TW201718616A - 對多重抗藥性菌有效的新穎胺基配糖體抗生素 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示一種以下一般式(I)所表示之化合物、或此等之藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物、以及含有此等之醫藥組成物、用來預防或治療感染症之此等之使用、使用此等之感染症之預防或治療方法。一般式(I)所表示之化合物對於革蘭氏陽性菌以及革蘭氏陰性菌兩者皆具有抗菌活性，並有用於此等菌造成的感染症之預防或治療中。□
Description
本專利申請案係基於先前申請之日本專利出願之特願2015-151250號(申請日：2015年7月30日)主張優先權。並引用此先前專利申請案之揭示內容作為本說明書之一部分。
本發明關於一種新穎之胺基配糖體抗生素、以及包含該胺基配糖體抗生素之醫藥組成物。
胺基配糖體抗生素是一種與β-內醯胺藥或喹啉藥一樣對革蘭氏陽性菌以及革蘭氏陰性菌兩者皆具有抗菌活性之抗生素，但包括此等且廣泛地涵蓋抗性菌者尚未見於既存的醫藥品中，且，如以下所述，在開發上有非常大的困難。
近年來，二甲苯青黴素抗性金黃葡萄球菌(以下稱作「MRSA」)所造成的感染症例不管在國內外都急速地增加，MRSA在臨床上被當作嚴重感染症的起因
菌而成為問題，並進行其治療劑之探討。
對於二甲苯青黴素抗性金黃葡萄球菌(MRSA)，有報告指出胺基配糖體抗生素之一種的達苄黴素(Dibekacin)之1位的胺基經胺基羥基丁酸(HABA)醯化的(S)-1-N-(4-胺基-2-羥基丁基)達苄黴素(阿貝卡星；Arbekacin)為有效(非專利文獻1)，事實上，阿貝卡星從1990年末就被作為MRSA感染症之特效藥而在日本國內使用。
然而，阿貝卡星作為MRSA感染症治療藥來使用開始已經經過20年以上，且出現了對於阿貝卡星顯示抗性的MRSA，成為臨床上的問題。
且，最近，不僅是以MRSA為首的革蘭氏陽性菌，大腸菌、肺炎桿菌、鋸桿菌、不動桿菌、綠膿桿菌等之革蘭氏陰性菌也增加了多重抗藥性菌。此等之細菌大多對以往的胺基配糖體劑、β-內醯胺劑以及新喹啉劑都顯示抗性，且此等經常會引起難治性的感染症。
對於多重抗藥性之大腸菌或多重抗藥性之不動桿菌等多重抗藥性之革蘭氏陰性菌，有報告指出胺基配糖體抗生素之一種的希索黴素(Sisomicin)之1位的胺基經胺基羥基丁酸(HABA)醯化，進一步在6’位的胺基經烷化之(S)-1-N-(4-胺基-2-羥基丁基)-6’-N-羥基乙基希索黴素(帕若欣；Prazosin)為有效(專利文獻1)。
然而，帕若欣雖然對於多重抗藥性革蘭氏陰性菌一部分顯示有效性，但對產生修飾烷酶之抗性革蘭氏
陰性菌是無效的，不能說在基礎抗菌力或安全性上相當充分。
進而，有記載安痢黴素在幾乎對胺基配糖體系抗生素為無效之碳氫黴烯抗生素(Carbapenem)抗性革蘭氏陰性菌為中程度地有效(非專利文獻2)。有記載此安痢黴素之5位、6位或6”位之羥基有化學修飾之化合物(專利文獻2、3以及4)、進而有揭示在安痢黴素之1位或4”位之胺基有化學修飾之化合物(專利文獻5以及6)、但是完全沒有明確地揭示任一者化合物對抗性菌具有有效性。
[專利文獻1]國際公開第2009/067692號
[專利文獻2]日本特開昭57-72998號公報
[專利文獻3]日本特開昭57-72999號公報
[專利文獻4]美國專利第4379917號說明書
[專利文獻5]美國專利第4424345號說明書
[專利文獻6]美國專利第4360665號說明書
[非專利文獻1]Kondo, S. et al., The Journal of Antibiotics, Vol. 26, pp. 412-415, 1973
[非專利文獻2]J Antimicrob Chemother, Vol. 66, pp.
48-53, 2011
本發明之目的為提供一種新穎胺基配糖體抗生素，其係對革蘭氏陽性菌以及革蘭氏陰性菌兩者皆具有抗菌活性，尤其是對於顯示多重抗藥性之革蘭氏陽性菌以及革蘭氏陰性菌為有效。
本發明者們縝密地碳討胺基配糖體抗生素之一種的安痢黴素之衍生物，發現對革蘭氏陽性菌以及革蘭氏陰性菌具有抗菌活性之化合物。且判斷此等之化合物對MRSA或多重抗藥性革蘭氏陰性菌等抗性菌也有效。本發明是基於此等之見解者。
亦即，本發明包含以下發明。
(1)一種一般式(I)所表示之化合物、或此等之藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，
[式中，R1表示氫原子、或羥基，R2表示氫原子、或胺基，R3表示氫原子、鹵原子、羥基、或胺基，R4表示氫原子、鹵原子、羥基、或胺基，
於此，R1與R4亦可一起形成雙鍵，R5表示氫原子、羥基、或胺基，R6表示氫原子、羥基、或胺基，R7表示氫原子、羥基、或胺基，R8表示氫原子、羥基、或胺基，R9以及R10分別獨立表示氫原子、C1-6烷基、胺基C1-6烷基、胍基-C1-6烷基、胺基C3-7環烷基、胺基C3-7環烷基-C1-6烷基、甲脒基、亦可經C1-6烷基取代之氮環丁酮基、環氧丙基、肌胺酸基、L-丙胺醯基、D-丙胺醯基、L-絲胺醯基、D-絲胺醯基、β-丙胺醯基、L-異絲胺醯基、或D-異絲胺醯基、以及R11表示氫原子、羥基、或氟原子，惟，(i)R1、R4、R5 、R8、R11為羥基，且R2、R3、R6、R7、R9、R10為氫原子時(安痢黴素)、(ii)R5、R8、R11為羥基，且R1、R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10為氫原子時(5,6-二去氧安痢黴素)、(iii)R1、R5、R8、R11為羥基，且R2、R3、R4、R6、R7、R9、R10為氫原子時(5-去氧安痢黴素)、(iv)R1、R4、R5、R8為羥基，且R2、R3、R6、R7、R9、R10、R11為氫原子時(6”-去氧安痢黴素)、(v)R1、R4、R5、R8、R11為羥基，且R2、R3、R6、R7為氫原子，且R9以及R10之任一者為氫原子，另一者為乙基或2-胺基乙基時除外]。
(2)如(1)所記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係一般式(I-1)所表示，
[式中，R1表示氫原子、或羥基，R2表示氫原子、或胺基，R3表示氫原子、鹵原子、羥基、或胺基，R4表示氫原子、鹵原子、或胺基，於此，R1與R4亦可一起形成雙鍵，R5表示氫原子、羥基、或胺基，R6表示氫原子、羥基、或胺基，R7表示氫原子、羥基、或胺基，R8表示氫原子、羥基、或胺基，以及R11表示氫原子、羥基、氟原子，惟，(i)R5、R8、R11為羥基，且R1、R2、R3、R4、R6、R7為氫原子時(5,6-二去氧安痢黴素)、(ii)R1、R5、R8、R11為羥基，且R2、R3、R4、R6、R7為氫原子時(5-去氧安痢黴素)、(iii)R1、R4、R5、R8為羥基，且R2、R3、R6、
R7、R11為氫原子時(6”-去氧安痢黴素)除外]。
(3)如(1)所記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係一般式(I-2)所表示，
[式中，R1表示氫原子、或羥基，R2表示氫原子、或胺基，R3表示氫原子、鹵原子、羥基、或胺基，R4表示氫原子、鹵原子、或胺基，於此，R1與R4亦可一起形成雙鍵，R7表示氫原子、羥基、或胺基，R8表示氫原子、羥基、或胺基，R9表示氫原子、C1-6烷基、或胺基C1-6烷基，R10表示C1-6烷基、胺基C1-6烷基、胍基-C1-6烷基、胺基C3-7環烷基、胺基C3-7環烷基-C1-6烷基、甲脒基、亦可經C1-6烷基取代之氮環丁酮基、環氧丙基、肌胺酸基、L-丙胺醯基、D-丙胺醯基、L-絲胺醯基、D-絲胺醯基、β-丙胺醯基、L-異絲胺醯基、或D-異絲胺醯基、以及R11表示氫原子、或羥基]。
(4)如(1)所記載之化合物、或其藥學上可容許之
鹽、或此等之溶劑合物，其係一般式(I-3)所表示，
[式中，R9表示氫原子、C1-6烷基、或胺基C1-6烷基，R10表示甲基、C3-6烷基、胺基C3-6烷基、胍基-C1-6烷基、胺基C3-7環烷基、胺基C3-7環烷基-C1-6烷基、甲脒基、亦可經C1-6烷基取代之氮環丁酮基、環氧丙基、肌胺酸基、L-丙胺醯基、D-丙胺醯基、L-絲胺醯基、D-絲胺醯基、β-丙胺醯基、L-異絲胺醯基、或D-異絲胺醯基]。
(5)如(1)所記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係一般式(I-4)所表示，
[式中，R1表示氫原子、或羥基，R2表示氫原子、或胺基，R3表示氫原子、鹵原子、羥基、或胺基，
R4表示氫原子、鹵原子、或胺基，以及於此，R1與R4亦可一起形成雙鍵，惟，(i)R1、R2、R3、R4為氫原子時(5,6-二去氧安痢黴素)、(ii)R1為羥基，且R2、R3、R4為氫原子時(5-去氧安痢黴素)除外]。
(6)如(1)所記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係一般式(I-5)所表示，
[式中，R5表示氫原子、羥基、或胺基，R6表示氫原子、羥基、或胺基，R7表示氫原子、羥基、或胺基，R8表示氫原子、羥基、或胺基，以及R11表示氫原子、羥基、氟原子，惟，(i)R5、R8、R11為羥基，且R6、R7為氫原子時(安痢黴素)、(ii)R5、R8為羥基，且R6、R7、R11為氫原子時
(6”-去氧安痢黴素)時除外]。
(7)如(1)所記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係4”-N-甲基安痢黴素、4”-N-(3-胺基丙基)安痢黴素、4”-N-((1-胺基環戊基)甲基)安痢黴素、4”-N-(1,3-二胺基丙烷-2-基)安痢黴素、4”-N,N-雙(2-胺基乙基)安痢黴素、4”-N-(順-1,4-4-胺基環己基)安痢黴素、4”-N-(反-1,4-4-胺基環己基)安痢黴素、4”-N-(三亞甲亞胺基-3-基)安痢黴素、4”-N-(1-甲基三亞甲亞胺基-3-基)安痢黴素、4”-脫氨-4”-胍基安痢黴素、4”-N-胍基乙基安痢黴素、5-表安痢黴素、5-去氧-5-表-5-氟安痢黴素、6-去氧-5-表安痢黴素、5,6-二去氧-5-氟安痢黴素、5-胺基-5-去氧-5-表安痢黴素、5-胺基-5-去氧安痢黴素、6-胺基-5,6-二去氧-5,6-二表-5-氟安痢黴素、5-胺基-5,6-二去氧安痢黴素、2”-胺基-2”-去氧-2”,3”-二表安痢黴素、3”-胺基-3”-去氧安痢黴素、
3”-表安痢黴素、2”,3”-二表安痢黴素、6”-去氧-6”-氟安痢黴素、3”,6”-二去氧安痢黴素、5,6”-二去氧安痢黴素、5,3”-二去氧安痢黴素、3”-去氧-5-表安痢黴素、5,3”-二去氧-5-表-5-氟安痢黴素、6,3”-二去氧-5-表安痢黴素、5,6,3”-三去氧安痢黴素、5-胺基-5,3”-二去氧-5-表安痢黴素、5,2”-二去氧-5,3”-二表-5-氟安痢黴素、5,3”-二表安痢黴素、6,6”-二去氧-5-表安痢黴素、5-烯酮-5,6,6”-三去氧安痢黴素、5,6,6”-三去氧安痢黴素、5-去氧-4”-N-甲基安痢黴素、4”-N-(2-胺基乙基)-5-去氧安痢黴素、4”-N-(3-胺基丙基)-5-去氧安痢黴素、5-去氧-4”-N-(1,3-二胺基丙烷-2-基)安痢黴素、4”-脫氨-5-去氧-4”-胍基安痢黴素、5-表-4”-N-甲基安痢黴素、4”-N-(2-胺基乙基)-5-表安痢黴素、4”-N-(3-胺基丙基)-5-表安痢黴素、
4”-N-(1,3-二胺基丙烷-2-基)-5-表安痢黴素、4”-脫氨-5-表-4”-胍基安痢黴素、4”-脫氨-5-去氧-5-表-5-氟-4”-胍基安痢黴素、5,6-二去氧-4”-N-甲基安痢黴素、4”-N-(2-胺基乙基)-5,6-二去氧安痢黴素、4”-N-(3-胺基丙基)-5,6-二去氧安痢黴素、4”-N-(1,3-二胺基丙烷-2-基)-5,6-二去氧安痢黴素、4”-脫氨-5,6-二去氧-4”-胍基安痢黴素、6-去氧-5-表-4”-N-甲基安痢黴素、4”-N-(2-胺基乙基)-6-去氧-5-表安痢黴素、4”-N-(3-胺基丙基)-6-去氧-5-表安痢黴素、4”-脫氨-6-去氧-5-表-4”-胍基安痢黴素、4”-N-(1,3-二胺基丙烷-2-基)-5,6”-二去氧安痢黴素、4”-脫氨-5,6”-二去氧-4”-胍基安痢黴素、4”-脫氨-5,3”-二去氧-4”-胍基安痢黴素、4”-N-甘胺醯基安痢黴素、4”-N-肌胺酸基安痢黴素、4”-N-(L-丙胺醯基)安痢黴素、4”-N-(D-丙胺醯基)安痢黴素、4”-N-(L-絲胺醯基)安痢黴素、4”-N-(D-絲胺醯基)安痢黴素、4”-N-(β-丙胺醯基)安痢黴素、
4”-N-(L-異絲胺醯基)安痢黴素、5-表-4”-N-甘胺醯基安痢黴素、5-表-4”-N-肌胺酸基安痢黴素、4”-N-(L-丙胺醯基)-5-表安痢黴素、5-表-4”-N-(L-絲胺醯基)安痢黴素、4”-N-(β-丙胺醯基)-5-表安痢黴素、5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)安痢黴素、5-表-4”-N-(D-異絲胺醯基)安痢黴素、6-去氧-5-表-4”-N-甘胺醯基安痢黴素、6-去氧-5-表-4”-N-肌胺酸基安痢黴素、4”-N-(β-丙胺醯基)-6-去氧-5-表安痢黴素、6-去氧-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)安痢黴素、5-胺基-4”-脫氨-5-去氧-5-表-4”-胍基安痢黴素、5-胺基-5-去氧-5-表-4”-N-甘胺醯基安痢黴素、5-胺基-5-去氧-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)安痢黴素、4”-脫氨-3”-去氧-5-表-4”-胍基安痢黴素、4”-脫氨-5,3”-二去氧-5-表-5-氟-4”-胍基安痢黴素、或2”-去氧-5,3”-二表安痢黴素。
(8)一種醫藥組成物，其係包含如(1)~(7)中任一項記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物而成。
(9)如(8)所記載之醫藥組成物，其係用來預防或治療感染症。
(10)如(8)或(9)所記載之醫藥組成物，其中，前述感染症為敗血症、感染性心內膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿道感染症、腸管感染症、腹膜炎、髓膜炎、眼科領域感染症、或耳鼻科領域感染症。
(11)如(8)~(10)中任一項記載之醫藥組成物，其中，前述感染症為二甲苯青黴素耐性金黃葡萄球菌(MRSA)、金黃葡萄球菌、大腸菌、肺炎桿菌、或綠膿桿菌所引起者。
(12)如(1)~(7)中任一項記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係用來使用於療法。
(13)如(1)~(7)中任一項記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係用來使用於感染症之預防或治療中。
(14)一種如(1)~(7)中任一項記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物之使用，其係用來製造以感染症之預防或治療為目的之藥劑。
(15)一種如(1)~(7)所記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物之使用，其係用於感染症之預防或治療中。
(16)如(15)所記載之使用，其係與其他藥劑(例如抗菌劑)組合來使用。
(17)一種方法，其係預防或治療感染症之方法，且
包含對包含人類之動物投予治療上有效量之如(1)~(7)中任一項記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物而成。
(18)一種抗菌劑，其係包含如(1)~(7)中任一項記載之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物而成。
本發明之化合物、或此等之藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物在具有從革蘭氏陽性菌到革蘭氏陰性菌之廣泛的抗菌幅度之點上是有利的。且，在以往的抗生素無法處理，且對多重抗藥性之革蘭氏陽性菌以及革蘭氏陰性菌具有抗菌活性之點上是有利的。尤其是在MRSA或多重抗藥性革蘭氏陰性菌等所引起的嚴重感染症之預防或治療中有用之點上是有利的。
以下，針對本發明之化合物進行具體說明。
本發明之化合物中，鹵原子意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本發明之化合物中，C1-6烷基意指碳數1~6之直鏈狀、或分支狀之烷基。作為烷基，有舉例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、tert-丁基、sec-丁基、n-戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙
基、n-己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
本發明之化合物中，胺基C1-6烷基意指1~3個氫原子經胺基取代之上述C1-6烷基，取代位置並無特別限制。作為胺基C1-6烷基，有舉例如胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、胺基丁基、胺基戊基、胺基己基、1,3-二胺基丙基等。
本發明之化合物中，胍基-C1-6烷基意指1~2個氫原子經胍基取代之上述C1-6烷基，取代之位置並無特別限制。作為胍基-C1-6烷基，有舉例如胍基甲基、胍基乙基、胍基丙基等。
本發明之化合物中，胺基C3-7環烷基意指1~2個氫原子經胺基取代之碳數3~7之環狀烷基，取代之位置並無特別限制。作為胺基C3-7環烷基，有舉出胺基環丙基、胺基環丁基、胺基環戊基、胺基環己基、胺基環庚基等。
本發明之化合物中，胺基C3-7環烷基-C1-6烷基意指經上述胺基C3-7環烷基取代之上述C1-6烷基。作為胺基C3-7環烷基-C1-6烷基，有舉出胺基環丙基甲基、胺基環丁基甲基、胺基環戊基甲基、胺基環己基甲基等。
本發明之化合物中，亦可經C1-6烷基取代之氮環丁酮基意指無取代或經上述C1-6烷基取代之氮環丁酮
基。作為經C1-6烷基取代之氮環丁酮基，有舉出N-甲基氮環丁酮基、N-乙基氮環丁酮基、N-丙基氮環丁酮基、N-異丙基氮環丁酮基等。
本發明之化合物中，「亦可經取代」意指亦可具有1個以上取代基、或亦可無取代。
本發明之化合物為上述一般式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)或(I-5)所表示之化合物、或此等之藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物。
一個實施型態中，上述一般式(I)中的R9以及R10各自獨立表示氫原子、C1-6烷基、胺基C1-6烷基、胍基-C1-6烷基、胺基C3-7環烷基、胺基C3-7環烷基-C1-6烷基、甲脒基、或亦可經C1-6烷基取代之氮環丁酮基。
一個實施型態中，上述一般式(I-2)中的R10表示C1-6烷基、胺基C1-6烷基、胍基-C1-6烷基、胺基C3-7環烷基、胺基C3-7環烷基-C1-6烷基、甲脒基、或亦可經C1-6烷基取代之氮環丁酮基。
一個實施型態中，上述一般式(I-3)中的R10表示甲基、C3-6烷基、胺基C3-6烷基、胍基-C1-6烷基、胺基C3-7環烷基、胺基C3-7環烷基-C1-6烷基、甲脒基、或亦可經C1-6烷基取代之氮環丁酮基。
本發明之化合物能夠作為鹽而存在。作為其鹽，有舉例如藥學上可容許之非毒性鹽。作為此等之鹽之
具體例，有舉出如氟化氫溴酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫溴酸鹽、碘化氫溴酸鹽之鹵化氫溴酸鹽、如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、碳酸鹽之無機酸鹽、如乙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、羥基乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸塩、草酸鹽、安息香酸鹽、杏仁酸鹽、酪酸鹽、馬來酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、蘋果酸鹽之羧酸鹽、如精胺酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽之胺基酸鹽、如甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之磺酸鹽等，作為較佳例，有舉出硫酸鹽等之無機酸鹽。
本發明之化合物能夠作為溶劑合物存在。作為較佳的溶劑合物，有舉出水合物以及乙醇合物。
本發明之化合物能夠根據以下A~U之方法來製造，但本發明之化合物之製造方法並不限定於此等。
A法係在安痢黴素的4”位導入取代基，接著藉由脫保護來製造一般式(A4)所表示之化合物的方法，且其步驟如以下所示。且，A1~A3步驟是根據US2013/0165395 A1所記載之方法。
第A4步驟係將式(A3)所表示之化合物的4”位之胺基烷化或甲脒化後，進行脫保護來製造一般式(A4)所表示之化合物的步驟。此步驟係單烷化是藉由在酸存在下使各種酮類與式(A3)與還原試藥反應，二烷化是藉由在酸存在下使各種醛類與式(A3)與還原試藥反應、或甲脒化是藉由在鹼基存在下使甲脒化試藥反應來達成。
作為本步驟中所使用之還原劑，有舉出氫化硼化鈉、氫化氰基硼化鈉、硼烷-2-甲基吡啶複合物等，較佳為氫化氰基硼化鈉。作為所使用之溶媒，有舉出甲醇、乙醇、異丙醇、二氧陸圜、水或此等之混合溶媒等，較佳為甲醇與二氧陸圜之混合溶媒。甲脒化有舉出1,3-雙(tert-丁氧基羰基)-2-(三氟甲烷磺醯基)胍(Goodman
試藥)、N,N’-二-(t-丁氧基羰基)硫脲、t-丁基-(Z)-(((t-丁氧基羰基)亞胺基)(1H-吡唑-1-基)甲基)胺基甲酸酯等，較佳為Goodman試藥，鹼基較佳為三乙胺。任何反應與反應溫度都在10℃~90℃下進行。反應時間為1~24小時。
苄氧羰基能夠藉由使其與氫以及接觸還原觸媒反應來去除。作為所使用之接觸還原觸媒，能夠舉出鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑等，較佳為鈀-碳。作為所使用之溶媒，只要與本反應無關者即無特別限定，但較佳為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧陸圜、或此等之有機溶劑與水之混合溶劑。反應溫度為10℃~30℃，反應時間通常為1~24小時。環狀胺基甲酸酯能夠以鹼基之水解來去除。作為鹼基，有舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀。反應溫度為20℃~110℃，反應時間通常為0.5~48小時。
第A5步驟係為了式(A3)所表示之化合物的4”位之胺基的單烷化，導入苄基，來製造式(A5)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在鹼基存在下使式(A3)之化合物與苯甲醛以及氫化硼化鈉反應來達成。作為步驟A5所使用之溶媒，有舉出甲醇、四氫呋喃、二氧陸圜以及此等之混合溶劑，較佳為甲醇。反應溫度在10℃~20℃下進行。反應時間為1~2小時。
第A6步驟係將式(A5)所表示之化合物的4”位之經苄化的胺基烷化後，進行脫保護，來製造一般式(A4)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在酸存在下使各種醛類與式(A5)之化合物與還原試藥反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉出四氫呋喃、二氧陸圜、甲醇以及此等之混合溶劑。作為還原試藥，有舉出氫化氰基硼化鈉或硼烷-2-甲基吡啶複合物。苄基、苄氧羰基以及環狀胺基甲酸酯之脫保護能夠以與前述第A4步驟相同的條件來進行。
B法係將僅有安痢黴素之5位的羥基游離之化合物的5位進行化學修飾，接著藉由脫保護來製造式(B5)以及式(B7)所表示之化合物的方法，且其步驟如以下所示。
第B1步驟係對式(A3)所表示之化合物的4”位之胺基上導入t-丁氧基羰基，來製造式(B1)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在鹼基存在下使式(A3)之化合物與二碳酸二-t-丁酯反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉出水、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氧陸圜以及此等之混合溶劑，較佳為水與N,N-二甲基甲醯胺之混合溶劑。作為所使用之鹼基，能夠舉出氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺，較佳為三乙胺。反應溫度在0℃~40℃下進行。反應時間為1~3小時。
第B2步驟係選擇性地對式(B1)所表示之化合物的6位、2”位、3”位以及6”位之羥基上導入苯甲醯基保護基，來製造式(B2)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在鹼基存在下使式(B1)之化合物與苯甲醯基氯反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉出吡啶、N,N-二甲基甲醯胺、氯化甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，較佳為吡啶。作為使用之鹼基，有舉出三乙胺、吡啶、4-二用基胺基吡啶等，較佳為吡啶。反應溫度在0℃~30℃下進行。反應時間為1~5小時。
第B3步驟係將式(B2)所表示之化合物之5位的羥基進行表異構化或表氯化來製造式(B3)以及式(B3’)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由使式(B2)所表示之化合物與三氟化二乙基胺基硫(DAST)反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉出甲苯、氯化甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，較佳為氯化甲烷。反應溫度在-5℃~5℃下進行。反應時間為1~5小時。
第B4步驟係將式(B3)所表示之化合物的苯甲醯基以及t-丁氧基羰基去除，來製造式(B4)所表示之化合物
的步驟。此步驟為藉由使式(B3)所表示之化合物與鹼基反應來去除羥基之保護基，接著使所得之化合物與酸反應，去除4”位胺基之保護基來達成。
作為去除羥基之保護基的步驟中所使用之溶媒，有舉出甲醇、乙醇、異丙醇、tert-丁醇、氯化甲烷、三氯甲烷以及此等之混合溶媒等，較佳為甲醇與三氯甲烷之混合溶劑。作為所使用之鹼基，有舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲氧化鈉、乙氧化鈉、tert-丁氧化鉀等，較佳為甲氧化鈉。反應溫度在0℃~30℃下進行。反應時間為1~5小時。
作為去除4”位胺基之保護基的步驟中所使用之溶媒，有舉出乙酸乙酯、氯化甲烷、乙腈、丙酮、甲醇等，較佳為甲醇。作為所使用之酸，有舉出p-甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙酸、三氟乙酸等，較佳為三氟乙酸。反應溫度通常在0℃~50℃下進行。反應時間為1~5小時。
第B5步驟係將式(B4)所表示之化合物的苄氧羰基以及環狀胺基甲酸酯去除，來製造式(B5)所表示之化合物的步驟。苄氧羰基能夠藉由使其與氫以及接觸氫還原觸媒反應來去除。作為所使用之接觸氫還原觸媒，能夠舉出鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑等，較佳為鈀-碳。作為所使用之溶媒，只要與本反應無關者並無特別限定，較佳為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧陸圜、或此等之有機溶劑
與水之混合溶劑。反應溫度為10℃~30℃，反應時間通常為1~24小時。環狀胺基甲酸酯能夠以鹼基之水解來去除。作為鹼基，有舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀。反應為90℃~110℃之溫度，且反應時間通常為0.5~1小時。
第B6步驟係將式(B3’)所表示之化合物的苯甲醯基以及t-丁氧基羰基去除，來製造式(B6)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第B4步驟相同之條件來進行。
第B7步驟係將式(B6)所表示之化合物的苄氧羰基以及環狀胺基甲酸酯去除，來製造式(B7)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第B5步驟相同之條件來進行。
C法係在安痢黴素之5位導入脫離基後，經由5,6-脫水中間體，得到6-去氧-5-表體，進一步得到6-去氧-5-氟體以及5-疊氮-6-去氧體，接著藉由脫保護，來製造式(C6)、(C8)以及(C11)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第C1步驟係在式(B2)所表示之化合物的5位羥基上導入甲烷磺醯基，來製造式(C1)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在鹼基存在下使式(B2)之化合物與甲烷磺醯基氯化物反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉出吡啶、氯化甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，較佳為氯化甲烷。作為所使用之鹼基，有舉出三乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等，較佳為4-二甲基胺基吡啶。反應溫度在0℃~30℃下進行。反應時間為1~2小時。
第C2步驟係將式(C1)所表示之化合物的苯甲醯基
去除，並同時將5位以及6位脫水化(環氧化)後，在2”位、3”位以及6”位羥基上導入苯甲醯基保護基，來製造式(C2)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由使式(C1)所表示之化合物與鹼基反應後，在鹼基存在下與苯甲醯基氯反應來達成。
作為脫苯甲醯基以及脫水化中所使用的溶媒，有舉出甲醇、乙醇、氯化甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，較佳為三氯甲烷。作為所使用之鹼基，有舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲氧化鈉、乙氧化鈉、tert-丁氧化鉀等，較佳為甲氧化鈉。反應溫度在0℃~30℃下進行。反應時間為以1~5小時來進行。
苯甲醯基化能夠以與前述第B2步驟相同之條件來進行。
第C3步驟係使式(C2)所表示之化合物的環氧化物開裂，來製造式(C3)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在酸性溶液存在下，使式(C2)所表示之化合物與碘化鈉反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉出丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氧陸圜等，較佳為丙酮。作為所使用之酸性溶液，有舉出5%乙酸鈉乙酸溶液等。反應溫度在60℃~100℃下進行。反應時間為1~6小時。
第C4步驟係將式(C3)所表示之化合物的碘還原，來製造式(C4)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在式(C3)所表示之化合物與2,2’-偶氮雙(異丁腈)存在下，與氫化三丁基錫反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉出甲苯、四氫呋喃、二氧陸圜等，較佳為二氧陸圜。反應溫度在60℃~100℃下進行。反應時間為3~8小時。
第C5步驟係將式(C4)所表示之化合物的苯甲醯基以及t-丁氧基羰基去除，來製造式(C5)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第B4步驟相同之條件來進行。
第C6步驟係將式(C5)所表示之化合物的苄氧羰基以及環狀胺基甲酸酯去除，來製造式(C6)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第B5步驟相同之條件來進行。
第C7步驟係將式(C4)所表示之化合物的5位表氯化，來製造式(C7)所表示之化合物的步驟。表氯化能夠
以與前述第B3步驟相同之條件來進行。
第C8步驟係將式(C7)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(C8)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第B4以及第B5步驟相同之條件來進行。
第C9步驟係將式(C4)所表示之化合物的5位羥基進行甲烷磺醯基化，來製造式(C9)所表示之化合物的步驟。甲烷磺醯基化能夠以與前述第C1步驟相同之條件來進行。
第C10步驟係將式(C9)所表示之化合物的5位進行疊氮化，來製造式(C10)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由與式(C9)所表示之化合物與疊氮化鈉反應來達成。作為本步驟所使用之溶媒，有舉出丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氧陸圜等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺。反應溫度在60℃~100℃下進行，反應時間為1~6小時。
第C11步驟係將式(C10)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(C11)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第B4以及B5步驟相同之條件來進行。
D法係將C法之式(C1)所表示之化合物的5位進行疊氮化後，藉由還原以及脫保護，來製造式(D2)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第D1步驟係將式(C1)所表示之化合物的5位進行疊氮化，來製造式(D1)所表示之化合物的步驟。疊氮化能夠以與前述第C10步驟相同之條件來進行。
第D2步驟係將式(D1)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(D2)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第B4以及B5步驟相同之條件來進行。
E法係將B法之式(B2)所表示之化合物的5位氯化後，藉由疊氮化以及脫保護，來製造式(E3)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第E1步驟係將式(B2)所表示之化合物的5位進行氯化，來製造式(E1)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在鹼基存在下，與式(B2)之化合物與硫醯氯反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉出吡啶、氯化甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，較佳為氯化甲烷。作為所使用之鹼基，有舉出三乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等，較佳為4-二甲基胺基吡啶。反應溫度在0℃~30℃下進行。反應時間為1~2小時。
第E2步驟係將式(E1)所表示之化合物的5位進行
疊氮化，來製造式(E2)所表示之化合物的步驟。疊氮化能夠以與前述第C10步驟相同之條件來進行。
第E3步驟係將式(E2)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(E3)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第B4以及B5步驟相同之條件來進行。
F法係藉由將C法之共通中間體的式(C2)所表示之化合物的6位進行疊氮化後，將5位氟化並脫保護，來製造式(F3)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第F1步驟係使式(C2)所表示之化合物的環氧化物開裂，變換成疊氮與羥基，來製造式(F1)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在氯化銨存在下使式(C2)所表示之化合物與疊氮化鈉反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉出丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氧陸圜等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺。反應溫度在60℃~100℃下進行。反應時間為1~6小時。
第F2步驟係將式(F1)所表示之化合物的5位氟化，來製造式(F2)所表示之化合物的步驟。氟化能夠以與前述第B3步驟相同之條件來進行。
第F3步驟係將式(F2)所表示之化合物之保護基去除，來製造式(F3)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第B4以及B5步驟相同之條件來進行。
G法係自安痢黴素在以4步驟所得之僅有3”位的羥基游離之式(G3)之化合物的3”位上導入脫離基後，經由2”,3”-脫水中間體，得到3”-疊氮-3”-去氧體以及2”-疊氮-2”,3”-二表-2”-去氧體，接著藉由脫保護，來製造式(G7)以及式(G8)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第G1步驟係在式(A1)所表示之化合物的5位、6位羥基上導入保護基，來製造式(G1)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在酸存在下與式(A1)所表示之化合物與1,1-二甲氧基環己烷反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉例如N,N-二甲基甲醯胺、氯化甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺。作為所使用之酸，有舉出p-甲苯磺酸、p-甲苯磺酸吡啶鹽、樟腦磺酸、鹽酸等，較佳為p-甲苯磺酸。反應溫度在20℃~60℃下進行。反應時間為1~8小時。
第G2步驟係將式(G1)所表示之化合物的6’位與7’位以及4”位與6”位進行環狀胺基甲酸酯化，來製造式(G2)所表示之化合物的步驟。環狀胺基甲酸酯化能夠以與前述第A2步驟相同之條件來進行。
第G3步驟係選擇性地在式(G2)所表示之化合物的2”位羥基上導入苯甲醯基保護基，來製造式(G3)所表示之化合物的步驟。苯甲醯基保護基之導入能夠以與前述第B2步驟相同之條件來進行。
第G4步驟係在式(G3)所表示之化合物的3”位羥基上導入苄基磺醯基，來製造式(G4)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在鹼基存在下與式(G3)之化合物與氯化苄反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉出吡啶、氯化甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，較佳為吡啶。作為所使用之鹼基，有舉出三乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等，較佳為吡啶。反應溫度在-20℃~室溫下進行。反應時間為0.5~1小時。
第G5步驟係將式(G4)所表示之化合物的苯甲醯基去除，並同時將2”位以及3”位脫水化(環氧化)，來製造式(G5)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由使鹼基與式(G4)所表示之化合物反應來達成。
作為脫水化所使用之溶媒，有舉出甲醇、乙醇、氯化甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，較佳為三氯甲烷。作為所使用之鹼基，有舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲氧化鈉、乙氧化鈉、tert-丁氧化鉀等，較佳為甲氧化鈉。反應溫度在0℃~30℃下進行。反應時間為以1~5小時來進行。
第G6步驟係使式(G5)所表示之化合物之環氧化物開裂，變換成疊氮與羥基，來製造式(G6)以及式(G6’)所表示之化合物的步驟。疊氮化能夠以與前述第F1步驟相同之條件來進行。
第G7步驟係將式(G6)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(G7)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由式(G6)所表示之化合物的酸水解來去除羥基保護基，接著將所得之化合物藉由接觸還原與鹼水解去除胺基之保護基來達成。作為酸水解所使用之酸，有舉出1N鹽酸、1N硫酸、80%乙酸水溶液、80%甲酸水溶液等，較佳為
80%乙酸水溶液。反應溫度在30℃~80℃下進行。反應時間以1~3小時來進行。胺基之保護基的去除能夠以與前述第B5步驟相同之條件來進行。
第G8步驟係將式(G6’)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(G8)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第G7步驟相同之條件來進行。
H法係自安痢黴素將在4步驟所得之僅有3”位的羥基游離之式(G3)所表示之化合物的3”位導入脫離基後，將3”位的羥基反轉，接著藉由脫保護，來製造式(H3)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第H1步驟係在式(G3)所表示之化合物的3”位羥基
上導入三氟甲烷磺醯基，來製造式(H1)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在鹼基存在下與式(G3)之化合物與無水三氟甲烷磺酸反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉出吡啶、氯化甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷等，較佳為氯化甲烷。作為所使用之鹼基，有舉出三乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等，較佳為吡啶。反應溫度在-10℃~5℃下進行。反應時間為0.5~1小時。
第H2步驟係使式(H1)所表示之化合物的3”位羥基表異構化，並與4”位進行環狀胺基甲酸酯化，來製造式(H2)所表示之化合物的步驟。此步驟之表異構化為藉由將式(H1)所表示之化合物與乙酸銫反應後，以鹼基處理來達成。作為本步驟所使用之溶媒，有舉出二氧陸圜、N,N-二甲基甲醯胺、1,2-二甲氧基乙烷等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺。反應溫度在50℃~80℃下進行。反應時間以1~3小時來進行。
作為環狀胺基甲酸酯化所使用之鹼基，有舉出碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲氧化鈉、乙氧化鈉、tert-丁氧化鉀等，較佳為甲氧化鈉。反應溫度在0℃~30℃下進行。反應時間以1~3小時來進行。
第H3步驟係將式(H2)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(H3)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第G7步驟相同之條件來進行。
I法係自安痢黴素使6步驟所得之式(G5)所表示之化合物的環氧化物二軸開裂，得到2”,3”-二表體，接著藉由脫保護，來製造式(I3)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第I1步驟係將式(G5)所表示之化合物的4”位與6”位進行環狀胺基甲酸酯化，來製造式(I1)所表示之化合物的步驟。環狀胺基甲酸酯化能夠以與前述第A2步驟相同之條件來進行。
第I2步驟係將式(I1)所表示之化合物以酸水解進
行2”,3”-二表異構化，來製造式(I2)所表示之化合物的步驟。作為酸水解所使用之酸，有舉出1N鹽酸、1N硫酸、80%乙酸水溶液、80%甲酸水溶液等，較佳為80%乙酸水溶液。反應溫度在30℃~80℃下進行。反應時間以1~3小時來進行。
第I3步驟係將式(I2)所表示之化合物的苄氧羰基以及環狀胺基甲酸酯去除，來製造式(I3)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第B5步驟相同之條件來進行。
J法係自安痢黴素將3步驟所得之式(A1)所表示之化合物的6”位氟化，接著藉由脫保護，來製造式(J4)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第J1步驟係在式(A1)所表示之化合物的5位、6位以及2”位、3”位羥基上導入保護基，來製造式(J1)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在酸存在下與式(A1)所表示之化合物與1,1-二甲氧基環己烷反應來達成。
作為本步驟所使用之溶媒，有舉例如N,N-二甲基甲醯胺、氯化甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺。作為所使用之酸，有舉出p-甲苯磺酸、吡啶、p-甲苯磺酸吡啶鹽、樟腦磺酸、鹽酸等，較佳為p-甲苯磺酸。反應溫度於40℃~60℃在20~40Torr之減壓下進行。反應時間為1~8小時。
第J2步驟係將式(J1)所表示之化合物的6’位與7’位進行環狀胺基甲酸酯化，來製造式(J2)所表示之化合物的步驟。環狀胺基甲酸酯化能夠以與前述第A2步驟相同之條件來進行。
第J3步驟係將式(J2)所表示之化合物的6”位氟化，來調製式(J3)所表示之化合物的步驟。氟化能夠以與前述第B3步驟相同之條件來進行。
第J4步驟係將式(J3)所表示之化合物的保護基去除，來調製式(J4)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第G7步驟相同之條件來進行。
K法係自安痢黴素在6步驟所得之式(G5)所表示之化合物的6”位羥基上導入苄基磺醯基後，將3”位以及6”位碘化、還原，接著藉由脫保護，來製造式(K4)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第K1步驟係在式(G5)所表示之化合物的6”位羥基上導入苄基磺醯基，來製造式(K1)所表示之化合物的步驟。苄基磺醯基化能夠以與前述第G4步驟相同之條件來進行。
第K2步驟係使式(K1)所表示之化合物的環氧化物開裂，變換成碘與羥基，進一步將6”位的苄基磺醯基氧基變換成碘，來製造式(K2)所表示之化合物的步驟。碘化能夠以與前述第C3步驟相同之條件來進行。
第K3步驟係將式(K2)所表示之化合物的碘還原，來製造式(K3)所表示之化合物的步驟。還原能夠以與前述第C4步驟相同之條件來進行。
第K4步驟係將式(K3)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(K4)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第G7步驟相同之條件來進行。
L法係自安痢黴素選擇性地將6步驟所得之式(E1)所表示之化合物的6”位羥基取代成氯基，還原後藉由脫保護，來製造式(L5)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第L1步驟係將式(E1)所表示之化合物的苯甲醯基去除，來製造式(L1)所表示之化合物的步驟。脫苯甲醯基化能夠以與前述第G5步驟相同之條件來進行。
第L2步驟係選擇性地將式(L1)所表示之化合物的6”位羥基取代成氯基，來製造式(L2)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由將式(L1)所表示之化合物與三苯膦以及四氯化碳反應來達成。作為本步驟所使用之溶媒，有舉出二氧陸圜、N,N-二甲基甲醯胺、吡啶、四氫呋喃等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺。反應溫度在40℃~90℃下進行。反應時間以1~6小時進行。
第L3步驟係將式(L2)所表示之化合物的5位以及6”位之氯基還原，來製造式(L3)所表示之化合物的步
驟。還原能夠以與前述第C4步驟相同之條件來進行。
第L4步驟係將式(L3)所表示之化合物的4”位之t-丁氧基羰基去除，來製造式(L4)所表示之化合物的步驟。作為此步驟所使用之溶媒，有舉出乙酸乙酯、氯化甲烷、乙腈、丙酮、甲醇等，較佳為甲醇。作為所使用之酸，有舉出p-甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙酸、三氟乙酸等，較佳為三氟乙酸。反應溫度通常在0℃~50℃下進行。反應時間為1~2小時。
第L5步驟係將式(L4)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(L5)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第G7步驟相同之條件來進行。
M法係自安痢黴素經由6步驟所得之式(G5)所表示之化合物得到3”-去氧體，將此等衍生成5-OH體後，將此分別變換成5-去氧體、5-表體以及5-表氟體，接著藉由脫保護，來製造式(M7)、式(M9)以及式(M10)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第M1步驟係使式(G5)所表示之化合物的環氧化物開裂，變更成碘與羥基，來製造式(M1)所表示之化合物的步驟。碘化能夠以與前述第C3步驟相同之條件來進行。
第M2步驟係將式(M1)所表示之化合物的碘還原，來製造式(M2)所表示之化合物的步驟。還原能夠以與前述第C4步驟相同之條件來進行。
第M3步驟係將式(M2)所表示之化合物的2”位以及6”位之羥基進行苯甲醯基化，來製造式(M3)所表示之化合物的步驟。苯甲醯基化能夠以與前述第B2步驟相同之條件來進行。
第M4步驟係將式(M3)所表示之化合物的5,6位進行脫亞環己基化後，選擇性地將6位進行苯甲醯基化，來製造式(M4)所表示之化合物的步驟。作為脫亞環己基所使用之酸，有舉出1N鹽酸、1N硫酸、80%乙酸水溶液、80%甲酸水溶液等，較佳為80%乙酸水溶液。反應溫度在30℃~80℃下進行。反應時間以1~3小時來進行。苯甲醯基化能夠以與前述第B2步驟相同之條件來進行。
第M5步驟係將式(M4)所表示之化合物的5位進行氯化，來製造式(M5)所表示之化合物的步驟。氯化能夠以與前述第E1步驟相同之條件來進行。
第M6步驟係將式(M5)所表示之化合物的5位之氯基還原，來製造式(M6)所表示之化合物的步驟。還原能夠以與前述第C4步驟相同之條件來進行。
第M7步驟係將式(M6)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(M7)所表示之化合物的步驟。此步驟為以鹼基處理將式(M6)所表示之化合物的羥基之保護基去除，接著進行接觸還原與鹼水解處理將所得之化合物去除胺基之保護基，藉此來達成。羥基之保護基的去除能夠以與前述第B4步驟相同之條件來進行，去除胺基之保護基能夠以與第B5步驟相同之條件來進行。
第M8步驟係將式(M4)所表示之化合物的5位之羥基進行表異構化或表氯化，來製造式(M8)以及式(M8’)所表示之化合物的步驟。此步驟能夠以與前述第B3步驟相同之條件來進行。
第M9步驟係將式(M8)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(M9)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第M7步驟相同之條件來進行。
第M10步驟係將式(M8’)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(M10)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第M7步驟相同之條件來進行。
N法係自安痢黴素經由10步驟所得之式(M4)所表示之化合物，分別衍生成5-表-6-去氧體、5,6-二去氧體以及5-表胺體，接著藉由將此等脫保護，來製造式(N5)、式(N7)以及式(N9)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第N1步驟係在式(M4)所表示之化合物的5位羥基上導入甲烷磺醯基，來製造式(N1)所表示之化合物的步驟。甲烷磺醯基化能夠以與前述第C1步驟相同之條件來進行。
第N2步驟係將式(N1)所表示之化合物的苯甲醯基去除，並同時將5位以及6位脫水化(環氧化)後，在2”位以及6”位羥基上導入苯甲醯基保護基，來製造式(N2)所表示之化合物的步驟。環氧化以及苯甲醯基化能夠以與前述第C2步驟相同之條件來進行。
第N3步驟係使式(N2)所表示之化合物的環氧化物開裂，變更成碘與羥基，來製造式(N3)所表示之化合物的步驟。此步驟能夠以與前述第C3步驟相同之條件來進行。
第N4步驟係將式(N3)所表示之化合物的6位之碘還原，來製造式(N4)所表示之化合物的步驟。還原能夠以與前述第C4步驟相同之條件來進行。
第N5步驟係將式(N4)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(N5)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第M7步驟相同之條件來進行。
第N6步驟係將式(N3)所表示之化合物的5位羥基進行苄基磺醯基化後，添加水並藉由脫離反應來製造式(N6)所表示之化合物的步驟。苄基磺醯基化能夠以與前述第G4步驟相同之條件來進行。添加水後的反應溫度在40℃~90℃下進行。反應時間為以1~5小時來進行。
第N7步驟係將式(N6)所表示之化合物的保護基去除，進行雙鍵之還原，來製造式(N7)所表示之化合物的步驟。本步驟能夠以與前述第M7步驟相同之條件來進行。
第N8步驟係將式(N1)所表示之化合物的5位進行疊氮化，來製造式(N8)所表示之化合物的步驟。疊氮化能夠以與前述第C10步驟相同之條件來進行。
第N9步驟係將式(N8)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(N9)所表示之化合物的步驟。保護基之去除與疊氮基之胺基的變換能夠以與前述第M7步驟相同之條件來進行。
O法係自前述式(I1)所表示之化合物來製造式(O5)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第O1步驟係使式(I1)所表示之化合物的環氧化物開裂，變換成碘與羥基，來製造式(O1)所表示之化合物的步驟。此步驟能夠以與前述第C3步驟相同之條件來進行。
第O2步驟係將式(O1)所表示之化合物的2”位之碘還原，來製造式(O2)所表示之化合物的步驟。還原能夠以與前述第C4步驟相同之條件來進行。
第O3步驟係將式(O2)所表示之化合物的5,6位進
行脫亞環己基化後，選擇性地將6位以及3”位O-苯甲醯基化，來製造式(O3)所表示之化合物的步驟。脫亞環己基以及苯甲醯基化能夠以與前述第M4步驟相同之條件來進行。
第O4步驟係以表氯化將式(O3)所表示之化合物的5位之羥基取代，來製造式(O4)所表示之化合物的步驟。此步驟能夠以與前述第B3步驟相同之條件來進行。
第O5步驟係將式(O4)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(O5)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第M7步驟相同之條件來進行。
P法係自安痢黴素從5步驟所得之式(H2)所表示之化合物經過5位之反轉，來製造式(P4)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第P1步驟係將式(H2)所表示之化合物的5,6位脫亞環己基化後，選擇性地將6位、2”位以及6”位的羥基苯甲醯基化，來製造式(P1)所表示之化合物的步驟。脫亞環己基化以及苯甲醯基化能夠以與前述第M4步驟相同之條件來進行。
第P2步驟係在式(P1)所表示之化合物之游離的5位羥基上導入甲烷磺醯基，來製造式(P2)所表示之化合物的步驟。甲烷磺醯基化能夠以與前述第C1步驟相同之條件來進行。
第P3步驟係使式(P2)所表示之化合物的5位反轉，來製造式(P3)所表示之化合物的步驟。反應為藉由
式(P2)所表示之化合物與乙酸銫之反應來達成。作為本步驟所使用之溶媒，有舉出二氧陸圜、N,N-二甲基甲醯胺、1,2-二甲氧基乙烷等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺。反應溫度在80℃~100℃下進行。反應時間以3~6小時來進行。
第P4步驟係將式(P3)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(P4)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第M7步驟相同之條件來進行。
Q法係自安痢黴素選擇性地將9步驟所得之式(C4)所表示之化合物的6”位羥基進行氯化，還原接著藉由脫保護，來製造式(Q4)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第Q1步驟係將式(C4)所表示之化合物的苯甲醯基去除，來製造式(Q1)所表示之化合物的步驟。脫苯甲醯基化能夠以與前述第L1步驟相同之條件來進行。
第Q2步驟係選擇性地將式(Q1)所表示之化合物的6”位羥基氯化，來製造式(Q2)所表示之化合物的步驟。氯化能夠以與前述第L2步驟相同之條件來進行。
第Q3步驟係將式(Q2)所表示之化合物的6”位之氯基還原，來製造式(Q3)所表示之化合物的步驟。還原能夠以與前述第L3步驟相同之條件來進行。
第Q4步驟係將式(Q3)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(Q4)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第L4以及B5步驟相同之條件來進行。
R法係自安痢黴素從8步驟所得之式(C3)所表示之化合物經由5,6-二去氧-5-烯酮體，選擇性地將6”位羥基氯化並還原，接著藉由脫保護，來製造式(R5)所表示之
化合物的方法、與將此化合物的5,6位藉由添加氫，來製造式(R6)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第R1步驟係將式(C3)所表示之化合物的5位羥基進行苄基磺醯基化後，添加水並藉由脫離反應來製造式(R1)所表示之化合物的步驟。此步驟能夠以與前述第N6步驟相同之條件來進行。
第R2步驟係將式(R1)所表示之化合物的苯甲醯基去除，來製造式(R2)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由與式(R1)所表示之化合物與鹼基反應來達成。脫苯甲醯基化能夠以與前述第G5步驟相同之條件來進行。
第R3步驟係選擇性地將式(R2)所表示之化合物的
6”位羥基進行氯化，來製造式(R3)所表示之化合物的步驟。氯化能夠以與前述第L2步驟相同之條件來進行。
第R4步驟係將式(R3)所表示之化合物的6”位之氯基還原，來製造式(R4)所表示之化合物的步驟。還原能夠以與前述第L3步驟相同之條件來進行。
第R5步驟係將式(R4)所表示之化合物的t-丁氧基羰基、苄氧羰基以及環狀胺基甲酸酯去除，來製造式(R5)所表示之化合物的步驟。t-丁氧基羰基之去除能夠以與前述第L4步驟相同之條件來進行。苄氧羰基之去除為藉由在液體氨中與金屬鈉反應來達成。反應溫度為-70℃~-30℃，反應時間通常為1~2小時。環狀胺基甲酸酯能夠以鹼基之水解來去除。作為鹼基，有舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀。反應為90℃~110℃之溫度，且通常在0.5~1小時完成。
第R6步驟係在式(R5)所表示之化合物的5,6位添加氫，來製造式(R6)所表示之化合物的步驟。添加氫為藉由與氫以及接觸氫還原觸媒反應來達成。作為所使用之接觸氫還原觸媒，能舉出鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化
鉑等，較佳為氧化鉑。所使用之溶媒較佳為水。反應溫度為10℃~30℃，反應時間通常為1~2小時。
S法係在一般式(S)所表示之化合物的4”位之胺基上導入取代基，接著藉由脫保護，來製造一般式(S1)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第S1步驟係將一般式(S)所表示之化合物的4”位之胺基進行烷化或甲脒化後，進行脫保護，來製造一般式(S1)所表示之化合物的步驟。此步驟能夠以與前述第A4步驟相同之條件來進行。
第S2步驟係為了一般式(S)所表示之化合物的4”位之胺基的單烷化，預先在胺基上導入苄基，來製造一般
式(S2)所表示之化合物的步驟。苄化能夠以與前述第A5步驟相同之條件來進行。
第S3步驟係將一般式(S2)所表示之化合物的4”位之胺基烷化後，進行脫保護，來製造一般式(S1)所表示之化合物的步驟。此步驟能夠以與前述第A6步驟相同之條件來進行。
T法係自安痢黴素使用9步驟所得之式(R1)所表示之化合物，在此4”位之胺基上導入取代基，接著藉由脫保護，來製造一般式(T2)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第T1步驟係將式(R1)所表示之化合物的苯甲醯基以及t-丁氧基羰基去除，來製造式(T1)所表示之化合物
的步驟。保護基之去除能夠以與前述第B4步驟相同之條件來進行。
第T2步驟係將式(T1)所表示之化合物的4”位之游離胺基進行烷化或甲脒化後，脫保護，來製造一般式(T2)所表示之化合物的步驟。此步驟能夠以與前述第A4步驟相同之條件來進行。
第T3步驟係為了式(T1)所表示之化合物的4”位之胺基的單烷化，預先導入苄基，來製造式(T3)所表示之化合物的步驟。苄化能夠以與前述第A5步驟相同之條件來進行。
第T4步驟係將式(T3)所表示之化合物的4”位上經苄化的胺基進行烷化後，將苄基脫保護，來製造一般式(T2)所表示之化合物的步驟。此步驟能夠以與前述第A6步驟相同之條件來進行。
U法係自安痢黴素使用12步驟所得之式(M6)所表示之化合物，以3步驟得到4”位之胺基游離體，在此胺
基上導入取代基，接著藉由脫保護，來製造一般式(U4)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第U1步驟係將式(M6)所表示之化合物的苯甲醯基去除，來製造式(U1)所表示之化合物的步驟。脫苯甲醯基化能夠以與前述第L1步驟相同之條件來進行。
第U2步驟係將式(U1)所表示之化合物的4”位與6”位進行環狀胺基甲酸酯化，來製造式(U2)所表示之化合物的步驟。環狀胺基甲酸酯化能夠以與前述第A2步驟相同之條件來進行。
第U3步驟係將式(U2)所表示之化合物的4”位與6”位之環狀胺基甲酸酯進行水解，使4”位的胺基以及6”位的羥基游離，來製造式(U3)所表示之化合物的步驟。
脫胺基甲酸酯化能夠以與前述第A3步驟相同之條件來進行。
第U4步驟係將式(U3)所表示之化合物的4”位之胺基進行烷化或甲脒化後，脫保護，來製造一般式(U4)所表示之化合物的步驟。此步驟能夠以與前述第A4步驟相同之條件來進行。
V法係將一般式(V)所表示之化合物的4”位之胺基進行醯胺化，接著藉由脫保護，來製造一般式(V1)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第V1步驟係將一般式(V)所表示之化合物的4”位之胺基進行醯化後，脫保護，來製造一般式(V1)所表示之化合物的步驟。此步驟為藉由在鹼基存在下與一般式(V)之化合物與各種胺基酸保護體的活性酯反應後，再進行脫保護來達成。
作為本步驟所使用之活性酯，有舉出N-羥基胺系、S-烷、S-苯系等，較佳為N-羥基胺系之N-羥基琥珀醯亞胺酯。鹼基較佳為三乙胺。任何反應以及反應溫度皆在10℃~30℃下進行。反應時間為1~24小時。
t-丁氧基羰基以及p-甲氧基苄氧羰基之去除能夠以與前述第L4步驟相同之條件來進行。苄氧羰基以及環狀胺基甲酸酯之去除能夠以與前述第A4步驟相同之條件來進行。
W法係將式(D1)所表示之化合物的苄氧羰基以外之保護基去除後，在4”位的胺基上導入取代基，接著藉由脫保護，來製造一般式(W2)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第W1步驟係將式(D1)所表示之化合物的苯甲醯基、t-丁氧基羰基以及環狀胺基甲酸酯去除，來製造式(W1)所表示之化合物的步驟。苯甲醯基以及環狀胺基甲酸酯能夠以鹼基之水解來去除。作為鹼基，有舉出氫氧
化鈉、氫氧化鉀。反應在10℃~100℃之溫度下，通常在0.5~16小時完成。t-丁氧基羰基之去除能夠以與前述第L4步驟相同之條件來進行。
第W2步驟係將一般式(W1)所表示之化合物的4”位之胺基進行醯化或甲脒化後，脫保護，來製造一般式(W2)所表示之化合物的步驟。此步驟之甲脒化以及脫保護能夠以與前述第A4步驟相同之條件來進行，醯化能夠以與前述第V1步驟相同之條件來進行。
X法係使用一般式(X)所表示之化合物，與U法同樣地來製造一般式(X4)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第X1步驟係將一般式(X)所表示之化合物的苯甲醯基去除，來製造式(X1)所表示之化合物的步驟。脫苯甲醯基化能夠以與前述第L1步驟相同之條件來進行。
第X2步驟係將式(X1)所表示之化合物的4”位與6”位進行環狀胺基甲酸酯化，來製造式(X2)所表示之化合物的步驟。環狀胺基甲酸酯化能夠以與前述第A2步驟相同之條件來進行。
第X3步驟係將式(X2)所表示之化合物的4”位與6”位之環狀胺基甲酸酯水解，使4”位之胺基以及6”位之羥基游離，來製造式(X3)所表示之化合物的步驟。脫胺基甲酸酯化能夠以與前述第A3步驟相同之條件來進行。
第X4步驟係將式(X3)所表示之化合物的4”位之胺基進行烷化或甲脒化後，脫保護，來製造一般式(X4)所表示之化合物的步驟。此步驟能夠以與前述第A4步驟相同之條件來進行。
Y法係使用式(O3)所表示之化合物，與P法同樣地
來製造式(Y3)所表示之化合物的方法，其步驟如以下所示。
第Y1步驟係在式(O3)所表示之化合物的游離之5位羥基上導入甲烷磺醯基，來製造式(Y1)所表示之化合物的步驟。甲烷磺醯基化能夠以與前述第C1步驟相同之條件來進行。
第Y2步驟係使式(Y1)所表示之化合物的5位反轉，來製造式(Y2)所表示之化合物的步驟。此反應能夠以與前述第P3步驟相同之條件來進行。
第Y3步驟係將式(Y2)所表示之化合物的保護基去除，來製造式(Y3)所表示之化合物的步驟。保護基之去除能夠以與前述第M7步驟相同之條件來進行。
本發明之化合物以及其製造步驟所得之上述化合物能夠以一般純化操作來純化分離。作為純化分離
法，能夠使用例如分液操作法、蒸餾法、昇華法、沉澱法、結晶化法、將順相或逆相之矽膠作為充填劑之矽膠管柱層析法、使用Amberlite CG-50、Dowex 50W X 2或CM-Sephadex C-25等離子交換樹脂之管柱層析法、使用纖維素等之管柱層析法、分取薄層層析法法或高效能液相層析法等。且，上述製造步驟中所得之化合物能夠不需進行分離純化即適當地使用在後續的步驟中。
本發明之化合物、或此等在藥學上可容許之鹽或此等之溶劑合物在病原性細菌中，具有從革蘭氏陽性菌到革蘭氏陰性菌之廣泛的抗菌幅度。且，本發明之化合物、或此等在藥學上可容許之鹽或此等之溶劑合物對感染症之起因菌(MRSA、金黃葡萄球菌、大腸菌、肺炎桿菌以及綠膿桿菌等)具有優異的抗菌活性，因此能夠作為抗菌劑來使用。
因此，藉由本發明之其他型態，能夠提供一種包含本發明之化合物的抗菌劑。進而，藉由本發明之另一型態，能夠提供一種本發明之化合物、或等在藥學上可容許之鹽或此等之溶劑合物之使用，其係用於抗菌劑之製造。
本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽、或此等溶劑合物，如以上所述，在感染症之預防或治療中，能夠有利地作為抗菌劑或醫藥來利用。因此，藉由本發明
之另一型態，能夠提供一種方法，其係預防或治療感染症之方法，且包含對包含人類之動物投予治療上有效量之如本發明之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物而成。作為治療對象之感染症，較佳為細菌感染症，能舉例如敗血症、感染性心內膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿道感染症、腸管感染症、腹膜炎、髓膜炎、眼科領域感染症、或耳鼻科領域感染症，較佳為皮膚化膿疾病、灼傷.術後二次感染、肺炎、支氣管內感染症、結核、腎盂腎炎、腸炎(包含食物中毒)、結膜炎、或中耳炎等。於此，成為預防或治療之對象的動物，較佳為哺乳動物，再較佳為人類。且，本發明之化合物或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物的投予量能夠因應用法、病原菌之種類、患者之年齡、性別、體重、疾病之嚴重程度等並依同領域技術者來適當地決定，但對人類進行經口投予時，能夠例如每成人一人每一天0.1~1000mg/kg，靜脈投予時，也是同樣地在0.01~100mg/kg之範圍內投予。
藉由本發明之進一步的型態，為提供以下發明。
(1)用來使用於療法之本發明之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物。
(2)用來使用於感染症之預防或治療中之本發明之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物。
(3)用來製造以感染症之預防或治療為目的之藥劑
的本發明之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物之使用。
(4)在感染症之預防或治療中的本發明之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物之使用。
本發明之化合物、或此等在藥學上可容許之鹽或此等之溶劑合物具有既存抗生素所無法處理的對多重抗藥性之革蘭氏陽性菌以及革蘭氏陰性菌之抗菌活性。本發明之化合物、或此等在藥學上可容許之鹽或此等之溶劑合物，尤其有用於MRSA或多重抗藥性革蘭氏陰性菌等所引起的重度感染症之預防或治療。
本發明之化合物、或此等在藥學上可容許之鹽或此等之溶劑合物能夠依所望作為包含藥學上可容許之添加劑等的醫藥組成物而投予至動物。因此，藉由本發明之另一型態，能夠提供一種包含本發明之化合物或此等在藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物的組成物，特別是醫藥組成物。
本發明之醫藥組成物能夠因應病原菌或疾病之種類、患者之性質等，以經口或非經口(例如靜脈注射、肌肉注射、皮下投予、直腸投予、經皮投予、眼睛局部投予、經肺投予)之任一種投予經路，來投予至包含人類之所有哺乳動物。因此，本發明之醫藥組成物能夠因應投予經路而作成適當的製劑形態，作為相關之製劑，能夠調整成例如主要用在靜脈注射、肌肉注射等之注射劑、膠囊劑、錠劑、顆粒劑、散劑、丸劑、細粒劑、糖漿劑、片
劑等之經口劑、軟膏劑、滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、眼軟膏劑、皮膚黏膜吸收劑、外皮用劑、吸入劑、栓劑等之非經口投予的外用劑、其他乾燥粉末或霧狀化氣霧劑處方物等任一種製劑形態。
上述製劑能夠使用賦形劑、增量劑、結合劑、濕潤化劑、崩解劑、界面活性劑、潤滑劑、分散劑、緩衝劑、保存劑、溶解補助劑、防腐劑、除味除臭劑、無痛化劑、安定化劑等之添加劑並依據常法來製造。作為能夠使用之無毒性的上述添加劑之具體例，在注射劑、滴眼劑、滴耳劑以及滴鼻劑中，有舉出水性或能夠構成用時溶解型之劑形的溶解劑或溶解補助劑(注射用蒸餾水、生理食鹽水、乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、芝麻油等)、pH調整劑(無機酸加成鹽：正磷酸三鈉、碳酸氫鈉等、有機酸性鹽：檸檬酸鈉等、有機鹼基性鹽：L-離胺酸、L-精胺酸等)、等張化劑(氯化鈉、葡萄糖、甘油等)、緩衝劑(氯化鈉、氯化苄二甲烴銨、檸檬酸鈉等)、界面活性劑(去水山梨醇單油酸酯、聚山梨醇酯80等)、分散劑(D-甘露醇等)、安定化劑(抗氧化劑：抗壞血酸、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等、螯合劑：檸檬酸、酒石酸等)等。且，在眼軟膏劑、皮膚黏膜吸收劑以及外皮用劑中，有舉出適當的成分(白色凡士林、聚乙烯二醇、甘油、流動石蠟、綿布等)作為軟膏劑、乳劑、貼附劑。且，在液狀之吸入劑中，有舉出pH調整劑(檸檬酸鈉、氫氧化鈉等)、等張化劑(氯化鈉、氯化苄二甲烴銨、檸檬酸鈉
等)以及緩衝劑(氯化鈉、氯化苄二甲烴銨、檸檬酸鈉等)等，在粉末吸入劑中，有舉出作為載體之乳糖等。且，在經口投予劑以及栓劑中，有舉出賦形劑(乳糖、D-甘露醇、玉米澱粉、結晶纖維素等)、崩解劑(羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣等)、結合劑(羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石等)、塗布劑(蟲膠、羥基丙基甲基纖維素、白糖、氧化鈦等)、可塑劑(甘油、聚乙二醇等)、基質(可可脂、聚乙二醇、高熔點脂肪等)等。
且，本發明之醫藥組成物考慮到提高感染症之治療或預防效果的話，除了本發明之化合物之外，亦可含有1種以上臨床上有用的既存之抗菌劑(例如β-內醯胺系抗菌劑(碳氫黴烯抗生素類、頭孢子菌素類、頭黴素類、青黴素類)、醣胜肽系抗菌劑、安沙黴素系抗菌劑、胺基配糖體系抗菌劑、喹啉系抗菌劑、單環內醯胺系抗菌劑、巨環內酯系抗菌劑、四環素系抗菌劑、氯黴素系抗菌劑、林柯黴素系抗菌劑、鏈黴殺陽素系抗菌劑、噁唑林酮系抗菌劑、弗司弗黴素類、諾波黴素類、蘭絲菌素類、默諾霉素類等)，或亦可與上述抗菌劑一起投予至生體。且，本發明之醫藥組成物考慮到擴張以至於提升對革蘭氏陰性菌以及既存抗菌劑之抗性菌的有效性的話，亦可含有藥物排出幫浦(Efflux pump)抑制劑或既存抗菌劑分解酵素(β-內醯胺脢等)抑制劑等，或與此等抑制劑等一起投予至生體。進而，本發明之醫藥組成物考慮到提高感染症
之治療或預防效果的話，能夠組合沒有抗菌活性之化合物(例如用於治療合併症之藥劑等)來使用，本發明亦包含相關之型態。
關於本發明，使用實施例來詳細地說明，但本發明並不限定於此等之實施例。
在US專利之2013/0165395A1所記載之式(A3)所表示之化合物20.4g(21mmol)之甲醇200ml溶液中，添加三乙胺15ml以及苯甲醛6ml，在室溫下攪拌2
小時後，添加NaBH41.6g，在室溫下使其反應10分鐘。將反應液減壓濃縮後以水洗淨。乾燥後，以異丙醚洗淨，得到作為白色固體之標題化合物(A5)21.2g(95%)。
MS(ESI)m/z：1081(M+Na)+。
在實施例1-(i)之化合物(A5)550mg(0.51mmol)之10%乙酸甲醇10ml溶液中添加37%甲醛水溶液0.1ml以及NaBH3CN 10mg，在室溫下使其反應13小時。反應結束後，進行減壓濃縮，並以水洗淨。乾燥後，將殘渣溶解於50% 1,4-二氧陸圜水溶液5.2ml中，於此添加乙酸0.5ml以及鈀黑，於氫環境中在室溫下進行接觸還原10小時。反應結束後，以NH4OH中和，過濾後進行減壓濃縮。乾燥後，將殘渣溶解於水2.5ml中，加熱至110℃，添加1N氫氧化鉀水溶液2.5ml，使其反應2小時。反應結束後，在冰冷下添加1N aq.HCl並中和，以離子交換層析法(CG50)純化，得到標題化合物(A4-a)152mg(54%)。
MS(ESI)m/z：554(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 2.77(6H,s,4”-NMe and 7’-NMe),5.36(1H,d,H-1’)and 5.68(1H,d,H-1”)。
使用實施例1-(i)之化合物(A5)333mg(0.32mmol)與3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 80mg，以與實施例1-(ii)相同之方法，得到標題化合物(A4-b)87.1mg(46%)。
MS(ESI)m/z：597(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.91-2.05(3H,m,4”-NH2Pf(β)and H-3’ax),2.94-3.09[6H,m,H-1 and 7’ and 4”-NH2Pr(α,γ)],5.28(1H,d,H-1”)and 5.67(1H,d,H-1’)。
在實施例1-(i)之化合物(A5)300mg(0.30mmol)之10%乙酸-甲醇溶液6ml中添加N-Boo-2-aminoacetaldehyde 80mg以及NaBH3CN 10mg，在室溫下使其反應16小時。反應結束後，進行減壓濃縮，將殘渣
溶解於90%TFA-MeOH溶液10ml中，在室溫下使其反應2小時。將反應液減壓濃縮後以水洗淨。將殘渣溶解於50%1,4-二氧陸圜水10ml中，於此添加乙酸0.5ml以及鈀黑，於氫環境中在室溫下進行接觸還原10小時。反應結束後，以NH4OH中和，過濾後進行減壓濃縮。乾燥後，將殘渣溶解於水2.5ml中，加熱至110℃，添加1N氫氧化鉀水溶液2.5ml，使其反應2小時。反應結束後，在冰冷下添加1N aq.HCl並中和後，以離子交換層析法(CG50)純化，得到標題化合物(A4-c)87.5mg(46%)。
MS(ESI)m/z：637(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ1.98(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.33(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12Hz,H-3’eq),2.45(1H,dt,J=4,4 and 12.5Hz,H-2eq),2.74(3H,s,NCH3),2.90(1H,slightly br t,J=10Hz,H-4”),3.16(1H,d,J=14Hz),3,22(1H,d,J=14Hz),3.32(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),3.71(1H,dd,J=2.5 and 10Hz,H-5’),4.51(1H,t,J=2.5Hz,H-6’),5.16(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.39(1H,d,J=4Hz,H-1”)and 5.68(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)。
使用US專利之2013/0165395A1所記載之式(A3)所表示之化合物250mg(0.26mmol)與1,3-di-benzyloxycarbonylaminoacetone 115mg，進行與實施例1-(ii)相同之處理，得到標題化合物(A4-d)80.6mg(53%)。
MS(ESI)m/z：612(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ1.81(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),1.98(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.33(1H,dt,J=4,4 and 12Hz,H-3’eq),2.45(1H,dt,J=4,4 and 12.5Hz,H-2eq),2.66(1H,t,J=10.5Hz,H-4”),2.73(3H,s,NCH3),3.31(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),4.51(1H,t,J=~3Hz,H-6’),5.15(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.37(1H,d,J=4Hz,H-1”)and 5.67(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)。
使用US專利之2013/0165395A1所記載之式(A3)所表示之化合物260mg(0.27mmol)與N-Boc-2-aminoacetaldehyde 127mg，以與實施例3相同之方法，得到標題化合物(A4-e)74.3mg(44%)。
MS(ESI)m/z：626(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ1.81(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),1.98(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.33(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12Hz,H-3’eq),2.45(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12.5Hz,H-2eq),2.73(3H,s,NCH3),2.75(1H,t,J=10.5Hz,H-4”),3.27(1H,ddd,J=4.5,10 and 12.5Hz,H-1),3.30(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),4.51(1H,t,J=2.5Hz,H-6’),5.15(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.36(1H,d,J=4Hz,H-1”)and 5.67(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)。
在式(A3)所表示之化合物260mg(0.27mmol)之10%乙酸-甲醇溶液5ml中添加4-(tert-butoxycarbonyl)aminocyclohexanone 85.2mg以及NaBH3CN 10mg，在室溫下使其反應16小時。將反應液進行減壓濃縮，添加飽和小蘇打水，將產生之沉澱過濾。將所得之固體以矽膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇=10：1)純化，得到標題化合物(A3-a)122mg(36%)以及(A3-b)97.1mg(31%)。
MS(ESI)m/z：(A3-a),1187(M+Na)+；(A3-b),1187(M+Na)+。
將實施例6-(i)之標題化合物(A3-a)110mg(0.095mmol)溶解於90% TFA-MeOH溶液1ml中，在室溫下使其反應2小時。將反應液進行減壓濃縮，溶解於50% 1,4-二氧陸圜-水1ml中，於此添加乙酸0.1ml以及鈀黑，於氫環境中在室溫下進行接觸還原10小時。反應結束後，以NH4OH中和，過濾後進行減壓濃縮。乾燥後，將殘渣溶解於水(1ml)中，並加熱至110℃，添加1N氫氧化鉀水溶液(0.5ml)，在與上述溫度相同的溫度下使其反應2小時。反應結束後，在冰冷下添加1N aq.HCl並中和後，以離子交換層析法(CG50)純化，得到標題化合物(A4-f)34.5mg(52%)。
MS(ESI)m/z：737(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ2.34(1H,dt,J=4.5,4.5 and 11.5Hz,H-3’eq),2.46(1H,dt,J=4,4 and 12.5Hz,H-2eq),2.76(3H,s,NCH3),3.34(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),3.40(1H,t,J=10Hz,H-4”),3.95(1H,t,J=10Hz,H-3”),4.53(1H,slightly br t,J=~3Hz,H-6’),5.18(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.46(1H,d,J=4Hz,H-1”)and 5.68(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)。
使用實施例6-(i)之標題化合物(A3-b)90.1mg(0.077mmol)，進行與實施例6-(ii)相同的處理，得到標題化合物(A4-g)26.8mg(50%)。
MS(ESI)m/z：737(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ 1.83(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),1.99(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.46(1H,dt,J=4,4 and 12.5Hz,H-2eq),2.75(3H,s,NCH3),3.33(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),3.38(1H,t,J=10Hz,H-4”),4.52(1H,slightly br t,J=~2.5Hz,H-6’),5.18(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.45(1H,d,J=4Hz,H-1”)and 5.69(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)。
在式(A3)所表示之化合物300mg(0.29mmol)之10%乙酸甲醇溶液6ml中添加1-Boc-3-azetidinone 74.5mg以及NaBH3CN 10mg，在室溫下使其反應16小時。反應結束後，進行減壓濃縮，將殘渣溶解於90% TFA-MeOH溶液5ml中，在室溫下使其反應2小時。將反應液進行減壓濃縮，於所得之殘渣中添加飽和小蘇打水，將所產生之沉澱過濾後，進行減壓乾燥，得到作為白色固體之標題化合物(A3-c)284mg(90%)。
MS(ESI)m/z：1045(M+Na)+。
將實施例8-(i)之標題化合物(A3-c)105mg(0.1mmol)溶解於50%之1,4-二氧陸圜-水2ml中，於此添加乙酸0.2ml以及鈀黑，於氫環境中在室溫下進行接觸還原10小時。反應結束後，以NH4OH中和，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣溶解於水(1ml)中，並加熱至110℃，添加1N氫氧化鉀水溶液(1ml)，在其溫度下使其反應2小時。反應結束後，在冰冷下添加1N aq.HCl並中和後，以離子交換層析法(CG50)純化，得到標題化合物(A4-
h)36.2mg(61%)。
MS(ESI)m/z：595(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 2.75(3H,s,NMe),3.5-3.75(5H,m,azetidine),5.51(1H,d,J=3.5Hz,H-1”)and 5.73(1H,d,J=3Hz,H-1’)。
使用實施例8-(i)之標題化合物(A3-c)130mg(0.13mmol)，進行與實施例1-(ii)相同之脫保護操作，得到標題化合物(A4-i)33.2mg(42%)。
MS(ESI)m/z：609(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 2.25(3H,s,NMe),2.75(3H,s,NMe),5.53(1H,d,J=3.5Hz,H-1”)and 5.77(1H,d,J=3Hz,H-1’)。
將式(A3)所表示之化合物303mg(0.31mmol)溶解於氯化甲烷：甲醇(10：1)之混液6.7ml中，添加三乙胺0.16ml以及1,3-雙(tert-丁氧基羰基)-2-(三氟甲烷磺醯基)胍(Goodman試藥)420mg，在40℃下使其反應48小時。反應結束後，進行減壓濃縮，並以水洗淨。乾燥後，溶解於90% TFA-MeOH溶液6ml中，在室溫下使其反應1小時。反應結束後，進行減壓濃縮，將殘渣溶解於50%之1,4-二氧陸圜-水5.4ml中，於此添加乙酸0.5ml以及鈀黑，於氫環境中在室溫下進行接觸還原10小時。反應結束後，以NH4OH中和，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣溶解於水1ml中，添加至加熱至105℃之1M aq.KOH 1ml中，使其反應15分鐘。反應結束後，於冰冷下添加1N HCl並中和，過濾後進行減壓濃縮。將殘渣以離子交換層析法(CG50)純化，得到標題化合物(A4-j)85mg(47%)。
MS(ESI)m/z：582(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ1.81(1H,q,J=13Hz,H-2ax),1.99(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.33(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12Hz,H-3’eq),2.45(1H,dt,J=4,4 and 13Hz,H-2eq),2.74(3H,s,NCH3),3.32(1H,dd,J=3
and 8.5Hz,H-7’),3.5.1(1H,t,J=10Hz,H-4”),4.52(1H,t,J=3Hz,H-6’),5.17(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.44(1H,d,J=4Hz,H-1”)and 5.68(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)；13C NMR(DCl-D2O,125MHz)：δ157.52(C=NH)。
使用實施例1-(i)之標題化合物(A5)684mg(0.66mmol)以及N-Boc-2-aminoacetaldehyde 100mg，以與實施例8-(i)相同之方法處理，得到標題化合物(A5-a)644mg(89%)。
MS(ESI)m/z：1123(M+Na)+。
使用實施例11-(i)之標題化合物(A5-a)300mg(0.27mmol)以及N,N’-di-Boc-N”-triflylguanidine(Goodman試藥)120mg，以與實施例10相同之方法處理，得到標題化合物(A4-k)96.8mg(55%)。
MS(ESI)m/z：625(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ1.81(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),1.98(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.32(1H,dt,J=4,4 and 12Hz,H-3’eq),2.45(1H,dt,J=4,4 and 12.5Hz,H-2eq),2.74(3H,s,NCH3),3.27(1H,ddd,J=4,10.5 and 12.5Hz,H-1),3.32(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),3.37(1H,t,J=10Hz,H-4”),4.52(1H,t,J=3Hz,H-6’),5.16(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.43(1H,d,J=4Hz,H-1”)and 5.67(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)；13C NMR(TFA salt,125MHz)：δ157.52(C=NH)。
於式(A3)所表示之化合物29.0g(30mmol)之THF 200ml溶液中添加三乙胺13ml以及Boc2O 8.5g，在60℃下使其反應5小時。反應結束後，添加濃氨水進行減壓濃縮，將殘渣以水洗淨。乾燥後得到作為淡褐色固體之標題化合物(B1)31.3g(98%)。
MS(ESI)m/z：1090(M+Na)+。
於實施例12-(i)之標題化合物(B1)41.9g(39mmo1)的吡啶220ml溶液中，在冰冷下添加氯化苯甲醯基24.9ml(5.5eq.)，在冰冷下使其反應35分鐘。反應結束後，添加水進行減壓濃縮，將殘渣以乙酸乙酯稀釋。將有機層依序以5% aq.KHSO4、5% aq.NaHCO3、brine洗淨，以Na2SO4乾燥後進行減壓濃縮，得到作為淡黃色固體之標題化合物(B2)55.4g(96%)。
MS(ESI)m/z：1507(M+Na)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.15(9H,m,t-Bu),3.66(1H,t,H-5),4.53(2H,m,H-6”),5.21(1H,dd,H-2”),5.63(1H,d,H-1”)and 5.84(1H,t,H-3”)。
於實施例12-(ii)之標題化合物(B2)16.5g(11mmol)之氯化甲烷90ml溶液中，在冰冷下添加DAST 2.4ml，在室溫下使其反應1小時。反應結束後，依序以飽和小蘇打水、水洗淨並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(三氯甲烷：甲醇=25：1)純化，得到標題化合物(B3)9.59g(58%)以及(B3’)5.29g(31.9%)。
MS(ESI)m/z：(B3),1507(M+Na)+；
(B3’),1509(M+Na)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：(B3),δ 5.40(1H,br s,H-5)and 5.63(1H,d,H-1”)；(B3’),δ 5.61(1H,d,H-1”)and 5.99(1H,br d,H-5)。
於實施例12-(iii)之標題化合物(B3)2.47g(1.7mmol)之MeOH 24ml溶液中添加5N NaOMe-甲醇溶液0.35ml，在室溫下使其反應2小時。反應結束後，在冰冷下添加1N HCl並中和，進行減壓濃縮，並以水洗淨。將所得之固體以異丙醚洗淨，將殘渣溶解於90% TFA-MeOH溶液18ml中，在室溫下使其反應2小時。將反應液進行減壓濃縮，將殘渣以異丙醚洗淨，得到標題化合物(B4)之無色固體1.72g(作為TFA鹽93%)。
MS(ESI)m/z：990(M+Na)+。
將實施例12-(iv)之標題化合物(B4)550mg(作為TFA鹽0.51mmol)以與實施例8-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(B5)203mg(74%)。
MS(ESI)m/z：540(M+Na)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 4.53(1H,t,H-5),5.33(1H,d,H-1’)and 5.67(1H,d,H-1”)。
將實施例12-(iii)之標題化合物(B3’)2.18g(1.5mmol)之甲醇12ml溶液以與實施例12-(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(B6)1.49g(作為TFA鹽94%)。
MS(ESI)m/z：992(M+Na)+。
使用實施例13-(i)之標題化合物(B6)766mg(作為TFA鹽0.71mmol)，以與實施例12-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(B7)188mg(49%)。
MS(ESI)m/z：542(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 5.33(1H,d,H-1’),5.39
(1H,dt,H-5)and 5.67(1H,d,H-1”)。
於實施例12-(ii)之標題化合物(B2)4.16g(2.8
mmol)之氯化甲烷21ml溶液中，在冰冷下添加4-二甲基胺基吡啶1.25g以及氯化甲磺醯基0.33ml，在室溫下使其反應2小時。將反應液依序以水、10%重硫酸鉀水溶液、飽和小蘇打水以及水洗淨後，進行減壓濃縮，得到作為淡黃色固體之標題化合物(C1)4.31g(98%)。
MS(ESI)m/z：1584(M+Na)+。
於實施例14-(i)之標題化合物(C1)4.28g(2.7mmol)之甲醇20ml溶液中，添加5N NaOMe-甲醇溶液2.7ml，在室溫下使其反應1小時。反應結束後，將反應液在冰冷下添加1N HCl並中和後，進行減壓濃縮，將殘渣以水洗淨。進一步以異丙醚洗淨後，將固體溶解於吡啶20ml中，在冰冷下添加氯化苯甲醯基1.58ml，在冰冷下使其反應35分鐘。於反應液中添加水，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以乙酸乙酯稀釋。將有機層依序以水、10%重硫酸鉀水溶液、飽和小蘇打水以及水洗淨，進行減壓濃縮，得到作為淡黃色固體之標題化合物(C2)3.60g(98%)。
MS(ESI)m/z：1384(M+Na)+。
將實施例14-(ii)之標題化合物(C2)3.68g(2.7mmol)溶解於丙酮14ml中，添加碘化鈉1.2g以及乙酸鈉87mg之乙酸1.7ml溶液，加熱還流6小時。於將反應液濃縮所得之殘渣中添加乙酸乙酯，將有機層水洗後進行濃縮，得到作為無色固體之標題化合物(C3)3.70g(92%)。
MS(ESI)m/z：1512(M+Na)+。
將實施例14-(iii)之標題化合物(C3)3.50g(2.4mmol)溶解於二氧陸圜15ml中，於此添加AIBN 64mg以及tributyltin hydride 1.5ml，在N2環境下以80℃使其反應1.5小時。將反應液進行減壓濃縮，將殘渣以異丙醚洗淨後，進行減壓乾燥，得到作為無色固體之標題化合物(C4)2.19g(67%)。
MS(ESI)m/z：1386(M+Na)+；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ 1.28-1.51(11H,m,H-6ax,H-2ax,t-Bu),1.83-1.98(3H,m,H-6eq,H-2eq,H-3’eq),4.82(1H,d,H-1’)and 5.14(1H,d,H-1”)。
於實施例14-(iv)之標題化合物(C4)2.01g(1.5mmol)之MeOH 20ml溶液中添加5N NaOMe-甲醇溶液0.3ml，在室溫下使其反應2小時。於反應液中在冰冷下添加1N HCl並中和後，進行減濃縮後將殘渣以水洗淨。進一步以異丙醚洗淨，將固體溶解於90% TFA-MeOH溶液10ml中，在室溫下使其反應2小時。將反應液進行減壓濃縮，將殘渣以異丙醚洗淨，乾燥後得到作為無色固體之標題化合物(C5)1.43g(作為TFA鹽90%)。
MS(ESI)m/z：974(M+Na)+。
使用實施例14-(vi)之標題化合物(C5)500mg(作為TFA鹽0.47mmol)，以與實施例8-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(C6)115mg(47%)。
MS(ESI)m/z：546(M+Na)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.70(1H,ddd,H-6ax),2.31-2.41(2H,m,H-2eq and H-6eq),4.64(2H,m,H-6’ and H-5),5.32(1H,d,H-1’)and 5.68(1H,d,H-1”)。
使用實施例14-(iv)之標題化合物(C4)1.07g(0.08mmol)，將此與實施例12-(iii)、(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(C7)995mg(92%)。
MS(ESI)m/z：1388(M+Na)+。
將實施例15-(i)之標題化合物(C7)844mg(0.62mmol)溶解於甲醇8.4ml中，添加5N NaOMe-甲醇溶液0.13ml，在室溫下使其反應2小時。反應結束後，於反應液中在冰冷下添加1N HCl並中和後，進行減壓濃縮，將殘渣水洗。進一步以異丙醚洗淨，將殘渣溶解於90% TFA-MeOH 5ml中，在室溫下使其反應2小時。將反應液進行減壓濃縮，將殘渣以異丙醚洗淨後，將此等溶解於50%二氧陸圜-水10ml中，添加乙酸0.5ml以及鈀黑，於氫環境中在室溫下進行接觸還原10小時。反應後以NH4OH中和，過濾後將濾液濃縮。接著，將殘渣溶解於
水(3ml)中，加熱至110℃添加1N氫氧化鉀水溶液(2.5ml)，在其溫度下使其反應2小時。反應結束後，於反應液中在冰冷下添加1N aq.HCl，中和後，以離子交換層析法(CG50)純化，得到標題化合物(C8)244mg(63%)。
MS(ESI)m/z：526(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.85(1H,dddd,H-6ax),2.64(1H,m,H-6eq),5.04(1H,dddd,H-5),5.48(1H,d,H-1’)and 5.70(1H,d,H-1”)。
於實施例14-(i)之標題化合物(C1)330mg(0.21mmol)之DMF 4ml溶液中添加NaN3 30.1mg，於100℃下
使其反應6小時。將反應液進行減壓濃縮，將殘渣水洗後，將此以展開系(CHCl3：MeOH=30：1)而成之矽膠管柱層析純化，得到作為淡黃色固體之標題化合物(D1)264mg(83%)。
MS(ESI)m/z：1531(M+Na)+。
使用實施例16-(i)之標題化合物(D1)260mg(0.17mmol)，將此以與實施例15-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(D2)47.6mg(52%)。
MS(ESI)m/z：539(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 3.93-4.05(5H,m,H-2”,-5’,-3”,-5 and-5”),5.36(1H,d,H-1’)and 5.74(1H,d,H-1”).
於實施例12-(ii)之標題化合物(B2)1.49g(1.0mmol)之氯化甲烷15ml溶液中添加吡啶400ml，在冰冷下添加硫醯氯0.17ml(2.1eq.)。5分鐘後回到室溫，使其反應1.5小時。於反應液中在冰冷下添加MeOH後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以乙酸乙酯稀釋。將有機層依序以aq.Na2SO3、aq.NaCO3、brine洗淨，以Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到淡黃色固體之標題化合物(E1)1.1g(98%)。
MS(ESI)m/z：1523(M+Na)+。
使用實施例17-(i)之標題化合物(E1)330mg(0.21mmol)，與實施例16-(i)同樣地處理，得到標題化合物(E2)264mg(83%)。
MS(ESI)m/z：1531(M+Na)+。
使用實施例17-(ii)之標題化合物(E2)260mg(0.17mmol)，以與實施例15-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(E3)47.6mg(52%)。
MS(ESI)m/z：539(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 3.93-4.05(5H,m,H-2”,-5’,-3”,-5 and-5”),5.36(1H,d,H-1’)and 5.74(1H,d,H-1”)。
將實施例14-(ii)之標題化合物(C2)980mg(0.72mmol)溶解於DMF 4ml中，於此添加NH4Cl 43mg以及NaN3 72mg，在100℃下使其反應2小時。將反應液進行減壓濃縮，將殘渣水洗。將殘渣以展開系(CHCl3：MeOH=30：1)而成之矽膠管柱層析純化，得到作為淡黃色固體之標題化合物(F1)778mg(77%)。
MS(ESI)m/z：1427(M+Na)+。
使用實施例18-(i)之標題化合物(F1)730mg(0.52mmol)，以與實施例12-(iii)、(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(F2)442mg(60%)。
MS(ESI)m/z：1429(M+Na)+。
使用實施例18-(ii)之標題化合物(F2)400mg(0.28mmol)，以與實施例15-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(F3)96.5mg(63%)。
MS(ESI)m/z：541(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 3.90-4.01(5H,m,H-2”,-
5’,-3”,-6 and-5”),5.37(1H,d,H-1’),5.51(1H,m,H-5)and 5.71(1H,d,H-1”)。
使用實施例14-(iv)之標題化合物(C4)450mg(0.33mmol)，以與實施例14-(i)相同之方法處理，得到標題化合物(C9)403mg(85%)。
MS(ESI)m/z：1464(M+Na)+。
使用實施例19-(i)之標題化合物(C9)401mg(0.28mmol)，以與實施例16-(i)相同之方法處理，得到標題化合物(C10)342mg(88%)。
MS(ESI)m/z：1411(M+Na)+。
使用實施例19-(ii)之標題化合物(C10)342mg(0.25mmol)，以與實施例15-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(C11)54.2mg(88%)。
MS(ESI)m/z：523(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.47-1.64(2H,m,H-2ax and H-6ax),2.32-2.46(2H,m,H-2eq and H-6eq),3.22-3.33(2H,m,H-1 and H-5),3.43(1H,dt,H-2’),3.52(1H,t,H-4),5.42(1H,d,H-1’)and 5.76(1H,d,H-1”)。
於式(A1)所表示之化合物20.0g(16.5mmol)之
DMF 100ml溶液中，添加p-甲苯磺酸．1水合物1.0g以及1,1-二甲氧基環己烷20ml，在60℃下使其反應4小時。於反應液中添加三乙胺並中和後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以乙酸乙酯稀釋。將有機層水洗，濃縮後，將殘渣溶解於二氧陸圜200ml中，於此添加20%乙酸水100ml，在室溫下反應18小時。將反應液進行減壓濃縮，將殘渣以甲醇結晶化，得到標題化合物(G1)17.7g(83%)。
MS(ESI)m/z：1312(M+Na)+。
使用實施例20-(i)之標題化合物(G1)16.0g(12.4mmol)，以與實施例1-(ii)相同之方法處理，得到無色固體之標題化合物(G2)12.2g(92%)。
MS(ESI)m/z：1096(M+Na)+。
將實施例20-(ii)之標題化合物(G2)12.0g(11.3mmol)溶解於吡啶60ml中，於此添加氯化苯甲醯基2ml(1.5eq.)，以與實施例之12-(ii)相同之方法處理，得到作為無色固體之標題化合物(G3)12.7g(96%)。
MS(ESI)m/z：1200(M+Na)+。
於實施例20-(iii)之標題化合物(G3)12.0g(10.2mmol)之吡啶60ml溶液中在-10~0℃下添加氯化苄基磺醯基2.85g，在同溫下使其反應1小時。於反應液中添加水後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以乙酸乙酯稀釋。將有機層依序以5% aq.KHSO4、5% aq.NaHCO3,brine洗淨，以Na2SO4乾燥，進行減壓濃縮，得到作為淡黃色固體之標題化合物(G4)12.9g(93%)。
MS(ESI)m/z：1377(M+Na)+。
於實施例20-(iv)之標題化合物(G4)12.5g(9.2mmol)之三氯甲烷100ml溶液中添加1N NaOBn之苄醇溶液27ml(3eq)，在室溫下使其反應1小時。於反應液中添加水後，以1N鹽酸中和，將有機層水洗並減壓濃縮。於殘渣中添加異丙醚，將所產生之沉澱濾取並乾燥，得到標題化合物(G5)10.1g(94%)。
MS(ESI)m/z：1186(M+Na)+。
使用實施例20-(v)之標題化合物(G5)2.05g(1.8mmol)，以與實施例18-(i)相同之方法進行處理，得到作為無色固體之標題化合物(G6)452mg(21%)以及(G6’)1.16g(53%)。
MS(ESI)m/z：(G6),1229(M+Na)+；(G6’),1229(M+Na)+。
將實施例20-(vi)之標題化合物(G6)402mg(0.33mmol)溶解於80%乙酸水中，在80℃下使其反應0.5小時。反應結束後，進行減壓濃縮，將殘渣溶解於50%二氧陸圜-水10ml中，於此添加乙酸0.5ml以及鈀黑，於氫環境中在室溫下進行接觸還原10小時。反應結束後，以NH4OH中和，過濾後將濾液進行減壓濃縮。將殘渣溶解於水(3ml)中，加熱至110℃，添加1N氫氧化鉀水溶液(3ml)，在其溫度下使其反應2小時。反應結束後，在冰冷下，添加1N aq.HCl並中和，以離子交換層析法
(CG50)純化，得到標題化合物(G7)66.5mg(37%)。
MS(ESI)m/z：539(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 3.28(1H,dd,J=3.5 and 9.5Hz,H-4”),4.18(1H,dd,J=3.5 and 4Hz,H-3”),3.34(1H,dd,J=2 and 4Hz,H-2”),5.31(1H,d,J=2Hz,H-1”)and 5.38(1H,d,J=3.5Hz,H-1’)。
使用實施例20-(vi)之標題化合物(G6’)551mg(0.46mmol)，以與實施例20-(viii)相同之方法處理，得到標題化合物(G8)125mg(51%)。
MS(ESI)m/z：539(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 3.18(1H,t,10Hz,H-3”),3.76(1H,dd,J=4 and 10Hz,H-2”),5.42(1H,d,J=3.5Hz,H-1’)and 5.60(1H,d,J=4Hz,H-1”)。
於實施例20-(iii)之標題化合物(G3)4.55g(3.87mmol)之氯化甲烷50ml之溶液中，在冰冷下添加吡啶2ml以及trifluoromethanesulfonic anhydride 0.95ml，在冰冷下使其反應1小時。將反應液依序以10% aq.KHSO4、5% aq.NaHCO3、水洗淨，進行減壓濃縮，得到作為淡黃色固體之標題化合物(H1)4.99g(98%)。
MS(ESI)m/z：1332(M+Na)+。
於實施例22-(i)之標題化合物(H1)4.67g(3.57mmol)之DMF 25ml溶液中，添加乙酸銫2.33g，在80℃
下使其反應3小時。於反應液中添加乙酸乙酯，水洗後進行減壓濃縮。將殘渣溶解於三氯甲烷30ml中，添加5N NaOMe-甲醇溶液1ml，在室溫下使其反應1小時。將反應液以1N鹽酸中和後，進行減壓濃縮，將所得之殘渣以展開系(CHCl3：MeOH=30：1)而成之矽膠管柱層析純化，得到標題化合物(H2)2.75g(72%)。
MS(ESI)m/z：1096(M+Na)+。
使用實施例22-(ii)之標題化合物(H2)440mg(0.41mmol)，以與實施例20-(viii)相同之方法處理，得到標題化合物(H3)115mg(52%)。
MS(ESI)m/z：540(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 4.18(1H,t,J=3Hz,H-3”),5.32(1H,d,J=3.5Hz,H-1’)and 5.46(1H,d,J=4.5Hz,H-1”)。
使用實施例20-(v)之標題化合物(G5)1.63g(1.40mmol)，以與實施例1-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(I1)1.38g(93%)。
MS(ESI)m/z：1078(M+Na)+。
將實施例23-(i)之標題化合物(I1)622mg(0.58mmol)溶解於80%乙酸水中，在80℃下使其反應0.5小時。將反應液減壓濃縮後，將所得之殘渣以異丙醚洗淨並乾燥，得到標題化合物(I2)548mg(95%)。
MS(ESI)m/z：1016(M+Na)+。
使用實施例23-(ii)之標題化合物(I2)600mg
(0.60mmol)，以與實施例8-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(I3)226mg(68%)。
MS(ESI)m/z：540(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ3.27(1H,dd,J=3 and 10Hz,H-4”),4.05~4.18(3H,m,H-4’,-2”,-3”),5.38(1H,d,J=3.5Hz,H-1’)and 5.40(1H,d,J=4.5Hz,H-1”)。
於式(A1)所表示之化合物5.0g(4.13mmol)之DMF 25ml溶液中添加p-甲苯磺酸．1水合物250mg以及1,1-二甲氧基環己烷5ml，減壓下在60℃下使其反應4小時。於反應液中添加三乙胺並中和後，進行減壓濃縮，將殘渣以乙酸乙酯稀釋。將有機層水洗，將濃縮所得之殘渣溶解於二氧陸圜50ml，添加20%乙酸水25ml，在室溫下反應18小時。將反應液濃縮，將殘渣以異丙醚洗淨並乾燥，得到標題化合物(J1)5.55g(98%)。
MS(ESI)m/z：1392(M+Na)+。
使用實施例24-(i)之標題化合物(J1)5.40g(3.94mmol)，以與實施例1-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(J2)4.61g(93%)。
MS(ESI)m/z：1284(M+Na)+。
使用實施例24-(ii)之標題化合物(J2)977mg(0.77mmol)，以與實施例12-(iii)、(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(J3)896mg(92%)。
MS(ESI)m/z：1286(M+Na)+。
使用實施例24-(iii)之標題化合物(J3)565mg(0.45mmol)，以與實施例20-(viii)相同之方法處理，得到標題化合物(J4)133mg(55%)。
MS(ESI)m/z：542(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 3.85-4.05(2H,m,H-6”),5.32(1H,d,J=4.5Hz,H-1’)and 5.46(1H,d,J=4Hz,H-1”)。
使用實施例20-(v)之標題化合物(G5)850mg(0.73mmol)，以與實施例20-(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(K1)926mg(96%)。
MS(ESI)m/z：1340(M+Na)+。
使用實施例25-(i)之標題化合物(K1)900mg(0.68mmol)，以與實施例14-(iii)相同之方法處理，得到標題化合物(K2)889mg(93%)。
MS(ESI)m/z：1424(M+Na)+。
使用實施例25-(ii)之標題化合物(K2)850mg(0.61mmol)，以與實施例14-(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(K3)645mg(92%)。
MS(ESI)m/z：1172(M+Na)+.
使用實施例25-(iii)之標題化合物(K3)600mg(0.52mmol)，以與實施例20-(viii)相同之方法處理，得到標題化合物(K4)155mg(59%)。
MS(ESI)m/z：508(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.47(3H,d,CH3-6”),1.99(1H,q,H-3”ax),2.27(1H,dt,H-3”eq),5.31(1H,d,H-1’)and 5.72(1H,d,H-1”).
於實施例17-(i)之標題化合物(E1)100mg(0.067mmol)之甲醇2ml溶液中添加5N NaOMe-甲醇溶液3ml，在室溫下使其反應1小時。於反應液中添加1N HCl並中和後，進行減濃縮後將殘渣以水洗淨。將殘渣進一步以異丙醚洗淨並乾燥，得到作為無色固體之標題化合物(L1)65.9mg(91%)。
MS(ESI)m/z：1108(M+Na)+。
於實施例26-(i)之標題化合物(L1)1.50g(1.38
mmol)之THF 30ml溶液中，添加吡啶1.1ml、四氯化碳6.7ml以及三苯膦1.81g，在50℃下使其反應2小時。將反應液進行減壓濃縮，將殘渣溶解於三氯甲烷，將有機層依序以5% aq.KHSO4、5% aq.NaHCO3、brine洗淨，以Na2SO4乾燥並濃縮。將殘渣以展開系(CHCl3：acetone=1：1)而成之矽膠管柱層析純化，得到作為無色固體之標題化合物(L2)1.10g(72%)。
MS(ESI)m/z：1126(M+Na)+。
使用實施例26-(ii)之標題化合物(L2)200mg(0.18mmol)，以與實施例14-(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(L3)184mg(98%)。
MS(ESI)m/z：1058(M+Na)+。
使用實施例26-(iii)之標題化合物(L3)184mg(0.17mmol)，以與實施例14-(vi)相同之方法處理，得到標題化合物(L4)147mg(作為TFA鹽79%)。
MS(ESI)m/z：936(M+1)+。
使用實施例26-(iv)之標題化合物(L4)91.1mg(作為TFA鹽0.087mmol)，以與實施例8-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(L5)19.0mg(67%)。
MS(ESI)m/z：508(M+1)+；1H NMR(DCl-D2O,500MHz)：δ 1.27(3H,d,CH3-6”),1.42(1H,q,H-5ax),2.61(1H,ddd,H-5eq),5.29(1H,d,H-1’)and 5.37(1H,d,H-1”)。
使用實施例20-(v)之標題化合物(G5)9.92g(8.53mmol)，以與實施例14-(iii)相同之方法處理，得到標題化合物(M1)10.2g(93%)。
MS(ESI)m/z：1314(M+Na)+。
將實施例27-(i)之標題化合物(M1)10.0g(7.74mmol)以與實施例14-(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(M2)8.08g(90%)。
MS(ESI)m/z：1188(M+Na)+。
使用實施例27-(ii)之標題化合物(M2)9.80g(8.4mmol)之吡啶50ml溶液以及氯化苯甲醯基4ml(3eq.)，以與實施例12-(ii)相同之方法進行處理，得到作為無色固體之標題化合物(M3)11.2g(97%)。
MS(ESI)m/z：1396(M+Na)+。
將實施例27-(iii)之標題化合物(M3)11.0g(8mmol)溶解於80%乙酸水50ml中，在80℃下使其反應30分鐘。將反應液濃縮，將殘渣以乙酸乙酯稀釋後，將有機層以NaHCO3中和，進一步水洗並濃縮。接著，將殘渣溶解於吡啶50ml中，在冰冷下添加氯化苯甲醯基3.7ml(4eq.)，在冰冷下使其反應35分鐘。於反應液中添加水後並濃縮，將殘渣以乙酸乙酯稀釋。將有機層依序以5% aq.KHSO4、5% aq.NaHCO3、水洗淨並濃縮，得到作為淡黃色固體之標題化合物(M4)11.1g(99%)。
MS(ESI)m/z：1420(M+Na)+。
使用實施例27-(iv)之標題化合物(M4)1.00g(0.71mmol)，以與實施例17-(i)相同之方法處理，得到標題化合物(M5)904mg(90%)。
MS(ESI)m/z：1438(M+Na)+。
使用實施例27-(v)之標題化合物(M5)880mg(0.62mmol)，以與實施例14-(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(M6)762mg(89%)。
MS(ESI)m/z：1404(M+Na)+。
於實施例27-(vi)之標題化合物(M6)750mg(0.54mmol)之甲醇10ml溶液中添加5N NaOMe-甲醇溶液0.2ml，在室溫下使其反應2小時。反應結束後，以1N鹽酸中和，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於50% 1,4-二氧陸圜-水10ml中，於此添加乙酸0.5ml以及鈀黑，於氫環境中在室溫下進行接觸還原10小時。將反應液以NH4OH中和並過濾，將濾液濃縮。將殘渣溶解於水5ml中，加
熱至110℃，添加1N氫氧化鉀水溶液5ml，加熱0.5小時。於反應液中在冰冷下添加1N aq.HCl並中和後，以離子交換層析法(CG50)純化，得到標題化合物(M7)121mg(44%)。
MS(ESI)m/z：508(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.66(1H,q,H-5ax),1.98(1H,q,H-3”ax),2.30(1H,dt,H-3”eq),2.68-2.75(4H,m,H-5eq and 7’-NMe),5.30(1H,d,H-1’)and 5.69(1Hd,H-1”)。
使用實施例27-(iv)之標題化合物(M4)2.01g(1.43mmol)，以與實施例12-(iii)相同之方法處理，得到標題化合物(M8)1.12g(56%)以及(M8’)445mg(22%)。
MS(ESI)m/z：(M8),1420(M+Na)+；(M8’),1422(M+Na)+。
使用實施例28-(i)之標題化合物(M8)410mg(0.29mmol)，以與實施例27-(vii)相同之方法處理，得到標題化合物(M9)78.6mg(52%)。
MS(ESI)m/z：524(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.95(1H,q,J=12.5Hz,H-3”ax),2.27(1H,dt,J=4 and 12.5Hz,H-3”eq),4.51(1H,t,J=2.5Hz,H-5),5.21(1H,d,J=3.5Hz,H-1’)and 5.51(1H,J=4Hz,d,H-1”)。
使用實施例28-(i)之標題化合物(M8’)380mg(0.27mmol)，以與實施例27-(vii)相同之方法處理，得到標題化合物(M10)70.5mg(50%)。
MS(ESI)m/z：526(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.95(1H,q,J=12.5Hz,H-3”ax),2.30(1H,dt,J=4 and 12.5Hz,H-3”eq),5.28(1H,d,J=3.5Hz,H-1’),5.35(1H,br d,J=55Hz,H-5)and 5.51(1H,d,J=4Hz,H-1”).
使用實施例27-(v)之標題化合物(M4)2.25g(1.61mmol)，以與實施例14-(i)相同之方法處理，得到標題化合物(N1)2.31g(97%)。
MS(ESI)m/z：1498(M+Na)+。
使用實施例30-(i)之標題化合物(N1)2.02g(1.40mmol)，以與實施例14-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(N2)1.46g(82%)。
MS(ESI)m/z：1298(M+Na)+。
使用實施例30-(ii)之標題化合物(N2)1.35g(1.06mmol)，以與實施例14-(iii)相同之方法處理，得到標題化合物(N3)1.37g(92%)。
MS(ESI)m/z：1426(M+Na)+。
使用實施例30-(iii)之標題化合物(N3)417mg(0.29mmol)，以與實施例14-(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(N4)331mg(88%)。
MS(ESI)m/z：1300(M+Na)+。
使用實施例30-(iv)之標題化合物(N4)310mg(0.24mmol)，以與實施例27-(vii)相同之方法處理，得到標題化合物(N5)66.8mg(55%)。
MS(ESI)m/z：508(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.37(1H,q,J=12.5Hz,H-6ax),1.62(1H,t,J=12.5Hz,H-6eq),1.93(1H,q,J=12.5Hz,H-3”ax),2.33(1H,dt,J=4 and 12.5Hz,H-
3”eq),4.57(2H,br s,H-5 and H-6’),5.24(1H,d,J=3Hz,H-1’)and 5.50(1H,d,J=3.5Hz,H-1”)。
於實施例30-(iii)之標題化合物(N3)952mg(0.67mmol)之吡啶5ml溶液中在-10~0℃下添加氯化苄基磺醯基200mg，在同溫下使其反應1小時。接著，於反應液中添加水0.5ml，在80℃下2小時加熱。將反應液濃縮，於殘渣中添加水並將所產生之沉澱濾取，將此以展開系(CHCl3：MeOH=30：1)而成之矽膠管柱層析純化，得到標題化合物(N6)578mg(67%)。
MS(ESI)m/z：1282(M+Na)+。
使用實施例31-(i)之標題化合物(N6)480mg(0.27mmol)，以與實施例27-(vii)相同之方法處理，得到標題化合物(N7)81.3mg(61%)。
MS(ESI)m/z：492(M+1)+.1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.60(1H,q,J=12.5Hz,H-6ax),1.65(1H,q,J=12Hz,H-5ax),1.95(1H,q,J=12.5Hz,H-3”ax),2.20-2.32(2H,m,H-6eq and H-3”eq),2.29(1H,m,H-6eq),5.37(1H,d,J=3.6Hz,H-1’)and 5.69(1H,d,J=3.9Hz,H-1”)。
使用實施例30-(i)之標題化合物(N1)552mg(0.37mmol)，以與實施例16-(i)相同之方法處理，得
到標題化合物(N8)375mg(70%)。
MS(ESI)m/z：1445(M+Na)+。
使用實施例32-(i)之標題化合物(N8)322mg(0.23mmol)，以與實施例27-(vii)相同之方法處理，得到標題化合物(N9)66.8mg(55%)。
MS(ESI)m/z：523(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.95(1H,q,J=12.5Hz,H-3”ax),2.30(1H,dt,J=4 and 12.5Hz,H-3”eq),3.93-4.05(5H,m,H-2”,-5’,-3”,-5 and-5”),5.36(1H,d,J=3.6Hz,H-1’)and 5.73(1H,d,J=3.9Hz,H-1”)。
使用實施例23-(i)之標題化合物(I1)5.60g(5.30mmol)，以與實施例14-(iii)相同之方法處理，得到標題化合物(O1)5.70g(91%)。
MS(ESI)m/z：1206(M+Na)+。
使用實施例33-(i)之標題化合物(O1)5.55g(4.70mmol)，以與實施例14-(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(O2)4.94g(99%)。
MS(ESI)m/z：1080(M+Na)+。
使用實施例33-(ii)之標題化合物(O2)4.85g(4.59mmol)，以與實施例27-(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(O3)5.09g(94%)。
MS(ESI)m/z：1208(M+Na)+。
使用實施例33-(iii)之標題化合物(O3)1.00g(0.84mmol)，以與實施例12-(iii)、(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(O4)332mg(33%)。
MS(ESI)m/z：1210(M+Na)+。
使用實施例33-(iv)之標題化合物(O4)300mg(0.25mmol)，以與實施例27-(vii)相同之方法處理，得到標題化合物(O5)48.5mg(37%)。
MS(ESI)m/z：526(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 2.30~2.40(1H,m,H-2”ax),2.37(1H,dt,H-2”eq),4.30(1H,dd,H-3”),5.31(1H,d,H-1’),5.35(1H,d,H-5)and 5.60(1H,d,
H-1”)。
使用實施例22-(ii)之標題化合物(H2)2.60g(2.41mmol)，以與實施例27-(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(P1)3.02g(54%)。
MS(ESI)m/z：1328(M+Na)+。
使用實施例34-(i)之標題化合物(P1)2.92g(2.24mmol)，以與實施例14-(i)相同之方法處理，得到標題化合物(P2)3.05g(95%)。
MS(ESI)m/z：1406(M+Na)+。
於實施例34-(ii)之標題化合物(P2)1.47g(1.06mmol)之DMF15ml溶液中添加乙酸銫745mg，在90℃下使其反應5小時。於反應液中添加乙酸乙酯，水洗2次並進行減壓濃縮。將殘渣以展開系(CHCl3：MeOH=40：1)而成之矽膠管柱層析純化，得到標題化合物(P3)1.07g(75%)。
MS(ESI)m/z：1370(M+Na)+。
使用實施例34-(iii)之標題化合物(P3)886mg(0.66mmol)，以與實施例27-(vii)相同之方法處理，得到標題化合物(P4)168mg(48%)。
MS(ESI)m/z：540(M+1)+；
1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.92(1H,q,H-2”ax),4.18(1H,t,H-3”),4.48(1H,t,H-5),5.32(1H,d,H-1’)and 5.46(1H,d,H-1”)。
於實施例14-(iv)之標題化合物(C4)2.01g(1.5mmol)之MeOH 20ml溶液中添加5N NaOMe-甲醇溶液
0.3ml，在室溫下使其反應2小時。於反應液中在冰冷下添加1N HCl並中和後，進行減壓濃縮，將殘渣水洗。進一步以異丙醚洗淨，減壓乾燥後得到作為無色固體之標題化合物(Q1)1.45g(92%)。
MS(ESI)m/z：1074(M+Na)+。
使用實施例35-(i)之標題化合物(Q1)965mg(0.86mmol)，以與實施例26-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(Q2)804mg(87%)。
MS(ESI)m/z：1092(M+Na)+。
使用實施例35-(ii)之標題化合物(Q2)785mg(0.73mmol)，以與實施例14-(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(Q3)706mg(93%)。
MS(ESI)m/z：1058(M+Na)+。
使用實施例35-(iii)之標題化合物(Q3)702mg(0.68mmol)，以與實施例6-(iii)相同之方法處理，得到標題化合物(Q4)143mg(41%)。
MS(ESI)m/z：508(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.32(1H,q,J=12.5Hz,H-6ax),1.43(3H,d,H-6”),1.52(1H,t,J=12.5Hz,H-6eq),4.49(2H,br s,H-5 and H-6’),5.16(1H,d,J=3.5Hz,H-1’)and 5.47(1H,d,J=3.5Hz,H-1”)。
使用實施例14-(iii)之標題化合物(C3)3.01g(2.02mmol)，以與實施例31-(i)相同之方法處理，得到標題化合物(R1)2.24g(82%)。
MS(ESI)m/z：1368(M+Na)+。
使用實施例36-(i)之標題化合物(R1)2.02g(1.50mmol)，以與實施例26-(i)相同之方法處理，得到標題化合物(R2)1.51g(98%)。
MS(ESI)m/z：1056(M+Na)+。
使用實施例36-(ii)之標題化合物(R2)1.40g(1.36mmol)，以與實施例26-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(R3)1.22g(85%)。
MS(ESI)m/z：1074(M+Na)+。
使用實施例36-(iii)之標題化合物(R3)1.10g(1.05mmol)，以與實施例14-(iv)相同之方法處理，得到標題化合物(R4)976mg(91%)。
MS(ESI)m/z：1040(M+Na)+。
於-50℃之液體氨50ml中添加金屬鈉500mg以及實施例36-(iv)之標題化合物(R4)1.00g(0.98mmol)之THF 5ml溶液，在同溫下使其反應0.5小時。於反應液中添加MeOH至顏色消失為止並濃縮。於殘渣中添加水10ml，在110℃下加熱0.5小時。反應結束後，在冰冷下添加1N aq.HCl並中和後，以離子交換層析法(CG50)純化，得到標題化合物(R5)186mg(39%)。
MS(ESI)m/z：490(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.44(3H,d,H-6”),5.25(1H,d,H-1’),5.51(1H,d,H-1”)and 6.03(2H,s,H-5 and H-6)。
於實施例36-(v)之標題化合物(R5)100mg(0.20mmol)之10ml水溶液中添加氧化鉑，於氫環境中在室溫下進行接觸還原3小時。過濾後，將反應液以離子交換層析法(CG50)純化，得到標題化合物(R6)92.1mg(92%)。
MS(ESI)m/z：492(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.46(3H,d,H-6”),1.42-1.67(3H,m,H-2ax,-6ax and-5ax),2.25(1H,m,H-6eq),2.41-2.52(2H,m,H-3’eq and-5eq),5.34(1H,d,H-1’)and 5.70(1H,d,H-1”)。
使用實施例17-(i)之標題化合物(E1)1.46g(0.97mmol)，以與實施例14-(iv)以及實施例12-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(S-a)939mg(作為TFA鹽93%)。
MS(ESI)m/z：974(M+Na)+。
使用實施例38-(i)之標題化合物(S-a)221mg(作為TFA鹽0.21mmol)，以與實施例1-(iv)相同之方法處理，得到作為無色固體之標題化合物(S2-a)209mg(95%)。
MS(ESI)m/z：1064(M+Na)+。
使用實施例38-(ii)之標題化合物(S2-a)150mg
(0.15mmol)，以與實施例1-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(S1-a)38mg(47%)。
MS(ESI)m/z：538(M+H)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.65(1H,q,H-5ax),2.64-2.79(7H,m,H-5eq,7’-NMe and 4”-NMe),5.29(1H,d,H-1’)and 5.67(1H,d,H-1”)。
使用實施例38-(ii)之標題化合物(S2-a)96mg(0.09mmol)與N-Boc-2-aminoacetaldehyde 18mg，以與實施例3相同之方法進行處理，得到標題化合物(S1-b)34mg(72%)。
MS(ESI)m/z：567(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.66(1H,q,H-5ax),2.68-2.78(4H,m,H-5eq and 7’-NMe),2.92(1H,t,H-4”),3.01-3.13[5H,m,H-1 and 4”-NH2Et(β,α)],5.30(1H,d,H-1’)and 5.69(1H,d,H-1”)。
使用實施例38-(i)之標題化合物(S2-a)200mg(作為TFA鹽0.2mmol)與3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 48mg，以與實施例1-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(S1-c)62.5mg(53%)。
MS(ESI)m/z：581(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.91-2.05[2H,m,4”-NH2Pr(β)and H-3’ax],2.65-2.78(4H,m,H-5eq and 7’-NMe),2.88(1H,t,H-4”),2.94-3.09[6H,m,H-1,-7’ and 4”-NH2Pr(α,γ)],3.63(1H,dd,H-6),5.28(1H,d,H-1’)and 5.67(1H,d,H-1”)。
使用實施例38-(i)之標題化合物(S-a)
190mg(作為TFA鹽0.2mmol)與1,3-bis[(benzyloxycarbonyl)amino]propan-2-one 90mg，以與實施例1-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(S1-d)70.5mg(59%)。
MS(ESI)m/z：596(M+1)+；1H NMR(DCl-D2O,500MHz)：δ 1.45(1H,q,J=12Hz,H-5ax),1.75(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),2.01(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.35(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12Hz,H-3,eq),2.45(1H,dt,J=4,4 and 12.5Hz,H-2eq),2.67(1H,t,J=10Hz,H-4”),2.75(3H,s,NCH3),3.34(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),4.55(1H,t,J=3Hz,H-6’),5.13(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.35(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)and 5.38(1H,d,J=4Hz,H-1”)。
使用實施例38-(i)之標題化合物(S-a)290mg(作為TFA鹽0.3mmol)與Goodman試藥310mg，以與實施例10相同之方法進行處理，得到標題化合物(S1-e)76.2mg(45%)。
MS(ESI)m/z：566(M+1)+；1H NMR(DCl-D2O,500MHz)：δ 1.76(1H,q,H-5ax),2.46(1H,ddd,H-5eq),5.36(1H,d,H-1’)and 5.45(1H,d,H-1”)；13C NMR(DCl-D2O,125MHz)：δ 157.52(C=NH)。
使用實施例12-(v)之標題化合物(B4)2.52g(作為TFA鹽2.3mmol)，以與實施例1-(iv)相同之方法進行處理，得到作為無色固體之標題化合物(S2-b)2.34g(96%)。
MS(ESI)m/z：1080(M+Na)+。
使用實施例43-(i)之標題化合物(S2-b)320mg(0.30mmol)與37%甲醛水溶液0.1ml，以與實施例1-(v)相同之方法進行處理，得到標題化合物(S1-f)113mg(72%)。
MS(ESI)m/z：554(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 2.77(6H,s,4”-NMe and 7’-NMe),4.55(1H,t,H-5),5.35(1H,d,H-1’)and 5.68(1H,d,H-1”)。
使用實施例43-(i)之標題化合物(S2-b)342mg(0.32mmol)與N-Boc-2-aminoacetaldehyde 52mg，以與實施例3相同之方法進行處理，得到標題化合物(S1-g)94.5mg(51%)。
MS(ESI)m/z：583(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 3.02-3.14(4H,m,4”-NH2Et(β,α)),4.57(1H,m,H-5),5.34(1H,d,H-1’)and 5.70(1H,d,H-1”)。
使用實施例43-(i)之標題化合物(S2-b)333mg(0.31mmol)與3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 80mg，以與實施例1-(v)相同之方法進行處理，得到標題化合物(S1-h)87.1mg(48%)。
MS(ESI)m/z：597(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.98[2H,m,4”-NH2Pr(β)],2.92-3.08(5H,m,H-7’ and 4”-NH2Pr(α,γ)),4.65(1H,m,H-5),5.33(1H,d,H-1’)and 5.66(1H,d,H-1”)。
使用實施例12-(v)之標題化合物(B4)250mg(作為TFA鹽0.23mmol)與1,3-bis[(benzyloxycarbonyl)amino]propan-2-one 90mg，以與實施例1-(v)相同之方法進行處理，得到標題化合物(S1-i)73.4mg(54%)。
MS(ESI)m/z：596(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ 1.70(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),2.03(1H,q,J=12Hz,H-3”ax),2.36(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12Hz,H-3’eq),2.43(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12.5Hz,H-2eq),2.65(1H,t,J=10Hz,H-4”),2.73(3H,s,NCH3),3.29(1H,dd,J=3 and 8.5 Hz,H-7”),3.95(1H,dd,J=2.5 and 11Hz,H-4),4.46(1H,t,J=2.5Hz,H-5eq),4.50(1H,t,J=3Hz,H-6’),5.16(1H,d,J=8.5Hz,H-8’)and 5.37(2H,d,J=4Hz,H-1’ and H-1”)。
使用實施例12-(v)之標題化合物(B4)285mg(作為TFA鹽0.26mmol)與Goodman試藥
273mg，以與實施例10相同之方法處理，得到標題化合物(S1-j)65.8mg(43%)。
MS(ESI)m/z：550(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ1.71(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),2.05(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.38(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12 Hz,H-3’eq),2.46(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12.5Hz,H-2eq),2.75(3H,s,NCH3),3.31(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),3.52(1H,t,J=10Hz,H-4”),4.47(1H,slightly br t,J=~2.5Hz,H-5),4.51(1H,slightly br t,J=~3Hz,H-6’),5.19(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.39(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)and 5.45(1H,d,J=4Hz,H-1”)。
使用實施例13-(i)之標題化合物(B6)305mg(作為TFA鹽0.32mmol)與Goodman試藥280mg，以與實施例10相同之方法處理，得到標題化合物(S1-k)77.1mg(45%)。
MS(ESI)m/z：552(M+1)+；1H NMR
(TFA salt,500MHz,D2O)：δ 1.80(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),2.05(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.38(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12Hz,H-3’eq),2.51(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12.5Hz,H-2eq),2.74(3H,s,NCH3),3.32(1H,dd,J=2.5 and 8.5Hz,H-7’),3.52(1H,t,J=10Hz,H-4”),4.14(1H,ddd,J=~1.5,11 and 26Hz,H-4),4.52(1H,slightly br t,J=~3Hz,H-6’),5.35(1H,slightly br dt,J=~2,~2 and 52Hz,H-5),5.19(1H,d,J=8.5Hz,H-8’)and 5.43~5.57(2H,H-1’ and H-1”)。
使用實施例36-(ii)之標題化合物(R2)3.50g(2.6mmol)，以與實施例14-(vi)相同之方法得到標題化合物(T1)2.58g(作為TFA鹽94%)。
MS(ESI)m/z：956(M+Na)+。
使用實施例49-(i)之標題化合物1.46g(作為TFA鹽1.3mmol)，以與實施例1-(iv)相同之方法處理，得到作為無色固體之標題化合物(T3)1.38g(92%)。
MS(ESI)m/z：1046(M+Na)+。
使用實施例49-(ii)之標題化合物(T3)310mg(0.30mmol)與37%甲醛水溶液0.1ml，以與實施例1-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(T2-a)97.3mg(62%)。
MS(ESI)m/z：522(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.42-1.67(3H,m,H-2ax,-6ax and-5ax),2.25(1H,m,H-6eq),2.41-2.52(2H,m,H-3’eq and-5eq),2.75(6H,s,4”-NMe and 7’-NMe),5.32(1H,d,H-1’)and 5.71(1H,d,H-1”)。
使用實施例49-(ii)之標題化合物(T3)300mg(0.29mmol)與N-Boc-2-aminoacetaldehyde 50mg，以與實施例3相同之方法處理，得到標題化合物(T2-b)96.5mg(61%)。
MS(ESI)m/z：551(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.43-1.67(3H,m,H-2ax,-6ax and-5ax),2.25(1H,m,H-6eq),2.39-2.51(2H,m,H-3’eq and-5eq),3.02-3.14[4H,m,4”-NH2Et(α,β)],5.32(1H,d,H-1’)and 5.70(1H,d,H-1”)。
使用實施例49-(ii)之標題化合物(T3)303mg(0.29mmol)與3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 80mg，以與實施例1-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(T2-c)88.2mg(54%)。
MS(ESI)m/z：565(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.43-1.67(3H,m,H-2ax,-6ax and-5ax),2.25(1H,m,H-6eq),2.39-2.50(2H,m,H-3’eq and H-5eq),2.92-3.08[5H,m,H-7’ and 4”-NH2Pr(α,γ)],5.31(1H,d,H-1’)and 5.70(1H,d,H-1”)。
使用實施例49-(i)之標題化合物(T3)301mg(作為TFA鹽0.29mmol)與1,3-bis[(benzyloxycarbonyl)amino]propan-2-one 100mg，以與實施例1-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(T2-d)76.4mg(47%)。
MS(ESI)m/z：580(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ 1.33(1H,slightly br dq,J=~3.5,~12,~12 and ~12Hz,H-5ax),1.52(1H,dq,J=3,13,13 and 13Hz,H-6ax),1.72(1H,q,J=12Hz,H-2ax),2.00(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.15(1H,m,H-6eq),2.34(1H,dt,J=4,4 and 12Hz,H-3’eq),2.42
(2H,m,H-2eq and H-5eq),2,67(1H,t,J=10Hz,H-4”),2.75(3H,s,NCH3),3.34(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),4.54(1H,t,J=3Hz,H-6’),5.16(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.34(1H,d,J=4Hz,H-1’)and 5.38(1H,d,J=4Hz,H-1”)。
使用實施例49-(i)之標題化合物(T3)275mg(作為TFA鹽0.26mmol)與Goodman試藥270mg，以與實施例10相同之方法處理，得到標題化合物(T2-e)61.3mg(43%)。
MS(ESI)m/z：550(M+1)+。
使用實施例14-(iv)之標題化合物(C5)1.78g(作為TFA鹽1.7mmol)，以與實施例1-(iv)相同之方法處理，得到作為無色固體之標題化合物(S2-c)1.63g(92%)。
MS(ESI)m/z：1064(M+Na)+。
使用實施例54-(i)之標題化合物(S2-c)300mg(0.29mmol)與37%甲醛水溶液0.1ml，以與實施例1-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(S1-1)105mg(67%)。
MS(ESI)m/z：538(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.72(1H,ddd,H-6ax),2.35-2.43(2H,m,H-2eq and H-6eq),2.75(6H,s,4”-NMe and 7’-NMe),4.67(1H,m,H-5),5.34(1H,d,H-1’)and 5.70(1H,d,H-1”)。
使用實施例54-(i)之標題化合物(S2-c)302mg(0.29mmol)與N-Boc-2-aminoacetaldehyde 52mg，以與實施例3相同之方法處理，得到標題化合物(S1-m)87.0mg(53%)。
MS(ESI)m/z：566(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.70(1H,ddd,H-6ax),2.32-2.41(2H,m,H-2eq and 6eq),3.02-3.14[4H,m,4”-NH2Et(α,β)],4.62-4.68(2H,m,H-6’ and H-5),5.24(1H,d,H-8’),5.32(1H,d,H-1’),5.68(1H,d,H-1”)。
使用實施例54-(i)之標題化合物(S2-c)303mg(0.29mmol)與3-[(benzyloxycarbonyl)amino]propionaldehyde 83mg，以與實施例1-(v)相同之
方法處理，得到標題化合物(S1-n)79.1mg(47%)。
MS(ESI)m/z：581(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.68(1H,ddd,H-6ax),1.92-1.98(2H,m,4”-NH2Pr(β)),2.31-2.40(2H,m,H-2eq and-6eq),2.92-3.08(5H,m,H-7’ and 4”-NH2Pr(α,γ)),4.65(1H,m,H-5),5.30(1H,d,H-1’)and 5.66(1H,d,H-1”)。
使用實施例14-(vi)之標題化合物(C5)285mg(作為TFA鹽0.26mmol)與Goodman試藥273mg，以與實施例10相同之方法處理，得到標題化合物(S1-o)67.5mg(46%)。
MS(ESI)m/z：566(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ 1.74(1H,ddd,H-6ax),2.36-2.42(2H,m,H-2eq and-6eq),4.68(1H,m,H-5),5.35(1H,d,H-1’)and 5.75(1H,d,H-1”)；13C NMR(25% ND3-D2O,125MHz)：δ 158.3(C=NH)。
使用實施例26-(iv)之標題化合物(L4)83.9mg(作為TFA鹽0.081mmol)與1,3-bis[(benzyloxycarbonyl)amino]propan-2-one 57mg，以與實施例1-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(S1-p)18.1mg(39%)。
MS(ESI)m/z：580(M+1)+；1H NMR(DCl-D2O,500MHz)：δ 1.22(3H,d,J=6Hz,CH3-6”),1.45(1H,q,J=12Hz,H-5ax),1.75(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),2.00(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.38(1H,t,J=10Hz,H-4”),2.45(1H,dt,J=4,4 and 12.5Hz,H-2eq),2.67(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12Hz,H-5eq),2.75(3H,s,NCH3),3.34(1H,dd,J=2.5 and 8.5Hz,H-7’),4.55(1H,t,J=2.5Hz,H-6’),5.13(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.32(1H,d,J=4Hz,H-1”)and 5.35(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)。
使用實施例26-(iv)之標題化合物(L4)100mg(作為TFA鹽0.095mmol)與Goodman試藥81.8mg，以與實施例10相同之方法處理，得到標題化合物(S1-q)12.2mg(23%)。
MS(ESI)m/z：550(M+1)+；1H NMR(DCl-D2O,500MHz)：δ 1.21(3H,d,H-6”),1.78(1H,q,H-5ax),2.45(1H,ddd,H-5eq),5.35(1H,d,H-1’)and 5.38(1H,d,H-1”)；13CNMR(DCl-D2O,125MHz)：δ 157.41(C=NH)。
使用實施例27-(vii)之標題化合物(M6)1.45g(1.05mmol)，以與實施例14-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(U1)1.09g(97%)。
MS(ESI)m/z：1092(M+Na)+。
使用實施例60-(i)之標題化合物(U1)1.00g(0.94mmol)以及NaH 45mg，以與實施例1-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(U2)866mg(96%)。
MS(ESI)m/z：984(M+Na)+。
使用實施例60-(ii)之標題化合物(U2)801mg(0.83mmol)，以與實施例1-(iii)相同之方法處理，得到標題化合物(U3)713mg(92%)。
MS(ESI)m/z：958(M+Na)+。
使用實施例60-(iii)之標題化合物(U3)735mg(作為TFA鹽0.70mmol)與Goodman試藥550mg，以與實施例10相同之方法處理，得到標題化合物(U4-a)174mg(45%)。
MS(ESI)m/z：550(M+Na)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ 1.46(1H,q,J=12Hz,H-5ax),1.73(1H，q,J=12.5Hz,H-2ax),1.84(1H,q,J=12Hz,H-3”ax),2.00(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.15(1H,dt,J=4,4 and 12Hz,H-3”eq),2.36(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12 Hz,H-3’eq),2.46(1H,dt,J=4,4 and 12.5Hz,H-2eq),2.67(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12Hz,H-5eq),2.77(3H,s,NCH3),3.32(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),4.52(1H,slightly br t,J=~2.5Hz,H-6’),5.22(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.33(1H,d,J=4Hz,H-1”)and 5.35(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)。
將式(A3)所表示之化合物300mg(0.31mmol)溶解於DMF2ml中，添加三乙胺0.16ml以及N-(tert-丁氧基羰基)甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯122mg，在室溫下使其反應8小時。反應結束後，減壓濃縮後溶解於1-丁醇中，並以水洗淨。將有機層減壓濃縮後，以與實施例10相同之方法處理，得到標題化合物(V1-a)131mg(71%)。
MS(ESI)m/z：597(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.58(1H,q,H-2ax),2.03(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.34(1H,dt,H-3’eq),2.50(1H,dt,H-2eq),2.75(3H,s,NCH3),3.62(2H,s,CH2(甘胺醯基)),5.28(1H,d,H-8’),5.50(1H,d,H-1’)and 5.75(1H,d,H-1”)。
使用式(A3)所表示之化合物300mg(0.31mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)肌胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯122mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-b)125mg(66%)。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.58(1H,q,H-2ax),2.05(1H,q,H-3’ax),2.33(1H,dt,H-3’eq),2.51(1H,dt,J=4,4 and 12.5Hz,H-2eq),2.75(3H,s,7’-NCH3),2.65(3H,s,NCH3(肌胺酸基)),3.60以及3.64(各1H，各d,CH2(肌胺酸基)),5.29(1H,d,H-8’),5.52(1H,d,H-1’)and 5.76(1H,d,H-1”)。
使用式(A3)所表示之化合物300mg(0.31mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)-L-丙胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯125mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-c)121mg(64%)。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.58(1H,q,H-2ax),
1.65(3H,d,C-CH3(丙胺醯基)),2.04(1H,q,H-3’ax),2.35(1H,dt,H-3’eq),2.50(1H,dt,H-2eq),2.76(3H,s,7’-NCH3),3.83-3.89(1H,m,CH(丙胺醯基)),5.27(1H,d,H-8’),5.50(1H,d,H-1’)and 5.75(1H,d,H-1”)。
使用式(A3)所表示之化合物300mg(0.31mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)-D-丙胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯125mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-d)115mg(61%)。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.58(1H,q,H-2ax),1.65(3H,d,Me(丙胺醯基)),2.04(1H,q,H-3’ax),2.35(1H,dt,H-3’eq),2.50(1H,dt,H-2eq),2.76(3H,s,7’-NCH3),3.83-3.89(1H,m,CH(丙胺醯基)),5.27(1H,d,H-8’),5.50(1H,d,H-1’)and 5.75(1H,d,H-1”)。
使用式(A3)所表示之化合物300mg(0.31mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)-L-絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯138mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-e)128mg(66%)。
MS(ESI)m/z：627(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.58(1H,q,H-2ax),2.03(1H,q,H-3’ax),2.35(1H,dt,H-3’eq),2.50(1H,dt,H-2eq),2.75(3H,s,7’-NCH3),4.13-4.20(2H,m,CH2(絲胺醯基)),4.30(1H,t,CH(絲胺醯基)),5.28(1H,d,H-8’),5.50(1H,d,H-1’)and 5.76(1H,d,H-1”)。
使用式(A3)所表示之化合物300mg(0.31mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)-D-絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯138mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-f)122mg(63%)。
MS(ESI)m/z：627(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.57(1H,q,H-2ax),2.03(1H,q,H-3’ax),2.34(1H,dt,H-3’eq),2.50(1H,dt,H-2eq),2.76(3H,s,7’-NCH3),4.13-4.20(2H,m,CH2(絲胺醯基)),4.30(1H,t,CH(絲胺醯基)),5.28(1H,d,H-8’),5.50(1H,d,H-1’)and 5.76(1H,d,H-1”)。
使用式(A3)所表示之化合物300mg(0.31
mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)-β-丙胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯125mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-g)120mg(63%)。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.58(1H,q,H-2ax),2.03(1H,q,H-3’ax),2.35(1H,dt,H-3’eq),2.50(1H,dt,H-2eq),2.65(2H,t,CH2(β-丙胺醯基)),2.75(3H,s,7’-NCH3),3.17(2H,t,CH2(β-丙胺醯基)),5.28(1H,d,H-8’),5.50(1H,d,H-1’)and 5.75(1H,d,H-1”)。
使用式(A3)所表示之化合物300mg(0.31mmol)以及N-(p-甲氧基苄基氧基羰基)-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯158mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-h)105mg(54%)。
MS(ESI)m/z：627(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.57(1H,q,H-2ax),2.03(1H,q,H-3’ax),2.35(1H,dt,H-3’eq),2.50(1H,
dt,H-2eq),2.75(3H,s,7’-NCH3),3.20(1H,dd,CH2(異絲胺醯基)),3.33(1H,dd,CH2(異絲胺醯基)),4.55(1H,t,CH(異絲胺醯基)),5.27(1H,d,H-8’),5.52(1H,d,H-1’)and 5.76(1H,d,H-1”)。
使用式(B4)所表示之化合物200mg(0.20mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯88.2mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-i)76.1mg(64%)。
MS(ESI)m/z：597(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.35(1H,q,H-2ax),1.99(1H,q,H-3’ax),2.25(1H,dt,H-3’eq),2.34(1H,dt,H-2eq),2.64(3H,s,7’-NCH3),3.63(2H,s,CH2(甘胺醯基)),4.53(1H,t,H-5),5.18(1H,H-8’),5.25(1H,d,H-1’)and 5.67(1H,d,H-1”)。
使用式(B4)所表示之化合物200mg(0.20mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)肌胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯95.2mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-j)81.5mg(65%)。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.40(1H,q,H-2ax),2.04(1H,q,H-3’ax),2.30(1H,dt,H-3,eq),2.43(1H,dt,H-2eq),2.64(3H,s,7’-NCH3),2.70(3H,s,NCH3(肌胺酸基)),3.57以及3.62(各1H，各d,CH2(肌胺酸基)),4.56(1H,t,H-5),5.22(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.32(1H,d,H-1’)and 5.69(1H,d,H-1”)。
使用式(B4)所表示之化合物200mg(0.20mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)-L-丙胺酸之N-羥基琥
珀醯亞胺酯96.3mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-k)121mg(64%)。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.39(1H,q,H-2ax),1.65(3H,d,CH3(丙胺醯基)),2.03(1H,q,H-3’ax),2.31(1H,dt,H-3’eq),2.43(1H,dt,H-2eq),2.65(3H,s,7’-NCH3),3.85-3.90(1H,m,CH(丙胺醯基)),4.53(1H,t,H-5),5.21(1H,d,H-8’),5.31(1H,d,H-1’)and 5.67(1H,d,H-1”)。
使用式(B4)所表示之化合物200mg(0.31mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)-L-絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯92.0mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-l)83.4mg(65%)。
MS(ESI)m/z：627(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.39(1H,q,H-2ax),2.03(1H,q,H-3’ax),2.31(1H,dt,H-3’eq),2.43(1H,dt,H-2eq),2.65(3H,s,7’-NCH3),4.13-4.20(2H,m,
CH2(絲胺醯基)),4.30(1H,t,CH(絲胺醯基)),4.55(1H,t,H-5),5.21(1H,d,H-8’),5.30(1H,d,H-1’)and 5.68(1H,d,H-1”)。
使用式(B4)所表示之化合物200mg(0.20mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)-β-丙胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯95.5mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-m)79.6mg(65%)。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.35(1H,q,H-2ax),1.99(1H,q,H-3’ax),2.25(1H,dt,H-3’eq),2.38(1H,dt,H-2eq),2.64(3H,s,7’-NCH3),2.67(2H,t,CH2(β-丙胺醯基)),3.15(2H,t,CH2(β-丙胺醯基)),5.16(1H,d,H-8’),4.50(1H,t,H-5),5.25(1H,d,H-1’)and 5.63(1H,d,H-1”)。
使用式(B4)所表示之化合物200mg(0.20mmol)以及N-(p-甲氧基苄基氧基羰基)-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯105mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-n)77.5mg(62%)。
MS(ESI)m/z：627(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.34(1H,q,H-2ax),1.98(1H,q,H-3’ax),2.24(1H,dt,H-3’eq),2.37(1H,dt,H-2eq),2.61(3H,s,7’-NCH3),3.08(1H,dd,CH2(異絲胺醯基)),3.33(1H,dd,CH2(異絲胺醯基)),4.43(1H,t,CH(異絲胺醯基)),4.51(1H,t,H-5),5.15(1H,d,H-8’),5.24(1H,d,H-1’)and 5.65(1H,d,H-1”)。
使用式(C5)所表示之化合物170mg(0.18mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯79.4mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-o)77.5mg(74%)。
MS(ESI)m/z：581(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.48(1H,q,H-2ax),1.72(1H,q,H-6ax),2.07(1H,q,H-3’ax),2.37(1H,dt,H-3’eq),2.40(1H,dt,H-6eq),2.48(1H,dt,H-2eq),2.63(3H,s,7’-NCH3),3.72(2H,s,CH2(甘胺醯基)),4.69(1H,dd,H-5),5.26(1H,d,H-8’),5.35(1H,d,H-1’)and 5.74(1H,d,H-1”)。
使用式(C5)所表示之化合物170mg(0.18mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)肌胺酸之N-羥基琥珀
醯亞胺酯85.5mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-p)70.6mg(66%)。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.48(1H,q,H-2ax),1.72(1H,q,H-6ax),2.08(1H,q,H-3’ax),2.37(1H,dt,H-3’eq),2.40(1H,dt,H-6eq),2.48(1H,dt,H-2eq),2.68(3H,s,7’-NCH3),2.73(3H,s,NMe(肌胺酸基)),3.63以及3.67(各1H，各d,CH2(肌胺酸基)),4.65(1H,dd,H-5),5.26(1H,d,H-8’),5.35(1H,d,H-1’)and 5.75(1H,d,H-1”)。
使用式(C5)所表示之化合物170mg(0.18mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)-β-丙胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯86.0mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-q)72.1mg(67%)。
MS(ESI)m/z：595(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.48(1H,q,H-2ax),
1.73(1H,q,H-6ax),2.08(1H,q,H-3’ax),2.37(1H,dt,H-3’eq),2.42(1H,dt,H-6eq),2.48(1H,dt,H-2eq),2.70(3H,s,7’-NCH3),2.73(2H,t,CH2(β-丙胺醯基)),3.18(2H,t,CH2(β-丙胺醯基)),4.69(1H,dd,H-5),5.26(1H,d,H-8’),5.37(1H,d,H-1’)and 5.77(1H,d,H-1”)。
使用式(C5)所表示之化合物170mg(0.18mmol)以及N-(p-甲氧基苄基氧基羰基)-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯94.5mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-r)70.5mg(64%)。
MS(ESI)m/z：611(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.48(1H,q,H-2ax),1.73(1H,q,H-6ax),2.08(1H,q,H-3’ax),2.37(1H,dt,H-3’eq),2.42(1H,dt,H-6eq),2.48(1H,dt,H-2eq),2.74(3H,s,7’-NCH3),3.20(1H,dd,CH2(異絲胺醯基)),3.45(1H,dt,CH2(異絲胺醯基)),4.54(1H,q,CH(異絲胺醯基)),4.69(1H,dd,H-5),5.26
(1H,d,H-8’),5.37(1H,d,H-1’)and 5.77(1H,d,H-1”)。
於實施例16-(i)之標題化合物(D1)1.31g(0.87mmol)之1,4-二氧陸圜20ml的溶液中添加4N NaOH水溶液3.4ml，在室溫下使其反應2小時。於反應液中添加2N HCl並中和後，進行減濃縮後將殘渣以水洗淨。進一步以異丙醚洗淨，將固體溶解於90% TFA-MeOH溶液10ml中，在室溫下使其反應2小時。將反應液進行減壓濃縮，將殘渣以異丙醚洗淨並乾燥後，得到作為無色固體之標題化合物(W1)937mg(作為TFA鹽90%)。
MS(ESI)m/z：967(M+1)+。
使用實施例79-(i)之標題化合物(W1)254mg(2作為TFA鹽0.21mmol)與Goodman試藥253mg，以與實施例10相同之方法處理，得到標題化合物(W2-a)45.5mg(37%)。
MS(ESI)m/z：581(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ 1.82(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),2.03(1H,q,J=12Hz,H-3ax),2.40(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12Hz,H-3’eq),2.53(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12.5Hz,H-2eq),2.74(3H,s,NCH3),3.30(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),3.52(1H,t,J=10Hz,H-4”),3.58(1H,dd,J=2.5 and 10Hz,H-5’),3.80(1H,t,J=10Hz,H-3”),4.04(1H,dd,J=4 and 11Hz,H-6),4.18(1H,t,J=4Hz,H-5),4.23(1H,dd,J=4 and 11Hz,H-4),4.54(1H,slightly br t,J=2.5Hz,H-6’),5.19(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.41(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)and 5.44(1H,d,J=4Hz,H-1”)。
使用實施例79-(i)之標題化合物(W1)254mg(2作為TFA鹽0.21mmol)與N-(tert-丁氧基羰基)甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯90.0mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(W2-b)40.1mg(34%)。
MS(ESI)m/z：596(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ 1.81(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),2.03(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.40(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12Hz,H-3’eq),2.54(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12.5Hz,H-2eq),2.75(3H,s,NCH3),3.31(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),3.95(1H,dt,J=4.5,4.5 and 11Hz,H-4’),4.04(1H,dd,J=4 and 11Hz,H-6),4.14(1H,dd,J=4 and 11Hz,H-4),4.18(1H,t,J=4Hz,H-5),4.54(1H,slightly br t,J=~2.5Hz,H-6’),5.20(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.41(1H,d,J=3.8Hz,H-1’)and 5.44(1H,d,J=4Hz,H-1”)。
使用實施例79-(i)之標題化合物(D2)
254mg(2作為TFA鹽0.21mmol)以及N-(p-甲氧基羰基)-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯105mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(W2-c)46.6mg(49%)。
MS(ESI)m/z：626(M+1)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ1.87(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),2.03(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.42(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12Hz,H-3’eq),2.57(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12.5Hz,H-2eq),2.75(3H,s,NCH3),4.42(1H,dd,J=4 and 8Hz,COCH(OH)),4.56(1H,slightly br t,J=~3Hz,H-6’),5.20(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.42(1H,d,J=4Hz,H-1’)and 5.44(1H,d,J=4Hz,H-1”)。
使用實施例28-(i)之標題化合物(M8)1.47g(1.05mmol)，以與實施例14-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(X1-a)1.08g(95%)。
MS(ESI)m/z：1108(M+Na)+。
使用實施例82-(i)之標題化合物(X1-a)1.03g(0.95mmol)以及NaH 45mg，以與實施例1-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(X2-a)891mg(96%)。
MS(ESI)m/z：1000(M+Na)+。
使用實施例82-(ii)之標題化合物(X2-a)870mg(0.89mmol)，以與實施例1-(iii)相同之方法處理，得到標題化合物(X3-a)881mg(作為TFA鹽93%)。
MS(ESI)m/z：974(M+Na)+。
使用實施例82-(iii)之標題化合物(X3-a)800mg(作為TFA鹽0.75mmol)與Goodman試藥600mg，以與實施例10相同之方法處理，得到標題化合物(X4-a)201mg(47%)。
MS(ESI)m/z：566(M+H)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ 1.69(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),1.82(1H,q,J=12Hz,H-3”ax),2.10(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.12(1H,dt,J=4,4 and 12Hz,H-3”eq),2.35(1H,dt,J=4,4 and 12Hz,H-3’eq),2.42(1H,dt,J=4,4 and 12.5Hz,H-2eq),2.74(3H,s,NCH3),3.29(1H,dd,J=2.5 and 8.5Hz,H-7’),4.44(1H,slightly br t,J=~2Hz,H-5),4.49(1H,slightly br t,J=~2.5Hz,H-6’),5.19(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.30(1H,d,J=3.5Hz,H-1”)and 5.36(1H,d,J=4Hz,H-1’)。
使用實施例28-(i)之標題化合物(M8’)722mg(0.52mmol)，以與實施例14-(v)相同之方法處理，得到標題化合物(X1-b)544mg(96%)。
MS(ESI)m/z：1110(M+Na)+。
使用實施例83-(i)之標題化合物(X1-b)500mg(0.46mmol)以及NaH 22mg，以與實施例1-(ii)相同之方法處理，得到標題化合物(X2-b)451mg(92%)。
MS(ESI)m/z：1002(M+Na)+。
使用實施例83-(ii)之標題化合物(X2-b)440mg(0.45mmol)，以與實施例1-(iii)相同之方法處理，得到標題化合物(X3-b)438mg(作為TFA鹽91%)。
MS(ESI)m/z：976(M+Na)+。
使用實施例83-(iii)之標題化合物(X3-b)400mg(作為TFA鹽0.37mmol)與Goodman試藥600mg，以與實施例10相同之方法處理，得到標題化合物(X4-b)105mg(50%)。
MS(ESI)m/z：568(M+H)+；1H NMR(TFA salt,500MHz,D2O)：δ 1.76(1H,q,J=12.5Hz,H-2ax),1.81(1H,q,J=12Hz,H-3”ax),2.02(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.12(1H,dt,J=4,4 and 12Hz,H-
3”eq),2.35(1H,dt,J=4.5,4.5 and 12Hz,H-3’eq),2.47(1H,dt,J=4,4 and 12.5Hz,H-2eq),2.74(3H,s,NCH3),3.30(1H,dd,J=3 and 8.5Hz,H-7’),4.10(1H,apparently dd,J=11 and 26Hz,H-4),4.49(1H,slightly br t,J=~2.5Hz,H-6’),5.19(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.30(1H,d,J=3.5Hz,H-1”),5.32(1H,apparently d,J=52Hz,H-5)and 5.43(1H,d,J=4Hz,H-1’)。
使用實施例33-(iii)之標題化合物(O3)1.00g(0.84mmol)，以與實施例14-(i)相同之方法處理，
得到標題化合物(Y1)1.05g(99%)。
MS(ESI)m/z：1286(M+Na)+。
使用實施例84-(i)之標題化合物(Y1)955mg(0.76mmol)，以與實施例34-(iii)相同之方法處理，得到標題化合物(Y2)732mg(79%)。
MS(ESI)m/z：1250(M+Na)+。
使用實施例84-(ii)之標題化合物(Y2)400mg(0.33mmol)，以與實施例27-(vii)相同之方法處理，得到標題化合物(Y3)77.5mg(45%)。
MS(ESI)m/z：524(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.38(1H,q,H-2ax),1.83(1H,q,J=12Hz,H-3’ax),2.15(1H,dt,H-2eq),2.21-2.27(1H,m,H-2”ax),2.28(1H,dt,H-3’eq),3.08(1H,dd,H-2”eq),4.18(1H,t,H-3”),4.31(1H,q,H-3”),4.53(1H,t,H-5),5.19(1H,d,J=8.5Hz,H-8’),5.07(1H,d,H-1”),5.28(1H,d,H-1’)and 5.63(1H,d,H-1”)。
使用式(B4)所表示之化合物200mg(0.20mmol)以及N-(tert-丁氧基羰基)-DL-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯105mg，以與實施例61相同之方法處理，得到標題化合物(V1-s)22.5mg(18%)以及實施例74之標題化合物(V1-n)20.8mg(17%)。
MS(ESI)m/z：627(M+1)+；1H NMR(25% ND3-D2O,500MHz)：δ1.33(1H,q,H-2ax),1.97(1H,q,H-3’ax),2.23(1H,dt,H-3’eq),2.36(1H,dt,H-2eq),2.61(3H,s,7’-NCH3),3.03(1H,dd,CH2(異絲胺醯基)),3.23(1H,dd,CH2(異絲胺醯基)),4.20(1H,t,H-4”),4.44(1H,dd,CH(異絲胺醯基)),4.49(1H,t,H-5),5.13(1H,d,H-8’),5.23(1H,d,H-1’)and 5.63(1H,d,H-1”)。
關於本發明新穎胺基配糖體抗生素中代表的實施例記
載化合物，將對於各種檢定菌的最小抑菌濃度(MIC，μg/mL)以根據日本化學療法學會法之洋菜盤稀釋法來測定。將結果表示於表1~6。
由表1~6之結果顯示本發明之化合物對於革蘭氏陽性菌以及革蘭氏陰性菌兩者具有抗菌活性。且，本發明之化合物已被驗證對於對既存抗生素之阿貝卡星(ABK)、阿米卡星(Amikacin；AMK)以及健大黴素(Gentamicin；GM)顯示耐性或低感受性之金黃葡萄球菌、肺炎桿菌、不動桿菌、鋸桿菌以及綠膿桿菌之耐性株、或低感受性株皆具有較強的抗菌力。
Claims (16)
- 一種一般式(I)所表示之化合物、或此等之藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，
- 如請求項1之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係一般式(I-1)所表示，
- 如請求項1之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係一般式(I-2)所表示，
- 如請求項1之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係一般式(I-3)所表示，
- 如請求項1之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係一般式(I-4)所表示，
- 如請求項1之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係一般式(I-5)所表示，
- 如請求項1之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或其溶劑合物，其係4”-N-甲基安痢黴素、4”-N-(3-胺基丙基)安痢黴素、4”-N-((1-胺基環戊基)甲基)安痢黴素、4”-N-(1,3-二胺基丙烷-2-基)安痢黴素、4”-N,N-雙(2-胺基乙基)安痢黴素、4”-N-(順-1,4-4-胺基環己基)安痢黴素、4”-N-(反-1,4-4-胺基環己基)安痢黴素、4”-N-(三亞甲亞胺基-3-基)安痢黴素、 4”-N-(1-甲基三亞甲亞胺基-3-基)安痢黴素、4”-脫氨-4”-胍基安痢黴素、4”-N-胍基乙基安痢黴素、5-表安痢黴素、5-去氧-5-表-5-氟安痢黴素、6-去氧-5-表安痢黴素、5,6-二去氧-5-氟安痢黴素、5-胺基-5-去氧-5-表安痢黴素、5-胺基-5-去氧安痢黴素、6-胺基-5,6-二去氧-5,6-二表-5-氟安痢黴素、5-胺基-5,6-二去氧安痢黴素、2”-胺基-2”-去氧-2”,3”-二表安痢黴素、3”-胺基-3”-去氧安痢黴素、3”-表安痢黴素、2”,3”-二表安痢黴素、6”-去氧-6”-氟安痢黴素、3”,6”-二去氧安痢黴素、5,6”-二去氧安痢黴素、5,3”-二去氧安痢黴素、3”-去氧-5-表安痢黴素、5,3”-二去氧-5-表-5-氟安痢黴素、6,3”-二去氧-5-表安痢黴素、5,6,3”-三去氧安痢黴素、5-胺基-5,3”-二去氧-5-表安痢黴素、 5,2”-二去氧-5,3”-二表-5-氟安痢黴素、5,3”-二表安痢黴素、6,6”-二去氧-5-表安痢黴素、5-烯酮-5,6,6”-三去氧安痢黴素、5,6,6”-三去氧安痢黴素、5-去氧-4”-N-甲基安痢黴素、4”-N-(2-胺基乙基)-5-去氧安痢黴素、4”-N-(3-胺基丙基)-5-去氧安痢黴素、5-去氧-4”-N-(1,3-二胺基丙烷-2-基)安痢黴素、4”-脫氨-5-去氧-4”-胍基安痢黴素、5-表-4”-N-甲基安痢黴素、4”-N-(2-胺基乙基)-5-表安痢黴素、4”-N-(3-胺基丙基)-5-表安痢黴素、4”-N-(1,3-二胺基丙烷-2-基)-5-表安痢黴素、4”-脫氨-5-表-4”-胍基安痢黴素、4”-脫氨-5-去氧-5-表-5-氟-4”-胍基安痢黴素、5,6-二去氧-4”-N-甲基安痢黴素、4”-N-(2-胺基乙基)-5,6-二去氧安痢黴素、4”-N-(3-胺基丙基)-5,6-二去氧安痢黴素、4”-N-(1,3-二胺基丙烷-2-基)-5,6-二去氧安痢黴素、4”-脫氨-5,6-二去氧-4”-胍基安痢黴素、6-去氧-5-表-4”-N-甲基安痢黴素、4”-N-(2-胺基乙基)-6-去氧-5-表安痢黴素、 4”-N-(3-胺基丙基)-6-去氧-5-表安痢黴素、4”-脫氨-6-去氧-5-表-4”-胍基安痢黴素、4”-N-(1,3-二胺基丙烷-2-基)-5,6”-二去氧安痢黴素、4”-脫氨-5,6”-二去氧-4”-胍基安痢黴素、4”-脫氨-5,3”-二去氧-4”-胍基安痢黴素、4”-N-甘胺醯基安痢黴素、4”-N-肌胺酸基安痢黴素、4”-N-(L-丙胺醯基)安痢黴素、4”-N-(D-丙胺醯基)安痢黴素、4”-N-(L-絲胺醯基)安痢黴素、4”-N-(D-絲胺醯基)安痢黴素、4”-N-(β-丙胺醯基)安痢黴素、4”-N-(L-異絲胺醯基)安痢黴素、5-表-4”-N-甘胺醯基安痢黴素、5-表-4”-N-肌胺酸基安痢黴素、4”-N-(L-丙胺醯基)-5-表安痢黴素、5-表-4”-N-(L-絲胺醯基)安痢黴素、4”-N-(β-丙胺醯基)-5-表安痢黴素、5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)安痢黴素、5-表-4”-N-(D-異絲胺醯基)安痢黴素、6-去氧-5-表-4”-N-甘胺醯基安痢黴素、6-去氧-5-表-4”-N-肌胺酸基安痢黴素、4”-N-(β-丙胺醯基)-6-去氧-5-表安痢黴素、 6-去氧-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)安痢黴素、5-胺基-4”-脫氨-5-去氧-5-表-4”-胍基安痢黴素、5-胺基-5-去氧-5-表-4”-N-甘胺醯基安痢黴素、5-胺基-5-去氧-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)安痢黴素、4”-脫氨-3”-去氧-5-表-4”-胍基安痢黴素、4”-脫氨-5,3”-二去氧-5-表-5-氟-4”-胍基安痢黴素、或2”-去氧-5,3”-二表安痢黴素。
- 一種醫藥組成物，其係包含如請求項1~7中任一項之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物而成。
- 如請求項8之醫藥組成物，其係用來預防或治療感染症。
- 如請求項8或9之醫藥組成物，其中，前述感染症為敗血症、感染性心內膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、尿道感染症、腸管感染症、腹膜炎、髓膜炎、眼科領域感染症、或耳鼻科領域感染症。
- 如請求項8~10中任一項之醫藥組成物，其中，前述感染症為二甲苯青黴素耐性金黃葡萄球菌(MRSA)、金黃葡萄球菌、大腸菌、肺炎桿菌、或綠膿桿菌所引起者。
- 如請求項1~7中任一項之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係用來使用於療法。
- 如請求項1~7中任一項之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物，其係用來使用於感染症之預防或治療中。
- 一種如請求項1~7中任一項之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物之使用，其係用來製造以感染症之預防或治療為目的之藥劑。
- 一種方法，其係預防或治療感染症之方法，其係包含對動物投予治療上有效量之如請求項1~7中任一項之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物而成。
- 一種抗菌劑，其係包含如請求項1~7中任一項之化合物、或其藥學上可容許之鹽、或此等之溶劑合物而成。
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