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ES2887426T3 - Lenvatinib combinado con etopósido e ifosfamida para su uso en el tratamiento de un tumor - Google Patents

Lenvatinib combinado con etopósido e ifosfamida para su uso en el tratamiento de un tumor Download PDF

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ES2887426T3
ES2887426T3 ES16837150T ES16837150T ES2887426T3 ES 2887426 T3 ES2887426 T3 ES 2887426T3 ES 16837150 T ES16837150 T ES 16837150T ES 16837150 T ES16837150 T ES 16837150T ES 2887426 T3 ES2887426 T3 ES 2887426T3
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ES
Spain
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lenvatinib
etoposide
ifosfamide
cancer
day
Prior art date
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ES16837150T
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English (en)
Inventor
Kiyoshi Okamoto
Junji Matsui
Corina DUTCUS
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Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai R&D Management Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Lenvatinib o su sal farmacológicamente aceptable para su uso en el tratamiento de un tumor, donde lenvatinib o su sal farmacéuticamente aceptable se administra combinado con ifosfamida y etopósido.

Description

DESCRIPCIÓN
Lenvatinib combinado con etopósido e ifosfamida para su uso en el tratamiento de un tumor
Campo técnico
La presente invención se refiere a un agente terapéutico contra tumores utilizado para una terapia combinada de lenvatinib, ifosfamida y etopósido.
Técnica anterior
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El lenvatinib tiene un efecto inhibidor de la angiogénesis (referencia 1 de la bibliografía de patentes), y un efecto inhibidor (referencias 2-5 de la bibliografía de patentes) sobre la tirosina-cinasa, de la que se ha publicado que está implicada en la transformación maligna de los tumores (referencias 1 -5 de la bibliografía no relacionada con patentes) y el lenvatinib es conocido como agente terapéutico para varios tumores tales como el cáncer de tiroides, cáncer pulmonar, melanoma, cáncer endometrial, cáncer gástrico, cáncer de vejiga, cáncer renal, glioma, cáncer hepático y cáncer ovárico.
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La ifosfamida es conocida como agente terapéutico para muchos tumores malignos tales como cáncer pulmonar microcítico, cáncer de próstata, cáncer cervicouterino y osteosarcoma.
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El etopósido es conocido como agente terapéutico contra tumores malignos tales como cáncer pulmonar microcítico, linfoma maligno y leucemia aguda.
En general, los agentes terapéuticos contra tumores a menudo no son eficaces para todos los pacientes cuando se utilizan solos. Por consiguiente, hasta la fecha se han llevado a cabo intentos de mejorar la tasa de tratamiento utilizando una pluralidad de agentes terapéuticos contra tumores combinados para potenciar los efectos antitumorales y reducir los efectos adversos (referencia 6 de la bibliografía de patentes y referencia 7 de la bibliografía de patentes). La administración combinada de ifosfamida y etopósido se utiliza para tumores malignos tales como el osteosarcoma y el sarcoma de Ewing (referencias 6 a 8 de la bibliografía no relacionada con patentes).
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Referencia 1 de la bibliografía de patentes: Solicitud de patente de EE. UU. con N.° de publicación 2004-053908 Referencia 2 de la bibliografía de patentes: Solicitud de patente de EE. UU. con N.° de publicación 2004-253205 Referencia 3 de la bibliografía de patentes: Solicitud de patente de EE. UU. con N.° de publicación 2010-105031 Referencia 4 de la bibliografía de patentes: Solicitud de patente de EE. UU. con N.° de publicación 2009-209580 Referencia 5 de la bibliografía de patentes: Solicitud de patente de EE. UU. con N.° de publicación 2009-264464 Referencia 6 de la bibliografía de patentes: Solicitud de patente de EE. UU. con N.° de publicación 2011-104161 Referencia 7 de la bibliografía de patentes: Solicitud de patente de EE. UU. con N.° de publicación 2004-259834 Bibliografía no relacionada con patentes
Referencia 1 de la bibliografía no relacionada con patentes: Lasota et al., "Mutations in Exons 9 and 13 of KIT Gene Are Rare Events in Gastrointestinal Stromal Tumors", American Journal of Pathology, vol. 157, págs. 1091-1095, 2000 Referencia 2 de la bibliografía no relacionada con patentes: Berdel et al., "Recombinant Human Stem Cell Factor Stimulates Growth of a Human Glioblastoma Cell Line Expressing c-kit Protooncogene1", Cancer Research, vol. 52, págs. 3498-3502, 1992
Referencia 3 de la bibliografía no relacionada con patentes: Lennartsson et al., "The stem cell factor receptor/c-Kit as a drug target in cancer", Current Cancer Drug Targets, vol. 6, págs. 65-75, 2006
Referencia 4 de la bibliografía no relacionada con patentes: Turner et al., "Fibroblast growth factor signalling: from development to cancer", Nature Reviews Cancer, vol. 10, págs. 116-129, 2010
Referencia 5 de la bibliografía no relacionada con patentes: Wells et al, "Targeting the RET Pathway in Thyroid Cancer", Clinical Cancer Research, vol.15, págs. 7119-7123, 2009
Referencia 6 de la bibliografía no relacionada con patentes: La ESMO/European Sarcoma Network Working Group, "Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up," Annals of Oncology, vol.
23, suplemento 7, vii100-vii109, 2012
Referencia 7 de la bibliografía no relacionada con patentes: Gentet et al., "Ifosfamide and etoposide in childhood osteosarcoma. A phase II study of the French Society of Paediatric Oncology," European Journal of Cancer, vol. 33, págs. 232-237, 1997
Referencia 8 de la bibliografía no relacionada con patentes: Grier et al., "Addition of Ifosfamide and Etoposide to Standard Chemotherapy for Ewing's Sarcoma and Primitive Neuroectodermal Tumor of Bone," The New England Journal of Medicine, vol. 348, págs. 694-701, 2003
Compendio de la invención
Problema técnico
Sin embargo, los efectos terapéuticos del uso combinado de agentes terapéuticos contra tumores descritos hasta la fecha no son suficientes y se ha esperado el desarrollo de una terapia combinada que utilice otros nuevos agentes terapéuticos contra tumores.
Solución al problema
En vista de las circunstancias anteriores, los inventores de la presente llevaron a cabo una investigación exhaustiva y, como consecuencia, descubrieron que la administración combinada de lenvatinib, ifosfamida y etopósido mostraba sorprendentemente efectos antitumorales mayores de lo esperado; por tanto, se ha completado la presente invención. La presente invención queda definida en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización fuera del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.
Es decir, la presente solicitud divulga los siguientes apartados:
[1] Un agente terapéutico para un tumor que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables, donde el lenvatinib o su sal farmacológicamente aceptable se administra combinado con ifosfamida y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
[2] Una composición farmacéutica que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables, donde el lenvatinib o su sal farmacológicamente aceptable se administra combinado con ifosfamida y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
[3] Una composición farmacéutica para tratar un tumor que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables, donde el lenvatinib o su sal farmacológicamente aceptable se administra combinado con ifosfamida y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
[5] Lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables, donde el lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables se administra combinado con ifosfamida y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
[6] Lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables para tratar un tumor, donde el lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables se administra combinado con ifosfamida y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
[7] Una composición farmacéutica que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables para tratar un tumor, donde el lenvatinib o su sal farmacológicamente aceptable se administra combinado con ifosfamida y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
[10] Un kit que comprende una formulación que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables, una formulación que comprende ifosfamida y una formulación que comprende etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
[11] El kit de acuerdo con el apartado [10], donde el kit es un kit para tratar un tumor.
[12] Un agente terapéutico para un tumor que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables, ifosfamida y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
[13] Una composición farmacéutica que comprende lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables, ifosfamida y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
[14] Una composición farmacéutica para tratar un tumor, comprendiendo la composición farmacéutica lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables, ifosfamida y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables.
[15] Lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables, ifosfamida y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables para tratar un tumor.
[17] El agente terapéutico para tratar un tumor o la composición farmacéutica anteriores que comprenden además un excipiente.
[18] El agente terapéutico para tratar un tumor, la composición farmacéutica, el método de tratamiento, uso, compuesto o kit anteriores, donde el lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables es mesilato de lenvatinib.
[19] El agente terapéutico para tratar un tumor, la composición farmacéutica, el método de tratamiento, uso, compuesto o kit anteriores, donde el etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables es fosfato de etopósido.
[20] El agente terapéutico para tratar un tumor, la composición farmacéutica, el método de tratamiento, uso, compuesto o kit anteriores, donde el lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables, ifosfamida y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables se administran de forma simultánea, separada, continua o a intervalos de tiempo.
[21] El agente terapéutico para tratar un tumor, la composición farmacéutica, el método de tratamiento, uso, compuesto o kit anteriores, donde el tumor es osteosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, hepatoblastoma o nefroblastoma.
[22] El agente terapéutico para tratar un tumor, la composición farmacéutica, el método de tratamiento, uso, compuesto o kit de acuerdo con el apartado [21], donde el tumor es osteosarcoma.
[23] El agente terapéutico para tratar un tumor, la composición farmacéutica, el método de tratamiento, uso, compuesto o kit de acuerdo con el apartado [22], donde el osteosarcoma es recidivante o refractario.
Efectos favorables de la invención
La presente invención proporciona un agente terapéutico para un tumor utilizado para una terapia combinada de lenvatinib, ifosfamida y etopósido. Este agente terapéutico para un tumor muestra efectos antitumorales inesperados para pacientes que lo necesitan.
Descripción de las realizaciones
Las realizaciones de la presente invención se describen a continuación. Las siguientes realizaciones son solamente ejemplos para describir la presente invención y no se pretende que limiten la presente invención únicamente a estas realizaciones. La presente invención se puede llevar a cabo de varias formas sin alejarse de la materia en cuestión de la presente invención.
La presente memoria descriptiva incluye el contenido de la solicitud provisional de EE. UU. N.° 62/207546 (presentada el 20 de agosto de 2015), que es la base para reivindicar la prioridad de la presente solicitud.
El lenvatinib se refiere a la 4-(3-cloro-4-(ciclopropilaminocarbonil)aminofenoxi)-7-metoxi-6-quinolinocarboxamida y su fórmula estructural se muestra en la siguiente fórmula:
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El lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables se puede producir mediante el método descrito en la referencia 1 de la bibliografía de patentes. Un ejemplo de sales farmacológicamente aceptables de lenvatinib es mesilato de lenvatinib. Al mesilato de lenvatinib también se le denomina E7080.
La ifosfamida se refiere al 2-óxido de 3-(2-cloroetil)-2-[(2-cloroetil)amino]tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforina, y su fórmula estructural se muestra en la siguiente fórmula:
Figure imgf000005_0002
La ifosfamida se puede producir mediante un método conocido y se puede producir, por ejemplo, mediante el método descrito en la patente de EE. UU. N.° 3732340. Además, la ifosfamida se puede obtener adquiriendo Ifex (marca registrada) de Bristol-Myers Squibb o adquiriendo Ifomide (marca registrada) de Shionogi & Co., Ltd.
El etopósido se refiere a la (5R,5aR,8aR,9S)-9-{[4,6-O-(1 R)-etiliden-p-D-glucopiranosil]oxi|-5-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-5,8,8a,9-tetrahidrofuro[3',4':6,7]nafto[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-ona y su fórmula estructural se muestra en la siguiente fórmula:
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El etopósido se puede producir mediante un método conocido y se puede producir, por ejemplo, mediante el método descrito en la patente de EE. UU. N.° 3524844. Además, el etopósido se puede obtener adquiriendo VePesid (marca registrada) de Bristol-Myers Squibb. Un ejemplo de sales farmacológicamente aceptables de etopósido es el fosfato de etopósido.
Aunque la expresión "sal farmacológicamente aceptable" no se limita a un tipo específico de sal, algunos ejemplos de esta incluyen sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas y sales con aminoácidos ácidos o básicos.
Los ejemplos de sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico. Los ejemplos de sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico (ácido mesílico), ácido etanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico.
Los ejemplos de sales con bases inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como una sal sódica y una sal potásica, sales de metales alcalinotérreos tales como una sal cálcica y una sal magnésica, una sal de aluminio y una sal de amonio. Los ejemplos de sales con bases orgánicas incluyen sales con dietilamina, dietanolamina, meglumina o W,W-dibenciletilendiamina.
Los ejemplos de sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico y ácido glutámico. Los ejemplos de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina y ornitina.
Los ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de lenvatinib incluyen sales con ácidos orgánicos y una realización de estas es el metanosulfonato (mesilato).
Los ejemplos de sales farmacológicamente aceptables de etopósido incluyen sales con ácidos inorgánicos y una realización de estas es el fosfato.
Cuando se encuentran presentes solvatos e isómeros ópticos del lenvatinib, la ifosfamida o el etopósido de la presente invención, estos solvatos e isómeros ópticos están incluidos. Los ejemplos de solvatos incluyen hidrato y anhidrato. Los ejemplos de disolventes incluyen agua, alcoholes (p. ej., metanol, etanol y n-propanol) y dimetilformamida.
Además, el lenvatinib, la ifosfamida o el etopósido de la presente invención pueden ser cristalinos o amorfos. Cuando se encuentran presentes cristales polimórficos, se puede utilizar una forma cristalina única o una mezcla de cualesquiera de estas formas cristalinas.
La dosis de lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables se puede seleccionar de forma adecuada, dependiendo del grado de los síntomas, el desarrollo de efectos adversos, la edad, el sexo, el peso corporal y la diferencia de sensibilidad del paciente, la vía de administración, el periodo de administración, el intervalo de administración, el tipo de formulación farmacéutica, etc.
La dosis de lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables no está limitada de forma particular, pero es generalmente, cuando se administra por vía oral a un adulto (peso corporal: 60 kg) o a un niño, de 0.1 a 500 mg, de 0.5 a 300 mg, o de 1 a 100 mg por día, o es de 0.1 a 500 mg/m2 (área superficial del cuerpo, posteriormente en la presente lo mismo), de 0.5 a 300 mg/m2 o de 1.0 a 100 mg/m2 por día. Esta dosis se puede administrar, por lo general, una vez al día o de dos a tres veces al día. Si el paciente ha experimentado una toxicidad excesiva, es necesario reducir la dosis. La dosis y el programa de dosis se pueden cambiar cuando se utilizan uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales, además de la terapia combinada de la presente invención. El programa de dosis puede ser determinado por el facultativo que esté tratando al paciente concreto.
La ifosfamida se puede administrar de acuerdo con la práctica clínica conocida. La dosis y el programa de dosis se pueden cambiar según los síntomas de la enfermedad específica y los síntomas totales del paciente. La dosis se puede reducir de forma adecuada, dependiendo de la edad, sexo, síntomas, desarrollo de efectos adversos, etc.
La dosis de ifosfamida no está limitada de forma particular, pero es generalmente, cuando se administra a un adulto (peso corporal: 60 kg) o a un niño por vía oral, por vía intravenosa o infusión por goteo intravenoso, de 0.01 a 100 g/m2, de 0.05 a 30 g/m2 o de 0.1 a 10 g/m2 por día o de 0.01 a 100 g, de 0.05 a 30 g o de 0.1 a 10 g por día. Una realización de la dosis de ifosfamida es de aproximadamente 1.5 a 3 g/m2 por día. Esta dosis se puede administrar, por lo general, durante los primeros 3 a 5 días de un ciclo que consta de 3 a 4 semanas. La ifosfamida se puede administrar repetidamente al paciente repitiendo este ciclo. En una realización, se administran aproximadamente 3 g/m2 por día de ifosfamida desde el Día 1 hasta el Día 3 de un ciclo que consta de 21 días y este ciclo se repite de forma adecuada. Si el paciente ha experimentado una toxicidad excesiva, es necesario reducir la dosis. La dosis y el programa de dosis se pueden cambiar cuando se utilizan uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. El programa de dosis puede ser determinado por el facultativo que esté tratando al paciente concreto.
El etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables se puede administrar de acuerdo con el consultorio clínico conocido. La dosis y el programa de dosis se pueden cambiar según los síntomas de la enfermedad específica y los síntomas totales del paciente. La dosis se puede reducir de forma adecuada, dependiendo de la edad, sexo, síntomas, desarrollo de efectos adversos, etc.
La dosis de etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables no está limitada de forma particular, pero es generalmente, cuando se administra a un adulto (peso corporal: 60 kg) o a un niño por vía oral, por vía intravenosa o infusión por goteo intravenoso, de 1.0 a 5000 mg/m2, de 5.0 a 3000 mg/m2 o de 10 a 1000 mg/m2 por día. Una realización de la dosis de etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables es de aproximadamente 60 a aproximadamente 120 mg/m2 como etopósido por día. Esta dosis se puede administrar, por lo general, durante los primeros 3 a 5 días de un ciclo que consta de 3 a 4 semanas. El etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables se puede administrar repetidamente al paciente repitiendo este ciclo. Si el paciente ha experimentado una toxicidad excesiva, es necesario reducir la dosis. En una realización, se administran aproximadamente 100 mg/m2, como etopósido por día, de etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables desde el Día 1 hasta el Día 3 de un ciclo que consta de 21 días y este ciclo se repite de forma adecuada. La dosis y el programa de dosis se pueden cambiar cuando se utilizan uno o más agentes quimioterapéuticos adicionales. El programa de dosis puede ser determinado por el facultativo que esté tratando al paciente concreto.
La dosis de lenvatinib, ifosfamida o etopósido en la administración combinada de la presente invención generalmente se puede fijar de modo que sea igual o inferior a la dosis cuando se administran solos. La dosis, vía de administración, frecuencia de administración, ciclo de administración, etc., específicos se determinan de forma adecuada, teniendo en cuenta la edad, sexo y síntomas del paciente, el desarrollo de efectos adversos, etc.
La forma farmacéutica de lenvatinib, ifosfamida y etopósido en la presente invención no está limitada de forma particular y solamente es necesario administrar lenvatinib, ifosfamida y etopósido combinados cuando se administren. Por ejemplo, el lenvatinib, la ifosfamida y el etopósido se administran cada uno al paciente de forma simultánea, separada, continua o a intervalos de tiempo. En la presente, la expresión “de forma simultánea” se refiere a que los ingredientes se administran cada uno en el mismo periodo o exactamente al mismo tiempo, o se administran a través de la misma vía. La expresión “de forma separada” se refiere a que los ingredientes se administran cada uno en intervalos diferentes o con frecuencias diferentes, o se administran a través de vías diferentes. La expresión “de forma continua” se refiere a que los ingredientes se administran cada uno a través de la misma o diferentes vías en un orden arbitrario dentro de un periodo predeterminado. La expresión “a intervalos de tiempo” se refiere a que los ingredientes se administran cada uno a través de la misma o diferentes vías a intervalos para los respectivos ingredientes. En la administración combinada de lenvatinib e ifosfamida, cuando se administra lenvatinib durante un ciclo de administración de ifosfamida descrito anteriormente o durante un periodo en el que se repite este ciclo, se determina que el lenvatinib y la ifosfamida se administren combinados. En la administración combinada de lenvatinib y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables, cuando se administra lenvatinib durante un ciclo de administración de etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables descrito anteriormente o durante un periodo en el que se repite este ciclo, se determina que el lenvatinib y etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables se adminitren combinados. En una forma farmacéutica de la administración combinada de la presente invención, el lenvatinib se administra por vía oral y la ifosfamida y el etopósido se administran por vía intravenosa o por infusión intravenosa. Además, la administración combinada de la presente invención se puede llevar a cabo de forma simultánea, separada, continua o a intervalos de tiempo, junto con la administración de un agente terapéutico para un tumor que no sea lenvatinib, ifosfamida ni etopósido.
El agente terapéutico para un tumor de la presente invención se puede formular, por ejemplo, mediante el método descrito en la 16.a edición de la Farmacopea Japonesa Revisada (JP), la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) o la Farmacopea Europa (EP).
El agente terapéutico contra tumores de la presente invención se puede administrar por vía oral en forma de una formulación sólida tal como un comprimido, un gránulo, un gránulo fino, un polvo o una cápsula, o una formulación líquida, una gelatina o un jarabe.
Además, el agente terapéutico contra tumores de la presente invención se puede administrar por vía parenteral en forma de una inyección, un supositorio, una pomada, una cataplasma o similares.
Cuando se prepara una formulación sólida oral, se pueden añadir un excipiente y además un aglutinante, un agente desintegrante, un lubricante, un agente colorante, un agente saborizante, un agente tensoactivo, etc., en caso de que sea necesario, como aditivos al lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables, ifosfamida o etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables, con lo que se forma así un comprimido, un gránulo, un gránulo fino, un polvo, una cápsula, etc., mediante un método convencional. Los aditivos anteriores se pueden combinar de forma adecuada para la formulación. Además, estos comprimidos, gránulos, etc., se pueden recubrir, en caso de que sea necesario.
Cuando se prepara una inyección, se pueden añadir un regulador del pH, un tampón, un agente de suspensión, un agente solubilizante, un estabilizante, un agente de isotonicidad, un conservante, etc., en caso de que sea necesario, al lenvatinib o una de sus sales farmacológicamente aceptables, ifosfamida o etopósido o una de sus sales farmacológicamente aceptables, con lo que se forma así una inyección intravenosa, subcutánea o intramuscular, o una infusión intravenosa mediante un método convencional. En este caso, las inyecciones se pueden formar, en caso de que sea necesario, como productos liofilizados mediante un método convencional.
Los tumores que son diana de la presente invención no están limitados de forma particular y algunos ejemplos de tumores incluyen tumores cerebrales (incluidos el glioma y adenoma hipofisial), cáncer de cabeza y cuello, cáncer cervicouterino, cáncer de mandíbula, cáncer maxilar, cáncer de glándula submandibular, cáncer oral (incluidos el cáncer de lengua, cáncer de la base de la boca, cáncer gingival, cáncer de la mucosa bucal y cáncer del paladar duro), cáncer de glándula salivar, cáncer de glándula sublingual, cáncer de glándula parótida, cáncer de la cavidad nasal, cáncer de seno paranasal (incluidos el cáncer de seno maxilar, cáncer de seno frontal, cáncer de seno etmoidal y cáncer de seno esfenoidal), cáncer laríngeo (incluidos el cáncer supraglótico, cáncer glótico y cáncer subglótico), cáncer esofágico, cáncer pulmonar (incluidos el cáncer broncogénico, cáncer pulmonar no microcítico (incluidos el adenocarcinoma pulmonar, carcinoma de células escamosas y carcinoma pulmonar macrocítico), cáncer pulmonar microcítico (incluidos los tipos de células intermedias y células avenoides (linfoides)) y cáncer pulmonar microcítico/macrocítico mixto), cáncer de mama, cáncer pancreático (incluido el cáncer del conducto pancreático), cáncer gástrico (incluidos el cáncer gástrico escirroso y el cáncer gástrico indiferenciado (incluidos el adenocarcinoma indiferenciado, carcinoma de células en anillo de sello y carcinoma mucinoso)), cáncer del tracto biliar (incluidos el cáncer del conducto biliar y cáncer de la vesícula biliar), cáncer del intestino delgado o duodenal, cáncer colorrectal (incluidos el cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer cecal, cáncer de colon sigmoide, cáncer de colon ascendente, cáncer de colon transverso y cáncer de colon descendente), cáncer de vejiga, cáncer renal (incluido el cáncer de células renales), cáncer hepático (incluido el cáncer de células hepáticas y cáncer del conducto biliar intrahepático), cáncer de próstata, cáncer uterino (incluidos el cáncer cervicouterino y cáncer endometrial), cáncer ovárico, cáncer de tiroides, cáncer faríngeo (incluido el cáncer nasofaríngeo, cáncer orofaríngeo y cáncer hipofaríngeo), sarcomas (p. ej., osteosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Kaposi, angiosarcoma, fibrosarcoma, etc.), neuroblastoma, retinoblastoma, hepatoblastoma, nefroblastoma, linfomas malignos (incluidos el linfoma hodgkiniano y el linfoma no hodgkiniano), leucemia (incluidas, por ejemplo, la leucemia mielocítica crónica (LMC), leucemia mielocítica aguda (LMA), leucemia linfocítica crónica (LLC) y leucemia linfocítica aguda (LLA), linfoma, mieloma múltiple (MM), síndrome mielodisplásico, etc.), cáncer de piel (incluidos el cáncer de células basales, cáncer de células escamosas, melanoma maligno, micosis fungoide, síndrome de Sezary, queratosis solar, enfermedad de Bowen y enfermedad de Paget) y melanoma; y tumores mixtos de estos. En una realización de la presente invención, el tumor diana es osteosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, hepatoblastoma o nefroblastoma. En otra realización de la presente invención, el tumor diana es osteosarcoma. Además, los tumores que son diana de la presente invención incluyen tumores recidivantes o refractarios.
Ejemplos
Algunos ejemplos específicos de la presente invención se proporcionan a continuación, sin embargo, la presente invención no se limita a ellos.
[Ejemplo 1 ] Actividad inhibidora del crecimiento tumoral del uso combinado de lenvatinib, ifosfamida y etopósido frente a modelos de trasplante subcutáneo de una línea celular de osteosarcoma humano (143B)
Utilizando 6 ratones NOD SCID (NOD.CB17-Prkdcscid/J, ratones hembra, Charles River Laboratories Japan, Inc.) en cada grupo, se evaluaron los efectos antitumorales cuando se administró lenvatinib solo, una combinación de dos agentes, es decir, ifosfamida y etopósido, o una combinación de tres agentes, es decir, lenvatinib, ifosfamida y etopósido. Las células de la línea celular de osteosarcoma 143B (ATCC CRL-8303) de procedencia humana se suspendieron con una concentración de 1 x 107 células/mL y 0.1 mL de la suspensión se trasplantaron subcutáneamente en el costado derecho de cada ratón.
El diámetro más largo y el eje corto del tumor se midieron con un calibre digital electrónico (calibre Digimatic (marca comercial), Mitutoyo Corporation) 9 días después del trasplante. Los ratones se dividieron en grupos de modo que el valor promedio del volumen tumoral de cada grupo fuese prácticamente igual (Día 1). El volumen tumoral se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:
Volumen tumoral = diámetro más largo (mm) x eje corto (mm) x eje corto (mm)/ 2
El mesilato de lenvatinib se disolvió en agua purificada hasta una concentración de 0.3 mg/mL. La ifosfamida (Sigma Aldrich) se disolvió en una solución salina fisiológica hasta una concentración de 25 mg/mL. Además, se diluyó una inyección de etopósido (solución de 20 mg/mL, Bristol-Myers Squibb) con una solución salina fisiológica hasta una concentración de 0.8 mg/mL.
Se administraron agua purificada y una solución salina fisiológica a un grupo de control. Se administraron una solución de lenvatinib y una solución salina fisiológica a un grupo de lenvatinib. Se administraron una solución de ifosfamida, una solución de etopósido y agua purificada a un grupo de ifosfamida etopósido combinados. Se administraron una solución de lenvatinib, una solución de ifosfamida y una solución de etopósido a un grupo de 3 agentes combinados.
La dosis de administración del mesilato de lenvatinib fue de 3 mg/kg y se administraron 10 mL/kg por vía oral una vez al día durante 7 días (Día 1 a Día 7). La dosis de administración de la ifosfamida fue de 250 mg/kg y se administraron 10 mL/kg por vía intraperitoneal una vez (Día 1). La dosis de administración del etopósido fue de 8 mg/kg y se administraron 10 mL/kg por vía intraperitoneal una vez al día durante 3 días (Día 2 a Día 4). El agua purificada se administró por vía oral en una cantidad de 10 mL/kg una vez al día durante 7 días (Día 1 a Día 7). Una solución salina fisiológica se administró por vía intraperitoneal en una cantidad de 10 mL/kg una vez al día durante 4 días (Día 1 a Día 4).
El volumen tumoral de cada ratón se midió 8 días (Día 8) después del comienzo de la administración. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Se esclareció que el uso combinado de los tres agentes, es decir, lenvatinib, ifosfamida y etopósido, tenía efectos antitumorales excelentes frente a modelos de trasplante subcutáneo de una línea celular de osteosarcoma humano (143B).
[Tabla 1]
Figure imgf000009_0001
[Ejemplo 2] Actividad inhibidora del crecimiento tumoral del uso combinado de lenvatinib, ifosfamida y etopósido frente a modelos de trasplante subcutáneo de una línea celular de osteosarcoma humano (G-292 clon A141B1).
Utilizando 6 ratones NOD SCID (NOD.CB17-Prkdcscid/J, ratones hembra, Charles River Laboratories Japan, Inc.) en cada grupo, se evaluaron los efectos antitumorales cuando se administró lenvatinib solo, una combinación de dos agentes, es decir, ifosfamida y etopósido, o una combinación de tres agentes, es decir, lenvatinib, ifosfamida y etopósido. Las células de la línea celular de osteosarcoma G-292 clon A141B1 (banco de células JCRB, IFO50107) de procedencia humana se suspendieron con una concentración de 1 x 108 células/mL y 0.1 mL de la suspensión se trasplantaron subcutáneamente en el costado derecho de cada ratón.
El diámetro más largo y el eje corto del tumor se midieron con un calibre digital electrónico (calibre Digimatic (marca comercial), Mitutoyo Corporation) 29 días después del trasplante. Los ratones se dividieron en grupos de modo que el valor promedio del volumen tumoral de cada grupo fuese prácticamente igual (Día 1). El volumen tumoral se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:
Volumen tumoral = diámetro más largo (mm) x eje corto (mm) x eje corto (mm)/ 2
El mesilato de lenvatinib se disolvió en agua purificada hasta una concentración de 0.3 mg/mL. La ifosfamida (Sigma Aldrich) se disolvió en una solución salina fisiológica hasta una concentración de 25 mg/mL. Además, se diluyó una inyección de etopósido (solución de 20 mg/mL, Bristol-Myers Squibb) con una solución salina fisiológica hasta una concentración de 0.8 mg/mL.
Se administraron agua purificada y una solución salina fisiológica a un grupo de control. Se administraron una solución de lenvatinib y una solución salina fisiológica a un grupo de lenvatinib. Se administraron una solución de ifosfamida, una solución de etopósido y agua purificada a un grupo de ifosfamida etopósido combinados. Se administraron una solución de lenvatinib, una solución de ifosfamida y una solución de etopósido a un grupo de 3 agentes combinados.
La dosis de administración del mesilato de lenvatinib fue de 3 mg/kg y se administraron 10 mL/kg por vía oral una vez al día durante 7 días (Día 1 a Día 7). La dosis de administración de la ifosfamida fue de 250 mg/kg y se administraron 10 mL/kg por vía intraperitoneal una vez (Día 1). La dosis de administración del etopósido fue de 8 mg/kg y se administraron 10 mL/kg por vía intraperitoneal una vez al día durante 3 días (Día 2 a Día 4). El agua purificada se administró por vía oral en una cantidad de 10 mL/kg una vez al día durante 7 días (Día 1 a Día 7). Una solución salina fisiológica se administró por vía intraperitoneal en una cantidad de 10 mL/kg una vez al día durante 4 días (Día 1 a Día 4).
El volumen tumoral de cada ratón se midió 8 días (Día 8) después del comienzo de la administración. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Se esclareció que el uso combinado de los tres agentes, es decir, lenvatinib, ifosfamida y etopósido, tenía efectos antitumorales excelentes frente a modelos de trasplante subcutáneo de una línea celular de osteosarcoma humano (G-292 clon A141B1)
[Tabla 2]
Figure imgf000010_0001
[Ejemplo 3] Actividad inhibidora del crecimiento tumoral del uso combinado de lenvatinib, ifosfamida y etopósido frente a modelos de trasplante subcutáneo de una línea celular de osteosarcoma humano (HOS)
Utilizando 6 ratones NOD SCID (NOD.CB17-Prkdcscid/J, ratones hembra, Charles River Laboratories Japan, Inc.) en cada grupo, se evaluaron los efectos antitumorales cuando se administró lenvatinib solo, una combinación de dos agentes, es decir, ifosfamida y etopósido, o una combinación de tres agentes, es decir, lenvatinib, ifosfamida y etopósido. Las células de la línea celular de osteosarcoma HOS (Banco de Recursos de Investigación de Ciencias Humanas, IFO50106) de procedencia humana se suspendieron con una concentración de 1 x 108 células/mL y 0.1 mL de la suspensión se trasplantaron subcutáneamente en la derecha de cada ratón.
El diámetro más largo y el eje corto del tumor se midieron con un calibre digital electrónico (calibre Digimatic (marca comercial), Mitutoyo Corporation) 18 días después del trasplante. Los ratones se dividieron en grupos de modo que el valor promedio del volumen tumoral de cada grupo fuese prácticamente igual (Día 1). El volumen tumoral se calculó de acuerdo con la siguiente ecuación:
Volumen tumoral = diámetro más largo (mm) x eje corto (mm) x eje corto (mm)/ 2
El mesilato de lenvatinib se disolvió en agua purificada hasta una concentración de 0.3 mg/mL. La ifosfamida (Sigma Aldrich) se disolvió en una solución salina fisiológica hasta una concentración de 25 mg/mL. Además, se diluyó una inyección de etopósido (solución de 20 mg/mL, Bristol-Myers Squibb) con una solución salina fisiológica hasta una concentración de 0.8 mg/mL.
Se administraron agua purificada y una solución salina fisiológica a un grupo de control. Se administraron una solución de lenvatinib y una solución salina fisiológica a un grupo de lenvatinib. Se administraron una solución de ifosfamida, una solución de etopósido y agua purificada a un grupo de ifosfamida etopósido combinados. Se administraron una solución de lenvatinib, una solución de ifosfamida y una solución de etopósido a un grupo de 3 agentes combinados.
La dosis de administración del mesilato de lenvatinib fue de 3 mg/kg y se administraron 10 mL/kg por vía oral una vez al día durante 7 días (Día 1 a Día 7). La dosis de administración de la ifosfamida fue de 250 mg/kg y se administraron 10 mL/kg por vía intraperitoneal una vez (Día 1). La dosis de administración del etopósido fue de 8 mg/kg y se administraron 10 mL/kg por vía intraperitoneal una vez al día durante 3 días (Día 2 a Día 4). El agua purificada se administró por vía oral en una cantidad de 10 mL/kg una vez al día durante 7 días (Día 1 a Día 7). Una solución salina fisiológica se administró por vía intraperitoneal en una cantidad de 10 mL/kg una vez al día durante 4 días (Día 1 a Día 4).
El volumen tumoral de cada ratón se midió 8 días (Día 8) después del comienzo de la administración. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Se esclareció que el uso combinado de los tres agentes, es decir, lenvatinib, ifosfamida y etopósido, tenía efectos antitumorales excelentes frente a modelos de trasplante subcutáneo de una línea celular de osteosarcoma humano (HOS).
[Tabla 3]
Figure imgf000011_0001
[Ejemplo 4] Ensayo clínico de fase 1/2 de lenvatinib para niños y adolescentes con tumores malignos sólidos recidivantes o refractarios
El presente ensayo clínico es un ensayo clínico de fase 1/2 para evaluar la seguridad, tolerancia y eficacia del lenvatinib en niños y adolescentes que tienen tumores malignos sólidos recidivantes o refractarios.
El presente ensayo clínico consta de 5 cohortes (cohortes 1 ,2A, 2B, 3A y 3B) y un objeto principal de cada cohorte es el siguiente:
Determinar la dosis recomendada (DR) de lenvatinib en niños y adolescentes que tienen tumores malignos sólidos recidivantes o refractarios utilizando el método de reevaluación continua del tiempo hasta un evento (TiTE-CRM) [cohorte 1]. En el presente ensayo clínico, la DR se define como una dosis a la cual la incidencia de la toxicidad limitante de la dosis (TLD) es lo más próxima al nivel objetivo, es decir, un 20%.
Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) del lenvatinib en niños y adolescentes que tienen un cáncer de tiroides diferenciado refractario a yodo 131 (CTD) [cohorte 2A]. La tasa de respuesta objetiva se define como la respuesta completa (RC) la respuesta parcial (RP), basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1).
Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) a los 4 meses después de la administración de lenvatinib solo en niños y adolescentes que tienen osteosarcoma recidivante o refractario [cohorte 2B]. La supervivencia sin progresión (SSP) a los 4 meses es la tasa de participantes que sobreviven durante 4 meses después del comienzo de la administración de lenvatinib solo y cuya enfermedad no progresa (basada en RECIST 1.1).
Establecer la DR de lenvatinib cuando se utiliza combinado con ifosfamida y etopósido en niños y adolescentes que tienen tumores malignos sólidos recidivantes o refractarios [cohorte 3A]. La dosis de una combinación de lenvatinib, ifosfamida y etopósido a la que tiene lugar TLD en uno o menos de los 6 casos se toma en consideración como la DR de la terapia combinada.
Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) a los 4 meses después de la administración de lenvatinib, ifosfamida y etopósido combinados en niños y adolescentes que tienen osteosarcoma recidivante o refractario [cohorte 3B]. La supervivencia sin progresión (SSP) a los 4 meses es la tasa de participantes que sobreviven durante 4 meses después del comienzo del uso combinado de lenvatinib, ifosfamida y etopósido y cuya enfermedad no progresa (basada en RECIST 1.1).
Los objetos secundarios del presente ensayo clínico son los siguientes:
La mejor respuesta global (MRG) [todas las cohortes]
Tasa de respuesta objetiva (TRO) [cohortes 1 ,2B, 3A y 3B]
Duración de la respuesta (DdR) [todas las cohortes]
Tasa de control de la enfermedad (TCE) [todas las cohortes]
Tasa de beneficio clínico (TBC) [todas las cohortes]
Tiempo hasta la progresión (THP) [todas las cohortes]
Supervivencia global (SG) [todas las cohortes]
El número de participantes que experimentaron eventos adversos (EA)/eventos adversos graves (EAG) como evaluación de la seguridad y tolerancia.
Concentración plasmática de lenvatinib: área bajo la curva de concentración de fármaco-tiempo (ABC) [todas las cohortes]
Biomarcadores farmacodinámicos (FD): VEGFR y FGFR [todas las cohortes]
El presente ensayo clínico consta de 5 cohortes.
En la cohorte 1 (establecimiento de la dosis de un agente único), con el fin de determinar la dosis recomendada (DR) de lenvatinib en niños y adolescentes que tienen tumores malignos sólidos recidivantes o refractarios, la dosis se incrementa gradualmente utilizando el método de reevaluación continua del tiempo hasta un evento (TiTE-CRM). Una vez que se fija la DR, las cohortes 2A, 2B y 3A se comienzan en paralelo.
En la cohorte 2 (cohorte de expansión de un agente único), se evalúa la eficacia del lenvatinib con la DR en niños y adolescentes que tienen cáncer de tiroides diferenciado refractario a yodo 131 [cohorte 2A] u osteosarcoma recidivante 0 refractario [cohorte 2B].
En la cohorte 3A (establecimiento de la dosis del uso combinado), se determina la DR de lenvatinib cuando se utiliza combinado con ifosfamida y etopósido en participantes que tienen osteosarcoma recidivante o refractario.
En la cohorte 3B (cohorte de expansión del uso combinado) se evalúa la eficacia del uso combinado de lenvatinib, ifosfamida y etopósido con la DR obtenida en la cohorte 3A en participantes que tienen osteosarcoma recidivante o refractario. Los participantes con osteosarcoma que estén registrados en la cohorte 1 o 2B y cuya enfermedad haya progresado después de la administración de lenvatinib se convierten en candidatos a participantes de la cohorte 3B, al igual que los participantes con osteosarcoma recidivante o refractario a los que no se les haya administrado lenvatinib.
En el presente ensayo clínico, se proporciona lenvatinib como una cápsula dura que contiene 1.225 mg, 4.9 mg o 12.25 mg de mesilato de lenvatinib (1 mg, 4 mg, o 10 mg como lenvatinib). Para los niños que no puedan tragar cápsulas, la cápsula de lenvatinib se disuelve en agua.
En la cohorte 1, el lenvatinib se administra por vía oral una vez al día con una dosis inicial de 11 mg/m2 desde el Día 1 hasta el Día 28 de un ciclo de 28 días. La dosis se puede reducir hasta 9 mg/m2 o aumentar hasta 14 y 17 mg/m2.
En la cohorte 2A, el lenvatinib se administra por vía oral una vez al día con la DR determinada en la cohorte 1 desde el Día 1 hasta el Día 28 de un ciclo de 28 días.
En la cohorte 2B, el lenvatinib se administra por vía oral una vez al día con la DR determinada en la cohorte 1 desde el Día 1 hasta el Día 28 de un ciclo de 28 días.
En la cohorte 3A, el lenvatinib se administra por vía oral una vez al día con una dosis (dosis inicial) un 20% inferior a la DR determinada en la cohorte 1 desde el Día 1 hasta el Día 21 de un ciclo de 21 días. La ifosfamida se administra con una dosis de 3000 mg/m2/día (dosis inicial) desde el Día 1 hasta el Día 3 de un ciclo de 21 días durante 5 ciclos en total. El etopósido se administra con una dosis de 100 mg/m2/día (dosis inicial) desde el Día 1 hasta el Día 3 de un ciclo de 21 días durante 5 ciclos en total.
En la cohorte 3B, el lenvatinib se administra por vía oral una vez al día con la DR determinada en la cohorte 3A desde el Día 1 hasta el Día 21 de un ciclo de 21 días. La ifosfamida se administra con la dosis establecida en la cohorte 3A desde el Día 1 hasta el Día 3 de un ciclo de 21 días durante 5 ciclos en total. El etopósido se administra con la dosis establecida en la cohorte 3A desde el Día 1 hasta el Día 3 de un ciclo de 21 días durante 5 ciclos en total.
A partir de los resultados del presente estudio clínico, se puede confirmar la eficacia, seguridad y tolerancia del lenvatinib solo para el cáncer de tiroides diferenciado refractario al yodo 131, las de lenvatinib solo para el osteosarcoma recidivante o refractario y las del uso de 3 agentes combinados de lenvatinib, ifosfamida y etopósido para el osteosarcoma recidivante o refractario.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Lenvatinib o su sal farmacológicamente aceptable para su uso en el tratamiento de un tumor, donde lenvatinib o su sal farmacéuticamente aceptable se administra combinado con ifosfamida y etopósido.
2. Lenvatinib o su sal farmacológicamente aceptable para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde lenvatinib o su sal farmacológicamente aceptable es mesilato de lenvatinib.
3. Lenvatinib o su sal farmacológicamente aceptable para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, donde el tumor es osteosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, neuroblastoma, retinoblastoma, hepatoblastoma o nefroblastoma.
4. Lenvatinib o su sal farmacológicamente aceptable para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde el tumor es osteosarcoma.
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