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WO2017018528A1 - 多剤耐性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質 - Google Patents

多剤耐性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質 Download PDF

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WO2017018528A1
WO2017018528A1 PCT/JP2016/072400 JP2016072400W WO2017018528A1 WO 2017018528 A1 WO2017018528 A1 WO 2017018528A1 JP 2016072400 W JP2016072400 W JP 2016072400W WO 2017018528 A1 WO2017018528 A1 WO 2017018528A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
amino
formula
hydrogen atom
deoxy
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2016/072400
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
高橋　良昭
英二郎 梅村
井田　孝志
雅之 五十嵐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Microbial Chemistry Research Foundation
Meiji Seika Kaisha Ltd
Meiji Seika Pharma Co Ltd
Original Assignee
Microbial Chemistry Research Foundation
Meiji Seika Kaisha Ltd
Meiji Seika Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to MX2018001022A priority patent/MX383996B/es
Priority to RU2018107150A priority patent/RU2751634C2/ru
Priority to CN201680044421.1A priority patent/CN108026133B/zh
Priority to SG11201800510WA priority patent/SG11201800510WA/en
Priority to NZ740037A priority patent/NZ740037B2/en
Priority to JP2017530947A priority patent/JP6938376B2/ja
Priority to BR112018001849-0A priority patent/BR112018001849B1/pt
Priority to US15/747,581 priority patent/US10617704B2/en
Priority to EP16830631.4A priority patent/EP3330275A4/en
Priority to HK18113382.9A priority patent/HK1254239B/zh
Priority to MYPI2018700342A priority patent/MY186959A/en
Priority to CA2993425A priority patent/CA2993425A1/en
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    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to a novel aminoglycoside antibiotic and a pharmaceutical composition containing the aminoglycoside antibiotic.
  • Aminoglycoside antibiotics are antibiotics that have antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative bacteria, as well as ⁇ -lactam and quinolone drugs, but those that cover these and other resistant bacteria already exist. It has not been found in other pharmaceuticals, and as shown below, it has been difficult to develop.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • HABA aminohydroxybutyric acid
  • S aminohydroxybutyric acid
  • arbekacin (4-Amino-2-hydroxybutyryl) dibekacin
  • Non-Patent Document 1 arbekacin has been used in Japan as a specific drug for MRSA infection since the end of 1990. Yes.
  • multidrug-resistant bacteria are increasing not only in Gram-positive bacteria such as MRSA, but also in Gram-negative bacteria such as Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia, Acinetobacter, and Pseudomonas aeruginosa. Many of these bacteria are also resistant to conventional aminoglycosides, ⁇ -lactams and new quinolones, which often cause refractory infections.
  • the amino group at the 1-position of sisomicin is aminohydroxybutyric acid (HABA).
  • HABA aminohydroxybutyric acid
  • S -1-N- (4-amino-2-hydroxybutyryl) -6′-N-hydroxyethylsisomicin (prazomicin), which is acylated and alkylated at the 6′-position amino group, is effective (Patent Document 1).
  • prazomicin is effective against a part of multidrug-resistant gram-negative bacteria, it is ineffective for resistant gram-negative bacteria that produce methylase and is not sufficient in terms of basic antibacterial activity and safety.
  • Non-patent Document 2 A compound in which the hydroxyl group at position 5, 6 or 6 ′′ of apramycin is chemically modified is disclosed (Patent Documents 2, 3 and 4), and the amino group at position 1 or 4 ′′ of apramycin is chemically modified. Although compounds have been disclosed (Patent Documents 5 and 6), none of the compounds has clearly disclosed the effectiveness against resistant bacteria.
  • An object of the present invention is to provide a novel aminoglycoside antibiotic having antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative bacteria, and particularly effective against gram-positive and gram-negative bacteria exhibiting multidrug resistance. To do.
  • the present inventors have eagerly searched for a derivative of apramycin, which is a kind of aminoglycoside antibiotic, and found a compound having antibacterial activity against gram-positive bacteria and gram-negative bacteria. These compounds were also found to be effective against resistant bacteria such as MRSA and multidrug resistant gram-negative bacteria.
  • the present invention is based on these findings.
  • the present invention includes the following inventions.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or an amino group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an amino group
  • R 1 and R 4 may be combined to form a double bond
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an amino group
  • R 6 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an amino group
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an amino group
  • R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an amino group
  • R 11 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a fluorine atom
  • R 5 , R 8 and R 11 are hydroxyl groups
  • R 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an amino group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or an amino group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an amino group
  • R 1 and R 4 may be combined to form a double bond
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an amino group
  • R 8 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an amino group
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or an amino-C 1-6 alkyl group
  • R 10 represents a C 1-6 alkyl group, an amino-C 1-6 alkyl group, a guanidino-C 1-6 alkyl group, an amino-C 3-7 cycloalkyl group, an amino-C 3-7 cycloalkyl-C 1- 6 alkyl group,
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, or an amino-C 1-6 alkyl group
  • R 10 is a methyl group, a C 3-6 alkyl group, an amino-C 3-6 alkyl group, a guanidino-C 1-6 alkyl group, an amino-C 3-7 cycloalkyl group, an amino-C 3-7 cycloalkyl- C 1-6 alkyl group, amidino group, azetidino group optionally substituted with C 1-6 alkyl group, glycyl group, sarkosyl group, L-alanyl group, D-alanyl group, L-seryl group, D-seryl Group, ⁇ -alanyl group, L-isoceryl group, or D-isoceryl group] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (7), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the infection is sepsis, infective endocarditis, dermatological infection, surgical infection, orthopedic infection, respiratory infection, urinary tract infection, intestinal infection, peritonitis, marrow
  • the pharmaceutical composition according to (8) or (9), wherein the composition is membrane inflammation, ophthalmic area infection, or otolaryngological infection.
  • the compound of the present invention is advantageous in that it has a broad antibacterial spectrum from gram positive bacteria to gram negative bacteria. It is also advantageous in that it has antibacterial activity against multidrug-resistant gram-positive and gram-negative bacteria that cannot be dealt with by existing antibiotics. In particular, it is advantageous in that it is useful for the prevention or treatment of serious infections caused by MRSA, multidrug resistant gram-negative bacteria, and the like.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a sec-butyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, and 2-methylbutyl.
  • neopentyl group 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2, Examples include 2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, and 2-ethylbutyl group.
  • the amino -C 1-6 alkyl group, one to three hydrogen atoms means the above C 1-6 alkyl group substituted by an amino group, particular limitations on the position of substitution Absent.
  • Examples of the amino-C 1-6 alkyl group include an aminomethyl group, an aminoethyl group, an aminopropyl group, an aminobutyl group, an aminopentyl group, an aminohexyl group, and a 1,3-diaminopropanyl group.
  • the guanidino -C 1-6 alkyl group one to two hydrogen atoms means the above C 1-6 alkyl group substituted with a guanidino group, particular limitations on the position of substitution Absent.
  • Examples of the guanidino-C 1-6 alkyl group include a guanidinomethyl group, a guanidinoethyl group, a guanidinopropyl group, and the like.
  • the amino-C 3-7 cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms in which 1 to 2 hydrogen atoms are substituted with an amino group, and There are no particular restrictions.
  • Examples of the amino-C 3-7 cycloalkyl group include an aminocyclopropyl group, an aminocyclobutyl group, an aminocyclopentyl group, an aminocyclohexyl group, and an aminocycloheptyl group.
  • the amino -C 3-7 cycloalkyl -C 1-6 alkyl group means the above C 1-6 alkyl group substituted by the above amino -C 3-7 cycloalkyl group.
  • Examples of the amino-C 3-7 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group include an aminocyclopropylmethyl group, an aminocyclobutylmethyl group, an aminocyclopentylmethyl group, and an aminocyclohexylmethyl group.
  • the azetidino group which may be substituted with C 1-6 alkyl means an azetidino group which is unsubstituted or substituted with the above C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the azetidino group substituted with C 1-6 alkyl include an N-methyl azetidino group, an N-ethyl azetidino group, an N-propyl azetidino group, and an N-isopropyl azetidino group.
  • “optionally substituted” means that it may have one or more substituents and may be unsubstituted.
  • Aminoglycoside antibiotics The compounds of the present invention are represented by the general formula (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4) or (I-5) described above.
  • R 9 and R 10 in the above general formula (I) are each independently a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, an amino-C 1-6 alkyl group, a guanidino-C 1-6.
  • R 10 in the above general formula (I-2) is a C 1-6 alkyl group, an amino-C 1-6 alkyl group, a guanidino-C 1-6 alkyl group, an amino-C 3- A 7- cycloalkyl group, an amino-C 3-7 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group, an amidino group, or an azetidino group optionally substituted by a C 1-6 alkyl group;
  • R 10 in the above general formula (I-3) is a methyl group, a C 3-6 alkyl group, an amino-C 3-6 alkyl group, a guanidino-C 1-6 alkyl group, an amino- C 3-7 cycloalkyl group, amino-C 3-7 cycloalkyl-C 1-6 alkyl group, amidino group, or azetidino group which may be substituted with C 1-6 alkyl group.
  • the compound of the present invention can exist as a salt.
  • the salt include pharmaceutically acceptable non-toxic salts.
  • Specific examples of such salts include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide and hydroiodide, sulfate, nitrate, phosphate and perchloric acid.
  • Inorganic acid salts such as salt, carbonate, acetate, trichloroacetate, trifluoroacetate, hydroxyacetate, lactate, citrate, tartrate, oxalate, benzoate, mandelate, butyric acid Of amino acid salts such as salt, maleate, propionate, formate, malate, arginate, aspartate, glutamate, methanesulfonate, paratoluenesulfonate
  • sulfonates include inorganic acid salts such as sulfates.
  • the compounds of the present invention can exist as solvates.
  • Preferred solvates include hydrates and ethanol solvates.
  • the compound of the present invention can be produced according to the following methods A to U, but the method for producing the compound of the present invention is not limited thereto.
  • Method A is a method for producing a compound represented by the general formula (A4) by introducing a substituent at the 4 ′′ position of apramycin, followed by deprotection, and the steps are shown below.
  • the steps A1 to A3 were in accordance with the method described in US2013 / 0165395 A1.
  • Step A4 is a process for producing a compound represented by the general formula (A4) by deprotecting the amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by the formula (A3) after alkylation or amidinolysis.
  • this step for the monoalkylation, various ketones are reacted with the formula (A3) in the presence of an acid, and for dialkylation, various aldehydes in the presence of an acid with the formula (A3) and the reducing reagent.
  • the amidination can be achieved by reacting an amidinating reagent in the presence of a base.
  • Examples of the reducing agent used in this step include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, borane-2-methylpyridine complex, etc., preferably sodium cyanoborohydride.
  • Examples of the solvent used include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, dioxane, water or a mixed solvent thereof, and a mixed solvent of methanol and dioxane is preferable.
  • Amidination includes 1,3-bis (tert-butoxycarbonyl) -2- (trifluoromethanesulfonyl) guanidine (Goodman's reagent), N, N′-di- (t-butoxycarbonyl) thiourea, t-butyl- ( Z)-(((t-butoxycarbonyl) imino) (1H-pyrazol-1-yl) methyl) carbamate and the like, preferably Goodman's reagent, and the base is preferably triethylamine.
  • the reaction temperature is 10 ° C to 90 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • the benzyloxycarbonyl group can be removed by reacting with hydrogen and a catalytic reduction catalyst.
  • the catalytic reduction catalyst to be used include palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide and the like, preferably palladium-carbon.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixed solvent of these organic solvents and water is preferable.
  • the reaction temperature is 10 ° C. to 30 ° C., and the reaction time is usually 1 to 24 hours.
  • Cyclic carbamate can be removed by hydrolysis with a base. Examples of the base include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the reaction temperature is 20 ° C. to 110 ° C., and the reaction time is usually 0.5 to 48 hours.
  • Step A5 is a process for producing a compound represented by the formula (A5) by introducing a benzyl group for monoalkylation of the amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by the formula (A3).
  • This step is achieved by reacting a compound of formula (A3) with benzaldehyde and sodium borohydride in the presence of a base, such as methanol, tetrahydrofuran, dioxane and these as the solvent used in step A5.
  • the mixed solvent is preferably methanol, and the reaction temperature is 10 ° C. to 20 ° C.
  • the reaction time is 1 to 2 hours.
  • Step A6 is a process for producing a compound represented by the general formula (A4) by deprotecting the benzylated amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by the formula (A5) after alkylation. This step is achieved by reacting various aldehydes with a compound of formula (A5) and a reducing reagent in the presence of an acid.
  • Examples of the solvent used in this step include tetrahydrofuran, dioxane, methanol, and mixed solvents thereof.
  • Examples of the reducing reagent include sodium cyanoborohydride and borane-2-methylpyridine complex.
  • Method B is a method for producing compounds represented by formula (B5) and formula (B7) by chemically modifying the 5-position of the compound in which only the 5-position hydroxyl group of apramycin is released and then deprotecting. Yes, the process is as shown below.
  • Step B1 is a process for producing a compound represented by the formula (B1) by introducing a t-butoxycarbonyl group into an amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by the formula (A3). This step is achieved by reacting the compound of formula (A3) with di-t-butyl dicarbonate in the presence of a base.
  • Examples of the solvent used in this step include water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of water and N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the base used include sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, and triethylamine, preferably triethylamine.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is 1 to 3 hours.
  • Step B2 is a step in which a benzoyl protecting group is selectively introduced into the 6-position, 2 ′′ -position, 3 ′′ -position and 6 ′′ -position hydroxyl group of the compound represented by formula (B1). This step is achieved by reacting the compound of formula (B1) with benzoyl chloride in the presence of a base.
  • Examples of the solvent used in this step include pyridine, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and preferably pyridine.
  • Examples of the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, preferably pyridine.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 5 hours.
  • Step B3 is a process for producing a compound represented by formula (B3) and formula (B3 ′) by epimerizing or epifluorinating the hydroxyl group at the 5-position of the compound represented by formula (B2). .
  • This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (B2) with diethylaminosulfur trifluoride (DAST).
  • DAST diethylaminosulfur trifluoride
  • Examples of the solvent used in this step include toluene, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and preferably methylene chloride.
  • the reaction temperature is ⁇ 5 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is 1 to 5 hours.
  • Step B4 is a process for producing a compound represented by formula (B4) by removing a benzoyl group and a t-butoxycarbonyl group of a compound represented by formula (B3).
  • the compound represented by the formula (B3) is reacted with a base to remove the protecting group for the hydroxyl group, and then the resulting compound is reacted with an acid to remove the protecting group for the 4 ′′ -position amino group. Is achieved.
  • Examples of the solvent used in the step of removing the protective group for the hydroxyl group include methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tert-butyl alcohol, methylene chloride, chloroform, and mixed solvents thereof, and preferably a mixed solvent of methanol and chloroform. It is.
  • Examples of the base to be used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like, preferably sodium methoxide.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 5 hours.
  • Examples of the solvent used in the step of removing the protecting group at the 4 ′′ -position of the amino group include ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile, acetone, methanol and the like, preferably methanol.
  • the acid used is p. -Toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc., preferably trifluoroacetic acid
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 5 hours. .
  • Step B5 is a process for removing the benzyloxycarbonyl group and cyclic carbamate of the compound represented by formula (B4) to produce a compound represented by formula (B5).
  • the benzyloxycarbonyl group can be removed by reacting with hydrogen and a catalytic hydrogen reduction catalyst.
  • the catalytic hydrogen reduction catalyst to be used include palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide and the like, preferably palladium-carbon.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in this reaction, but methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, or a mixed solvent of these organic solvents and water is preferable.
  • the reaction temperature is 10 ° C.
  • Cyclic carbamate can be removed by hydrolysis with a base.
  • the base include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the reaction is performed at a temperature of 90 ° C. to 110 ° C., and the reaction time is usually 0.5 to 1 hour.
  • Step B6 is a process for producing a compound represented by formula (B6) by removing a benzoyl group and a t-butoxycarbonyl group of a compound represented by formula (B3 ′).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in Step B4 described above.
  • Step B7 is a process for removing the benzyloxycarbonyl group and cyclic carbamate of the compound represented by formula (B6) to produce a compound represented by formula (B7). Removal of the protecting group can be carried out under the same conditions as in Step B5 described above.
  • Method C is a method in which a leaving group is introduced at the 5-position of apramycin, and then a 6-deoxy-5-epi form, a 6-deoxy-5-fluoro form and a 5-azide are introduced via a 5,6-anhydro intermediate.
  • This is a method for producing a compound represented by the formulas (C6), (C8) and (C11) by obtaining a -6-deoxy form and then deprotecting the steps, as shown below.
  • Step C1 is a process for producing a compound represented by formula (C1) by introducing a methanesulfonyl group into the 5-position hydroxyl group of a compound represented by formula (B2). This step is achieved by reacting the compound of formula (B2) with methanesulfonyl chloride in the presence of a base.
  • Examples of the solvent used in this step include pyridine, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and preferably methylene chloride.
  • Examples of the base used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and 4-dimethylaminopyridine is preferable.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 2 hours.
  • Step C2 is a step in which the benzoyl group of the compound represented by formula (C1) is removed and at the same time the 5th and 6th positions are anhydrolated (epoxidized), and then the 2 ", 3" and 6 "position hydroxyl groups
  • a compound represented by the formula (C2) is produced by introducing a benzoyl protecting group into the compound, and this step reacts the compound represented by the formula (C1) with a base and then in the presence of the base, benzoyl This is accomplished by reacting with chloride.
  • Examples of the solvent used for debenzoylation and anhydrolysis include methanol, ethanol, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and preferably chloroform.
  • Examples of the base used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and preferably sodium methoxide.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 5 hours.
  • Benzoylation can be performed under the same conditions as in the above-mentioned Step B2.
  • Step C3 is a process for producing a compound represented by formula (C3) by cleaving an epoxide of a compound represented by formula (C2).
  • This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (C2) with sodium iodide in the presence of an acidic buffer.
  • the solvent used in this step include acetone, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like, and acetone is preferred.
  • the acidic buffer used include 5% sodium acetate solution.
  • the reaction temperature is 60 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 1 to 6 hours.
  • Step C4 is a process for producing a compound represented by formula (C4) by reducing iodo of a compound represented by formula (C3). This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (C3) with tributyltin hydride in the presence of 2,2′-azobis (isobutyronitrile).
  • Examples of the solvent used in this step include toluene, tetrahydrofuran, dioxane and the like, preferably dioxane.
  • the reaction temperature is 60 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 3 to 8 hours.
  • Step C5 is a process for producing a compound represented by formula (C5) by removing a benzoyl group and a t-butoxycarbonyl group of a compound represented by formula (C4).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in Step B4 described above.
  • Step C6 is a process for the preparation of a compound represented by the formula (C6) by removing a benzyloxycarbonyl group and a cyclic carbamate of a compound represented by the formula (C5). Removal of the protecting group can be carried out under the same conditions as in Step B5 described above.
  • Step C7 is a process for producing a compound represented by the formula (C7) by epifluorinating the 5-position of the compound represented by the formula (C4). Epifluorination can be carried out under the same conditions as in the above-mentioned Step B3.
  • Step C8 is a process for producing a compound represented by formula (C8) by removing a protecting group of a compound represented by formula (C7). Removal of the protecting group can be carried out under the same conditions as in Steps B4 and B5 described above.
  • Step C9 is a process for producing a compound represented by formula (C9) by methanesulfonylating a 5-position hydroxyl group of a compound represented by formula (C4). Methanesulfonylation can be performed under the same conditions as in Step C1 described above.
  • Step C10 is a process for producing a compound represented by formula (C10) by azidating the 5-position of a compound represented by formula (C9). This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (C9) with sodium azide.
  • the solvent used in this step include acetone, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane and the like, and N, N-dimethylformamide is preferable.
  • the reaction temperature is 60 to 100 ° C., and the reaction time is 1 to 6 hours.
  • Step C11 is a process for producing a compound represented by formula (C11) by removing a protecting group of a compound represented by formula (C10). Removal of the protecting group can be performed under the same conditions as in Steps B4 and B5 described above.
  • Method D is a method for producing a compound represented by the formula (D2) by reducing and deprotecting the 5-position of the compound represented by the formula (C1) of Method C, followed by reduction and deprotection. Is as shown below.
  • Step D1 is a process for producing a compound represented by formula (D1) by azidating the 5-position of a compound represented by formula (C1). The azidation can be performed under the same conditions as in Step C10 described above.
  • Step D2 is a process for removing the protecting group of the compound represented by formula (D1) to produce a compound represented by formula (D2). Removal of the protecting group can be performed under the same conditions as in Steps B4 and B5 described above.
  • Method E is a method for producing a compound represented by the formula (E3) by chlorinating the 5-position of the compound represented by the formula (B2) of Method B, followed by azidation and deprotection. The process is as shown below.
  • Step E1 is a process for producing a compound represented by formula (E1) by chlorinating 5-position of a compound represented by formula (B2). This step is achieved by reacting the compound of formula (B2) with sulfuryl chloride in the presence of a base.
  • Examples of the solvent used in this step include pyridine, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and preferably methylene chloride.
  • Examples of the base used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and 4-dimethylaminopyridine is preferable.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 2 hours.
  • Step E2 is a process for producing a compound represented by formula (E2) by azidating the 5-position of a compound represented by formula (E1). The azidation can be performed under the same conditions as in Step C10 described above.
  • Step E3 is a process for removing the protecting group of the compound represented by formula (E2) to produce a compound represented by formula (E3). Removal of the protecting group can be performed under the same conditions as in Steps B4 and B5 described above.
  • Method F is a common intermediate of Method C, which comprises azidating the 6-position of the compound represented by the formula (C2), and then fluorinating and deprotecting the 5-position to thereby remove the compound represented by the formula (F3). It is a manufacturing method, and the process is as shown below.
  • Step F1 is a process for producing a compound represented by formula (F1) by cleaving the epoxide of a compound represented by formula (C2) to convert it into an azide and a hydroxyl group. This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (C2) with sodium azide in the presence of ammonium chloride.
  • Examples of the solvent used in this step include acetone, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and dioxane, and N, N-dimethylformamide is preferable.
  • the reaction temperature is 60 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 1 to 6 hours.
  • Step F2 is a process for producing a compound represented by formula (F2) by fluorinating the 5-position of the compound represented by formula (F1).
  • the fluorination can be performed under the same conditions as in the aforementioned Step B3.
  • Step F3 is a process for producing a compound represented by formula (F3) by removing a protecting group from a compound represented by formula (F2). Removal of the protecting group can be performed under the same conditions as in Steps B4 and B5 described above.
  • Method G is a 2 ′′, 3 ′′ -anhydro intermediate after introducing a leaving group at the 3 ′′ position of the compound of the formula (G3), which is obtained only from the 3 ′′ position hydroxyl group obtained in 4 steps from apramycin.
  • a leaving group at the 3 ′′ position of the compound of the formula (G3) which is obtained only from the 3 ′′ position hydroxyl group obtained in 4 steps from apramycin.
  • Step G1 is a process for producing a compound represented by formula (G1) by introducing a protecting group into the 5- and 6-position hydroxyl groups of a compound represented by formula (A1). This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (A1) with 1,1-dimethoxycyclohexane in the presence of an acid.
  • the solvent used in this step include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the acid used include p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, camphorsulfonic acid, hydrochloric acid and the like, and p-toluenesulfonic acid is preferable.
  • the reaction temperature is 20 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is 1 to 8 hours.
  • Step G2 is a process for cyclic carbamation of the 6′-position and 7′-position and the 4 ′′ -position and 6 ′′ -position of the compound represented by the formula (G1) to produce the compound represented by the formula (G2). It is a process to do. Cyclic carbamation can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A2.
  • Step G3 is a process for producing a compound represented by formula (G3) by selectively introducing a benzoyl protecting group into the 2 ′′ -position hydroxyl group of a compound represented by formula (G2).
  • the introduction of the protecting group can be carried out under the same conditions as in Step B2 described above.
  • Step G4 is a process for preparing a compound represented by formula (G4) by introducing a benzylsulfonyl group into the 3 ′′ -position hydroxyl group of a compound represented by formula (G3). This is achieved by reacting the compound of formula (G3) with benzylsulfonyl chloride in the presence of a base.
  • a base examples include pyridine, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and pyridine is preferable.
  • the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, preferably pyridine.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is 0.5 to 1 hour.
  • Step G5 is a step in which the benzoyl group of the compound represented by formula (G4) is removed and at the same time the 2 ′′ position and the 3 ′′ position are anhydrolated (epoxidized) to form a compound represented by formula (G5). It is a manufacturing process. This step is achieved by reacting the compound represented by formula (G4) with a base.
  • Examples of the solvent used for anhydrolysis include methanol, ethanol, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and preferably chloroform.
  • Examples of the base used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and preferably sodium methoxide.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 5 hours.
  • Step G6 is a step of producing a compound represented by formula (G6) and formula (G6 ′) by cleaving the epoxide of the compound represented by formula (G5) to convert it into an azide and a hydroxyl group. .
  • the azidation can be carried out under the same conditions as in the aforementioned F1 step.
  • Step G7 is a process for producing a compound represented by formula (G7) by removing a protecting group of a compound represented by formula (G6). This step is achieved by removing the protecting group of the hydroxyl group by acid hydrolysis of the compound represented by the formula (G6), and then removing the protecting group of the amino group by catalytic reduction and alkaline hydrolysis of the obtained compound. Is done.
  • the acid used for the acid hydrolysis include 1N hydrochloric acid, 1N sulfuric acid, 80% aqueous acetic acid, 80% aqueous formic acid, and the like, and preferably 80% aqueous acetic acid.
  • the reaction temperature is 30 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is 1 to 3 hours. Removal of the amino-protecting group can be performed under the same conditions as in Step B5 described above.
  • Step G8 is a process for producing a compound represented by formula (G8) by removing the protecting group of the compound represented by formula (G6 ′). Removal of the protecting group can be carried out under the same conditions as in Step G7 described above.
  • Method H In Method H, a 3′-position hydroxyl group was introduced after introducing a leaving group at the 3 ′′ -position of the compound represented by Formula (G3), which was obtained from apramycin in 4 steps and released only at the 3 ′′ -position hydroxyl group.
  • This is a method for producing a compound represented by the formula (H3) by inversion and then deprotection, and the steps are as shown below.
  • Step H1 is a step for producing a compound represented by formula (H1) by introducing a trifluoromethanesulfonyl group into the 3 ′′ -position hydroxyl group of a compound represented by formula (G3). This is achieved by reacting the compound of formula (G3) with trifluoromethanesulfonic anhydride in the presence of a base.
  • a base examples include pyridine, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, and preferably methylene chloride.
  • the base to be used include triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, preferably pyridine.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 ° C. to 5 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 1 hour.
  • Step H2 is a step of producing a compound represented by the formula (H2) by epimerizing the 3 ′′ -position hydroxyl group of the compound represented by the formula (H1) and cyclic carbamate the 4 ′′ -position. is there. Epilation in this step is achieved by base treatment after reacting the compound represented by the formula (H1) with cesium acetate.
  • the solvent used in this step include dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane and the like, and N, N-dimethylformamide is preferable.
  • the reaction temperature is 50 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is 1 to 3 hours.
  • Examples of the base used for cyclic carbamation include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc., preferably sodium methoxide. is there.
  • the reaction temperature is 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 3 hours.
  • Step H3 is a process for producing a compound represented by formula (H3) by removing a protecting group of a compound represented by formula (H2). Removal of the protecting group can be carried out under the same conditions as in Step G7 described above.
  • Method I is a method in which epoxide of a compound represented by the formula (G5) obtained in 6 steps from apramycin is diaxially cleaved to obtain a 2 ′′, 3 ′′ -diepi isomer, and then deprotected, This is a method for producing the compound represented by (I3), and the steps thereof are as shown below.
  • Step I1 is a process for producing a compound represented by formula (I1) by cyclic carbamate formation at positions 4 ′′ and 6 ′′ of a compound represented by formula (G5). Cyclic carbamation can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A2.
  • Step I2 is a step for producing a compound represented by formula (I2) by 2 ′′, 3 ′′ -diepilation of a compound represented by formula (I1) by acid hydrolysis.
  • the acid used for the acid hydrolysis include 1N hydrochloric acid, 1N sulfuric acid, 80% aqueous acetic acid, 80% aqueous formic acid, and the like, and preferably 80% aqueous acetic acid.
  • the reaction temperature is 30 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is 1 to 3 hours.
  • Step I3 is a process for removing the benzyloxycarbonyl group and cyclic carbamate of the compound represented by formula (I2) to produce the compound represented by formula (I3). Removal of the protecting group can be carried out under the same conditions as in Step B5 described above.
  • Method J is a method for producing a compound represented by the formula (J4) by fluorinating and then deprotecting the 6 ′′ position of the compound represented by the formula (A1) obtained in 3 steps from apramycin. The process is as shown below.
  • Step J1 is a process for producing a compound represented by the formula (J1) by introducing protecting groups at the 5-position, 6-position and 2 ′′ -position, 3 ′′ -position hydroxyl group of the compound represented by the formula (A1). It is a process to do. This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (A1) with 1,1-dimethoxycyclohexane in the presence of an acid.
  • Examples of the solvent used in this step include N, N-dimethylformamide, methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate and the like, and preferably N, N-dimethylformamide.
  • Examples of the acid used include p-toluenesulfonic acid, pyridinium p-toluenesulfonate, camphorsulfonic acid, hydrochloric acid and the like, and p-toluenesulfonic acid is preferable.
  • the reaction temperature is 40 ° C. to 60 ° C. and a reduced pressure of 20 to 40 Torr.
  • the reaction time is 1 to 8 hours.
  • Step J2 is a process for producing a compound represented by formula (J2) by cyclic carbamate formation at positions 6 ′ and 7 ′ of a compound represented by formula (J1). Cyclic carbamation can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A2.
  • Step J3 is a step for producing a compound represented by formula (J3) by fluorinating the 6 ′′ position of a compound represented by formula (J2). Fluorination is the same as in the above-mentioned Step B3. Can be performed under the following conditions.
  • Step J4 is a process for producing a compound represented by formula (J4) by removing a protecting group of a compound represented by formula (J3). Removal of the protecting group can be carried out under the same conditions as in Step G7 described above.
  • Method K a benzylsulfonyl group is introduced into the 6 ′′ hydroxyl group of the compound represented by formula (G5) obtained in 6 steps from apramycin, and then the 3 ′′ and 6 ′′ positions are iodinated, reduced, and then removed.
  • This is a method for producing a compound represented by the formula (K4) by protecting, and the steps are as shown below.
  • Step K1 is a process for producing a compound represented by formula (K1) by introducing a benzylsulfonyl group into the 6 ′′ -position hydroxyl group of a compound represented by formula (G5). It can be performed under the same conditions as in the aforementioned G4 step.
  • Step K2 is a step in which the epoxide of the compound represented by the formula (K1) is cleaved to convert to iodo and a hydroxyl group, and the benzylsulfonyloxy group at the 6 ′′ position is further converted to iodo, and represented by the formula (K2).
  • the iodination can be carried out under the same conditions as in Step C3 described above.
  • Step K3 is a process for producing a compound represented by formula (K3) by reducing iodo of a compound represented by formula (K2). The reduction can be performed under the same conditions as in Step C4 described above.
  • Step K4 is a process for producing a compound represented by formula (K4) by removing a protecting group of a compound represented by formula (K3). Removal of the protecting group can be carried out under the same conditions as in Step G7 described above.
  • Method L is a method in which a 6-position hydroxyl group of a compound represented by the formula (E1) obtained in 6 steps from apramycin is selectively substituted with a chloro group and deprotected after reduction to give a formula (L5) The process is as shown below.
  • Step L1 is a process for producing a compound represented by formula (L1) by removing a benzoyl group of a compound represented by formula (E1). Debenzoylation can be carried out under the same conditions as in the aforementioned Step G5.
  • Step L2 is a process for producing a compound represented by formula (L2) by selectively substituting the chloro group for the 6 ′′ -position hydroxyl group of the compound represented by formula (L1).
  • the step is achieved by reacting the compound represented by the formula (L1) with triphenylphosphine and carbon tetrachloride, and the solvent used in this step includes dioxane, N, N-dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran and the like.
  • N, N-dimethylformamide is preferable, and the reaction temperature is 40 ° C. to 90 ° C.
  • the reaction time is 1 to 6 hours.
  • Step L3 is a process for producing a compound represented by formula (L3) by reducing chloro groups at the 5-position and 6 ′′ -position of a compound represented by formula (L2). It can carry out on the same conditions as the C4 process.
  • Step L4 is a process for the preparation of a compound represented by formula (L4) by removing the t-butoxycarbonyl group at the 4 ′′ position of a compound represented by formula (L3).
  • the solvent include ethyl acetate, methylene chloride, acetonitrile, acetone, methanol, etc., preferably methanol, and the acid used is p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid. Preferred is trifluoroacetic acid
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 50 ° C.
  • the reaction time is 1 to 2 hours.
  • Step L5 is a process for producing a compound represented by formula (L5) by removing a protecting group of a compound represented by formula (L4). Removal of the protecting group can be carried out under the same conditions as in Step G7 described above.
  • Method M obtains a 3 ′′ -deoxy form via a compound represented by the formula (G5) obtained in 6 steps from apramycin, which is converted to a 5-OH form, and then converted to 5-deoxy form.
  • the compound represented by the formula (M7), the formula (M9) and the formula (M10) is converted into a 5-isomer, a 5-epi-form and a 5-epifluoro-form and then deprotected, Is as shown below.
  • Step M1 is a process for producing a compound represented by formula (M1) by cleaving an epoxide of a compound represented by formula (G5) to convert it into iodine and a hydroxyl group.
  • the iodination can be carried out under the same conditions as in Step C3 described above.
  • Step M2 is a process for producing a compound represented by formula (M2) by reducing iodo of a compound represented by formula (M1). The reduction can be performed under the same conditions as in Step C4 described above.
  • Step M3 is a process for producing a compound represented by formula (M3) by benzoylating hydroxyl groups at the 2 ′′ and 6 ′′ positions of the compound represented by formula (M2). Benzoylation can be carried out under the same conditions as in Step B2 described above.
  • Step M4 is a process for producing a compound represented by the formula (M4) by selectively benzoylating the 6-position after decyclohexyliding the 5- and 6-positions of the compound represented by the formula (M3). It is a process to do.
  • the acid used for decyclohexylidene include 1N hydrochloric acid, 1N sulfuric acid, 80% acetic acid aqueous solution, 80% formic acid aqueous solution, and the like, preferably 80% acetic acid aqueous solution.
  • the reaction temperature is 30 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is 1 to 3 hours. Benzoylation can be carried out under the same conditions as in Step B2 described above.
  • Step M5 is a process for producing a compound represented by formula (M5) by chlorinating 5-position of a compound represented by formula (M4). Chlorination can be performed under the same conditions as in Step E1 described above.
  • Step M6 is a process for the preparation of a compound represented by formula (M6) by reducing the chloro group at the 5-position of the compound represented by formula (M5). The reduction can be performed under the same conditions as in Step C4 described above.
  • Step M7 is a process for the preparation of a compound represented by the formula (M7) by removing a protecting group from a compound represented by the formula (M6).
  • the hydroxyl-protecting group of the compound represented by the formula (M6) is removed by base treatment, and then the resulting compound is subjected to catalytic reduction and alkaline hydrolysis treatment to remove the amino-protecting group. Is achieved. Removal of the hydroxyl protecting group can be carried out under the same conditions as in Step B4 and removal of the amino protecting group can be carried out under the same conditions as in Step B5.
  • Step M8 is a process for producing a compound represented by formula (M8) and formula (M8 ′) by epimerizing or epifluorinating the hydroxyl group at the 5-position of the compound represented by formula (M4). is there. This step can be performed under the same conditions as in step B3 described above.
  • Step M9 is a process for producing a compound represented by formula (M9) by removing a protecting group from a compound represented by formula (M8).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in Step M7 described above.
  • Step M10 is a process for the preparation of a compound represented by formula (M10) by removing a protecting group from a compound represented by formula (M8 ′).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in Step M7 described above.
  • Method N is a 5-epi-6-deoxy compound, a 5,6-dideoxy compound, and a 5-epiamino compound via a compound represented by the formula (M4) obtained in 10 steps from apramycin.
  • This is a method for producing the compounds represented by the formula (N5), the formula (N7) and the formula (N9) by inducing and then deprotecting, and the steps are as shown below.
  • Step N1 is a process for producing a compound represented by formula (N1) by introducing a methanesulfonyl group into the 5-position hydroxyl group of a compound represented by formula (M4). Methanesulfonylation can be performed under the same conditions as in Step C1 described above.
  • Step N2 is a step in which the benzoyl group of the compound represented by formula (N1) is removed and at the same time the 5th and 6th positions are anhydrolated (epoxidized), and then the benzoyl protecting group is added to the 2 ′′ and 6 ′′ position hydroxyl groups.
  • Step N3 is a process for producing a compound represented by formula (N3) by cleaving the epoxide of a compound represented by formula (N2) to convert it into iodine and a hydroxyl group. This step can be performed under the same conditions as in step C3 described above.
  • Step N4 is a process for producing a compound represented by formula (N4) by reducing iodo at the 6-position of a compound represented by formula (N3). The reduction can be performed under the same conditions as in Step C4 described above.
  • Step N5 is a process for producing a compound represented by formula (N5) by removing a protecting group of a compound represented by formula (N4).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in Step M7 described above.
  • Step N6 is a process for producing a compound represented by formula (N6) by a benzylsulfonylation of the 5-position hydroxyl group of a compound represented by formula (N3), followed by addition of water and elimination reaction. is there. Benzylsulfonylation can be carried out under the same conditions as in Step G4 described above. The reaction temperature after adding water is 40 ° C to 90 ° C. The reaction time is 1 to 5 hours.
  • Step N7 is a process for producing a compound represented by formula (N7) by removing a protecting group of a compound represented by formula (N6) and reducing a double bond. This step can be performed under the same conditions as in step M7 described above.
  • Step N8 is a process for producing a compound represented by formula (N8) by azidating the 5-position of a compound represented by formula (N1). The azidation can be performed under the same conditions as in Step C10 described above.
  • Step N9 is a process for producing a compound represented by formula (N9) by removing the protecting group of the compound represented by formula (N8).
  • the removal of the protecting group and the conversion of the azide group into an amino group can be performed under the same conditions as in Step M7 described above.
  • Method O is a method for producing a compound represented by formula (O5) from a compound represented by formula (I1) described above, and the steps thereof are as shown below.
  • Step O1 is a step of producing a compound represented by the formula (O1) by cleaving the epoxide of the compound represented by the formula (I1) to convert it into iodine and a hydroxyl group. This step can be performed under the same conditions as in step C3 described above.
  • Step O2 is a process for producing a compound represented by formula (O2) by reducing iodo at the 2 ′′ position of a compound represented by formula (O1). It can be performed under the same conditions as in the process.
  • Step O3 is a step of removing cyclohexylidene at the 5- and 6-positions of the compound represented by the formula (O2) and then selectively O-benzoylating the 6- and 3 ′′ -positions.
  • decyclohexylidene and benzoylation can be carried out under the same conditions as in Step M4.
  • Step O4 is a process for producing a compound represented by formula (O4) by replacing the 5-position hydroxyl group of a compound represented by formula (O3) by epifluorination. This step can be performed under the same conditions as in step B3 described above.
  • Step O5 is a process for producing a compound represented by formula (O5) by removing a protecting group of a compound represented by formula (O4).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in Step M7 described above.
  • Method P is a method for producing a compound represented by formula (P4) through inversion of the 5-position from a compound represented by formula (H2) obtained in 5 steps from apramycin. As shown in
  • Step P1 is a process in which the 5- and 6-positions of the compound represented by formula (H2) are decyclohexylidated, and the hydroxyl groups at the 6-position, 2 ′′ -position and 6 ′′ -position are selectively benzoylated to form
  • This is a process for producing a compound represented by (P1).
  • Decyclohexylidation and benzoylation can be carried out under the same conditions as in Step M4 described above.
  • Step P2 is a process for producing a compound represented by formula (P2) by introducing a methanesulfonyl group into the free 5-position hydroxyl group of a compound represented by formula (P1). Methanesulfonylation can be performed under the same conditions as in Step C1 described above.
  • Step P3 is a process for producing a compound represented by formula (P3) by inverting the 5-position of the compound represented by formula (P2).
  • the reaction is achieved by reacting the compound represented by formula (P2) with cesium acetate.
  • the solvent used in this step include dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane and the like, and N, N-dimethylformamide is preferable.
  • the reaction temperature is 80 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time is 3 to 6 hours.
  • Step P4 is a process for producing a compound represented by formula (P4) by removing a protecting group of a compound represented by formula (P3).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in Step M7 described above.
  • Method Q is represented by formula (Q4) by selectively chlorinating, reducing and then deprotecting the 6 ′′ hydroxyl group of the compound represented by formula (C4) obtained in 9 steps from apramycin. This is a method for producing a compound, and the steps are as shown below.
  • Step Q1 is a process for producing a compound represented by formula (Q1) by removing a benzoyl group of a compound represented by formula (C4). Debenzoylation can be carried out under the same conditions as in the aforementioned Step L1.
  • Step Q2 is a step for selectively chlorinating the 6 ′′ hydroxyl group of the compound represented by formula (Q1) to produce a compound represented by formula (Q2). Chlorination is as described above. It can carry out on the conditions similar to a 2nd process.
  • Step Q3 is a process for the preparation of a compound represented by formula (Q3) by reducing the chloro group at the 6 ′′ position of a compound represented by formula (Q2). It can be performed under the same conditions as in the process.
  • Step Q4 is a process for producing a compound represented by formula (Q4) by removing a protecting group of a compound represented by formula (Q3). Removal of the protecting group can be carried out under the same conditions as in Steps L4 and B5 described above.
  • Method R selectively chlorinates, reduces, and reduces the 6 ′′ hydroxyl group from the compound represented by formula (C3) obtained in 8 steps from apramycin via the 5,6-dideoxy-5-eno form.
  • Step R1 is a step of producing a compound represented by the formula (R1) by a benzylsulfonylation of the 5-position hydroxyl group of the compound represented by the formula (C3), followed by addition of water. is there. This step can be performed under the same conditions as in the above-mentioned N6th step.
  • Step R2 is a process for producing a compound represented by formula (R2) by removing a benzoyl group of a compound represented by formula (R1). This step is achieved by reacting the compound represented by the formula (R1) with a base. Debenzoylation can be carried out under the same conditions as in the aforementioned Step G5.
  • Step R3 is a step for selectively chlorinating a 6 ′′ -position hydroxyl group of a compound represented by formula (R2) to produce a compound represented by formula (R3). Chlorination is described above. It can carry out on the conditions similar to a 2nd process.
  • Step R4 is a process for producing a compound represented by formula (R4) by reducing the chloro group at the 6 ′′ position of a compound represented by formula (R3). It can carry out on the conditions similar to L3 process.
  • Step R5 is a process for producing a compound represented by the formula (R5) by removing t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group and cyclic carbamate of the compound represented by the formula (R4). .
  • Removal of the t-butoxycarbonyl group can be performed under the same conditions as in Step L4 described above. Removal of the benzyloxycarbonyl group is achieved by reacting with metallic sodium in liquid ammonia. The reaction temperature is -70 ° C to -30 ° C, and the reaction time is usually 1 to 2 hours.
  • Cyclic carbamate can be removed by hydrolysis with a base. Examples of the base include sodium hydroxide and potassium hydroxide. The reaction is completed at a temperature of 90 ° C. to 110 ° C., usually in 0.5 to 1 hour.
  • Step R6 is a process for producing a compound represented by formula (R6) by hydrogenating the 5,6-position of a compound represented by formula (R5). Hydrogenation is accomplished by reacting with hydrogen and a catalytic hydrogen reduction catalyst.
  • the catalytic hydrogen reduction catalyst to be used include palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide and the like, preferably platinum oxide.
  • the solvent used is preferably water.
  • the reaction temperature is 10 ° C. to 30 ° C., and the reaction time is usually 1 to 2 hours.
  • Method S a compound represented by the general formula (S1) is produced by introducing a substituent into the amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by the general formula (S), followed by deprotection.
  • the method is as follows.
  • Step S1 is a process for producing a compound represented by the general formula (S1) by deprotecting the amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by the general formula (S) after alkylation or amidinolysis. This step can be performed under the same conditions as in the above-mentioned Step A4.
  • Step S2 is a step in which a benzyl group is introduced into the amino group in advance for monoalkylation of the amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by the general formula (S).
  • the benzylation can be carried out under the same conditions as in Step A5 described above.
  • Step S3 is a step for producing a compound represented by the general formula (S1) by deprotecting the amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by the general formula (S2) after alkylation. This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A6.
  • T Method T method uses a compound represented by the formula (R1) obtained in 9 steps from apramycin, introduces a substituent to the amino group at the 4 ′′ position, and then deprotects it to give a general formula ( This is a method for producing a compound represented by T2), and the steps are as shown below.
  • Step T1 is a process for producing a compound represented by formula (T1) by removing a benzoyl group and a t-butoxycarbonyl group of a compound represented by formula (R1).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in Step B4 described above.
  • Step T2 is a process for producing a compound represented by the general formula (T2) by deprotecting the free amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by the formula (T1) after alkylation or amidinolysis. This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A4.
  • Step T3 is a step in which a benzyl group is introduced in advance for monoalkylation of the amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by formula (T1), and the compound represented by formula (T3)
  • the benzylation can be carried out under the same conditions as in Step A5 described above.
  • Step T4 is a compound represented by the general formula (T2) in which the benzyl group is deprotected after alkylating the benzylated amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by the formula (T3). This step can be performed under the same conditions as in step A6 described above.
  • Method U is a compound obtained by apramycin in 12 steps, and a compound represented by the formula (M6) is used to obtain a 4 ′′ -position free amino group in 3 steps, and a substituent is introduced into this amino group.
  • M6 a compound represented by the formula (M6)
  • U4 a compound represented by the general formula (U4) by deprotection, and the steps are as shown below.
  • Step U1 is a process for removing a benzoyl group of a compound represented by formula (M6) to produce a compound represented by formula (U1). Debenzoylation can be carried out under the same conditions as in the aforementioned Step L1.
  • Step U2 is a process for producing a compound represented by formula (U2) by cyclic carbamate formation at positions 4 ′′ and 6 ′′ of a compound represented by formula (U1). Cyclic carbamation can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A2.
  • Step U3 is a step of hydrolyzing cyclic carbamates at positions 4 ′′ and 6 ′′ of the compound represented by formula (U2) to liberate an amino group at 4 ′′ and a hydroxyl group at 6 ′′.
  • the compound represented by the formula (U3) is produced.
  • the decarbamate can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A3.
  • Step U4 is a step of producing a compound represented by the general formula (U4) by deprotecting the amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by the formula (U3) after alkylation or amidinolysis. This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A4.
  • Method V is a method for producing a compound represented by the general formula (V1) by amidating the 4 ′′ -position amino group of the compound represented by the general formula (V) and then deprotecting it. The process is as shown below.
  • Step V1 is a process for producing a compound represented by the general formula (V1) by acylating and deprotecting the 4 ′′ -position amino group of the compound represented by the general formula (V). This step is achieved by reacting the compound of the general formula (V) with an active ester of various amino acid protected forms in the presence of a base, followed by deprotection.
  • the active ester used in this step includes N-hydroxyamine, S-alkyl, S-phenyl, and the like, preferably N-hydroxyamine N-hydroxysuccinimide ester.
  • the base is preferably triethylamine.
  • the reaction temperature is 10 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time is 1 to 24 hours.
  • Method W has a general formula in which a protecting group other than the benzyloxycarbonyl group of the compound represented by formula (D1) is removed, a substituent is introduced into the amino group at the 4 ′′ position, and then deprotected. This is a method for producing the compound represented by (W2), and the steps are as shown below.
  • Step W1 is a process for producing a compound represented by formula (W1) by removing a benzoyl group, a t-butoxycarbonyl group and a cyclic carbamate of a compound represented by formula (D1).
  • Benzoyl groups and cyclic carbamates can be removed by hydrolysis with a base. Examples of the base include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • the reaction is completed at a temperature of 10 ° C. to 100 ° C., usually in 0.5 to 16 hours. Removal of the t-butoxycarbonyl group can be performed under the same conditions as in Step L4 described above.
  • Step W2 is a process for producing a compound represented by the general formula (W2) by acylating or amidinating the 4 ′′ -position amino group of the compound represented by the general formula (W1) and then deprotecting it.
  • the amidination and deprotection can be carried out under the same conditions as in the above-mentioned Step A4, and the acylation can be carried out under the same conditions as in the above-mentioned Step V1.
  • Method X is a method for producing a compound represented by general formula (X4) in the same manner as method U using a compound represented by general formula (X), and the steps thereof are as shown below. is there.
  • Step X1 is a process for producing a compound represented by formula (X1) by removing a benzoyl group of a compound represented by formula (X). Debenzoylation can be carried out under the same conditions as in the aforementioned Step L1.
  • Step X2 is a process for producing a compound represented by formula (X2) by cyclic carbamate formation at positions 4 ′′ and 6 ′′ of a compound represented by formula (X1). Cyclic carbamation can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A2.
  • Step X3 is a step of hydrolyzing cyclic carbamates at positions 4 ′′ and 6 ′′ of the compound represented by formula (X2) to liberate an amino group at position 4 ′′ and a hydroxyl group at position 6 ′′.
  • the compound represented by the formula (X3) is produced.
  • the decarbamate can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A3.
  • Step X4 is a step of producing a compound represented by the general formula (X4) by deprotecting the amino group at the 4 ′′ position of the compound represented by the formula (X3) after alkylation or amidinolysis. This step can be performed under the same conditions as in the aforementioned step A4.
  • Method Y is a method for producing a compound represented by formula (Y3) in the same manner as method P using a compound represented by formula (O3), and the steps thereof are as shown below.
  • Step Y1 is a step for producing a compound represented by formula (Y1) by introducing a methanesulfonyl group into the free 5-position hydroxyl group of a compound represented by formula (O3). Methanesulfonylation can be performed under the same conditions as in Step C1 described above.
  • Step Y2 is a step of producing a compound represented by formula (Y2) by inverting the 5-position of the compound represented by formula (Y1). This reaction can be carried out under the same conditions as in the aforementioned Step P3.
  • Step Y3 is a process for producing a compound represented by formula (Y3) by removing a protecting group of a compound represented by formula (Y2).
  • the protecting group can be removed under the same conditions as in Step M7 described above.
  • the compound of the present invention and the above-mentioned compound obtained in the production process thereof can be purified and isolated by ordinary purification operations.
  • the purification and isolation method include a liquid separation operation method, a distillation method, a sublimation method, a precipitation method, a crystallization method, a silica gel column chromatography method using a normal phase or reverse phase silica gel as a filler, Amberlite® CG-50, Column chromatography using ion-exchange resins such as Dowex 50W X 2 or CM-Sephadex C-25, column chromatography using cellulose, preparative thin layer chromatography or high performance liquid chromatography Can be used.
  • the compound obtained in the above-mentioned manufacturing process can also be used for a subsequent process suitably, without performing isolation and purification.
  • the compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof have a broad antibacterial spectrum from gram positive bacteria to gram negative bacteria among pathogenic bacteria.
  • the compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof is against infectious disease-causing bacteria (MRSA, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa and the like). It has excellent antibacterial activity and can therefore be used as an antibacterial agent.
  • MRSA infectious disease-causing bacteria
  • an antibacterial agent comprising the compound of the present invention. Furthermore, according to another aspect of the present invention, there is provided the use of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, for the manufacture of an antibacterial agent.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof can be advantageously used as an antibacterial agent or a medicament in the prevention or treatment of infectious diseases. Therefore, according to another aspect of the present invention, there is provided a method for preventing or treating an infection, comprising a therapeutically effective amount of a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. Is provided to animals, including humans.
  • the infection to be treated is preferably a bacterial infection, such as sepsis, infective endocarditis, dermatological infection, surgical infection, orthopedic infection, respiratory infection, urine Include urinary tract infection, intestinal infection, peritonitis, meningitis, ophthalmological infection, or otolaryngological infection, preferably cutaneous purulent disease, burn / secondary wound infection, pneumonia, intrabronchial Infectious diseases, tuberculosis, pyelonephritis, enteritis (including food poisoning), conjunctivitis, otitis media and the like can be mentioned.
  • the animal to be prevented or treated is preferably a mammal, more preferably a human.
  • the dose of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof depends on the usage, type of pathogen, patient age, sex, body weight, disease severity, etc. As determined appropriately by those skilled in the art, in the case of oral administration to humans, for example, 0.1 to 1000 mg / kg per day for an adult, and 0.01 to 100 mg / kg in the case of intravenous administration. Can be administered.
  • the compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof have antibacterial activity against multidrug resistant Gram-positive and Gram-negative bacteria that cannot be addressed by existing antibiotics. ing.
  • the compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof are particularly useful for the prevention or treatment of serious infections caused by MRSA, multidrug resistant gram-negative bacteria, and the like.
  • compositions in particular a pharmaceutical composition, comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used orally or parenterally (eg, intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration, topical ocular administration, transocular administration, depending on the type of pathogen or disease, the nature of the patient, etc. It can be administered to all mammals including humans by any route of administration (pulmonary administration). Therefore, the pharmaceutical composition of the present invention can be made into a suitable preparation form according to the administration route. Examples of such preparation include injections, capsules, tablets, mainly used for intravenous injection, intramuscular injection, etc.
  • the above formulations are excipients, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, solubilizers, preservatives, flavoring agents, It can be produced by conventional methods using additives such as soothing agents and stabilizers.
  • additives such as soothing agents and stabilizers.
  • non-toxic additives include injections, eye drops, ear drops, and nasal drops, which are soluble or soluble that can form aqueous or use-soluble dosage forms.
  • Adjuvants distilled water for injection, physiological saline, ethanol, glycerin, propylene glycol, corn oil, sesame oil, etc.
  • pH adjusters inorganic acid addition salts: trisodium orthophosphate, sodium bicarbonate, etc., organic acid salts: citrate Sodium salt, organic basic salts: L-lysine, L-arginine, etc.
  • isotonic agents sodium chloride, glucose, glycerin, etc.
  • buffering agents sodium chloride, benzalkonium chloride, sodium citrate, etc.
  • Surfactants sorbitan monooleate, polysorbate 80, etc.
  • dispersants D-mannitol, etc.
  • stabilizers antioxidants: ascorbic acid, sodium sulfite) Um, sodium metabisulfite, etc., chelating agents: citric acid, tartaric acid) and the like.
  • Suitable formulation components white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin, cotton cloth, etc.
  • suitable formulation components white petrolatum, macrogol, glycerin, liquid paraffin, cotton cloth, etc.
  • pH adjusters sodium citrate, sodium hydroxide, etc.
  • isotonic agents sodium chloride, benzalkonium chloride, sodium citrate, etc.
  • buffers sodium chloride, Benzalkonium chloride, sodium citrate, etc.
  • powder inhalants include lactose as a carrier.
  • excipients lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc.
  • disintegrants carboxymethylcellulose calcium, etc.
  • binders hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • lubricants magnesium stearate, talc, etc.
  • coating agents shellac, hydroxypropylmethylcellulose, sucrose, titanium oxide, etc.
  • plasticizers glycerin, polyethylene glycol, etc.
  • substrates cocoa) Fat, polyethylene glycol, hard fat, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention in view of enhancing the effect of treating or preventing infectious diseases, includes one or more clinically useful antibacterial agents (for example, ⁇ -lactam antibacterial agents (carbapenems, cephalosporins, cephamycins, penicillins), glycopeptide antibacterial agents, ansamycin antibacterial agents, aminoglycoside antibacterial agents, quinolone antibacterial agents, monobactam antibacterial agents, Macrolide antibacterial agent, tetracycline antibacterial agent, chloramphenicol antibacterial agent, lincomycin antibacterial agent, streptogramin antibacterial agent, oxazolidinone antibacterial agent, fosfomycins, novobiocins, cycloserines, moenomycins, etc.) Or may be administered to a living body together with the antibacterial agent.
  • ⁇ -lactam antibacterial agents carbapenems, cephalosporins, cephamycins, penicillins
  • glycopeptide antibacterial agents for example, ⁇ -
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used to expand or improve the effectiveness of Gram-negative bacteria and existing antibacterial agents against resistant bacteria, so that drug efflux pump inhibitors and existing antibacterial agent-degrading enzymes ( ⁇ -lactamase etc.) may be contained or administered to a living body together with these inhibitors and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with a compound having no antibacterial activity (for example, a drug for treating complications) in consideration of enhancing the effect of treatment or prevention of infectious diseases.
  • the present invention includes such an embodiment.
  • Example 1 4 "-N-benzyl-1,3,2 '-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonylapramycin (A5), and 4" -N Of 2-methylapramycin (A4-a)
  • Example 1- (i) The title compound (A4-) was prepared in the same manner as in Example 1- (ii) using ⁇ mg (0.32 mmol) and 3-[(benzyloxycarbonyl) amino] propionaldehyde 80 mg of the compound (A5). b) 87.1 mg mg (46%) was obtained.
  • Example 1 80 mg of N-Boc-2-aminoacetaldehyde and 10 mg of NaBH 3 CN were added to 6 ml of a 10% acetic acid-methanol solution of 300 mg (0.30 mmol) of the compound (A5) of (i), and the mixture was stirred for 16 hours at room temperature. Reacted. After completion of the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 10 ml of 90% TFA-MeOH solution and reacted at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and washed with water.
  • the residue was dissolved in 10 ml of 50% 1,4-dioxane water, 0.5 ml of acetic acid and palladium black were added thereto, and catalytic reduction was performed at room temperature in a hydrogen atmosphere for 10 hours. After completion of the reaction, the mixture was neutralized with NH 4 OH, filtered and concentrated under reduced pressure. After drying, the residue was dissolved in 2.5 ml of water, heated to 110 ° C., added with 2.5 ml of 1N aqueous potassium hydroxide, and reacted for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized by adding 1N aq. HCl under ice-cooling, and purified by ion exchange chromatography (CG50) to obtain 87.5 mg (46%) of the title compound (A4-c).
  • CG50 ion exchange chromatography
  • Example 1- (ii) The same treatment as in Example 1- (ii) was carried out using 250 mg (0.26 mmol) and 1,3-di-benzyloxycarbonylaminoacetone 115 mg of the compound represented by the formula (A3) described in US Patent 2013 / 0165395A1. And 80.6 mg mg (53%) of the title compound (A4-d) was obtained.
  • Example 6 4 "-N-[(1S, 4S) -4- (t-butoxycarbonyl) aminocyclohexyl] -4" -N-benzyl-1,3,2 '-tris-N- (benzyloxycarbonyl ) -7'-N, 6'-O-carbonylapramycin (A3-a), 4 "-N-[(1R, 4R) -4- (t-butoxycarbonyl) aminocyclohexyl] -4" -N- Benzyl-1,3,2 ′ -tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonylapramycin (A3-b), and 4 ′′ -N- (cis-1,4 -4-aminocyclohexyl) apramycin (A4-f) synthesis
  • Example 6- (i): 4 "-N-[(1S, 4S) -4- (t-butoxycarbonyl) aminocyclohexyl] -4"-N-benzyl-1,3,2'-tris-N- (Benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonylapramycin (A3-a) and 4 "-N-[(1R, 4R) -4- (t-butoxycarbonyl) aminocyclohexyl] -4 "-N-benzyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonylapramycin (A3-b ) is represented by the synthesis formula (A3) 4- (tert-butoxycarbonyl) aminocyclohexanone 85.2 mg and NaBH 3 CN 10 mg were added to 5 ml of 260 mg (0.27 mmol) of a 10% acetic acid-methanol solution and reacted at room temperature for 16
  • Example 6- (i) Using the title compound (A3-b) 90.1 mg mg (0.077 mmol) in the same manner as in Example 6- (ii), the title compound (A4-g) 26.8 mg mg ( 50%) I got candy.
  • Example 8 4 "-N- (azetidin-3-yl) -1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonylapramycin (A3- c) and 4 "-N- (azetidin-3-yl) apramycin (A4-h)
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 5 ml of 90% TFA-MeOH solution and reacted at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was saturated.
  • a precipitate formed by adding sodium bicarbonate water was filtered and then dried under reduced pressure to obtain 284 mg (90%) of the title compound (A3-c) as a white solid.
  • CG50 ion exchange
  • Example 8- (i) Using the title compound (A3-c) of Example 8- (i) in 130 mg mg (0.13 mmol), the same deprotection operation as in Example 1- (ii) was performed to obtain 33.2 mg of the title compound (A4-i). mg (42%) was obtained.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was dissolved in 5.4 ml of 50% 1,4-dioxane-water. Acetic acid 0.5 ml and palladium black were added thereto, and catalytic reduction was performed at room temperature in a hydrogen atmosphere for 10 hours. . After completion of the reaction, the mixture was neutralized with NH 4 OH, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 1 ml of water, added to 1 ml of 1M aq. KOH heated to 105 ° C., and allowed to react for 15 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized by adding 1N HCl under ice cooling, and concentrated under reduced pressure after filtration. The residue was purified by ion exchange chromatography (CG50) to obtain 85 mg (47%) of the title compound (A4-j).
  • CG50 ion exchange chromatography
  • Example 11 4 "-N- (2-aminoethyl) -4" -N-benzyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O- Synthesis of carbonyl apramycin (A5-a) and 4 ′′ -N-guanidinoethylapramycin (A4-k)
  • Example 12 1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonylapramycin (B1) 6,2 ", 3", 6 "-Tetra-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl)-4" -N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N , 6'-O-carbonylapramycin (B2), 6,2 ", 3", 6 "-tetra-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl)-4"- N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-epiapramycin (B3), 6,2 ", 3", 6 "-tetra-O-benzoyl-1,3 , 2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-
  • Example 12- (i): 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonylapramycin 13 ml of triethylamine and 8.5 g of Boc 2 O were added to a 200 ml THF solution of 29.0 g (30 mmol) of the compound represented by the synthesis formula (A3) of (B1) and reacted at 60 ° C. for 5 hours. Concentrated aqueous ammonia was added and the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with water to give 31.3 g (98%) of the title compound (B1) as a light brown solid after drying.
  • B1 6'-tetra-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4" -N- (t- Synthesis of butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonylapramycin
  • Example 12- (iv): Synthesis of 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-epiapramycin (B4) -To a solution of 2.47 g (1.7 mmol) of the title compound (B3) in (iii) in 24 ml of MeOH, 0.35 ml of 5N NaOMe-methanol solution was added and reacted at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized by adding 1N HCl under ice cooling, concentrated under reduced pressure, and washed with water.
  • Example 13 1,3,2′-Tris-N- (benzyloxycarbonyl)-7′-N, 6′-O-carbonyl-5-deoxy-5-epi-5-fluoroapramycin (B6) Of 5-deoxy-5-epi-5-fluoroapramycin (B7)
  • a solution of 2.18 g (1.5 mmol) of the title compound (B3 ′) of Example 12- (iii) in 12 ml of methanol was treated in the same manner as in Example 12- (iv) to give the title compound ( 1.49 g (94% as TFA salt) of B6) was obtained.
  • Example 14 6,2 ", 3", 6 "-Tetra-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl)-4" -N- (t-butoxycarbonyl)- 7'-N, 6'-O-carbonyl-5-O-mesylapramycin (C1), 5,6-anhydro-2 ", 3", 6 "-tri-O-benzoyl-1,3,2 ' -Tris-N- (benzyloxycarbonyl)-4 "-N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-epiapramycin (C2), 2", 3 ", 6 ”-Tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl)-4” -N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl- 6-deoxy-5,6-diepi-6-iodopramycin (C
  • reaction mixture was neutralized with 1N HCl under ice cooling, concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with water.
  • isopropyl ether the solid was dissolved in 20 ml of pyridine, 1.58 ml of benzoyl chloride was added under ice cooling, and the reaction was allowed to proceed for 35 minutes under ice cooling. Water was added to the reaction solution, and the residue obtained by concentration under reduced pressure was diluted with ethyl acetate.
  • 3.68 g of the title compound (C2) of Example 14- (ii) (2.7 mmol) was dissolved in 14 ml of acetone, a solution of 1.2 g of sodium iodide and 87 mg of sodium acetate in 1.7 ml of acetic acid was added, and the mixture was heated to reflux for 6 hours. The reaction mixture was concentrated, ethyl acetate was added to the resulting residue, and the organic layer was washed with water and concentrated to give 3.70 g (92%) of the title compound (C3) as a colorless solid.
  • a solution of 2.01 g (1.5 mmol) of the title compound (C4) of Synthesis Example 14- (iv) in 20 ml of MeOH 0.3 ml of 5N NaOMe-methanol solution was added and reacted at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was neutralized with 1N HCl under ice cooling, concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with water.
  • the title compound (C5) of Example 14- (vi) was used in an amount of 500 mg (0.47 mmol as a TFA salt).
  • the product was treated by the same method as 8- (ii) to obtain 115 mg (47%) of the title compound (C6).
  • Example 15 1,3,2′-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-fluoroapramycin (C7), and 5 Of 6,6-dideoxy-5-fluoroapramycin (C8)
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with isopropyl ether, dissolved in 10 ml of 50% dioxane-water, added with 0.5 ml of acetic acid and palladium black, and contact-reduced at room temperature in a hydrogen atmosphere for 10 hours. It was. After the reaction, the reaction mixture was neutralized with NH 4 OH and filtered, and the filtrate was concentrated. The residue was then dissolved in water (3 ml), heated to 110 ° C., 1N aqueous potassium hydroxide solution (2.5 ml) was added, and the mixture was reacted at that temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was neutralized by adding 1N aq. HCl under ice-cooling and purified by ion exchange chromatography (CG50) to obtain 244 mg (63%) of the title compound (C8).
  • CG50 ion exchange chromatography
  • Example 16 5-azido-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -6,2 ", 3", 6 "-tetra-O-benzoyl-4" -N- ( t- Synthesis of butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-deoxy-5-epiapramycin (D1) and 5-amino-5-deoxy-5-epiapramycin (D2)
  • Example 16- (i): 5-azido-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -6,2 ", 3", 6 "-tetra-O-benzoyl-4" -N Synthesis of-(t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-deoxy-5-epiapramycin (D1) 330 mg of the title compound (C1) of Example 14- (i) NaN 3 30.1 mg was added to a DMF 4 ml solution of (0.21 mmol) and reacted at 100 ° C. for 6 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with water. The residue was purified by silica gel column chromatography using a developing system (CHCl 3 : MeOH 30: 1) to give 264 mg (83 of the title compound (D1) as a pale yellow solid. %).
  • Example 17 6, 2 ", 3", 6 "-Tetra-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl)-4" -N- (t-butoxycarbonyl)- 7'-N, 6'-O-carbonyl-5-chloro-5-deoxy-5-epiapramycin (E1), 5-azido-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl)- 6,2 “, 3", 6 "-tetra-O-benzoyl-4" -N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-deoxyapramycin (E2), Of 5-amino-5-deoxyapramycin (E3)
  • Example 17- (i): 6, 2 ′′, 3 ′′, 6 ′′ -tetra-O-benzoyl-1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 ′′ -N- (t- Synthesis of butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-chloro-5-deoxy-5-epiapramycin (E1) 1.49 g of the title compound (B2) of Example 12- (ii) 400 ml of pyridine was added to a solution of (1.0 mmol) in 15 ml of methylene chloride, and 0.17 ml (2.1 eq.) Of sulfuryl chloride was added under ice cooling.
  • Example 18 6-Azido-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -6,2 ", 3", 6 "-tetra-O-benzoyl-4" -N- (t- Butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-deoxy-5,6-diepi-5-epiapramycin (F1), 6-azido-1,3,2'-tris-N- (Benzyloxycarbonyl) -6,2 ", 3", 6 "-Tetra-O-benzoyl-4" -N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6 Of 2-dideoxy-5,6-diepi-5-fluoroapramycin (F2) and 6-amino-5,6-dideoxy-5,6-diepi-5-fluoroapramycin (F3)
  • Title compound of Example 14- (ii) 980 mg (0.72 mmol) of (C2) was dissolved in 4 ml of DMF, and 43 mg of NH 4 Cl and 72 mg of NaN 3 were added thereto and reacted at 100 ° C. for 2 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with water.
  • Example 18- (i) Treatment with 730 mg (0.52 mmol) of the title compound (F1) in the same manner as in Example 12- (iii) and (iv) gave 442 mg (60%) of the title compound (F2). .
  • Example 19 1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -6,2 ", 3", 6 "-tetra-O-benzoyl-4" -N- (t-butoxycarbonyl)- 7'-N, 6'-O-carbonyl-6-deoxy-5-epi-5-O-mesylapramycin (C9), 5-azido-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) ) -6,2 ", 3", 6 "-Tetra-O-benzoyl-4" -N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-dideoxyapramycin (C10) and synthesis of 5-amino-5,6-deoxyapramycin (C11)
  • Example 14- (iv) title compound (C4) Treatment with 450 mg (0.33 mmol) in the same manner as in Example 14- (i) gave 403 mg (85%) of the title compound (C9).
  • Example 20 1,3,2 ′, 7 ′, 4 ′′ -pentakis-N- (benzyloxycarbonyl) -5,6-O-cyclohexylideneapramycin (G1), 1,3,2′-tris -N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-5,6-O-cyclohexylideneapramycin (G2), 2 " -O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-5,6- O-cyclohexylideneapramycin (G3), 2 "-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -3" -O-benzylsulfonyl-7'-N, 6
  • the reaction mixture was neutralized by adding triethylamine, and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was diluted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water, concentrated, and the residue was dissolved in 200 ml of dioxane. 100 ml was added and allowed to react for 18 hours at room temperature The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was crystallized from methanol to give 17.7 g (83%) of the title compound (G1).
  • Benzyl alcohol of 1N NaOBn in a solution of 12.5 g (9.2 mmol) of the title compound (G4) of Example 20- (iv) in 100 ml of chloroform 27 ml (3eq) of the solution was added and reacted at room temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid. The organic layer was washed with water and concentrated under reduced pressure. The precipitate formed by adding isopropyl ether to the residue was collected by filtration and dried to obtain 10.1 g (94%) of the title compound (G5).
  • the title compound (G5) of Synthesis Example 20- (v) was treated in the same manner as in Example 18- (i) using 2.05 g (1.8 mmol), and the title compound (G6) 452 mg was obtained as a colorless solid. 1.16 g (53%) of (21%) and (
  • reaction solution was neutralized with NH 4 OH, and after filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in water (3 ml), heated to 110 ° C., 1N aqueous potassium hydroxide solution (3 ml) was added, and the mixture was reacted at that temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was neutralized by adding 1N aq. HCl under ice cooling, and purified by ion exchange chromatography (CG50) to obtain 66.5 mg (37%) of the title compound (G7).
  • Example 20- (vi) 551 mg (0.46 mmol) of the title compound (G6 ′) of was treated in the same manner as in Example 20- (viii) to give 125 mg of the title compound (G8) (51%). Obtained.
  • Example 22 2 "-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4" -N, 6 "-O- Carbonyl-5,6-O-cyclohexylidene-3 "-trifluoromethanesulfonylapramycin (H1), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O Of 4-carbonyl-4 "-N, 3" -O-carbonyl-5,6-O-cyclohexylidene-3 "-epiapramycin (H2) and 3" -epiapramycin (H3)
  • Example 23 2 ", 3" -anhydro-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O -Carbonyl-5,6-O-cyclohexylideneapramycin (I1), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "- Synthesis of N, 6 "-O-carbonyl-2", 3 "-diepiapramycin (I2) and 2", 3 "-diepiapramycin (I3)
  • Example 8- was used with 600 mg (0.60 mmol) of the title compound (I2) of Example 23- (ii). Treatment in the same manner as in (ii) gave 226 mg (68%) of the title compound (I3).
  • Example 24 1,3,2 ', 7', 4 "-pentakis-N- (benzyloxycarbonyl) -5,6: 2", 3 "-di-O-cyclohexylideneapramycin (J1) 1,3,2 ', 4 "-Tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6: 2", 3 "-di-O-cyclohexylidene Mycin (J2), 1,3,2 ', 4 "-tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6: 2", 3 "-di-O Of 2-cyclohexylidene-6 "-deoxy-6" -fluoroapramycin (J3) and 6 "-deoxy-6" -fluoroapramycin (J4)
  • Example 24- (i): 1,3,2 ′, 7 ′, 4 ′′ -pentakis-N- (benzyloxycarbonyl) -5,6: 2 ′′, 3 ′′ -di-O-cyclohexylideneapramycin
  • To a solution of 5.0 g (4.13 mmol) of the compound (J1) represented by the synthesis formula (A1) in 25 ml of DMF add 250 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate and 5 ml of 1,1-dimethoxycyclohexane. The mixture was reacted under reduced pressure for 4 hours at 60 ° C.
  • reaction mixture was neutralized with triethylamine and concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with ethyl acetate. Dissolved in 50 ml of dioxane, added 25 ml of 20% aqueous acetic acid and allowed to react at room temperature for 18 hours, concentrated the reaction mixture, washed the residue with isopropyl ether and dried to give 5.55 g of the title compound (J1). (98%) was obtained.
  • Example 20 was carried out using 565 mg (0.45 mmol) of the title compound (J3) of Example 24- (iii). Treatment in the same manner as in-(viii) gave 133 mg (55%) of the title compound (J4).
  • Example 25 2 ", 3" -anhydro-1,3,2 ', 4 "-tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -6" -O-benzylsulfonyl-7'-N, 6'-O- Carbonyl-5,6-O-cyclohexylidene-3 "-epiapramycin (K1), 1,3,2 ', 4" -tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'- O-carbonyl-5,6-O-cyclohexylidene-3 ", 6" -dideoxy-3 ", 6” -diiodopramycin (K2), 1,3,2 ', 4 "-tetrakis-N- (Benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-O-cyclohexylidene-3 ", 6" -dideoxyapramycin (K3), and 3 ",
  • K2 1,3,2 ′, 4 ′′ -tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5,6-O-cyclohexylidene- Synthesis of 3 ", 6" -dideoxy-3 ", 6" -diioapramycin (K2)
  • K2 1,3,2 ′, 4 ′′ -tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5,6-O-cyclohexylidene- Synthesis of 3 ", 6"
  • K3 1,3,2 ′, 4 ′′ -tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5,6-O-cyclohexylidene-
  • K3 Treatment with 850 mg (0.61 mmol) of the title compound (K2) of Example 25- (ii) in the same manner as in Example 14- (iv) This gave 645 mg (92%) of the title compound (K3).
  • Example 26 1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5-chloro-5 -Deoxy-5-epiapramycin (L1), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O -Carbonyl-5,6 "-dichloro-5,6” -dideoxy-5-epiapramycin (L2), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (t -Butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6 "-dideoxyapramycin (L3), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N Of 6,6'-O-carbonyl-5,6 "
  • L1 1,6 "-dichloro-5,6" -dideoxy-5-epiapramycin
  • the title compound (L4) of Example 26- (iii) was treated with 184 mg (0.17 mmol) in the same manner as in Example 14- (vi) to give the title compound (L4) 147 mg (TFA salt). As 79%).
  • Example 27 1,3,2 ', 4 "-Tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-O-cyclohexylidene-3" -deoxy -3 "-iodopramycin (M1), 1,3,2 ', 4" -tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-O-cyclohex Silidene-3 "-deoxyapramycin (M2), 2", 6 "-di-O-benzoyl-1,3,2 ', 4" -tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-O-cyclohexylidene-3 "-deoxyapramycin (M3), 5,2", 6 "-tri-O-benzoyl-1,3,2 ', 4" -Tetraki
  • M1 3 "-deoxy-3" -iodopramycin
  • M4 O-carbonyl-3 "-deoxyapramycin
  • M5 O-carbonyl-5-chloro-5,3 "-dideoxy-5-epiapramycin
  • Example 28 5,2 ", 6" -tri-O-benzoyl-1,3,2 ', 4 "-tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl- 3 "-deoxy-5-epiapramycin (M8), 5,2", 6 "-tri-O-benzoyl-1,3,2 ', 4" -tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7' Synthesis of -N, 6'-O-carbonyl-5,3 "-dideoxy-5-epi-5-fluoroapramycin (M8 ') and 3" -deoxy-5-epiapramycin (M9)
  • Example 28- (i) The title compound (M8 ′) was treated in the same manner as in Example 27- (vii) using 380 mg mg 0.2 (0.27 mmol) ⁇ to give 70.5 mg (50 %) I got a bag.
  • Example 30 5,2 ", 6" -Tri-O-benzoyl-1,3,2 ', 4 "-tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl- 3 "-deoxy-5-O-mesylapramycin (N1), 5,6-anhydro-2", 6 "-di-O-benzoyl-1,3,2 ', 4" -tetrakis-N- (benzyl Oxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-3 "-deoxy-5-epiapramycin (N2), 2", 6 "-di-O-benzoyl-1,3,2 ', 4 "-Tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-6,3" -dideoxy-5,6-diepi-6-iodopramycin (N3), 2 ", 6 "-Di-O-benzo
  • Example 30- (ii): 5,6-anhydro-2 ", 6" -di-O-benzoyl-1,3,2 ', 4 "-tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N , 6'-O-carbonyl-3 "-deoxy-5-epiapramycin (N2)
  • Example 14- Using 2.02 g (1.40 mmol) of the title compound (N1) of Example 30- (i) Treatment in the same manner as (ii) gave 1.46 g (82%) of the title compound (N2).
  • Example 1.35 g (1.06 mmol) of the title compound (N2) of Example 30- (ii) was used. Treatment in the same manner as 14- (iii) gave 1.37 g (92%) of the title compound (N3).
  • Example 30- (iv): 2 ′′, 6 ′′ -di-O-benzoyl-1,3,2 ′, 4 ′′ -tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O— Synthesis of carbonyl-6,3 "-dideoxy-5-epiapramycin (N4) Using 417 mg (0.29 mmol) of the title compound (N3) of Example 30- (iii), Example 14- (iv) and Treatment in a similar manner gave 331 mg (88%) of the title compound (N4).
  • Example 31 2 ", 6" -di-O-benzoyl-1,3,2 ', 4 "-tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5, Synthesis of 6,3 "-trideoxy-5-enoapramycin (N6) and 5,6,3" -trideoxyapramycin (N7)
  • N6 N6-di-O-benzoyl-1,3,2 ', 4 "-tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O- Synthesis of carbonyl-5,6,3 "-trideoxy-5-enoapramycin (N6)
  • N3 benzyloxycarbonyl
  • Example 32 5-azido-2 ", 6" -di-O-benzoyl-1,3,2 ', 4 "-tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O- Synthesis of carbonyl-5,3 "-dideoxy-5-epiapramycin (N8) and 5-amino-5,3" -dideoxy-5-epiapramycin (N9)
  • Example 33 1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-2 "-deoxy- 2 ", 3" -diepi-5,6-O-cyclohexylidene-3 "-iodopramycin (O1), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-2 "-deoxy-5,6-O-cyclohexylidene-3" -epiapramycin (O2), 6,3 "-di -O-Benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-2 "-deoxy -3 "-epiapramycin (O3), 6,
  • Example 5.5-g (4.70 mmol) of the title compound (O1) of Example 33- (i) was used.
  • the same treatment as in 14- (iv) gave 4.94 g (99%) of the title compound (O2).
  • Example 34 6,2 ", 6" -tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "- N, 3 "-O-carbonyl-3" -epiapramycin (P1), 6,2 “, 6” -tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl)- 7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 3” -O-carbonyl-3 "-epi-5-O-mesylapramycin (P2), 5-O-acetyl-6,2” , 6 "-Tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4" -N, 3 "-O-carbonyl Synthesis of -5,3 "-diepiapramycin (P3) and 5,
  • Example 27 using 2.60 g (2.41 mmol) of the title compound (H2) of Example 22- (ii) Treatment in the same manner as-(iv) gave 3.02 g (54%) of the title compound (P1).
  • Example 34- (ii): 6,2 “, 6"-tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl Synthesis of -4 "-N, 3" -O-carbonyl-3 "-epi-5-O-mesylapramycin (P2) 2.92 g (2.24 mmol) of the title compound (P1) of Example 34- (i) Was used in the same manner as in Example 14- (i) to give 3.05 g (95%) of the title compound (P2).
  • Example 35 1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-6-deoxy-5 -Epiapramycin (Q1), 1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-6 "-Chloro-6,6” -dideoxy-5-epiapramycin (Q2), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (t-butoxycarbonyl) -7 Synthesis of '-N, 6'-O-carbonyl-6,6 "-dideoxy-5-epiapramycin (Q3) and 6,6" -dideoxy-5-epiapramycin (Q4)
  • reaction mixture was neutralized by adding 1N HCl under ice-cooling and concentrated under reduced pressure, and the residue was washed with water, further washed with isopropyl ether and dried under reduced pressure to give the title compound (Q1) as a colorless solid. Of 1.45 g (92%).
  • Example 36 2 ", 3", 6 "-tri-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4" -N- (t-butoxycarbonyl) -7 ' -N, 6'-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (R1), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N- (t- Butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (R2), 1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 " -N- (t-butoxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-6 "-chloro-5-eno-5,6,6” -trideoxyapramycin (R3), 1,3, 2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -4 "-N
  • Example 26 using 1.40 g (1.36 mmol) of the title compound (R2) of Example 36- (ii) Treatment in the same manner as-(ii) gave 1.22 g (85%) of the title compound (R3).
  • CG50 ion exchange chromatography
  • CG50 ion exchange chromatography
  • Example 38 1,3,2′-Tris-N- (benzyloxycarbonyl)-7′-N, 6′-O-carbonyl-5-deoxyapramycin (Sa), 4 ′′ -N-benzyl -1,3,2'-Tris-N- (benzyloxycarbonyl)-7'-N, 6'-O-carbonyl-5-deoxyapramycin (S2-a), and 5-deoxy-4 "-N Of 2-methylapramycin (S1-a)
  • the title compound (S) was treated in the same manner as in Example 14- (iv) and Example 12- (v) using 1.46 g (0.97 mmol) of the title compound (E1) of Example 17- (i). 939 mg (93% as TFA salt) of -a).
  • Example 38- (ii) The title compound (S2-a) was treated in the same manner as in Example 3 using 96 mg mg (0.09 mm mmol) and N-Boc-2-aminoacetaldehyde 18 mg mg. 34 Smg (72% K) of (S1-b) was obtained.
  • Example 38- (i) Using the title compound (Sa) 190 mg (0.2 mmol as TFA salt) and 1,3-bis [(benzyloxycarbonyl) amino] propan-2-one 90 mg The product was treated by the same method as in (v) to obtain 70.5 mg mg (59%) of the title compound (S1-d).
  • Example 38- (i) The title compound (S-a) was treated in the same manner as in Example 10 using 290 mg mg of the title compound (Sa) (0.3 mg mmol as TFA salt) and Goodman's reagent 310 mg, and the title compound (S1 -e) 76.2 mg mg (45%) was obtained.
  • Example 43 4 "-N-benzyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'- N, 6'-O-carbonyl-5- epiapramycin (S2-b) And 5-epi-4 "-N-methylapramycin (S1-f)
  • Example 43- (i) The title compound (S2-b) was treated in the same manner as in Example 3 using 342 mg (0.32 mmol) and N-Boc-2-aminoacetaldehyde 52 mg. 94.5 mg mg (51%) of (S1-g) was obtained.
  • Example 43- (i) Treatment of the title compound (S2-b) of 333 ⁇ mg (0.31 mmol) and 3-[(benzyloxycarbonyl) amino] propionaldehyde 80 mg in the same manner as in Example 1- (v) To obtain 87.1 mg mg (48%) of the title compound (S1-h).
  • Example 12- 250 mg of the title compound (B4) (0.23 mmol) as TFA salt and 90 mg of 1,3-bis [(benzyloxycarbonyl) amino] propan-2-one Treatment was carried out in the same manner as in v) to obtain 73.4 mg mg (54%) of the title compound (S1-i).
  • Example 12- (v) Treating the title compound (S1-j) in the same manner as in Example 10 using 285 mg mg (0.26 mmol as TFA salt) of the title compound (B4) and 273 mg of Goodman's reagent. Of 65.8 mg mg (43%) was obtained.
  • Example 13- (i) Treatment of the title compound (S1-k) with 305 mg of the title compound (B6) (0.32 mmol as a TFA salt) and 280 mg of Goodman's reagent in the same manner as in Example 10 Of 77.1 mg mg (45%) was obtained.
  • Example 49 1,3,2 '-Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (T1), 4 " -N-benzyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (T3), and Synthesis of 5,6-dideoxy-4 "-N-methylapramycin (T2-a)
  • T1 1,3,2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (T1) )
  • R2′-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5,6-dideoxy-5-enoapramycin (T1) Using the title compound (R2) of 3.50 g (2.6 mmol) of Example 36- (ii) in the same manner as in Example 14- (vi), 2.58 g of the title compound (T1) as a TFA salt was obtained. %).
  • the title compound of Example 49- (i) was treated in the same manner as in Example 1- (iv) using 1.46 g (1.3 mmol as TFA salt) to give a colorless solid. 1.38 g (92%) of the title compound (T3) were obtained.
  • Example 49- (ii) Using 300 mg of the title compound (T3) (0.29 mmol) and 50 mg of N-Boc-2-aminoacetaldehyde in the same manner as in Example 3, the title compound (T2- 96.5 mg mg (61%) of b) was obtained.
  • Example 49- (ii) Using the title compound (T3) of 30349mg (0.29 mmol) and 3-[(benzyloxycarbonyl) amino] propionaldehyde 80 mg in the same manner as in Example 1- (v) This gave 88.2 mg mg (54%) of the title compound (T2-c).
  • Example 49- (i) Using the title compound (T3) of 301 mg (0.29 mmol as TFA salt) and 1,3-bis [(benzyloxycarbonyl) amino] propan-2-one 100 mg of Example 1- (i) v) By the same method as cocoon, 76.4 mg (47%) ⁇ of the title compound (T2-d) was obtained.
  • Example 49- (i) Using the title compound (T3-e) of the title compound (T2-e) treated in the same manner as in Example 10 using 275 mg mg (0.26 mmol) as the TFA salt and 270 mg Goodman's reagent Of 61.3 mg mg (43%) was obtained.
  • Example 54 4 "-N-benzyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-6-deoxy-5-epiapramycin ( S2-c), and synthesis of 6-deoxy-5-epi-4 "-N-methylapramycin (S1-1)
  • the title compound (C5) of Example 14- (iv) was treated in the same manner as in Example 1- (iv) using 1.78 g (1.7 mmol as TFA salt). As a result, 1.63 g (92%) of the title compound (S2-c) was obtained as a colorless solid.
  • Example 54- (i) The title compound (S2-c) was treated in the same manner as in Example 3 using 302 mg (0.29 mmol) and N-Boc-2-aminoacetaldehyde 52 mg. 87.0 mg mg (53%) of S1-m) was obtained.
  • Example 54- (i) Using the title compound (S2-c) of 303 mg (0.29 mmol) and 3-[(benzyloxycarbonyl) amino] propionaldehyde 83 mg in the same manner as in Example 1- (v) As a result, 79.1 mg mg (47%) of the title compound (S1-n) was obtained.
  • Example 14- (vi) Treatment of the title compound (S1-o) with 285 mg mg (0.26 mmol as TFA salt) and 273 mg Goodman's reagent in the same manner as in Example 10 using the title compound (C5) Of 67.5 mg mg (46%) was obtained.
  • Example 26- (iv) Treatment of the title compound (S1-q) with 100 mg of the title compound (L4) (0.095 mmol as a TFA salt) and 81.8 mg of Goodman's reagent in the same manner as in Example 10 Of 12.2 mg of mg (23%) was obtained.
  • Example 60 1,3,2 ', 4 "-tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,3" -dideoxyapramycin (U1), 1, 3,2'-tri-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-5,3 "-dideoxyapramycin (U2) 1,3,2 ′ -tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-5,3 ′′ -dideoxyapramycin (U3), and 4 ′′ -deamino-5, Synthesis of 3 "-dideoxy-4" -guanidinoapramycin (U4-a)
  • 1.45 g (1.05 mmol) of the title compound (M6) of Example 27- (vii) in the same manner as in Example 14- (v) 1.09 g of the title compound (U1) (97%) was obtained.
  • the salt was treated in the same manner as in Example 10 using 0.70 mmol) as a salt and Goodman's reagent 550 mg to obtain 174 mg (45%) of the title compound (U4-a).
  • the compound represented by the formula (A3) was treated in the same manner as in Example 61, using 300 mg (0.31 mmol) of the compound represented by formula (A3) and 125 mg of N- (tert-butoxycarbonyl) -L-alanine N-hydroxysuccinimide ester. As a result, 121 mg mg (64%) of the title compound (V1-c) was obtained.
  • the compound represented by the formula (A3) was treated in the same manner as in Example 61 using 300 mg (0.31 mmol) of the compound represented by formula (A3) and 125 mg of N- (tert-butoxycarbonyl) -D-alanine N-hydroxysuccinimide ester. Thus, 115 mg mg (61%) of the title compound (V1-d) was obtained.
  • the compound represented by the formula (A3) was treated in the same manner as in Example 61, using 300 mg (0.31 mmol) of the compound represented by the formula (A3) and 138 mg of N- (tert-butoxycarbonyl) -L-serine N-hydroxysuccinimide ester. This gave 128 mg mg (66%) of the title compound (V1-e).
  • the compound represented by the formula (A3) was treated in the same manner as in Example 61 using 300 mg (0.31 mmol) of the compound represented by formula (A3) and 125 mg of N- (tert-butoxycarbonyl) - ⁇ -alanine N-hydroxysuccinimide ester. Thus, 120 mg mg (63%) of the title compound (V1-g) was obtained.
  • Example 61 Treatment was carried out in the same manner as in Example 61, using 200 mg (0.20 mmol) of the compound represented by the formula (B4) and 96.3 mg of N- (tert-butoxycarbonyl) -L-alanine N-hydroxysuccinimide ester. Thus 121 mg mg (64%) of the title compound (V1-k) was obtained.
  • Example 61 Treatment was carried out in the same manner as in Example 61, using 200 mg (0.31 mmol) of the compound represented by the formula (B4) and 92.0 mg of N- (tert-butoxycarbonyl) -L-serine N-hydroxysuccinimide ester. As a result, 83.4 mg mg (65%) of the title compound (V1-1) was obtained.
  • Example 61 Treatment was carried out in the same manner as in Example 61, using 200 mg (0.20 mmol) of the compound represented by the formula (B4) and 95.5 mg of N- (tert-butoxycarbonyl) - ⁇ -alanine N-hydroxysuccinimide ester. As a result, 79.6 mg mg (65%) of the title compound (V1-m) was obtained.
  • the title compound of Example 79- (i) (W1 ) 254 mg (0.21 mmol as 2TFA salt) and Goodman's reagent 253 mg were treated in the same manner as in Example 10 to obtain 45.5 mg (37%) of the title compound (W2-a).
  • Example 82 1,3,2 ', 4 "-tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-3" -deoxy-5-epiapramycin (X1-a ), 1,3,2'-tri-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-3 "-deoxy-5- Epiapramycin (X2-a), 1,3,2 ′ -Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7′-N, 6′-O-carbonyl-3 ”-deoxy-5-epiapramycin (X3 -a) and 4 "-deamino-3" -deoxy-5-epi-4 "-guanidinoapramycin (X4-a)
  • the title compound (X1) was treated in the same manner as in Example 14- (v) using 1.47 g (1.05 mmol) of the title compound (M8) of Example 28- (i). 1.08 g (95%) of -a) was obtained.
  • Title compound (X3-a) of Example 82- (iii) was treated in the same manner as in Example 10 to obtain 201 mg (47%) of the title compound (X4-a) using 800 mg (0.75 mmol as a TFA salt) and Goodman's reagent 600 mg.
  • Example 83 1,3,2 ', 4 "-tetrakis-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-5,3" -dideoxy-5-epi-5-fluoro Apramycin (X1-b), 1,3,2'-tri-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-5 , 3 "-dideoxy-5-epi-5-fluoroapramycin (X2-b), 1,3,2 '-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl- 5,3 "-dideoxy-5-epi-5-fluoroapramycin (X3-b) and 4" -deamino-5,3 "-dideoxy-5-epi-5-fluoro-4" -guanidinoapramycin ( Synthesis of X4-b)
  • the title compound (X2-b) of Example 83- (ii) was treated with 440 mg (0.45 mmol) in the same manner as in Example 1- (iii). 438 mg (91% as TFA salt) of the title compound (X3-b).
  • Example 84 6,3 "-di-O-benzoyl-1,3,2'-tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4" -N, 6 "-O-carbonyl-2" -deoxy-3 "-epi-5-O-mesylapramycin (Y1), 5-O-acetyl-6,3" -di-O-benzoyl-1,3,2 ' -Tris-N- (benzyloxycarbonyl) -7'-N, 6'-O-carbonyl-4 "-N, 6" -O-carbonyl-2 "-deoxy-5,3” -diepiapramycin ( Y2), and synthesis of 2 "-deoxy-5,3" -dieepipramycin (Y3)
  • Example 74 Treatment was carried out in the same manner as in Example 61, using 200 mg (0.20 mmol) of the compound represented by the formula (B4) and 105 mg of N- (tert-butoxycarbonyl) -DL-isoserine N-hydroxysuccinimide ester. As a result, 22.5 mg mg (18%) of the title compound (V1-s) and 20.8 mg mg (17%) of the title compound (V1-n) of Example 74 were obtained.
  • Test example 1 Antibacterial Activity Regarding the compounds described in the Examples in the novel aminoglycoside antibiotics of the present invention, the minimum inhibitory concentration (MIC, ⁇ g / mL) against various test bacteria was measured by the agar plate dilution method according to the Japanese Society of Chemotherapy did. The results are shown in Tables 1-6.
  • Tables 1 to 6 show that the compound of the present invention has antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative bacteria.
  • the compounds of the present invention are resistant to, or less sensitive to, the existing antibiotics arbekacin (ABK), amikacin (AMK) and gentamicin (GM). It was demonstrated to have strong antibacterial activity even against resistant strains of Pseudomonas aeruginosa or low-sensitivity strains.

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Abstract

以下の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物、ならびにそれらを含有する医薬組成物、感染症の予防または治療のためのそれらの使用、それらを用いた感染症の予防または治療方法が開示される。一般式（Ｉ）で表される化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有しており、これらの菌による感染症の予防または治療において有用である。

Description

多剤耐性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質 関連出願の参照
　本特許出願は、先に出願された日本国における特許出願である特願２０１５－１５１２５０号（出願日：２０１５年７月３０日）に基づく優先権の主張を伴うものである。この先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、新規なアミノグリコシド抗生物質、および当該アミノグリコシド抗生物質を含む医薬組成物に関する。
　アミノグリコシド抗生物質はβ-ラクタム薬やキノロン薬と同様にグラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有する抗生物質であるが、これらを含めて耐性菌までを広くカバーするものは既存の医薬品には見られず、また、以下に示す通り、開発にも困難をきたしている。
　近年、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（以下、「ＭＲＳＡ」とする）による感染症例は国内外を問わず急速に増加し、ＭＲＳＡは臨床上において重篤な感染症の起因菌として問題になっており、その治療剤の検討がなされている。
　メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対しては、アミノグリコシド抗生物質の一種であるジベカシンの１位のアミノ基が、アミノヒドロキシブチリル酸（ＨＡＢＡ）でアシル化された（Ｓ）－１－Ｎ－（４－アミノ－２－ヒドロキシブチリル）ジベカシン（アルベカシン）が有効であると報告されており（非特許文献１）、事実、アルベカシンは１９９０年末よりＭＲＳＡ感染症の特効薬として日本国内で使用されている。
　しかしながら、アルベカシンはＭＲＳＡ感染症治療薬として使用され始めてから２０年以上が経過し、アルベカシンに対して耐性を示すＭＲＳＡが出現し、臨床上の問題になっている。
　また、最近、ＭＲＳＡをはじめとするグラム陽性菌のみならず、大腸菌、肺炎桿菌、セラチア、アシネトバクター、緑膿菌等のグラム陰性菌にも多剤耐性菌が増加している。これらの細菌は、従来のアミノグリコシド剤、β-ラクタム剤及びニューキノロン剤にも耐性を示すものが多く、これらはしばしば難治性の感染症を引き起こす。
　多剤耐性の大腸菌や多剤耐性のアシネトバクターなどの多剤耐性のグラム陰性菌に対しては、アミノグリコシド抗生物質の一種であるシソミシンの１位のアミノ基が、アミノヒドロキシブチリル酸（ＨＡＢＡ）でアシル化され、さらに６’位のアミノ基がアルキル化された（Ｓ）－１－Ｎ－（４－アミノ－２－ヒドロキシブチリル）－６’－Ｎ－ヒドロキシエチルシソミシン（プラゾミシン）が有効であると報告されている（特許文献１）。
　しかしながら、プラゾミシンは多剤耐性グラム陰性菌の一部に有効性を示すものの、メチラーゼを産生する耐性グラム陰性菌には無効であり基礎抗菌力や安全性に関しても十分とは言えない。
　さらに、アプラマイシンが殆どのアミノグリコシド系抗生物質が無効であるカルバペネム耐性グラム陰性菌に中程度に有効であることが記述されている（非特許文献２）。このアプラマイシンの５位、６位または６”位水酸基を化学修飾した化合物が開示され（特許文献２、３および４）、さらに、アプラマイシンの１位または４”位のアミノ基を化学修飾した化合物が開示されているが（特許文献５および６）、いずれの化合物も耐性菌に対する有効性ついての明確な開示がなされていない。
国際公開第２００９／０６７６９２号 特開昭５７－７２９９８号公報 特開昭５７－７２９９９号公報 米国特許第４３７９９１７号明細書 米国特許第４４２４３４５号明細書 米国特許第４３６０６６５号明細書
Kondo, S. et al., The Journal of Antibiotics, Vol. ２６, pp. ４１２-４１５, １９７３ J Antimicrob Chemother, Vol. ６６, pp. ４８-５３, ２０１１
　本発明は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有し、特に、多剤耐性を示すグラム陽性菌およびグラム陰性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質を提供することを目的とする。
　本発明者らは、アミノグリコシド抗生物質の一種であるアプラマイシンの誘導体を鋭意探索したところ、グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有する化合物を見出した。また、これらの化合物は、ＭＲＳＡや多剤耐性グラム陰性菌などの耐性菌に対しても有効であることが判明した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
　すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
  [式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
Ｒ５は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ６は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ１－６アルキル基、グアニジノ－Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基、アミジノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基、グリシル基、サルコシル基、Ｌ―アラニル基、Ｄ－アラニル基、Ｌ－セリル基、Ｄ－セリル基、β―アラニル基、Ｌ－イソセリル基、またはＤ－イソセリル基を示し、および
Ｒ１１は水素原子、水酸基、またはフッ素原子を示し、
ただし、
(i)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子の場合（アプラマイシン）、
(ii)Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子の場合（5,6-ジデオキシアプラマイシン）、
(iii)Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子の場合（5-デオキシアプラマイシン）、
(iv)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が水素原子の場合（６”-デオキシアプラマイシン）、
(v)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７が水素原子、Ｒ９及びＲ１０のどちらか一方が水素原子、他方がエチル基または２－アミノエチル基の場合
を除く]
で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）一般式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
  [式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示し、
ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
Ｒ５は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ６は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、および
Ｒ１１は水素原子、水酸基、フッ素原子を示し、
ただし、
(i)Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が水素原子の場合（5,6-ジデオキシアプラマイシン）、
(ii)Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が水素原子の場合（5-デオキシアプラマイシン）、
(iii)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１が水素原子の場合（６”-デオキシアプラマイシン）
を除く]
で表される、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）一般式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  [式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示し、
ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ９は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはアミノ－Ｃ１－６アルキル基を示し、
Ｒ１０はＣ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ１－６アルキル基、グアニジノ－Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基、アミジノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基、グリシル基、サルコシル基、Ｌ―アラニル基、Ｄ－アラニル基、Ｌ－セリル基、Ｄ－セリル基、β―アラニル基、Ｌ－イソセリル基、またはＤ－イソセリル基を示し、および
Ｒ１１は水素原子、または水酸基を示す]
で表される、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（４）一般式（Ｉ－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  [式中、
Ｒ９は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはアミノ－Ｃ１－６アルキル基を示し、
Ｒ１０はメチル基、Ｃ３－６アルキル基、アミノ－Ｃ３－６アルキル基、グアニジノ－Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基、アミジノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基、グリシル基、サルコシル基、Ｌ―アラニル基、Ｄ－アラニル基、Ｌ－セリル基、Ｄ－セリル基、β―アラニル基、Ｌ－イソセリル基、またはＤ－イソセリル基を示す]
で表される、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（５）一般式（Ｉ－４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
  [式中、
Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示し、および
ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
ただし、
(i)Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子の場合（5,6-ジデオキシアプラマイシン）、
(ii)Ｒ１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子の場合（5-デオキシアプラマイシン）
を除く]
で表される、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（６）一般式（Ｉ－５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
  [式中、
Ｒ５は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ６は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、および
Ｒ１１は水素原子、水酸基、フッ素原子を示し、
ただし、
(i)Ｒ５ 、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ６、Ｒ７が水素原子の場合（アプラマイシン）、
(ii)Ｒ５、Ｒ８が水酸基、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１が水素原子の場合（６”-デオキシアプラマイシン）
を除く]
で表される、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（７）４”－Ｎ－メチルアプラマイシン、
４”－Ｎ－（３－アミノプロピル）アプラマイシン、
４”－Ｎ－（（１－アミノシクロペンチル）メチル）アプラマイシン、
４”－Ｎ－（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）アプラマイシン、
４”－Ｎ，Ｎ－ビス（２－アミノエチル）アプラマイシン、
４”－Ｎ－（シス－１，４－４－アミノシクロヘキシル）アプラマイシン、
４”－Ｎ－（トランス－１，４－４－アミノシクロヘキシル）アプラマイシン、
４”－Ｎ－（アゼチジン－３－イル）アプラマイシン、
４”－Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）アプラマイシン、
４”－デアミノ－４”－グアニジノアプラマイシン、
４”－Ｎ－グアニジノエチルアプラマイシン、
５－エピアプラマイシン、
５－デオキシ－５－エピ－５－フルオロアプラマイシン、
６－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
５，６－ジデオキシ－５－フルオロアプラマイシン、
５－アミノ－５－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
５－アミノ－５－デオキシアプラマイシン、
６－アミノ－５，６－ジデオキシ－５，６－ジエピ－５－フルオロアプラマイシン、
５－アミノ－５，６－ジデオキシアプラマイシン、
２”－アミノ－２”－デオキシ－２”，３”－ジエピアプラマイシン、
３”－アミノ－３”－デオキシアプラマイシン、
３”－エピアプラマイシン、
２”，３”－ジエピアプラマイシン、
６”－デオキシ－６”－フルオロアプラマイシン、
３”，６”－ジデオキシアプラマイシン、
５，６”－ジデオキシアプラマイシン、
５，３”－ジデオキシアプラマイシン、
３”－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
５，３”－ジデオキシ－５－エピ－５－フルオロアプラマイシン、
６，３”－ジデオキシ－５－エピアプラマイシン、
５，６，３”－トリデオキシアプラマイシン、
５－アミノ－５，３”－ジデオキシ－５－エピアプラマイシン、
５，２”－ジデオキシ－５，３”－ジエピ－５－フルオロアプラマイシン、
５，３”－ジエピアプラマイシン、
６，６”－ジデオキシ－５－エピアプラマイシン、
５－エノ－５，６，６”－トリデオキシアプラマイシン、
５，６，６”－トリデオキシアプラマイシン、
５－デオキシ－４”－Ｎ－メチルアプラマイシン、
４”－Ｎ－（２－アミノエチル）－５－デオキシアプラマイシン、
４”－Ｎ－（３－アミノプロピル）－５－デオキシアプラマイシン、
５－デオキシ－４”－Ｎ－（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）アプラマイシン、
４”－デアミノ－５－デオキシ－４”－グアニジノアプラマイシン、
５－エピ－４”－Ｎ－メチルアプラマイシン、
４”－Ｎ－（２－アミノエチル）－５－エピアプラマイシン、
４”－Ｎ－（３－アミノプロピル）－５－エピアプラマイシン、
４”－Ｎ－（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）－５－エピアプラマイシン、
４”－デアミノ－５－エピ－４”－グアニジノアプラマイシン、
４”－デアミノ－５－デオキシ－５－エピ－５－フルオロ－４”－グアニジノアプラマイシン、
５，６－ジデオキシ－４”－Ｎ－メチルアプラマイシン、
４”－Ｎ－（２－アミノエチル）－５，６－ジデオキシアプラマイシン、
４”－Ｎ－（３－アミノプロピル）－５，６－ジデオキシアプラマイシン、
４”－Ｎ－（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）－５，６－ジデオキシアプラマイシン、
４”－デアミノ－５，６－ジデオキシ－４”－グアニジノアプラマイシン、
６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－メチルアプラマイシン、
４”－Ｎ－（２－アミノエチル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
４”－Ｎ－（３－アミノプロピル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
４”－デアミノ－６－デオキシ－５－エピ－４”－グアニジノアプラマイシン、
４”－Ｎ－（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）－５，６”－ジデオキシアプラマイシン、
４”－デアミノ－５，６”－ジデオキシ－４”－グアニジノアプラマイシン、
４”－デアミノ－５，３”－ジデオキシ－４”－グアニジノアプラマイシン、
４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、
４”－Ｎ－（Ｌ－アラニル）アプラマイシン、
４”－Ｎ－（Ｄ－アラニル）アプラマイシン、
４”－Ｎ－（Ｌ－セリル）アプラマイシン、
４”－Ｎ－（Ｄ－セリル）アプラマイシン、
４”－Ｎ－（β－アラニル）アプラマイシン、
４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
５－エピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
５－エピ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、
４”－Ｎ－（Ｌ－アラニル）－５－エピアプラマイシン、
５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－セリル）アプラマイシン、
４”－Ｎ－（β－アラニル）－５－エピアプラマイシン、
５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
５－エピ－４”－Ｎ－（Ｄ－イソセリル）アプラマイシン、
６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、
４”－Ｎ－（β－アラニル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
５－アミノ－４”－デアミノ－５－デオキシ－５－エピ－４”－グアニジノアプラマイシン、
５－アミノ－５－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
５－アミノ－５－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
４”－デアミノ－３”－デオキシ－５－エピ－４”－グアニジノアプラマイシン、
４”－デアミノ－５，３”－ジデオキシ－５－エピー５－フルオロ－４”－グアニジノアプラマイシン、または
２”－デオキシ－５，３”－ジエピアプラマイシン
である、（１）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
（８）（１）～（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
（９）感染症を予防または治療するための、（８）に記載の医薬組成物。
（１０）前記感染症が、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、または耳鼻科領域感染症である、（８）または（９）に記載の医薬組成物。
（１１）前記感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌、または緑膿菌によって引き起こされるものである、（８）～（１０）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）療法に使用するための、（１）～（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（１３）感染症の予防または治療において使用するための、（１）～（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（１４）感染症の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、（１）～（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（１５）感染症の予防または治療における、（１）～（７）に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（１６）他の薬剤（例えば抗菌剤）と組合せて使用される、（１５）に記載の使用。
（１７）感染症を予防または治療する方法であって、治療上有効量の、（１）～（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を、ヒトを含む動物に投与することを含んでなる方法。
（１８）（１）～（７）のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、抗菌剤。
　本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物は、グラム陽性菌からグラム陰性菌に至るまでの幅広い抗菌スペクトラムを有している点で有利である。また、既存の抗生物質では対処できない、多剤耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有している点で有利である。特に、ＭＲＳＡや多剤耐性グラム陰性菌などが引き起こす重篤な感染症の予防または治療に有用である点で有利である。
発明の具体的説明
　以下、本発明の化合物について具体的に説明する。
　定義
　本発明の化合物において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　本発明の化合物において、Ｃ１－６アルキル基とは、炭素数１～６の直鎖状、または分枝鎖状のアルキル基を意味する。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基などが挙げられる。
　本発明の化合物において、アミノ－Ｃ１－６アルキル基とは、１～３個の水素原子がアミノ基で置換された上記Ｃ１－６アルキル基を意味し、置換の位置には特に制限はない。アミノ－Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル基、アミノヘキシル基、１，３－ジアミノプロパニル基などが挙げられる。
　本発明の化合物において、グアニジノ－Ｃ１－６アルキル基とは、１～２個の水素原子がグアニジノ基で置換された上記Ｃ１－６アルキル基を意味し、置換の位置には特に制限はない。グアニジノ－Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、グアニジノメチル基、グアニジノエチル基、グアニジノプロピル基などが挙げられる。
　本発明の化合物において、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル基とは、１～２個の水素原子がアミノ基で置換された炭素数３～７の環状のアルキル基を意味し、置換の位置には特に制限はない。アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル基としては、アミノシクロプロピル基、アミノシクロブチル基、アミノシクロペンチル基、アミノシクロヘキシル基、アミノシクロへプチル基などが挙げられる。
　本発明の化合物において、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基とは、上記アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１－６アルキル基を意味する。アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基としては、アミノシクロプロピルメチル基、アミノシクロブチルメチル基、アミノシクロペンチルメチル基、アミノシクロヘキシルメチル基などが挙げられる。
　本発明の化合物において、Ｃ１－６アルキルで置換されてもよいアゼチジノ基とは、無置換または上記Ｃ１－６アルキル基で置換されたアゼチジノ基を意味する。Ｃ１－６アルキルで置換されたアゼチジノ基としては、Ｎ-メチルアゼチジノ基、Ｎ-エチルアゼチジノ基、Ｎ-プロピルアゼチジノ基、Ｎ-イソプロピルアゼチジノ基などが挙げられる。
　本発明の化合物において、「置換されていてもよい」とは、１個以上の置換基を有していてもよく、無置換でもよいことを意味する。
アミノグリコシド抗生物質
　本発明の化合物は、上述の一般式（Ｉ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、（Ｉ－４）または（Ｉ－５）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物である。
　一つの実施態様では、上述の一般式（Ｉ）におけるＲ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ１－６アルキル基、グアニジノ－Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基、アミジノ基、またはＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基を示す。
　一つの実施態様では、上述の一般式（Ｉ－２）におけるＲ１０は、Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ１－６アルキル基、グアニジノ－Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基、アミジノ基、またはＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基を示す。
　一つの実施態様では、上述の一般式（Ｉ－３）におけるＲ１０は、メチル基、Ｃ３－６アルキル基、アミノ－Ｃ３－６アルキル基、グアニジノ－Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基、アミジノ基、またはＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基を示す。
　本発明の化合物は、塩として存在することができる。その塩としては例えば薬学的に許容可能な非毒性塩が挙げられる。それらの塩の具体例としては、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、リンゴ酸塩のようなカルボン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩等が挙げられ、好ましい例としては硫酸塩などの無機酸塩が挙げられる。
　本発明の化合物は、溶媒和物として存在することができる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノール和物が挙げられる。
アミノグリコシド抗生物質の製造方法
　本発明の化合物は、以下のＡ～Ｕの方法に従って製造することができるが、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
Ａ法
　Ａ法は、アプラマイシンの４”位に置換基を導入し、次いで脱保護することにより、一般式（Ａ４）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。なおＡ１～Ａ３工程はUS2013/0165395 A1に記載された方法に従った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
第Ａ４工程
　第Ａ４工程は、式（Ａ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアルキル化又はアミジノ化後、脱保護し、一般式（Ａ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程はモノアルキル化には種々のケトンを酸存在下に式（Ａ３）と還元試薬との反応、ジアルキル化には種々のアルデヒドを酸存在下に式（Ａ３）と還元試薬との反応、またアミジノ化には塩基存在下アミジノ化試薬を反応させることにより達成される。
　本工程で使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン－２－メチルピリジン　コンプレックスなどが挙げられ、好ましくは、水素化シアノホウ素ナトリウムである。使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジオキサン、水またはこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくは、メタノールとジオキサンの混合溶媒である。アミジノ化には１，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリフルオロメタンスルホニル）グアニジン（グッドマン試薬）、Ｎ，Ｎ’－ジ－（ｔ－ブトキシカルボニル）チオ尿素、ｔ－ブチル－（Ｚ）－（（（ｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）カルバメートなど挙げられ、好ましくはグッドマン試薬であり、塩基は好ましくはトリエチルアミンである。何れの反応も反応温度は１０℃～９０℃で行われる。反応時間は１～２４時間である。
　ベンジルオキシカルボニル基は水素および接触還元触媒と反応させることによって除去することができる。使用される接触還元触媒としては、パラジウム-炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などを挙げることができ、好ましくは、パラジウム-炭素である。使用される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度は１０℃～３０℃であり、反応時間は通常１～２４時間である。サイクリックカルバメートは塩基による加水分解で除去することが出来る。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応温度は２０℃～１１０℃であり、反応時間は通常０．５～４８時間である。
第Ａ５工程
　第Ａ５工程は、式（Ａ３）で表される化合物の４”位のアミノ基のモノアルキル化の為に、ベンジル基を導入し、式（Ａ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ａ３）の化合物とベンズアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより達成される。工程Ａ５で使用される溶媒としてはメタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびこれらの混合溶剤が挙げられ、好ましくはメタノールである。反応温度は１０℃～２０℃で行われる。反応時間は１～２時間である。
第Ａ６工程
　第Ａ６工程は、式（Ａ５）で表される化合物の４”位のベンジル化されたアミノ基をアルキル化後、脱保護し、一般式（Ａ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、種々のアルデヒドを酸存在下、式（Ａ５）の化合物と還元試薬との反応により達成される。
　本工程で使用される溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールおよびこれらの混合溶剤が挙げられる。還元試薬としては水素化シアノホウ素ナトリウムやボラン－２－メチルピリジン　コンプレックスが挙げられる。ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートの脱保護は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
Ｂ法
　Ｂ法は、アプラマイシンの５位の水酸基のみ遊離した化合物の５位を化学修飾し、次いで脱保護することにより、式（Ｂ５）及び式（Ｂ７）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
第Ｂ１工程
　第Ｂ１工程は、式（Ａ３）で表される化合物の４”位のアミノ基にｔ－ブトキシカルボニル基を導入し、式（Ｂ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ａ３）の化合物と二炭酸ジ－ｔ－ブチルを反応させることにより達成される。
　本工程で使用される溶媒としては、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびこれらの混合溶剤が挙げられ、好ましくは水とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとの混合溶剤である。使用される塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミンを挙げることができ、好ましくはトリエチルアミンである。反応温度は０℃～４０℃で行われる。反応時間は１～３時間である。
第Ｂ２工程
　第Ｂ２工程は、式（Ｂ１）で表される化合物の６位、２”位、３”位及び６”位水酸基にベンゾイル保護基を選択的に導入し、式（Ｂ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｂ１）の化合物とベンゾイルクロライドとを反応させることにより達成される。
　本工程で使用される溶媒としてはピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は０℃～３０℃で行われる。反応時間は１～５時間である。
第Ｂ３工程
　第Ｂ３工程は、式（Ｂ２）で表される化合物の５位の水酸基をエピ化またはエピフルオロ化して式（Ｂ３）及び式（Ｂ３’）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｂ２）で表される化合物と三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）と反応させることにより達成される。
　本工程で使用される溶媒としてはトルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。反応温度は－５℃～５℃で行われる。反応時間は１～５時間である。
第Ｂ４工程
　第Ｂ４工程は、式（Ｂ３）で表される化合物のベンゾイル基及びｔ－ブトキシカルボニル基を除去し、式（Ｂ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｂ３）で表される化合物と塩基とを反応させて水酸基の保護基を除去し、次いで得られた化合物を酸と反応させて４”位アミノ基の保護基を除去することにより達成される。
　水酸基の保護基を除去する工程で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、塩化メチレン、クロロホルムおよびこれらの混合溶媒などが挙げられ、好ましくはメタノールとクロロホルムの混合溶剤である。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどが挙げられ、好ましくは、ナトリウムメトキシドである。反応温度は０℃～３０℃で行われる。反応時間は１～５時間で行われる。
　４”位アミノ基の保護基を除去する工程で使用される溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトン、メタノールなどが挙げられ、好ましくは、メタノールである。使用される酸としてはｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。反応温度は通常０℃～５０℃で行われる。反応時間は１～５時間である。
第Ｂ５工程
　第Ｂ５工程は式（Ｂ４）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｂ５）で表される化合物を製造する工程である。ベンジルオキシカルボニル基は水素および接触水素還元触媒と反応させることによって除去することができる。使用される接触水素還元触媒としては、パラジウム－炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などを挙げることができ、好ましくは、パラジウム－炭素である。使用される溶媒としては本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好ましくはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはこれらの有機溶剤と水との混合溶剤である。反応温度は１０℃～３０℃であり、反応時間は通常１～２４時間である。サイクリックカルバメートは塩基による加水分解で除去することが出来る。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応は９０℃～１１０℃の温度で、反応時間は通常０．５～１時間である。
第Ｂ６工程
　第Ｂ６工程は、式（Ｂ３’）で表される化合物のベンゾイル基及びｔ－ブトキシカルボニル基を除去し、式（Ｂ６）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｂ７工程
　第Ｂ７工程は式（Ｂ６）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｂ７）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ５工程と同様の条件で行うことができる。
Ｃ法
　Ｃ法は、アプラマイシンの５位に脱離基を導入後、５，６－アンヒドロ中間体を経由し６－デオキシ－５－エピ体さらに６－デオキシ－５－フルオロ体及び５－アジド－６－デオキシ体を得、次いで脱保護することにより、式（Ｃ６）、（Ｃ８）及び（Ｃ１１）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
第Ｃ１工程
　第Ｃ１工程は、式（Ｂ２）で表される化合物の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｃ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｂ２）の化合物とメタンスルホニルクロライドとを反応させることにより達成される。
　本工程で使用される溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは４－ジメチルアミノピリジンである。反応温度は０℃～３０℃で行われる。反応時間は１～２時間である。
第Ｃ２工程
　第Ｃ２工程は、式（Ｃ１）で表される化合物のベンゾイル基を除去と同時に５位及び６位をアンヒドロ化（エポキシ化）後、２”位、３”位及び６”位水酸基にベンゾイル保護基を導入し、式（Ｃ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｃ１）で表される化合物と塩基を反応させた後、塩基存在下、ベンゾイルクロライドと反応させることにより達成される。
　脱ベンゾイル及びアンヒドロ化で使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはクロロホルムである。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどがあげられ、好ましくは、ナトリウムメトキシドである。反応温度は０℃～３０℃で行われる。反応時間は１～５時間で行われる。
　ベンゾイル化は前述の第Ｂ２工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｃ３工程
　第Ｃ３工程は、式（Ｃ２）で表される化合物のエポキシドを開裂させ、式（Ｃ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｃ２）で表される化合物を酸性バッファー存在下、ヨウ化ナトリウムと反応させることにより達成される。
本工程で使用される溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはアセトンである。使用される酸性バッファーとしては、５％酢酸ナトリウム酢酸溶液などが挙げられる。反応温度は６０℃～１００℃で行われる。反応時間は１～６時間である。
第Ｃ４工程
　第Ｃ４工程は、式（Ｃ３）で表される化合物のヨードを還元して式（Ｃ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｃ３）で表される化合物と２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）存在下、水素化トリブチルスズと反応させることにより達成される。
　本工程で使用される溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはジオキサンである。反応温度は６０℃～１００℃で行われる。反応時間は３～８時間である。
第Ｃ５工程
　第Ｃ５工程は、式（Ｃ４）で表される化合物のベンゾイル基及びｔ－ブトキシカルボニル基を除去し、式（Ｃ５）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｃ６工程
　第Ｃ６工程は式（Ｃ５）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｃ６）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ５工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｃ７工程
　第Ｃ７工程は式（Ｃ４）で表される化合物の５位をエピフルオロ化し、式（Ｃ７）で表される化合物を製造する工程である。エピフルオロ化は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｃ８工程
　第Ｃ８工程は式（Ｃ７）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｃ８）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４及び第Ｂ５工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｃ９工程
　第Ｃ９工程は式（Ｃ４）で表される化合物の５位水酸基をメタンスルホニル化し、式（Ｃ９）で表される化合物を製造する工程である。メタンスルホニル化は前述の第Ｃ１工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｃ１０工程
　第Ｃ１０工程は、式（Ｃ９）で表される化合物の５位をアジド化して式（Ｃ１０）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｃ９）で表される化合物とアジ化ナトリウムとを反応させることにより達成される。本工程で使用される溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。反応温度は６０℃～１００℃で行われ、反応時間は１～６時間である。
第Ｃ１１工程
　第Ｃ１１工程は式（Ｃ１０）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｃ１１）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４及びＢ５工程と同様の条件で行うことができる。
Ｄ法
　Ｄ法は、Ｃ法の式（Ｃ１）で示される化合物の５位をアジド化後、還元及び脱保護することにより、式（Ｄ２）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
第Ｄ１工程
　第Ｄ１工程は、式（Ｃ１）で表される化合物の５位をアジド化して式（Ｄ１）で表される化合物を製造する工程である。アジド化は前述の第Ｃ１０工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｄ２工程
　第Ｄ２工程は式（Ｄ１）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｄ２）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４及びＢ５工程と同様の条件で行うことができる。
Ｅ法
　Ｅ法は、Ｂ法の式（Ｂ２）で示される化合物の５位をクロロ化後、アジド化及び脱保護することにより、式（Ｅ３）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
第Ｅ１工程
　第Ｅ１工程は、式（Ｂ２）で表される化合物の５位をクロロ化して式（Ｅ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｂ２）の化合物と塩化スルフリルとを反応させることにより達成される。
　本工程で使用される溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくは４－ジメチルアミノピリジンである。反応温度は０℃～３０℃で行われる。反応時間は１～２時間である。
第Ｅ２工程
　第Ｅ２工程は、式（Ｅ１）で表される化合物の５位をアジド化して式（Ｅ２）で表される化合物を製造する工程である。アジド化は前述の第Ｃ１０工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｅ３工程
　第Ｅ３工程は式（Ｅ２）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｅ３）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４及びＢ５工程と同様の条件で行うことができる。
Ｆ法
　Ｆ法は、Ｃ法の共通中間体である式（Ｃ２）で示される化合物の６位をアジド化後、５位をフルオロ化し脱保護することにより、式（Ｆ３）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
第Ｆ１工程
　第Ｆ１工程は、式（Ｃ２）で表される化合物のエポキシドを開裂させアジドと水酸基に変換し式（Ｆ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｃ２）で表される化合物を塩化アンモニウム存在下にアジ化ナトリウムと反応させることにより達成される。
　本工程で使用される溶媒としてはアセトン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが挙げられ、好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。反応温度は６０℃～１００℃で行われる。反応時間は１～６時間である。
第Ｆ２工程
　第Ｆ２工程は式（Ｆ１）で表される化合物の５位をフルオロ化し、式（Ｆ２）で表される化合物を製造する工程である。フルオロ化は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｆ３工程
　第Ｆ３工程は式（Ｆ２）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｆ３）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４及びＢ５工程と同様の条件で行うことができる。
Ｇ法
　Ｇ法は、アプラマイシンより４工程で得られた３”位の水酸基のみ遊離した式（Ｇ３）の化合物の３”位に脱離基を導入後、２”，３”－アンヒドロ中間体を経由して、３”－アジド－３”－デオキシ体及び２”－アジド－２”，３”－ジエピ－２”－デオキシ体を得、次いで脱保護することにより、式（Ｇ７）及び式（Ｇ８）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
第Ｇ１工程
　第Ｇ１工程は、式（Ａ１）で表される化合物の５位、６位水酸基に保護基を導入し、式（Ｇ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、酸存在下、式（Ａ１）で表される化合物と１，１－ジメトキシシクロヘキサンを反応させることにより達成される。
本工程で使用される溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタン、酢酸エチルなどが挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。使用される酸としてはｐ－トルエンスルホン酸、ピリジニウム　ｐ－トルエンスルホネート、カンファースルホン酸、塩酸などが挙げられ、好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸である。反応温度は２０℃～６０℃で行われる。反応時間は１～８時間である。
第Ｇ２工程
　第Ｇ２工程は、式（Ｇ１）で表される化合物の６’位と７’位及び４”位と６”位をサイクリックカルバメート化し、式（Ｇ２）で表される化合物を製造する工程である。サイクリックカルバメート化は前述の第Ａ２工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｇ３工程
　第Ｇ３工程は、式（Ｇ２）で表される化合物の２”位水酸基にベンゾイル保護基を選択的に導入し、式（Ｇ３）で表される化合物を製造する工程である。ベンゾイル保護基の導入は前述の第Ｂ２工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｇ４工程
　第Ｇ４工程は、式（Ｇ３）で表される化合物の３”位水酸基にベンジルスルホニル基を導入し、式（Ｇ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｇ３）の化合物とベンジルスルホニルクロリドとを反応させることにより達成される。
本工程で使用される溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は－２０℃～室温で行われる。反応時間は０．５～１時間である。
第Ｇ５工程
　第Ｇ５工程は、式（Ｇ４）で表される化合物のベンゾイル基を除去と同時に２”位及び３”位をアンヒドロ化（エポキシ化）し、式（Ｇ５）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｇ４）で表される化合物と塩基を反応させることにより達成される。
　アンヒドロ化で使用される溶媒としてはメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくはクロロホルムである。使用される塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどがあげられ、好ましくは、ナトリウムメトキシドである。反応温度は０℃～３０℃で行われる。反応時間は１～５時間で行われる。
第Ｇ６工程
　第Ｇ６工程は、式（Ｇ５）で表される化合物のエポキシドを開裂させアジドと水酸基に変換し、式（Ｇ６）及び式（Ｇ６’）で表される化合物を製造する工程である。アジド化は前述の第Ｆ１工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｇ７工程
　第Ｇ７工程は式（Ｇ６）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｇ７）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｇ６）で表される化合物の酸加水分解により水酸基の保護基を除去し、次いで得られた化合物を接触還元とアルカリ加水分解によりアミノ基の保護基を除去することにより達成される。酸加水分解に使用される酸としては、１Ｎ塩酸、１Ｎ硫酸、８０％酢酸水溶液、８０％ギ酸水溶液などが挙げられ、好ましくは８０％酢酸水溶液である。反応温度は３０℃～８０℃で行われる。反応時間は１～３時間で行われる。アミノ基の保護基の除去は前述の第Ｂ５工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｇ８工程
　第Ｇ８工程は式（Ｇ６’）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｇ８）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｇ７工程と同様の条件で行うことができる。
Ｈ法
　Ｈ法は、アプラマイシンより４工程で得られた、３”位の水酸基のみ遊離した式（Ｇ３）で示される化合物の３”位に脱離基を導入後、３”位の水酸基を反転、次いで脱保護することにより、式（Ｈ３）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
第Ｈ１工程
　第Ｈ１工程は、式（Ｇ３）で表される化合物の３”位水酸基にトリフルオロメタンスルホニル基を導入し、式（Ｈ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基存在下、式（Ｇ３）の化合物と無水トリフルオロメタンスルホン酸とを反応させることにより達成される。
本工程で使用される溶媒としてはピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタンなどが挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。使用される塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、好ましくはピリジンである。反応温度は－１０℃～５℃で行われる。反応時間は０．５～１時間である。
第Ｈ２工程
　第Ｈ２工程は、式（Ｈ１）で表される化合物の３”位水酸基をエピ化させ、４”位とサイクリックカルバメート化して式（Ｈ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程のエピ化は式（Ｈ１）で表される化合物と酢酸セシウムを反応後、塩基処理により達成される。本工程で使用される溶媒としてはジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，２－ジメトキシエタンなどが挙げられ好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。反応温度は５０℃～８０℃で行われる。反応時間は１～３時間で行われる。
サイクリックカルバメート化に使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどが挙げられ、好ましくは、ナトリウムメトキシドである。反応温度は０℃～３０℃で行われる。反応時間は１～３時間で行われる。
第Ｈ３工程
　第Ｈ３工程は式（Ｈ２）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｈ３）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｇ７工程と同様の条件で行うことができる。
Ｉ法
　Ｉ法は、アプラマイシンより６工程で得られた式（Ｇ５）で示される化合物のエポキシドをジアキシアル開裂させて、２”，３”－ジエピ体を得、次いで脱保護することにより、式（Ｉ３）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
第Ｉ１工程
　第Ｉ１工程は、式（Ｇ５）で表される化合物の４”位と６”位をサイクリックカルバメート化し、式（Ｉ１）で表される化合物を製造する工程である。サイクリックカルバメート化は前述の第Ａ２工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｉ２工程
　第Ｉ２工程は式（Ｉ１）で表される化合物を酸加水分解により２”，３”－ジエピ化し、式（Ｉ２）で表される化合物を製造する工程である。酸加水分解に使用される酸としては、１Ｎ塩酸、１Ｎ硫酸、８０％酢酸水溶液、８０％ギ酸水溶液などが挙げられ、好ましくは８０％酢酸水溶液である。反応温度は３０℃～８０℃で行われる。反応時間は１～３時間で行われる。
第Ｉ３工程
　第Ｉ３工程は式（Ｉ２）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｉ３）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ５工程と同様の条件で行うことができる。
Ｊ法
　Ｊ法は、アプラマイシンより３工程で得られた式（Ａ１）で示される化合物の６”位をフルオロ化、次いで脱保護することにより、式（Ｊ４）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
第Ｊ１工程
　第Ｊ１工程は、式（Ａ１）で表される化合物の５位、６位及び２”位、３”位水酸基に保護基を導入し、式（Ｊ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、酸存在下、式（Ａ１）で表される化合物と１，１－ジメトキシシクロヘキサンを反応させることにより達成される。
　本工程で使用される溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロルエタン、酢酸エチルなどが挙げられ、好ましくは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。使用される酸としてはｐ－トルエンスルホン酸、ピリジニウム　ｐ－トルエンスルホネート、カンファースルホン酸、塩酸などが挙げられ、好ましくは、ｐ－トルエンスルホン酸である。反応温度は４０℃～６０℃で２０～４０Ｔｏｒｒの減圧下で行われる。反応時間は１～８時間である。
第Ｊ２工程
　第Ｊ２工程は、式（Ｊ１）で表される化合物の６’位と７’位をサイクリックカルバメート化し、式（Ｊ２）で表される化合物を製造する工程である。サイクリックカルバメート化は前述の第Ａ２工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｊ３工程
　第Ｊ３工程は式（Ｊ２）で表される化合物の６”位をフルオロ化し、式（Ｊ３）で表される化合物を製造する工程である。フルオロ化は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｊ４工程
　第Ｊ４工程は式（Ｊ３）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｊ４）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｇ７工程と同様の条件で行うことができる。
Ｋ法
　Ｋ法は、アプラマイシンより６工程で得られた式（Ｇ５）で示される化合物の６”位水酸基にベンジルスルホニル基を導入後、３”位及び６”位をヨード化、還元次いで脱保護することにより、式（Ｋ４）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
第Ｋ１工程
　第Ｋ１工程は、式（Ｇ５）で表される化合物の６”位水酸基にベンジルスルホニル基を導入し、式（Ｋ１）で表される化合物を製造する工程である。ベンジルスルホニル化は前述の第Ｇ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｋ２工程
　第Ｋ２工程は、式（Ｋ１）で表される化合物のエポキシドを開裂させヨードと水酸基に変換し、更に６”位のベンジルスルホニルオキシ基をヨードに変換し、式（Ｋ２）で表される化合物を製造する工程である。ヨード化は前述の第Ｃ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｋ３工程
　第Ｋ３工程は、式（Ｋ２）で表される化合物のヨードを還元して式（Ｋ３）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｃ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｋ４工程
　第Ｋ４工程は式（Ｋ３）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｋ４）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｇ７工程と同様の条件で行うことができる。
Ｌ法
　Ｌ法は、アプラマイシンより６工程で得られた式（Ｅ１）で示される化合物の６”位水酸基を選択的にクロロ基に置換し、還元後に脱保護することにより、式（Ｌ５）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
第Ｌ１工程
　第Ｌ１工程は、式（Ｅ１）で表される化合物のベンゾイル基を除去し式（Ｌ１）で表される化合物を製造する工程である。脱ベンゾイル化は前述の第Ｇ５工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｌ２工程
　第Ｌ２工程は、式（Ｌ１）で表される化合物の６”位水酸基を選択的にクロロ基に置換して、式（Ｌ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は式（Ｌ１）で表される化合物をトリフェニルホスフィン及び四塩化炭素との反応により達成される。本工程で使用される溶媒としてはジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ピリジン、テトラヒドロフランなどが挙げられ好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。反応温度は４０℃～９０℃で行われる。反応時間は１～６時間で行われる。
第Ｌ３工程
　第Ｌ３工程は、式（Ｌ２）で表される化合物の５位及び６”位のクロル基を還元して式（Ｌ３）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｃ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｌ４工程
　第Ｌ４工程は式（Ｌ３）で表される化合物の４”位のｔ－ブトキシカルボニル基を除去し、式（Ｌ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程で使用される溶媒としては、酢酸エチル、塩化メチレン、アセトニトリル、アセトン、メタノールなどが挙げられ、好ましくは、メタノールである。使用される酸としてはｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられ、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。反応温度は通常０℃～５０℃で行われる。反応時間は１～２時間である。
第Ｌ５工程
　第Ｌ５工程は式（Ｌ４）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｌ５）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｇ７工程と同様の条件で行うことができる。
Ｍ法
　Ｍ法は、アプラマイシンより６工程で得られた式（Ｇ５）で示される化合物を経由し３”－デオキシ体を得、これを５－ＯＨ体に誘導した後に、これを５－デオキシ体、５－エピ体及び５－エピフルオロ体にそれぞれ変換し、次いで脱保護することにより、式（Ｍ７）、式（Ｍ９）及び式（Ｍ１０）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
第Ｍ１工程
　第Ｍ１工程は、式（Ｇ５）で表される化合物のエポキシドを開裂させヨードと水酸基に変換し、式（Ｍ１）で表される化合物を製造する工程である。ヨード化は前述の第Ｃ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｍ２工程
　第Ｍ２工程は、式（Ｍ１）で表される化合物のヨードを還元して、式（Ｍ２）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｃ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｍ３工程
　第Ｍ３工程は、式（Ｍ２）で表される化合物の２”位及び６”位の水酸基をベンゾイル化し、式（Ｍ３）で表される化合物を製造する工程である。ベンゾイル化は前述の第Ｂ２工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｍ４工程
　第Ｍ４工程は、式（Ｍ３）で表される化合物の５，６位を脱シクロヘキシリデン化後、６位を選択的にベンゾイル化し、式（Ｍ４）で表される化合物を製造する工程である。脱シクロヘキシリデンに用いられる酸としては、１Ｎ塩酸、１Ｎ硫酸、８０％酢酸水溶液、８０％ギ酸水溶液などが挙げられ、好ましくは８０％酢酸水溶液である。反応温度は３０℃～８０℃で行われる。反応時間は１～３時間で行われる。ベンゾイル化は前述の第Ｂ２工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｍ５工程
　第Ｍ５工程は、式（Ｍ４）で表される化合物の５位をクロロ化して、式（Ｍ５）で表される化合物を製造する工程である。クロロ化は前述の第Ｅ１工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｍ６工程
　第Ｍ６工程は、式（Ｍ５）で表される化合物の５位のクロロ基を還元して、式（Ｍ６）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｃ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｍ７工程
　第Ｍ７工程は式（Ｍ６）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｍ７）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、塩基処理により式（Ｍ６）で表される化合物の水酸基の保護基を除去し、次いで得られた化合物を接触還元とアルカリ加水分解処理を行ってアミノ基の保護基を除去することにより達成される。水酸基の保護基の除去は前述の第Ｂ４工程、アミノ基の保護基を除去は第Ｂ５工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｍ８工程
　第Ｍ８工程は、式（Ｍ４）で表される化合物の５位の水酸基をエピ化またはエピフルオロ化して、式（Ｍ８）及び式（Ｍ８’）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｍ９工程
　第Ｍ９工程は式（Ｍ８）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｍ９）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｍ１０工程
　第Ｍ１０工程は式（Ｍ８’）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｍ１０）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
Ｎ法
　Ｎ法は、アプラマイシンより１０工程で得られた式（Ｍ４）で示される化合物を経由し、５－エピ－６－デオキシ体、５，６－ジデオキシ体及び５－エピアミノ体へとそれぞれ誘導し、次いでこれらを脱保護することにより、式（Ｎ５）、式（Ｎ７）及び式（Ｎ９）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
第Ｎ１工程
　第Ｎ１工程は、式（Ｍ４）で表される化合物の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｎ１）で表される化合物を製造する工程である。メタンスルホニル化は前述の第Ｃ１工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｎ２工程
　第Ｎ２工程は、式（Ｎ１）で表される化合物のベンゾイル基を除去と同時に５位及び６位をアンヒドロ化（エポキシ化）後、２”位及び６”位水酸基にベンゾイル保護基を導入し、式（Ｎ２）で表される化合物を製造する工程である。エポキシ化及びベンゾイル化は前述の第Ｃ２工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｎ３工程
　第Ｎ３工程は、式（Ｎ２）で表される化合物のエポキシドを開裂させヨードと水酸基に変換し、式（Ｎ３）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｃ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｎ４工程
　第Ｎ４工程は、式（Ｎ３）で表される化合物の６位のヨードを還元して、式（Ｎ４）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｃ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｎ５工程
　第Ｎ５工程は式（Ｎ４）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｎ５）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｎ６工程
　第Ｎ６工程は、式（Ｎ３）で表される化合物の５位水酸基をベンジルスルホニル化した後、水を添加し脱離反応により式（Ｎ６）で表される化合物を製造する工程である。ベンジルスルホニル化は前述の第Ｇ４工程と同様の条件で行うことができる。水を添加後の反応温度は４０℃～９０℃で行われる。反応時間は１～５時間で行われる。
第Ｎ７工程
　第Ｎ７工程は式（Ｎ６）で表される化合物の保護基を除去し、２重結合の還元を行って、式（Ｎ７）で表される化合物を製造する工程である。本工程は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｎ８工程
　第Ｎ８工程は、式（Ｎ１）で表される化合物の５位をアジド化して、式（Ｎ８）で表される化合物を製造する工程である。アジド化は前述の第Ｃ１０工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｎ９工程
　第Ｎ９工程は式（Ｎ８）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｎ９）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去とアジド基のアミノ基への変換は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
Ｏ法
　Ｏ法は前述の式（Ｉ１）で示される化合物から、式（Ｏ５）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
第Ｏ１工程
　第Ｏ１工程は、式（Ｉ１）で表される化合物のエポキシドを開裂させヨードと水酸基に変換し、式（Ｏ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｃ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｏ２工程
　第Ｏ２工程は、式（Ｏ１）で表される化合物の２”位のヨードを還元して、式（Ｏ２）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｃ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｏ３工程
　第Ｏ３工程は、式（Ｏ２）で表される化合物の５，６位を脱シクロヘキシリデン化後、６位及び３”位を選択的にＯ－ベンゾイル化し、式（Ｏ３）で表される化合物を製造する工程である。脱シクロヘキシリデン及びベンゾイル化は前述の第Ｍ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｏ４工程
　第Ｏ４工程は、式（Ｏ３）で表される化合物の５位の水酸基をエピフルオロ化により置換して、式（Ｏ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｂ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｏ５工程
　第Ｏ５工程は式（Ｏ４）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｏ５）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
Ｐ法
　Ｐ法は、アプラマイシンより５工程で得られた式（Ｈ２）で示される化合物から５位の反転を経て、式（Ｐ４）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
第Ｐ１工程
　第Ｐ１工程は、式（Ｈ２）で表される化合物の５，６位を脱シクロヘキシリデン化後、６位、２”位及び６”位の水酸基を選択的にベンゾイル化し、式（Ｐ１）で表される化合物を製造する工程である。脱シクロヘキシリデン化及びベンゾイル化は前述の第Ｍ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｐ２工程
　第Ｐ２工程は、式（Ｐ１）で表される化合物の遊離の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｐ２）で表される化合物を製造する工程である。メタンスルホニル化は前述の第Ｃ１工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｐ３工程
　第Ｐ３工程は、式（Ｐ２）で表される化合物の５位を反転させて、式（Ｐ３）で表される化合物を製造する工程である。反応は式（Ｐ２）で表される化合物と酢酸セシウムとの反応により達成される。本工程で使用される溶媒としてはジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，２－ジメトキシエタンなどが挙げられ好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。反応温度は８０℃～１００℃で行われる。反応時間は３～６時間で行われる。
第Ｐ４工程
　第Ｐ４工程は式（Ｐ３）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｐ４）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
Ｑ法
　Ｑ法は、アプラマイシンより９工程で得られた式（Ｃ４）で示される化合物の６”位水酸基を選択的にクロロ化、還元次いで脱保護することにより、式（Ｑ４）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
第Ｑ１工程
　第Ｑ１工程は、式（Ｃ４）で表される化合物のベンゾイル基を除去し、式（Ｑ１）で表される化合物を製造する工程である。脱ベンゾイル化は前述の第Ｌ１工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｑ２工程
　第Ｑ２工程は、式（Ｑ１）で表される化合物の６”位水酸基を選択的にクロロ化し、式（Ｑ２）で表される化合物を製造する工程である。クロロ化は前述の第Ｌ２工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｑ３工程
　第Ｑ３工程は、式（Ｑ２）で表される化合物の６”位のクロロ基を還元して式（Ｑ３）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｌ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｑ４工程
　第Ｑ４工程は式（Ｑ３）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｑ４）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｌ４及びＢ５工程と同様の条件で行うことができる。
Ｒ法
　Ｒ法は、アプラマイシンより８工程で得られた式（Ｃ３）で示される化合物から５，６－ジデオキシ－５－エノ体を経由し６”位水酸基を選択的にクロロ化、還元次いで脱保護することにより、式（Ｒ５）で示される化合物を製造する方法と、この化合物の５，６位を水素添加することにより、式（Ｒ６）で示される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
第Ｒ１工程
　第Ｒ１工程は、式（Ｃ３）で表される化合物の５位水酸基をベンジルスルホニル化した後、水を添加し脱離反応により式（Ｒ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ｎ６工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｒ２工程
　第Ｒ２工程は、式（Ｒ１）で表される化合物のベンゾイル基を除去し、式（Ｒ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、式（Ｒ１）で表される化合物と塩基を反応させることにより達成される。脱ベンゾイル化は前述の第Ｇ５工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｒ３工程
　第Ｒ３工程は、式（Ｒ２）で表される化合物の６”位水酸基を選択的にクロロ化し、式（Ｒ３）で表される化合物を製造する工程である。クロロ化は前述の第Ｌ２工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｒ４工程
　第Ｒ４工程は、式（Ｒ３）で表される化合物の６”位のクロロ基を還元して、式（Ｒ４）で表される化合物を製造する工程である。還元は前述の第Ｌ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｒ５工程
　第Ｒ５工程は式（Ｒ４）で表される化合物のｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｒ５）で表される化合物を製造する工程である。ｔ－ブトキシカルボニル基の除去は前述の第Ｌ４工程と同様の条件で行うことができる。ベンジルオキシカルボニル基の除去は液体アンモニア中、金属ナトリウムと反応させることにより達成される。反応温度は－７０℃～－３０℃であり、反応時間は通常１～２時間である。サイクリックカルバメートは塩基による加水分解で除去することが出来る。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応は９０℃～１１０℃の温度で、通常は０．５～１時間で完結する。
第Ｒ６工程
　第Ｒ６工程は式（Ｒ５）で表される化合物の５，６位に水素添加し、式（Ｒ６）で表される化合物を製造する工程である。水素添加は水素および接触水素還元触媒と反応させることによって達成される。使用される接触水素還元触媒としては、パラジウム－炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、酸化白金などを挙げることができ、好ましくは酸化白金である。使用される溶媒は好ましくは水である。反応温度は１０℃～３０℃であり、反応時間は通常１～２時間である。
Ｓ法
　Ｓ法は、一般式（Ｓ）で表される化合物の４”位のアミノ基に置換基を導入し、次いで脱保護することにより、一般式（Ｓ１）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
第Ｓ１工程
　第Ｓ１工程は、一般式（Ｓ）で表される化合物の４”位のアミノ基をアルキル化又はアミジノ化後、脱保護し、一般式（Ｓ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｓ２工程
　第Ｓ２工程は、一般式（Ｓ）で表される化合物の４”位のアミノ基のモノアルキル化の為に、アミノ基にあらかじめベンジル基を導入し、一般式（Ｓ２）で表される化合物を製造する工程である。ベンジル化は前述の第Ａ５工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｓ３工程
　第Ｓ３工程は、一般式（Ｓ２）で表される化合物の４”位のアミノ基をアルキル化後、脱保護し、一般式（Ｓ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、前述の第Ａ６工程と同様の条件で行うことができる。
Ｔ法
　Ｔ法は、アプラマイシンより９工程で得られた式（Ｒ１）で示される化合物を用い、この４”位のアミノ基に置換基を導入し、次いで脱保護することにより、一般式（Ｔ２）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
第Ｔ１工程
　第Ｔ１工程は、式（Ｒ１）で表される化合物のベンゾイル基及びｔ－ブトキシカルボニル基を除去し、式（Ｔ１）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｂ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｔ２工程
　第Ｔ２工程は、式（Ｔ１）で表される化合物の４”位の遊離のアミノ基をアルキル化又はアミジノ化後、脱保護し、一般式（Ｔ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｔ３工程
　第Ｔ３工程は、式（Ｔ１）で表される化合物の４”位のアミノ基のモノアルキル化の為に、あらかじめベンジル基を導入して、式（Ｔ３）で表される化合物を製造する工程である。ベンジル化は前述の第Ａ５工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｔ４工程
　第Ｔ４工程は、式（Ｔ３）で表される化合物の４”位のベンジル化されたアミノ基をアルキル化後、ベンジル基を脱保護し、一般式（Ｔ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程は、前述の第Ａ６工程と同様の条件で行うことができる。
Ｕ法
　Ｕ法は、アプラマイシンより１２工程で得られた、式（Ｍ６）で示される化合物を用い3工程で４”位のアミノ基遊離体を得、このアミノ基に置換基を導入し、次いで脱保護することにより、一般式（Ｕ４）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
第Ｕ１工程
　第Ｕ１工程は、式（Ｍ６）で表される化合物のベンゾイル基を除去し、式（Ｕ１）で表される化合物を製造する工程である。脱ベンゾイル化は前述の第Ｌ１工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｕ２工程
　第Ｕ２工程は、式（Ｕ１）で表される化合物の４”位と６”位をサイクリックカルバメート化し、式（Ｕ２）で表される化合物を製造する工程である。サイクリックカルバメート化は前述の第Ａ２工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｕ３工程
　第Ｕ３工程は、式（Ｕ２）で表される化合物の４”位と６”位のサイクリックカルバメートを加水分解し、４”位のアミノ基及び６”位の水酸基を遊離させ、式（Ｕ３）で表される化合物を製造する工程である。脱カルバメート化は前述の第Ａ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｕ４工程
　第Ｕ４工程は、式（Ｕ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアルキル化又はアミジノ化後、脱保護し、一般式（Ｕ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
Ｖ法
　Ｖ法は、一般式（Ｖ）で表される化合物の４”位のアミノ基をアミド化し、次いで脱保護することにより、一般式（Ｖ１）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
第Ｖ１工程
　第Ｖ１工程は、一般式（Ｖ）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化後、脱保護し、一般式（Ｖ１）で表される化合物を製造する工程である。この工程は塩基存在下、一般式（Ｖ）の化合物と種々のアミノ酸保護体の活性エステルとを反応させたのち脱保護することにより達成される。
　本工程で使用される活性エステルとしてはＮ－ヒドロキシアミン系、Ｓ－アルキル、Ｓ－フェニル系等が挙げられるが好ましくはＮ－ヒドロキシアミン系のＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステルである。塩基は好ましくはトリエチルアミンである。何れの反応も反応温度は１０℃～３０℃で行われる。反応時間は１～２４時間である。
　ｔ－ブトキシカルボニル基及びｐ－メトキベンジルオキシカルボニル基の除去は前述の第Ｌ４工程と同様の条件で行うことができる。ベンジルオキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートの除去は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行う事が出来る。
Ｗ法
　Ｗ法は、式（Ｄ１）で表される化合物のベンジルオキシカルボニル基以外の保護基を除去後、４”位のアミノ基に置換基を導入し、次いで脱保護することにより、一般式（Ｗ２）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
第Ｗ１工程
　第Ｗ１工程は式（Ｄ１）で表される化合物のベンゾイル基、ｔ－ブトキシカルボニル基及びサイクリックカルバメートを除去し、式（Ｗ１）で表される化合物を製造する工程である。ベンゾイル基及びサイクリックカルバメートは塩基による加水分解で除去することが出来る。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。反応は１０℃～１００℃の温度で、通常は０．５～１６時間で完結する。ｔ－ブトキシカルボニル基の除去は前述の第Ｌ４工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｗ２工程
　第Ｗ２工程は、一般式（Ｗ１）で表される化合物の４”位のアミノ基をアシル化又はアミジノ化後、脱保護し、一般式（Ｗ２）で表される化合物を製造する工程である。この工程のアミジノ化及び脱保護は前述の第Ａ４工程、アシル化は前述の第Ｖ１工程、と同様の条件で行うことができる。
Ｘ法
　Ｘ法は、一般式（Ｘ）で示される化合物を用い、Ｕ法と同様にして一般式（Ｘ４）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
第Ｘ１工程
　第Ｘ１工程は、一般式（Ｘ）で表される化合物のベンゾイル基を除去し、式（Ｘ１）で表される化合物を製造する工程である。脱ベンゾイル化は前述の第Ｌ１工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｘ２工程
　第Ｘ２工程は、式（Ｘ１）で表される化合物の４”位と６”位をサイクリックカルバメート化し、式（Ｘ２）で表される化合物を製造する工程である。サイクリックカルバメート化は前述の第Ａ２工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｘ３工程
　第Ｘ３工程は、式（Ｘ２）で表される化合物の４”位と６”位のサイクリックカルバメートを加水分解し、４”位のアミノ基及び６”位の水酸基を遊離させ、式（Ｘ３）で表される化合物を製造する工程である。脱カルバメート化は前述の第Ａ３工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｘ４工程
　第Ｘ４工程は、式（Ｘ３）で表される化合物の４”位のアミノ基をアルキル化又はアミジノ化後、脱保護し、一般式（Ｘ４）で表される化合物を製造する工程である。この工程は前述の第Ａ４工程と同様の条件で行うことができる。
Ｙ法
　Ｙ法は、式（Ｏ３）で示される化合物を用い、Ｐ法と同様にして式（Ｙ３）で表される化合物を製造する方法であり、その工程は以下に示される通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
第Ｙ１工程
　第Ｙ１工程は、式（Ｏ３）で表される化合物の遊離の５位水酸基にメタンスルホニル基を導入し、式（Ｙ１）で表される化合物を製造する工程である。メタンスルホニル化は前述の第Ｃ１工程と同様の条件で行うことができる。
第Ｙ２工程
　第Ｙ２工程は、式（Ｙ１）で表される化合物の５位を反転させて、式（Ｙ２）で表される化合物を製造する工程である。この反応は前述の第Ｐ３工程と同様の条件で行う事ができる。
第Ｙ３工程
　第Ｙ３工程は式（Ｙ２）で表される化合物の保護基を除去し、式（Ｙ３）で表される化合物を製造する工程である。保護基の除去は前述の第Ｍ７工程と同様の条件で行うことができる。
　本発明の化合物およびその製造工程で得られる上述の化合物は、通常の精製操作により精製単離することができる。精製単離法としては、例えば、分液操作法、蒸留法、昇華法、沈殿法、結晶化法、順相または逆相のシリカゲルを充填剤とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー法、Amberlite CG-50、Dowex 50W X 2またはＣＭ－セファデックスＣ－２５等のイオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー法、セルロース等を用いたカラムクロマトグラフィー法、分取薄層クロマトグラフィー法あるいは高速液体クロマトグラフィー法等を用いることができる。なお、上述の製造工程において得られる化合物は単離精製を行うことなしに適宜後続の工程に用いることもできる。
アミノグリコシド抗生物質の用途
　本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、病原性細菌のうち、グラム陽性菌からグラム陰性菌に至るまでの幅広い抗菌スペクトラムを有する。また、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、感染症の起因菌（ＭＲＳＡ、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌および緑膿菌等）に対して優れた抗菌活性を有し、したがって、抗菌剤として用いることができる。
　よって、本発明の他の態様によれば、本発明の化合物を含んでなる抗菌剤が提供される。さらに、本発明の別の態様によれば、抗菌剤の製造のための、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物の使用が提供される。
　本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物は、上述の通り、感染症の予防または治療において、抗菌剤または医薬として有利に利用することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、感染症を予防または治療する方法であって、治療上有効量の、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を、ヒトを含む動物に投与することを含んでなる方法が提供される。治療対象となる感染症としては、好ましくは細菌感染症であり、例えば、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、または耳鼻科領域感染症を挙げることができ、好ましくは、皮膚化膿疾患、熱傷・術創二次感染、肺炎、気管支内感染症、結核、腎盂腎炎、腸炎（食中毒を含む）、結膜炎、または中耳炎等を挙げることができる。ここで、予防または治療の対象とされる動物は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。また、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の投与量は、用法、病原菌の種類、患者の年齢、性別、体重、疾患の重篤度等に応じて当業者により適宜決定されるが、ヒトに経口投与する場合には、例えば、成人一人当たり一日に０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ、静脈投与の場合には同じく０．０１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与することができる。
　本発明のさらなる態様によれば、以下の発明が提供される。
（１）療法に使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（２）感染症の予防または治療において使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
（３）感染症の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
（４）感染症の予防または治療における、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
　本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、既存の抗生物質では対処できない、多剤耐性のグラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌活性を有している。本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、特に、ＭＲＳＡや多剤耐性グラム陰性菌などが引き起こす重篤な感染症の予防または治療に有用である。
　本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩またはそれらの溶媒和物は、所望により薬学的に許容可能な添加剤等を含む、医薬組成物として、動物に投与することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、本発明の化合物もしくはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる組成物、とりわけ、医薬組成物が提供される。
　本発明の医薬組成物は、病原菌や疾患の種類、患者の性質等に応じて、経口または非経口（例えば、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与、眼局所投与、経肺投与）のいずれかの投与経路で、ヒトを含め全ての哺乳動物に投与することができる。従って、本発明の医薬組成物は、投与経路に応じて適当な製剤形態とすることができ、かかる製剤としては、例えば、主として静注、筋注等に用いられる注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、シロップ剤、トローチ剤等の経口剤、軟膏剤、点眼剤、点耳剤、点鼻剤、眼軟膏剤、皮膚粘膜吸収剤、外皮用剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与の外用剤、その他乾燥粉末または霧状化エアロゾル処方物等のいずれかの製剤形態に調整することができる。
　上記製剤は、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性化剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤等の添加剤を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤の具体例としては、注射剤、点眼剤、点耳剤および点鼻剤にあっては、水性あるいは用時溶解型の剤形を構成しうる溶解剤または溶解補助剤（注射用蒸留水、生理食塩水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、トウモロコシ油、ゴマ油等）、pH調整剤（無機酸付加塩：オルトリン酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等、有機酸性塩：クエン酸ナトリウム等、有機塩基性塩：Ｌ－リジン、Ｌ―アルギニン等）、等張化剤（塩化ナトリウム、ブドウ糖、グリセリン等）、緩衝剤（塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クエン酸ナトリム等）、界面活性剤（モノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０等）、分散剤（Ｄ－マンニトール等）、安定化剤（抗酸化剤：アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等、キレート剤：クエン酸、酒石酸等）等が挙げられる。また、眼軟膏剤、皮膚粘膜吸収剤および外皮用剤にあっては、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤として適切な製剤成分（白色ワセリン、マクロゴール、グリセリン、流動パラフィン、綿布等）が挙げられる。また、液状の吸入剤にあっては、pH調整剤（クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クエン酸ナトリウム等）および緩衝剤（塩化ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クエン酸ナトリウム等）等が挙げられ、粉末吸入剤にあっては、キャリアーとしての乳糖等が挙げられる。また、経口投与剤および坐剤にあっては、賦形剤（乳糖、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーテイング剤（セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、酸化チタン等）、可塑剤（グリセリン、ポリエチレングリコール等）、基質（カカオ脂、ポリエチレングリコール、ハードファット等）等が挙げられる。
　また、本発明の医薬組成物は、感染症の治療または予防の効果を高めることを勘案すれば、本発明の化合物の他に、臨床的に有用な１つ以上の既存の抗菌剤（例えば、β―ラクタム系抗菌剤（カルバペネム類、セファロスポリン類、セファマイシン類、ペニシリン類）、グリコペプチド系抗菌剤、アンサマイシン系抗菌剤、アミノグリコシド系抗菌剤、キノロン系抗菌剤、モノバクタム系抗菌剤、マクロライド系抗菌剤、テトラサイクリン系抗菌剤、クロラムフェニコール系抗菌剤、リンコマイシン系抗菌剤、ストレプトグラミン系抗菌剤、オキサゾリジノン系抗菌剤、ホスホマイシン類、ノボビオシン類、サイクロセリン類、モエノマイシン類等）を含有してもよく、または上記抗菌剤と共に生体へ投与してもよい。また、本発明の医薬組成物は、グラム陰性菌および既存抗菌剤の耐性菌に対する有効性を拡張ないしは向上させることを勘案すれば、薬剤排出ポンプ（Ｅｆｆｌｕｘ　ｐｕｍｐ）阻害剤や既存抗菌剤分解酵素（β―ラクタマーゼ等）阻害剤等を含有してもよく、またはこれら阻害剤等と共に生体へ投与してもよい。さらに、本発明の医薬組成物は、感染症の治療または予防の効果を高めることを勘案すれば、抗菌活性を持たない化合物（例えば合併症を治療するための薬剤等）と組み合わせて用いることもでき、本発明にはかかる態様も包含される。
　本発明について、実施例を用いて詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１：4”-N-ベンジル-1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ５）、および4”-N-メチルアプラマイシン（Ａ４-ａ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
実施例１－(i)：4”-N-ベンジル-1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ５）の合成
　ＵＳパテントの2013/0165395A1に記載の式（Ａ３）で表される化合物20.4 g (21 mmol)のメタノール 200 ml 溶液に、トリエチルアミン15 ml及びベンズアルデヒド6 mlを加え室温で 2 時間攪拌した後、NaBH4 1.6gを加え室温で 10 分間反応させた。反応液を減圧濃縮して水で洗浄した。乾燥後、イソプロピルエーテルで洗浄し白色固体として表題化合物（Ａ５）の21.2 g (95%) を得た。
MS (ESI) m/z：1081 (M+Na) +.
実施例１－(ii)：4”-N-メチルアプラマイシン（Ａ４-ａ）の合成
　実施例１－(i) の化合物（Ａ５）の550 mg (0.51 mmol) の10% 酢酸メタノール10 ml溶液に37％ホルマリン水溶液0.1 ml及びNaBH3CN 10 mgを加え室温で 13 時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して水で洗浄した。乾燥後、残渣を50% 1, 4-ジオキサン水溶液5.2 mlに溶解し、ここに酢酸0.5 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応終了後、NH4OH で中和し、ろ過後減圧濃縮した。乾燥後、残渣を水 2.5 mlに溶解し110 ℃に加熱し１N水酸化カリウム水溶液2.5 ml を加え、2 時間反応させた。反応終了後、氷冷下で 1N aq. HCl を加えて中和し、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ａ４-ａ）の152 mg (54%) を得た。
MS (ESI) m/z：554 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 2.77 (6H, s, 4”-NMe and 7’-NMe), 5.36 (1H, d, H-1’) and 5.68 (1H, d, H-1”).
実施例２：4”-N-(3-アミノプロピル)アプラマイシン（Ａ４-ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例１－(i) の化合物（Ａ５）の333 mg (0.32 mmol) と3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 80 mgを用い実施例１－(ii)と同様の方法により表題化合物（Ａ４-b）の87.1 mg (46%) を得た。
MS (ESI) m/z：597 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ1.91-2.05 (3H, m, 4”-NH2Pr (β) and H-3’ax), 2.94-3.09 [6H, m, H-1 and 7’ and 4”-NH2Pr (α,γ)], 5.28 (1H, d, H-1”) and 5.67 (1H, d, H-1’).
実施例３：4”-N-((1-アミノシクロペンチル)メチル)アプラマイシン（Ａ４-ｃ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例１－(i) の化合物（Ａ５）の300 mg (0.30 mmol)の10% 酢酸－メタノール溶液6 ml にN-Boc-2-aminoacetaldehyde 80 mg及びNaBH3CN 10 mgを加え室温で 16 時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し残渣を90% TFA－MeOH溶液 10 ml に溶解し、室温で 2 時間反応させた。反応液を減圧濃縮して水で洗浄した。残渣を50% 1, 4-ジオキサン水10 mlに溶解し、ここに酢酸0.5 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応終了後、NH4OH で中和し、ろ過し減圧濃縮した。乾燥後、残渣を水 2.5 ml に溶解し110 ℃に加熱し１N水酸化カリウム水溶液2.5 mlを加え、2 時間反応させた。反応終了後、氷冷下で 1N aq. HCl を加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ａ４-ｃ）の87.5 mg (46%) を得た。
MS (ESI) m/z：637 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O) : δ1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.33 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.45 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 2.90 (1H, slightly br t, J =10 Hz, H-4”), 3.16 (1H, d, J =14 Hz), 3.22 (1H, d, J =14 Hz), 3.32 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.71 (1H, dd, J =2.5 and 10 Hz, H-5’), 4.51 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.16 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.39 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.68 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’).
実施例４：4”-N-(1,3-ジアミノプロパン-2-イル)アプラマイシン（Ａ４-ｄ）の合成
　ＵＳパテントの2013/0165395A1に記載の式（Ａ３）で表される化合物の250 mg (0.26 mmol) と1,3-di-benzyloxycarbonylaminoacetone 115 mgを用い、実施例１－(ii)と同様の処理を行って表題化合物（Ａ４-ｄ）の80.6 mg (53%) を得た。
MS (ESI) m/z：612 (M+1) + ; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ1.81 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3'ax), 2.33 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3'eq), 2.45 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.66 (1H, t, J =10.5 Hz, H-4"), 2.73 (3H, s, NCH3), 3.31 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7'), 4.51 (1H, t, J =~3 Hz, H-6'), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8'), 5.37(1H, d, J =4 Hz, H-1") and 5.67 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1').
実施例５：4”-N, N-ビス(2-アミノエチル)アプラマイシン（Ａ４-ｅ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　ＵＳパテントの2013/0165395A1に記載の式（Ａ３）で表される化合物の260 mg (0.27 mmol) とN-Boc-2-aminoacetaldehyde 127 mgを用い実施例３と同様の方法により表題化合物（Ａ４-ｅ）の74.3 mg (44%) を得た。
MS (ESI) m/z：626 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ1.81 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.33 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.45 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.73 (3H, s, NCH3), 2.75 (1H, t, J =10.5 Hz, H-4”), 3.27 (1H, ddd, J =4.5, 10 and 12.5 Hz, H-1), 3.30 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 4.51 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.36 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.67 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’).
実施例６：4”-N-[(1S,4S)-4-(t-ブトキシカルボニル)アミノシクロヘキシル]-4”-N-ベンジル-1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ３-a）、4”-N-[(1R,4R)-4-(t-ブトキシカルボニル)アミノシクロヘキシル]-4”-N-ベンジル-1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ３-ｂ）、および4”-N-(シス-1,4-4-アミノシクロヘキシル)アプラマイシン（Ａ４-ｆ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
実施例６－(i)：4”-N-[(1S,4S)-4-(t-ブトキシカルボニル)アミノシクロヘキシル]-4”-N-ベンジル-1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ３-a）及び4”-N-[(1R,4R)-4-(t-ブトキシカルボニル)アミノシクロヘキシル]-4”-N-ベンジル-1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ３-ｂ）の合成
　式（Ａ３）で表される化合物の260 mg (0.27 mmol) の10% 酢酸－メタノール溶液5 mlに4-(tert-butoxycarbonyl) aminocyclohexanone 85.2 mg及びNaBH3CN 10 mgを加え室温で 16 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し飽和重曹水を加えて生じた沈殿をろ過した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール＝10:1)で精製して表題化合物(Ａ３-a) の122 mg (36%)及び(Ａ３-ｂ) の97.1 mg (31%)を得た。
MS (ESI) m/z：(Ａ３-a), 1187 (M+Na) +;　(Ａ３-ｂ), 1187 (M+Na) +.
実施例６－(ii)：4”-N-(シス-1,4-4-アミノシクロヘキシル)アプラマイシン（Ａ４-ｆ）の合成
　実施例６－(i) の表題化合物(Ａ３-a) の110 mg (0.095 mmol)を90% TFA－MeOH 溶液1 ml に溶解し、室温で 2 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、50% 1, 4-ジオキサン－水1 mlに溶解し、ここに酢酸0.1 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応終了後、NH4OH で中和し、ろ過後減圧濃縮した。乾燥後、残渣を水 (1 ml) に溶解し110 ℃に加熱し１N水酸化カリウム水溶液 (0.5 ml) を加え、上述した温度と同じ温度で2 時間反応させた。反応終了後、氷冷下で 1N aq. HCl を加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物(Ａ４-f)の 34.5 mg (52%) を得た。
MS (ESI) m/z：737 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ2.34 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 11.5 Hz, H-3’eq), 2.46 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.76 (3H, s, NCH3), 3.34 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.40 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 3.95 (1H, t, J =10 Hz, H-3”), 4.53 (1H, slightly br t, J = ～3 Hz, H-6’), 5.18 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.46 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.68 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’).
実施例７：4”-N-(トランス-1,4-4-アミノシクロヘキシル)アプラマイシン（Ａ４-ｇ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　実施例６－(i) の表題化合物（Ａ３-ｂ）90.1 mg (0.077 mmol)を用い、実施例６－(ii)と同様の処理を行って、表題化合物（Ａ４-ｇ）の26.8 mg (50%) を得た。
MS (ESI) m/z：737 (M+1) +; 
1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.83(1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.99 (1H, q, J= 12 Hz, H-3’ax), 2.46 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.33 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.38 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 4.52 (1H, slightly br t, J = ～2.5 Hz, H-6’), 5.18 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.45 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.69 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’).
実施例８：4”-N-(アゼチジン-3-イル)-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ３-ｃ）、および4”-N-(アゼチジン-3-イル)アプラマイシン（Ａ４-ｈ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
実施例８－(i)：4”-N-(アゼチジン-3-イル)-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ３-ｃ）の合成
　式（Ａ３）で表される化合物300 mg (0.29 mmol)の10% 酢酸メタノール溶液6 mlに1-Boc-3-azetidinone 74.5 mg及びNaBH3CN 10 mgを加え室温で 16 時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し残渣を90% TFA－MeOH溶液の5 ml に溶解し、室温で 2 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和重曹水を加えて生じた沈殿をろ過後、減圧乾燥して白色固体として表題化合物（Ａ３-ｃ）の284 mg (90%) を得た。
MS (ESI) m/z：1045 (M+Na) +.
実施例８－(ii)：4”-N-(アゼチジン-3-イル)アプラマイシン（Ａ４-ｈ）の合成
　実施例８－(i) の表題化合物（Ａ３-ｃ）の105 mg (0.1 mmol) を50% の1, 4-ジオキサン－水2 mlに溶解し、ここに酢酸0.2 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応終了後、NH4OH で中和し、ろ過後減圧濃縮した。残渣を水 (1 ml) に溶解し110 ℃に加熱し１N水酸化カリウム水溶液 (1 ml) を加え、その温度で2 時間反応させた。反応終了後、氷冷下で 1N aq. HCl を加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ａ４-ｈ）の36.2 mg (61%)を得た。
MS (ESI) m/z：595 (M+1) +;　1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 2.75 (3H, s, NMe), 3.5-3.75(5H, m, azetidine), 5.51 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”) and 5.73 (1H, d, J =3 Hz, H-1’).
実施例９：4”-N-(1-メチルアゼチジン-3-イル)アプラマイシン（Ａ４-ｉ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　実施例８－(i)　の表題化合物（Ａ３-ｃ）の130 mg (0.13 mmol)を用い、実施例１－(ii)と同様の脱保護操作を行って表題化合物（Ａ４-ｉ）の33.2 mg (42%) を得た。
MS (ESI) m/z：609 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 2.25(3H, s, NMe), 2.75 (3H, s, NMe), 5.53 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”) and 5.77 (1H, d, J =3 Hz, H-1’).
実施例１０：4”-デアミノ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ａ４-ｊ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　式（Ａ３）で表される化合物の303 mg (0.31 mmol) を塩化メチレン：メタノール（10：1）の混液 6.7 ml に溶解し、トリエチルアミン0.16 ml及び1,3-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメタンスルホニル)グアニジン (グッドマン試薬) 420 mgを加え40 ℃で48 時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して水で洗浄した。乾燥後、90% TFA－MeOH溶液 6 mlに溶解し室温で 1 時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を 50% の1, 4-ジオキサン－水 5.4 mlに溶解し、ここに酢酸0.5 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応終了後、NH4OH で中和し、ろ過後に減圧濃縮した。残渣を水 1 mlに溶解し、105 ℃に加熱した 1M aq. KOH 1 mlに加え、15 分間反応させた。反応終了後、氷冷下で 1N HCl を加えて中和し、ろ過後に減圧濃縮した。残渣をイオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し表題化合物（Ａ４-ｊ）の85 mg (47%) を得た。
MS (ESI) m/z：582 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ1.81 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.99 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.33 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.45 (1H, dt, J =4, 4 and 13 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 3.32 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.51 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 4.52 (1H, t, J =3 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.44 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.68 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’); 13C NMR (DCl-D2O, 125 MHz) : δ157.52 (C=NH).
実施例１１：4”-N-(2-アミノエチル)-4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ５-ａ）、および4”-N-グアニジノエチルアプラマイシン（Ａ４-ｋ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　実施例１１－(i)：4”-N-(2-アミノエチル)-4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ａ５-ａ）の合成
　実施例１－(i) の表題化合物（Ａ５）の684 mg (0.66 mmol) 及びN-Boc-2-aminoacetaldehyde 100 mgを用い、実施例８－(i)と同様の方法により処理して表題化合物（Ａ５-ａ）の644 mg (89%) を得た。
MS (ESI) m/z：1123 (M+Na) +.
実施例１１－(ii)：4”-N-グアニジノエチルアプラマイシン（Ａ４-ｋ）の合成
　実施例１１－(i)の表題化合物（Ａ５-ａ）の300 mg (0.27 mmol) 及びN, N’-di-Boc-N”-triflylguanidine (グッドマン試薬) 120 mgを用い、実施例１０と同様の方法により処理して表題化合物（Ａ４-ｋ）の96.8 mg (55%) を得た。
MS (ESI) m/z：625 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ1.81 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.32 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3'eq), 2.45 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 3.27 (1H, ddd, J =4, 10.5 and 12.5 Hz, H-1), 3.32 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7'), 3.37 (1H, t, J =10 Hz, H-4"), 4.52 (1H, t, J =3 Hz, H-6'), 5.16 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8'), 5.43 (1H, d, J =4 Hz, H-1") and 5.67 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1'); 13C NMR (TFA salt, 125 MHz) : δ157.52 (C=NH).
実施例１２：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｂ１）、6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｂ２）、6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｂ３）、6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｂ３’）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｂ４）および5-エピアプラマイシン（Ｂ５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
実施例１２－(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｂ１）の合成
　式（Ａ３）で表される化合物の29.0 g (30 mmol) の THF 200 ml溶液にトリエチルアミン 13 ml及びBoc2O 8.5 gを加え60℃で 5 時間反応させた。反応終了後、濃アンモニア水を加えて減圧濃縮し、残渣を水で洗浄した。乾燥後に淡褐色固体として表題化合物（Ｂ１）の 31.3 g (98% )を得た。
MS (ESI) m/z：1090 (M+Na) +.
実施例１２－(ii)：6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニルアプラマイシン（Ｂ２）の合成
　実施例１２－(i) の表題化合物（Ｂ１）の41.9 g (39 mmol) の ピリジン220 ml溶液に、氷冷下に塩化ベンゾイル24.9 ml (5.5 eq.) を加え、氷冷下にて35 分間反応させた。反応終了後、水を加えて減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を 5% aq. KHSO4、5% aq. NaHCO3, brineで順次洗浄し、Na2SO4 で乾燥し減圧濃縮して淡黄色固体として表題化合物（Ｂ２）の55.4 g ( 96%) を得た。
MS (ESI) m/z：1507 (M+Na) +; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.15 (9H, m, t-Bu), 3.66 (1H, t, H-5), 4.53 (2H, m, H-6”), 5.21 (1H, dd, H-2”), 5.63 (1H, d, H-1” ) and 5.84 (1H, t, H-3”).
実施例１２－(iii)：6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｂ３）及び6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｂ３’） の合成
　実施例１２－(ii) の表題化合物（Ｂ２）の16.5 g (11 mmol) の 塩化メチレン90 ml溶液に、氷冷下にDAST 2.4 mlを加え、室温で１時間反応させた。反応終了後に、飽和重曹水、水で順次洗浄し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール＝25:1)で精製して表題化合物(Ｂ３) の9.59 g (58%) 及び(Ｂ３’) の5.29 g (31.9%)を得た。
MS (ESI) m/z：(Ｂ３), 1507 (M+Na) +;　(Ｂ３’), 1509 (M+Na) +;1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : (Ｂ３), δ 5.40 (1H, br s, H-5) and 5.63 (1H, d, H-1”); (Ｂ３’) , δ 5.61 (1H, d, H-1”) and 5.99 (1H, br d, H-5).
実施例１２－(iv)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｂ４）の合成
　実施例１２－(iii) の表題化合物（Ｂ３）の2.47 g (1.7 mmol)のMeOH 24 ml溶液に5N NaOMe－メタノール溶液0.35 mlを加え室温で 2 時間反応させた。反応終了後、氷冷下に1N HCl を加えて中和し、減圧濃縮して水で洗浄した。得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄し、残渣を90% TFA－MeOH 溶液18 ml に溶解し、室温で2 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、表題化合物（Ｂ４）の無色固体の1.72 g (TFA塩として 93%) を得た。
MS (ESI) m/z：990 (M+Na) +. 
実施例１２－(v)：5-エピアプラマイシン（Ｂ５） の合成
　実施例１２－(iv) の表題化合物（Ｂ４）の550 mg (TFA 塩として0.51 mmol) を実施例８－(ii)と同様の方法により処理して表題化合物（Ｂ５） の203 mg (74%) を得た。
MS (ESI) m/z：540 (M+Na) + ; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 4.53 (1H, t, H-5), 5.33 (1H, d, H-1’) and 5.67 (1H, d, H-1”).
実施例１３：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’-N,6’-O-カルボニル-５－デオキシ－5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｂ６）、および５－デオキシ－5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｂ７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
実施例１３－(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’-N,6’-O-カルボニル-５－デオキシ－5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｂ６）の合成
　実施例１２－(iii) の表題化合物（Ｂ３’）の2.18 g (1.5 mmol) のメタノール12 ml溶液を、実施例１２－(iv)と同様の方法により処理し表題化合物（Ｂ６）の1.49 g (TFA塩として 94%) を得た。
MS (ESI) m/z：992 (M+Na) +. 
実施例１３－(ii)：５－デオキシ－5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｂ７）の合成
　実施例１３－(i) の表題化合物（Ｂ６）の766 mg (TFA 塩として0.71 mmol) を用い、実施例１２－(v)と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｂ７）の188 mg (49%) を得た。
MS (ESI) m/z：542 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 5.33 (1H, d, H-1’), 5.39 (1H, dt, H-5) and 5.67 (1H, d, H-1”).
実施例１４：6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-O-メシルアプラマイシン（Ｃ１）、5,6-アンヒドロ-2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｃ２）、2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5,6-ジエピ-6-ヨードアプラマイシン（Ｃ３）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｃ４）、1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｃ５）、および6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｃ６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
実施例１４－(i)：6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-O-メシルアプラマイシン（Ｃ１）の合成
　実施例１２－(ii) の表題化合物（Ｂ２）の4.16 g (2.8 mmol) の 塩化メチレン21 ml溶液に、氷冷下にて4-ジメチルアミノピリジン1.25 g及び塩化メシル0.33 mlを加え室温で2 時間反応させた。反応液を水、10%重硫酸カリウム水溶液、飽和重曹水及び水で順次洗浄後、減圧濃縮し淡黄色固体として表題化合物（Ｃ１）の4.31 g (98%) を得た。
MS (ESI) m/z：1584 (M+Na)+ .
実施例１４－(ii)：5,6-アンヒドロ-2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｃ２）の合成
　実施例１４－(i) の表題化合物（Ｃ１）の4.28 g (2.7 mmol) の メタノール20 ml溶液に、5N NaOMe－メタノール溶液 2.7 mlを加え室温で1 時間反応させた。反応終了後、反応液を氷冷下で 1N HCl を加えて中和後、減圧濃縮して残渣を水で洗浄した。さらにイソプロピルエーテルで洗浄した後、固体をピリジン20 mlに溶解し、氷冷下に塩化ベンゾイル1.58mlを加え、氷冷下で 35 分間反応させた。反応液に水を加え、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水、10%重硫酸カリウム水溶液、飽和重曹水及び水で順次洗浄し、減圧濃縮して淡黄色固体として表題化合物（Ｃ２）の3.60 g (98%) を得た。
MS (ESI) m/z：1384 (M+Na)+ .
実施例１４－(iii)：2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5,6-ジエピ-6-ヨードアプラマイシン（Ｃ３）の合成
　実施例１４－(ii) の表題化合物（Ｃ２）の3.68 g (2.7 mmol) をアセトン14 mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム1.2 g及び酢酸ナトリウム87 mgの酢酸1.7 ml溶液を加え、6時間加熱還流した。反応液を濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、有機層を水洗後に濃縮し、無色固体として表題化合物（Ｃ３）の3.70 g (92%) を得た。
MS (ESI) m/z：1512 (M+Na)+.
実施例１４－(iv)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｃ４）の合成
　実施例１４－(iii) の表題化合物（Ｃ３）の3.50 g (2.4 mmol) をジオキサン15 mlに溶解し、ここにAIBN 64 mgおよびtributyltin hydride 1.5 mlを加えて、N2 雰囲気下でにて80 ℃で1.5 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄後に減圧乾燥して無色固体として表題化合物（Ｃ４）の2.19 g (67%) を得た。
MS (ESI) m/z：1386 (M+Na) +; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)：δ 1.28-1.51 (11H, m, H-6ax, H-2ax, t-Bu), 1.83-1.98 (3H, m, H-6eq, H-2eq, H-3’eq), 4.82 (1H, d, H-1’) and 5.14 (1H, d, H-1”).
実施例１４－(v)：1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｃ５）の合成
　実施例１４－(iv) の表題化合物（Ｃ４）の2.01 g (1.5 mmol) のMeOH 20 ml溶液に5N NaOMe－メタノール溶液0.3 mlを加え室温で2 時間反応させた。反応液に氷冷下で 1N HCl を加えて中和後、減圧濃縮して残渣を水で洗浄した。さらにイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を90% TFA－MeOH溶液 10 ml に溶解し、室温で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して無色固体として表題化合物（Ｃ５）の1.43 g (TFA塩として 90%) を得た。
MS (ESI) m/z：974 (M+Na) +. 
実施例１４－(vi)：6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｃ６）の合成
　実施例１４－(vi) の表題化合物（Ｃ５）の500 mg (TFA塩として0.47 mmol) を用い、実施例８－(ii) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｃ６）の115 mg (47%) を得た。
MS (ESI) m/z：546 (M+Na) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.70 (1H, ddd, H-6ax), 2.31-2.41 (2H, m, H-2eq and H-6eq), 4.64 (2H, m, H-6’ and H-5), 5.32 (1H, d, H-1’) and 5.68 (1H, d, H-1”).
実施例１５：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-フルオロアプラマイシン（Ｃ７）、および5,6-ジデオキシ-5-フルオロアプラマイシン（Ｃ８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
実施例１５－(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-フルオロアプラマイシン（Ｃ７）の合成
　実施例１４－(iv) の表題化合物（Ｃ４）の1.07 g (0.08 mmol) を用い、これを実施例１２－(iii)、(iv) と同様の方法により処理して、表題化合物（Ｃ７）の995 mg (92%) を得た。
MS (ESI) m/z：1388 (M+Na) +.
実施例１５－(ii)：5,6-ジデオキシ-5-フルオロアプラマイシン（Ｃ８）の合成
　実施例１５－(i) の表題化合物（Ｃ７）の844 mg(0.62 mmol) を メタノール8.4 mlに溶解し、5N NaOMe－メタノール溶液0.13 mlを加え室温で2 時間反応させた。反応終了後、反応液に氷冷下で1N HCl を加えて中和後、減圧濃縮して残渣を水洗した。さらにイソプロピルエーテルで洗浄し、残渣を90% TFA－MeOH 5 ml に溶解し、室温で2 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄した後、これを50% ジオキサン－水10 mlに溶解し、酢酸0.5 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応後にNH4OH で中和し濾過した後、ろ液を濃縮した。次いで、残渣を水 (3 ml) に溶解し、110 ℃に加熱して１N水酸化カリウム水溶液 (2.5 ml) を加え、その温度で2 時間反応させた。反応終了後に反応液に氷冷下で1N aq. HCl を加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ｃ８）の244 mg (63%) を得た。
MS (ESI) m/z：526 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.85 (1H, dddd, H-6ax), 2.64 (1H, m, H-6eq), 5.04 (1H, dddd, H-5), 5.48 (1H, d, H-1’) and 5.70 (1H, d, H-1”).
実施例１６：5-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｄ１）、および5-アミノ-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｄ２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
実施例１６－(i)：5-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｄ１）の合成
　実施例１４－(i) の表題化合物（Ｃ１）の330 mg (0.21 mmol) の DMF 4 ml溶液にNaN3 30.1 mgを加え 100 ℃で 6 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣を水洗した後、これを展開系 (CHCl3：MeOH = 30：1) によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として表題化合物（Ｄ１）の264 mg (83%)を得た。
MS (ESI) m/z：1531 (M+Na) +.
実施例１６－(ii)：5-アミノ-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｄ２）の合成
　実施例１６－(i) の表題化合物（Ｄ１）の260 mg (0.17 mmol) を用い、これを実施例１５－(ii) と同様の方法で処理して表題化合物（Ｄ２）の47.6 mg (52%) を得た。
MS (ESI) m/z：539 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 3.93-4.05 (5H, m, H-2”, -5’, -3”, -5 and -5”), 5.36 (1H, d, H-1’) and 5.74 (1H, d, H-1”).
実施例１７：6, 2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-クロロ-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｅ１）、5-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｅ２）、および5-アミノ-5-デオキシアプラマイシン（Ｅ３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
実施例１７－(i)：6, 2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-クロロ-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｅ１）の合成
　実施例１２－(ii) の表題化合物（Ｂ２）の1.49 g (1.0 mmol) の塩化メチレン15 ml溶液にピリジン400 m1を加え、氷冷下に塩化スルフリル0.17 ml (2.1 eq.) を加えた。5 分後に室温に戻し 1.5 時間反応させた。反応液に氷冷下にMeOH を加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を aq. Na2SO3、aq. NaCO3、brine で順次洗浄し、Na2SO4 で乾燥し減圧濃縮して、淡黄色固体の表題化合物（Ｅ１）の1.1 g (98%) を得た。
MS (ESI) m/z：1523 (M+Na) + .
実施例１７－(ii)：5-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｅ２）の合成
　実施例１７－(i) の表題化合物（Ｅ１）の330 mg (0.21 mmol) を用い、実施例１６－(i) と同様に処理して表題化合物（Ｅ２）の264 mg ( 83%) を得た。
MS (ESI) m/z：1531 (M+Na) +.
実施例１７－(iii)：5-アミノ-5-デオキシアプラマイシン（Ｅ３）の合成
　実施例１７－(ii) の表題化合物（Ｅ２）の260 mg (0.17 mmol) を用い、実施例１５－(ii) と同様の方法で処理して表題化合物（Ｅ３）の47.6 mg (52%) を得た。
MS (ESI) m/z：539 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 3.93-4.05 (5H, m, H-2”, -5’, -3”, -5 and -5”), 5.36 (1H, d, H-1’) and 5.74 (1H, d, H-1”).
実施例１８：6-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-5,6-ジエピ-5-エピアプラマイシン（Ｆ１）、6-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5,6-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｆ２）、および6-アミノ-5,6-ジデオキシ-5,6-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｆ３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
実施例１８－(i)：6-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシ-5,6-ジエピ-5-エピアプラマイシン（Ｆ１）の合成
　実施例１４－(ii) の表題化合物（Ｃ２）の980 mg (0.72 mmol) をDMF 4 mlに溶解し、ここにNH4Cl 43 mg及びNaN3 72 mgを加え100 ℃で2 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣を水洗した。残渣を展開系 (CHCl3：MeOH = 30：1) によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体として表題化合物（Ｆ１）の778 mg (77%) を得た。
MS (ESI) m/z：1427 (M+Na) +.
実施例１８－(ii)：6-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5,6-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｆ２）の合成
　実施例１８－(i) の表題化合物（Ｆ１）の730 mg (0.52 mmol) を用い、実施例１２－(iii)、(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｆ２）の442 mg (60%) を得た。
MS (ESI) m/z：1429 (M+Na) +.
実施例１８－(iii)：6-アミノ-5,6-ジデオキシ-5,6-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｆ３）の合成
　実施例１８－(ii) の表題化合物（Ｆ２）の400 mg (0.28 mmol) を用い、実施例１５－(ii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｆ３）の96.5 mg (63%) を得た。
MS (ESI) m/z：541 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 3.90-4.01 (5H, m, H-2”, -5’, -3”, -6 and -5”), 5.37 (1H, d, H-1’), 5.51 (1H, m, H-5) and 5.71 (1H, d, H-1”).
実施例１９：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｃ９）、5-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシアプラマイシン（Ｃ１０）、および5-アミノ-5,6-デオキシアプラマイシン（Ｃ１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
実施例１９－(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｃ９）の合成
　実施例１４－(iv) の表題化合物（Ｃ４）の450 mg (0.33 mmol)を用い、実施例１４－(i)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｃ９）の403 mg (85%) を得た。
MS (ESI) m/z：1464 (M+Na) +.
実施例１９－(ii)：5-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6,2”,3”,6”-テトラ-O-ベンゾイル-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシアプラマイシン（Ｃ１０）の合成
　実施例１９－(i) の表題化合物（Ｃ９）の401 mg (0.28 mmol) を用い、実施例１６－(i)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｃ１０）の342 mg (88%) を得た。
MS (ESI) m/z：1411 (M+Na) +.
実施例１９－(iii)：5-アミノ-5,6-ジデオキシアプラマイシン（Ｃ１１）の合成
　実施例１９－(ii) の表題化合物（Ｃ１０）の342 mg (0.25 mmol) を用い、実施例１５－(ii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｃ１１）の54.2 mg (88%) を得た。
MS (ESI) m/z：523 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.47-1.64 (2H, m, H-2ax and H-6ax), 2.32-2.46 (2H, m, H-2eq and H-6eq), 3.22-3.33 (2H, m, H-1 and H-5), 3.43 (1H, dt, H-2’), 3.52 (1H, t, H-4), 5.42 (1H, d, H-1’) and 5.76 (1H, d, H-1”).
実施例２０：1,3,2’,7’,4”-ペンタキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ２）、2”-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ３）、2”-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-3”-O-ベンジルスルホニル-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ４）、2”,3”-アンヒドロ-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｇ５）、2”-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-2”-デオキシ-2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｇ６）、3”-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシアプラマイシン（Ｇ６’）、および2”-アミノ-2”-デオキシ-2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｇ７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
実施例２０－(i)：1,3,2’,7’,4”-ペンタキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ１）の合成
　式（Ａ１）で表される化合物20.0 g (16.5 mmol) のDMF 100 ml溶液に、p－トルエンスルホン酸・１水和物 1.0 g 及び1,1-ジメトキシシクロヘキサン20 mlを加え60 ℃で4 時間反応させた。反応液にトリエチルアミンを加え中和後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗し、濃縮し、残渣をジオキサン200 mlに溶解し、ここに20% 酢酸水100 mlを加えて室温で18 時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をメタノールで結晶化して、 表題化合物（Ｇ１）の 17.7 g (83%) を得た。
MS (ESI) m/z：1312 (M+Na)+ .
実施例２０－(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ２）の合成
　実施例２０－(i) の表題化合物（Ｇ１）の16.0 g (12.4 mmol) を用い、実施例１－(ii) と同様の方法によって処理して、無色固体の表題化合物（Ｇ２）の12.2 g (92%)を得た。
MS(ESI)m/z：1096 (M+Na)+ .
実施例２０－(iii)：2”-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ３）の合成
　実施例２０－(ii) の表題化合物（Ｇ２）の12.0 g (11.3 mmol) をピリジン60 mlに溶解し、ここに塩化ベンゾイル2 ml (1.5 eq.) を加えて、実施例の１２－(ii) と同様の方法で処理して、無色固体として表題化合物（Ｇ３）の12.7 g ( 96%) を得た。
MS (ESI) m/z：1200 (M+Na)+.
実施例２０－(iv)：2”-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-3”-O-ベンジルスルホニル-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｇ４）の合成
　実施例２０－(iii) の表題化合物（Ｇ３）の12.0 g (10.2 mmol) のピリジン60 ml溶液に、-10～0℃で塩化ベンジルスルホニル2.85 gを加え、同温で1時間反応させた。反応液に水を加えた後、減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を 5% aq. KHSO4、5% aq. NaHCO3, brineで順次洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色固体として表題化合物（Ｇ４）の12.9g ( 93%) を得た。
MS (ESI) m/z：1377 (M+Na)+.
実施例２０－(v)：2”,3”-アンヒドロ-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｇ５）の合成
　実施例２０－(iv) の表題化合物（Ｇ４）の12.5 g (9.2 mmol) のクロロホルム100 ml溶液に1N NaOBnのベンジルアルコール溶液27 ml (3eq) を加え室温で1時間反応させた。反応液に水を加えた後、1N塩酸で中和し、有機層を水洗し減圧濃縮した。残渣にイソプロピルエーテルを加えて生じた沈殿をろ取、乾燥し、表題化合物（Ｇ５）の10.1 g (94%)を得た。
MS (ESI) m/z：1186 (M+Na) + .
実施例２０－(vi)：2”-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-2”-デオキシ-2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｇ６）及び3”-アジド-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシアプラマイシン（Ｇ６’） の合成
　実施例２０－(v) の表題化合物（Ｇ５）の2.05 g (1.8 mmol) を用い、実施例１８－(i) と同様の方法で処理を行い、無色固体として表題化合物の（Ｇ６）452mg (21%) 及び（Ｇ６’）の1.16g (53%) を得た。
MS (ESI) m/z：（Ｇ６）, 1229 (M+Na)+ ;（Ｇ６’）, 1229 (M+Na)+.
実施例２０－(vii)：2”-アミノ-2”-デオキシ-2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｇ７）の合成
　実施例２０－(vi) の表題化合物（Ｇ６）の402 mg (0.33 mmol) を80%酢酸水に溶解し、80℃で0.5時間反応させた。反応終了後に減圧濃縮し、残渣を50% ジオキサン－水10 mlに溶解し、ここに酢酸0.5 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元10 時間行った。反応終了後、NH4OHで中和し、ろ過後にろ液を減圧濃縮した。残渣を水 (3 ml) に溶解し110 ℃に加熱し１N水酸化カリウム水溶液 (3 ml) を加え、その温度で2 時間反応させた。反応終了後、氷冷下で1N aq. HCl を加えて中和し、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ｇ７）の66.5 mg (37%)を得た。
MS (ESI) m/z：539 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3.28 (1H, dd, J =3.5 and 9.5 Hz, H-4”), 4.18 (1H, dd, J =3.5 and 4 Hz, H-3”), 3.34 (1H, dd, J =2 and 4 Hz, H-2”), 5.31 (1H, d, J =2 Hz, H-1”) and 5.38 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’).
実施例２１：3”-アミノ-3”-デオキシアプラマイシン（Ｇ８）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　実施例２０－(vi) の表題化合物（Ｇ６'）の551mg(0.46mmol) を用い、実施例２０－(viii)と同様の方法により処理し、表題化合物（Ｇ８）の125mg (51%)を得た。
MS (ESI) m/z：539 (M+1) +;　1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3.18 (1H, t, 10 Hz, H-3”), 3.76 (1H, dd, J =4 and 10 Hz, H-2”), 5.42 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1’) and 5.60 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).
実施例２２：2”-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-トリフルオロメタンスルホニルアプラマイシン（Ｈ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｈ２）、および3”-エピアプラマイシン（Ｈ３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
実施例２２－(i)：2”-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-トリフルオロメタンスルホニルアプラマイシン（Ｈ１）の合成
　実施例２０－(iii) の表題化合物（Ｇ３）の4.55 g (3.87 mmol) の塩化メチレン50 mlの溶液に、氷冷下にピリジン2 ml及びtrifluoromethanesulfonic anhydride 0.95 mlを加え、氷冷下で1時間反応させた。反応液を10% aq. KHSO4、5% aq. NaHCO3, 水で順次洗浄し、減圧濃縮して、淡黄色固体として表題化合物（Ｈ１）の4.99 g (98%) を得た。
MS (ESI) m/z：1332 (M+Na) +.
実施例２２－(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｈ２）の合成
　実施例２２－(i) の表題化合物（Ｈ１）の4.67 g (3.57 mmol) のDMF 25 ml溶液に酢酸セシウム2.33 gを加え80℃で3時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え、水洗し減圧濃縮した。残渣をクロロホルム30 mlに溶解し、5N NaOMe－メタノール溶液1 mlを加え、室温で1時間反応させた。反応液を1N塩酸で中和後、減圧濃縮し、得られた残渣を展開系 (CHCl3 : MeOH=30:1) によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（Ｈ２）の2.75 g (72%)を得た。
MS (ESI) m/z：1096 (M+Na) +.
実施例２２－(iii)：3”-エピアプラマイシン（Ｈ３）の合成
　 実施例２２－(ii) の表題化合物（Ｈ２）の440 mg (0.41 mmol) を用い、実施例２０－(viii)と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｈ３）の115 mg (52%) を得た。
MS (ESI) m/z：540 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 4.18 (1H, t, J = 3 Hz, H-3”), 5.32 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1’) and 5.46 (1H, d, J =4.5 Hz, H-1”).
実施例２３：2”,3”-アンヒドロ-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｉ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｉ２）、および2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｉ３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
実施例２３－(i)：2”,3”-アンヒドロ-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｉ１）の合成
　実施例２０－(v) の表題化合物（Ｇ５）の1.63 g (1.40 mmol) を用い、実施例１－(ii)と同様の方法で処理して表題化合物（Ｉ１）の1.38 g (93%)を得た。
MS (ESI) m/z：1078 (M+Na) +.
実施例２３－(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｉ２）の合成
　実施例２３－(i) の表題化合物（Ｉ１）の622 mg (0.58 mmol) を80%酢酸水に溶解し80℃で0.5時間反応させた。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（Ｉ２）の548 mg (95%)を得た。
MS (ESI) m/z：1016 (M+Na) +.
実施例２３－(iii)：2”,3”-ジエピアプラマイシン（Ｉ３）の合成
　実施例２３－(ii) の表題化合物（Ｉ２）の600 mg (0.60mmol) を用い、実施例８－(ii)と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｉ３）の226 mg (68%)を得た。
MS (ESI) m/z：540 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ3.27 (1H, dd, J = 3 and 10 Hz, H-4”), 4.05~4.18 (3H, m, H-4’, -2”, -3”), 5.38 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1’) and 5.40 (1H, d, J =4.5 Hz, H-1”).
実施例２４：1,3,2’,7’,4”-ペンタキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-5,6:2”,3”-ジ-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｊ１）、1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6:2”,3”-ジ-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｊ２）、1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6:2”,3”-ジ-O-シクロヘキシリデン-6”-デオキシ-6”-フルオロアプラマイシン（Ｊ３）、および6”-デオキシ-6”-フルオロアプラマイシン（Ｊ４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
実施例２４－(i)：1,3,2’,7’,4”-ペンタキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-5,6:2”,3”-ジ-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｊ１）の合成
　式（Ａ１）で表される化合物5.0 g (4.13 mmol) の DMF 25 ml溶液に、p－トルエンスルホン酸・１水和物 250 mg 及び1,1-ジメトキシシクロヘキサン5 mlを加えて、減圧下に60 ℃で４時間反応させた。反応液にトリエチルアミンを加え中和後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗し、濃縮して得られた残渣をジオキサン50 mlに溶解し、20% 酢酸水25 mlを加えて室温で18 時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、表題化合物（Ｊ１）の5.55 g (98%)を得た。
MS (ESI) m/z：1392 (M+Na) +.
実施例２４－(ii)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6:2”,3”-ジ-O-シクロヘキシリデンアプラマイシン（Ｊ２）の合成
　実施例２４－(i) の表題化合物（Ｊ１）の5.40 g (3.94 mmol) を用い、実施例１－(ii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｊ２）の4.61 g (93%) を得た。
MS (ESI) m/z：1284 (M+Na) +.
実施例２４－(iii)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6:2”,3”-ジ-O-シクロヘキシリデン-6”-デオキシ-6”-フルオロアプラマイシン（Ｊ３）の合成
　実施例２４－(ii) の表題化合物（Ｊ２）の977 mg (0.77 mmol) を用い、実施例１２－(iii)、(iv)と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｊ３）の896 mg (92%) を得た。
MS (ESI) m/z：1286 (M+Na) +.
実施例２４－(iv)：6”-デオキシ-6”-フルオロアプラマイシン（Ｊ４）の合成
　実施例２４－(iii) の表題化合物（Ｊ３）の565 mg (0.45mmol) を用い、実施例２０－(viii) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｊ４）の133 mg (55%)を得た。
MS (ESI) m/z：542 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3.85-4.05　(2H, m, H-6”), 5.32 (1H, d, J = 4.5 Hz, H-1’) and 5.46 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).
実施例２５：2”,3”-アンヒドロ-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6”-O-ベンジルスルホニル-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-　エピアプラマイシン（Ｋ１）、1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”,6”-ジデオキシ-3”,6”-ジヨードアプラマイシン（Ｋ２）、1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｋ３）、および3”,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｋ４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
実施例２５－(i)：2”,3”-アンヒドロ-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-6”-O-ベンジルスルホニル-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｋ１）の合成
　実施例２０－(v) の表題化合物（Ｇ５）の850 mg (0.73 mmol) を用い、実施例２０－(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｋ１）の926 mg (96%) を得た。
MS (ESI) m/z：1340 (M+Na) +.
実施例２５－(ii)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”,6”-ジデオキシ-3”,6”-ジヨードアプラマイシン（Ｋ２）の合成
　実施例２５－(i) の表題化合物（Ｋ１）の900 mg (0.68 mmol) を用い、実施例１４－(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｋ２）の889 mg (93%) を得た。
MS (ESI) m/z：1424 (M+Na) +.
実施例２５－(iii)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｋ３）の合成
　実施例２５－(ii) の表題化合物（Ｋ２）の850 mg (0.61 mmol) を用い、実施例１４－(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｋ３）の645 mg (92%) を得た。
MS (ESI) m/z：1172 (M+Na) +.
実施例２５－(iv)：3”,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｋ４）の合成
　実施例２５－(iii) の表題化合物（Ｋ３）の600 mg (0.52 mmol) を用い、実施例２０－(viii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｋ４）の155 mg (59%) を得た。
MS (ESI) m/z：508 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.47 (3H, d, CH3-6”), 1.99 (1H, q, H-3”ax), 2.27 (1H, dt, H-3”eq) , 5.31 (1H, d, H-1’) and 5.72 (1H, d, H-1”).
実施例２６：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-クロロ-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｌ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6”-ジクロロ-5,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｌ２）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｌ３）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｌ４）、および5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｌ５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
実施例２６－(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-クロロ-5-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｌ１）の合成
　実施例１７－(i) の表題化合物（Ｅ１）の100 mg (0.067 mmol) のメタノール2 ml溶液に5N NaOMe－メタノール溶液 3 mlを加え室温で1 時間反応させた。反応液に1N HCl を加えて中和後、減圧濃縮して残渣を水で洗浄した。残渣をさらにイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、無色固体として表題化合物（Ｌ１）の65.9 mg (91%) を得た。
MS (ESI) m/z： 1108 (M+Na) +.
実施例２６－(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6”-ジクロロ-5,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｌ２）の合成
　実施例２６－(i) の表題化合物（Ｌ１）の 1.50 g (1.38 mmol) のTHF 30 ml溶液に、ピリジン1.1 ml、四塩化炭素6.7 ml及びトリフェニルホスフィン1.81 gを加え50℃で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解して有機層を5% aq. KHSO4、5% aq. NaHCO3, brineで順次洗浄し、Na2SO4 で乾燥し、濃縮した。残渣を展開系 (CHCl3：acetone = 1：1 ) によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色固体として表題化合物（Ｌ２）の1.10 g (72%) を得た。
MS (ESI) m/z： 1126 (M+Na) +.
実施例２６－(iii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｌ３）の合成
　実施例２６－(ii) の表題化合物（Ｌ２）の200 mg (0.18 mmol) を用い、実施例１４－(iv)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｌ３）の184 mg (98%) を得た。
MS (ESI) m/z：1058 (M+Na) +.
実施例２６－(iv)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｌ４）の合成
　実施例２６－(iii) の表題化合物（Ｌ３）の184 mg (0.17 mmol)　を用い、実施例１４－(vi)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｌ４）の147 mg (TFA塩として 79%) を得た。
MS (ESI) m/z： 936 (M+1) +.
実施例２６－(v)：5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｌ５）の合成
　実施例２６－(iv) の表題化合物（Ｌ４）の91.1 mg (TFA 塩として0.087 mmol) を用い、実施例８－(ii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｌ５）の19.0 mg (67%) を得た。
MS (ESI) m/z： 508 (M+1) +;　1H NMR (DCl-D2O, 500 MHz): δ 1.27 (3H, d, CH3-6”), 1.42 (1H, q, H-5ax), 2.61(1H, ddd, H-5eq), 5.29 (1H, d, H-1’) and 5.37 (1H, d, H-1”).
実施例２７：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシ-3”-ヨードアプラマイシン（Ｍ１）、1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシアプラマイシン（Ｍ２）、2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシアプラマイシン（Ｍ３）、5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシアプラマイシン（Ｍ４）、5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-クロロ-5,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｍ５）、5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｍ６）、および5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｍ７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
実施例２７－(i)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシ-3”-ヨードアプラマイシン（Ｍ１）の合成
　実施例２０－(v) の表題化合物（Ｇ５）の9.92 g (8.53 mmol) を用い、実施例１４－(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｍ１）の10.2 g (93%) を得た。
MS (ESI) m/z：1314 (M+Na) +.
実施例２７－(ii)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシアプラマイシン（Ｍ２）の合成
　実施例２７－(i) の表題化合物（Ｍ１）の10.0 g (7.74 mmol) を、実施例１４－(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｍ２）の8.08 g (90%) を得た。
MS (ESI) m/z：1188 (M+Na) +.
実施例２７－(iii)：2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-デオキシアプラマイシン（Ｍ３）の合成
　実施例２７－(ii) の表題化合物（Ｍ２）の9.80 g (8.4 mmol) のピリジン50 ml溶液及び塩化ベンゾイル4 ml (3eq.) を用い、実施例１２－(ii) と同様の方法で処理を行い、無色固体として表題化合物（Ｍ３）の11.2 g ( 97%) を得た。
MS (ESI) m/z：1396 (M+Na) +.
実施例２７－(iv)：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシアプラマイシン（Ｍ４）の合成
　実施例２７－(iii) の表題化合物（Ｍ３）の11.0 g (8 mmol) を 80%酢酸水50 mlに溶解し、80 ℃で30 分間反応させた。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈後に、有機層をNaHCO3で中和し、さらに水洗し、濃縮した。次いで、残渣をピリジン50 mlに溶解し、氷冷下に塩化ベンゾイル3.7 ml (4eq.) を加え、氷冷下で35 分間反応させた。反応液に水を加えた後に濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を5% aq. KHSO4、5% aq. NaHCO3, 水で順次洗浄し濃縮して、淡黄色固体として表題化合物（Ｍ４）の11.1 g ( 99%) を得た。
MS (ESI) m/z：1420 (M+Na) +.
実施例２７－(v)：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-クロロ-5,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｍ５）の合成
　実施例２７－(iv) の表題化合物（Ｍ４）の1.00 g (0.71 mmol) を用い、実施例１７－(i) と同様の方法によって処理し、表題化合物（Ｍ５）の904 mg (90%) を得た。
MS (ESI) m/z：1438 (M+Na) +.
実施例２７－(vi)：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｍ６）の合成
　実施例２７－(v) の表題化合物（Ｍ５）の880 mg (0.62 mmol) を用い、実施例１４－(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｍ６）の762 mg (89%) を得た。
MS (ESI) m/z：1404 (M+Na) +.
実施例２７－(vii)：5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｍ７）の合成
　実施例２７－(vi) の表題化合物（Ｍ６）の750 mg (0.54 mmol) のメタノール10 ml溶液に５N NaOMe－メタノール溶液0.2 mlを加え、室温で2時間反応させた。反応終了後に1N塩酸で中和し、減圧濃縮した。残渣を50% 1,4-ジオキサン－水10 mlに溶解し、ここに酢酸0.5 ml及びパラジウムブラックを加え、水素雰囲気中で室温で接触還元を10 時間行った。反応液をNH4OH で中和し、ろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を水 5 ml に溶解し110 ℃に加熱し１N水酸化カリウム水溶液5 ml を加えて0.5時間加熱した。反応液に氷冷下で1N aq. HCl を加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ｍ７）の121 mg (44%) を得た。
MS (ESI) m/z：508 (M+1) +;　1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 1.66 (1H, q, H-5ax), 1.98 (1H, q, H-3”ax), 2.30 (1H, dt, H-3”eq), 2.68-2.75 (4H, m, H-5eq and 7’-NMe), 5.30 (1H, d, H-1’) and 5.69 (1H d, H-1”).
実施例２８：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｍ８）、5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｍ８’） 、および3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｍ９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
実施例２８－(i)：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｍ８）及び5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｍ８’） の合成
　実施例２７－(iv) の表題化合物（Ｍ４）の2.01 g (1.43 mmol) を用い、実施例１２－(iii) と同様に方法によって処理して、表題化合物 (Ｍ８) の1.12 g (56%) 及び(Ｍ８’) の445 mg (22%)を得た。
MS (ESI) m/z：(Ｍ８), 1420 (M+Na) +; (Ｍ８’), 1422 (M+Na) +.
実施例２８－(ii)：3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｍ９）の合成
　実施例２８－(i) の表題化合物（Ｍ８）の410 mg (0.29 mmol) を用い、実施例２７－(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｍ９）の78.6 mg (52%) を得た。
MS (ESI) m/z：524 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) ：δ 1.95 (1H, q, J =12.5 Hz, H-3”ax), 2.27 (1H, dt, J =4 and 12.5 Hz, H-3”eq), 4.51 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 5.21 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.51 (1H, J =4 Hz, d, H-1”).
実施例２９：5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｍ１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　実施例２８－(i) の表題化合物 (Ｍ８’) の380 mg (0.27 mmol) を用い、実施例２７－(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｍ１０）の70.5 mg (50%) を得た。
MS (ESI) m/z：526 (M+1) +;　1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 1.95 (1H, q, J =12.5 Hz, H-3”ax), 2.30 (1H, dt, J =4 and 12.5 Hz, H-3”eq), 5.28 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’), 5.35 (1H, br d, J =55 Hz, H-5) and 5.51 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).
実施例３０：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｎ１）、5,6-アンヒドロ-2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ２）、2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6,3”-ジデオキシ-5,6-ジエピ-6-ヨードアプラマイシン（Ｎ３）、2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ４）、6,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
実施例３０－(i)：5,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｎ１）の合成
　実施例２７－(v) の表題化合物（Ｍ４）の2.25 g (1.61 mmol) を用い、実施例１４－(i) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｎ１）の2.31 g (97%) を得た。
MS (ESI) m/z：1498 (M+Na) +.
実施例３０－(ii)：5,6-アンヒドロ-2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ２）の合成
　実施例３０－(i) の表題化合物（Ｎ１）の2.02 g (1.40 mmol) を用い、実施例１４－(ii) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｎ２）の1.46 g (82%) を得た。
MS (ESI) m/z：1298 (M+Na) +.
実施例３０－(iii)：2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6,3”-ジデオキシ-5,6-ジエピ-6-ヨードアプラマイシン（Ｎ３）の合成
　実施例３０－(ii) の表題化合物（Ｎ２）の1.35 g (1.06 mmol) を用い、実施例１４－(iii) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｎ３）の1.37 g (92%) を得た。
MS (ESI) m/z：1426 (M+Na) +.
実施例３０－(iv)：2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ４）の合成
　実施例３０－(iii) の表題化合物（Ｎ３）の417 mg (0.29 mmol) を用い、実施例１４－(iv) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｎ４）の331 mg (88%) を得た。
MS (ESI) m/z：1300 (M+Na) +.
実施例３０－(v)：6,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ５）の合成
　実施例３０－(iv) の表題化合物（Ｎ４）の310 mg (0.24 mmol) を用い、実施例２７－(vii) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｎ５）の66.8 mg (55%) を得た。
MS (ESI) m/z：508 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) ：δ 1.37 (1H, q, J =12.5 Hz, H-6ax), 1.62 (1H, t, J = 12.5 Hz, H-6eq), 1.93 (1H, q, J =12.5 Hz, H-3”ax), 2.33 (1H, dt, J =4 and 12.5 Hz, H-3”eq), 4.57 (2H, br s, H-5 and H-6’), 5.24 (1H, d, J =3 Hz, H-1’) and 5.50 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”).
実施例３１：2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6,3”-トリデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｎ６）、および5,6,3”-トリデオキシアプラマイシン（Ｎ７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
実施例３１－(i)：2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6,3”-トリデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｎ６）の合成
　実施例３０－(iii) の表題化合物（Ｎ３）の952 mg (0.67 mmol) のピリジン5 ml溶液に、-10～0℃で塩化ベンジルスルホニル200 mgを加え、同温で1時間反応させた。次いで、反応液に水0.5 mlを加えて、80℃で2時間加熱した。反応液を濃縮し、残渣に水を加えて生じた沈殿をろ取し、これを展開系 (CHCl3：MeOH = 30：1 ) によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（Ｎ６）の578 mg (67%) を得た。
MS (ESI) m/z：1282 (M+Na) +.
実施例３１－(ii)：5,6,3”-トリデオキシアプラマイシン（Ｎ７）の合成
　実施例３１－(i) の表題化合物（Ｎ６）の480 mg (0.27 mmol) を用い、実施例２７－(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｎ７）の81.3 mg (61%) を得た。
MS (ESI) m/z：492 (M+1) +.1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.60 (1H, q, J =12.5 Hz, H-6ax), 1.65 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.95 (1H, q, J =12.5 Hz, H-3”ax), 2.20-2.32 (2H, m, H-6eq and H-3”eq), 2.29 (1H, m, H-6eq), 5.37 (1H, d, J=3.6 Hz, H-1’) and 5.69 (1H, d, J=3.9 Hz, H-1”).
実施例３２：5-アジド-2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ８）、および5-アミノ-5,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ９）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
実施例３２－(i)：5-アジド-2”,6”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ８）の合成
実施例３０－(i) の表題化合物（Ｎ１）の552 mg (0.37mmol) を用い、実施例１６－(i) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｎ８）の375 mg (70%) を得た。
MS (ESI) m/z：1445 (M+Na) +.
実施例３２－(ii)：5-アミノ-5,3”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｎ９）の合成
　実施例３２－(i) の表題化合物（Ｎ８）の322 mg (0.23 mmol) を用い,　実施例２７－(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｎ９）の66.8 mg (55%) を得た。
MS (ESI) m/z：523 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 1.95 (1H, q, J =12.5 Hz, H-3”ax), 2.30 (1H, dt, J =4 and 12.5 Hz, H-3”eq), 3.93-4.05 (5H, m, H-2”, -5’, -3”, -5 and -5”), 5.36 (1H, d, J=3.6 Hz, H-1’) and 5.73 (1H, d, J=3.9 Hz, H-1”).
実施例３３：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-2”,3”-ジエピ-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-ヨードアプラマイシン（Ｏ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｏ２）、6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-3”-エピアプラマイシン（Ｏ３）、6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,2”-ジデオキシ-5,3”-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｏ４）、および5,2”-ジデオキシ-5,3”-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｏ５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
実施例３３－(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-2”,3”-ジエピ-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-ヨードアプラマイシン（Ｏ１）の合成
　実施例２３－(i) の表題化合物（Ｉ１）の5.60 g (5.30 mmol) を用い、実施例１４－(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｏ１）の5.70 g (91%)を得た。
MS (ESI) m/z：1206 (M+Na) +.
実施例３３－(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-5,6-O-シクロヘキシリデン-3”-エピアプラマイシン（Ｏ２）の合成
　実施例３３－(i) の表題化合物（Ｏ１）の5.55g (4.70 mmol) を用い、実施例１４－(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｏ２）の4.94 g (99%)を得た。
MS (ESI) m/z：1080 (M+Na) +.
実施例３３－(iii)：6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-3”-エピアプラマイシン（Ｏ３）の合成
　実施例３３－(ii) の表題化合物（Ｏ２）の4.85 g (4.59 mmol) を用い、実施例２７－(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｏ３）の5.09 g (94%)を得た。
MS (ESI) m/z：1208 (M+Na) +.
実施例３３－(iv)：6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,2”-ジデオキシ-5,3”-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｏ４）の合成
　実施例３３－(iii) の表題化合物（Ｏ３）の1.00 g (0.84 mmol) を用い、実施例１２－(iii)、(iv)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｏ４）の332 mg (33%) を得た。
MS (ESI) m/z：1210 (M+Na) +.
実施例３３－(v)：5,2”-ジデオキシ-5,3”-ジエピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｏ５）の合成
　実施例３３－(iv) の表題化合物（Ｏ４）の300 mg (0.25 mmol) を用い、実施例２７－(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｏ５）の48.5 mg (37%) を得た。
MS (ESI) m/z：526 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 2.30～2.40 (1H, m, H-2”ax), 2.37 (1H, dt, H-2”eq), 4.30 (1H, dd, H-3”), 5.31 (1H, d, H-1’), 5.35 (1H, d, H-5) and 5.60 (1H, d, H-1”).
実施例３４：6,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-3”-エピアプラマイシン（Ｐ１）、6,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-3”-エピ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｐ２）、5-O-アセチル-6,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｐ３）、および5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｐ４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
実施例３４－(i)：6,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-3”-エピアプラマイシン（Ｐ１）の合成
　実施例２２－(ii) の表題化合物（Ｈ２）の2.60 g (2.41 mmol) を用い、実施例２７－(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｐ１）の3.02 g (54%)を得た。
MS (ESI) m/z：1328 (M+Na) +.
実施例３４－(ii)：6,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-3”-エピ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｐ２）の合成
　実施例３４－(i) の表題化合物（Ｐ１）の2.92 g (2.24 mmol) を用い、実施例１４－(i) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｐ２）の3.05 g (95%)を得た。
MS (ESI) m/z：1406 (M+Na) +.
実施例３４－(iii)：5-O-アセチル-6,2”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,3”-O-カルボニル-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｐ３）の合成
　実施例３４－(ii) の表題化合物（Ｐ２）の1.47 g (1.06 mmol) のDMF15 ml溶液に酢酸セシウム745 mgを加え90℃で5時間反応させた。反応液に酢酸エチルを加え2回水洗し減圧濃縮した。残渣を展開系(CHCl3 : MeOH=40:1)によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（Ｐ３）の1.07 g (75%)を得た。
MS (ESI) m/z：1370 (M+Na) +.
実施例３４－(iv)：5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｐ４）の合成
　実施例３４－(iii) の表題化合物（Ｐ３）の886 mg (0.66 mmol) を用い、実施例２７－(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｐ４）の168 mg (48%)を得た。
MS (ESI) m/z：540 (M+1) +;
1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.92 (1H, q, H-2”ax), 4.18 (1H, t, H-3”), 4.48 (1H, t, H-5), 5.32 (1H, d, H-1’) and 5.46 (1H, d, H-1”).
実施例３５：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6”-クロル-6,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ２）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ３）、および6,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
実施例３５－(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ１）の合成
　実施例１４－(iv) の表題化合物（Ｃ４）の2.01 g (1.5 mmol) のMeOH 20 ml溶液に5N NaOMe－メタノール溶液0.3 mlを加え室温で2 時間反応させた。反応液に、氷冷下で1N HCl を加えて中和後、減圧濃縮し、残渣を水洗した。さらにイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して無色固体として表題化合物（Ｑ１）の1.45 g (92%) を得た。
MS(ESI)m/z：1074 (M+Na) +.
実施例３５－(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6”-クロル-6,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ２）の合成
　実施例３５－(i) の表題化合物（Ｑ１）の965 mg (0.86 mmol) を用い、実施例２６－(ii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｑ２）の804 mg (87%) を得た。
MS (ESI) m/z：1092 (M+Na) +.
実施例３５－(iii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ３）の合成
　実施例３５－(ii) の表題化合物（Ｑ２）の785 mg (0.73 mmol) を用い、実施例１４－(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｑ３）の706 mg (93%)を得た。
MS (ESI) m/z：1058 (M+Na) +.
実施例３５－(iv)：6,6”-ジデオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｑ４）の合成
　実施例３５－(iii) の表題化合物（Ｑ３）の702 mg (0.68 mmol) を用い、実施例６－(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｑ４）の143 mg (41%) を得た。
MS (ESI) m/z：508 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.32 (1H, q, J =12.5 Hz, H-6ax), 1.43 (3H, d, H-6”), 1.52 (1H, t, J = 12.5 Hz, H-6eq), 4.49 (2H, br s, H-5 and H-6’), 5.16 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.47 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”).
実施例３６：2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｒ１）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｒ２）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6”-クロル-5-エノ-5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ３）、1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エノ-5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ４）、および5-エノ-5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
実施例３６－(i)：2”,3”,6”-トリ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｒ１）の合成
　実施例１４－(iii) の表題化合物（Ｃ３）の3.01 g (2.02 mmol) を用い、実施例３１－(i) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｒ１）の2.24 g (82%)を得た。
MS (ESI) m/z：1368 (M+Na) +.
実施例３６－(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｒ２）の合成
　実施例３６－(i) の表題化合物（Ｒ１）の2.02 g (1.50 mmol) を用い、実施例２６－(i) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｒ２）の1.51 g (98%) を得た。
MS (ESI) m/z：1056 (M+Na) +.
実施例３６－(iii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6”-クロル-5-エノ-5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ３）の合成
　実施例３６－(ii) の表題化合物（Ｒ２）の1.40 g (1.36 mmol) を用い、実施例２６－(ii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｒ３）の1.22 g (85%) を得た。
MS (ESI) m/z：1074 (M+Na) +.
実施例３６－(iv)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-4”-N-(t-ブトキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5-エノ-5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ４）の合成
　実施例３６－(iii) の表題化合物（Ｒ３）の1.10 g (1.05 mmol) を用い、実施例１４－(iv) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｒ４）の976 mg (91%) を得た。
MS (ESI) m/z：1040 (M+Na) +.
実施例３６－(v)：5-エノ-5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ５）の合成
　-50℃の液体アンモニア50 mlに金属ナトリウム500 mg及び実施例３６－(iv) の表題化合物（Ｒ４）の1.00 g (0.98 mmol) のTHF 5 ml溶液を加え同温で0.5時間反応させた。反応液にMeOHを色が消えるまで加え濃縮した。残渣に水10mlを加え110℃で0.5時間加熱した。反応終了後、氷冷下で1N aq. HCl を加えて中和後、イオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ｒ５）の186 mg (39%) を得た。
MS (ESI) m/z：490 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.44 (3H, d, H-6”), 5.25 (1H, d, H-1’), 5.51 (1H, d, H-1”) and 6.03 (2H, s, H-5 and H-6).
実施例３７：5,6,6”-トリデオキシアプラマイシン（Ｒ６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　実施例３６－(v) の表題化合物（Ｒ５）の100 mg (0.20 mmol) の10 mlの水溶液に酸化白金を加え、水素雰囲気中に室温で接触還元を3 時間行った。ろ過後に反応液をイオン交換クロマトグラフィー (CG50) により精製し、表題化合物（Ｒ６）の92.1 mg (92%) を得た。
MS (ESI) m/z：492 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.46 (3H, d, H-6”), 1.42-1.67 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 2.25 (1H, m, H-6eq), 2.41-2.52 (2H, m, H-3’eq and -5eq), 5.34 (1H, d, H-1’) and 5.70 (1H, d, H-1”).
実施例３８：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ-ａ）、4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ２-a）、および5-デオキシ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｓ１-a）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
実施例３８－(i)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ-ａ）の合成
　実施例１７－(i) の表題化合物（Ｅ１）の1.46 g (0.97 mmol) を用い、実施例１４－(iv) 及び実施例１２－(v)と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｓ-ａ）の939 mg (TFA塩として 93%) を得た。
MS (ESI) m/z： 974 (M+Na) +.
実施例３８－(ii)：4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’-N,6’-O-カルボニル-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ２-a）の合成
　実施例３８－(i) の表題化合物（Ｓ-ａ）の221 mg (TFA 塩として0.21 mmol) を用い、実施例１－(iv) と同様の方法で処理して、無色固体として表題化合物（Ｓ２-a）の209 mg (95%) を得た。
MS (ESI) m/z：1064 (M+Na) +.
実施例３８－(iii)：5-デオキシ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｓ１-a）の合成
　実施例３８－(ii) の表題化合物（Ｓ２-a）の150 mg (0.15 mmol) を用い、実施例１－(v) と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｓ１-a）38 mg (47% ) を得た。
MS (ESI) m/z：538 (M+H) +; 
1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.65 (1H, q, H-5ax), 2.64-2.79 (7H, m, H-5eq, 7’-NMe and 4”-NMe), 5.29 (1H, d, H-1’) and 5.67 (1H, d, H-1”).
実施例３９：4”-N-(2-アミノエチル)-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ１-ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　実施例３８－(ii) の表題化合物（Ｓ２-a）の96 mg (0.09 mmol)とN-Boc-2-aminoacetaldehyde 18 mgを用い、実施例３と同様の方法で処理を行って、表題化合物（Ｓ１-ｂ）の34 mg (72% )を得た。
MS (ESI) m/z：567 (M+1) +;
1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) ：δ 1.66 (1H, q, H-5ax), 2.68-2.78 (4H, m, H-5eq and 7’-NMe), 2.92 (1H, t, H-4”), 3.01-3.13 [5H, m, H-1 and 4”-NH2Et ( β,α)], 5.30 (1H, d, H-1’) and 5.69 (1H, d, H-1”).
実施例４０：4”-N-(3-アミノプロピル)-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ１-ｃ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　実施例３８－(i) の表題化合物（Ｓ２-a）の200 mg (TFA塩として0.2 mmol) と3-[(benzyloxycarbonyl)amino] propionaldehyde 48 mgを用い、実施例１－(v)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｃ）の62.5 mg (53%) を得た。
MS (ESI) m/z：581 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz): δ 1.91-2.05 [2H, m, 4”-NH2Pr (β) and H-3’ax], 2.65-2.78 (4H, m, H-5eq and 7’-NMe), 2.88 (1H, t, H-4”), 2.94-3.09 [6H, m, H-1, -7’ and 4”-NH2Pr (α,γ)], 3.63 (1H, dd, H-6), 5.28 (1H, d, H-1’) and 5.67 (1H, d, H-1”).
実施例４１：4”-N-(1,3-ジアミノプロパン-2-イル)-5-デオキシアプラマイシン（Ｓ１-ｄ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　実施例３８－(i) の表題化合物（Ｓ-ａ）190 mg (TFA 塩として0.2 mmol) と1,3-bis[(benzyloxycarbonyl)amino]propan-2-one 90 mgを用い、実施例１－(v)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｄ）の70.5 mg (59%) を得た。
MS (ESI) m/z：596 (M+1) +; 1H NMR (DCl-D2O, 500 MHz) : δ 1.45 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax),1.75 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.01 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.45 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.67 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.34 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 4.55 (1H, t, J =3 Hz, H-6’), 5.13 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.35 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’) and 5.38 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).
実施例４２：4”-デアミノ-5-デオキシ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｓ１-e）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例３８－(i) の表題化合物（Ｓ-ａ）の290 mg (TFA 塩として0.3 mmol) とグッドマン試薬310 mgを用い、実施例１０と同様の方法で処理を行って、表題化合物（Ｓ１-e）の76.2 mg (45%) を得た。
MS (ESI) m/z：566 (M+1) +; 1H NMR (DCl-D2O, 500 MHz)：δ 1.76 (1H, q, H-5ax), 2.46 (1H, ddd, H-5eq), 5.36 (1H, d, H-1’) and 5.45 (1H, d, H-1”); 
13C NMR (DCl-D2O, 125 MHz)：δ 157.52 (C=NH).
実施例４３：4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’ -N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｓ２-ｂ）、および5-エピ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｓ１-ｆ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
実施例４３－(i)：4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)- 7’ -N,6’-O-カルボニル-5-エピアプラマイシン（Ｓ２-ｂ）の合成
　実施例１２－(v) の表題化合物（Ｂ４）の2.52 g (TFA 塩として2.3 mmol) を用い、実施例１－(iv) と同様の方法で処理を行って、無色固体として表題化合物（Ｓ２-ｂ）の2.34 g (96%)を得た。
MS (ESI) m/z：1080 (M+Na) +.
実施例４３－(ii)：5-エピ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｓ１-ｆ）の合成
　実施例４３－(i) の表題化合物（Ｓ２-ｂ）の320 mg (0.30 mmol) と37％ホルマリン水溶液0.1 mlを用い、実施例１－(v) と同様の方法で処理を行って、表題化合物（Ｓ１-ｆ）の113 mg (72%) を得た。
MS (ESI) m/z：554 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 2.77 (6H, s, 4”-NMe and 7’-NMe), 4.55(1H, t, H-5), 5.35 (1H, d, H-1’) and 5.68 (1H, d, H-1”).
実施例４４：4”-N-(2-アミノエチル)-5-エピアプラマイシン（Ｓ１-ｇ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例４３－(i) の表題化合物（Ｓ２-ｂ）の342 mg (0.32 mmol) とN-Boc-2-aminoacetaldehyde 52 mgを用い、実施例３と同様の方法で処理を行って、表題化合物（Ｓ１-ｇ）の94.5 mg (51%) を得た。
MS (ESI) m/z：583 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz) : δ 3.02-3.14（4H, m, 4”-NH2Et (β,α)）, 4.57 (1H, m, H-5), 5.34 (1H, d, H-1’) and 5.70 (1H, d, H-1”).
実施例４５：4”-N-(3-アミノプロピル)-5-エピアプラマイシン（Ｓ１-ｈ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例４３－(i) の表題化合物（Ｓ２-ｂ）の333 mg (0.31 mmol) と3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 80 mgを用い、実施例１－(v)と同様の方法で処理を行って、表題化合物（Ｓ１-ｈ）の87.1 mg (48%) を得た。
MS (ESI) m/z：597 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.98 [2H, m, 4”- NH2Pr (β)], 2.92-3.08（5H, m, H-7’ and 4”- NH2Pr (α,γ)）, 4.65 (1H, m, H-5), 5.33(1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”) .
実施例４６：4”-N-(1,3-ジアミノプロパン-2-イル)-5-エピアプラマイシン（Ｓ１-ｉ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例１２－(v) の表題化合物（Ｂ４）の250 mg (TFA 塩として0.23 mmol) と1,3-bis[(benzyloxycarbonyl)amino]propan-2-one 90 mgを用い、実施例１－(v)と同様の方法で処理を行って、表題化合物（Ｓ１-ｉ）の73.4 mg (54%) を得た。
MS (ESI) m/z：596 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.70 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.03 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.36 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.43 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.65 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 2.73 (3H, s, NCH3), 3.29 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7”), 3.95 (1H, dd, J =2.5 and 11 Hz, H-4), 4.46 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5eq), 4.50 (1H, t, J =3 Hz, H-6’), 5.16 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’) and 5.37 (2H, d, J =4 Hz, H-1’ and H-1”).
実施例４７：4”-デアミノ-5-エピ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｓ１-ｊ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　実施例１２－(v) の表題化合物（Ｂ４）の285 mg (TFA 塩として0.26 mmol) とグッドマン試薬273 mgを用い、実施例１０と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｓ１-ｊ）の65.8 mg (43%)を得た。
MS (ESI) m/z：550 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ1.71 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.38 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.46 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.31 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.52 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 4.47 (1H, slightly br t, J =～2.5 Hz, H-5), 4.51 (1H, slightly br t, J =～3 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.39 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’) and 5.45 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).
実施例４８：4”-デアミノ-５－デオキシ－5-エピ-5-フルオロ－4”-グアニジノアプラマイシン（Ｓ１-ｋ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　実施例１３－(i) の表題化合物（Ｂ６）の305 mg (TFA 塩として0.32 mmol) とグッドマン試薬280 mgを用い、実施例１０と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｓ１-ｋ）の77.1 mg (45%)を得た。
MS (ESI) m/z：552 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.80 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.38 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.51 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 3.32 (1H, dd, J =2.5 and 8.5 Hz, H-7’), 3.52 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 4.14 (1H, ddd, J =～1.5, 11 and 26 Hz, H-4), 4.52 (1H, slightly br t, J =～3 Hz, H-6’), 5.35 (1H, slightly br dt, J =～2, ～2 and 52 Hz, H-5), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’) and 5.43～5.57 (2H, H-1’ and H-1”).
実施例４９：1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル) -7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｔ１）、4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル) -7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｔ３）、および5,6-ジデオキシ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｔ２-ａ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
実施例４９－(i)：1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル) -7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｔ１）の合成
　実施例３６－(ii) の表題化合物（Ｒ２）の3.50 g (2.6 mmol) を用い、実施例１４－(vi) と同様の方法により表題化合物（Ｔ１）2.58 g (TFA塩として 94%) を得た。
MS (ESI) m/z：956 (M+Na) +.
実施例４９－(ii)：4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル) -7’-N,6’-O-カルボニル-5,6-ジデオキシ-5-エノアプラマイシン（Ｔ３）の合成
　実施例４９－(i) の表題化合物1.46 g (TFA 塩として1.3 mmol) を用い実施例１－(iv) と同様の方法で処理して、無色固体として表題化合物（Ｔ３）の1.38 g (92%) を得た。
MS (ESI) m/z：1046 (M+Na) +.
実施例４９－(iii)：5,6-ジデオキシ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｔ２-ａ）の合成
　実施例４９－(ii) の表題化合物（Ｔ３）の310 mg (0.30 mmol) と37％ホルマリン水溶液0.1 mlを用い、実施例１－(v)と同様の方法で処理して、表題化合物（Ｔ２-ａ）の97.3 mg (62%) を得た。
MS (ESI) m/z：522 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.42-1.67 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 2.25 (1H, m, H-6eq), 2.41-2.52 (2H, m, H-3’eq and -5eq), 2.75 (6H, s, 4”-NMe and 7’-NMe), 5.32 (1H, d, H-1’) and 5.71 (1H, d, H-1”).
実施例５０：4”-N-(2-アミノエチル)- 5,6-ジデオキシアプラマイシン（Ｔ２-ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　実施例４９－(ii) の表題化合物（Ｔ３）の300 mg (0.29 mmol) とN-Boc-2-aminoacetaldehyde 50 mgを用い、実施例３と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｔ２-ｂ）の96.5 mg (61%) を得た。
MS (ESI) m/z：551 (M+1) +; 
1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.43-1.67 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 2.25 (1H, m, H-6eq), 2.39-2.51 (2H, m, H-3’eq and -5eq), 3.02-3.14 [4H, m, 4”-NH2Et (α, β)], 5.32 (1H, d, H-1’) and 5.70 (1H, d, H-1”).
実施例５１：4”-N-(3-アミノプロピル)- 5,6-ジデオキシアプラマイシン（Ｔ２-ｃ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　実施例４９－(ii) の表題化合物（Ｔ３）の303 mg (0.29 mmol) と3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 80 mgを用い、実施例１－(v)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｔ２-ｃ）の88.2 mg (54%) を得た。
MS (ESI) m/z：565 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.43-1.67 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 2.25 (1H, m, H-6eq), 2.39-2.50 (2H, m, H-3’eq and H-5eq), 2.92-3.08 [5H, m, H-7’ and　4”-NH2Pr (α,γ)], 5.31 (1H, d, H-1’) and 5.70 (1H, d, H-1”).
実施例５２：4”-N-(1,3-ジアミノプロパン-2-イル)- 5,6-ジデオキシアプラマイシン（Ｔ２-ｄ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　実施例４９－(i) の表題化合物（Ｔ３）の301 mg (TFA 塩として0.29 mmol) と1,3-bis[(benzyloxycarbonyl)amino]propan-2-one 100 mgを用い、実施例１－(v) と同様の方法によって処理し、表題化合物（Ｔ２-ｄ）の76.4 mg (47%) を得た。
MS (ESI) m/z：580 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.33 (1H, slightly br dq, J =～3.5, ～12, ～12 and ～12 Hz, H-5ax), 1.52 (1H, dq, J =3, 13, 13 and 13 Hz, H-6ax), 1.72 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.15 (1H, m, H-6eq), 2.34 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3’eq), 2.42 (2H, m, H-2eq and H-5eq), 2,67 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.34 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 4.54 (1H, t, J =3 Hz, H-6’), 5.16 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.34 (1H, d, J =4 Hz, H-1’) and 5.38 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).
実施例５３：4”-デアミノ-5,6-ジデオキシ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｔ２-ｅ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　実施例４９－(i) の表題化合物（Ｔ３）の275 mg (TFA 塩として0.26 mmol) とグッドマン試薬270 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｔ２-ｅ）の61.3 mg (43%) を得た。
MS (ESI) m/z：550 (M+1) +.
実施例５４：4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｓ２-ｃ）、および6-デオキシ-5-エピ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｓ１-ｌ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
実施例５４－(i)：4”-N-ベンジル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-6-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｓ２-ｃ）の合成
　実施例１４－(iv) の表題化合物（Ｃ５）の1.78 g (TFA 塩として1.7 mmol) を用い、実施例１－(iv) と同様の方法によって処理して、無色固体として表題化合物（Ｓ２-ｃ）の1.63 g (92%) を得た。
MS (ESI) m/z：1064 (M+Na) +.
実施例５４－(ii)：6-デオキシ-5-エピ-4”-N-メチルアプラマイシン（Ｓ１-ｌ）の合成
　実施例５４－(i) の表題化合物（Ｓ２-ｃ）の300 mg (0.29 mmol) と37％ホルマリン水溶液0.1 mlを用い、実施例１－(v) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｌ）の105 mg (67%) を得た。
MS (ESI) m/z：538 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.72 (1H, ddd, H-6ax), 2.35-2.43 (2H, m, H-2eq and H-6eq), 2.75 (6H, s, 4”-NMe and 7’-NMe), 4.67 (1H, m, H-5), 5.34 (1H, d, H-1’) and 5.70 (1H, d, H-1”).
実施例５５：6-デオキシ-4”-N-(2-アミノエチル)-5-エピアプラマイシン（Ｓ１-ｍ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　実施例５４－(i) の表題化合物（Ｓ２-ｃ）の302 mg (0.29 mmol) とN-Boc-2-aminoacetaldehyde 52 mgを用い、実施例３と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｍ）の87.0 mg (53%) を得た。
MS (ESI) m/z：566 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.70 (1H, ddd, H-6ax), 2.32-2.41 (2H, m, H-2eq and 6eq), 3.02-3.14 [4H, m, 4”-NH2Et(α, β)], 4.62-4.68 (2H, m, H-6’ and H-5), 5.24 (1H, d, H-8’), 5.32 (1H, d, H-1’), 5.68 (1H, d, H-1”).
実施例５６：6-デオキシ- 4”-N-(3-アミノプロピル)-5-エピアプラマイシン（Ｓ１-ｎ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　実施例５４－(i) の表題化合物（Ｓ２-ｃ）の303 mg (0.29 mmol) と3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 83 mgを用い、実施例１－(v) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｎ）の79.1 mg (47%) を得た。
MS (ESI) m/z：581 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.68 (1H, ddd, H-6ax), 1.92-1.98（2H, m, 4”-NH2Pr(β)）, 2.31-2.40 (2H, m, H-2eq and -6eq), 2.92-3.08（5H, m, H-7’ and 4”- NH2Pr (α,γ)）, 4.65 (1H, m, H-5), 5.30 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”).
実施例５７：4”-デアミノ-6-デオキシ-5-エピ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｓ１-ｏ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　実施例１４－(vi) の表題化合物（Ｃ５）の285 mg (TFA 塩として0.26 mmol) とグッドマン試薬273 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｏ）の67.5 mg (46%) を得た。
MS (ESI) m/z：566 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ 1.74 (1H, ddd, H-6ax), 2.36-2.42 (2H, m, H-2eq and -6eq), 4.68 (1H, m, H-5), 5.35 (1H, d, H-1’) and 5.75 (1H, d, H-1”); 13C NMR (25% ND3-D2O, 125 MHz)：δ 158.3 (C=NH).
実施例５８：4”-N-(1,3-ジアミノプロパン-2-イル)-5,6”-ジデオキシアプラマイシン（Ｓ１-ｐ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　実施例２６－(iv) の表題化合物（Ｌ４）の83.9 mg (TFA 塩として0.081 mmol) と1,3-bis[(benzyloxycarbonyl)amino]propan-2-one 57 mgを用い、実施例１－(v) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｐ）の18.1 mg (39%) を得た。
MS (ESI) m/z：580 (M+1) +; 1H NMR (DCl-D2O, 500 MHz): δ 1.22 (3H, d, J =6 Hz, CH3-6”), 1.45 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax),1.75 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.38 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 2.45 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.67 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-5eq), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.34 (1H, dd, J =2.5 and 8.5 Hz, H-7’), 4.55 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.13 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.32 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.35 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’).
実施例５９：4”-デアミノ-5,6”-ジデオキシ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｓ１-ｑ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　実施例２６－(iv) の表題化合物（Ｌ４）の100 mg (TFA 塩として0.095 mmol) とグッドマン試薬81.8 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｓ１-ｑ）の12.2 mg (23%) を得た。
MS (ESI) m/z：550 (M+1) +; 1H NMR (DCl-D2O, 500 MHz): δ 1.21 (3H, d, H-6”), 1.78 (1H, q, H-5ax), 2.45 (1H, ddd, H-5eq), 5.35 (1H, d, H-1’) and 5.38 (1H, d, H-1”); 13C NMR (DCl-D2O, 125 MHz) : δ 157.41(C=NH).
実施例６０：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｕ１）、1,3,2’-トリ-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｕ２）、1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｕ３）、および4”-デアミノ-5,3”-ジデオキシ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｕ４-ａ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
実施例６０－(i)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｕ１）の合成
　実施例２７－(vii) の表題化合物（Ｍ６）の1.45 g (1.05mmol) を用い、実施例１４－(v) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｕ１）の1.09 g (97%) を得た。
MS (ESI) m/z：1092 (M+Na) +.
実施例６０－(ii)：1,3,2’-トリ-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｕ２）の合成
　実施例６０－(i) の表題化合物（Ｕ１）の1.00 g (0.94 mmol) 及びNaH 45 mgを用い、実施例１－(ii)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｕ２）の866 mg (96%) を得た。
MS (ESI) m/z：984 (M+Na) +.
実施例６０－(iii)：1,3,2’ -トリ-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシアプラマイシン（Ｕ３）の合成
　実施例６０－(ii) の表題化合物（Ｕ２）の801mg (0.83 mmol) を用い、実施例１－(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｕ３）の713 mg (92%)を得た。
MS (ESI) m/z：958 (M+Na) +.
実施例６０－(iv)：4”-デアミノ-5,3”-ジデオキシ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｕ４-ａ）の合成
　実施例６０－(iii) の表題化合物（Ｕ３）の735mg (TFA 塩として0.70 mmol) とグッドマン試薬550 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して表題化合物（Ｕ４-ａ）の174 mg (45%) を得た。
MS (ESI) m/z：550 (M+Na) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.46 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.73 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.84 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.15 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3”eq), 2.36 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.46 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.67 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-5eq), 2.77 (3H, s, NCH3), 3.32 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 4.52 (1H, slightly br t, J =～2.5 Hz, H-6’), 5.22 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.33 (1H, d, J =4 Hz, H-1”) and 5.35 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’).
実施例６１： 4”－Ｎ－グリシルアプラマイシン（Ｖ１-ａ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol) をＤＭＦ２ ml に溶解し、トリエチルアミン0.16 ml及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)グリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル122 mgを加え室温で8 時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮して１－ブタノールに溶解し水で洗浄した。有機層を減圧濃縮後、実施例１０と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ1-ａ）の131 mg (71%) を得た。
MS (ESI) m/z：597 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, H-2ax), 2.03 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.34 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.62 (2H, s, CH2(グリシル)), 5.28 (1H, d, H-8’), 5.50 (1H, d, H-1’) and 5.75 (1H, ｄ, H-1”).
実施例６２： 4”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン（Ｖ１-ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)サルコシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル122 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｂ）の125 mg (66%) を得た。
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, H-2ax), 2.05 (1H, q, H-3’ax), 2.33 (1H, dt, H-3’eq), 2.51 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.75 (3H, s, 7’-NCH3), 2.65 (3H, s, NCH3(サルコシル)), 3.60 及び3.64 (各1H, 各d, CH2(サルコシル)), 5.29 (1H, d, H-8’), 5.52 (1H, d, H-1’) and 5.76 (1H, ｄ, H-1”). 
実施例６３： 4”－Ｎ－（Ｌ－アラニル）アプラマイシン（Ｖ１-ｃ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)－Ｌ－アラニンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル125 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｃ）の121 mg (64%) を得た。
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, H-2ax), 1.65 (3H, d, C-CH3(アラニル)), 2.04 (1H, q, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.76 (3H, s, 7’-NCH3),3.83-3.89 (1H, m, CH(アラニル)), 5.27 (1H, d, H-8’), 5.50 (1H, d, H-1’) and 5.75 (1H, ｄ, H-1”). 
実施例６４： 4”－Ｎ－（Ｄ－アラニル）アプラマイシン（Ｖ１-ｄ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)－Ｄ－アラニンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル125 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｄ）の115 mg (61%) を得た。
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +;1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, H-2ax), 1.65 (3H, d, Me(アラニル)), 2.04 (1H, q, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.76 (3H, s, 7’-NCH3), 3.83-3.89 (1H, m, CH(アラニル)), 5.27 (1H, d, H-8’), 5.50 (1H, d, H-1’) and 5.75 (1H, ｄ, H-1”). 
実施例６５： 4”－Ｎ－（Ｌ－セリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｅ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)－Ｌ－セリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル138 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｅ）の128 mg (66%) を得た。
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, H-2ax), 2.03 (1H, q, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.75 (3H, s, 7’-NCH3), 4.13-4.20 (2H, m, CH2(セリル)), 4.30（1H, t, CH(セリル)), 5.28 (1H, d, H-8’), 5.50 (1H, d, H-1’) and 5.76 (1H, ｄ, H-1”).
実施例６６： 4”－Ｎ－（Ｄ－セリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｆ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)－Ｄ－セリンのＮ－ヒドロキシスクシミドエステル138 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｆ）の122 mg (63%) を得た。
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.57 (1H, q, H-2ax), 2.03 (1H, q, H-3’ax), 2.34 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.76 (3H, s, 7’-NCH3), 4.13-4.20 (2H, m, CH2(セリル)), 4.30（1H, t, CH(セリル)), 5.28 (1H, d, H-8’), 5.50 (1H, d, H-1’) and 5.76 (1H, ｄ, H-1”).
実施例６７： 4”－Ｎ－（β－アラニル）アプラマイシン（Ｖ１-ｇ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)－β－アラニンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル125 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｇ）の120 mg (63%) を得た。
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.58 (1H, q, H-2ax), 2.03 (1H, q, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (2H, t, CH2(β-アラニル)), 2.75 (3H, s, 7’-NCH3),3.17 (2H, t, CH2(β-アラニル)), 5.28 (1H, d, H-8’), 5.50 (1H, d, H-1’) and 5.75 (1H, ｄ, H-1”).
実施例６８： 4”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｈ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　式（Ａ３）で表される化合物の300 mg (0.31 mmol)及びＮ-(ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル)－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル158 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｈ）の105 mg (54%) を得た。
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.57 (1H, q, H-2ax), 2.03 (1H, q, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.50 (1H, dt, H-2eq), 2.75 (3H, s, 7’-NCH3), 3.20 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 3.33 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.55 (1H, t, CH(イソセリル)), 5.27 (1H, d, H-8’), 5.52 (1H, d, H-1’) and 5.76 (1H, ｄ, H-1”).
実施例６９： 5－エピ－4”－Ｎ－グリシルアプラマイシン（Ｖ１-i）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.20 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)グリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル88.2 mgをを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-i）の76.1 mg (64%) を得た。
MS (ESI) m/z：597 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.35 (1H, q, H-2ax), 1.99 (1H, q, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.34 (1H, dt, H-2eq), 2.64 (3H, s, 7’-NCH3), 3.63 (2H, s, CH2(グリシル)), 4.53 (1H, t, H-5), 5.18 (1H, H-8’), 5.25 (1H, d, H-1’) and 5.67 (1H, ｄ, H-1”). 
実施例７０： 5－エピ－4”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン（Ｖ１-ｊ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.20 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)サルコシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル95.2 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｊ）の81.5 mg (65%) を得た。
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.40 (1H, q, H-2ax), 2.04 (1H, q, H-3’ax), 2.30 (1H, dt, H-3’eq), 2.43 (1H, dt, H-2eq), 2.64 (3H, s, 7’-NCH3),　2.70 (3H, s, NCH3(サルコシル)), 3.57 及び3.62 (各1H, 各d, CH2(サルコシル)), 4.56 (1H, t, H-5), 5.22 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.32 (1H, d, H-1’) and 5.69 (1H, ｄ, H-1”). 
実施例７１： 4”－Ｎ－（Ｌ－アラニル）－５－エピアプラマイシン（Ｖ１-ｋ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.20 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)－Ｌ－アラニンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル96.3 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｋ）の121 mg (64%) を得た。
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.39 (1H, q, H-2ax), 1.65 (3H, d, CH3(アラニル)), 2.03 (1H, q, H-3’ax), 2.31 (1H, dt, H-3’eq), 2.43 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (3H, s, 7’-NCH3), 3.85-3.90 (1H, m, CH(アラニル)), 4.53 (1H, t, H-5), 5.21 (1H, d, H-8’), 5.31 (1H, d, H-1’) and 5.67 (1H, ｄ, H-1”). 
実施例７２：５－エピ－4”－Ｎ－（Ｌ－セリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｌ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.31 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)－Ｌ－セリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル92.0 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｌ）の83.4 mg (65%) を得た。
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.39 (1H, q, H-2ax), 2.03 (1H, q, H-3’ax), 2.31 (1H, dt, H-3’eq), 2.43 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (3H, s, 7’-NCH3), 4.13-4.20 (2H, m, CH2(セリル)), 4.30 （1H, t, CH(セリル)), 4.55 (1H, t, H-5), 5.21 (1H, d, H-8’), 5.30 (1H, d, H-1’) and 5.68 (1H, ｄ, H-1”). 
実施例７３： 4”-Ｎ－（β－アラニル）－５－エピアプラマイシン（Ｖ１-ｍ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.20 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)－β－アラニンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル95.5 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｍ）の79.6 mg (65%) を得た。
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.35 (1H, q, H-2ax), 1.99 (1H, q, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.38 (1H, dt, H-2eq), 2.64 (3H, s, 7’-NCH3), 2.67 (2H, t, CH2(β-アラニル)), 3.15 (2H, t, CH2(β-アラニル)), 5.16 (1H, d, H-8’),4.50 (1H, t, H-5), 5.25 (1H, d, H-1’) and 5.63 (1H, ｄ, H-1”).
実施例７４： ５－エピ－4”-Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｎ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.20 mmol)及びＮ-(ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル)－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル105 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｎ）の77.5 mg (62%) を得た。
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.34 (1H, q, H-2ax), 1.98 (1H, q, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.61 (3H, s, 7’-NCH3), 3.08 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 3.33 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.43 (1H, t, CH(イソセリル)), 4.51 (1H, t, H-5), 5.15 (1H, d, H-8’), 5.24 (1H, d, H-1’) and 5.65 (1H, ｄ, H-1”).
実施例７５： ６－デオキシ－5－エピ－4”－Ｎ－グリシルアプラマイシン（Ｖ１-ｏ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　式（Ｃ５）で表される化合物の170 mg (0.18 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)グリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル79.4 mgをを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｏ）の77.5 mg (74%) を得た。
MS (ESI) m/z：581 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.48 (1H, q, H-2ax), 1.72 (1H, q, H-6ax), 2.07 (1H, q, H-3’ax), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-6eq), 2.48 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, 7’-NCH3), 3.72 (2H, s, CH2(グリシル)), 4.69 (1H, dd, H-5), 5.26 (1H, d, H-8’), 5.35 (1H, d, H-1’) and 5.74 (1H, ｄ, H-1”).
実施例７６： ６－デオキシ－5－エピ－4”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン（Ｖ１-ｐ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　式（Ｃ５）で表される化合物の170 mg (0.18 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)サルコシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル85.5 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｐ）の70.6 mg (66%) を得た。
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.48 (1H, q, H-2ax), 1.72 (1H, q, H-6ax), 2.08 (1H, q, H-3’ax), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-6eq), 2.48 (1H, dt, H-2eq), 2.68 (3H, s, 7’-NCH3), 2.73 (3H, s, NMe(サルコシル)), 3.63 及び3.67 (各1H, 各d, CH2(サルコシル)), 4.65 (1H, dd, H-5), 5.26 (1H, d, H-8’), 5.35 (1H, d, H-1’) and 5.75 (1H, ｄ, H-1”).
実施例７７： 4”-Ｎ－（β－アラニル）－6－デオキシ－５－エピアプラマイシン（Ｖ１-ｑ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　式（Ｃ５）で表される化合物の170 mg (0.18 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)－β－アラニンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル86.0 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｑ）の72.1 mg (67%) を得た。
MS (ESI) m/z：595 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.48 (1H, q, H-2ax), 1.73 (1H, q, H-6ax), 2.08 (1H, q, H-3’ax), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.42 (1H, dt, H-6eq), 2.48 (1H, dt, H-2eq), 2.70 (3H, s, 7’-NCH3),2.73 (2H, t, CH2(β-アラニル)), 3.18 (2H, t, CH2(β-アラニル)), 4.69 (1H, dd, H-5), 5.26 (1H, d, H-8’), 5.37 (1H, d, H-1’) and 5.77 (1H, ｄ, H-1”). 
実施例７８： ６－デオキシ－５－エピ－4”-Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｒ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　式（Ｃ５）で表される化合物の170 mg (0.18 mmol)及びＮ-(ｐ-メトキシベンジルオキシカルボニル)－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル94.5 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｒ）の70.5 mg (64%) を得た。
MS (ESI) m/z：611 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.48 (1H, q, H-2ax), 1.73 (1H, q, H-6ax), 2.08 (1H, q, H-3’ax), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.42 (1H, dt, H-6eq), 2.48 (1H, dt, H-2eq), 2.74 (3H, s, 7’-NCH3), 3.20 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 3.45 (1H, dt, CH2(イソセリル)), 4.54 (1H, q, CH(イソセリル)), 4.69 (1H, dd, H-5), 5.26 (1H, d, H-8’), 5.37 (1H, d, H-1’) and 5.77 (1H, ｄ, H-1”).
実施例７９：5－アジド－1,3,2’－トリス－N－(ベンジルオキシカルボニル)－5－デオキシ－5－エピアプラマイシン（Ｗ１）、および5－アミノ－4”-デアミノ－5－デオキシ－5－エピ－4”－グアニジノアプラマイシン（Ｗ２-ａ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
実施例７９－（i）：5－アジド－1,3,2’－トリス－N－(ベンジルオキシカルボニル)－5－デオキシ－5－エピアプラマイシン（Ｗ１）の合成
　実施例１６－(i) の表題化合物（Ｄ１）の1.31ｇ(0.87 mmol) の1,4-ジオキサン20mlの溶液に4N NaOH水溶液3.4mlを加え、室温で２時間反応させた。反応液に２N HCl を加えて中和後、減圧濃縮して残渣を水で洗浄した。さらにイソプロピルエーテルで洗浄し、固体を90% TFA－MeOH溶液 10 ml に溶解し、室温で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して無色固体として表題化合物（Ｗ１）の937 mg (TFA塩として 90%) を得た。
MS (ESI) m/z：967 (M+1) +.
実施例７９－（ii）：5－アミノ－4”-デアミノ－5－デオキシ－5－エピ－4”－グアニジノアプラマイシン（Ｗ２-ａ）の合成
　実施例７９－(i) の表題化合物（Ｗ１）の254 mg (2TFA 塩として0.21 mmol) とグッドマン試薬253 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｗ２-ａ）の45.5 mg (37%) を得た。
MS (ESI) m/z：581 (M+1) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.82 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.03 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.40 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.53 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 3.30 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.52 (1H, t, J =10 Hz, H-4”), 3.58 (1H, dd, J =2.5 and 10 Hz, H-5’),　3.80 (1H, t, J =10 Hz, H-3”), 4.04 (1H, dd, J =4 and 11 Hz, H-6), 4.18 (1H, t, J =4 Hz, H-5), 4.23 (1H, dd, J =4 and 11 Hz, H-4), 4.54 (1H, slightly br t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.41 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).
実施例８０： ５－アミノ－5－デオキシ－5－エピ－4”－Ｎ－グリシルアプラマイシン（Ｗ２-ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　実施例７９－(i) の表題化合物（Ｗ１）の254 mg (2TFA 塩として0.21 mmol)とＮ-(tert-ブトキシカルボニル)グリシンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル90.0 mgをを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｗ２-ｂ）の40.1 mg (34%) を得た。
MS (ESI) m/z：596 (M+1) +;1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.81 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.03 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.40 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.54 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.75 (3H, s, NCH3), 3.31 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 3.95 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 11 Hz, H-4’), 4.04 (1H, dd, J =4 and 11 Hz, H-6), 4.14 (1H, dd, J =4 and 11 Hz, H-4), 4.18 (1H, t, J =4 Hz, H-5), 4.54 (1H, slightly br t, J =～2.5 Hz, H-6’), 5.20 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.41 (1H, d, J =3.8 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).
実施例８１： ５－アミノ－5－デオキシ－５－エピ－4”-Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン（Ｗ２-ｃ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　実施例７９－(i) の表題化合物（Ｄ２）の254 mg (2TFA 塩として0.21 mmol) と及びＮ-(ｐ-メトキシカルボニル)－Ｌ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル105 mgをを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｗ２-ｃ）の46.6 mg (49%) を得た。
MS (ESI) m/z：626 (M+1) +;1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ1.87 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 2.03 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.42 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.57 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.75 (3H, s, NCH3), 4.42 (1H, dd, J =4 and 8 Hz, COCH(OH)), 4.56 (1H, slightly br t, J =～3 Hz, H-6’), 5.20 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.42 (1H, d, J =4 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4 Hz, H-1”).
実施例８２：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｘ１-ａ）、1,3,2’-トリ-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｘ２-ａ）、1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｘ３-ａ）、および4”-デアミノ-3”-デオキシ-5-エピ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｘ４-ａ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
実施例８２－(i)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｘ１-ａ）の合成
　実施例２８－(i) の表題化合物（Ｍ８）の1.47 g (1.05mmol) を用い、実施例１４－(v) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｘ１-ａ）の1.08 g (95%) を得た。
MS (ESI) m/z：1108 (M+Na) +.
実施例８２－(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｘ２-ａ）の合成
　実施例８２－(i) の表題化合物（Ｘ１-ａ）の1.03 g (0.95 mmol) 及びNaH 45 mgを用い、実施例１－(ii)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｘ２-ａ）の891 mg (96%) を得た。
MS (ESI) m/z：1000 (M+Na) +.
実施例８２－(iii)：1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-3”-デオキシ-5-エピアプラマイシン（Ｘ３-ａ）の合成
　実施例８２－(ii) の表題化合物（Ｘ２-ａ）の870 mg (0.89 mmol) を用い、実施例１－(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｘ３-ａ）の881 mg (TFA塩として93%)を得た。
MS (ESI) m/z：974 (M+Na) +.
実施例８２－(iv)：4”-デアミノ-3”-デオキシ-5-エピ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｘ４-ａ）の合成
　実施例８２－(iii) の表題化合物（Ｘ３-ａ）の800 mg (TFA 塩として0.75 mmol) とグッドマン試薬600 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して表題化合物（Ｘ４-ａ）の201 mg (47%) を得た。
MS (ESI) m/z：566 (M+H) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O):δ 1.69 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.82 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.10 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.12 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3”eq), 2.35 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3’eq), 2.42 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 3.29 (1H, dd, J =2.5 and 8.5 Hz, H-7’), 4.44 (1H, slightly br t, J =～2 Hz, H-5), 4.49 (1H, slightly br t, J =～2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.30 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”) and 5.36 (1H, d, J =4 Hz, H-1’).
実施例８３：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｘ１-ｂ）、1,3,2’-トリ-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｘ２-ｂ）、1,3,2’ -トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｘ３-ｂ）、および4”-デアミノ-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｘ４-ｂ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
実施例８３－(i)：1,3,2’,4”-テトラキス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｘ１-ｂ）の合成
　実施例２８－(i) の表題化合物（Ｍ８’）の722 mg (0.52 mmol) を用い、実施例１４－(v) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｘ１-ｂ）の544 mg (96%) を得た。
MS (ESI) m/z：1110 (M+Na) +.
実施例８３－(ii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｘ２-ｂ）の合成
　実施例８３－(i) の表題化合物（Ｘ１-ｂ）の500 mg (0.46 mmol) 及びNaH 22 mgを用い、実施例１－(ii)と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｘ２-ｂ）の451 mg (92%) を得た。
MS (ESI) m/z：1002 (M+Na) +.
実施例８３－(iii)：1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロアプラマイシン（Ｘ３-ｂ）の合成
　実施例８３－(ii) の表題化合物（Ｘ２-ｂ）の440 mg (0.45 mmol) を用い、実施例１－(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｘ３-ｂ）の438 mg (TFA塩として91%)を得た。
MS (ESI) m/z：976 (M+Na) +.
実施例８３－(iv)：4”-デアミノ-5,3”-ジデオキシ-5-エピ-5-フルオロ-4”-グアニジノアプラマイシン（Ｘ４-ｂ）の合成
　実施例８３－(iii) の表題化合物（Ｘ３-ｂ）の400 mg (TFA 塩として0.37 mmol) とグッドマン試薬600 mgを用い、実施例１０と同様の方法によって処理して表題化合物（Ｘ４-ｂ）の105 mg (50%) を得た。
MS (ESI) m/z：568 (M+H) +; 1H NMR (TFA salt, 500 MHz, D2O): δ 1.76 (1H, q, J =12.5 Hz, H-2ax), 1.81 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.02 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.12 (1H, dt, J =4, 4 and 12 Hz, H-3”eq), 2.35 (1H, dt, J =4.5, 4.5 and 12 Hz, H-3’eq), 2.47 (1H, dt, J =4, 4 and 12.5 Hz, H-2eq), 2.74 (3H, s, NCH3), 3.30 (1H, dd, J =3 and 8.5 Hz, H-7’), 4.10 (1H, apparently dd, J =11 and 26 Hz, H-4), 4.49 (1H, slightly br t, J =～2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.30 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”), 5.32 (1H, apparently d, J =52 Hz, H-5) and 5.43 (1H, d, J =4 Hz, H-1’).
実施例８４： 6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-3”-エピ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｙ１）、5-O-アセチル-6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｙ２）、および2”-デオキシ-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｙ３）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
実施例８４-（i）： 6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-3”-エピ-5-O-メシルアプラマイシン（Ｙ１）の合成
　実施例３３－(iii) の表題化合物（Ｏ３）の1.00 g (0.84 mmol) を用い、実施例１４－(i) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｙ１）の1.05 g (99%)を得た。
MS (ESI) m/z：1286 (M+Na) +.
実施例８４-（ii）：5-O-アセチル-6,3”-ジ-O-ベンゾイル-1,3,2’-トリス-N-(ベンジルオキシカルボニル)-7’-N,6’-O-カルボニル-4”-N,6”-O-カルボニル-2”-デオキシ-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｙ２）の合成
　実施例８４－(i) の表題化合物（Ｙ１）の955 mg (0.76 mmol) を用い、実施例３４－(iii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｙ２）の732 mg (79%)を得た。　
MS (ESI) m/z：1250 (M+Na) +.
実施例８４-（iii）：2”-デオキシ-5,3”-ジエピアプラマイシン（Ｙ３）の合成
　実施例８４－(ii) の表題化合物（Ｙ２）の400 mg (0.33 mmol) を用い、実施例２７－(vii) と同様の方法によって処理して、表題化合物（Ｙ３）の77.5 mg (45%) を得た。
MS (ESI) m/z：524 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.38 (1H, q, H-2ax), 1.83 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.15 (1H, dt, H-2eq), 2.21-2.27 (1H, m, H-2”ax), 2.28 (1H, dt, H-3’eq), 3.08 (1H, dd, H-2”eq), 4.18 (1H, t, H-3”), 4.31 (1H, q, H-3”), 4.53 (1H, t, H-5), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.07 (1H, d, H-1”), 5.28 (1H, d, H-1’) and 5.63 (1H, ｄ, H-1”).
実施例８５： ５－エピ－4”－Ｎ－（Ｄ－イソセリル）アプラマイシン（Ｖ１-ｓ）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　式（Ｂ４）で表される化合物の200 mg (0.20 mmol)及びＮ-(tert-ブトキシカルボニル)－DＬ－イソセリンのＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステル105 mgを用い、実施例６１と同様の方法により処理して表題化合物（Ｖ１-ｓ）の22.5 mg (18%) 及び実施例７４の表題化合物（Ｖ１-ｎ）の20.8 mg (17%)を得た。
MS (ESI) m/z：627 (M+1) +; 1H NMR (25% ND3-D2O, 500 MHz)：δ1.33 (1H, q, H-2ax), 1.97 (1H, q, H-3’ax), 2.23 (1H, dt, H-3’eq), 2.36 (1H, dt, H-2eq), 2.61 (3H, s, 7’-NCH3), 3.03 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 3.23 (1H, dd, CH2(イソセリル)), 4.20 (1H, t, H-4”), 4.44 (1H, dd, CH(イソセリル)), 4.49 (1H, t, H-5), 5.13 (1H, d, H-8’), 5.23 (1H, d, H-1’) and 5.63 (1H, ｄ, H-1”).
試験例１
抗細菌活性
　本発明の新規アミノグリコシド抗生物質における代表的な実施例記載化合物について、各種検定菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ、μｇ／ｍＬ）を日本化学療法学会法に準じた寒天平板希釈法により測定した。結果を表１～６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
　表１～６の結果により、本発明の化合物は、グラム陽性菌およびグラム陰性菌の双方に対して抗菌活性を有することが示された。また、本発明の化合物は、既存の抗生物質であるアルベカシン（ＡＢＫ）、アミカシン（ＡＭＫ）及びゲンタミシン（ＧＭ）に対して、耐性または低感受性を示す黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、アシネトバクター、セラチア及び緑膿菌の耐性株、または低感受性株に対しても強い抗菌力を有することが例証された。

Claims (16)

  1. 　一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      [式中、
    Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
    Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
    Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
    Ｒ５は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ６は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立に、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ１－６アルキル基、グアニジノ－Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基、アミジノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基、グリシル基、サルコシル基、Ｌ―アラニル基、Ｄ－アラニル基、Ｌ－セリル基、Ｄ－セリル基、β―アラニル基、Ｌ－イソセリル基、またはＤ－イソセリル基を示し、および
    Ｒ１１は水素原子、水酸基、またはフッ素原子を示し、
    ただし、
    (i)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５ 、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子の場合、
    (ii)Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子の場合、
    (iii)Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０が水素原子の場合、
    (iv)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が水素原子の場合、
    (v)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７が水素原子、Ｒ９及びＲ１０のどちらか一方が水素原子、他方がエチル基または２－アミノエチル基の場合
    を除く]。
  2. 　一般式（Ｉ－１）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      [式中、
    Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
    Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
    Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示し、
    ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
    Ｒ５は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ６は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、および
    Ｒ１１は水素原子、水酸基、フッ素原子を示し、
    ただし、
    (i)Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が水素原子の場合、
    (ii)Ｒ１、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７が水素原子の場合、
    (iii)Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１が水素原子の場合
    を除く]。
  3. 　一般式（Ｉ－２）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
      [式中、
    Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
    Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
    Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示し、
    ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
    Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ９は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはアミノ－Ｃ１－６アルキル基を示し、
    Ｒ１０はＣ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ１－６アルキル基、グアニジノ－Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基、アミジノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基、グリシル基、サルコシル基、Ｌ―アラニル基、Ｄ－アラニル基、Ｌ－セリル基、Ｄ－セリル基、β―アラニル基、Ｌ－イソセリル基、またはＤ－イソセリル基を示し、および
    Ｒ１１は水素原子、または水酸基を示す]。
  4. 　一般式（Ｉ－３）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
      [式中、
    Ｒ９は水素原子、Ｃ１－６アルキル基、またはアミノ－Ｃ１－６アルキル基を示し、
    Ｒ１０はメチル基、Ｃ３－６アルキル基、アミノ－Ｃ３－６アルキル基、グアニジノ－Ｃ１－６アルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル基、アミノ－Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル基、アミジノ基、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいアゼチジノ基、グリシル基、サルコシル基、Ｌ―アラニル基、Ｄ－アラニル基、Ｌ－セリル基、Ｄ－セリル基、β―アラニル基、Ｌ－イソセリル基、またはＤ－イソセリル基を示す]。
  5. 　一般式（Ｉ－４）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
      [式中、
    Ｒ１は水素原子、または水酸基を示し、
    Ｒ２は水素原子、またはアミノ基を示し、
    Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、またはアミノ基を示し、および
    ここで、Ｒ１とＲ４は一緒になって二重結合を形成してもよく、
    ただし、
    (i)Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子の場合、
    (ii)Ｒ１が水酸基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子の場合
    を除く]。
  6. 　一般式（Ｉ－５）で表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
      [式中、
    Ｒ５は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ６は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ７は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、
    Ｒ８は水素原子、水酸基、またはアミノ基を示し、および
    Ｒ１１は水素原子、水酸基、フッ素原子を示し、
    ただし、
    (i)Ｒ５ 、Ｒ８、Ｒ１１が水酸基、Ｒ６、Ｒ７が水素原子の場合、
    (ii)Ｒ５、Ｒ８が水酸基、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１が水素原子の場合
    を除く]。
  7. ４”－Ｎ－メチルアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（３－アミノプロピル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（（１－アミノシクロペンチル）メチル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ，Ｎ－ビス（２－アミノエチル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（シス－１，４－４－アミノシクロヘキシル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（トランス－１，４－４－アミノシクロヘキシル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（アゼチジン－３－イル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）アプラマイシン、
    ４”－デアミノ－４”－グアニジノアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－グアニジノエチルアプラマイシン、
    ５－エピアプラマイシン、
    ５－デオキシ－５－エピ－５－フルオロアプラマイシン、
    ６－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
    ５，６－ジデオキシ－５－フルオロアプラマイシン、
    ５－アミノ－５－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
    ５－アミノ－５－デオキシアプラマイシン、
    ６－アミノ－５，６－ジデオキシ－５，６－ジエピ－５－フルオロアプラマイシン、
    ５－アミノ－５，６－ジデオキシアプラマイシン、
    ２”－アミノ－２”－デオキシ－２”，３”－ジエピアプラマイシン、
    ３”－アミノ－３”－デオキシアプラマイシン、
    ３”－エピアプラマイシン、
    ２”，３”－ジエピアプラマイシン、
    ６”－デオキシ－６”－フルオロアプラマイシン、
    ３”，６”－ジデオキシアプラマイシン、
    ５，６”－ジデオキシアプラマイシン、
    ５，３”－ジデオキシアプラマイシン、
    ３”－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
    ５，３”－ジデオキシ－５－エピ－５－フルオロアプラマイシン、
    ６，３”－ジデオキシ－５－エピアプラマイシン、
    ５，６，３”－トリデオキシアプラマイシン、
    ５－アミノ－５，３”－ジデオキシ－５－エピアプラマイシン、
    ５，２”－ジデオキシ－５，３”－ジエピ－５－フルオロアプラマイシン、
    ５，３”－ジエピアプラマイシン、
    ６，６”－ジデオキシ－５－エピアプラマイシン、
    ５－エノ－５，６，６”－トリデオキシアプラマイシン、
    ５，６，６”－トリデオキシアプラマイシン、
    ５－デオキシ－４”－Ｎ－メチルアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（２－アミノエチル）－５－デオキシアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（３－アミノプロピル）－５－デオキシアプラマイシン、
    ５－デオキシ－４”－Ｎ－（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）アプラマイシン、
    ４”－デアミノ－５－デオキシ－４”－グアニジノアプラマイシン、
    ５－エピ－４”－Ｎ－メチルアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（２－アミノエチル）－５－エピアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（３－アミノプロピル）－５－エピアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）－５－エピアプラマイシン、
    ４”－デアミノ－５－エピ－４”－グアニジノアプラマイシン、
    ４”－デアミノ－５－デオキシ－５－エピ－５－フルオロ－４”－グアニジノアプラマイシン、
    ５，６－ジデオキシ－４”－Ｎ－メチルアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（２－アミノエチル）－５，６－ジデオキシアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（３－アミノプロピル）－５，６－ジデオキシアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）－５，６－ジデオキシアプラマイシン、
    ４”－デアミノ－５，６－ジデオキシ－４”－グアニジノアプラマイシン、
    ６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－メチルアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（２－アミノエチル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（３－アミノプロピル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
    ４”－デアミノ－６－デオキシ－５－エピ－４”－グアニジノアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）－５，６”－ジデオキシアプラマイシン、
    ４”－デアミノ－５，６”－ジデオキシ－４”－グアニジノアプラマイシン、
    ４”－デアミノ－５，３”－ジデオキシ－４”－グアニジノアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（Ｌ－アラニル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（Ｄ－アラニル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（Ｌ－セリル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（Ｄ－セリル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（β－アラニル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    ５－エピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
    ５－エピ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（Ｌ－アラニル）－５－エピアプラマイシン、
    ５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－セリル）アプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（β－アラニル）－５－エピアプラマイシン、
    ５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    ５－エピ－４”－Ｎ－（Ｄ－イソセリル）アプラマイシン、
    ６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
    ６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－サルコシルアプラマイシン、
    ４”－Ｎ－（β－アラニル）－６－デオキシ－５－エピアプラマイシン、
    ６－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    ５－アミノ－４”－デアミノ－５－デオキシ－５－エピ－４”－グアニジノアプラマイシン、
    ５－アミノ－５－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－グリシルアプラマイシン、
    ５－アミノ－５－デオキシ－５－エピ－４”－Ｎ－（Ｌ－イソセリル）アプラマイシン、
    ４”－デアミノ－３”－デオキシ－５－エピ－４”－グアニジノアプラマイシン、
    ４”－デアミノ－５，３”－ジデオキシ－５－エピー５－フルオロ－４”－グアニジノアプラマイシン、または
    ２”－デオキシ－５，３”－ジエピアプラマイシン
    である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはその溶媒和物。
  8. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、医薬組成物。
  9. 　感染症を予防または治療するための、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 　前記感染症が、敗血症、感染性心内膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿路感染症、腸管感染症、腹膜炎、髄膜炎、眼科領域感染症、または耳鼻科領域感染症である、請求項８または９に記載の医薬組成物。
  11. 　前記感染症が、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎桿菌、または緑膿菌によって引き起こされるものである、請求項８～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 　療法に使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
  13. 　感染症の予防または治療において使用するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物。
  14. 　感染症の予防または治療を目的とする薬剤の製造のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
  15. 　感染症を予防または治療する方法であって、治療上有効量の、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を、動物に投与することを含んでなる、方法。
  16. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそれらの溶媒和物を含んでなる、抗菌剤。
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