TW201839005A - 對多重耐藥菌有效之新穎胺基糖苷抗生素 - Google Patents
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Abstract
本發明係揭示以下一般式(I)所示之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，以及含有該等之醫藥組成物、該等用於感染症的預防或治療之用途、使用該等之感染症之預防或治療方法。一般式(I)所示之化合物對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌兩者具有抗菌活性，在此等菌所引發之感染症的預防或治療中屬有用。
Description
本發明係關於新穎的胺基糖苷抗生素及包含該胺基糖苷抗生素之醫藥組成物。
胺基糖苷抗生素為與β-內醯胺藥物或喹啉酮(quinolone)藥物同樣地對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌兩者具有抗菌活性之抗生素，但在既存的醫藥品中並未見到包含此等在內廣泛涵蓋至耐藥菌者，此外，如以下所示，在開發上亦招致困難。
近年來，二甲苯青黴素(methicillin)耐藥性金黃色葡萄球菌(以下，稱為「MRSA」)所引發之感染病例無論國內外皆急速地增加，MRSA在臨床上係作為嚴重的感染症之起因菌而成為問題，正著手進行其治療劑的檢討。
對於二甲苯青黴素耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)，已報導屬於胺基糖苷抗生素之一種之地貝卡星(dibekacin)之1位的胺基經胺基羥基丁酸(HABA)醯化而得之(S)-1-N-(4-胺基-2-羥基丁醯基)地貝卡星(阿貝卡星(arbekacin))屬有效(非專利文獻1)，事實上，阿貝卡星自1990年末起已作為MRSA感染症之特效藥在日本國內使用。
然而，阿貝卡星自開始使用作為MRSA感染症治療藥起已經過20年以上，已出現對阿貝卡星顯示出耐藥性之MRSA，成為臨床上之問題。
此外，最近，不僅以MRSA為首之革蘭氏陽性菌，在大腸菌、肺炎桿菌、沙雷氏菌(Serratia)、不動桿菌(Acinetobacter)、綠膿菌等革蘭氏陰性菌中，多重耐藥菌亦增加。此等細菌大多亦對以往的胺基糖苷劑、β-內醯胺劑及新喹啉酮劑顯示出耐藥性，此等經常引起難治性感染症。
對於多重耐藥性大腸菌或多重耐藥性不動桿菌等多重耐藥性革蘭氏陰性菌，已報導屬於胺基糖苷抗生素之一種之西梭黴素(sisomicin)之1位的胺基經胺基羥基丁酸(HABA)醯化，並且6’位的胺基經烷化而得之(S)-1-N-(4-胺基-2-羥基丁醯基)-6’-N-羥基乙基西梭黴素(普拉唑黴素(plazomicin))屬有效(專利文獻1)。
然而，儘管普拉唑黴素對一部分多重耐藥性革蘭氏陰性菌顯示出有效性，但對產生甲基化酶之耐藥性革蘭氏陰性菌卻無效，關於基礎抗菌力或安全性亦稱不上充分。
再者，已記述阿普拉黴素(apramycin)對幾乎所有的胺基糖苷系抗生素皆無效之碳青黴烯(carbapenem)耐藥性革蘭氏陰性菌屬中等程度地有效(非專利文獻2)。雖然已揭示將此阿普拉黴素之5位、6位或6”位羥基進行化學修飾而得之化合物(專利文獻2、3及4)，並且已揭示將阿普拉黴素之1位或4”位的胺基進行化學修飾而得之化合物(專利文獻5及6)，但所有化合物針對對耐藥菌之有效性皆未被明確揭示。 [先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：國際公開第2009／067692號 專利文獻2：日本專利特開昭57-72998號公報 專利文獻3：日本專利特開昭57-72999號公報 專利文獻4：美國專利第4379917號說明書 專利文獻5：美國專利第4424345號說明書 專利文獻6：美國專利第4360665號說明書 [非專利文獻]
非專利文獻1：Kondo, S. et al., The Journal of Antibiotics, Vol.26, pp.412-415, 1973 非專利文獻2：J Antimicrob Chemother, Vol.66, pp.48-53, 2011
本發明之目的為提供對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌兩者具有抗菌活性，特定而言，對顯示出多重耐藥性之革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌有效之新穎胺基糖苷抗生素。
本發明者等人對屬於胺基糖苷抗生素之一種之阿普拉黴素之衍生物致力進行探索，結果發現對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌具有抗菌活性之化合物。此外，已判明此等化合物亦對MRSA或多重耐藥性革蘭氏陰性菌等耐藥菌有效。本發明係基於此等見解而成。
即，本發明包括以下發明。 (1)一般式(I)所示之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物：[式中， R1
表示氫原子或羥基， R2
表示氫原子或羥基， R3
表示氫原子或羥基， R4
表示氫原子或羥基， R5
表示氫原子或羥基，以及 R6
表示甘胺醯基、肌胺醯基(sarcosyl)、N-乙基甘胺醯基、β-丙胺醯基、L-異絲胺醯基、N-甲脒基甘胺醯基、N-甲脒基肌胺醯基、N-甲基-L-異絲胺醯基或N-甲脒基-L-異絲胺醯基]。 (2)如(1)所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其中，R6
表示N-乙基甘胺醯基、N-甲脒基甘胺醯基、N-甲脒基肌胺醯基、N-甲基-L-異絲胺醯基或N-甲脒基-L-異絲胺醯基。 (3)如(2)所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其中，R4
表示氫原子。 (4)如(2)或(3)所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其中，R5
表示羥基。 (5)如(1)所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其中，R5
表示氫原子，以及R6
表示甘胺醯基、肌胺醯基、β-丙胺醯基或L-異絲胺醯基。 (6)如(1)所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其中，R2
表示氫原子，以及R6
表示甘胺醯基、肌胺醯基、β-丙胺醯基或L-異絲胺醯基。 (7)如(6)所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其中，R3
表示氫原子。 (8)如(1)所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，該化合物為 4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基肌胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-乙基甘胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)-5-表阿普拉黴素、 5-表-4”-N-(N-乙基甘胺醯基)阿普拉黴素、 5-去氧-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素、 5-去氧-4”-N-肌胺醯基阿普拉黴素、 5-去氧-4”-N-(N-乙基甘胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(β-丙胺醯基)-5-去氧阿普拉黴素、 5-去氧-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)-5-去氧阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)-6-去氧-5-表阿普拉黴素、 6-去氧-5-表-4”-N-(N-乙基甘胺醯基)阿普拉黴素、 3”-去氧-5-表-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素、 3”-去氧-5-表-4”-N-肌胺醯基阿普拉黴素、 3”-去氧-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 5-表-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 5-去氧-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 6-去氧-5-表-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 3”-去氧-5-表-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基-L-異絲胺醯基)-5-表阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基-L-異絲胺醯基)-5-去氧阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基-L-異絲胺醯基)-6-去氧-5-表阿普拉黴素、 5,6-二去氧-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素、 5,6-二去氧-4”-N-肌胺醯基阿普拉黴素、 5,6-二去氧-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 5,6-二去氧-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 5,3”-二表-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素、 5,3”-二表-4”-N-肌胺醯基阿普拉黴素或 5,3”-二表-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素。 (9)一種醫藥組成物，其包含(1)〜(8)中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物而成。 (10)如(9)所記載之醫藥組成物，其係用於預防或治療感染症。 (11)如(10)所記載之醫藥組成物，其中，前述感染症為敗血症、感染性心內膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、泌尿道感染症、腸管感染症、腹膜炎、腦膜炎、眼科領域感染症或耳鼻科領域感染症。 (12)如(10)或(11)所記載之醫藥組成物，其中，前述感染症係由二甲苯青黴素耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)、金黃色葡萄球菌、大腸菌、肺炎桿菌或綠膿菌所引起。 (13)如(1)〜(8)中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其係用於使用於療法中。 (14)如(1)〜(8)中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其係用於在感染症的預防或治療中使用。 (15)一種(1)〜(8)中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物之用途，其係用於製造以感染症的預防或治療為目的之藥劑。 (16)一種預防或治療感染症之方法，其包含將治療上有效量的(1)〜(8)中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物投予至動物而成。 (17)一種抗菌劑，其包含(1)〜(8)中任一項所記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物而成。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物在具有革蘭氏陽性菌至革蘭氏陰性菌之寬廣的抗菌譜之方面實屬有利。此外，在對既存的抗生素所無法應付之多重耐藥性革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌具有抗菌活性之方面實屬有利。特定而言，在有用於預防或治療MRSA或多重耐藥性革蘭氏陰性菌等所引起之嚴重的感染症之方面實屬有利。
以下，針對本發明之化合物具體地進行說明。
(胺基糖苷抗生素) 本發明之化合物為上述一般式(1)所示之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物。
本發明之化合物可以鹽之形式存在。作為其鹽，可列舉例如藥學上可容許的非毒性鹽。作為該等鹽之具體例，可列舉諸如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之氫鹵酸鹽；諸如硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽、碳酸鹽之無機酸鹽；諸如醋酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽、羥基醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、安息香酸鹽、苦杏仁酸鹽、酪酸鹽、馬來酸鹽、丙酸鹽、蟻酸鹽、蘋果酸鹽之羧酸鹽；諸如精胺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽之胺基酸鹽；諸如甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽之磺酸鹽等，作為較佳例，可列舉硫酸鹽等無機酸鹽。
本發明之化合物可以溶媒合物之形式存在。作為較佳的溶媒合物，可列舉水合物及乙醇合物。
(胺基糖苷抗生素之製造方法) 本發明之化合物可依照以下A～G之方法予以製造，但本發明之化合物之製造方法並不限定於此等。
(A法) A法為藉由對阿普拉黴素之4”位導入取代基，接著進行脫保護而製造一般式(A4)所示之化合物之方法，其步驟如以下所示。另外，A1～A3步驟係依照US2013／0165395A1所記載之方法。
(第A4步驟) 第A4步驟為將式(A3)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，進行脫保護，製造一般式(A4)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由在鹼存在下，使式(A3)所示之化合物與各種胺基酸保護體之活性酯進行反應之後進行脫保護而達成。
作為本步驟所使用之活性酯，可列舉N-羥基胺系、S-烷基、S-苯基系等，較佳為N-羥基胺系的N-羥基琥珀醯亞胺酯。鹼較佳為三乙基胺。任何反應就反應溫度而言皆於10℃～40℃施行。反應時間為1～24小時。
苄氧羰基可藉由在接觸還原觸媒及酸存在下，使其與氫進行反應而予以去除。作為所使用之酸，可列舉醋酸、三氟醋酸、鹽酸等，較佳為醋酸。作為接觸還原觸媒，可列舉鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑等，較佳為鈀-碳。作為所使用之溶媒，只要是與本反應無關者，即無特別限定，較佳為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷或此等有機溶劑與水之混合溶劑。反應溫度為10℃～40℃，反應時間通常為1～24小時。環狀胺基甲酸酯可藉由利用鹼之水解而予以去除。作為鹼，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀。反應溫度為20℃～110℃，反應時間通常為0.5～48小時。
(B法) B法為對僅阿普拉黴素之5位的羥基發生游離而得之式(B1)所示之化合物之5位導入脫離基後，進行表異構化。接著將藉由羥基及4”位的胺基的脫保護所獲得之式(B4)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，進行脫保護，製造一般式(B5)所示之化合物之方法，該方法如以下所示。
(第B1步驟) 第B1步驟為對式(A2)所示之化合物之6位、2”位及3”位羥基選擇性地導入苄醯基保護基，製造式(B1)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由在鹼存在下，使式(A2)之化合物與苄醯氯進行反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉吡啶、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，較佳為吡啶。作為所使用之鹼，可列舉三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等，較佳為吡啶。就反應溫度而言係於0℃～30℃施行。反應時間為1～5小時。
(第B2步驟) 第B2步驟為對式(B1)所示之化合物之5位羥基導入甲磺醯基，製造式(B2)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由在鹼存在下，使式(B1)之化合物與甲磺醯氯進行反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉吡啶、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，較佳為二氯甲烷。作為所使用之鹼，可列舉三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等，較佳為4-二甲基胺基吡啶。就反應溫度而言係於0℃～30℃施行。反應時間為1～2小時。
(第B3步驟) 第B3步驟為使式(B2)所示之化合物之5位進行反轉，而製造式(B3)所示之化合物之步驟。反應係藉由式(B2)所示之化合物與醋酸銫或醋酸鈉之反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉二噁烷、N,N-二甲基甲醯胺、1,2-二甲氧基乙烷等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺。就反應溫度而言係於80℃～100℃施行。就反應時間而言係以3～6小時施行。
(第B4步驟) 第B4步驟為將式(B3)所示之化合物之乙醯基、苄醯基及4”、6”位的環狀胺基甲酸酯去除，製造式(B4)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由使式(B3)所示之化合物與6～8等量的鹼進行反應而達成。
作為此步驟所使用之溶媒，可列舉含水之1,4-二噁烷、四氫呋喃、甲醇及此等之混合溶媒等，較佳為含水之1,4-二噁烷。作為所使用之鹼，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等，較佳為氫氧化鉀。就反應溫度而言係於20℃～40℃施行。就反應時間而言係以5～16小時施行。
(第B5步驟) 第B5步驟為將式(B4)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，進行脫保護，製造一般式(B5)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述第A4步驟同樣的條件施行。
(C法) C法為將式(B2)所示之化合物之5位進行碘化後，進行還原而獲得5-去氧體，接著將藉由羥基及4”位的胺基的脫保護所獲得之式(C3)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，進行脫保護，製造一般式(C4)所示之化合物之方法，該方法如以下所示。
(第C1步驟) 第C1步驟為將式(B2)所示之化合物之5位進行碘化而製造式(C1)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由使式(B2)所示之化合物與碘化鈉進行反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺。就反應溫度而言係於60℃～120℃施行，反應時間為1～6小時。
(第C2步驟) 第C2步驟為將式(C1)所示之化合物之碘進行還原而製造式(C2)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由使式(C1)所示之化合物在2,2’-偶氮雙(異丁腈)存在下，與氫化三丁基錫進行反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉甲苯、四氫呋喃、二噁烷等，較佳為二噁烷。就反應溫度而言係於60℃～100℃施行。反應時間為3～8小時。
(第C3步驟) 第C3步驟為將式(C2)所示之化合物之乙醯基、苄醯基及4”、6”位的環狀胺基甲酸酯去除，製造式(C3)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述B4步驟同樣的條件施行。
(第C4步驟) 第C4步驟為將式(C3)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，進行脫保護，製造一般式(C4)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述第A4步驟同樣的條件施行。
(D法) D法為自式(B2)所示之化合物經由5,6-脫水中間體獲得6-去氧-5-表體，接著將藉由4”位的胺基的脫保護所獲得之式(D4)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，進行脫保護，製造一般式(D5)所示之化合物之方法，該方法如以下所示。
(第D1步驟) 第D1步驟為將式(B2)所示之化合物之苄醯基去除，同時將5位及6位進行脫水化(環氧化)，製造式(D1)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由使式(B2)所示之化合物與鹼進行反應而達成。
作為脫苄醯基及脫水化所使用之溶媒，可列舉甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，較佳為氯仿。作為所使用之鹼，可列舉碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等，較佳為甲醇鈉。就反應溫度而言係於0℃～30℃施行。就反應時間而言係以1～5小時施行。
(第D2步驟) 第D2步驟為使式(Dl)所示之化合物之環氧化物進行開裂，製造式(D2)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由使式(D1)所示之化合物在酸性緩衝液存在下，與碘化鈉進行反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷等，較佳為丙酮。作為所使用之酸性緩衝液，可列舉5%醋酸鈉醋酸溶液等。就反應溫度而言係於60℃～100℃施行。反應時間為1～6小時。
(第D3步驟) 第D3步驟為將式(D2)所示之化合物之碘進行還原而製造式(D3)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述第C2步驟同樣的條件施行。
(第D4步驟) 第D4步驟為將式(D3)所示之化合物之4”位的甲氧羰基去除，製造式(D4)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述B4步驟同樣的條件施行。
(第D5步驟) 第D5步驟為將式(D4)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，進行脫保護，製造一般式(D5)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述第A4步驟同樣的條件施行。
(E法) E法為將僅阿普拉黴素之5位及3”位的羥基發生游離而得之式(E1)所示之化合物之3”位羥基進行去氧化後，將5位進行表異構化。接著將藉由羥基及4”位的胺基的脫保護所獲得之式(E7)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，進行脫保護，製造一般式(E8)所示之化合物之方法，該方法如以下所示。
(第E1步驟) 第E1步驟為對式(A2)所示之化合物之6位及2”位羥基選擇性地導入苄醯基保護基，製造式(E1)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由在鹼存在下，使式(A2)之化合物與苄醯氯進行反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉吡啶、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，較佳為吡啶。作為所使用之鹼，可列舉三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等，較佳為吡啶。就反應溫度而言係於-15℃～0℃施行。反應時間為0.5～1小時。
(第E2步驟) 第E2步驟為對式(E1)所示之化合物之3”位羥基導入三氟甲磺醯基，製造式(E2)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由在鹼存在下，使式(E1)之化合物與三氟甲磺酸酐進行反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉吡啶、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等，較佳為二氯甲烷。作為所使用之鹼，可列舉三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶等，較佳為吡啶。就反應溫度而言係於-10℃～10℃施行。反應時間為1～2小時。
(第E3步驟) 第E3步驟為將式(E2)所示之化合物之3”位進行碘化而製造式(E3)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由使式(E2)所示之化合物與碘化鈉進行反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二噁烷等，較佳為N,N-二甲基甲醯胺。就反應溫度而言係於60℃～100℃施行，反應時間為1～6小時。
(第E4步驟) 第E4步驟為將式(E3)所示之化合物之碘進行還原而製造式(E4)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由使式(E3)所示之化合物在2,2’-偶氮雙(異丁腈)存在下，與氫化三丁基錫進行反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉甲苯、四氫呋喃、二噁烷等，較佳為二噁烷。就反應溫度而言係於60℃～100℃施行。反應時間為3～8小時。
(第E5步驟) 第E5步驟為對式(E4)所示之化合物之5位羥基導入甲磺醯基，製造式(E5)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述第B2步驟同樣的條件施行。
(第E6步驟) 第E6步驟為使式(E5)所示之化合物之5位進行反轉，而製造式(E6)所示之化合物之步驟。反應係藉由式(E5)所示之化合物與醋酸銫或醋酸鈉之反應而達成。此步驟可以與前述第B3步驟同樣的條件施行。
(第E7步驟) 第E7步驟為將式(E6)所示之化合物之乙醯基、苄醯基及4”、6”位的環狀胺基甲酸酯去除，製造式(E7)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述B4步驟同樣的條件施行。
(第E8步驟) 第E8步驟為將式(E7)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，進行脫保護，製造一般式(E8)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述第A4步驟同樣的條件施行。
(F法) F法為將一般式(F)所示之化合物之4”位的胺基進行N-Boc-L-異絲胺醯基化。脫Boc後，進行N-甲基化、脫保護，製造一般式(F5)所示之化合物之方法，該方法如以下所示。
(第F1步驟) 第F1步驟為將一般式(F)所示之化合物之4”位的胺基進行N-Boc-L-異絲胺醯基化，製造一般式(F1)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由在鹼存在下，使一般式(F)所示之化合物與N-Boc-L-異絲胺酸之活性酯進行反應而達成。
作為本步驟所使用之活性酯，可列舉N-羥基胺系、S-烷基、S-苯基系等，較佳為N-羥基胺系的N-羥基琥珀醯亞胺酯。鹼較佳為三乙基胺。任何反應就反應溫度而言皆於10℃～40℃施行。反應時間為1～24小時。
(第F2步驟) 第F2步驟為將一般式(F1)所示之化合物之第三丁氧羰基(Boc)基去除，製造一般式(F2)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由使一般式(F1)所示之化合物與酸進行反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉醋酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、丙酮、甲醇等，較佳為甲醇。作為所使用之酸，可列舉對甲苯磺酸、甲磺酸、醋酸、三氟醋酸等，較佳為三氟醋酸。就反應溫度而言通常係於0℃～50℃施行。反應時間為1～5小時。
(第F3步驟) 第F3步驟為對一般式(F2)所示之化合物之L-異絲胺醯基之胺基導入苄基，製造一般式(F3)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由在鹼存在下，使苄醛及硼氫化鈉進行反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉甲醇、四氫呋喃、二噁烷及此等之混合溶劑，較佳為甲醇。就反應溫度而言係於10℃～40℃施行。反應時間為1～2小時。
(第F4步驟) 第F4步驟為將一般式(F3)所示之化合物之經苄基化之胺基進行甲基化，製造一般式(F4)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由將甲醛在酸存在下，與一般式(F3)所示之化合物及還原試劑進行反應而達成。
作為本步驟所使用之溶媒，可列舉四氫呋喃、二噁烷、甲醇及此等之混合溶劑。作為還原試劑，可列舉氰基硼氫化鈉或硼烷-2-甲基吡啶複合物。
(第F5步驟) 第F5步驟為將一般式(F4)所示之化合物進行脫保護，製造一般式(F5)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述第A4步驟之脫保護同樣的條件施行。
(G法) G法為藉由將一般式(F2)所示之化合物之游離的胺基進行甲脒基化後，進行脫保護，而製造一般式(G)所示之化合物之方法，其步驟如以下所示。
(第G步驟) 第G步驟為將一般式(F2)所示之化合物之游離的胺基進行甲脒基化後，施行脫保護，製造一般式(G)所示之化合物之步驟。甲脒基化係藉由使一般式(F2)所示之化合物在鹼存在下與甲脒基化試劑進行反應而達成，脫保護可以與前述第F2步驟及A4步驟之脫保護同樣的條件施行。
作為本步驟所使用之甲脒基化劑，可列舉1,3-雙(第三丁氧羰基)-2-(三氟甲磺醯基)胍(Goodman試劑)、N,N’-二-(第三丁氧羰基)硫脲、第三丁基-(Z)-(((第三丁氧羰基)亞胺基)(1H-吡唑-1-基)甲基)胺基甲酸酯等，較佳為Goodman試劑，鹼較佳為三乙基胺。任何反應就反應溫度而言皆於10℃～90℃施行。反應時間為1～24小時。
(H法) H法為將式(D1)所示之化合物之環氧化物轉換成烯烴，接著將藉由羥基及4”位的胺基的脫保護所獲得之式(H4)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，施行脫保護及烯烴的還原，製造一般式(H5)所示之化合物之方法，該方法如以下所示。
(第H1步驟) 第H1步驟為對式(D1)所示之化合物之2”位、3”位及6”位羥基導入苄醯基保護基，製造式(H1)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述第B1步驟同樣的條件施行。
(第H2步驟) 第H2步驟為使式(H1)所示之化合物之環氧化物進行開裂，製造式(H2)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述第D2步驟同樣的條件施行。
(第H3步驟) 第H3步驟為將式(H2)所示之化合物之5位羥基進行苄磺醯基化後，添加水，藉由脫離反應製造式(H3)所示之化合物之步驟。此步驟係藉由在鹼性溶媒存在下，使式(H2)之化合物與苄磺醯氯進行反應後，添加水而達成。
作為苄磺醯基化所使用之鹼性溶媒，可列舉吡啶、甲基吡啶類、二甲基吡啶類等，較佳為吡啶。就反應溫度而言係於0℃～30℃施行。反應時間為0.5～2小時。就添加水後之反應溫度而言係於40℃～90℃施行。就反應時間而言係以1～5小時施行。
(第H4步驟) 第H4步驟為將式(H3)所示之化合物之苄醯基及4”位的甲氧羰基去除，製造式(H4)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述B4步驟同樣的條件施行。
(第H5步驟) 第H5步驟為將式(H4)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，進行脫保護，製造一般式(H5)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述第A4步驟同樣的條件施行。
(I法) I法為對式(E2)所示之3”-O-三氟甲磺酸酯體之5位羥基導入脫離基後，進行5,3”-二表異構化。接著將藉由羥基及4”位的胺基的脫保護所獲得之式(I3)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，進行脫保護，製造一般式(I4)所示之化合物之方法，該方法如以下所示。
(第I1步驟) 第I1步驟為對式(E2)所示之化合物之5位羥基導入甲磺醯基，製造式(I1)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述第B2步驟同樣的條件施行。
(第I2步驟) 第I2步驟為使式(I1)所示之化合物之5位及3”位進行反轉，而製造式(I2)所示之化合物之步驟。反應係藉由式(I1)所示之化合物與醋酸銫或醋酸鈉之反應而達成。此步驟可以與前述第B3步驟同樣的條件施行。
(第I3步驟) 第I3步驟為將式(I2)所示之化合物之乙醯基、苄醯基及4”、6”位的環狀胺基甲酸酯去除，製造式(I3)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述B4步驟同樣的條件施行。
(第I4步驟) 第I4步驟為將式(I3)所示之化合物之4”位的胺基進行醯化後，進行脫保護，製造一般式(I4)所示之化合物之步驟。此步驟可以與前述第A4步驟同樣的條件施行。
本發明之化合物及其製造步驟所獲得之上述化合物可藉由通常的精製操作予以精製單離。作為精製單離法，可使用例如分液操作法、蒸餾法、昇華法、沉澱法、結晶化法、順相或逆相的以矽膠作為填充劑之矽膠管柱層析法、使用Amberlite CG-50、Dowex 50WX2或CM-Sephadex C-25等離子交換樹脂之管柱層析法、使用纖維素等之管柱層析法、製備薄層層析法或高速液體層析法等。另外，上述製造步驟中所獲得之化合物亦可在未施行單離精製之情形下適宜使用於後續的步驟中。
(胺基糖苷抗生素之用途) 本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物具有病原性細菌中之革蘭氏陽性菌至革蘭氏陰性菌之寬廣的抗菌譜。此外，本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物對感染症之起因菌(MRSA、金黃色葡萄球菌、大腸菌、肺炎桿菌及綠膿菌等)具有優異的抗菌活性，從而，可用作抗菌劑。
因此，根據本發明之其他態樣，係提供抗菌劑，其包含本發明之化合物而成。再者，根據本發明之另一態樣，係提供本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物之用途，其係用於製造抗菌劑。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物係如上述，在感染症的預防或治療中，可有利地利用作為抗菌劑或醫藥。從而，根據本發明之另一態樣，係提供預防或治療感染症之方法，其包含將治療上有效量的本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物投予至包含人類之動物而成。作為成為治療對象之感染症，較佳為細菌感染症，可列舉例如敗血症、感染性心內膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、泌尿道感染症、腸管感染症、腹膜炎、腦膜炎、眼科領域感染症或耳鼻科領域感染症，較佳可列舉皮膚化膿疾患、熱傷／術創二次感染、肺炎、支氣管內感染症、結核、腎孟腎炎、腸炎(包含食物中毒)、結膜炎或中耳炎等。在此處，作為預防或治療之對象之動物較佳為哺乳動物，更佳為人類。此外，本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物的投予量係因應用法、病原菌的種類、患者的年齡、性別、體重、疾患的嚴重度等由熟習該項技術者適宜決定，在經口投予至人類之情況，舉例而言，成人每一人每一日可在0.1～1000mg／kg的範圍內進行投予，在靜脈投予之情況，同樣地可在0.01～100mg／kg的範圍內進行投予。
根據本發明之再一態樣，係提供以下發明。 (1)本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其係用於使用於療法中。 (2)本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其係用於在感染症的預防或治療中使用。 (3)本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物之用途，其係用於製造以感染症的預防或治療為目的之藥劑。 (4)本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物之用途，其係使用在感染症的預防或治療中。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物對既存的抗生素所無法應付之多重耐藥性革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌具有抗菌活性。特定而言，本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物有用於預防或治療MRSA或多重耐藥性革蘭氏陰性菌等所引起之嚴重的感染症。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物可依所期望以包含藥學上可容許的添加劑等之醫藥組成物之形式投予至動物。從而，根據本發明之另一態樣，係提供組成物，尤其是醫藥組成物，其包含本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物而成。
本發明之醫藥組成物可因應病原菌或疾患的種類、患者的性質等，以經口或非經口(例如靜脈注射、肌肉注射、皮下投予、直腸投予、經皮投予、眼局部投予、經肺投予)中之任一投予途徑，投予至包含人類之所有哺乳動物。從而，本發明之醫藥組成物可因應投予途徑而製成適當的製劑形態，作為該種製劑，可調整成例如主要使用於靜脈注射、肌肉注射等之注射劑、膠囊劑、錠劑、顆粒劑、散劑、丸劑、細粒劑、糖漿劑、口含錠劑等經口劑、軟膏劑、點眼劑、點耳劑、點鼻劑、眼軟膏劑、皮膚黏膜吸收劑、外皮用劑、吸入劑、栓劑等非經口投予外用劑、其他乾燥粉末或霧狀化氣溶膠處方物等中之任一製劑形態。
上述製劑可使用賦形劑、增量劑、黏合劑、濕潤化劑、崩解劑、界面活性化劑、潤滑劑、分散劑、緩衝劑、保存劑、溶解輔助劑、防腐劑、矯味矯臭劑、無痛化劑、安定化劑等添加劑依常法予以製造。作為能夠使用之無毒性的上述添加劑之具體例，在注射劑、點眼劑、點耳劑及點鼻劑方面，可列舉可構成水性或用時溶解型劑型之溶解劑或溶解輔助劑(注射用蒸餾水、生理食鹽水、乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、芝麻油等)、pH調整劑(無機酸加成鹽：正磷酸三鈉、碳酸氫鈉等；有機酸性鹽：檸檬酸鈉等；有機鹼性鹽：L-離胺酸、L-精胺酸等)、等張化劑(氯化鈉、葡萄糖、甘油等)、緩衝劑(氯化鈉、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、檸檬酸鈉等)、界面活性劑(單油酸山梨糖醇酐、聚山梨糖醇酯80等)、分散劑(D-甘露糖醇等)、安定化劑(抗氧化劑：抗壞血酸、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等；螯合劑：檸檬酸、酒石酸等)等。此外，在眼軟膏劑、皮膚黏膜吸收劑及外皮用劑方面，可列舉作為軟膏劑、乳霜劑、貼附劑適切的製劑成分(白凡士林、聚乙二醇、甘油、流動石蠟、棉布等)。此外，在液狀的吸入劑方面，可列舉pH調整劑(檸檬酸鈉、氫氧化鈉等)、等張化劑(氯化鈉、氯化苄烷銨、檸檬酸鈉等)及緩衝劑(氯化鈉、氯化苄烷銨、檸檬酸鈉等)等，在粉末吸入劑方面，可列舉作為載劑之乳糖等。此外，在經口投予劑及栓劑方面，可列舉賦形劑(乳糖、D-甘露糖醇、玉米澱粉、結晶纖維素等)、崩解劑(羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣等)、黏合劑(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等)、潤滑劑(硬脂酸鎂、滑石等)、包衣劑(蟲膠、羥丙基甲基纖維素、白糖、氧化鈦等)、可塑劑(甘油、聚乙二醇等)、基質(可可脂、聚乙二醇、硬脂肪等)等。
此外，就本發明之醫藥組成物而言，若考慮到提高感染症的治療或預防之效果，除了本發明之化合物以外，亦可含有臨床上有用的1種以上既存的抗菌劑(例如β-內醯胺系抗菌劑(碳青黴烯類、頭孢菌素(cephalosporin)類、頭黴素(cephamycin)類、青黴素(penicillin)類)、醣肽(glycopeptide)系抗菌劑、安莎黴素(ansamycin)系抗菌劑、胺基糖苷系抗菌劑、喹啉酮系抗菌劑、單環內醯胺(monobactam)系抗菌劑、巨環內酯(macrolide)系抗菌劑、四環黴素(tetracycline)系抗菌劑、氯黴素(chloramphenicol)系抗菌劑、林可黴素(lincomycin)系抗菌劑、鏈陽性菌素(streptogramin)系抗菌劑、噁唑啉酮(oxazolidinone)系抗菌劑、弗斯黴素(fosfomycin)類、新生黴素(novobiocin)類、環絲胺酸(cycloserine)類、默諾黴素(moenomycin)類等)，或者亦可與上述抗菌劑共同地投予至生物體。此外，就本發明之醫藥組成物而言，若考慮到擴張或提升對革蘭氏陰性菌及既存抗菌劑之耐藥菌之有效性，亦可含有藥劑排出泵(efflux pump)阻礙劑或既存抗菌劑分解酵素(β-內醯胺酶等)阻礙劑等，或者亦可與此等阻礙劑等共同地投予至生物體。再者，就本發明之醫藥組成物而言，若考慮到提高感染症的治療或預防之效果，亦可與未持有抗菌活性之化合物(例如用於治療併發症之藥劑等)組合使用，該種態樣亦含括於本發明中。 [實施例]
針對本發明，使用實施例詳細地進行說明，但本發明並不限定於此等實施例。
＜實施例1：4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)阿普拉黴素(A4-a)的合成＞
將式(A3)所示之化合物200mg(0.21mmol)溶解於DMF 2ml中，加入三乙基胺0.16ml及N-(N,N’-雙(苄氧羰基))甲脒基甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯150mg，使其於室溫進行反應2小時。反應終了後，進行減壓濃縮並將殘渣溶解於1-丁醇中，以水洗淨。將有機層進行減壓濃縮，將所獲得之固體溶解於80%的1,4-二噁烷水溶液5.4ml中，於其中加入醋酸0.5ml及鈀黑，於氫環境中於室溫施行接觸還原10小時。反應終了後，進行減壓濃縮。對殘渣加入1M氫氧化鉀水溶液1ml，於室溫使其進行反應4小時。反應終了後，加入1M鹽酸來進行中和，藉由離子交換層析(CG-50)進行精製，獲得標題化合物(A4-a)101mg(75%)。
MS (ESI) m/z: 639 (M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.45 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 1.93 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.23 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, NCH3
), 4.55 (1H, t, J =2,8 Hz, H-7’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.39 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.64 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例2：4”-N-(N-甲脒基肌胺醯基)阿普拉黴素(A4-b)的合成＞
使用式(A3)所示之化合物200mg(0.21mmol)及N-(N,N’-雙(苄氧羰基))甲脒基肌胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯155mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(A4-b)94.6mg(69%)。
MS (ESI) m/z: 653 (M+1)+
;1
H NMR (DCl salt, in D2
O, 500 MHz): δ1.85 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 2.01 (1H, q, J =13 Hz, H-3’ax), 2.35 (1H, dt, H-3’eq), 2.47 (1H, dt, H-2eq), 2.78 (3H, s, NCH3
), 3.07 (3H, s, NCH3
), 4.56 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.47 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.70 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”)。
＜實施例3：4”-N-(N-乙基甘胺醯基)阿普拉黴素(A4-c)的合成＞
使用式(A3)所示之化合物200mg(0.21mmol)及N-(苄氧羰基)乙基甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯60mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(A4-c)106mg(81%)。
MS (ESI) m/z: 625 (M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.33 (3H, t, J =7.3 Hz, NCH2 CH3
), 1.45 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.90 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.22 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H ,s, NCH3
), 2.83 (2H, q, NCH2
CH3
), 3.57 (2H, ABq, CH2
(乙基甘胺醯基)), 4.54 (1H, t, J =2.5 Hz, H-7’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.38 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.63 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例4：6,2”,3”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基阿普拉黴素(B1)、6,2”,3”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-5-O-甲磺醯基阿普拉黴素(B2)、5-O-乙醯基-6,2”,3”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-5-表阿普拉黴素(B3)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表阿普拉黴素(B4)及4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)-5-表阿普拉黴素(B5-a)的合成＞
＜實施例4-(i)：6,2”,3”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基阿普拉黴素(B1)的合成＞ 對式(A2)所示之化合物20.0g(20mmol)之吡啶100ml溶液於冰冷下加入苄醯氯12.5ml(5.4eq.)，於冰冷下使其進行反應2小時。反應終了後，加入水並進行減壓濃縮，將殘渣以醋酸乙酯進行稀釋。將有機層依序以5%aq. KHSO4
、5%aq. NaHCO3
、鹽水洗淨，以Na2
SO4
乾燥，進行減壓濃縮而以淡黃色固體之形式獲得標題化合物(B1)25.2g(95%)。
MS (ESI) m/z: 1328 (M+Na)+
。
＜實施例4-(ii)：6,2”,3”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-5-O-甲磺醯基阿普拉黴素(B2)的合成＞ 對實施例4-(i)之標題化合物(B1)22.4g(17mmol)之氯仿110ml溶液於冰冷下加入4-二甲基胺基吡啶6.22g(3eq.)及甲磺醯氯2.0ml(1.5eq.)，於室溫使其進行反應2小時。將反應液依序以水、10%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水及水洗淨後，進行減壓濃縮，以淡黃色固體之形式獲得標題化合物(B2)23.1g(98%)。
MS (ESI) m/z: 1406 (M+Na)＋
。
＜實施例4-(iii)：5-O-乙醯基-6,2”,3”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-5-表阿普拉黴素(B3)的合成＞ 對實施例4-(ii)之標題化合物(B2)6.91g(5.0mmol)之DMF 35ml溶液加入醋酸銫3.60g，於80℃使其進行反應3小時。對反應液加入醋酸乙酯，進行水洗，將有機層進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣藉由利用展開系統(CHCl3
：MeOH＝30：1)之矽膠管柱層析進行精製而獲得標題化合物(B3)5.75g(85%)。
MS (ESI) m/z: 1370 (M+Na)+
。
＜實施例4-(iv)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表阿普拉黴素(B4)的合成＞ 對實施例4-(iii)之標題化合物(B3)4.00g(3.0mmol)之1,4-二噁烷40ml溶液加入2M氫氧化鉀水溶液10ml，使其進行反應16小時。對反應液添加乾冰後，進行減壓濃縮並將所獲得之殘渣溶解於1-丁醇中，以水洗淨。將有機層進行減壓濃縮，獲得標題化合物(B4)2.24g(77%)。
MS (ESI) m/z: 990 (M+Na)+
。
＜實施例4-(v)：4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)-5-表阿普拉黴素(B5-a)的合成＞ 使用實施例4-(iv)之標題化合物(B4)198mg(0.20mmol)及(N-(N,N’-雙(苄氧羰基))甲脒基甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯150mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(B5-a)83.2mg(65%)。
MS (ESI) m/z: 639 (M+1)+
;1
H NMR (DCl salt, in D2
O, 500 MHz): δ1.75 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.38 (1H, dt, H-3’eq), 2.45 (1H, dt, H-2eq), 2.77 (3H, s, NCH3
), 4.48 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.57 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), 5.20 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.40 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.47 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”)。
＜實施例5：5-表-4”-N-(N-乙基甘胺醯基)阿普拉黴素(B5-b)的合成＞
使用實施例4-(iv)之標題化合物(B4)198mg (0.20mmol)及N-(苄氧羰基)乙基甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯60mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(B5-b)102mg(82%)。
MS (ESI) m/z: 625 (M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.35 (3H, t, J =7.3 Hz, NCH2 CH3
), 1.36 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.99 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.26 (1H, dt, H-3’eq), 2.39 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (3H, s, NCH3
), 2.85 (2H, q, NCH2
CH3
), 3.59 (2H, ABq, CH2
(乙基甘胺醯基)), 4.51 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.61 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.25 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.66 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例6：6,2”,3”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-5-去氧-5-表-5-碘阿普拉黴素(C1)、6,2”,3”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-5-去氧阿普拉黴素(C2)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-去氧阿普拉黴素(C3)及5-去氧-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素(C4-a)的合成＞
＜實施例6-(i)：6,2”,3”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-5-去氧-5-表-5-碘阿普拉黴素(C1)的合成＞ 對實施例4-(ii)之標題化合物(B2)6.91g(5.0mmol)之DMF 35ml溶液加入碘化鈉5.50g，於90℃使其進行反應6小時。對反應液加入醋酸乙酯，進行2次水洗後，將有機層進行減壓濃縮，以白色固體之形式獲得標題化合物(C1)6.66g(94%)。
MS (ESI) m/z: 1438 (M+Na)+
。
＜實施例6-(ii)：6,2”,3”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-5-去氧阿普拉黴素(C2)的合成＞ 將實施例6-(i)之標題化合物(C1)6.00g(4.2mmol)溶解於1,4-二噁烷15ml中，於其中加入2,2’-偶氮雙(異丁腈)(AIBN)64mg及氫化三丁基錫3.0ml，並於N2
環境下於80℃使其進行反應4小時。將反應液進行減壓濃縮，將殘渣以二乙醚洗淨後，進行減壓乾燥，而以無色固體之形式獲得標題化合物(C2)4.72g(87%)。
MS (ESI) m/z: 1312 (M+Na)+
。
＜實施例6-(iii)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-去氧阿普拉黴素(C3)的合成＞ 使用實施例6-(ii)之標題化合物(C2)4.00g(3.1mmol)之1,4-二噁烷40ml溶液及2M氫氧化鉀水溶液10ml，藉由與實施例4-(iv)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(C3)2.39g(81%)。
MS (ESI) m/z: 974 (M+Na)+
。
＜實施例6-(iv)：5-去氧-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素(C4-a)的合成＞ 使用實施例6-(iii)之標題化合物(C3)170mg(0.18mmol)及N-(苄氧羰基)甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯79.4mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(C4-a)82.5mg(80%)。
MS (ESI) m/z: 581(M+Na)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.40 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.93 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.39 (1H, dt, H-2eq), 2.63 (1H, dt, H-5eq), 2.64 (3H, s, NCH3
), 3.62 (2H, s, CH2
(甘胺醯基)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.64 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例7：5-去氧-4”-N-肌胺醯基阿普拉黴素(C4-b)的合成＞
使用實施例6-(iii)之標題化合物(C3)170mg (0.18mmol)及N-(苄氧羰基)肌胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯81.5mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(C4-b)76.6mg(72%)。
MS (ESI) m/z: 595 (M+Na)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.40 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.60 (3H ,s, NCH3
), 2.60 (1H, dt, H-5eq), 2.64 (3H, s, NCH3
), 3.56 (2H, ABq, CH2
(肌胺醯基)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5,22 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.65 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例8：5-去氧-4”-N-(N-乙基甘胺醯基)阿普拉黴素(C4-c)的合成＞
使用實施例6-(iii)之標題化合物(C3)170mg (0.18mmol)及N-(苄氧羰基)-N-乙基甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯83.4mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(C4-c)78.4mg(72%)。
MS (ESI) m/z: 609 (M+Na)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.35 (3H, t, J =7.3 Hz, NCH2 CH3
), 1.40 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.37 (1H, dt, H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH3
), 2.64 (1H, dt, H-5eq), 2.65 (3H, s, NCH3
), 2.86 (2H, q, NCH2
CH3
), 3.59 (2H, ABq, CH2
(乙基甘胺醯基)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.65 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例9：4”-N-(β-丙胺醯基)-5-去氧阿普拉黴素(C4-d)的合成＞
使用實施例6-(iii)之標題化合物(C3)170mg (0.18mmol)及N-(苄氧羰基)-β-丙胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯80.8mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(C4-d)82.2mg(78%)。
MS (ESI) m/z: 595 (M+Na)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.40 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.39 (1H, dt, H-2eq), 2.64 (1H, dt, H-5eq), 2.65 (3H, s, NCH3
), 2.70 (2H, t, J =10 Hz, CH2
(β-丙胺醯基)), 3.15 (2H, t, CH2
(β-丙胺醯基)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.17 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.23 (1H, d, J =3,5 Hz, H-1’) and 5.65 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例10：5-去氧-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(C4-e)的合成＞
使用實施例6-(iii)之標題化合物(C3)170mg (0.18mmol)及N-(苄氧羰基)-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯82.6mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(C4-e)80.8mg(74%)。
MS (ESI) m/z: 611 (M+Na)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.39 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.57 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1,92 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.23 (1H, dt, H-3’eq), 2.35 (1H, dt, H-2eq), 2.61 (1H, dt, H-5eq), 2.62 (3H, s, NCH3
), 3.08 (1H, dd, CH2
(異絲胺醯基)), 3.33 (1H, dd, CH2
(異絲胺醯基)), 4.43 (1H, t, CH(異絲胺醯基)), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.21 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.63 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例11：4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)-5-去氧阿普拉黴素(C4-f)的合成＞
使用實施例6-(iii)之標題化合物(C3)170mg (0.18mmol)及N-(N,N’-雙(苄氧羰基))甲脒基甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯125mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(C4-f)83.3mg(75%)。
MS (ESI) m/z: 623 (M+Na)+
;1
H NMR (DCl salt, in D2
O, 500 MHz): δ1.46 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.76 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.36 (1H, dt, H-3’eq), 2.46 (1H, dt, H-2eq), 2.67 (1H, dt, H-5eq), 2.78 (3H, s, NCH3
), 4.00 (2H, s, CH2
(N-甲脒基甘胺醯基)), 4.56 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.36 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例12：5,6-脫水-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表-4”-N-甲氧羰基阿普拉黴素(D1)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5,6-二表-6-碘-4”-N-甲氧羰基阿普拉黴素(D2)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5-表-4”-N-甲氧羰基阿普拉黴素(D3)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5-表阿普拉黴素(D4)及4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)-6-去氧-5-表阿普拉黴素(D5-a)的合成＞
＜實施例12-(i)：5,6-脫水-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表-4”-N-甲氧羰基阿普拉黴素(D1)的合成＞ 對實施例4-(ii)之標題化合物(B2)3.75g(2.7mmol)之甲醇20ml溶液加入5N的NaOMe-甲醇溶液2.7ml，於室溫使其進行反應1小時。反應終了後，對反應液於冰冷下加入1N的HCl來進行中和後，進行減壓濃縮。將殘渣依序以水、異丙醚洗淨後，進行減壓乾燥，以白色固體之形式獲得標題化合物(D1)2.67g(98%)。
MS (ESI) m/z: 1030 (M+Na)+
。
＜實施例12-(ii)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5,6-二表-6-碘-4”-N-甲氧羰基阿普拉黴素(D2)的合成＞ 將實施例12-(i)之標題化合物(D1)2.52g(2.5mmol)溶解於丙酮14ml中，加入碘化鈉1.2g及醋酸鈉87mg之醋酸1.7ml溶液，進行加熱回流6小時。將反應液進行濃縮並對所獲得之殘渣加入醋酸乙酯，將有機層進行水洗後，進行濃縮，以白色固體之形式獲得標題化合物(D2)2.61g (92%)。
MS (ESI) m/z: 1158 (M+Na)+
。
＜實施例12-(iii)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5-表-4”-N-甲氧羰基阿普拉黴素(D3)的合成＞
使用實施例12-(ii)之標題化合物(D2)2.50g (2.2mmol)、AIBN 64mg及氫化三丁基錫1.5ml，藉由與實施例6-(ii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(D3)2.09g(94%)。
MS (ESI) m/z: 1032 (M+Na)+
。
＜實施例12-(iv)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5-表阿普拉黴素(D4)的合成＞ 使用實施例12-(iii)之標題化合物(D3)2.00g(2.0mmol)之1,4-二噁烷20ml溶液及2M氫氧化鉀水溶液2ml，藉由與實施例4-(iv)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(D4)1.53g(80%)。
MS (ESI) m/z: 974 (M+Na)+
。
＜實施例12-(v)：4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)-6-去氧-5-表阿普拉黴素(D5-a)的合成＞ 使用實施例12-(iv)之標題化合物(D4)170mg(0.18 mmol)及(N-(N,N’-雙(苄氧羰基))甲脒基甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯125mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(D5-a)78.7mg(71%)。
MS (ESI) m/z: 623(M+1)+
;1
H NMR (DCl salt, in D2
O, 500 MHz): δ1.76 (1H, dt, J =12 Hz, J =2.5 Hz, H-6ax), 1.78 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.28 (1H, dt, H-6eq), 2.36 (1H, dt, H-3’eq), 2.47 (1H, dt, H-2eq), 2,78 (3H, s, NCH3
), 4.00 (2H, s, CH2
(N-甲脒基甘胺醯基)), 4.56 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 4.58 (1H, m, H-5), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.40 (1H, d, J =3,5 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例13：6-去氧-5-表-4”-N-(N-乙基甘胺醯基)阿普拉黴素(D5-b)的合成＞
使用實施例12-(iv)之標題化合物(D4)170mg (0.18mmol)及N-(苄氧羰基)-N-乙基甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯82.8mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(D5-b)80.6mg(75%)。
MS (ESI) m/z: 609 (M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.34 (3H, t, J =7.3 Hz, NCH2 CH3
), 1.38 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.63 (1H, dt, J =13 Hz, J =2.3 Hz, H-6ax), 1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.28 (1H, dt, H-2eq), 2.30 (1H, dt, H-6eq), 2.38 (1H, dt, H-3’eq), 2.64 (3H, s, NCH3
), 2.85 (2H, q, NCH2
CH3
), 3.58 (2H, ABq, CH2
(乙基甘胺醯基)), 4.58 (1H, m, H-5), 4.59 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.16 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.25 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5,65 (1H, d, J =4.0Hz, H-1”)。
＜實施例14：6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基阿普拉黴素(E1)、6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-3”-O-三氟甲磺醯基阿普拉黴素(E2)、6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-3”-去氧-3”-表-3”-碘阿普拉黴素(E3)、6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-3”-去氧阿普拉黴素(E4)、6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-3”-去氧-5-O-甲磺醯基阿普拉黴素(E5)、5-O-乙醯基-6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-3”-去氧-5-表阿普拉黴素(E6)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-3”-去氧-5-表阿普拉黴素(E7)及3”-去氧-5-表-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素(E8-a)的合成＞
＜實施例14-(i)：6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基阿普拉黴素(E1)的合成＞ 使用式(A2)所示之化合物15.0g(15mmol)及苄醯氯4.5ml(2.5eq.)，藉由與實施例4-(i)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(E1)17.1g(95%)。
MS (ESI) m/z：1224 (M+Na)+
。
＜實施例14-(ii)：6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-3”-O-三氟甲磺醯基阿普拉黴素(E2)的合成＞ 對實施例14-(i)之標題化合物(E1)16.4g(14mmol)之氯仿80ml溶液於冰冷下加入吡啶8ml及三氟甲磺酸酐3.5ml (1.5eq.)，於相同溫度使其進行反應1小時。將反應液依序以水、10%硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水及水洗淨後，進行減壓濃縮，以淡黃色固體之形式獲得標題化合物(E2)16.1g(95%)。
MS (ESI) m/z: 1256 (M+Na)+
。
＜實施例14-(iii)：6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-3”-去氧-3”-表-3”-碘阿普拉黴素(E3)的合成＞ 使用實施例14-(ii)之標題化合物(E2)15.5g(12.6mmol)及碘化鈉10.3g，藉由與實施例6-(i)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(E3)14.4g(87%)。
MS (ESI) m/z: 1334 (M+Na)+
。
＜實施例14-(iv)：6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-3”-去氧阿普拉黴素(E4)的合成＞ 使用實施例14-(iii)之標題化合物(E3)14.0g(10.7 mmol)、AIBN 100mg及氫化三丁基錫5.5ml，藉由與實施例6-(ii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(E4)9.78g(77%)。
MS (ESI) m/z：1208 (M+Na)+
。
＜實施例14-(v)：6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-3”-去氧-5-O-甲磺醯基阿普拉黴素(E5)的合成＞ 使用實施例14-(iv)之標題化合物(E4)9.55g (8.0mmol)、4-二甲基胺基吡啶2.93g(3eq.)及甲磺醯氯0.95ml(1.5eq.)，藉由與實施例4-(ii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(E5)9.61g(95%)。
MS (ESI) m/z：1286 (M+Na)+
。
＜實施例14-(vi)：5-O-乙醯基-6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-3”-去氧-5-表阿普拉黴素(E6)的合成＞ 使用實施例14-(v)之標題化合物(E5)9.42g(7.5mmol)、醋酸銫4.60g，藉由與實施例4-(iii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(E6)6.75g(73%)。
MS (ESI) m/z: 1250 (M+Na)+
。
＜實施例14-(vii)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-3”-去氧-5-表阿普拉黴素(E7)的合成＞ 使用實施例14-(vi)之標題化合物(E6)6.54g(5.3mmol)之1,4-二噁烷60ml溶液及2M氫氧化鉀水溶液15ml，藉由與實施例4-(iv)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(E7)3.85g(83%)。
MS (ESI) m/z: 974 (M+Na)+
。
＜實施例14-(viii)：3”-去氧-5-表-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素(E8-a)的合成＞ 使用實施例14-(vii)之標題化合物(E7)170mg(0.18 mmol)及N-(苄氧羰基)甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯76.2mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(E8-a)77.9mg(75%)。
MS (ESI) m/z: 581 (M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500MHz): δ1.33 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.97 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.14 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.23 (1H, dt, H-2eq), 2.29 (1H, dt, H-3”eq), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.65 (3H, s, NCH3
), 3.55 (2H, s, CH2
(甘胺醯基)), 4.50 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.58 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.24 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.55 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例15：3”-去氧-5-表-4”-N-肌胺醯基阿普拉黴素(E8-b)的合成＞
使用實施例14-(vii)之標題化合物(E7)170mg (0.18mmol)及N-(苄氧羰基)肌胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯82.0mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(E8-b)78.1mg(74%)。
MS (ESI) m/z: 595 (M+1)+
；1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500MHz): δ1.34 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.97 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.14 (1H, q, J =12 Hz, H-3”ax), 2.24 (1H, dt, H-2eq), 2.29 (1H, dt, H-3”eq), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.55 (3H, s, NCH3
(肌胺醯基)), 2.65 (3H, s, NCH3
), 3.49 (2H, s, CH2
(肌胺醯基)), 4.50 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.58 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.20 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8’), 5.24 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.54 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例16：3”-去氧-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(E8-c)的合成＞
使用實施例14-(vii)之標題化合物(E7)170mg (0.18mmol)及N-(苄氧羰基)-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯82.6mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(E8-c)75.9mg(70%)。
MS (ESI) m/z: 611 (M+1)+
; δ1.34 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.97 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.20~2.28 (3H, q, J =12 Hz, H-3”ax, H-3”eq and H-2eq), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.63 (3H, s, NCH3
), 3.03 and 3.23 (各1H, dd, CH2
(異絲胺醯基)), 4.37 (1H, t, CH(異絲胺醯基)), 4.50 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.24 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.53 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例17：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-4”-N-(N-第三丁氧羰基-L-異絲胺醯基)-7’-N,6’-O-羰基阿普拉黴素(F1-a)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F2-a)、4”-N-(N-苄基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基阿普拉黴素(F3-a)、4”-N-(N-苄基-N-甲基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基阿普拉黴素(F4-a)及4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F5-a)的合成＞
＜實施例17-(i)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-4”-N-(N-第三丁氧羰基-L-異絲胺醯基)-7’-N,6’-O-羰基阿普拉黴素(F1-a)的合成＞ 將式(A3)所示之化合物360mg(0.38mmol)溶解於DMF 2ml中，加入三乙基胺0.16ml及N-第三丁氧羰基-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯180mg，於室溫使其進行反應2小時。對反應液添加28%氨水後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於1-丁醇中，以水洗淨，將有機層進行減壓濃縮後，將殘渣藉由利用展開系統(CHCl3
：MeOH=10：1)之矽膠管柱層析進行精製而獲得標題化合物(F1-a)355mg(81%)。
MS (ESI) m/z: 1177 (M+Na)+
。
＜實施例17-(ii)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F2-a)的合成＞ 將實施例17-(i)之標題化合物(F1-a)350mg(0.30mmol)溶解於90%TFA-MeOH溶液1ml中，於室溫使其進行反應2小時。將反應液進行減壓濃縮，將殘渣以異丙醚洗淨，而獲得標題化合物(F2-a)之無色固體352g(就TFA鹽而言99%)。
MS (ESI) m/z: 1077 (M+Na)+
。
＜實施例17-(iii)：4”-N-(N-苄基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基阿普拉黴素(F3-a)的合成＞ 對實施例17-(ii)之標題化合物(F2-a)150mg(就TFA鹽而言0.13mmol)之甲醇3ml溶液加入三乙基胺0.5ml及苄醛0.2ml，於室溫攪拌2小時後，加入NaBH4
100mg，於室溫使其進行反應10分鐘。將反應液進行減壓濃縮並將所獲得之殘渣依序以水、異丙醚洗淨，以無色固體之形式獲得標題化合物(F3-a)144mg(97%)。
MS (ESI) m/z: 1168 (M+Na)+
。
＜實施例17-(iv)：4”-N-(N-苄基-N-甲基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基阿普拉黴素(F4-a)的合成＞ 對實施例17-(iii)之標題化合物(F3-a)140mg(0.12 mmol)之10%醋酸-甲醇溶液2ml加入37%福馬林水溶液0.1ml及NaBH3
CN 10mg，於室溫使其進行反應3小時。反應終了後，進行減壓濃縮並將所獲得之殘渣以水洗淨，接著進行乾燥，以無色固體之形式獲得標題化合物(F4-a)134mg(95%)。
MS (ESI) m/z: 1181 (M+Na)+
。
＜實施例17-(v)：4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F5-a)的合成＞ 對實施例17-(iv)之標題化合物(F4-a)140mg(0.12mmol)之80%1,4-二噁烷水2.2ml溶液加入醋酸0.1ml及鈀黑，於氫環境中於室溫施行接觸還原10小時。反應終了後，進行減壓濃縮。對殘渣加入1M氫氧化鉀水溶液1ml，於室溫使其進行反應4小時。反應終了後，加入1M鹽酸來進行中和，進行濃縮並將所獲得之殘渣藉由離子交換層析(CG50)進行精製，獲得標題化合物(F5-a)56.5mg(74%)。
MS (ESI) m/z: 641 (M+1)+
; 1H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.58 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.62 (3H, s, NCH3
(N-甲基異絲胺醯基)), 2.65 (3H, s, NCH3
), 2.96 and 3.12 (各1H, dd, CH2
(N-甲基異絲胺醯基)), 4.57 (1H, dd, CH(N-甲基異絲胺醯基)), 5.17 (1H, d, H-8’), 5.42 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”)。
＜實施例18：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-4”-N-(N-第三丁氧羰基-L-異絲胺醯基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表阿普拉黴素(F1-b)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F2-b)、4”-N-(N-苄基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表阿普拉黴素(F3-b)、4”-N-(N-苄基-N-甲基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表阿普拉黴素(F4-b)及5-表-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F5-b)的合成＞
＜實施例18-(i)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-4”-N-(N-第三丁氧羰基-L-異絲胺醯基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表阿普拉黴素(F1-b)的合成＞ 使用式(B4)所示之化合物355mg(0.37mmol)、三乙基胺0.16ml及N-第三丁氧羰基-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯180mg，藉由與實施例17-(i)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F1-b)340mg(81%)。
MS (ESI) m/z: 1177 (M+Na)+
。
＜實施例18-(ii)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F2-b)的合成＞ 使用實施例18-(i)之標題化合物(F1-b)330mg (0.29mmol)，藉由與實施例17-(ii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F2-b)之無色固體331g(就TFA鹽而言98%)。
MS (ESI) m/z: 1077 (M+Na)+
。
＜實施例18-(iii)：4”-N-(N-苄基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表阿普拉黴素(F3-b)的合成＞ 使用實施例18-(ii)之標題化合物(F2-b)150mg(就TFA鹽而言0.13mmol)、苄醛0.2ml及NaBH4
100mg，藉由與實施例17-(iii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F3-b)139mg(93%)。
MS (ESI) m/z: 1168 (M+Na)+
。
＜實施例18-(iv)：4”-N-(N-苄基-N-甲基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表阿普拉黴素(F4-b)的合成＞ 使用實施例18-(iii)之標題化合物(F3-b)130mg(0.11 mmol)之10%醋酸-甲醇溶液2ml、37%福馬林水溶液0.1ml及NaBH3
CN 10mg，藉由與實施例17-(iv)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F4-b)125mg(95%)。
MS (ESI) m/z: 1181 (M+Na)+
。
＜實施例18-(v)：5-表-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F5-b)的合成＞ 使用實施例18-(iv)之標題化合物(F4-b)120mg(0.088 mmol)，藉由與實施例17-(v)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F5-b)46.8mg(83%)。
MS (ESI) m/z: 641 (M+1)+
; 1H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.36 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.26 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.62 (3H, s, NCH3
(N-甲基異絲胺醯基)), 2.64 (3H, s, NCH3
), 3.05 and 3.13 (各1H, dd, CH2
(N-甲基異絲胺醯基)), 4.57 (1H, dd, CH((N-甲基異絲胺醯基)), 4.63 (1H, t, J =2.3 Hz, H-5), 4.63 (1H, t, H-6’), 5.17 (1H, d, H-8’), 5.26 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”)。
＜實施例19：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-4”-N-(N-第三丁氧羰基-L-異絲胺醯基)-7’-N,6’-O-羰基-5-去氧阿普拉黴素(F1-c)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-去氧-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F2-c)、4”-N-(N-苄基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-去氧阿普拉黴素(F3-c)、4”-N-(N-苄基-N-甲基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-去氧阿普拉黴素(F4-c)及5-去氧-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F5-a)的合成＞
＜實施例19-(i)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-4”-N-(N-第三丁氧羰基-L-異絲胺醯基)-7’-N,6’-O-羰基-5-去氧阿普拉黴素(F1-c)的合成＞ 使用式(C4)所示之化合物351mg(0.37mmol)、三乙基胺0.16ml及N-第三丁氧羰基-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯180mg，藉由與實施例17-(i)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F1-c)321mg(76%)。
MS (ESI) m/z: 1161 (M+Na)+
。
＜實施例19-(ii)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-去氧-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F2-c)的合成＞ 使用實施例19-(i)之標題化合物(F1-c)315mg(0.28 mmol)，藉由與實施例17-(ii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F2-c)之無色固體311mg(就TFA鹽而言98%)。
MS (ESI) m/z: 1061 (M+Na)+
。
＜實施例19-(iii)：4”-N-(N-苄基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-去氧阿普拉黴素(F3-c)的合成＞ 使用實施例19-(ii)之標題化合物(F2-c)142mg(就TFA鹽而言0.12mmol)、苄醛0.2ml及NaBH4
100mg，藉由與實施例17-(iii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F3-c)115mg(83%)。
MS (ESI) m/z: 1151 (M+Na)+
。
＜實施例19-(iv)：4”-N-(N-苄基-N-甲基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-去氧阿普拉黴素(F4-c)的合成＞ 使用實施例19-(iii)之標題化合物(F3-c)111mg(0.098 mmol)之10%醋酸-甲醇溶液2ml、37%福馬林水溶液0.1ml及NaBH3
CN 10mg，藉由與實施例17-(iv)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F4-c)102mg(92%)。
MS (ESI) m/z: 1165 (M+Na)+
。
＜實施例19-(v)：5-去氧-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F5-a)的合成＞ 使用實施例19-(iv)之標題化合物(F4-c)98.4mg(0.086 mmol)，藉由與實施例17-(v)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F5-c)44.4mg(83%)。
MS (ESI) m/z: 625 (M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.39 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.57 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 1.93 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.24 (1H, dt, H-3’eq), 2.36(1H, dt, H-2eq), 2.60(3H, s, NCH3
(N-甲基異絲胺醯基)), 2.62 (3H, s, NCH3
), 2.63 (1H, dt, H-5eq), 3.03 and 3.12 (各1H, dd, CH2
(N-甲基異絲胺醯基)), 4.55 (1H, dd, CH(N-甲基異絲胺醯基)), 4.61 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.15 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.64 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例20：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-4”-N-(N-第三丁氧羰基-L-異絲胺醯基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5-表阿普拉黴素(F1-d)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F2-d)、4”-N-(N-苄基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5-表阿普拉黴素(F3-d)、4”-N-(N-苄基-N-甲基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5-表阿普拉黴素(F4-d)及6-去氧-5-表-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F5-d)的合成＞
＜實施例20-(i)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-4”-N-(N-第三丁氧羰基-L-異絲胺醯基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5-表阿普拉黴素(F1-d)的合成＞ 使用式(D4)所示之化合物355mg(0.37mmol)、三乙基胺0.16ml及N-第三丁氧羰基-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯180mg，藉由與實施例17-(i)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F1-d)313 mg(74%)。
MS (ESI) m/z: 1161 (M+Na)+
。
＜實施例20-(ii)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F2-d)的合成＞ 使用實施例20-(i)之標題化合物(F1-d)305mg(0.27 mmol)，藉由與實施例17-(ii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F2-d)之無色固體298mg(就TFA鹽而言97%)。
MS (ESI) m/z: 1061 (M+Na)+
。
＜實施例20-(iii)：4”-N-(N-苄基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5-表阿普拉黴素(F3-d)的合成＞ 使用實施例20-(ii)之標題化合物(F2-d)140mg(就TFA鹽而言0.12mmol)、苄醛0.2ml及NaBH4
100mg，藉由與實施例17-(iii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F3-d)108mg(80%)。
MS (ESI) m/z: 1151 (M+Na)+
。
＜實施例20-(iv)：4”-N-(N-苄基-N-甲基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5-表阿普拉黴素(F4-d)的合成＞ 使用實施例20-(iii)之標題化合物(F3-d)100mg(0.089 mmol)之10%醋酸-甲醇溶液2ml、37%福馬林水溶液0.1ml及NaBH3
CN 10mg，藉由與實施例17-(iv)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F4-d)97.6mg(96%)。
MS (ESI) m/z: 1165 (M+Na)+
。
＜實施例20-(v)：6-去氧-5-表-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F5-d)的合成＞ 使用實施例20-(iv)之標題化合物(F4-d)95.0mg (0.083mmol)，藉由與實施例17-(v)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F5-d)42.1mg(81%)。
MS (ESI) m/z: 625 (M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.38 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.63 (1H, dt, J =13 Hz, J =2.3 Hz, H-6ax), 1,98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.28 (1H, dt, H-2eq), 2.30 (1H, dt, H-6eq), 2.38 (1H, dt, H-3’eq), 2.60 (3H, s, NCH3
(N-甲基異絲胺醯基)), 2.63 (3H, s, NCH3
), 3.04 and 3.11 (各1H, dd, CH2
(N-甲基異絲胺醯基)), 4.56 (1H, dd, CH(N-甲基異絲胺醯基)), 4.58 (1H, m, H-5), 4.61 (1H, t, H-6’), 5.15 (1H, d, H-8’), 5.25 (1H, d, H-1’) and 5.65 (1H, d, H-1”)。
＜實施例21：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-4”-N-(N-第三丁氧羰基-L-異絲胺醯基)-7’-N,6’-O-羰基-3”-去氧-5-表阿普拉黴素(F1-e)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-3”-去氧-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F2-e)、4”-N-(N-苄基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-3”-去氧-5-表阿普拉黴素(F3-e)、4”-N-(N-苄基-N-甲基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-3”-去氧-5-表阿普拉黴素(F4-e)及3”-去氧-5-表-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F5-e)的合成＞
＜實施例21-(i)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-4”-N-(N-第三丁氧羰基-L-異絲胺醯基)-7’-N,6’-O-羰基-3”-去氧-5-表阿普拉黴素(F1-e)的合成＞ 使用式(E7)所示之化合物322mg(0.34mmol)、三乙基胺0.14ml及N-第三丁氧羰基-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯165mg，藉由與實施例17-(i)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F1-e)303mg(78%)。
MS (ESI) m/z: 1161 (M+Na)+
。
＜實施例21-(ii)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-3”-去氧-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F2-e)的合成＞ 使用實施例21-(i)之標題化合物(F1-e)295mg(0.26 mmol)，藉由與實施例17-(ii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F2-e)之無色固體286mg(就TFA鹽而言95%)。
MS (ESI) m/z: 1061 (M+Na)+
。
＜實施例21-(iii)：4”-N-(N-苄基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-3”-去氧-5-表阿普拉黴素(F3-e)的合成＞ 使用實施例21-(ii)之標題化合物(F2-e)130mg(就TFA鹽而言0.11mmol)、苄醛0.2ml及NaBH4
100mg，藉由與實施例17-(iii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F3-e)100mg(81%)。
MS (ESI) m/z: 1151 (M+Na)+
。
＜實施例21-(iv)：4”-N-(N-苄基-N-甲基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-3”-去氧-5-表阿普拉黴素(F4-e)的合成＞ 使用實施例21-(iii)之標題化合物(F3-e)95.6mg (0.085mmol)之10%醋酸-甲醇溶液2ml、37%福馬林水溶液0.1ml及NaBH3
CN 10mg，藉由與實施例17-(iv)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F4-e)93.6mg(96%)。
MS (ESI) m/z: 1165 (M+Na)+
。
＜實施例21-(v)：3”-去氧-5-表-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(F5-e)的合成＞ 使用實施例21-(iv)之標題化合物(F4-e)95.0mg (0.083mmol)，藉由與實施例17-(v)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(F5-e)40.6mg(78%)。
MS (ESI) m/z: 625 (M+1)+
; δ1.34 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.98 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.20~2.28 (3H, q, J =12 Hz, H-3”ax, H-3”eq and H-2eq), 2.37 (1H, dt, H-3’eq), 2.58 (3H, s, NCH3
(N-甲基異絲胺醯基)), 2.64 (3H, s, NCH3
), 2.98 and 3.07 (各1H, dd, CH2
(N-甲基異絲胺醯基)), 4.47~4.53 (2H, m, CH(N-甲基異絲胺醯基) and H-5), 4.60 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.24 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.54 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例22：4”-N-(N-甲脒基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(G-a)的合成＞
將實施例17-(ii)之標題化合物(F2-a)150mg (0.14mmol)溶解於氯仿：甲醇(10：1)之混液3ml中，加入三乙基胺0.16ml及1,3-雙(第三丁氧羰基)-2-(三氟甲磺醯基)胍(Goodman試劑)100mg，於室溫使其進行反應3小時。反應終了後，將反應液以水洗淨，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於90%TFA-MeOH溶液3ml中，於室溫進行反應1小時後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於50%的1,4-二噁烷-水3ml中，於其中加入醋酸0.5ml及鈀黑，於氫環境中於室溫施行接觸還原10小時。反應終了後，以NH4
OH進行中和，過濾後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於水1ml中，加入2M氫氧化鉀水溶液1ml並使其進行反應6小時。對反應液加入1N的HCl來進行中和後，藉由離子交換層析(CG5O)進行精製，獲得標題化合物(G-a)65.1mg(70%)。
MS (ESI) m/z: 669 (M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.48 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 1.94 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.25 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (3H, s, NCH3
), 4.59 (1H, t, H-6’), 5.17 (1H, d, H-8’), 5.42 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”)。
＜實施例23：4”-N-(N-甲脒基-L-異絲胺醯基)-5-表阿普拉黴素(G-b)的合成＞
使用實施例18-(ii)之標題化合物(F2-b) 150mg(0.14mmol)及1,3-雙(第三丁氧羰基)-2-(三氟甲磺醯基)胍(Goodman試劑)100mg，藉由與實施例22同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(G-b)66.8mg(71%)。
MS (ESI) m/z：669 (M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.36 (1H, q, J =12 Hz, H-2ax), 2.00 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.26 (1H, dt, H-3’eq), 2.40 (1H, dt, H-2eq), 2.65 (3H, s, NCH3
), 4.53 (1H, t, J =2.8 Hz, H-5), 4.63 (1H, t, H-6’), 5.17 (1H, d, H-8’), 5.26 (1H, d, H-1’) and 5.66 (1H, d, H-1”)。
＜實施例24：4”-N-(N-甲脒基-L-異絲胺醯基)-5-去氧阿普拉黴素(G-c)的合成＞
使用實施例19-(ii)之標題化合物(F2-c)125mg (0.12mmol)及1,3-雙(第三丁氧羰基)-2-(三氟甲磺醯基)胍(Goodman試劑)100mg，藉由與實施例22同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(G-c)55.6mg(71%)。
MS (ESI) m/z：653 (M+1)+
;1
H NMR (DCl salt, in D2
O, 500 MHz): δ1.45 (1H, q, J =13 Hz, H-2ax), 1.76 (1H, q, J =12 Hz, H-5ax), 2.02 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.36 (1H, dt, H-3’eq), 2.46 (1H, dt, H-2eq), 2.68 (1H, dt, H-5eq), 2.78 (3H, s, NCH3
), 4.35 (1H, dd, CH(異絲胺醯基)), 4.57 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.36 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例25：4”-N-(N-甲脒基-L-異絲胺醯基)-6-去氧-5-表阿普拉黴素(G-d)的合成＞
使用實施例20-(ii)之標題化合物(F2-d) 113mg(0.11mmol)及1,3-雙(第三丁氧羰基)-2-(三氟甲磺醯基)胍(Goodman試劑)100mg，藉由與實施例22同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(G-d)50.1mg(70%)。
MS (ESI) m/z: 653 (M+1)+
;1
H NMR (DCl salt, in D2
O, 500 MHz): δ1.76 (1H, dt, J =12 Hz, J =2.5 Hz, H-6ax), 1.78 (1H, q, J = 13 Hz, H-2ax), 2.05 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.29 (1H, dt, H-6eq), 2.38 (1H, dt, H-3’eq), 2.47 (1H, dt, H-2eq), 2.78 (3H, s, NCH3
), 3.50 and 3.54 (各1H, dd, CH2
(異絲胺醯基)), 4.35 (1H, q, CH(異絲胺醯基)), 4.57 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6’), 4.59 (1H, m, H-5), 5.19 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.41 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.44 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例26：5,6-脫水-2”,3”,6”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表-4”-N-甲氧羰基阿普拉黴素(H1)、2”,3”,6”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5,6-二表-6-碘-4”-N-甲氧羰基阿普拉黴素(H2)、2”,3”,6”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5,6-二去氧-5-烯橋-4”-N-甲氧羰基阿普拉黴素(H3)、參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5,6-二去氧-5-烯橋阿普拉黴素(H4)及5,6-二去氧-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素(H5-a)的合成＞
＜實施例26-(i)：5,6-脫水-2”,3”,6”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5-表-4”-N-甲氧羰基阿普拉黴素(H1)的合成＞ 使用實施例12-(i)之標題化合物(D1)5.00g(5mmol)及苄醯氯2.3ml(4 eq.)，藉由與實施例4-(i)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(H1)6.39g(97%)。
MS (ESI) m/z: 1342 (M+Na)+
。
＜實施例26-(ii)：2”,3”,6”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-6-去氧-5,6-二表-6-碘-4”-N-甲氧羰基阿普拉黴素(H2)的合成＞ 使用實施例26-(i)之標題化合物(H1)6.25g(4.7mmol)，藉由與實施例12-(ii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(H2)6.31g(93%)。
MS (ESI) m/z: 1470 (M+Na)+
。
＜實施例26-(iii)：2”,3”,6”-三-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5,6-二去氧-5-烯橋-4”-N-甲氧羰基阿普拉黴素(H3)的合成＞ 對實施例26-(ii)之標題化合物(H2)6.20g(4.28mmol)之吡啶30ml溶液於-10～0℃加入苄磺醯氯1.21g，於相同溫度使其進行反應1小時。接著，對反應液加入水2ml，並於80℃加熱2小時。將反應液進行濃縮，對殘渣加入水並濾取所產生之沉澱，將其藉由利用展開系統(CHCl3
：MeOH=30：1)之矽膠管柱層析進行精製，獲得標題化合物(H3)4.78g(86%)。
MS (ESI) m/z: 1327 (M+Na)+
。
＜實施例26-(iv)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5,6-二去氧-5-烯橋阿普拉黴素(H4)的合成＞ 對實施例26-(iii)之標題化合物(H3)4.70g(3.6mmol)之1,4-二噁烷50ml溶液加入2M氫氧化鉀水溶液9ml，藉由與實施例4-(iv)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(H4)2.85g(83%)。
MS (ESI) m/z: 956 (M+Na)+
。
＜實施例26-(v)：5,6-二去氧-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素(H5-a)的合成＞ 使用實施例26-(iv)之標題化合物(H4)170mg(0.18 mmol)及N-(苄氧羰基)甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯76.2mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(H5-a)76.6mg(75%)。
MS (ESI) m/z：565 (M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.30-1.53 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.89 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.06-2.13 (1H, m, H-6eq), 2.17-2.23 (1H, m, H-5eq), 2.28-2.38 (2H, m, H-3’eq and H-2eq), 2.60 (3H, s, NCH3
), 3.57 (2H, s, CH2
(甘胺醯基)), 4.56 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.12 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.18 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1’) and 5.61 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例27：5,6-二去氧-4”-N-肌胺醯基阿普拉黴素(H5-b)的合成＞
使用實施例26-(iv)之標題化合物(H4) 170mg(0.18mmol)及N-(苄氧羰基)肌胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯82.0mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(H5-b)74.1mg(71%)。
MS (ESI) m/z: 579(M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.27-1.54 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.88 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.06-2.13 (1H, m, H-6eq), 2.17-2.23 (1H, m, H-5eq), 2.28-2.38 (2H, m, H-3’eq and H-2eq), 2.53 (3H, s, NCH3
), 2.59 (3H, s, NCH3
), 3.55 (2H, ABq, CH2
(肌胺醯基)), 4.55 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-6’), 5.11 (1H, d, J = 8.5 Hz, H-8’), 5.17 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5,60 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例28：5,6-二去氧-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(H5-c)的合成＞
使用實施例26-(iv)之標題化合物(H4)170mg (0.18mmol)及N-(苄氧羰基)-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯82.6mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(H5-c)76.2mg(71%)。
MS (ESI) m/z: 595 (M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1,29-1.55 (3H, m, H-2ax, -6ax and -5ax), 1.89 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.07-2.14 (1H, m, H-6eq), 2.17-2.23 (1H, m, H-5eq), 2.28-2.38 (2H, m, H-3’eq and H-2eq), 2.59 (3H, s, NCH3
), 3.06 and 3.18 (各1H, dd, CH2
(異絲胺醯基)), 4.40 (1H, t, CH(異絲胺醯基)), 4.58 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.12 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.19 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5,61 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例29：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-4”-N-(N-第三丁氧羰基-L-異絲胺醯基)-7’-N,6’-O-羰基-5,6-二去氧-5-烯橋阿普拉黴素(H4-a)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5,6-二去氧-5-烯橋-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(H4-b)、4”-N-(N-苄基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5,6-二去氧-5-烯橋阿普拉黴素(H4-c)、4”-N-(N-苄基-N-甲基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5,6-二去氧-5-烯橋阿普拉黴素(H4-d)及5,6-二去氧-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(H5-d)的合成＞
＜實施例29-(i)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-4”-N-(N-第三丁氧羰基-L-異絲胺醯基)-7’-N,6’-O-羰基-5,6-二去氧-5-烯橋阿普拉黴素(H4-a)的合成＞ 使用實施例26-(iv)之標題化合物(H4)340mg(0.37 mmol)、三乙基胺0.16ml及N-第三丁氧羰基-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯170mg，藉由與實施例17-(i)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(H4-a)331mg(80%)。
MS (ESI) m/z: 1145 (M+Na)+
。
＜實施例29-(ii)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5,6-二去氧-5-烯橋-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(H4-b)的合成＞ 使用實施例29-(i)之標題化合物(H4-a)330mg(0.29 mmol)，藉由與實施例17-(ii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(H4-b)之無色固體321mg(就TFA鹽而言98%)。
MS (ESI) m/z: 1043 (M+Na)+
。
＜實施例29-(iii)：4”-N-(N-苄基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5,6-二去氧-5-烯橋阿普拉黴素(H4-c)的合成＞ 使用實施例29-(ii)之標題化合物(H4-b)300mg(就TFA鹽而言0.26mmol)、苄醛0.4ml及NaBH4
150mg，藉由與實施例17-(iii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(H4-c)225mg(78%)。
MS (ESI) m/z: 1133 (M+Na)+
。
＜實施例29-(iv)：4”-N-(N-苄基-N-甲基-L-異絲胺醯基)-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5,6-二去氧-5-烯橋阿普拉黴素(H4-d)的合成＞ 使用實施例29-(iii)之標題化合物(H4-c)220mg(0.2 mmol)之10%醋酸-甲醇溶液3ml、37%福馬林水溶液0.15ml及NaBH3
CN 15mg，藉由與實施例17-(iv)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(H4-d)222mg(95%)。
MS (ESI) m/z: 1147 (M+Na)+
。
＜實施例29-(v)：5,6-二去氧-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(H5-d)的合成＞ 使用實施例29-(iv)之標題化合物(H4-d)220mg(0.20 mmol)，藉由與實施例17-(v)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(H5-d)77.8mg(64%)。
MS (ESI) m/z: 609 (M+1)+
; 1H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.25-1.57 (3H, m, H-2ax,-6ax and -5ax), 1.90 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.08-2.15 (1H, m, H-6eq), 2.17-2.25 (1H, m, H-5eq), 2.31-2.42 (2H, m, H-3’eq and H-2eq), 2.59 (3H, s, NCH3
), 2.58 (3H, s, NCH3
(N-甲基異絲胺醯基)), 2.61 (3H, s, NCH3
), 3.08 and 3.18 (各1H, dd, CH2
(N-甲基異絲胺醯基)), 4.54 (1H, dd, CH(N-甲基異絲胺醯基)), 4.59 (1H, t, J =2.5 Hz, H-6’), 5.13 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.20 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1’) and 5.63 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1”)。
＜實施例30：6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-5-O-甲磺醯基-3”-O-三氟甲磺醯基阿普拉黴素(I1)、5,3”-二-O-乙醯基-6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-5,3”-二表阿普拉黴素(I2)、1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5,3”-二表阿普拉黴素(I3)及5,3”-二表-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素(I4-a)的合成＞
＜實施例30-(i)：6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-5-O-甲磺醯基-3”-O-三氟甲磺醯基阿普拉黴素(I1)的合成＞ 使用實施例14-(ii)之標題化合物(E2)2.68g(2.0 mmol)、4-二甲基胺基吡啶733mg(3eq.)及甲磺醯氯0.24 ml(1.5eq.)，藉由與實施例4-(ii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(I1)2.82g(定量)。
MS (ESI) m/z: 1434 (M+Na)+
。
＜實施例30-(ii)：5,3”-二-O-乙醯基-6,2”-二-O-苄醯基-1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-4”-N,6”-O-羰基-5,3”-二表阿普拉黴素(I2)的合成＞ 使用實施例30-(i)之標題化合物(I1)2.75g(1.9mmol)、醋酸銫1.60g，藉由與實施例4-(iii)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(I2)2.15g(88%)。
MS (ESI) m/z: 1309 (M+Na)+
。
＜實施例30-(iii)：1,3,2’-參-N-(苄氧羰基)-7’-N,6’-O-羰基-5,3”-二表阿普拉黴素(I3)的合成＞ 使用實施例30-(ii)之標題化合物(I2)2.00g(1.55mmol)之1,4-二噁烷20ml溶液及2M氫氧化鉀水溶液5ml，藉由與實施例4-(iv)同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(I3)1.45g(75%)。
MS (ESI) m/z: 990 (M+Na)+
。
＜實施例30-(iv)：5,3”-二表-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素(I4-a)的合成＞ 使用實施例30-(iii)之標題化合物(I3)175mg(0.18 mmol)及N-(苄氧羰基)甘胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯76.2mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(I4-a)76.5mg(71%)。
MS (ESI) m/z: 597 (M+1)+
; 1H NMR (25% ND3
-D2
O, 500MHz): δ1.32 (1H, q, H-2ax), 1.96 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.22 (1H, dt, H-3’eq), 2.36 (1H, dt, H-2eq), 2.61 (3H, s, NCH3
), 3.59 (2H, s, CH2
(甘胺醯基)), 4.03 (1H, t, J =2.5 Hz, H-3”), 4.48 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.57 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), 5.13 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.62 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”)。
＜實施例31：5,3”-二表-4”-N-肌胺醯基阿普拉黴素(I4-b)的合成＞
使用實施例30-(iii)之標題化合物(I3)175mg (0.18mmol)及N-(苄氧羰基)肌胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯82.0mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(I4-b)77.2mg(70%)。
MS (ESI) m/z：611 (M+1)+
;1
H NMR (25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.32 (1H, q, H-2ax), 1.96 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.22 (1H, dt, H-3’eq), 2.36 (1H, dt, H-2eq), 2.56 (3H, s, NCH3
), 2.61 (3H, s, NCH3
), 3.50 (2H, ABq, CH2
(肌胺醯基)), 4.04 (1H, t, J =2.5 Hz, H-3”), 4.49 (1H, t, J = 2.5 Hz, H-5), 4.57 (1H, t, J = 2.3 Hz, H-7’), 5.14 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.22 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.63 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”)。
＜實施例32：5,3”-二表-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素(I4-c)的合成＞
使用實施例30-(iii)之標題化合物(I3)175mg (0.18mmol)及N-(苄氧羰基)-L-異絲胺酸之N-羥基琥珀醯亞胺酯82.6mg，藉由與實施例1同樣的方法進行處理而獲得標題化合物(I4-c)80.2mg(71%)。
MS (ESI) m/z: 627 (M+1)+
;1
H NMR(25% ND3
-D2
O, 500 MHz): δ1.29 (1H, q, H-2ax), 1.90 (1H, q, J =12 Hz, H-3’ax), 2.19 (1H, dt, H-3’eq), 2.32 (1H, dt, H-2eq), 2.56 (3H, s, NCH3
), 3.03 and 3.14 (各1H, dd, CH2
(異絲胺醯基)), 4.00 (1H, t, J =2.5 Hz, H-3”), 4.37 (1H, t, CH(異絲胺醯基)), 4.45 (1H, t, J =2.5 Hz, H-5), 4.55 (1H, t, J =2.3 Hz, H-7’), 5.09 (1H, d, J =8.5 Hz, H-8’), 5.19 (1H, d, J =4.0 Hz, H-1’) and 5.59 (1H, d, J =3.5 Hz, H-1”)。
＜試驗例1＞ (抗細菌活性) 針對本發明之新穎胺基糖苷抗生素中之代表性實施例記載化合物，藉由按照日本化學療法學會法之寒天平板稀釋法測定對各種檢定菌之最小發育阻止濃度(MIC，μg／mL)。將結果示於表1～3。
由表1～3之結果，顯示出本發明之化合物對革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌兩者具有抗菌活性。此外，已舉例證實本發明之化合物對於對屬於既存的抗生素之阿貝卡星(arbekacin, ABK)、阿米卡星(amikacin，AMK)及慶大黴素(gentamicin, GM)顯示出耐藥性或低感受性之金黃色葡萄球菌、肺炎桿菌、不動桿菌、沙雷氏菌及綠膿菌之耐藥株或低感受性株亦具有強抗菌力。
Claims (17)
- 一種一般式(I)所示之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物：[式中， R1 表示氫原子或羥基， R2 表示氫原子或羥基， R3 表示氫原子或羥基， R4 表示氫原子或羥基， R5 表示氫原子或羥基，以及 R6 表示甘胺醯基、肌胺醯基(sarcosyl)、N-乙基甘胺醯基、β-丙胺醯基、L-異絲胺醯基、N-甲脒基甘胺醯基、N-甲脒基肌胺醯基、N-甲基-L-異絲胺醯基或N-甲脒基-L-異絲胺醯基]。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其中，R6 表示N-乙基甘胺醯基、N-甲脒基甘胺醯基、N-甲脒基肌胺醯基、N-甲基-L-異絲胺醯基或N-甲脒基-L-異絲胺醯基。
- 如申請專利範圍第2項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其中，R4 表示氫原子。
- 如申請專利範圍第2或3項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其中，R5 表示羥基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其中，R5 表示氫原子，以及R6 表示甘胺醯基、肌胺醯基、β-丙胺醯基或L-異絲胺醯基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其中，R2 表示氫原子，以及R6 表示甘胺醯基、肌胺醯基、β-丙胺醯基或L-異絲胺醯基。
- 如申請專利範圍第6項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其中，R3 表示氫原子。
- 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，該化合物為 4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基肌胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-乙基甘胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)-5-表阿普拉黴素、 5-表-4”-N-(N-乙基甘胺醯基)阿普拉黴素、 5-去氧-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素、 5-去氧-4”-N-肌胺醯基阿普拉黴素、 5-去氧-4”-N-(N-乙基甘胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(β-丙胺醯基)-5-去氧阿普拉黴素、 5-去氧-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)-5-去氧阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基甘胺醯基)-6-去氧-5-表阿普拉黴素、 6-去氧-5-表-4”-N-(N-乙基甘胺醯基)阿普拉黴素、 3”-去氧-5-表-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素、 3”-去氧-5-表-4”-N-肌胺醯基阿普拉黴素、 3”-去氧-5-表-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 5-表-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 5-去氧-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 6-去氧-5-表-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 3”-去氧-5-表-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基-L-異絲胺醯基)-5-表阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基-L-異絲胺醯基)-5-去氧阿普拉黴素、 4”-N-(N-甲脒基-L-異絲胺醯基)-6-去氧-5-表阿普拉黴素、 5,6-二去氧-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素、 5,6-二去氧-4”-N-肌胺醯基阿普拉黴素、 5,6-二去氧-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 5,6-二去氧-4”-N-(N-甲基-L-異絲胺醯基)阿普拉黴素、 5,3”-二表-4”-N-甘胺醯基阿普拉黴素、 5,3”-二表-4”-N-肌胺醯基阿普拉黴素或 5,3”-二表-4”-N-(L-異絲胺醯基)阿普拉黴素。
- 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物而成。
- 如申請專利範圍第9項之醫藥組成物，其係用於預防或治療感染症。
- 如申請專利範圍第10項之醫藥組成物，其中，前述感染症為敗血症、感染性心內膜炎、皮膚科領域感染症、外科感染症、整形外科領域感染症、呼吸器感染症、泌尿道感染症、腸管感染症、腹膜炎、腦膜炎、眼科領域感染症或耳鼻科領域感染症。
- 如申請專利範圍第10或11項之醫藥組成物，其中，前述感染症係由二甲苯青黴素耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)、金黃色葡萄球菌、大腸菌、肺炎桿菌或綠膿菌所引起。
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其係用於使用於療法中。
- 如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物，其係用於在感染症的預防或治療中使用。
- 一種申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物之用途，其係用於製造以感染症的預防或治療為目的之藥劑。
- 一種預防或治療感染症之方法，其包含將治療上有效量的申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物投予至動物而成。
- 一種抗菌劑，其包含申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或其溶媒合物而成。
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