NRCO-alquilo C1-6, -NRSO2-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8 y -cicloalquenilo C3-8; R, R' y R", que pueden ser iguales o diferentes, representan H o alquilo C1-6; R2 y R3 se combinan junto con el átomo de N adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno como -NR2R3 seleccionado entre un grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1-piperazinilo,

35 piperidino y morfolino, y que puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -OH, =O y -alquilo C1-6; cada uno de Ra y Re, que pueden ser iguales o diferentes, representa -H o -alquilo C1-6; Rb representa -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico

40 condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; n representa 0, 1, 2 ó 3, mientras que n representa 1, 2 ó 3 cuando B representa un anillo de benceno; R4 representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquileno C1-6arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquenileno de hasta 6 átomos

45 de carbono-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquinileno de hasta 6 átomos de carbono-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquileno C1-6-cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono cicloalquilo C3-8 que

50 puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de

nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede 5 contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquileno C1-6-un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, o -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico

15 compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4; El Grupo A4 comprende a): -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -O-alquilo C1-6 halogenado, SO2alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, -CONRR', SO2NRR', -Cic o -Alp-Cic, en los que Alp representa alquileno C1-6, alquenileno de hasta 6 átomos de carbono o alquinileno de hasta 6 átomos de carbono, y Cic representa arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5

25 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; o cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,

b): -NR-E-F, en el que E representa -CO-, -COO-, -CONR' -, -SO2NR'- o -SO2-; F representa -Cic o -alquilo C1-6, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -un halógeno, -NO2, -CH, -OR, -O

35 alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -SR, -SO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, -COR, -CO-arilo C614, -CONRR', -SO2NRR', -NRCO-alquilo C1-6, -NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR"-alquileno C1-6-NRR', y -Cic; y c): -Z-R', -Z-Cic, -Z-Alp-Cic, -Z-Alp-Z' -R' o -Z-Alp-Z'-Cic, en los que cada uno de Z y Z', que pueden ser iguales

o diferentes, representa independientemente O, S o NR;

con la condición de que cuando

imagen2

R2 y R3 forman -NR2R3 que es -morfolino, y R4 representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes

45 seleccionados entre el Grupo A4 o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, y de que se exculyen los siguientes compuestos:

(1)

4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidina,

(2)

4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona,

(3)

4-(4-morfolinil)-2-fenil-6-quinazolinol y 6-metoxi-4-(4-morfolinil)-2-fenilquinazolina,

(4)

compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 2 ó 3, todos los R1' existentes representan-

OMe, y R4 es un fenilo sin sustituir o un fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre 55 halógeno, -NO2, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -un alquilo C1-6 halogenado y -CONRaRc,

(5)

compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 1, R1 representa -halógeno o -un alquilo C1-6, y R4 representa -imidazolilo que puede tener uno o más sustituyentes,

(6)

compuestos en los que B representa un anillo de piridina, y R4 representa un fenilo sin sustituir o un piridilo sin sustituir,

(7)

compuestos en los que B representa un anillo de pirazina, y R4 representa un fenilo sin sustituir, y

(8)

4-(4-morfolinil)-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina.

2.

La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, en la que la composición farmacéutica es un agente antitumoral.

3.

Uso del derivado de heteroarilo condensado representado por la fórmula (I) de la reivindicación 1 o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento del cáncer.

4.

Un derivado de heteroarilo condensado representado por la fórmula general (la) o uan sal del mismo:

imagen2

10 en la que:

R2 y R3 se combinan junto con el átomo de N adyacente a los mismos para formar un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno como -NR2R3 seleccionado entre un grupo que consiste en 1-pirrolidinilo, 1

15 piperazinilo, piperidino y morfolino, y que puede tener de 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -OH, =O y -alquilo C1-6; R4a representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquileno C16-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4,

20 alquinileno de hasta 6 átomos de carbono-arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquileno C1-6cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono -cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,

25 alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que

30 contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y

35 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, -alquileno C1-6-un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico en el que dicho heteroarilo monocíclico está condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4, o -alquenileno de hasta 6 átomos de carbono-un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros

40 que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4; el Grupo A comprende -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -OR, -O-un alquilo C1-6

45 halogenado, -O-alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -O-alquileno C1-6-arilo C6-14, -SR, -SO2-alquilo C1-6, SO-alquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, -arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRR', -NR"-alquileno C1-6-NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR-alquileno C1-6-arilo C6-14, -NRCO-alquilo C1-6, NRSO2-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8 y -cicloalquenilo C3-8; R, R' y R", que pueden ser iguales o diferentes, representan H o alquilo C1-6; y,

50 el Grupo A4 comprende a): -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -O-alquilo C1-6 halogenado, -SO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, CONRR', -SO2NRR', -Cic o -Alp-Cic, en los que Alp representa alquileno C1-6, alquenileno de hasta 6 átomos de carbono o alquinileno de hasta 6 átomos de carbono, y Cic representa arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5

55 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede

5 estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, cicloalquilo C3-8 que puede tener 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, o cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,

b): -NR-E-F, en el que E representa -CO-, -COO-, -CONR' -, -SO2NR' - o -SCy; F representa -Cic o -alquilo

10 C1-6, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -un halógeno, -NO2, CN, -OR, -O-alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -SR, -SO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, COR, -CQ-arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRCO-alquilo C1-6, -NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR"alquileno C1-6-NRR' y -Cic; y

15 c): -Z-R', -Z-Cic, -Z-Alp-Cic, -Z-Alp-Z'-R' o -Z-Alp-Z'-Cic, en los que cada uno de Z y Z', que pueden ser iguales o diferentes, representa independientemente O, S o NR.

5. El derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R2 y R3

forman -HR2R3 que es -morfolino. 20

6. El derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R4a representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4 o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede

25 estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4.

7. El derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo se selecciona entre el grupo que comprende

30 6-amino-3'-(4-morfolin[3',2':4,5 furo[3,2-d]pirimidin-2-il)nicotinanilida, 4-(4-morfolin[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il)amina, 3-(4-morfolin[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol, 4-morfolino-2-[3-(2-piperazin-1-iletoxi)fenil]pirido[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidina, 3'-(4-morfolin[3',2':4,5]furo[3,2-d]pirimidin-2-il)a crylanilida, y sales de los mismos.

35

8. Un derivado de heteroarilo condensado representado por la fórmula general (lb) o uan sal del mismo:

imagen2

40 en la que:

B representa un anillo de benceno, o un anillo de piridina, pirazina o tiofeno; R1 representa -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, cicloalquilo C3-8, -C614 arilo que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un

45 heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A, -un halógeno, -NO2, -CN, -un alquilo C1-6 halogenado, -ORb, -SRb, -SO2-Rb, -SO-Rb, -COORb, -CO-Rb, -CONRaRb, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRa-CORb,

50 -NRa-SO2Rb, -O-CO-NRaRb, -NRaCO-COORb, -NRaCOORb, -NRaCO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -NRa-SO2alquileno C1-6-arilo C6-14, -NRa-alquileno C1-6-arilo C6-14, -alquileno C1-6-ORb, -alquileno C1-6-NRaRb, -CO-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, -CONRa-alquileno C1-6-ORb, -CONRa-alquileno C1-6-NRcRb, -CONRa-alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, -O-alquileno C1-6-ORb, -O-alquileno C1-6-NRaRb, -O-alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno

o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, -O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-OBb, O-alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-NRaRb, -O-alquileno C1-6-NRc-alquileno C1-6-NRaRb, -NRc-alquileno C1-6NRaRb, -N(alquileno C1-6-NRaRb)2 -CONRa-ORb, -NRa-CO-NRbRc o -OCORb; el Grupo A comprende -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -OR, -O-un alquilo C1-6 halogenado, -O-alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -O-alquileno C1-6-arilo C6-14, -SR, -SO2alquilo C1-6, SO-alquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, -arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRR', -NR"-alquileno C1-6-NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR-alquileno C1-6-arilo C6-14, -NRCO-alquilo C1-6, NRSO2-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8 y -cicloalquenilo C3-8; R, R' y R", que pueden ser iguales o diferentes, representan H o alquilo C1-6; Ra y Re, que pueden ser iguales o diferentes, representan -H o -alquilo C1-6; Rb representa -H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado seleccionado entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un a heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; n representa 0,1, 2 ó 3, mientras que n representa 1, 2 ó 3 cuando B representa un anillo de benceno;

R4b

representa -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4 o -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A4 and, el Grupo A4 comprende a): -alquilo C1-6, -alquenilo de hasta 6 átomos de carbono, -alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, -un halógeno, -un alquilo C1-6 halogenado, -alquileno C1-6-OR, -NO2, -CN, =O, -O-alquilo C1-6 halogenado, -SO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, -COO-alquileno C1-6-arilo C6-14, -COR, -CO-arilo C6-14, CONRR', -SO2NRR', -Cic o -Alp-Cic, en los que Alp representa alquileno C1-6, alquenileno de hasta 6 átomos de carbono o alquinileno de hasta 6 átomos de carbono, y Cic representa arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; cicloalquilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; o cicloalquenilo C3-8 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A,

b): -NR-E-F, en el que E representa -CO-, -COO-, -CONR' -, -SO2NR' - o -SO2-; F representa -Cic o -alquilo C1-6, alquenilo de hasta 6 átomos de carbono o alquinilo de hasta 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -un halógeno, -NO2, CN, -OR, -O-alquileno C1-6-NRR', -O-alquileno C1-6-OR, -SR, -SO2-alquilo C1-6, -SO-alquilo C1-6, -COOR, COR, -CO-arilo C6-14, -CONRR', -SO2NRR', -NRCO-alquilo C1-6, -NRR', -NR'-alquileno C1-6-OR, -NR"alquileno C1-6-NRR' y -Cic, y c): -Z-R', -Z-Cic, -Z-Alp-Cic, -Z-Alp-Z' -R' o -Z-Alp-Z' -Cic, en los que cada uno de Z y Z', que pueden ser iguales o diferentes, representa independientemente O, S o NR; con la condición de que se excluyen los siguientes compuestos:

(1)

4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidina,

(2)

4-(4-morfolinil)-2-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7(1H)-ona,

(3)

4-(4-morfolinil)-2-fenil-6-quinazolinol y 6-metoxi-4-(4-morfolinil)-2-fenilquinazolina,

(4)

compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 2 ó 3, todos los R1' existentes representan -OMe, y R4b es un fenilo sin sustituir o un fenilo que está sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre -halógeno, -NO2, -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -un alquilo C1-6 halogenado y -CONRaRc,

(5)

compuestos en los que B representa un anillo de benceno, n es 1, R1 representa -halógeno o -un alquilo inferior, y R4b representa -(imidazolilo que puede tener uno o más sustituyentes),

(6)

compuestos en los que B representa un anillo de piridina, y R4b representa un fenilo sin sustituir o un piridilo sin sustituir,

(7)

compuestos en los que B representa un anillo de pirazina, y R4b representa un fenilo sin sustituir, y

(8)

4-(4-morfolinil)-2-feniltieno[2,3-d]pirimidina.

9.

El derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R4b representa arilo C6-14 que tiene uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que comprende -alquileno C1-6OR, -CONRR', -NR-CO-Cic1, -NR-SO2-Cic1, -OR, -NRR', -O-alquileno C1-6-NRR' y -O-alquileno C1-6-un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; en los que Cic1 es -arilo C6-14 que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; -un heteroarilo que es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, S y O o un heteroarilo bicíclico compuesto por un heteroarilo monocíclico condensado con un anillo de benceno, que puede estar parcialmente saturado, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A; o -un grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno que es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo, y que puede contener además un átomo de O o S y puede formar una estructura puente o puede estar condensado con un anillo de benceno, y que puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el Grupo A.

10.

El derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que B representa un anillo de benceno, n es 1 ó 2, y R1 representa -NO2, -CN, -un alquilo C1-6 halogenado, -ORb, -SRb, -NRaRb, -NRa-CORb o -NRa-SO2Rb.

11.

El derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que B representa un anillo de piridina, pirazina o tiofeno, n es 0, y R4b representa un fenilo que tiene al menos un sustituyente que se selecciona entre -OH, -CH2OH y -CONH2.

12.

El derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que B representa un anillo de piridina.

13.

El derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que B representa un anillo de pirazina.

14.

El derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que B representa un anillo de tiofeno.

15.

El derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo se selecciona entre el grupo que comprende

N-[2-(3-bencenosulfonilaminofenil)-4-morfoniloquinazolin-6 -il]acetamida, 3-(4-morfolin[4,3-d]pirimidin-2-il)fenol, 3-(4-morfolin[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol, 3-(4-morfolin[3,4-d]pirimidin-2-il)fenol, 3-(6-metoxi-4-morfolinoquinazolin-2-il)fenol, 3-(4-morfolinotieao[3,2-d]pirimidin-2-il)fenol, 3-(4-morfolinopteridin-2-il)fenol, y sales de los mismos.

16.

Una composición farmacéutica que comprende un derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 4, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17.

Una composición farmacéutica que comprende un derivado de heteroarilo condensado o una sal del mismo de acuerdo con la reivindicación 8, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.