[go: up one dir, main page]

UA123629C2 - Новий ефективний аміноглікозидний антибіотик проти бактерій із множинною лікарською резистентністю - Google Patents

Новий ефективний аміноглікозидний антибіотик проти бактерій із множинною лікарською резистентністю Download PDF

Info

Publication number
UA123629C2
UA123629C2 UAA201802040A UAA201802040A UA123629C2 UA 123629 C2 UA123629 C2 UA 123629C2 UA A201802040 A UAA201802040 A UA A201802040A UA A201802040 A UAA201802040 A UA A201802040A UA 123629 C2 UA123629 C2 UA 123629C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
stage
formula
amino
compound represented
Prior art date
Application number
UAA201802040A
Other languages
English (en)
Inventor
Йосіакі Такахасі
Йосиаки ТАКАХАСИ
Еідзіро Умемура
Эидзиро УМЕМУРА
Такасі Іда
Такаси ИДА
Масаюкі Ігарасі
Масаюки ИГАРАСИ
Original Assignee
Майкробіал Кемістрі Рісерч Фаундейшн
Майкробиал Кемистри Рисерч Фаундейшн
Мейдзі Сейка Фарма Ко., Лтд.
Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Майкробіал Кемістрі Рісерч Фаундейшн, Майкробиал Кемистри Рисерч Фаундейшн, Мейдзі Сейка Фарма Ко., Лтд., Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. filed Critical Майкробіал Кемістрі Рісерч Фаундейшн
Publication of UA123629C2 publication Critical patent/UA123629C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/12—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a nitrogen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Перехресне посилання на споріднену заявку 0001
Дана заявка просить пріоритет згідно з патентною заявкою Японії Ме 2015-151250 (дата подачі: 30 липня 2015), яка є первинною заявкою, заявленою в Японії. Увесь зміст даної первинної заявки включений в даний опис за допомогою посилання.
Рівень техніки винаходу
Галузь техніки, до якої належить винахід
ООО2І
Даний винахід стосується нових аміноглікозидних антибіотиків і фармацевтичної композиції, яка їх містить.
Рівень техніки
ІО0ОЗІ
Аміноглікозидні антибіотики мають, аналогічно бета-лактаму й хінолонам, антибактеріальну активність як проти грампозитивних, так і проти грамнегативних бактерій. Однак, на даний час не існує лікарських засобів, включаючи антибактеріальні засоби, наведені вище, які володіють активністю широкого спектра дії, що протидіє резистентним до антибіотиків бактеріям. Як описано нижче, розробка таких медичних препаратів також стикається із труднощами. 0004)
Останнім часом наявний швидкий ріст випадків інфекційних захворювань, викликаних резистентною до метициліну бактерією ЗіарпуІососсив5 аигеи5 (називаною "МЕ5А", як зазначено далі), як у Японії, так і за кордоном. МЕ5А створює клінічні проблеми, як причинна бактерія, що викликає в результаті серйозні інфекційні захворювання, і були проведені дослідження з використання терапевтичних засобів проти таких інфекційних захворювань. 0005)
Як повідомлялося, /(5)-1-М-(4-аміно-2-гідроксибутирил)-дибекацин (арбекацин), який одержують ацилюванням аміногрупи в положенні 1 дибекацину (тип аміноглікозидів) з аміногідроксимасляною кислотою (НАВА), ефективний проти резистентної до метициліну еарпуїососсиє ацгеиє (МКБЗА) (Непатентний документ 1). Насправді, арбекацин використовувався як чудодійний засіб проти МК5А-інфекції в Японії, починаючи з кінця 1990.
Коо) ІО0Об)
У той же час, арбекацин використовувався як терапевтичний засіб для впливу на МКА5А протягом більше ніж 20 років і поява резистентної до арбекацину МЕ5А викликає низку питань у клінічній практиці. 00071
Крім того, останнім часом збільшилося число бактерій із множинною лікарською резистентністю, включаючи не тільки грампозитивні бактерії, такі МК5А, але й грамнегативні бактерії, такі як ЕзсПегіспіа соїї, КіерхіеПа рпештопіає, Зе!їтайа, акінетобактерія, Роендотопах аегидіпоза. Серед таких бактерій багато які мають резистентність відносно загальноприйнятих аміноглікозидних антибіотиків, бета-лактамних антибіотиків і нових хінолонових антибіотиків і часто викликають інфекційні захворювання, що не купіруються.
ІО0О8)І
Що стосується грамнегативних бактерій із множинною лікарською резистентністю, таких як
Езспегіспіа соїї із множинною лікарською резистентністю й акинетобактер (Асіпеїфобасієг) із множинною лікарською резистентністю, повідомлялося, що ефективним є ((5)-1-М-(4-аміно-2- гідроксибутирил)-6'-М-гідроксіетилсизоміцин (плазоміцин), який продукується із сизоміцину (тип аміноглікозидних антибіотиків) шляхом ацилювання аміногрупи в положенні 1 сизоміцину з аміногідроксимасляною кислотою (НАВА) і алкілування аміногрупи в положенні 6' сизоміцину (Патентний документ 1).
ІО0О9
Однак плазоміцин не є ефективним відносно резистентних продукуючих метилазу грамнегативних бактерій, показуючи при цьому ефективність відносно деяких грамнегативних бактерій із множинною лікарською резистентністю. Крім того, їх основна протимікробна активність і безпека є недостатніми.
ІОО1ОІ
Крім того, описано, що апраміцин помірно ефективний відносно резистентних до карбапенему грамнегативних бактерій, відносно яких, як було виявлено, більшість аміноглікозидних антибіотиків є неефективними (Непатентний документ 2). Розкрита сполука, одержана хімічною модифікацією гідроксильної групи в положеннях 5, 6 або 6" апраміцину (Патентні документи 2, З і 4). Розкрита сполука, одержана хімічною модифікацією аміногрупи в положенні 1 або 4" апраміцину (Патентні документи 5 і 6). Однак жодна із зазначених сполук чітко не виявлена відносно ефективності проти резистентних бактерій.
Документи відомого рівня
Патентні документи
ІО0О11І
Патентний документ 1: М/О 2009/067692.
Патентний документ 2: публікація патентної заявки, що не пройшла експертизу, Мо 57-72998.
Патентний документ 3: публікація патентної заявки, що не пройшла експертизу, Мо 57-72999.
Патентний документ 4: Патент США 4379917.
Патентний документ 5: Патент США 4424345.
Патентний документ 6: Патент США 4360665.
Непатентні документи 0012
Непатентний документ 1: Копао 5. еї а!., Уоигпаї ої Апііріоїіс5, Мої. 26, рр. 412-415, 1973.
Непатентний документ 2: У) Апійтісгор СпетоїПег, Мої. 66, рр. 48-53, 2011.
Суть винаходу
ІОО1ЗІ
Даний винахід призначений для забезпечення нового аміноглікозидного антибіотика, який ефективний як проти грампозитивних, так і проти грамнегативних бактерій, особливо проти грамнегативних і грампозитивних бактерії із множинною лікарською резистентністю.
ІОО141
Автори даного винаходу, у результаті ретельного дослідження похідних апраміцину, типу аміноглікозидних антибіотиків, виявили сполуки, які мають антибактеріальну активність як проти грампозитивних, так і проти грамнегативних бактерій. Ці сполуки виявилися також ефективними проти резистентних бактерій, таких як МЕ5БА, і грамнегативних бактерій із множинною лікарською резистентністю. Даний винахід оснований на цих висновках. 0015)
Таким чином, даний винахід включає наступні об'єкти. (1) Сполука, представлена загальною формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль
Зо або сольват:
ЇХімічна формула 11) ши в МН он е Во ов
НМ мно І-3 о нн, в" (1, де
В' являє собою атом водню або гідроксильну групу,
В: являє собою атом водню або аміногрупу,
ВЗ являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу або аміногрупу,
В" являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу або аміногрупу, де В" ї В" можуть разом утворювати подвійний зв'язок,
В" являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу,
Ве являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу,
В" являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу,
ВУ? являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу,
В? ї Ко, кожний незалежно, являють собою атом водню, С:-валкільну групу, аміно-С:1- валкільну групу, гуанідино-Сівалкільну групу, аміно-Сз7циклоалкільну групу, аміно-Сз- 7циклоалкіл-С:алкільну групу, амідиногрупу, азетидиногрупу, необов'язково заміщену Сч- валкільною групою, гліцильну групу, саркозильну групу, І -аланільну групу, О-аланільну групу, І1- серильну групу, О-серильну групу, В-аланільну групу, І -ізосерильну групу або О-ізосерильну групу; і
А" являє собою атом водню, гідроксильну групу або атом фтору, за винятком випадків, коли () А, ВУ, В», ВВ А" являють собою гідроксильні групи, Б, ВУ, НЄ, ВУ, В? ї КО являють собою атоми водню (апраміцин),
(її) 85, ВВ ї КЕ" являють собою гідроксильні групи, К', В, ВЗ, Ве, Вб, В, В ї КЕ" являють собою атоми водню (5,6-дидезоксіапраміцин), (її) А", В», ВВ ї В" являють собою гідроксильні групи, В, ВЗ, В", Ве, В", В? ї Е"О являють собою атоми водню (5-дезоксіапраміцин), (м) В", ВУ, А ї КУ являють собою гідроксильні групи, 2, ВУ, Вб, В", ВУ, ВО ї КЕ" являють собою атоми водню (6"-дезоксіапраміцин), (м) А", ВУ, В», ВВ ї КЕ" являють собою гідроксильні групи, К2, ВУ, Не ї В" являють собою атоми водню, один з КЕ? або В'О являє собою атом водню, інший являє собою етильну групу або 2- аміноетильну групу. (2) Сполука за пунктом (1), представлена загальною формулою (1-1), або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват:
ЇХімічна формула 21 р! в
НЬМ в іс чі ОН й Ток) Мн
Кк бе нм МН р: ша вк (1-1), де
В' являє собою атом водню або гідроксильну групу,
В? являє собою атом водню або аміногрупу,
ВЗ являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу або аміногрупу,
В" являє собою атом водню, атом галогену або аміногрупу, де В" ї В" можуть разом утворювати подвійний зв'язок,
В: являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу,
Ве являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу,
В" являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу,
ВУ? являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу; і
В" являє собою атом водню, гідроксильну групу або атом фтору, за винятком випадків, коли () В», ВВ КК" являють собою гідроксильні групи, К", В2, ВУ, В", Вб ї Е" являють собою атоми водню (5,6-дидезоксіапраміцин), (ії) В", В», ВЗ ї К" являють собою гідроксильні групи, К2, ВЗ, В", Ве ї К" являють собою атоми водню (5-дезоксіапраміцин),
Ко) (ії) А", В", В» ії ЕЗ являють собою гідроксильні групи, В, ВЗ, Не, В" ії К" являють собою атоми водню (6"-дезоксіапраміцин). (3) Сполука за пунктом (1), представлена загальною формулою (1-2), або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват:
ЇХімічна формула З)
ІВ! пла щі - он
ІЙ но) МН о 19) нам Мед
Кс нн
ЕЕ во ( І тю 2) ; де
В' являє собою атом водню або гідроксильну групу,
В2 являє собою атом водню або аміногрупу,
ВЗ являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу або аміногрупу,
В" являє собою атом водню, атом галогену або аміногрупу, де К! ії КЕ" можуть разом утворювати подвійний зв'язок,
В' являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу,
В? являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу,
В? являє собою атом водню, С:-валкільну групу або аміно-С:-валкільну групу,
Во являє собою Сі-валкільну групу, аміно-С:і-валкільну групу, гуанідино-С.і-валкільну групу, аміно-Сз;7циклоалкільну групу, аміно-Сз-7циклоалкіл-Сівалкільну групу, амідиногрупу, азетидиногрупу, необов'язково заміщену С:і-валкільною групою, гліцильну групу, саркозильну групу, І-аланільну групу, ЮО-аланільну групу, Г-серильну групу, О-серильну групу, В-аланільну групу, І -ізосерильну групу або Ор-ізосерильну групу; і
А" являє собою атом водню або гідроксильну групу. (4) Сполука за пунктом (1), представлена загальною формулою (1-3), або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват:
ЇХімічна формула 41 ше но ї-- он но нн о о
Мн
Н 2 се кол нн;
Он (1-8). де
В? являє собою атом водню, С:-валкільну групу або аміно-С:-валкільну групу,
В"? являє собою метильну групу, Сз-єалкільну групу, аміно-Сз-єалкільну групу, гуанідино-С- валкільну групу, аміно-Сз77циклоалкільну групу, аміно-Сз-7циклоалкіл-С:валкільну групу, амідиногрупу, азетидиногрупу, необов'язково заміщену Сі-валкільною групою, гліцильну групу, саркозильну групу, І -аланільну групу, О-аланільну групу, Г-серильну групу, О-серильну групу, ВД- аланільну групу, І -ізосерильну групу або О-ізосерильну групу. (5) Сполука за пунктом (1), представлена загальною формулою (1-4), або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват:
ЇХімічна формула 5) но нм о но -вно ОН но б о о нон МН:
Гу в (І-а4) де
В' являє собою атом водню або гідроксильну групу,
В? являє собою атом водню або аміногрупу,
ВЗ являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу або аміногрупу,
В" являє собою атом водню, атом галогену або аміногрупу; і де К! ії КЕ" можуть разом утворювати подвійний зв'язок, за винятком випадків, коли (І) В", Ве, ВЗ ї КЕ" являють собою атоми водню (5,6-дидезоксіапраміцин),
Зо (ї) А' являє собою гідроксильну групу, і К?, ВЗ ії К" являють собою атоми водню (5- дезоксіапраміцин). (6) Сполука за пунктом (1), представлена загальною формулою (1-5), або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват:
ЇХімічна формула 6)
Кк" 6 нан ко он в ще "нн
Кк Ге) о о нам Ма о но нн, он (1-55 де
ВА» являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу,
Ве являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу,
В" являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу,
В? являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу; і
А" являє собою атом водню, гідроксильну групу або атом фтору, за винятком випадків, коли () А», АВ ї КЕ" являють собою гідроксильні групи, Б ії Б/ являють собою атоми водню (апраміцин), (її) А» ї ЕЗ являють собою гідроксильні групи, і К5, В" ї К" являють собою атоми водню (6"- дезоксіапраміцин). (7) Сполука за пунктом (1) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де дана сполука являє собою: 4"-М-метилапраміцин, 47-М-(З-амінопропіл)апраміцин, 47-М-((1-аміноциклопентил)метил)апраміцин, 47-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)іапраміцин, 4"-М,М-біс(2-аміноетил)апраміцин, 4"-М-(цис-1,4-4-аміноциклогексил)апраміцин, 4"-М-(транс-1,4-4-аміноциклогексил)апраміцин, 4"-М-(азетидин-3-іл)апраміцин, 4и-М-(1-метилазетидин-3-іл)апраміцин, 4"-дезаміно-4"-гуанідиноапраміцин, 4"-М-гуанідиноетилапраміцин,
Б-епіапраміцин,
Б-дезоксі-5-епі-5-фторапраміцин, б-дезоксі-5-епіапраміцин, 5,6-дидезокси-5-фторапраміцин,
Б-аміно-5-дезоксі-5-епіапраміцин,
Б-аміно-5-дезоксіапраміцин, б-аміно-5,6-дидезокси-5,6-діепі-2-фторапраміцин,
Б-аміно-5,6-дидезоксіапраміцин, 2"-аміно-2"-дезокси-2",3"-діепіапраміцин, 3"-аміно-3"-дезоксіапраміцин, 3"-епіапраміцин, 2",3"-діепіапраміцин, б"-дезокси-6"-фторапраміцин, 3",6"-дидезоксіапраміцин, 5,6"-дидезоксіапраміцин, 5,3"-дидезоксіапраміцин, 3"-дезоксі-5-епіапраміцин, 5,3"-дидезоксі-5-епі-5--фторапраміцин, 6,3"-дидезоксі-5-епіапраміцин, 5,6,3"-тридезоксіапраміцин,
Б-аміно-5,3"-дидезоксі-5-епіапраміцин,
Б5.2"-дидезокси-5,3"-діепі-5-фторапраміцин, 5,3"-діепіапраміцин, 6,6"-дидезоксі-5-епіапраміцин,
Б-ено-5,6,6"-тридезоксіапраміцин, 5,6,6"-тридезоксіапраміцин,
Б5-дезокси-4"-М-метилапраміцин, ди-М-(2-аміноетил)-5-дезоксіапраміцин, 47-М-(З-амінопропіл)-5-дезоксіапраміцин,
Б-дезокси-4"-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)лапраміцин, 4"-дезаміно-5-дезокси-4"-гуанідиноапраміцин,
Б-епі-4"-М-метилапраміцин, д4ди-М-(2-аміноетил)-5-епіапраміцин, 4"-М-(З-амінопропіл)-5-епіапраміцин, 47-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)-5-епіапраміцин, 4"-дезаміно-5-епі-4"-гуанідиноапраміцин, 4"-дезаміно-5-дезоксі-5-епі-5-фтор-4"-гуанідиноапраміцин, 60 5,6-дидезокси-4"-М-метилапраміцин,
47-М-(2-аміноетил)-5,6-дидезоксіапраміцин, 47-М-(З-амінопропіл)-5,6-дидезоксіапраміцин, 4"-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)-5,6-дидезоксіапраміцин, 4"-дезаміно-5,6-дидезокси-4"-гуанідиноапраміцин, б-дезоксі-5-епі-4"-М-метилапраміцин, 4"-М-(2-аміноетил)-6-дезоксі-5-епіапраміцин, 47-М-(З-амінопропіл)-6-дезоксі-5-епіапраміцин, 4"-дезаміно-6-дезоксі-5-епі-4"-гуанідиноапраміцин, 47-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)-5,6"-дидезоксіапраміцин, 4"-дезаміно-5,6"-дидезокси-4"-гуанідиноапраміцин, 4"-дезаміно-5,3"-дидезокси-4"-гуанідиноапраміцин, 4"-М-гліцилапраміцин, 4"-М-саркозилапраміцин, 4"-М-(І-аланіл)апраміцин, 4"-М-(О-аланіл)апраміцин, 4"-М-(І-серил)апраміцин, 4"-М-(О-серил)апраміцин, 4"-М-(В-аланіл)апраміцин, 47-М-(І--ізосерил)апраміцин,
Б-епі-4"-М-гліцилапраміцин,
Б-епі-4"-М-саркозилапраміцин, 47-М-(І-аланіл)-5-епіапраміцин,
Б-епі-4"-М-(І -серил)апраміцин, 47-М-(В-аланіл)-5-епіапраміцин,
Б-епі-4"-М-(І -ізосерил)апраміцин,
Б-епі-4"-М-(О-ізосерил)апраміцин, б-дезоксі-5-епі-4"-М-гліцилапраміцин, б-дезоксі-5-епі-4"-М-саркозилапраміцин, 47-М-(В-аланіл)-6-дезоксі-5-епіапраміцин,
Зо б-дезоксі-5-епі-4"-М-(І -ізосерил)апраміцин,
Б-аміно-4"-дезаміно-5-дезоксі-5-епі-4"-гуанідиноапраміцин,
Б5-аміно-5-дезоксі-5-епі-4"-М-гліцилапраміцин,
Б5-аміно-5-дезоксі-5-епі-4"-М-(І -ізосерил)апраміцин, 4"-дезаміно-3"-дезоксі-5-епі-4"-гуанідиноапраміцин, 4"-дезаміно-5,3"-дидезоксі-5-епі-5-фтор-4"-гуанідиноапраміцин або 2"-дезокси-5,3"-діепіапраміцин. (8) Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пунктів (1)-(7) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. (9У Фармацевтична композиція за пунктом (8) для застосування при профілактиці або лікуванні інфекційного захворювання. (10) Фармацевтична композиція за пунктом (8) або (9), де інфекційним захворюванням є сепсис, інфекційний ендокардит, дерматологічні інфекції, інфекції областей хірургічного втручання, ортопедичні інфекції областей хірургічного втручання, респіраторні інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, ентеральні інфекції, перитоніт, менінгіт, офтальмологічні інфекції або отоларингологічні інфекції. (11) Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів (8)-(10), де інфекційне захворювання викликане резистентною до метициліну 5іарпуіососси5 айгеиз (МКЗА), ЗХарпуїососси5 ашйгеив,
Езспегіспіа соїї, Кіерзіеа рпентопіає або Рхейдотопавх аєгидіпоза. (12) Сполука за будь-яким з пунктів (1)-(7) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват для застосування в терапії. (13) Сполука за будь-яким з пунктів (1)-(7) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват для застосування при профілактиці або лікуванні інфекційного захворювання. (14) Застосування сполуки за будь-яким з пунктів (1)-(7) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату при виготовленні лікарського засобу для профілактики або лікування інфекційного захворювання. (15) Застосування сполуки за будь-яким з пунктів (1)-(7) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для профілактики або лікування інфекційного захворювання. (16) Застосування за пунктом (15), де сполуку застосовують у комбінації разом з іншими медичними засобами (наприклад, антибіотиками).
(17) Спосіб профілактики або лікування інфекційного захворювання, який включає введення терапевтично ефективної дози сполуки за будь-яким з пунктів (1)-(7) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату тварині, включаючи людину. (18) Протимікробний засіб, який містить сполуку за будь-яким з пунктів (1)-(7) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. 0016)
Сполука даного винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват корисні в широкому антибактеріальному спектрі проти грампозитивних бактерій і грамнегативних бактерій. Також, вони корисні з точки зору антибактеріальної активності відносно грампозитивних і грамнегативних бактерій із множинною лікарською резистентністю, які не піддаються лікуванню наявними на даний час антибіотиками. Особливо, вони корисні при профілактиці або лікуванні ряду інфекційних захворювань, викликаних МК5А або грамнегативними бактеріями із множинною лікарською резистентністю.
Докладний опис даного винаходу 00171
Даний винахід буде конкретно роз'яснений наступним чином. 0018)
Визначення
У сполуці даного винаходу атом галогену означає атом фтору, атом хлору, атом брому або атом йоду. 0019)
У сполуці даного винаходу С:і-валкільна група означає алкільну групу із прямим або розгалуженим ланцюгом, що має 1-6 атомів вуглецю. Наприклад, алкільні групи включають метильну групу, етильну групу, н-пропільну групу, ізопропільну групу, н-бутильну групу, ізобутильну групу, трет-бутильну групу, втор-бутильну групу, н-пентильну групу, ізопентильну групу, 2-метилбутильну групу, неопентильну групу, 1-етилпропільну групу, н-гексильну групу, 4- метилпентильну групу, З-метилпентильну групу, 2-метилпентильну групу, 1-метилпентильну групу, 3,3-диметилбутильну групу, 2,2-диметилбутильну групу, 1,1-диметилбутильну групу, 1,2- диметилбутильну групу, 1,3-диметилбутильну групу, 2,3-диметилбутильну групу, 2-
Зо етилбутильну групу й таке інше. 0020
У сполуці даного винаходу аміно-Сі-алкільна група означає наведену вище Сі-валкільну групу, 1-3 атоми водню якої заміщені аміногрупою(ами) і положення заміщення особливо не обмежене. Наприклад, аміно-С:-валкільні групи включають амінометильну групу, аміноетильну групу, амінопропільну групу, амінобутильну групу, амінопентильну групу, аміногексильну групу, 1,3-діамінопропанільну групу й таке інше. 00211
У сполуці даного винаходу гуанідино-С:-валкільна група означає наведену вище С:-валкільну групу, у якій 1-2 атоми водню заміщені гуанідиногрупою(ами) і положення заміщення особливо не обмежене. Наприклад, гуанідино-С:і-єалкільні групи включають гуанідинометильну групу, гуанідиноетильну групу, гуанідинопропільну групу й таке інше. 0022
У сполуці даного винаходу аміно-Сз-7циклоалкільна група означає циклічну алкільну групу, що має 3-7 атомів вуглецю, у якій 1-2 атоми водню заміщені аміногрупою(ами) і положення заміщення особливо не обмежене. Аміно-Сз-7циклоалкільні групи включають аміноциклопропільну групу, аміноциклобутильну групу, аміноциклопентильну групу, аміноциклогексильну групу, аміноциклогептильну групу й таке інше.
ІОО23І
У сполуці даного винаходу аміно-Сз-7циклоалкіл-С:1-валкільна група означає наведену вище
Сі-валкільну групу, заміщену наведеними вище аміно-Сз77циклоалкільними групами. Аміно-Сз- 7циклоалкіл-С.-валкільні групи включають аміноциклопропілметильну групу, аміноциклобутилметильну групу, аміноциклопентилметильну групу, аміноциклогексилметильну групу й таке інше. 00241
У сполуці даного винаходу азетидиногрупа, необов'язково заміщена С:-валкілом, означає азетидиногрупу, не заміщену або заміщену С:і-валкільною групою, наведеною вище.
Азетидиногрупи, заміщені Сі-валкілом, включають М-метилазетидиногрупу, М- етилазетидиногрупу, М-пропілазетидиногрупу, М-ізопропілазетидиногрупу й таке інше.
(0025)
У сполуці даного винаходу "необов'язково заміщений" означає, що може бути заміщений 1 або більше замісниками або може бути незаміщеним. (оО26)
Аміноглікозидний антибіотик
Сполука даного винаходу являє собою сполуку, представлену наведеними вище загальними формулами (І), (1-1), (І-2), (1-3), (І-4) або (1-5), або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. (00271
В одному з варіантів здійснення КЗ і КО у наведеній вище загальній формулі (І), кожний незалежно, являють собою атом водню, Сі-валкільну групу, аміно-С:-валкільну групу, гуанідино-
С:івалкільну групу, аміно-Сз7циклоалкільну групу, аміно-Сз-7циклоалкіл-Сі-єалкільну групу, амідиногрупу, азетидиногрупу, необов'язково заміщену С:-валкільною групою. (оО28)
В одному з варіантів здійснення Ко у наведеній вище загальній формулі (1-2) являє собою Сівалкільну групу, аміно-Сі-валкільну групу, гуанідино-Сівалкільну групу, аміно-Сз- 7циклоалкільну групу, аміно-Сз-7уциклоалкіл-Сі-валкільну групу, амідиногрупу або азетидиногрупу, необов'язково заміщену С:-валкільною групою. оО29
В одному з варіантів здійснення Бо у наведеній вище загальній формулі (1-3) являє собою метильну групу, Сз-єалкільну групу, аміно-Сз-алкільну групу, гуанідино-С:-валкільну групу, аміно-
Сзциклоалкільну групу, аміно-Сз-7циклоалкіл-Сівалкільну групу, амідиногрупу або азетидиногрупу, необов'язково заміщену С:-валкільною групою.
ІООЗОЇ
Сполука даного винаходу може бути представлена у вигляді солі. Сіль включає, наприклад, фармацевтично прийнятну нетоксичну сіль. Конкретні приклади солі включають галоїдоводневі солі, такі як фтористоводнева сіль, хлористоводнева сіль, бромистоводнева сіль і йодистоводнева сіль; солі неорганічних кислот, такі як сульфат, нітрат, фосфат, перхлорат і карбонат; карбоксилати, такі як ацетат, трихлорацетат, трифторацетат, гідроксіацетат, лактат, цитрат, тартрат, оксалат, бензоат, манделат, бутират, малеат, пропіонат, форміат і малат; солі
Зо амінокислот, такі як аргінінат, аспартат і глутамат; сульфонати, такі як метансульфонат, паратолуолсульфонат, і переважні приклади включають солі неорганічних кислот, такі як сульфат і таке інше. 0091)
Сполуки даного винаходу можуть бути представлені у вигляді сольвату. Переважні сольвати включають гідрат і етанолсольват.
І0ОоЗ2І
Спосіб одержання аміноглікозидного антибіотика
Сполуки даного винаходу можуть бути одержані згідно з наступними способами А-), але не обмежуючись зазначеними способами.
І0ОЗЗІ
Спосіб А
Спосіб А являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (А4), який включає введення замісника в положення 4" апраміцину й наступне видалення захисту.
Стадії представлені наступним чином. На доповнення, стадії А1-АЗ здійснюють згідно зі способом, описаним в Ш52013/0165395 А1.
ЇХімічна формула 7
НА орех бе 5 Я с М ех: вача ни й
Ех Є Скадхя М ше перев СТЕК АЙ ехо Я ; рев, нн чо о Шо ше св шк ху «В З Мамі (АНСех де сі виюзма св орють й ЩІ коток пехтрьтв уужхмтія ВО пекла су З Аді пеоюкитв, х ві піггхкххкижиккюхкюєюю тут ик . еп уми ж ще ча . яв да, ко А й пивні (М жимі ВВОЕ й удо сстох НиСюх КК сем нн НН талів ха -- Ка Без у Хевдів ДЕ ще яю й яв дова, зав
ПК ня
З кет ннх
ЕК
І0ОЗА4І
Стадія А4
Стадія А4 являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (А4), алкілуванням або амідуванням аміногрупи в положенні 4" сполуки, представленої формулою (АЗ), з наступним видаленням захисту. Дану стадію проводять шляхом взаємодії різних кетонів зі сполукою формули (АЗ) і відновлювальним агентом у присутності кислоти для моноалкілування, шляхом взаємодії різних альдегідів зі сполукою формули (АЗ) і відновлювальним агентом у присутності кислоти для діалкілування, і шляхом взаємодії з амідиновим реакційноздатним реагентом у присутності основи для амідування.
І0ОЗ5І
Відновлювальні агенти, використовувані на даній стадії, включають борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію й боран-2-метилпіридиновий комплекс, переважно ціаноборогідрид натрію. Використовувані розчинники включають метанол, етанол, ізопропіловий спирт, діоксан, воду або їх змішаний розчинник, переважно змішаний розчинник з метанолу й діоксану.
Реагенти, використовувані при амідуванні, включають 1,3-біс(трет-бутоксикарбоніл)-2- (трифторметансульфоніл)гуанідин (реагент Гудмана), М,М'-ди-(трет- бутоксикарбоніл)тіосечовину, трет-бутил-(2)-((трет-бутоксикарбоніл)іміно)(1 Н-піразол-1- іл)уметилу-карбамат і таке інше, переважно реагент Гудмана, і основою переважно є триєтиламін. Усі реакції проводять при реакційній температурі від 10 "С до 90 "С за час реакції від 1 до 24 годин.
І0ОЗ6)
Бензилоксикарбонільна група може бути видалена шляхом взаємодії водню й каталізатора каталітичного відновлення. Використовувані каталізатори каталітичного відновлення включають паладій на вуглеці, паладієву чернь, гідроксид паладію, оксид паладію й таке інше, переважно паладій на вуглеці. Використовувані розчинники особливо не обмежуються, якщо не залучені в дану реакцію, і переважно являють собою метанол, етанол, тетрагідрофуран, діоксан або змішаний розчинник з такого органічного розчинника й води. Температура реакції становить від
Зо 10 С до 30 "С, і час реакції звичайно становить 1-24 години. Циклічний карбамат може бути видалений основним гідролізом. Основи включають гідроксид натрію й гідроксид калію.
Температура реакції становить від 20 "С до 110 "С, і час реакції становить від 0,5-48 годин.
І0ОЗ7І
Стадія А5
Стадія А5 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (А5), введенням бензильної групи для моноалкілування аміногрупи в положенні 4" сполуки формули (АЗ). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (АЗ), з бензальдегідом і борогідридом натрію в присутності основи. Використовувані розчинники на стадії АБ включають метанол, тетрагідрофуран, діоксан і їх змішаний розчинник, переважно метанол. Температура реакції становить від 10 "С до 20 "С, і час реакції становить 1-2 години.
І0ОЗ8)І
Стадія Аб
Стадія Аб являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (А4), алкілуванням бензилованої аміногрупи в положенні 4" сполуки формули (А5) з наступним видаленням захисту. Дану стадію проводять шляхом взаємодії різного типу альдегідів зі сполукою формули (А5) і відновлювальним агентом у присутності кислоти.
І0ОЗ9
Використовувані розчинники на даній стадії включають тетрагідрофуран, діоксан, метанол і їх змішаний розчинник. Відновлювальні агенти включають ціаноборогідрид натрію й боран-2- метилпіридиновий комплекс. Видалення захисної бензильної групи, бензилоксикарбонільної групи й циклічного карбамату здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії А4. 0040)
Спосіб В
Спосіб В являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулами (В5) і (87), хімічною модифікацією положення 5 сполуки, одержаної звільненням гідроксильної групи тільки в положенні 5 апраміцину й наступним видаленням захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 8) пре з рожа З АН: мч й стадія ВЕ че чи Стадія вве ки ни» ща я деяеннннтнннлляляяк в втулка в як що ее
Чо битву «нив вк киок нном бюст р ЕК ря ду 2 вана Я ше ще талія ВІ вон, за о з. во) А пнетнжежкююєнннняняк В дек в 5 о Кк в, епосу ва соби! ке і Свні ДЖМ і ОМ чин ;
Сталів ВЯ З рес «нн шк диня ще і й дм Ж сеювя Ве й Кк сн 5 в вв я І ве ня граді 5 они ПИШИ і Зетелюнневх бю он сСтапія В : хо он х ше зво ом ше зво ЗВ
З УКХ й Я ут ин А ше клюють От ве ім ЗВ їж щи Ж
ІО0АТІ
Стадія В1
Стадія В1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (В1), введенням трет-бутоксикарбонільної групи в аміногрупу в положенні 4" сполуки, представленої формулою (АЗ). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки формули (АЗ) з ди-трет- бутилдикарбонатом у присутності основи. 0042
Використовувані розчинники на даній стадії включають воду, М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, діоксан і їх змішаний розчинник, переважно змішаний розчинник з води й М,М- диметилформаміду. Використовувані основи можуть включати гідроксид натрію, карбонат
Зо калію, карбонат натрію, бікарбонат калію, бікарбонат натрію, триєтиламін і таке інше, переважно триетиламін. Температура реакції становить від 0"С до 40 "С, і час реакції становить 1-3 години.
І0043
Стадія В2
Стадія В2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (В2), селективним введенням бензоїльної захисної групи в гідроксильну групу в положеннях 6, 2", 3" і
6" сполуки, представленої формулою (В1). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки формули (ВІ) з бензоїлхлоридом у присутності основи. 00441
Використовувані розчинники на даній стадії включають піридин, М,М-диметилформамід, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан і таке інше, переважно піридин. Використовувані основи включають триетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин і таке інше, переважно піридин. Температура реакції становить від 0 "С до 30 "С, і час реакції становить 1-5 годин. 0045)
Стадія ВЗ
Стадія ВЗ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулами (В3) і (83), епімеризацією або епіфторуванням гідроксильної групи в положенні 5 сполуки, представленої формулою (82). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (82), із трифторидом діетиламіносірки (СА5Т). 0046)
Використовувані розчинники на даній стадії включають толуол, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан і таке інше, переважно метиленхлорид. Температура реакції становить від -5 7 до 5 "С, і час реакції становить 1-5 годин. 00471
Стадія ВА
Стадія В4 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (В4), шляхом видалення бензоїльної групи й трет-бутоксикарбонільної групи сполуки, представленої формулою (83). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки формули (В3) з основою для видалення гідроксилзахисної групи і взаємодії одержаної в результаті сполуки з кислотою для видалення амінозахисної групи в положенні 4". 0048)
Використовувані розчинники на стадії видалення гідроксилзахисної групи включають метанол, етанол, ізопропіловий спирт, трет-бутиловий спирт, метиленхлорид, хлороформ і їх змішаний розчинник, переважно змішаний розчинник з метанолу й хлороформу.
Використовувані основи включають карбонат калію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію й таке інше, переважно метоксид натрію. Температура реакції становить від 0 "С до 30 "С, і час реакції становить 1-5 годин.
І0049)
Використовувані розчинники на стадії видалення амінозахисної групи в положенні 4" включають етилацетат, метиленхлорид, ацетонітрил, ацетон, метанол і подібні, переважно метанол. Використовувані кислоти включають п-толуолсульфонову кислоту, метансульфонову кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту й таке інше, переважно трифтороцтову кислоту. Температура реакції становить звичайно від 0 "С до 50 "С, і час реакції становить 1-5 годин.
І0О5О
Стадія В5
Стадія В5 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (В5), шляхом видалення бензилоксикарбонільної групи й циклічного карбамату сполуки, представленої формулою (84). Бензилоксикарбонільна група може бути видалена шляхом взаємодії водню й каталізатора, що каталітично відновлює водень. Використовувані каталізатори, що каталітично відновлюють водень, включають паладій на вуглеці, паладієву чернь, гідроксид паладію, оксид паладію й таке інше, переважно паладій на вуглеці. Використовувані розчинники особливо не обмежуються, якщо не залучені в дану реакцію, і переважно являють собою метанол, етанол, тетрагідрофуран, діоксан або змішаний розчинник із цих органічних розчинників і води.
Температура реакції становить від 10 "С до 30 "С, і час реакції звичайно становить 1-24 години.
Циклічний карбамат може бути видалений основним гідролізом. Основи включають гідроксид натрію й гідроксид калію. Температура реакції становить від 907 до 110 "С, і час реакції становить від 0,5 до 1 години. 0051
Стадія Вб
Стадія Вб являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Вб), шляхом видалення бензоїльної групи й трет-бутоксикарбонільної групи сполуки, представленої формулою (83). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В4.
(0Оо52І
Стадія В7
Стадія В7 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (В7), шляхом видалення бензилоксикарбонільної групи й циклічного карбамату сполуки, представленої формулою (86). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В5.
І0О5ЗІ
Спосіб С
Спосіб С являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулами (Сб), (С8) і (С11), спочатку шляхом введення відхідної групи у положення 5 апраміцину і потім одержуючи б-дезоксі-5-епі-, б-дезокси-5-фтор- і 5-азидо-6-дезоксипохідні, з наступним видаленням захисту.
Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 9)
Вих а Ехо а 5 вах з їх птн Ви |: У твне шия Її ші ки я тлі д Мей ойнсву У ТО гіди Ко. ост чі то
ВУХ! си Є ИКЦЛИ же х нтА см З дих
НИ хни 5 М жен ах ве о Фора Я з іч С дний о де фкстеу ном ум вет Вніщ» 5 КУ нак за ше їн 5 ши ее на оо а а п | ко, З пордмі но Я Кум вин Я ув ша НН іч ме оон о ша а ак 3 пек, я аа а МН Сеня ТА ! шт Я Ку пив са ке МНЕ ко й Н Н дет баяні з , | расу нн йлнмслаужі сю КУМ, т МАМ ті гаї НН й Н мах 2 ММ КУ т щи ; е і КН вис Ж -7 дану й дев « мая ОСУД ха ет КН: пн, Х. - й дея 5 Я їв А в я вав сю ва т нію вва дрон іа вені ба Ко сне ше таиочіш Кі ока ВВС КК вом ек ЧО
ННЯ І Як татів св) ку : З почин ов | І ояашщя С, ос, сумо ВВ ная ,; вдсктния й і Моднчех чно ЗВ с
ВИК яві (ЯК м:
ЩА Ж х ДІЯ МЕ вок лк КА, . со тю вк бе і чан ой ас чо СВ шику ж й біз вн! ще Й
І0Оо541
Стадія С1
Стадія С1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (С1), введенням метансульфонільної групи в гідроксильну групу в положенні 5 сполуки, представленої формулою (82). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки формули (В2) з метансульфонілхлоридом у присутності основи.
І0О55)
Використовувані розчинники на даній стадії включають оппіридин, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан і таке інше, переважно метиленхлорид. Використовувані основи включають триетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин і таке інше, переважно 4- диметиламінопіридин. Температура реакції становить від 0 "С до 30 "С, і час реакції становить 1-2 години.
І0О56)
Стадія С2
Стадія С2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (С2), спочатку
Зо шляхом видалення бензоїльної групи сполуки, представленої формулою (С1), і одночасного виконання ангідридизації (епоксидування) положень 5 і б з наступним введенням бензоїльної захисної групи в гідроксильні групи в положеннях 2", 3" і 6". Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (С1), з основою й подальшої взаємодії з бензоїлхлоридом у присутності основи. 0057
Використовувані розчинники на стадії дебензоїлування й ангідридизації включають метанол, етанол, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан і таке інше, переважно хлороформ.
Використовувані основи включають карбонат калію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію й таке інше, переважно метоксид натрію. Температура реакції становить від 0 "С до 30 "С, і час реакції становить 1-5 годин.
І0О58)
Бензоїлування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В2.
І0О59)
Стадія СЗ3
Стадія СЗ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (С3), шляхом розкриття епоксиду сполуки, представленої формулою (С2). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (С2), з йодидом натрію в присутності забуференого кислотою розчину. Використовувані розчинники на даній стадії включають ацетон, М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, діоксан і таке інше, переважно ацетон.
Використовувані забуферені кислотою розчини включають 5 95 розчин ацетату натрію-оцтової кислоти й таке інше. Температура реакції становить від 60 "С до 100 "С, і час реакції становить 1-6 годин.
І0ОбО
Стадія СА
Стадія С4 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (С4), шляхом відновлення йодної сполуки, представленої формулою (С3). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (С3), з гідридом трибутилолова в присутності 2,2/- азобіс(ізобутиронітрилу). 00611
Використовувані розчинники на даній стадії включають толуол, тетрагідрофуран, діоксан і таке інше, переважно діоксан. Температура реакції становить від 60 "С до 100 "С, і час реакції становить 3-8 годин. 0О62
Стадія С5
Стадія С5 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (С5), шляхом видалення бензоїльної групи й трет-бутоксикарбонільної групи сполуки, представленої формулою (С4). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В4.
І0О6ЗІ
Стадія Сб
Стадія Сб являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Сб), шляхом видалення бензилоксикарбонільної групи й циклічного карбамату сполуки, представленої формулою (С5). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В5. 0064)
Стадія С7
Стадія С7 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (С7), епіфторуванням положення 5 сполуки, представленої формулою (С4). Епіфторування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В3. 0065)
Стадія С8
Стадія С8 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (С8), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (С7). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадій ВА і В5. 0066)
Стадія С9
Стадія СУ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (С9), метансульфонілуванням гідроксильної групи в положенні 5 сполуки, представленої формулою (С4). Метансульфонілування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С1. 0067
Стадія С10
Стадія С1О0 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (С10), азидуванням у положенні 5 сполуки, представленої формулою (С9). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (С9), з азидом натрію. Використовувані розчинники на даній стадії включають ацетон, М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, діоксан і таке інше, переважно М,М-диметилформамід. Температура реакції становить від 60 "С до 100 "С, і час реакції становить 1-6 годин. бо
0068)
Стадія С11
Стадія С11 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (С11), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (С10). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадій ВА і В5.
І00О69
Спосіб Ю
Спосіб О являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (02), азидуванням сполуки, представленої формулою (С1), у положенні 5 з наступним відновленням і видаленням захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 10) св зай З вано ше не» пт в ДО вхо кяту КЗ сталій соту "вв їх вка ху. я жук вк а УА в й ща вв, се оо обдекко яю зо фенні нах лі В феекеу-нневх Бо це ях З бро зх жк їх м, Ж
І0ОО7ОІ
Стадія 01
Стадія 01 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (01), азидуванням положення 5 сполуки, представленої формулою (С1). Азидування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С10. 00711
Стадія 02
Стадія 02 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (02), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (01). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадій ВА і В5. 00721
Спосіб Е
Спосіб Е являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (ЕЗ), шляхом хлорування положення 5 сполуки, представленої формулою (В2), за способом В, з наступним азидуванням і видаленням захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 111 ех К) вже, З я 5 вена, то ск кивок не стві я кокс я вк ни, й пе во в т ЛЕ ах ач ва їжею Е свніні ах БЕ пні в оре коду ннсвх й Коанною | й Кость сн ве щ й екс гу шо
МАМАЯ КОХ нах А
Мис ни ОВ кВ й мес
Ех
Зо ІО0ОО7ЗІ
Стадія Е1
Стадія ЕТ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Е1), шляхом хлорування положення 5 сполуки, представленої формулою (82). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки формули (В2) із сульфурилхлоридом у присутності основи. 00741
Використовувані розчинники на даній стадії включають оппіридин, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан і таке інше, переважно метиленхлорид. Використовувані основи включають триетиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин і таке інше, переважно 4- диметиламінопіридин. Температура реакції становить від 0 "С до 30 "С, і час реакції становить 1-2 години.
0075)
Стадія Е2
Стадія Е2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Ег), азидуванням положення 5 сполуки, представленої формулою (Е!1). Азидування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С10. 0076)
Стадія ЕЗ
Стадія ЕЗ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (ЕЗ), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (Ег2). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадій ВА і В5. 00771
Спосіб Е
Спосіб Е являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (ЕЗ), азидуванням у положенні б сполуки, представленої формулою (С2), яка являє собою загальну проміжну сполуку в способі С, з наступним фторуванням у положенні 5 і видаленням захисту.
Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 121 вк ОК зання ке ШК вежу те о Євадія КІ век ьо стадія хо Мексту ч я сема, ЛО їх вок о нн в вв
М драмев я расу левзве : в ун» що їв сСтадхя КЗ ! в ! ка які С нах 0078)
Стадія Е1
Стадія Е1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Е1), шляхом розкриття епоксиду сполуки, представленої формулою (С2), для перетворення епоксиду в азид і гідроксильну групу. Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (С2), з азидом натрію в присутності хлориду амонію.
І0О79
Використовувані розчинники на даній стадії включають ацетон, М,М-диметилформамід, тетрагідрофуран, діоксан і таке інше, переважно М,М-диметилформамід. Температура реакції становить від 60 "С до 100 "С, і час реакції становить 1-6 годин. 0080)
Зо Стадія Е2
Стадія 2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Е2), шляхом фторування положення 5 сполуки, представленої формулою (Е1). Фторування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В3. 00811
Стадія ЕЗ
Стадія ЕЗ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (ЕЗ), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (Е2). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадій ВА і В5. 0О82І
Спосіб б
Спосіб б являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулами (07) і (08), спочатку шляхом введення відхідної групи у положенні 3" сполуки, представленої формулою (53) (у якій тільки наявна в положенні 3" гідроксильна група присутня у вільному стані), одержаної з апраміцину на 4 стадії, потім шляхом одержання 3"-азид-3"-дезокси- і 2"-азид-2"-, 3"-діепі-г"-дезоксипохідних через 2",3"-ангідро проміжну сполуку, з наступним проведенням видалення захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 13) зби вив м Ше з бух кре, пи аа
Шен І вд есте ВИМ ние о ШИ
Ше гу Шо 5 М хо в й З сен тен ану х ук ен ші Я ши шк
Стадія 3 внз Дек, а бадів Я су ЕВ МО на 93 тні "ДВНкох єв СВ сне че ие ножа бак нн скота ннсвь й вже
Р г Р мох в й че мог имя з й сад ше ї сен ие то урн, к шен
Щщ сот коле
ОБО00оосльне і | с: М вав ! З в Ще ту наз А соц ВЕ пк нуту о й оз У сурма а о нена ша) но. пен; ша
І0О83ЗІ
Стадія 1
Стадія 1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (01), введенням захисних груп у гідроксильні групи в положеннях 5 і б сполуки, представленої формулою (АТ). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (АТ), з 1,1-диметоксициклогексаном у присутності кислоти. Використовувані розчинники на даній стадії включають М,М-диметилформамід, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан, етилацетат і таке інше, переважно М,М-диметилформамід. Використовувані кислоти включають п-толуолсульфонову кислоту, п-толуолсульфонат піридинію, камфорсульфонову кислоту, хлористоводневу кислоту й таке інше, переважно п-толуолсульфонову кислоту. Температура реакції становить від 20 С до 60 "С, і час реакції становить 1-8 годин. 00841
Стадія 2
Стадія 2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (2), шляхом включення положень 6 і 7" і положень 4" і 6" сполуки, представленої формулою (С1), у циклічні карбамати. Перетворення в циклічний карбамат здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії Аг. 0085)
Стадія 23
Стадія 3 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (03), селективним введенням бензоїльної захисної групи в гідроксильну групу в положенні 2" сполуки, представленої формулою (02). Введення бензоїльної захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В2. 0086)
Стадія 54
Стадія 04 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (04), введенням бензилсульфонільної групи в сгідроксильну групу в положенні 3" сполуки,
Зо представленої формулою (53). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки формули (3) з бензилсульфонілхлоридом у присутності основи. Використовувані розчинники на даній стадії включають піридин, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан і таке інше, переважно піридин. Використовувані основи включають триєтиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин і таке інше, переважно піридин. Температура реакції становить від -20"С до кімнатної температури, і час реакції становить від 0,5 до 1 години.
00871
Стадія 55
Стадія 55 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (55), шляхом видалення бензоїльної групи сполуки, представленої формулою (054), і одночасного проведення ангідридизації (епоксидування) у положеннях 2" і 3". Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (04), з основою. 0088)
Використовувані розчинники при проведенні ангідридизації включають метанол, етанол, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан і таке інше, переважно хлороформ.
Використовувані основи включають карбонат калію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид калію й таке інше, переважно метоксид натрію. Температура реакції становить від 0 "С до 30 "С, і час реакції становить 1-5 годин. 0089)
Стадія Об
Стадія 56 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулами (06) і (56), шляхом розкриття епоксиду сполуки, представленої формулою (05), для перетворення епоксиду в азид і гідроксильну групу. Азидування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії Е1. 0090)
Стадія 27
Стадія (37 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (7), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (56). Дану стадію проводять шляхом видалення гідроксилзахисної групи через кислотний гідроліз сполуки, представленої формулою (С6), і потім шляхом видалення амінозахисної групи через каталітичне відновлення й лужний гідроліз одержаної сполуки. Використовувані кислоти в кислотному гідролізі включають 1М хлористоводневу кислоту, 1М сірчану кислоту, 80 956 водний розчин оцтової кислоти, 80 905 водний розчин мурашиної кислоти й таке інше, переважно 80 95 водний розчин оцтової кислоти.
Температура реакції становить від 30 "С до 80 "С, і час реакції становить 1-3 години. Видалення амінозахисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В5.
Зо 00911
Стадія 8
Стадія 58 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (8), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (056). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії 57. 0092
Спосіб Н
Спосіб Н являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (НЗ), спочатку шляхом введення відхідної групи у положення 3" сполуки, представленої формулою (03) (у якій тільки наявна в положенні 3" гідроксильна група присутня у вільному стані), одержаної з апраміцину на 4 стадії, потім шляхом інверсії гідроксильної групи в положенні 3", з наступним проведенням видалення захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 141
Ше ц з бод в ше 5 ше те ноя - Ма сСтадів НЕТ рий, м І; чу що СТАДІЯ НІ о Ту ко доня ші а. ча сн у 53 оте вив ве? Одсттльснио не подестен Нв о Я їхні в мі КшЯ на ШИ
Кене
НН я ще
І0093
Стадія НІ1
Стадія НІ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (НІ), введенням трифторметансульфонільної групи в гідроксильну групу в положенні 3" сполуки, представленої формулою (053). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки формули (53) із трифторметансульфоновим ангідридом у присутності основи.
Використовувані розчинники на даній стадії включають оппіридин, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан і таке інше, переважно метиленхлорид. Використовувані основи включають триєтиламін, піридин, 4-диметиламінопіридин і таке інше, переважно піридин.
Температура реакції становить від -10 "С до 5 "С, і час реакції становить від 0,5 до 1 години. 00941
Стадія Н2
Стадія Н2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Н2), епімеризацією гідроксильної групи в положенні 3" і перетворенням положення 4" разом з положенням 3" у циклічний карбамат у сполуці, представленій формулою (НІ). Епімеризацію на даній стадії проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (НІ), з ацетатом цезію з наступною обробкою основою. Використовувані розчинники на даній стадії включають діоксан, М,М-диметилформамід, 1,2-диметоксіетан і таке інше, переважно /- М,М- диметилформамід. Температура реакції становить від 50 "С до 80 "С. Час реакції становить 1-3 години.
Використовувані основи для перетворення в циклічний карбамат включають карбонат калію, карбонат натрію, гідроксид калію, гідроксид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, трет- бутоксид калію й таке інше, переважно метоксид натрію. Температура реакції становить від 0 "С до 30 "С, і час реакції становить 1-3 години. 0095)
Стадія НЗ3
Стадія НЗ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (НЗ), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (Н2г). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії 7.
Коо) 0096)
Спосіб
Спосіб | являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (ІЗ), шляхом діаксіального розщеплення епоксиду сполуки, представленої формулою (55), для одержання 2",3"-діепіпохідного і наступного видалення захисту, де сполука (55) одержана з апраміцину на 6 стадії. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 15) ше ПЧ: Вл З мав кут ствлій ТЕ ве я їх сетвдію: Її Коса ї ие одояюечняннснх КА зх Феех е
У лан їх вну е й оче дю «нисв» В сво А Їй се С, речи й Шк ши й Мо Кен
НО У гтапіщ / й ше ОКА ДИ ах мн Б. во то ле реа 0097
Стадія 11
Стадія Ії являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (1), шляхом перетворення положень 4" і 6" сполуки, представленої формулою (05), у циклічний карбамат.
Перетворення в циклічний карбамат здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії А2. 0098)
Стадія І2
Стадія І2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (І2), шляхом діепімеризації в положеннях 2" і 3" через кислотний гідроліз сполуки, представленої формулою (1). Використовувані кислоти для кислотного гідролізу включають 1М хлористоводневу кислоту,
1М сірчану кислоту, 80 96 водний розчин оцтової кислоти, 80 96 водний розчин мурашиної кислоти й таке інше, переважно 80 9о водний розчин оцтової кислоти. Температура реакції становить від 30 "С до 80 "С, і час реакції становить 1-3 години.
І0099
Стадія ІЗ
Стадія ІЗ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (ІЗ), шляхом видалення бензилоксикарбонільної групи й циклічного карбамату сполуки, представленої формулою (12). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В5.
ІОТООІ
Спосіб У
Спосіб ) являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (04), шляхом фторування положення 6" сполуки, представленої формулою (А1), одержаної з апраміцину на З стадії, з наступним видаленням захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 16) ж СН са ШИ ЧИ вес ноькій Зкаія а а в: всих лк ше она кл ко а каса, ТеКХК нн кн кнкнжюя рак їх ах он й ХХ х Н що кош рскенвеу вки:
А ста се Ко ше сей : шо бра усну. вною в Кен 7 пеню се ре я зання В у 5-4 ший
З пу, Й ще цех
Стадія М вл А садів мое В у
Ти ях З За ши вини і: все, чу за Кеш мова, | шк вв ; їй оно а і чен о;
ІОТО1І
Стадія 91
Стадія У1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (1), введенням захисних груп у гідроксильні групи в положеннях 5, 6 і положеннях 2", 3" сполуки, представленої формулою (АТ). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (АТ), з 1,1-диметоксициклогексаном у присутності кислоти.
ІОТО2І
Використовувані розчинники на даній стадії включають М,М-диметилформамід, метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан, етилацетат і таке інше, переважно М,М- диметилформамід. Використовувані кислоти включають п-толуолсульфонову кислоту, п- толуолсульфонат піридинію, камфорсульфонову кислоту, хлористоводневу кислоту й таке інше, переважно п-толуолсульфонову кислоту. Дану реакцію проводять при температурі від 40 "С до 60 "С, при зниженому тиску від 20 до 40 торр (мм рт. ст.), і час реакції становить 1-8 годин.
Коо) ІОТОЗІ
Стадія 92
Стадія 2.2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (92), шляхом перетворення положень 6'і 7" сполуки, представленої формулою (1), у циклічний карбамат.
Перетворення в циклічний карбамат здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії А2.
ІОТО41
Стадія УЗ
Стадія У3 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (73), шляхом фторування положення 6" сполуки, представленої формулою (92). Фторування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В3.
ІО1О5І
Стадія 94
Стадія 2.4 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (94), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (93). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії 7.
ІО1О6)
Спосіб К
Спосіб К являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (К4), введенням бензилсульфонільної групи в гідроксильну групу в положенні 6" і йодуванням положень З" і 6" сполуки, представленої формулою (035), одержаної з апраміцину на б стадії, з наступним відновленням і видаленням захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 171 сені Вова, а са З 7 а з Стадія КІ пав сте гелію кетен хуя в свеннї (ВВС кі Кле мех З. ее чих де ка мк СН ня Сх ки Язхян пас йо Щх фей нов Фастов х вт т и сяк Я ч шо ки ху з вату, ,
Сталь ЩО ШЕ ша Сталія Ка вед ка сен я ке «а птн шен я ок й
ІО1О71
Стадія К1
Стадія К1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (КІ), введенням бензилсульфонільної групи в гідроксильну групу в положенні 6" сполуки, представленої формулою (055). Введення бензилсульфонільної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії 4.
ІО1О8)І
Стадія К2
Стадія К2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Кг), шляхом розкриття епоксиду сполуки, представленої формулою (К1), для перетворення епоксиду в йодид і гідроксильну групу і наступного перетворення бензилсульфонілоксигрупи в положенні 6" у йодид. Йодування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С3.
ІОТО9І
Стадія КЗ
Стадія КЗ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (КЗ), шляхом відновлення йодидів сполуки, представленої формулою (К2). Відновлення здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С4.
ІО110І
Стадія КА
Стадія Кі4 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Кі), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (КЗ). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії 7.
ІО111І
Спосіб І
Спосіб Ї являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (15), шляхом селективного заміщення гідроксильної групи хлором у положенні б сполуки, представленої формулою (Еї1), одержаної з апраміцину на 6 стадії, з наступним видаленням захисту після відновлення. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 181 їх вокв ЗКУ 5 Кутя, ш во вн ве ИЙ ек СОосьню) Це, БЕ) еВ, с Ко пноюх » УронечвкиМНОьх З рок пвх доб що що вкажи ке ї ши В й тат пише: в шнш и АН Ке
ЗУ Шик ЛЕК хх ма НАВ букв во ШИ вх ша с їз Селен с 14 су мновЕ ів ящі 5.
Вурст свнокк дн й М меня о ен о
ІО112І
Стадія І 1
Стадія 1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (11), шляхом видалення бензоїльної групи сполуки, представленої формулою (Е1). Видалення бензоїльної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії 5.
ІО11ЗІ
Стадія І 2
Стадія /2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (12), шляхом селективного заміщення гідроксигруп хлором у положенні 6" сполуки, представленої формулою (1). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (11), із трифенілфосфіном і тетрахлоридом вуглецю. Використовувані розчинники на даній стадії включають діоксан, М,М-диметилформамід, піридин, тетрагідрофуран і таке інше, переважно
М,М-диметилформамід. Температура реакції становить від 40 "С до 90"С, ії час реакції становить 1-6 годин.
ІО1141
Стадія І З
Стадія 3 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (13), шляхом відновлення хлорних груп у положеннях 5 і 6" сполуки, представленої формулою (12).
Відновлення здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії СА.
ІО115І
Стадія І 4
Стадія 4 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (14), шляхом видалення трет-бутоксикарбонільної групи в положенні 4" сполуки, представленої формулою (3). Використовувані розчинники на даній стадії включають етилацетат, метиленхлорид, ацетонітрил, ацетон, метанол і таке інше, переважно метанол. Використовувані кислоти включають п-толуолсульфонову кислоту, метансульфонову кислоту, оцтову кислоту, трифтороцтову кислоту й таке інше, переважно трифтороцтову кислоту. Температура реакції становить від 0 "С до 50 "С, і час реакції становить 1-2 години.
ІО116Ї
Стадія І 5
Стадія І 5 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (15), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (14). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії 7.
ІО1171
Спосіб М
Спосіб М являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулами (М7), (МОУ) і (МІ1ІО), спочатку шляхом одержання 3"-дезоксипохідного через сполуку, представлену формулою (05), яка одержано на 6 стадії з апраміцину, і перетворення його в 5-ОН-похідне і потім перетворення 5-ОН-похідного в 5-дезокси-, 5-епі- й 5-епіфторитпохідні, з наступним проведенням видалення захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 19) й ноу в ях В
Мох, я дення зв дн а СМмая м бить СТВ ВИ КК в
Сеник КЕНЕ хна ФУ х х щем ою с. ниє шо бен Цю, мі У ви МОЮ жк що їй дестогнновю ел же Кз ШО
КТ У е г о Ні й яко З мч вкасх що пек ж ДВ сяють, ія ши й Кк, | ше ие
Стадія Ма Зб Стадів Ма овеілоснк 0 ШЛяМіе МО Об в пон В ве СКУ У Фу МОМ сало й я й ма Ку м ді 00 ММ ма сані Шонці ЦО як Шк мк одні я З рт МНЕмх ие рн пит г ВА їх Бо вх У Во Я
У йо - і
Б т сеащія МО щі й вка ц і Я сова я кат ї дну Хв
А ТІ птн ж Я зем хлжа ит» лес х зе і: ве сля, К дит ля ча: ше иа ще ме вен
МУ осві ж Ма бвніні Б, роду. нюю
ГО усуюкь дню Стадія МТ! зе сеадія МО ба Я : | ши ех ; жах і се МІ маку я дв св Кв
Ук ар і ща вв 7 Хее вк о я Я днях шах шк дн ме че ; умова ма Коня МІ ня М ка я й хв, хозЯ раз сі
ІО118)І
Стадія М1
Стадія МІ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (МІ), шляхом розкриття епоксиду сполуки, представленої формулою (05), і його перетворення в йодид і гідроксильну групу. Иодування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С3.
ІО119І
Стадія М2
Стадія М2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М2), шляхом відновлення йодної сполуки, представленої формулою (М1). Відновлення здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С4.
ІО120І
Стадія М3
Стадія МЗ3 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М3), шляхом бензоїлування гідроксигруп у положеннях 2" і 6" сполуки, представленої формулою (М2).
Бензоїлування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В2. (01211
Стадія М4
Стадія М4 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М4), шляхом проведення селективного бензоїлування в положенні 6 сполуки, представленої формулою (М3), після видалення циклогексиліденової групи в положеннях 5, 6. Використовувані кислоти для видалення циклогексиліденової групи включають 1М хлористоводневу кислоту, 1М сірчану кислоту, 80 96 водний розчин оцтової кислоти, 80 95 водний розчин мурашиної кислоти й таке інше, переважно 80 905 водний розчин оцтової кислоти. Температура реакції становить від 30 С до 80 "С, і час реакції становить 1-3 години. Бензоїлування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В2. (01221
Стадія М5
Зо Стадія М5 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М5), шляхом хлорування положення 5 сполуки, представленої формулою (М4). Хлорування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії Е1.
ІО123І
Стадія Мб
Стадія Мб являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Мб), шляхом відновлення хлорної групи в положенні 5 сполуки, представленої формулою (М5). Відновлення здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С4.
(О1241
Стадія М7
Стадія М7 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М7), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (Мб). Дану стадію проводять шляхом видалення гідроксилзахисної групи сполуки, представленої формулою (Мб), через обробку основою з наступним видаленням амінозахисної групи через каталітичне відновлення й лужний гідроліз одержаної сполуки. Видалення гідроксилзахисної групи можна проводити в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В4, і видалення амінозахисної групи можна проводити в умовах аналогічно наведеним на стадії В5.
ІО125І
Стадія М8
Стадія М8 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулами (М8) і (М8'), епімеризацією або епіфторуванням гідроксильної групи в положенні 5 сполуки, представленої формулою (М4). Дану стадію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В3.
ІО126І
Стадія МО
Стадія МО являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (МУ), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (М8). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії М7. (О1271
Стадія М1О
Стадія М10 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М10), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (М8). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії М7.
ІО128І
Спосіб М
Спосіб М являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулами (М5), (М7) і (МО), шляхом одержання 5-епі-б-дезокси-, 5,6-дидезокси- і 5-епіамінопохідних зі сполуки, представленої формулою (М4), яку одержують із апраміцину на 10 стадії, з наступним
Зо проведенням видалення захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 201 дек Ко з щих сви, са ян ех што вами я ШТАДіЯ Мі вет Слація Бе соя 2 понесе мЕообемі ве, МФ бек) «КОМ,
БИМттютюв я вно одне юноВ | з ме й у МОЖ вх 8 СТАВ МИ сяащія МУ; ше де о ин КА чт в улеену З ну ча іх яведох шт КОХ уже п о оо Й гудіти ма в Ка х
І , й і федунн МІХ чих | сн чен в ічзнщд р ММ і у ех, с Ка Н й ва
ОМА ММАМЯ ЖИ І к, Со У де ма: Чу МНФех кох : пантюьня М шт з ц у ли 1. Хе ха я я ок сх зо синя т в ее а 2 тя, дек Кох Ав век ; мих щі ща мі (о ме ни а а В ХВ х со Я МН у греч х й Зркетри ні чі ї ок Ми п ща і ся ик їв сад х: г ; тк Й й чиичья ще мод | Стадія МО «нини
Ву ую зо : з
МО дум Дух ж, з які АВ Ан
Нм іо рись вм ча? Мене хе ол ев
Б ринв їж
ІО129І
Стадія М1
Стадія М1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М1), введенням метансульфонільної групи в гідроксильну групу в положенні 5 сполуки, представленої формулою (М4). Введення метансульфонільної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С1.
ІО1З0І
Стадія М2
Стадія М2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М2), спочатку шляхом видалення бензоїльної групи сполуки, представленої формулою (МІ), і одночасного проведення ангідридизації (епоксидування) у положеннях 5 і 6, і потім введення бензоїльної захисної групи в гідроксильну групу в положеннях 2" і 6". Епоксидування й бензоїлування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С2. 01911
Стадія МЗ3
Стадія М3З являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М3), шляхом розкриття епоксиду сполуки, представленої формулою (М2), для перетворення епоксиду в йодид і гідроксильну групу. Дану стадію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С3.
ІО1З21
Стадія М4
Стадія М4 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М4), шляхом відновлення йодиду в положенні б сполуки, представленої формулою (М3). Відновлення здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С4.
ІО1З3І
Стадія М5
Стадія М5 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М5), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (М4). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії М7.
ІО1З41
Стадія Мб
Стадія Мб являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Мб), введенням бензилсульфонільної групи в гідроксильну групу в положенні 5 сполуки, представленої формулою (М3), і потім додаванням води, з наступною реакцією елімінування. Введення бензилсульфонільної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії (4.
Реакційна температура після додавання води становить від 40 "С до 90 "С, і час реакції становить 1-5 годин. 0195)
Стадія М7
Стадія М7 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М7), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (Мб), і відновлення подвійного зв'язку. Дану стадію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії М7.
ІО1З6)
Стадія М8
Стадія М8 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (МВ), азидуванням положення 5 сполуки, представленої формулою (М1). Азидування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С10.
ІО1З71
Стадія МО
Стадія МО являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (МУ), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (М8). Видалення захисної групи й перетворення азидної групи в аміногрупу здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії М7.
ІО1З8І
Спосіб О
Спосіб О являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (05), зі сполуки, представленої формулою (11). Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 211 меч з в. очах З баня з ве 5 й ше з ак ою о ато но п Оу мова З й оАВО, ве ни ск, пан нн еколо нн ог оте
Мей М й Ма й Я я са ня ния й ско свя м, ЩІ ех зу зедія їж ен ун яв
Сбндіяю 0 - я ву й те Кун, зн ес 3 св ух, хе сені 0 МОЖ а Я ж, зе НУ не
ІО139І
Стадія 01
Стадія О1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (01), шляхом розкриття епоксиду сполуки, представленої формулою (11), для перетворення епоксиду в йодид і гідроксильну групу. Дану стадію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії
С. 0140
Стадія 02
Стадія 02 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (02), шляхом відновлення йодиду в положенні 2" сполуки, представленої формулою (01). Відновлення здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С4.
ІОТАТІ
Стадія ОЗ
Стадія ОЗ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (03), шляхом проведення селективного О-бензоїлування в положеннях б і 3" сполуки, представленої формулою (02), після видалення циклогексиліденової групи в положеннях 5 і 6. Видалення циклогексиліденової групи й бензоїлування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії МА. (01421
Стадія 04
Стадія 04 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (04), шляхом епіфторування гідроксильної групи в положенні 5 сполуки, представленої формулою (03). Дану стадію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В3.
ІО143І
Стадія 05
Стадія О5 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (05), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (04). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії М7.
ІО1441
Спосіб Р
Спосіб Р являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Рі), шляхом інверсії положення 5 сполуки, представленої формулою (Н2г), одержаної з апраміцину на 5 стадії. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 221 кох р. вка ех, гу яких е су ; щі Нео, шашки ур» Яр, й
Зв сзща м у ся сти о кі дис бурь пе: ї ач щи ї-З ра,
ЄВ онкн сені вд сне не х ос. ние з пане нномх ва Ме котеньННсвх сни БОхя те шин я На, слі що ще А Ми Ка в вва нин п п и вн, ; Й екз вив: з кі не
З сив пе в пк са свв на І и В 01451
Стадія Р1
Стадія РІ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (РІ), шляхом видалення циклогексиліденової групи в положеннях 5 і 6 сполуки, представленої формулою (Н2), і послідовного селективного захисту гідроксильних груп у положеннях 6, 2" і 6" бензоїльними групами. Видалення циклогексиліденової групи й бензоїлування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії МА.
ІО146Ї
Стадія Р2
Стадія Р2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Рг), введенням метансульфонільної групи у вільну гідроксильну групу в положенні 5 сполуки, представленої формулою (Р11). Метансульфонілування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С1.
ІО1471
Стадія РЗ
Стадія РЗ3 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (РЗ), шляхом інверсії положення 5 сполуки, представленої формулою (Рг). Реакція досягається шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (Рг), з ацетатом цезію. Використовувані розчинники на даній стадії включають діоксан, М,М-диметилформамід, 1,2-диметоксіетан і таке інше, переважно М,М-диметилформамід. Температура реакції становить від 80 "С до 100 с.
Час реакції становить 3-6 годин. 0148)
Стадія Р4
Стадія Р4 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Рі), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (РЗ). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії М7.
ІО149
Ко) Спосіб С
Спосіб 0 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (04), шляхом селективного хлорування гідроксильної групи в положенні 6" сполуки, представленої формулою (С4), одержаної з апраміцину на 9 стадії, з наступним відновленням і видаленням захисту.
Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 23) ,
Ту і во З ване, Куда ее чт вени Коствдія цін Я у яке що "и В: птн ал в еВ, вс, а й Мах вно зе ШВА ВК,
Се У ка вис виш ни еВ М со, накте шк ар, мох ен в і ш як засне он сяк пре сни: ПИ о в М с і ЧИ М КИ з АК
ХУ Кличе З м ж
ОЗ ось МК ва ва о в Я Мі ВВА
ІО150І
Стадія 01
Стадія О1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (01), шляхом видалення бензоїльної групи сполуки, представленої формулою (С4). Видалення бензоїльної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії І 1.
ІО151І
Стадія 02
Стадія 02 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (02), шляхом селективного хлорування гідроксигрупи в положенні 6" сполуки, представленої формулою (01).
Хлорування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії І 2. 01521
Стадія ОЗ
Стадія ОЗ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (03), шляхом відновлення хлорної групи в положенні 6" сполуки, представленої формулою (02). Відновлення здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії І 3.
ІО153І
Стадія 04
Стадія 04 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (04), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (03). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадій / 4 і В5. 01541
Спосіб М
Спосіб КЕ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (К5), шляхом селективного хлорування гідроксильної групи в положенні 6" сполуки, представленої формулою (С3), одержаної з апраміцину на 8 стадії через 5,6-дидезоксі-о--єнове похідне, з наступним відновленням і видаленням захисту, і одержанням сполуки, представленої формулою (Кб), шляхом гідрування положень 5 і 6 даної сполуки. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 241 ве рем св талі ВІ шк и де тя нау хе в що й : СК ве» | Й ооо МН : КДю-ннок
Соя ск ія ае д вв, й Ме Палія ие "вно В епос ща а не ши МО МА Ши шо ноу Уч в
З Ме ВН ше х 5 Хе че
З ов на ще ак, щув век й КО пс я КУ нює осонні ЗВ
Сума ВЕ восени "нн ЗВ
УВА КЕ Був не нон
СХ, як
Коо) 0155)
Стадія К1
Стадія КІ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (К1), шляхом бензилсульфонілування гідроксильної групи в положенні 5 сполуки, представленої формулою (С3), і потім додавання води з наступною реакцією елімінування. Дану стадію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії Мб.
ІО156)
Стадія К2
Стадія К2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (К2), шляхом видалення бензоїльної групи сполуки, представленої формулою (К1). Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки, представленої формулою (КІ), з основою. Видалення бензоїльної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії 5. 01571
Стадія КЗ
Стадія КЗ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (КЗ), шляхом селективного хлорування гідроксильної групи в положенні 6" сполуки, представленої формулою (К2). Хлорування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії І 2.
(0158)
Стадія К4
Стадія К4 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (К4), шляхом відновлення хлорної групи в положенні 6" сполуки, представленої формулою (КЗ). Відновлення здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії І 3.
ІО159)І
Стадія К5
Стадія К5 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (К5), шляхом видалення трет-бутоксикарбонільної групи, бензилоксикарбонільної групи й циклічного карбамату сполуки, представленої формулою (К4). Видалення трет-бутоксикарбонільної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії 14. Видалення бензилоксикарбонільної групи досягається шляхом взаємодії з металевим натрієм у рідкому аміаку. Температура реакції становить від -70 "С до -30 "С, і час реакції звичайно становить 1-2 години. Циклічний карбамат може бути видалений основним гідролізом. Використовувані основи включають гідроксид натрію й гідроксид калію. Дану реакцію здійснюють при температурі від 90 "С до 110 "С, і час реакції звичайно становить від 0,5 до 1 години.
ІО160
Стадія Кб
Стадія Кб являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Кб), шляхом гідрування положень 5 і б сполуки, представленої формулою (К5). Гідрування досягається шляхом взаємодії водню й каталізатора, що каталітично відновлює водень. Використовувані каталізатори каталітичного відновлення для гідрування включають паладій на вуглеці, паладієву чернь, гідроксид паладію, оксид паладію й таке інше, переважно оксид паладію.
Використовуваним розчинником переважно є вода. Температура реакції становить від 10 "С до
ЗО "С, і час реакції звичайно становить 1-2 години.
ІО1611
Спосіб 5
Спосіб 5 являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (51), введенням замісника в аміногрупу в положенні 4" сполуки, представленої загальною формулою
Зо (5), і наступним видаленням захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 251) вх, З ще зав нн ВА о
НО дет, стадів ЩО 0 не! тя А у пкекетеннонестесккснкенх І ос а не вад Шо о есть ннсьх ра й чн зв 5 В є Гах ооо ЯНСВЕ еиіоллішокя Я Ж -
Пуаія Зі є ві т. я Жталія З із й АХ іх Ж «З ж фен й пк пече зда ОН
ВВ ню
Х У дуют дону а вчи щі ню пе Су досл нв,
І:И ві 01621
Стадія 51
Стадія 51 являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (51), алкілуванням або амідуванням аміногрупи в положенні 4" сполуки, представленої загальною формулою (5), з наступним видаленням захисту. Дану стадію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії А4.
ІО163
Стадія 52
Стадія 52 являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (52), шляхом попереднього введення бензильної групи в аміногрупу сполуки, представленої загальною формулою (5), для моноалкілування аміногрупи в положенні 4". Введення бензильної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії А5.
ІО1641
Стадія 53
Стадія 53 являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (51), шляхом алкілування аміногрупи в положенні 4" сполуки, представленої загальною формулою (52), з наступним видаленням захисту. Дану стадію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії Аб. 0165)
Спосіб Т
Спосіб Т являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (12), введенням замісника в аміногрупу в положенні 4" сполуки, представленої формулою (КІ), одержаної з апраміцину на 9 стадії, і наступним видаленням захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 26) ен 5 ак 5 их в З шо з сСвалія пре чия своя тт, че в сСьжні Мо. Ще а Дннсвх о, соонні кв, в Код чисв : 7 КАХ янож я а КО янв сю ; Я Яні Та ярок чи У бохо щ - те й С рану вв, 0166)
Стадія Т1
Стадія ТІ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Т1), шляхом видалення бензоїльної групи й трет-бутоксикарбонільної групи сполуки, представленої формулою (К1). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії В4.
ІО1671
Стадія Т2
Стадія Т2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (12), алкілуванням або амідуванням вільної аміногрупи в положенні 4" сполуки, представленої формулою (Т1), з наступним видаленням захисту. Дану стадію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії А4.
ІО168)
Стадія ТЗ
Стадія ТЗ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Т3), шляхом
Зо попереднього введення бензильної групи в аміногрупу сполуки, представленої формулою (Т1), для моноалкілування аміногрупи в положенні 4". Введення бензильної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії А5.
ІО169)
Стадія Т4
Стадія Т4 являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (12), шляхом алкілування бензилованої аміногрупи в положенні 4" сполуки, представленої формулою (13), з наступним видаленням захисних бензильних груп. Дану стадію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії Аб. 0170
Спосіб О
Спосіб ОО являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (4), спочатку шляхом одержання вільного амінопохідного в положенні 4" на 3 стадії, з використанням сполуки, представленої формулою (Мб), одержаної з апраміцину на 12 стадії, і введення замісника в аміногрупу, з наступним видаленням захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 271
Бе вка а зни но Хегу а З сенс, хв сиві в ШИ ту «ий се ЦО СУ Я вав пеня е- ці сан дн ще МЕ данні у й ; сок НС хе М о НО
МА З я схидіит и вк, чу З Степія Па нс, Здн
ХАРА М Ох МОЇ оту пока тку ру
З нас їх ун, уз пе). Біо ін я. Зо
ОК ме вет
Ям В (01711
Стадія 01
Стадія 01 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (01), шляхом видалення бензоїльної групи сполуки, представленої формулою (Мб). Видалення бензоїльної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії І 1. 01721
Стадія 0О2
Стадія 02 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (02), шляхом перетворення положень 4" і 6" сполуки, представленої формулою (01), у циклічний карбамат.
Перетворення в циклічний карбамат здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії А2.
ІО17ЗІ
Стадія ОЗ
Стадія ОЗ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (03), шляхом гідролізу циклічного карбамату в положеннях 4" і 6" сполуки, представленої формулою (02), і звільнення аміногрупи в положенні 4" і гідроксильної групи в положенні 6". Видалення карбамату здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії АЗ. 01741
Стадія 04
Стадія 04 являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (4), алкілуванням або амідуванням аміногрупи в положенні 4" сполуки, представленої формулою (03), з наступним видаленням захисту. Дану стадію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії А4.
ІО175І
Спосіб У
Спосіб М являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (М1), шляхом амідування аміногрупи в положенні 4" сполуки, представленої загальною формулою
Зо (М), і наступного видалення захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 281
МО яких педпід біо 00 "У тдво З
Фет няння на а ї3 х я І
УЖ мен г; ее ШИ о дк нсстнну НОВЕ НА сть, мож окисно нн, ві ї. щі ї- 01761
Стадія М1
Стадія М1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (М1), шляхом ацилювання аміногрупи в положенні 4" сполуки, представленої загальною формулою (М), з наступним видаленням захисту. Дану стадію проводять шляхом взаємодії сполуки загальної формули (М) з різними активними складними ефірами захисних амінокислот у присутності основи, з наступним видаленням захисту.
Зо
01771
Використовувані активні складні ефіри на даній стадії включають М-гідроксіаміни, 5-алкіли,
З-феніли й таке інше, і з М-гідроксіамінів переважний М-гідроксисукцинімідний ефір. Основою переважно є триетиламін. Усі реакційні температури знаходяться у діапазоні від 10 "С до 30 "С, і час реакції становить 1-24 години. 0178)
Видалення трет-бутоксикарбонільної і п-метоксибензилоксикарбонільної груп можна проводити в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії 14. Видалення бензилоксикарбонільної групи й циклічного карбамату здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії А4.
ІО179І
Спосіб У
Спосіб МУ являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (М/2), введенням замісника в аміногрупу в положенні 4" сполуки, представленої формулою (01), після видалення захисних груп, за винятком бензилоксикарбонільної групи сполуки, з наступним видаленням захисту. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 291 нах вка З дію х ввести, КК сво Стадія ЗО Ме,
Виняток М ні ня Деекесу емо СЯ иа нн Кун вх! г вра а я У ня боки, о мс вед
Мне о ЦИ ВА , ек в сив Кт щи ная МО укеттдет НН їв Укьть ях м 1. В
Я ве
ІО180І
Стадія МИ
Стадія М/1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (М/1), шляхом видалення бензоїльної групи, трет-бутоксикарбонільної групи й циклічного карбамату сполуки, представленої формулою (01). Бензоїльна група й циклічний карбамат можуть бути видалені основним гідролізом. Використовувані основи включають гідроксид натрію й гідроксид калію.
Дану реакцію здійснюють при температурі від 10 "С до 100 "С, і час реакції звичайно становить від 0,5 до 16 годин. Видалення трет-бутоксикарбонільної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії І 4.
ІО1811
Стадія М2
Зо Стадія М/2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (М/2), шляхом ацилювання або амідування аміногрупи в положенні 4" сполуки, представленої загальною формулою (М/1), з наступним видаленням захисту. Амідування й видалення захисту на даній стадії можна проводити в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії АА4, і ацилювання здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії М1.
ІО1821
Спосіб Х
Спосіб Х являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (Х4), шляхом використання сполуки, представленої загальною формулою (Х), в умовах, аналогічно наведеним у способі ). Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула ЗО) ту
Кене учня су» стащія хї еле зв Ї стая ко ! кла мно шо й а т,
Ех Й х же я , мин НВК хі вен (ЦФЙВКВЕ ХЕ сванн| Ннсох х хі Я ще «Дух, де Мих, Й нн с ресувхонню усе ннке» уста б« ВЕ о» ЗВ з дк мк Щі в жах 2 ЯК тн х й й й Ж шо - У у х пут Ячелюуі ах ХА се г хх
Отадія ХЗ ех тА т У й М ни
А Ки Я ах ще - КУ, ев жк З Кк хх ; та вне ха й
І 00озенмі ДЕ й Яких а Ксву всю лсувну х Н 3 ду б до Зв
ІО183І
Стадія Х1
Стадія ХІ являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Х1), шляхом видалення бензоїльної групи сполуки, представленої загальною формулою (Х). Видалення бензоїльної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії І 1.
ІО1841
Стадія Х2
Стадія Х2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Х2), шляхом перетворення положень 4" і 6" сполуки, представленої формулою (Х1), у циклічний карбамат.
Перетворення в циклічний карбамат здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії А2. 0185)
Стадія ХЗ
Стадія ХЗ3 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (Х3), шляхом гідролізу циклічного карбамату в положеннях 4" і 6" сполуки, представленої формулою (Х2), і звільнення аміногрупи в положенні 4" і гідроксильної групи в положенні 6". Видалення карбамату здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії АЗ.
ІО186)
Стадія ХА
Стадія Х4 являє собою шлях одержання сполуки, представленої загальною формулою (Х4), алкілуванням або амідуванням аміногрупи в положенні 4" сполуки, представленої формулою (Х3), з наступним видаленням захисту. Дану стадію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії А4.
ІО1871
Спосіб У
Спосіб М являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (У3), шляхом використання сполуки, представленої формулою (03), в умовах, аналогічно наведеним у способі Р. Стадії представлені наступним чином.
ЇХімічна формула 311 ж Яке Змови 5 Яд К ні
ОК усу снове р, не ьо Ко зв, Зк КАХ в ме КА в ооо я що бнне| вот, т тА яож тв ту как и Ка же б до чеках п день мем ша мем УЗ нн, тк й знесрку. ВВНЗ я о дм МЕ З
Коо) (0188)
Стадія Х1
Стадія 1 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (У1), введенням метансульфонільної групи у вільну гідроксильну групу в положенні 5 сполуки, представленої формулою (03). Метансульфонілування здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії С1. 1891
Стадія 2
Стадія 2 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (У2), шляхом інверсії положення 5 сполуки, представленої формулою (У1). Дану реакцію здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії РЗ. 0190
Стадія УЗ
Стадія 3 являє собою шлях одержання сполуки, представленої формулою (У3), шляхом видалення захисної групи сполуки, представленої формулою (У2). Видалення захисної групи здійснюють в умовах, аналогічно наведеним вище для стадії М7.
ІО1911
Сполуки даного винаходу й наведені вище сполуки, одержані на стадіях їх одержання, можуть бути очищені й виділені загальноприйнятими способами очищення. Для очищення й виділення можуть бути використані способи, такі як, наприклад, спосіб рідинного розділення, спосіб дистиляції, техніка сублімації, спосіб осадження, спосіб кристалізації, колонкова хроматографія з нормальною й оберненою фазою з використанням силікагелю як пакувального матеріалу, колонкова хроматографія з використанням іонообмінної смоли, такої як Атбегійе ба-50, ЮОомжех 50УуУх2 або СМ-верпадех 0-25 і таке інше, колонкова хроматографія з використанням целюлози й таке інше, спосіб препаративної тонкошарової хроматографії або високоефективної рідинної хроматографії й таке інше. Крім того, сполуки, одержані на наведених вище стадіях одержання, також можуть бути одержані відповідним чином для використання на наступній стадії без подальшого виділення або очищення.
ІО192І
Застосування аміноглікозидного антибіотика
Сполука даного винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват має широкий антибактеріальний спектр проти різних грампозитивних бактерій і грамнегативних бактерій серед патогенності бактерій. Крім того, сполука даного винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват має чудову антибактеріальну активність проти бактерій, що викликають інфекційні захворювання (МК5А, Зарпуіососсив аигеив5, Езспегіспіа соїї, КІерзіеПНа рпеиштопіа, Рб5епдотопабх аегидіпоза і таке інше) тому може використовуватися як антибактеріальний засіб.
І0193
Таким чином, відповідно до інших варіантів здійснення даного винаходу, наданий антибактеріальний засіб, який містить сполуку за даним винаходом. Крім того, відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, надане застосування сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для одержання антибактеріального засобу.
ІО1941
Як зазначено вище, сполука даного винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват може із користю застосовуватися як протимікробний засіб або лікарський засіб для профілактики або лікування інфекційних захворювань. Тому, відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, наданий спосіб профілактики або лікування інфекційних захворювань, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату тваринам, включаючи людей.
Цільовими інфекційними захворюваннями переважно є бактеріальні інфекційні захворювання, що включають, наприклад, сепсис, інфекційний ендокардит, дерматологічні інфекції, інфекції областей хірургічного втручання, ортопедичні інфекції областей хірургічного втручання, респіраторні інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, ентеральні інфекції, перитоніт, менінгіт, офтальмологічні інфекції або отоларингологічні інфекції, переважно гнійні шкірні захворювання,
Зо вторинні інфекції, викликані опіком/хірургічними розрізами, пневмонією, ендобронхіальними інфекціями, туберкульозом, пієлонефритом, ентеритом (включаючи харчові отруєння), кон'юнктивітом, середнім отитом або подібними. Цільовими тваринами для профілактики або лікування переважно є ссавці, більш переважно люди. Також, доза сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату відповідним чином визначається фахівцем у даній галузі залежно від шляху введення, видів патогенів, віку, статі й маси тіла пацієнта й тяжкості захворювання. У випадку перорального введення людині, наприклад, сполука даного винаходу може бути введена для дорослого в дозі від 0,1 до 1000 мг/кг/день, і у випадку внутрішньовенного введення вона може бути введена в дозі від 0,01 до 100 мг/кг/ день на дорослого. 0195)
Відповідно до додаткового варіанта здійснення даного винаходу надане наступне. (1) Сполука даного винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват для застосування в терапії. (2) Сполука даного винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват для застосування при профілактиці або лікуванні інфекційного захворювання. (3) Застосування сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату при виготовленні лікарського засобу для профілактики або лікування інфекційного захворювання. (4) Застосування сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для профілактики або лікування інфекційного захворювання. (0196)
Сполука даного винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват має антибактеріальну активність проти грампозитивних і грамнегативних бактерій із множинною лікарською резистентністю, які не піддаються лікуванню наявними на даний час антибіотиками.
Сполука даного винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват особливо корисні для профілактики або лікування серйозних інфекційних захворювань, викликаних МАЕЗА або грамнегативними бактеріями із множинною лікарською резистентністю, і таке інше.
ІО1971
Сполука даного винаходу або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват можуть бути бо введені тварині у вигляді фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятні добавки, при бажанні. Тому, відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу, надана композиція, зокрема фармацевтична композиція, яка містить сполуку даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват. (0198)
Фармацевтична композиція даного винаходу може бути введена за допомогою перорального або парентерального шляху введення (наприклад, внутрішньовенною ін'єкцією, внутрішньом'язовою ін'єкцією, підшкірним введенням, ректальним введенням, черезшкірним введенням, місцевим очним введенням, легеневим введенням) всім тваринам, включаючи людей, залежно від типів патогенів, захворювань і природи пацієнта. Тому, для фармацевтичного компонента даного винаходу можна підібрати придатне формулювання залежно від шляхів введення. Такі формульовані склади, наприклад, можуть бути скоректовані для парентеральних ін'єкцій, головним чином використовуваних для внутрішньовенного введення, внутрішньом'язових ін'єкцій і таке інше; для перорального засобу, такого як пероральні капсули, таблетки, гранули, порошки, пігулки, тонкі гранули, сиропи, пастилки й таке інше; для зовнішніх препаратів для парентерального введення, таких як мазі, краплі для очей, вушні краплі, назальні краплі, очні мазі, шкірно-слизові абсорбенти, дерматологічні засоби, вдихувані леткі речовини, супозиторії й таке інше; для інших сухих порошкових або розпилюваних аерозольних складів, і таке інше.
І0199)
Наведений вище сформульований склад може бути одержаний з використанням добавок, таких як ексципієнти, наповнювачі, зв'язувальні агенти, змочувальні агенти, дезінтегруючі агенти, поверхнево-активні речовини, лубриканти, диспергуючі агенти, буферуючі агенти, консерванти, солюбілізатори, антисептики, ароматизатори, анальгетики, стабілізатори й таке інше, у рамках звичайної процедури. Конкретні приклади доступних нетоксичних добавок включають солюбілізатори й солюбілізуючі агенти (дистильована вода для ін'єкцій, сольовий розчин, етанол, гліцерин, пропіленгліколь, кукурудзяна олія, кунжутна олія й таке інше), які можуть являти собою водні розчини або склади для розведення перед застосуванням для парентеральних ін'єкцій, очні краплі, вушні краплі й краплі в ніс; регулятори рН (адитивні солі неорганічних кислот: тринатрійортофосфат, бікарбонат натрію й таке інше; солі органічних
Зо кислот: цитрат натрію й таке інше, солі органічних основ: І -лізин, І -аргінін і таке інше); агенти, що надають ізотонічність (хлорид натрію, глюкоза, гліцерин і таке інше); буферуючі агенти (хлорид натрію, бензалконійхлорид, цитрат натрію й таке інше); поверхнево-активні речовини (моноолеат сорбітану, полісорбат 80 і таке інше); диспергуючі агенти (О-манітол і таке інше); стабілізатори (антиоксиданти: аскорбінова кислота, сульфіт натрію, піросульфіт натрію й таке інше, хелатуючі агенти: лимонна кислота, винна кислота й таке інше). Крім того, відповідне формулювання компонентів у вигляді мазей, кремів і пластирів для очних мазей, шкірно- слизових абсорбентів і дерматологічних засобів включають білий вазелін, макрогол, гліцерин, рідкий парафін, бавовняну тканину й таке інше. Крім того, рідкі вдихувані леткі речовини включають регулятори рН (цитрат натрію, гідроксид натрію й таке інше), агенти, що надають ізотонічність (хлорид натрію, бензалконійхлорид, цитрат натрію й таке інше), і буферуючі агенти (хлорид натрію, бензалконійхлорид, цитрат натрію й таке інше), і порошкові інгалятори включають лактозу й таке інше як носій. Також, засоби, що вводяться перорально, й супозиторії включають ексципієнти (лактоза, ЮО-манітол, кукурудзяний крохмаль, кристалічна целюлоза й таке інше), дезінтегруючі агенти (карбоксиметилцелюлоза, кальційкарбоксиметилцелюлоза й таке інше), зв'язувальні агенти (гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон і таке інше), лубриканти (стеарат магнію, тальк і таке інше), покривні агенти (шелак очищений, гідроксипропілметилцелюлоза, сахароза, оксид титану й таке інше), пластифікатори (гліцерин, поліетиленгліколь і таке інше), субстрати (масло какао, поліетиленгліколь, твердий жир і таке інше), і таке інше.
Ого)
Також, при розгляді питання підвищення ефективності сполуки даного винаходу для профілактики або лікування інфекційних захворювань, до фармацевтичної композиції даного винаходу можуть бути додані відмінні від сполуки даного винаходу один або більше придатних із клінічної точки зору існуючих антибіотиків (наприклад, В-лактамні антибіотики (карбапенеми, цефалоспорини, цефаміцини, пеніциліни), глікопептидні антибіотики, ансаміцинові антибіотики, аміноглікозидні антибіотики, хінолонові антибіотики, монобактамні антибіотики, макролідні антибіотики, тетрациклінові антибіотики, хлорамфеніколові антибіотики, лінкоміцинові антибіотики, стрептограмінові антибіотики, оксазолідинонові антибіотики, фосфоміцини, новобіоцини, циклосерини, моєноміцини й таке інше). Альтернативно, сполука даного винаходу бо може бути введена разом з наведеними вище антибіотиками в живі організми. Крім того, при розгляді питання розширення або підвищення ефективності фармацевтичної композиції даного винаходу проти грамнегативних бактерій і бактерій із множинною лікарською резистентністю відносно доступних на даний час антибіотиків, фармацевтична композиція даного винаходу може також включати насос, що подає ліки (ефлюксний насос), для інгібування або інгібітор існуючого антибактеріально розкладаючого ферменту (В-лактамаза й таке інше) і може вводитися в живий організм разом із цими інгібіторами. Крім того, при розгляді поліпшення профілактичного або терапевтичного ефекту відносно інфекційних захворювань, фармацевтична композиція даного винаходу може бути використана в комбінації зі сполуками, що мають антибактеріальну активність (наприклад, лікарськими засобами для лікування ускладнень), і даний винахід також включає такий варіант здійснення.
Приклади
І02О11
Даний винахід пояснюється в деталях за допомогою прикладів, але не обмежується зазначеними прикладами. (02о2І
Приклад 1. Синтез 4"-М-бензил-1,3,2"-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-0О- карбонілапраміцину (АБ) і 4"-М-метилапраміцину (А4-а)
ЇХімічна формула 321 о. ла сьаНн- о Тека х, но зннобн КА нськй шу ди мо о 00335307 но о а; о о
АРМ нм Мн А1 сь Мчнсвг Сь2гНМ сток нн Є нот ннсь но Хол янсь ой о но о аа нлехелвХ суто нок суто йо 5, т вно ОН й - ща й - й
АЗ МНСьх А5 т МНСьг та о - ;
Сьхгни оси ннсва сь о со ннсь то Хіт ме он он (О2гоЗІ
Приклад 1-(ї). Синтез 4"-М-бензил-1,3,2"-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-0О- карбонілапраміцину (АБ)
Розчин, одержаний додаванням 15 мл триетиламіну й 6 мл бензальдегіду до розчину 20,4 г (21 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), описаної в патенті США 2013/0165395А1, розчиненої в 200 мл метанолу, перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Потім, після додавання 1,6 г МавВнНеа, одержану в результаті суміш піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску й промивали водою. Після сушіння, одержаний у результаті залишок промивали ізопропіловим ефіром, що давало 21,2 г (95 95) зазначеної в заголовку сполуки (А5) у вигляді білої твердої речовини. (02041
МС (Е5І) т/7: 1081 (М-е-Ма)». (25)
Приклад 1-(ії). Синтез 4"-М-метилапраміцину (А4-а)
Суміш, одержану додаванням 0,1 мл 37 95 розчину формаліну й 10 мг МавнНзсМ до розчину 550 мг (0,51 ммоль) сполуки (А5) прикладу 1-(ї), розчиненої в 10 мл суміші 10 95 оцтова кислота- метанол, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 13 годин. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску й промивали водою. Після сушіння, залишок розчиняли в 5,2 мл 50 95 водного 1,4-діоксану, і до одержаного розчину додавали 0,5 мл оцтової кислоти й паладієву чернь, і каталітичне відновлення проводили в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 10 годин. Після завершення реакції, реакційну суміш нейтралізували додаванням МНАОН і, після фільтрування, концентрували при зниженому тиску.
Після сушіння, залишок розчиняли в 2,5 мл води, і одержану в результаті суміш нагрівали до 110 С, і до неї додавали 2,5 мл 1М водного гідроксиду калію. Одержану суміш піддавали взаємодії протягом 2 годин. Після завершення реакції, реакційну суміш нейтралізували додаванням 1М водн. НСІ при охолодженні льодом і очищали іонообмінною хроматографією (СО50), що давало 152 мг (54 95) зазначеної в заголовку сполуки (А4-а).
(02О6)
МС (Е5І) т/2: 554 (М--1)и; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 2,77 (6Н, с, 4"-ММе і 7-ММе), 5,36 (1Н, д, Н-1) ї 5,68 (1Н, д, Н-17"). (02о71
Приклад 2. Синтез 4"-М-(З-амінопропіл)апраміцину (А4-Б)
ЇХімічна формула 33) но о но шт у Н Су но -ві о 2 Нно -нно Он но ь но
АБ "тора, тора
СьІнм МНСьг да-ь нан МН; о НО сл ннсьг о до Ал нн он Он
І02О8)І
Зазначену в заголовку сполуку (А4-Б) (87,1 мг (46 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 1-(і), з використанням 333 мг (0,32 ммоль) сполуки (А5) прикладу 1-(ї) і 80 мг 3-
І(бензилоксикарбоніл)аміно|пропіональдегіду. 0209)
МС (Е5І) т/2: 597 (Ма1); "Н-ЯМР (2595 МОз-020, 500 МГц): 6 1,91-2,05 (ЗН, м, 4"-МНеРК(В) і
Н-3' акс), 2,94-3,09 І6Н, м, Н-1 і 7 ії 4"-МНеРг(а, у)), 5,28 (1Н, д, Н-17) і 5,67 (1Н, д, Н-1.
ІО210І
Приклад 3. Синтез 4"-М-(1-аміноциклопентил)метил)апраміцину (А4-с)
ЇХімічна формула 34) но (в но но М ь нні Мо но нн дБ о о вра
Св МНСьх да-св нім Мн; опо Аллу нь оно сл нн, он в (02111
Суміш, одержану додаванням 80 мг М-Вос-2-аміноацетальдегіду й 10 мг МавНз3оМ до розчину 300 мг (0,30 ммоль) сполуки (А5) прикладу 1-(ї), розчиненої в 6 мл суміші 10 95 оцтова кислота-метанол, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 16 годин. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок розчиняли в 10 мл розчину 90 95 ТФОК-Меон. Одержану в результаті суміш піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску й промивали водою. Залишок розчиняли в 10 мл 50 95 водного 1,4-діоксану, і до одержаного розчину додавали 0,5 мл оцтової кислоти й паладієву чернь, і каталітичне відновлення проводили в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 10 годин. Після завершення реакції, суміш нейтралізували додаванням МНАОН і, після фільтрування,
Зо концентрували при зниженому тиску. Після сушіння, залишок розчиняли в 2,5 мл води, і одержану в результаті суміш нагрівали до 110 "С, ідо неї додавали 2,5 мл 1М водного гідроксиду калію. Одержану суміш піддавали взаємодії протягом 2 годин. Після завершення реакції, реакційну суміш нейтралізували додаванням 1М водн. НСІ при охолодженні льодом і очищали іонообмінною хроматографією (СО50), що давало 87,5 мг (46 95) зазначеної в заголовку сполуки (А4-с). (02121
МС (ЕБІ) т/72: 637 (Ма1); "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): 6 1,98 (Т1Н, кв, У-12 Гц, Н-З' акс), 2,33 (1Н, дт, У-4,5, 4,5 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,45 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,74 (ЗН, с,
МОН), 2,90 (1Н, злегка ушир. т, 9У-10 Гц, Н-4"), 3,16 (1Н, д, 9-14 Гц), 3,22 (1Н, д, 9-14 Гу), 3,32 (ІН, дд, 9-3 і 8,5 Гц, Н-7), 3,71 (1Н, дд, 9У-2,5 і 10 Гц, Н-5), 4,51 (1Н, т, 922,5 Гц, Н-6), 5,16 (ІН, д, У-8,5 Гц, Н-8), 5,39 (1Н, д, 9У-4 Гц, Н-1"73 1 5,68 (1Н, д, 9У-3,8 Гц, Н-1. (0213
Приклад 4. Синтез 4"-М-(1,3-діамінопропан-2-іллуапраміцину (А4-а)
ЇХімічна формула 35) ном но о но чок с ша но - о Нно - он но їх й но щу ? - да й й й
АЗ МНсьх т МН сраНМ не 2 о дол ннсь о нос нн,
Он он (02141
Зазначену в заголовку сполуку (А4-а) (80,6 мг (53 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 1-(ії), з використанням 250 мг (0,26 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), описаної в патенті США 2013/0165395А1, і 115 мг 1,3-дибензилоксикарбоніламіноацетону. (02151
МС (Е5І) т/2: 612 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,81 (Т1Н, кв, У-12,5 Гц, Н-2 акс), 1,98 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3' акс), 2,33 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,45 (1Н, дт, У-4, 4 ї 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,66 (1ТН, т, У-10,5 Гц, Н-4 "), 2,73 (ЗН, с, МОН»), 3,91 (1Н, дд, 9-3 і 8,5 Гц, Н-7), 4,51 (ІН, т, уУ--3 Гц, Н-6), 5,15 (1Н, д, 9У-8,5 Гц, Н-8"), 5,37 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-1") ії 5,67 (1Н, д, У-3,8
Гц, Н-1. (02161
Приклад 5. Синтез 4"-М,М-біс(2-аміноетил)апраміцину (А4-е)
ЇХімічна формула зб) но о Нам но нам о Ю а о но зи о т но МН Он но у поиажа но
МНСох да- Мн;
АЗ сьхНМ е нм оно Кол лА ннсьг опо жо нн, он он (02171
Зазначену в заголовку сполуку (А4-е) (74,3 мг (44 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу З, з використанням 260 мг (0,27 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), описаної в патенті США 2013/0165395А1, і 127 мг М-Вос-2-аміноацетальдегіду. (02181
МС (Е5І) т/72: 626 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,81 (Т1Н, кв, У-12,5 Гц, Н-2 акс), 1,98 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3' акс), 2,33 (1Н, дт, уУ-4,5, 4,5 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,45 (1Н, дт, 9У-4,5, 4,5 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,73 (ЗН, с, МОН»), 2,75 (1Н, т, 9-10,5 Гц, Н-4"), 3,27 (1Н, ддд, 9-4,5, 10 і 12,5 Гу, Н-1), 3,30 (1Н, дд, 9-3 і 8,5 Гц, Н-7), 4,51 (1Н, т, 922,5 Гц, Н-6), 5,15 (1Н, д, 9-8,5 Гу, Н- 8), 5,36 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-1") ії 5,67 (1Н, д, 9-3,8 Гц, Н-1.
І0219І
Приклад 6. Синтез 4"-М-(15,45)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміноциклогексил|-4"-М-бензил- 1,5,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбонілапраміцину (АЗ-а), 4"-М-(18,4Н8)-4-(трет-
Зо бутоксикарбоніл)аміноциклогексил|-4"-М-бензил-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7'-М,6'-0- карбонілапраміцину (АЗ-Б) і 4"-М-(цис-1,4-4-аміноциклогексил)апраміцину (А4-ї)
ЇХімічна формула 37 но о Воснм х Ж-х он нвос на о пра н о У. с он а но! Мо зно о У ох, о Но дик НКо тро
АЗ й АЗ-в о а Я дв-ь ох сь в ідіівія , СвІНнК МНсва 9 Ге: 9, но Хдтюь ннсьх ото Хол ном сен МНСвх шою ' он
Нім З он ни о дз Звно ОН
Аа-Е мол нн Мне оно вн, он
(0220
Приклад 6-(ї). Синтез 4"-М-(15,45)-4-(трет-бутоксикарбоніл)аміноциклогексил|-4"-М-бензил- 1,5,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбонілапраміцину (АЗ-а) і 4"-М-(18,4Н8)-4-(трет- бутоксикарбоніл)аміноциклогексил|-4"-М-бензил-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7'-М,6'-0- карбонілапраміцину (АЗ-Б)
Розчин, одержаний додаванням 85,2 мг 4-(трет-бутоксикарбоніл)аміноциклогексанону й 10 мг Мавнзсм до розчину 260 мг (0,27 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), розчиненої в 5 мл суміші 10 95 оцтова кислота-метанол, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 16 годин. Одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, і осад, утворений додаванням насиченого розчину бікарбонату натрію, відфільтровували. Одержану в результаті тверду речовину очищали колонковою хроматографією на силікагелі (хлороформ: метанол--10:1), що давало 122 мг (36 95) зазначеної в заголовку сполуки (АЗ-а) і 97,1 мг (31 95) зазначеної в заголовку сполуки (АЗ-Б). (02211
МС (Е5І) т/2: (АЗ-а), 1187 (М--Ма)"; (АЗ-Б), 1187 (М--Ма)". (02221
Приклад 6-(ії). Синтез 4"-М-(цис-1,4-4-аміноциклогексил)-апраміцину (А4-ї)
Розчин, одержаний розчиненням 110 мг (0,095 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (АЗ-а) прикладу 6-(), розчиненої в 17 мл 90 95 ТФОК-МеонН, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску й розчиняли в 1 мл 50 95 суміші 1,4-діоксан-вода, і до даної суміші додавали 0,1 мл оцтової кислоти й паладієву чернь. Потім, одержану в результаті суміш піддавали каталітичному відновленню в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 10 годин.
Після завершення реакції, суміш нейтралізували додаванням МНАОН і, після фільтрування, концентрували при зниженому тиску. Після сушіння, залишок розчиняли у воді (1 мл) і нагрівали до 110 С, і додавали 1М водний гідроксид калію (0,5 мл). Одержану в результаті суміш піддавали взаємодії протягом 2 годин при тій же самій температурі, як наведено вище. Після завершення реакції, реакційну суміш нейтралізували додаванням 1М водн. НСІ при охолодженні льодом і очищали іонообмінною хроматографією (СО50), що давало 34,5 мг (52 95) зазначеної в
Зо заголовку сполуки (А4-1). (0223
МС (ЕБ5І) т/2: 737 (МаА1)У; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 2,34 (1Н, дт, 9У-4,5,4,51 11,5
Гц, Н-3' екв), 2,46 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,76 (ЗН, с, МОН»), 3,34 (1Н, дд, 9-3 і 8,5 Гц,
Н-7), 3,40 (1Н, т, 9-10 Гу, Н-4"), 3,95 (1Н, т, У-10 Гу, Н-3"), 4,53 (1Н, злегка ушир. т, 9У--3 Гц, Н- 6), 5,18 (ІН, д, 928,5 Гц, Н-8), 5,46 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-1") і 5,68 (1Н, д, 9У-3,8 Гц, Н-1). (02241
Приклад 7. Синтез 4"-М-(транс-1,4-4-аміноциклогексил)-апраміцину (А4-9)
ЇХімічна формула 381
МНВос мн, - ці о ха он
АЗ-ьЬ бод, ве
МНСьг Аа-в о сьанн у нам Мн: нот -МНСЬг оно ллю м, (0225)
Зазначену в заголовку сполуку (А4-9) (26,8 мг (50 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 6-(ії), з використанням 90,1 мг (0,077 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (АЗ-Б) прикладу 6-Її). (02261
МС (ЕБІ) т/2: 737 (Ма1)7; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,83 (1Н, кв, 9У-12,5 Гц, Н-2 акс), 1,99 (1Н, кв, У- 12 Гц, Н-3' акс), 2,46 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,75 (ЗН, с, МОН),
З3,3З (1Н, дд, уУ-3 і 8,5 Гц, Н-7), 3,38 (1Н, т, 9-10 Гц, Н-4"), 4,52 (1Н, злегка ушир. т, уУ--2,5 Гц, Н- 6), 5,18 (ІН, д, 9-8,5 Гц, Н-8), 5,45 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-1") ії 5,69 (1Н, д, 9У-3,8 Гц, Н-Т). (02271
БО Приклад 8. Синтез /4"-М-(азетидин-З-іл)-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-0- карбонілапраміцину (АЗ-с) і 4"-М-(азетидин-3-іл)іапраміцину (А4-Н)
ЇХімічна формула 391 ке о НМ но о у но а нлохал сво шия то рах звнно он но | о нн но лю в а
Аз тот, Мінсь. З а й мн, ї т МНсСьг - нм 2 п оно ллях Мнсьг пк опал нн сюхоть, он он (02281
Приклад 8-(). Синтез 4"-М-(азетидин-З3-іл)-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-0- карбонілапраміцину (АЗ-с)
Розчин, одержаний додаванням 74,5 мг 1-Вос-З-азетидинону й 10 мг МавнНзсМ до розчину 300 мг (0,29 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), розчиненої в б мл суміші 10 905 оцтова кислота-метанол, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок розчиняли в 5 мл розчину 90 96 ТФОК-МеонН, і одержану в результаті суміш піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, і осад, утворений при додаванні до залишку насиченого водного розчину бікарбонату натрію, відфільтровували, і осад після фільтрування сушили при зниженому тиску, що давало 284 мг (90 95) зазначеної в заголовку сполуки (АЗ-с) у вигляді білої твердої речовини. (0229)І
МС (Е5І) т/7: 1045 (М--Ма)». 23
Приклад 8-(ії). Синтез 4"-М-(азетидин-3-іл)апраміцину (А4-П)
Суміш, одержану додаванням 0,2 мл оцтової кислоти й паладієвої черні до розчину 105 мг (0,1 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (АЗ-с) прикладу 8-(і), розчиненої в 2 мл 50 95 суміші 1,4-діоксан-вода, піддавали каталітичному відновленню в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 10 годин. Після завершення реакції, суміш нейтралізували додаванням
МНАОН і, після фільтрування, концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді (1 мл) і нагрівали до 110 "С, і додавали 1М розчин водного гідроксиду калію (1 мл). Одержану в результаті суміш піддавали взаємодії протягом 2 годин при цій же температурі. Після завершення реакції, реакційну суміш нейтралізували додаванням 1 водн. НСІ при охолодженні льодом і очищали іонообмінною хроматографією (СО50), що давало 36,2 мг (61 95) зазначеної в заголовку сполуки (А4-П). (02311
Зо МС (ЕІ) т/2: 595 (М--1); "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 2,75 (ЗН, с, ММе), 3,5-3,75 (5Н, м, азетидин), 5,51 (1Н, д, 9-3,5 Гц, Н-1") і 5,73 (1Н, д, 9-3 Гц, Н-1. (02321
Приклад 9. Синтез 4"-М-(1-метилазетидин-3-іллапраміцину (А4-ї)
ЇХімічна формула 40) -
НН . но. о ух но о
М о у н - он
Нно і о но но Мн но - 6 ( (Я-6- - -зя о о
АЗ-с СвІНН МНС: да-ї нан 0 МН оо х як х МНС: нос нн, дБ он он (233
Зазначену в заголовку сполуку (А4-ї) ІЗ3,2 мг (42 950) одержували шляхом процесу видалення захисту, аналогічно прикладу 1-(ії), з використанням 130 мг (0,13 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (АЗ-с) прикладу 8-(і). (02341
МС (Е5І) т/2: 609 (Ма1); "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): б 2,25 (ЗН, с, ММе), 2,75 (ЗН, с,
ММе), 5,53 (1Н, д, 923,5 Гц, Н-1") ії 5,77 (1Н, д, 9-3 Гц, Н-1"). (235)
Приклад 10. Синтез 4"-дезаміно-4"-гуанідиноапраміцину (А4-|)
ЇХімічна формула 411 но (в І" но нм о КЕ нан о но ще о Нно кН он но но ол - 656 5-н но,
АЗ о о
СьгнМм МНСьх да-ї нм мн; оно Кл МНС опо нн, он он (236)
Розчин, одержаний додаванням 0,16 мл триєтиламіну й 420 мг 1,3-біс(трет- бутоксикарбоніл)-2-(трифторметансульфоніл)гуанідину (реагент Гудмана) до розчину 303 мг (0,31 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), розчиненої в 6,7 мл змішаного розчину метиленхлорид:метанол (10:1), піддавали взаємодії при 40 "С протягом 48 годин. Після завершення реакції, реакційний розчин концентрували при зниженому тиску й промивали водою. Після сушіння, суміш розчиняли в б мл 90 95 ТФОК-Меон, і одержану в результаті суміш піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 1 години. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 5,4 мл 50 95 водного 1,4- діоксану й 0,5 мл оцтової кислоти, і додавали паладієву чернь, і одержану в результаті суміш піддавали каталітичному відновленню в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 10 годин. Після завершення реакції, суміш нейтралізували додаванням МНАОН і, після фільтрування, концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 1 мл води, і додавали 1 мл 1М водн. КОН, нагрітого до 105 "С, і одержану суміш піддавали взаємодії протягом 15 хвилин. Після завершення реакції, суміш нейтралізували додаванням 1М НСІ при охолодженні льодом і, після фільтрування, концентрували при зниженому тиску. Одержаний у результаті залишок очищали іонообмінною хроматографією (СО50), що давало 85 мг (47 95) зазначеної в заголовку сполуки (А4-Ї). (02371
МС (ЕБ5І) т/2: 582 (Ма-1)7; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,81 (1Н, кв, 9-13 Гц, Н-2 акс), 1,99 (1Н, кв, 9-12 Гу, Н-3' акс), 2,33 (1Н, дт, 9У-4,5, 4,5 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,45 (1Н, дт, 9У-4,4 1 13 Гу, Н-2 екв), 2,74 (ЗН, с, МОН»), 3,32 (1Н, дд, 9-3 і 8,5 Гц, Н-7), 3,51 (1Н, т, 9-10 Гц, Н-4"), 4,52 (ІН, т, 9-3 Гц, Н-6), 5,17 (1Н, д, 9У-8,5 Гц, Н-8"), 5,44 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-1") і 5,68 (1Н, д, 9У-3,8 Гц,
Н-Т), зЗб-ЯМР (ОСІ-02О, 125 МГц): 6 157,52 (С-МН). (238)
Приклад 11. Синтез 4"-М-(2-аміноетил)-4"-М-бензил-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбонілапраміцину (Аб5-а) і 4"-М-гуанідиноетилапраміцину (А4-К)
Зо ЇХімічна формула 421 но о ная но о ню. М но ше ше ТА сн но о о 62202020 НО дих о нн но у 75 а МНС Яся МНСьг лиже А Мн у сьаНН нем 1 потр мнсь о Кл ннсь отолтюь нн (О239
Приклад 11-(ї). Синтез 4"-М-(2-аміноетил)-4"-М-бензил-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбонілапраміцину (А5-а)
Зазначену в заголовку сполуку (А5-а) (644 мг (89 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 8-(), з використанням 684 мг (0,66 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (АБ) прикладу 1-(ї) і 100 мг М-Вос-2-аміноацетальдегіду. (0240
МС (Е5І) т/2: 1123 (М-а-Ма)». (га
Приклад 11-(ії). Синтез 4"-М-гуанідиноетилапраміцину (А4-К)
Зазначену в заголовку сполуку (А4-К) (96,8 мг (55 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 10, з використанням 300 мг (0,27 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (А5б-а) прикладу 11-(1) і 120 мг М,М'-ди-Вос-М"-трифлілгуанідину (реагент Гудмана). (02421
МС (Е5І) т/72: 625 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,81 (ІН, кв, У-12,5 Гц, Н-2 акс), 1,98 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3' акс), 2,32 (1Н, дт, 9У-4, 4 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,45 (1Н, дт, У-4,4ї 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,74 (ЗН, с, МСН»), 3,27 (1Н, ддд, 9-4, 10,5 і 12,5 Гц, Н-1), 3,32 (1Н, дд, 9-31 8,5
Гу, Н-7), 3,37 (1Н, т, 9-10 Гц, Н-4"), 4,52 (1Н, т, 9-3 Гц, Н-6), 5,16 (1Н, д, У-8,5 Гц, Н-8), 5,43 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-17) ії 5,67 (ТН, д, 9У-3,8 Гц, Н-1), ЗС-ЯМР (ТФОК-сіль, 125 МГц): 6 157,52 (С-МН). 0243
Приклад 12. Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-
О-карбонілапраміцину (В1), 6,27,3",6"-тетра-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М- (трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбонілапраміцину (В2), 6,27,37,6"-тетра-О-бензоїл-1,3,2"-трис-
М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-5-епіапраміцину (83), б,2",3",6"-тетра-О-бензоїл-1,3,2"-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбоніл-5-дезоксі-5-епі-о-фторапраміцину (83), 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбоніл-5-епіапраміцину (В4) і 5-епіапраміцину (В5)
ЇХімічна формула 43) но о (в) во но о 3 осно о У с м не ох уче
НО о 007БШ8ЗН5-Ш20357 но о чн о о
АЗ Й СьгнМ МНС ві Сьгнм МНСьх ве сьінн мс опо Кол жнсьг оно Кл янь оно ннсьг он во о он «ха. нео о
БО здо Во ж во що о Ге сь2нМ МНС о МНсьх (г)
Ше Шан но о но но у о о ва зр ето, мн.
Свгнм МНСьг нні ї (02441
Приклад 12-(). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-
М,6-О-карбонілапраміцину (В1)
Розчин, одержаний додаванням 13 мл триетиламіну й 8,5 г ВосгО до розчину 29,0 г (30 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), розчиненої в 200 мл розчину ТГФ, піддавали взаємодії при 60 "С протягом 5 годин. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску при додаванні конц. водного аміаку, і одержаний у результаті залишок промивали водою. Після сушіння одержували 31,3 г (98 9о) зазначеної в заголовку сполуки (В1) у вигляді ясно-коричневої твердої речовини. (0245)
МС (Е5І) т/7: 1090 (М-е-Ма)». (0246)
Приклад 12-(і). Синтез 6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М- (трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбонілапраміцину (В2)
Розчин, одержаний додаванням 24,9 мл (5,5 екв.) бензоїлхлориду при охолодженні льодом до розчину 41,9 г (39 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (В1) прикладу 12-(ї), розчиненої в 220 мл піридину, піддавали взаємодії при охолодженні льодом протягом 35 хвилин. Після
Зо завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску при додаванні води, і одержаний у результаті залишок розбавляли етилацетатом. Органічний шар послідовно промивали 5 95 водн. КНЗО», 5 95 водн. МаНсСоО:з і насиченим розчином солі, сушили над Маг25О4 і концентрували при зниженому тиску, що давало 55,4 г (96 95) зазначеної в заголовку сполуки (82) У вигляді ясно-жовтої твердої речовини. (02471
МС (ЕБ5І) т/7: 1507 (Мама); "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 6 1,15 (ОН, м, трет-Ви), 3,66 (1Н, т,
Н-5), 4,53 (2Н, м, Н-6"), 5,21 (1Н, дд, Н-2"), 5,63 (1Н, д, Н-17) і 5,84 (1Н, т, Н-3"). (02481
Приклад 12-(ії). Синтез 6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М- (трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5-епіапраміцину (83) і 6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл-1,93,2/-
трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5-дезоксі-5-епі-5- фторапраміцину (83)
Розчин, одержаний додаванням 2,4 мл СА5Т при охолодженні льодом до розчину 16,5 г (11 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (82) прикладу 12-(і), розчиненої в 90 мл метиленхлориду, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 1 години. Після завершення реакції, реакційний розчин послідовно промивали насиченим розчином бікарбонату натрію й водою, і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (хлороформ:метанол--25:1), що давало 9,59 г (58 95) зазначеної в заголовку сполуки (В3) і 5,29 г (31,9 95) зазначеної в заголовку сполуки (83. (0249)І
МС (Е5І) т/2: (83), 1507 (М.-Ма)"; (83), 1509 (М--Ма)"; "Н-ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): (83), б 5,40 (1Н, ушир. с, Н-5) і 5,63 (1Н, д, Н-1"); (83), 6 5,61 (1Н, д, Н-1") і 5,99 (1Н, ушир. д, Н-5). (250)
Приклад 12-(ім). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5- епіапраміцину (84)
Розчин, одержаний додаванням 0,35 мл розчину 5М МаОМе-метанол до розчину 2,47 г (1,7 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (83) прикладу 12-(ії), розчиненої в 24 мл Меон, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції, реакційний розчин нейтралізували додаванням 1М НСІ при охолодженні льодом, концентрували при зниженому тиску й промивали водою. Одержану тверду речовину промивали ізопропіловим ефіром, і залишок розчиняли в 18 мл розчину 90 96 ТФОК-Меон, і одержану суміш піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, і залишок промивали ізопропіловим ефіром, що давало 1,72 г (93 95 у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (В4) у вигляді безбарвної твердої речовини. (02511
МС (Е5І) т/7: 990 (Ма-Ма)». (02521
Приклад 12-(м). Синтез 5-епіапраміцину (85)
Зо Зазначену в заголовку сполуку (85) (203 мг (74 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 8-(ії), з використанням 550 мг (0,51 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (84) прикладу 12-(ім). (253)
МС (ЕБІ) т/2: 540 (МаМа)»; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 5 4,53 (1Н, т, Н-5), 5,33 (1Н, д,
Н-Т) ї 5,67 (1Н, д, Н-17). (02541
Приклад 13. Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5-дезоксі-5-епі-5- фторапраміцину (Вб) і 5-дезоксі-5-епі-5-фторапраміцину (87)
ЇХімічна формула 441 но о но ше ще чехи «ие ше -внно он о вз' сьінн ох ве КСВ нин в7 ша нн. (255)
Приклад 13-(ї). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5-дезоксі-5-епі-
Б-фторапраміцину (Вб)
Зазначену в заголовку сполуку (86) (1,49 г (94 95 у вигляді солі ТФОК)| одержували способом, аналогічно прикладу 12-(ім), з використанням 12 мл метанольного розчину зазначеної в заголовку сполуки (83) (2,18 г (1,5 ммоль)| прикладу 12-(іїї). (256)
МС (Е5І) т/7: 992 (Ма-Ма)». (02571
Приклад 13-(ії). Синтез 5-дезоксі-5-епі-5-фторапраміцину (87)
Зазначену в заголовку сполуку (В7) (188 мг (49 95) одержували способом, аналогічно прикладу 12-(м), з використанням 766 мг (0,71 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (Вб) прикладу 13-(1). (258)
МС (Е5І) т/2: 542 (Ма1)и; "Н-ЯМР (25 ую МОз-020О, 500 МГц): 5 5,33 (1Н, д, Н-1, 5,39 (1Н, дт,
Н-5) ії 5,67 (1Н, д, Н-1"). (О259)І
Приклад 14. Синтез 6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет- бутоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-5-О-мезилапраміцину (С1), 5,6-ангідро-2",3",6"-три-О- бензоїл-1,3,2"-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5- епіапраміцину (Сг), 27,3",6"-три-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет- бутоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-б-дезокси-5,6-діепі(б-йодапраміцину (С3), 1,3,2'-трис-М- (бензилоксикарбоніл)-2",3",6"-три-О-бензоїл-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-б- дезоксі-5--епіапраміцину (С4), 1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-б-дезоксі-5- епіапраміцину (С5) і б-дезоксі-5-епіапраміцину (Сб)
ЇХімічна формула 45) вені хо Ки на у ша ї вВоснн- о ї
В:го- зн То в здо вго з о вго. зи о и чий вго пет з В в2г сенн) ннсь с сю) нова са сьанн) МНсьх сз свшнн |свгню В. но Клер нс іно Кт нноьх чани раса нео і лок. некет м са сьинн| (МНС в сб нм) нн
Шев се Шан пут (260)
Приклад 14-(). Синтез 6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М- (трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5-О-мезилапраміцину (С1)
Розчин, одержаний додаванням 1,25 г 4-диметиламінопіридину й 0,33 мл мезилхлориду при охолодженні льодом до розчину 4,16 г (2,8 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (В2) прикладу 12-(ії), розчиненої в 21 мл метиленхлориду, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин послідовно промивали водою, 10
Фо водним розчином бісульфату калію, насиченим розчином бікарбонату натрію й водою. Потім одержану суміш концентрували при зниженому тиску, що давало 4,31 г (98 95) зазначеної в заголовку сполуки (С1) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. (02611
МС (Е5І) т/7: 1584 (М-е-Ма)». (02621
Приклад 14-(ії). Синтез 5,6-ангідро-2",3",6"-три-О-бензоїл-1,3,2-трис-М- (бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5-епіапраміцину (С2)
Розчин, одержаний додаванням 2,7 мл розчину 5М МаОМе-метанол до розчину 4,28 г (2,7
Зо ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С1) прикладу 14-(ї), розчиненої в 20 мл метанолу, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 1 години. Після завершення реакції, реакційний розчин нейтралізували додаванням 1М НСІ при охолодженні льодом, концентрували при зниженому тиску й промивали водою. Одержану тверду речовину промивали ізопропіловим ефіром і розчиняли в 20 мл піридину. До одержаної суміші додавали 1,58 мл бензоїлхлориду при охолодженні льодом, і одержану в результаті суміш піддавали взаємодії при охолодженні льодом протягом 35 хвилин. До одержаного реакційного розчину додавали воду, і залишок, одержаний після концентрування при зниженому тиску, розбавляли етилацетатом. Органічний шар послідовно промивали водою, 10 95 водним розчином бісульфату калію, насиченим розчином бікарбонату натрію й водою. Потім суміш концентрували при зниженому тиску, що давало 3,60 г (98 9о) зазначеної в заголовку сполуки (С2) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. (263)
МС (Е5І) т/7: 1384 (М-е-Ма)». (02641
Приклад 14-(ії). Синтез 2",3",6"-три-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет- бутоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-б-дезокси-5,6-діепі-б-йодапраміцину (С3)
Розчин, одержаний додаванням 1,2 г йодиду натрію й 87 мг ацетату натрію, розчиненого в 1,7 мл оцтової кислоти, до розчину 3,68 г (2,7 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С2) прикладу 14-(ії), розчиненої в 14 мл ацетону, кип'ятили зі зворотним холодильником протягом б годин. До залишку, одержаного концентруванням реакційного розчину, додавали етилацетат, і, після промивання водою, органічний шар концентрували, що давало 3,70 г (92 95) зазначеної в заголовку сполуки (С3) у вигляді безбарвної твердої речовини.
МС (Е5І) т/2: 1512 (М--Ма)». (266)
Приклад 14-(м). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-2",3",6"-три-О-бензоїл-4"-М- (трет-бутоксикарбоніл). -7-М,6'-О-карбоніл-б-дезоксі-5-епіапраміцину (С4)
Розчин, одержаний додаванням 64 мг АЇВМ і 1,5 мл гідриду трибутилолова до розчину 3,50 г (2,4 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С3) прикладу 14-(ії), розчиненої в 15 мл діоксану, піддавали взаємодії в атмосфері Ма при 80 "С протягом 1,5 години. Одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, і, після промивання ізопропіловим ефіром, одержаний у результаті залишок сушили при зниженому тиску, що давало 2,19 г (67 9б) зазначеної в заголовку сполуки (С4) у вигляді безбарвної твердої речовини. (02671
МС (ЕБ5І) т/7: 1386 (МаМа):; "Н-'ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 1,28-1,51 (11Н, м, Н-6 акс, Н-2 акс, трет-Ви), 1,83-1,98 (ЗН, м, Н-6 екв, Н-2 екв, Н-3' екв), 4,82 (1Н, д, Н-1) 1 5,14 (1Н, д, Н-17). (268)
Приклад 14-(м). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-б-дезоксі-5- епіапраміцину (С5)
Розчин, одержаний додаванням 0,3 мл розчину 5М МаОМе-метанол до розчину 2,01 г (1,5 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С4) прикладу 14-(ім), розчиненої в 20 мл метанолу, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин нейтралізували додаванням 1М НСІ при охолодженні льодом і концентрували при зниженому тиску, і залишок промивали водою й потім промивали ізопропіловим ефіром. Одержану тверду речовину розчиняли в 10 мл розчину 90 95 ТФОК-Меон, і одержану суміш піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, і залишок промивали ізопропіловим ефіром, що давало 1,43 г (90 95 у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (С5) у вигляді безбарвної твердої речовини. (О269)
МС (Е5І) т/2: 974 (Ма-Ма)». (0270
Зо Приклад 14-(м). Синтез б-дезоксі-5-епіапраміцину (Сб)
Зазначену в заголовку сполуку (Сб) (115 мг (47 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 8-(ії), з використанням 500 мг (0,47 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (С5) прикладу 14-(мі). (02711
МС (Е5І) т/2: 546 (Ма-Ма); "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,70 (1Н, ддд, Н-6 акс), 2,31- 2,А1 (2Н, м, Н-2 екв ії Н-6 екв), 4,64 (2Н, м, Н-6б' ї Н-5), 5,32 (1Н, д, Н-1) 15,68 (1Н, д, Н-17"). (02721
Приклад 15. Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-дидезокси-5- фторапраміцину (С7) і 5,6-дидезокси-5-фторапраміцину (С8)
ЇХімічна формула 46) вго а о вго о но о ше суто ше «іо нка «нн ОН
Вго - - - вго --- ще, ев, о оно, св ше са сьхнМ МНсьх с? сер ннсьг на нн он (0273
Приклад 15-(ї). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-5,б-дидезокси-
Б-фторапраміцину (С7)
Зазначену в заголовку сполуку (С7) (995 мг (92 95) одержували способом, аналогічно прикладу 12-(ії) і -(м), з використанням 1,07 г (0,08 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С4) прикладу 14-(ім). (02741
МС (Е5І) т/7: 1388 (М--Ма)». (0275)
Приклад 15-(ії). Синтез 5,6-дидезокси-5-фторапраміцину (С8)
Розчин, одержаний додаванням 0,13 мл 5М суміші МаОМе-метанол до розчину 844 мг (0,62 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С7) прикладу 15-(ї), розчиненої в 8,4 мл метанолу, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції, реакційний розчин нейтралізували додаванням 1М НСІ при охолодженні льодом і концентрували при зниженому тиску, і залишок промивали водою й потім промивали ізопропіловим ефіром.
Залишок розчиняли в 5 мл розчину 90 95 ТФОК-Меон, і одержану суміш піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після концентрування реакційного розчину при зниженому тиску залишок, що утворився в результаті, промивали ізопропіловим ефіром і розчиняли в 10 мл суміші 50 95 діоксан-вода, і суміш, одержану додаванням 0,5 мл оцтової кислоти й паладієвої черні до одержаного розчину, піддавали каталітичному відновленню в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 10 годин. Після завершення реакції, суміш нейтралізували додаванням МН.АОН, і, після фільтрування, фільтрат концентрували. Залишок розчиняли у воді (З мл) і нагрівали до 110 "С, і додавали 1М водний розчин гідроксиду калію (1 мл). Одержану суміш піддавали взаємодії протягом 2 годин при цій же температурі. Після завершення реакції, реакційну суміш нейтралізували додаванням 1М водн. НСІ при охолодженні льодом і очищали іонообмінною хроматографією (СО50), що давало 244 мг (63 95) зазначеної в заголовку сполуки (С8). (02761
МС (Е5І) т/2: 526 (Ма1)7; "Н-ЯМР (25 956 МОз-020, 500 МГц): 5 1,85 (1Н, дддд, Н-6 акс), 2,64 (ІН, м, Н-6 екв), 5,04 (1Н, дддд, Н-5), 5,48 (1Н, д, Н-1 і 5,70 (1Н, д, Н-17). (02771
Приклад 16. Синтез 5-азид-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-6,2"7,3",6"-тетра-О-бензоїл-4"-
М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5-дезоксі-5-епіапраміцину (01) і 5-аміно-5-дезоксі-5- епіапраміцину (02)
ЇХімічна формула 47 8:20 о 820 о
Восні о ВоснМ о но ток сію о іо ока "вн он о о пня оо но у о ст сванн | МНСьг р1 сьснн |, МНСваг рг й нн нн, їмо Хр ною ува дннсьг Ша (02781
Приклад 16-(ї). Синтез 5-азид-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл- 4и-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5-дезоксі-5-епіапраміцину (01)
Розчин, одержаний додаванням 30,1 мг МамМз до розчину 330 мг (0,21 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С1) прикладу 14-(ї), розчиненої в 4 мл ДМФА, піддавали взаємодії при 100 С протягом б годин. Після чого, одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, і залишок промивали водою, одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (система розчинників, СНСІз:Меон-з30:1), що давало 264 мг (83
Зо Фо) зазначеної в заголовку сполуки (01) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. (0279І
МС (Е5І) т/2: 1531 (М-е-Ма)». (280
Приклад 16-(ії). Синтез 5-аміно-5-дезоксі-5-епіапраміцину (02)
Зазначену в заголовку сполуку (02) 47,6 мг (52 95) одержували способом, аналогічно прикладу 15-(і), з використанням 260 мг (0,17 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (01) прикладу 16-(1). 02811
МС (ЕБІ) т/7: 539 (М--1)У; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): б 3,93-4,05 (5Н, м, Н-2", -57, -37, - 5 і -5"), 5,36 (1Н, д, Н-1)У і 5,74 (1Н, д, Н-17). (02821
Приклад 17. Синтез 6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет- бутоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-5-хлор-5-дезоксі-5-епіапраміцину (ЕТ), 5-азид-1,3,2'-трис-М- (бензилоксикарбоніл)-6,2"7,3",6"-тетра-О-бензоїл-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-
Б5-дезоксіапраміцину (Ег2) і 5-аміно-5-дезоксіапраміцину (ЕЗ)
ЇХімічна формула 481
Ек на 3. 00 ЕМВ кА ее пу нога «фе , я й п. во сьнні тка х шк пе Мнсье чом Е2 ськнн по нем ЕЗ ше мне з чн (283)
Приклад 17-(). Синтез 6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М- (трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5-хлор-5-дезоксі-5-епіапраміцину (Е1)
Розчин одержували додаванням 400 мл піридину й потім 0,17 мл (2,1 екв. сульфурилхлориду при охолодженні льодом до розчину 1,49 г (1,0 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (В2) прикладу 12-(ії) в 15 мл метиленхлориду. Через 5 хвилин, одержаний у результаті розчин повертали назад до кімнатної температури, і одержану суміш піддавали взаємодії протягом 1,5 години. Після додавання МеонН до одержаного реакційного розчину при охолодженні льодом, суміш концентрували при зниженому тиску, і одержаний залишок розбавляли етилацетатом. Органічний шар послідовно промивали водн. Маг5Оз, водн. МаСоз і насиченим розчином солі, сушили над Маг50О» і концентрували при зниженому тиску, що давало 1,1 г (98 95) зазначеної в заголовку сполуки (Е1) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. (02841
МС (ЕБІ) т/2: 1523 (М--Ма)". (285)
Приклад 17-(ії). Синтез 5-азид-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл- 4и-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-5-дезоксіапраміцину (Е2г)
Зазначену в заголовку сполуку (Е2) (264 мг (83 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 16-(ї), з використанням 330 мг (0,21 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (ЕТ) прикладу 17-(і). (286)
МС (Е5І) т/2: 1531 (М-е-Ма)». (02871
Приклад 17-(ії). Синтез 5-аміно-5-дезоксіапраміцину (ЕЗ)
Зазначену в заголовку сполуку (ЕЗ) (47,6 мг (52 90)|) одержували способом, аналогічно прикладу 15-(і), з використанням 260 мг (0,17 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Е2) прикладу 17-ії). (288)
МС (Е5І) т/2: 539 (М-1)7; "Н-ЯМР (25 95 МОз-02О, 500 МГц): б 3,93-4,05 (5Н, м, Н-2", -5", -3", -
Бі -5"), 5,36 (1Н, д, Н-1) і 5,74 (1Н, д, Н-17). (О289)І
Приклад 18. Синтез б-азид-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-6,27,3",6"-тетра-О-бензоїл-4"-
Зо М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5-дезокси-5,6-діепі-о-епі«апраміцину (Е1), б-азид- 1,5,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-
М,6-О-карбоніл-5,6-дидезокси-5,6-діепі-о-фторапраміцину (Ег) і б-аміно-5,6-дидезокси-5,6-діепі-
Б-фторапраміцину (ЕЗ)
ЇХімічна формула 491
НА -Еа бу 00 КА с свгнн МНСьг т сьанн | СВаНМ, н. к2 Сеінн |сСенМ м, ннам се дно "ДЖ пн о Ж, мною "з шіжаа о он КЕ Е (О290)
Приклад 18-(ї). Синтез 6-азид-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл- 4и-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5-дезокси-5,6-діепі-5-епіапраміцину (Е1)
Розчин, одержаний додаванням 43 мг МНАСІ ї 72 мг МаМз до розчину 980 мг (0,72 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С2) прикладу 14-(і), розчиненої в 4 мл ДМФА, піддавали взаємодії при 100 С протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, і залишок промивали водою. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (система розчинників, СНСІз:МеоН-З30:1), що давало 778 мг (77 95) зазначеної в заголовку сполуки (Е1) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. (02911
МС (Е5І) т/2: 1427 (М-Ма)». (02921
Приклад 18-(ії). Синтез 6б-азид-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл- 4и-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-дидезокси-5,6-діепі-о-фторапраміцину (Е2)
Зазначену в заголовку сполуку (Е2) (442 мг (60 95) одержували способом, аналогічно прикладу 12-(іїї) і -(м), з використанням 730 мг (0,52 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Е1) прикладу 18-(1). (О293)
МС (Е5І) т/7: 1429 (М-а-Ма)». (02941
Приклад 18-(ії). Синтез б-аміно-5,6-дидезокси-5,6-діепі-5о-фторапраміцину (ЕЗ)
Зазначену в заголовку сполуку (3) (96,5 мг (63 95) одержували способом, аналогічно прикладу 15-(і), з використанням 400 мг (0,28 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Е2) прикладу 18-(ії). (295)
МС (Е5І) т/2: 541 (М--1)5; "Н-ЯМР (25 95 МОз-02О, 500 МГц): б 3,90-4,01 (5Н, м, Н-2", -5", -3", - бі-57), 5,37 (1Н, д, Н-1, 5,51 (1Н, м, Н-5) і 5,71 (1Н, д, Н-17). (296)
Приклад 19. Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-6,27,3",6"-тетра-О-бензоїл-4"-М-(трет- бутоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-б-дезоксі-5-епі-5-О-мезилапраміцину (С9), 5-азид-1,3,2- трис-М-(бензилоксикарбоніл)-6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6-0- карбоніл-5,6-дидезоксіапраміцину (С10) і 5-аміно-5,6-дезоксіапраміцину (С11)
ЇХімічна формула 50) веснни З я вовнк З З, вен є ще не он о шк: СХ ННСьх са пек СХ МНсьг ото ее я КС кн, он ом: й (02971
Приклад 19-(). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл-4"-М- (трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-б-дезоксі-5-епі-5-О-мезилапраміцину (С9)
Зазначену в заголовку сполуку (С9) (403 мг (85 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 14-(), з використанням 450 мг (0,33 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С4) прикладу 14-(ім).
МС (Е5І) т/7: 1464 (М-е-Ма)». (298)
Приклад 19-(ії). Синтез 5-азид-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-6,2",3",6"-тетра-О-бензоїл- 4и-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-дидезоксіапраміцину (С10)
Зазначену в заголовку сполуку (С10) ІЗ42 мг (88 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 16-(), з використанням 401 мг (0,28 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С9) прикладу 19-(і). (О299)
МС (Е5І) т/2: 1411 (М--Ма)».
ІОЗОО
Зо Приклад 19-(ії). Синтез 5-аміно-5,6-дидезоксіапраміцину (С11)
Зазначену в заголовку сполуку (С11) |54,2 мг (88 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 15-(ії), з використанням 342 мг (0,25 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С10) прикладу 19-(ії).
ІОЗО1
МС (ЕБІ) т/2: 523 (Ма-1); "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,47-1,64 (2Н, м, Н-2 акс і Н-6 акс), 2,32-2,46 (2Н, м, Н-2 екв і Н-6 екв), 3,22-3,33 (2Н, м, Н-1 ї Н-5), 3,43 (1Н, дт, Н-2), 3,52 (1Н, т, Н-4), 5,42 (1Н, д, Н-1У і 5,76 (1Н, д, Н-17").
ГозО2І
Приклад 20. Синтез 1,3,2,7,4"-пентакис-М-(бензилоксикарбоніл)-5,6-0- циклогексиліденапраміцину ((31), 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,6"-
О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліденапраміцину (сг), 27"-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М- (бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліденапраміцину (23), 27"-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-3"-О-бензилсульфоніл-7'-М,6'-О-карбоніл- 4и-М,6"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліденапраміцину (034), 2",3"-ангідро-1,3,2',4"-тетракис-М- (бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"-епі«апраміцину (05), 2"-азид- 1,5,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7'-М,6'-О-карбоніл-4",М-6"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден- 2"-дезокси-2",3"-діепіапраміцину (026), 3"-азид-1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-0О- карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"-дезоксіапраміцину (026) і 2"-аміно-2"- дезокси-2",3"-діепіапраміцину (57)
ЇХімічна формула 511 но- но Око о ера зксрай ес темі ож нак
А Срени МНСьг а1 сванм ННсьг аг МНсьг полк, лись» йти МНськ п-- отож ннсь (2) око о но о с ри о ов НН, 0И?2иВх в ера - ера, ЙВ-- 6262 ж о ге
МНСЬгх са сСь2ни МНС аб ЧНСБІ п Ол Мнсьг не сСьенм 9 Стр ло о но М. о СУ о су ша суто ши «уо -я-к он ера, Р ща сьгНМ МНС аб у Мнсьх 6 | дит окол ном но МН. он ера
Мне 87 Мена он
ІОЗОЗІ
Приклад 20-(Ї). Синтез 1,3,2,7,4"-пентакис-М-(бензилоксикарбоніл)-5,6-0- циклогексиліденапраміцину (1)
Розчин, одержаний додаванням 1,0 г моногідрату п-толуолсульфонової кислоти й 20 мл 1,1- диметоксициклогексану до розчину 20,0 г (16,5 ммоль) сполуки, представленої формулою (АТ), розчиненої в 100 мл ДМФА, піддавали взаємодії при 60 "С протягом 4 годин. Одержаний реакційний розчин нейтралізували додаванням триетиламіну, і залишок, одержаний концентруванням при зниженому тиску, розбавляли етилацетатом. Органічний шар промивали водою й концентрували, і залишок розчиняли в 200 мл діоксану. Розчин, одержаний додаванням 100 мл 20 95 водної оцтової кислоти до одержаного розчину, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 18 годин. Одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, і залишок кристалізували з метанолу, що давало 17,7 г (83 95) зазначеної в заголовку сполуки (С1). (оЗО4
МС (Е5І) т/2: 1312 (Ма-Ма)». (ОЗО5І
Приклад 20-(ї). Синтез 1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-4"-М,6"-0- карбоніл-5,6-О-циклогексиліденапраміцину (2)
Зазначену в заголовку сполуку (2) (12,2 г (92 95))| у вигляді безбарвної твердої речовини одержували способом, аналогічно прикладу 1-(ї), з використанням 16,0 г (12,4 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С1) прикладу 20-(і). (ОЗОб
МС (Е5І) т/7: 1096 (М-е-Ма)». (ОЗО7
Приклад 20-(ії). Синтез 2"-О-бензоїл-1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл- 4и-М,6"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліденапраміцину (С3)
Розчин, одержаний додаванням 2 мл (1,5 екв.) бензоїлхлориду до розчину 12,0 г (11,3
Зо ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (32) прикладу 20-(і), розчиненої в 60 мл піридину, обробляли способом, аналогічно прикладу 12-(ї), що давало 12,7 г (96 95) зазначеної в заголовку сполуки (3) у вигляді безбарвної твердої речовини. (ОЗО8)І
МС (Е5І) т/2: 1200 (М-а-Ма)». (ОЗО9
Приклад 20-(ім). Синтез 2"-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-3"-0- бензилсульфоніл-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліденапраміцину ((14)
Розчин, одержаний додаванням 2,85 г бензилсульфонілхлориду при -10 - 0 «С до розчину 12,0 г (10,2 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (33) прикладу 20-(ії), розчиненої в 60 мл піридину, піддавали взаємодії при тій же самій температурі, як наведено вище, протягом 1 години. Після додавання води до реакційного розчину, одержаний концентруванням при зниженому тиску залишок розбавляли етилацетатом. Органічний шар послідовно промивали 5
Фо водн. КНЗО»:, 5 95 водн. МанНСОз і насиченим розчином солі, сушили над Ма»5Ох і концентрували при зниженому тиску, що давало 12,9 г (93 95) зазначеної в заголовку сполуки (4) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини.
ІОЗ10І
МС (Е5І) т/2: 1377 (Ма-Ма)». 09111
Приклад 20-(м). Синтез 2",3"-ангідро-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7'-М,6'-0- карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"-епіапраміцину (С5)
Розчин, одержаний додаванням 27 мл (3 екв.) розчину ТМ МаОВп-бензиловий спирт до розчину 12,5 г (9,2 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (54) прикладу 20-(ім), розчиненої в 100 мл хлороформу, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 1 години.
Одержаний реакційний розчин, після додавання до нього води, нейтралізували додаванням 1М хлористоводневої кислоти, і органічний шар промивали водою й концентрували при зниженому тиску. Одержаний у результаті осад, після додавання до нього ізопропілового ефіру, відфільтровували й сушили, що давало 10,1 г (94 Фо) зазначеної в заголовку сполуки (05).
ІО9121
МС (Е5І) т/2: 1186 (М--Ма)».
ІОЗ13І
Приклад 20-(мі). Синтез 2"-азид-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-
М,6"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-2"-дезокси-2",3"-діепіапраміцину (056) і 3"-азид-1,3,2- трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"- дезоксіапраміцину ((26")
Зазначені в заголовку сполуки (6) (452 мг (21 9053) і (56) (1,16 г (53 95)) у вигляді безбарвних твердих речовин одержували способом, аналогічно прикладу 18-(ї), з використанням 2,05 г (1,8
Зо ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (55) прикладу 20-(м).
ІОЗ141
МС (Е5І) т/2: (06), 1229 (МаМа)», (6), 1229 (Ма-Ма)". 0315)
Приклад 20-(мії). Синтез 2"-аміно-2"-дезокси-2",3"-діепіапраміцину (57)
Розчин, одержаний розчиненням 402 мг (0,33 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (06) прикладу 20-(м) в 80 95 водній оцтовій кислоті, піддавали взаємодії при 80 "С протягом 0,5 години. Після завершення реакції, суміш концентрували при зниженому тиску, і залишок розчиняли в 10 мл суміші 50 95 діоксан-вода. Суміш, одержану додаванням 0,5 мл оцтової кислоти й паладієвої черні до одержаного розчину, піддавали каталітичному відновленню в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 10 годин. Після завершення реакції, суміш нейтралізували додаванням МНАОН, їі, після фільтрування, фільтрат концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у воді (З мл) і нагрівали до 110 "С, і додавали 1М розчин водного гідроксиду калію (З мл). Одержану в результаті суміш піддавали взаємодії протягом 2 годин при цій же температурі. Після завершення реакції, реакційну суміш нейтралізували додаванням 1М водн. НСІ при охолодженні льодом і очищали іонообмінною хроматографією (СО50), що давало 66,5 мг (37 95) зазначеної в заголовку сполуки (7). 0316)
МС (Е5І) т/72: 539 (Ма-1)7; "Н-ЯМР (25 95 МОз-02О, 500 МГц): 6 5,28 (1Н, дд, 9У-3,5 і 9,5 Гц, Н- 4"), 4,18 (1Н, дд, 9У-3,5 і 4 Гц, Н-3"), 3,34 (1Н, дд, 9-2 і 4 Гц, Н-2"), 5,91 (1Н, д, 9У-2 Гу, Н-17) і 5,38 (ІН, д, 9-3,5 Гц, Н-1). 03171
Приклад 21. Синтез 3"-аміно-3"-дезоксіапраміцину (58)
ЇХімічна формула 521 но о о но ши й о чих -нно он
Но у оо х сьгни МНС нам нн (ОЗ18)
Зазначену в заголовку сполуку (058) (125 мг (51 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 20-(мії), з використанням 551 мг (0,46 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (06) прикладу 20-(мі).
ІОЗ19)
МС (ЕБ5І) т/2: 539 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): б 3,18 (1Н, т, 10 Гц, Н-3"), 3,76 (ІН, дд, 9-4 і 10 Гц, Н-2"), 5,42 (1Н, д, 9-3,5 Гц, Н-1 і 5,60 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-17). озЗ2О
Приклад 22. Синтез 2"-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-
М,6"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"-трифторметансульфонілапраміцину (НІ), 1,3,2-трис-
М-(бензилоксикарбоніл)-7"-М,6'-О-карбоніл-4"-М,3"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"- епіапраміцину (На) і 3"-епіапраміцину (НЗ)
ЇХімічна формула 53)
Ов о зо о но о но нн о ок. ни о НК а о шк 4 Ці он вд. М С щи т. з жи но Крем на ЗХ нс нз Пекун
Г с с
ІОЗ211
Приклад 22-(і). Синтез 2"-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-
М,6"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"-трифторметансульфонілапраміцину (НІ)
Розчин, одержаний додаванням 2 мл піридину й 0,95 мл трифторметансульфонового ангідриду при охолодженні льодом до розчину 4,55 г (3,87 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (53) прикладу 20-(ії) в 50 мл метиленхлориду, піддавали взаємодії при охолодженні льодом протягом 1 години. Одержаний реакційний розчин послідовно промивали 10 95 водн.
КНБЗО», 5 95 водн. МаНСоОз і водою, з наступним концентруванням при зниженому тиску, що давало 4,99 г (98 9о) зазначеної в заголовку сполуки (НІ) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини. (оЗ22І
МС (Е5І) т/7: 1332 (М-а-Ма)». оз2ЗІ
Зо Приклад 22-(ї). Синтез 1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-4"-М,3"-0- карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"-епіапраміцину (Н2г)
Розчин, одержаний додаванням 2,33 г ацетату цезію до розчину 4,67 г (3,57 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (НІ) прикладу 22-(ї), розчиненої в 25 мл ДМФА, піддавали взаємодії при 80 "С протягом З годин. До реакційної суміші додавали етилацетат, і одержану в результаті суміш промивали водою й концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 30 мл хлороформу, і додавали 1 мл 5М розчину МаОМе-метанол, і одержану в результаті суміш піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 1 години. Одержаний реакційний розчин, після нейтралізації ТМ хлористоводневою кислотою, концентрували при зниженому тиску й очищали колонковою хроматографією на силікагелі (система розчинників,
СНеОїІз:Меон-з0:1), що давало 2,75 г (72 95) зазначеної в заголовку сполуки (Н2). (ОЗ241
МС (Е5І) т/7: 1096 (М-а-Ма)». (оз25)
Приклад 22-(ії). Синтез 3"-епіапраміцину (НЗ)
Зазначену в заголовку сполуку (НЗ) (115 мг (52 95) одержували способом, аналогічно прикладу 20-(мії), з використанням 440 мг (0,41 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Н2) прикладу 22-Іії). (оз26)
МС (Е5І) т/2: 540 (Ма-1); "Н-ЯМР (25 95 МОз-02О, 500 МГц): 6 4,18 (1Н, т, У-3 Гц, Н-3"), 5,32 (ІН, д, У-3,5 Гц, Н-1 і 5,46 (1Н, д, У-4,5 Гц, Н-17). (оЗ271
Приклад 23. Синтез 2",3"-ангідро-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-
М,6"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліденапраміцину (11), 1,95,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-2",3"-діепіапраміцину (12) і 2",3"-діепіапраміцину (ІЗ)
ЇХімічна формула 541 ни ше ше. о о т й сно нн кв се й ї мн а ннсьх и У он ер ським |, ВК сь п сьгнн | МНсь: 2 жан МНсьг ІЗ вн чь с дит ото Кто мно покла м, (оз28)
Приклад 23-(ї). Синтез 2",3"-ангідро-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-
М,6"-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліденапраміцину (11)
Зазначену в заголовку сполуку (11) (1,38 г (93 95) одержували способом, аналогічно прикладу 1-(ії), з використанням 1,63 г (1,40 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (55) прикладу 20-(м). оз29
МС (Е5І) т/7: 1078 (М--Ма)».
ІОЗЗО
Приклад 23-(ї). Синтез 1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-4"-М,6"-0- карбоніл-2",3"-діепіапраміцину (І)
Розчин, одержаний розчиненням 622 мг (0,58 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (11) прикладу 23-(ї) в 80 95 водній оцтовій кислоті, піддавали взаємодії при 80 "С протягом 0,5 години. Після чого, одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, залишок, що утворився в результаті, промивали ізопропіловим ефіром і сушили, що давало 548 мг (95 95) зазначеної в заголовку сполуки (12).
ІОЗ911
МС (Е5І) т/2: 1016 (М--Ма)».
ГозЗ2
Приклад 23-(ії). Синтез 2",3"-діепіапраміцину (ІЗ)
Зазначену в заголовку сполуку (І3) (226 мг (68 95) одержували способом, аналогічно
Зо прикладу 8-(і), з використанням 600 мг (0,60 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (12) прикладу 23-(ії).
ІОЗЗЗІ
МС (ЕБІ) т/7: 540 (М--1); "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 3,27 (1Н, дд, 9-3 і 10 Гц, Н-4"), 4,05-4,18 (ЗН, м, Н-2, -2", -3"), 5,38 (1Н, д, 9У-3,5 Гц, Н-1) і 5,40 (1Н, д, 9-45 Гц, Н-17). оЗЗ41
Приклад 24. Синтез 1,3,2,74"-пентакис-М-(бензилоксикарбоніл)-5,6:2"7,3"-ди-О- циклогексиліденапраміцину (91), 1,3,2,4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл- 5,6:2",3"-ди-О-циклогексиліденапраміцину (92), 1,3,2,4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)- 7-М,6'-
О-карбоніл-5,6:2",3"-ди-О-циклогексиліден-6"-дезокси-6"-фторапраміцину (23) і 6"-дезокси-6"- фторапраміцину (94)
ЇХімічна формула 55) но но но о о ша «сьо сна, «енсьгОн Аа «ит й шов ака 1 г м! МНСьх сьІНМ МНСьх сан ос МНС. шк сани у 53 : - МНсв 2 о оМ отр лись он о са СУ СУ сен кит -ийо ча - он ши ее
Ге) о о срІНнМ МНС тк мне
УЗ ОТОЖ те мною ча й о ож нні он
ІОЗЗ5)
Приклад 24-(Ї). Синтез 1,3,2,7",4"-пентакис-М-(бензилоксикарбоніл)-5,6:2"7,3"-ди-О- циклогексиліденапраміцину (91)
Розчин, одержаний додаванням 250 мг моногідрату п-толуолсульфонової кислоти й 5 мл 1,1-диметоксициклогексану до розчину 5,0 г (4,13 ммоль) сполуки, представленої формулою (АТ), розчиненої в 25 мл ДМФА, піддавали взаємодії при зниженому тиску при 60 "С протягом 4 годин. Одержаний реакційний розчин нейтралізували додаванням триетиламіну, і залишок, одержаний концентруванням при зниженому тиску, розбавляли етилацетатом. Органічний шар промивали водою, і одержаний концентруванням залишок розчиняли в 50 мл діоксану. Суміш, одержану додаванням до одержаного розчину 25 мл 20 95 водної оцтової кислоти, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 18 годин. Одержаний реакційний розчин концентрували, і залишок промивали ізопропіловим ефіром і сушили, що давало 5,55 г (98 95) зазначеної в заголовку сполуки (1). (ОЗЗ6)
МС (Е5І) т/7: 1392 (М-а-Ма)».
ІОЗЗ7
Приклад 24-(ії). Синтез 1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6:2",3"- ди-О-циклогексиліденапраміцину (92)
Зазначену в заголовку сполуку (92) (4,61 г (93 95) одержували способом, аналогічно прикладу 1-(іїї), з використанням 5,40 г (3,94 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (1) прикладу 24-(і). (оЗЗ8)
МС (Е5І) т/7: 1284 (М-е-Ма)».
ІОЗЗ9
Приклад 24-(ії). Синтез /1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл- 5,6:2",3"-ди-О-циклогексиліден-б"-дезокси-6"-фторапраміцину (93)
Зазначену в заголовку сполуку (У3) ІВОб мг (92 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 12-(іїї) і -(м), з використанням 977 мг (0,77 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (92) прикладу 24-Іії).
Коо) 0340)
МС (Е5І) т/7: 1286 (М-а-Ма)».
ІОЗА1І
Приклад 24-(ім). Синтез б"-дезокси-6"-фторапраміцину (94)
Зазначену в заголовку сполуку (94) (133 мг (55 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 20-(мії), з використанням 565 мг (0,45 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (3) прикладу 24-(іїї).
ІО342І
МС (Е5І) т/2: 542 (Ма1)и; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): б 3,85-4,05 (2Н, м, Н-6"), 5,32 (ІН, д, 9У-4,5 Гц, Н-1) ії 5,46 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-1").
ІО3З43
Приклад 25. Синтез 2",3"-ангідро-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-6"-О- бензилсульфоніл-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"-епіаапраміцину (КІ), 1,53,24- тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3",6"-дидезокси- 3",6"-дийодапраміцину (К2), 1,3,2,4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-0- циклогексиліден-3",6"-дидезоксіапраміцину (КЗ) і 3",6"-дидезоксіапраміцину (Ка)
ЇХімічна формула 56) но Га) ав, й сен, я зна, ц Х оо в077ЗВШВУ-НШНЮ- х й но ке аз й Сьтнн МнСь» ке, толо св
МНСЬ к2 НМ МНС 0 МНсьх ВХ мно т "ето нном о
Нш но те! у но мн кз Й свІіНК МНСрг ка о, бо нам мн; еЖтрх ннсье отоктюьню, (ОЗ441
Приклад (- 25-(Ї). Синтез //2",3"-ангідро-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-6"-О- бензилсульфоніл-7"-М,6'-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"-епіапраміцину (К1)
Зазначену в заголовку сполуку (КТ) 1926 мг (96 95) одержували способом, аналогічно прикладу 20-(ім), з використанням 850 мг (0,73 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки ((5) прикладу 20-(м). 0345)
МС (Е5І) т/7: 1340 (М-а-Ма)».
О346)
Приклад 25-(і). Синтез 1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-0- циклогексиліден-3",6"-дидезокси-3",6"-дийодапраміцину (Кг)
Зазначену в заголовку сполуку (К2) ІЗ89 мг (93 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ії), з використанням 900 мг (0,68 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (К1) прикладу 25-(і).
ІОЗА7
МС (Е5І) т/7: 1424 (Ма-Ма)». о348)
Приклад 25-(ії). Синтез 1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-0- циклогексиліден-3",6"-дидезоксіапраміцину (КЗ)
Зазначену в заголовку сполуку (КЗ) 645 мг (92 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ім), з використанням 850 мг (0,61 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (К2) прикладу 25-ії).
О349)
МС (Е5І) т/2: 1172 (Мі-Ма)».
ІОЗ50О)
Приклад 25-(ім). Синтез 3",6"-дидезоксіапраміцину (Ка)
Зазначену в заголовку сполуку (К4) (155 мг (59 95)| одержували способом, аналогічно
Зо прикладу 20-(мії), з використанням 600 мг (0,52 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (КЗ) прикладу 25-(іїї). (03511)
МС (Е5І) т/72: 508 (М--1)и; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,47 (ЗН, д, СНз-6"), 1,99 (1Н, кв, Н-3" акс), 2,27 (1Н, дт, Н-3" екв), 5,31 (1Н, д, Н-1 і 5,72 (1Н, д, Н-17). (оз52І
Приклад 26. Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-
О-карбоніл-5-хлор-5-дезоксі-5-епіапраміцину (1-1), 1,3,2"-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет- бутоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-5,6"-дихлор-5,6"-дидезоксі-5-епіапраміцину (12), 1,3,2-трис-
М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6"-дидезоксіапраміцину (3), 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6"-дидезоксіапраміцину (14) ї 5,6"- дидезоксіапраміцину (І 5)
ЇХімічна формула 57 во о но о сі о ше сао венроха су (2) ши и о го сор 60222220 оре 62 поток, оз о о Ге;
Е1 т МНсьх 1 сьгнМі (ММСЬх І2 сьснм) (МНС сини ут мою Штани пул» о сі ших сте "А я «ов нн он ни Но о ши но1 М но у о з й сванн |, МНСьх 4 сор МНсь: (Б пін) Мне
Хр ннсь "Кр чною Кт,
ІОЗ53
Приклад 26-(ї). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбоніл-5-хлор-5-дезоксі-5-епіапраміцину (11)
Розчин, одержаний додаванням З мл суміші 5М МаОМе-метанол до розчину 100 мг (0,067 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Еї) прикладу 17-(ї), розчиненої в 2 мл метанолу, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 1 години. Одержаний реакційний розчин нейтралізували додаванням 1М НСЇ ії концентрували при зниженому тиску, і залишок промивали водою. Залишок потім промивали ізопропіловим ефіром і сушили, що давало 65,9 мг (91 95) зазначеної в заголовку сполуки (І 1) у вигляді безбарвної твердої речовини. (оз541
МС (Е5І) т/2: 1108 (М--Ма)». (ОЗ55)
Приклад 26-(ії). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-
М,6-О-карбоніл-5,6"-дихлор-5,6"-дидезоксі-о-епіапраміцину (І 2)
Розчин, одержаний додаванням 1,1 мл піридину, 6,7 мл тетрахлориду вуглецю й 1,81 г трифенілфосфіну до розчину 1,50 г (1,38 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (11) прикладу 26-(і), розчиненої в 30 мл ТГФ, піддавали взаємодії при 50 "С протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, і залишок розчиняли в хлороформі.
Органічний шар послідовно промивали 5 95 водн. КН5ОО», 5 95 водн. МанНСОз і насиченим розчином солі, і сушили над Маг25О4 з наступним концентруванням. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (система розчинників, СНСІз:ацетон-1:1), що давало 1,10 г (72 95) зазначеної в заголовку сполуки (12) у вигляді безбарвної твердої речовини. (ОЗ56)
МС (Е5І) т/2: 1126 (М-е-Ма)». (ОЗ57
Приклад 26-(ії). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-
М,6-О-карбоніл-5,6"-дидезоксіапраміцину (І 3)
Зо Зазначену в заголовку сполуку (13) (184 мг (98 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ім), з використанням 200 мг (0,18 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (12) прикладу 26-ії). (оЗ58)
МС (Е5І) т/7: 1058 (М--Ма)». (ОЗ59)
Приклад 26-(ім). Синтез 1,5,2"-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6"- дидезоксіапраміцину (І 4)
Зазначену в заголовку сполуку (14) (147 мг (79 95 у вигляді солі ТФОК))| одержували способом, аналогічно прикладу 14-(мі), з використанням 184 мг (0,17 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (ІЗ) прикладу 26-(іїї).
ІОЗбО)
МС (Е5І) т/2: 936 (Ма-1)».
ОЗ611
Приклад 26-(м). Синтез 5,6"-дидезоксіапраміцину (І 5)
Зазначену в заголовку сполуку (15) (19,0 мг (67 95) одержували способом, аналогічно прикладу 8-(і), з використанням 91,1 мг (0,087 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (1.4) прикладу 26-(ім).
Гоз62і
МС (Е5І) т/7: 508 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (ОСІ-020, 500 МГц): 6 1,27 (ЗН, д, СНз-6"), 1,42 (1Н, кв, Н-5 акс), 2,61 (1Н, ддд, Н-5 екв), 5,29 (1Н, д, Н-1 їі 5,37 (1Н, д, Н-17).
ІОЗ63
Приклад 27. Синтез 1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-0О- циклогексиліден-3"-дезокси-3"-йодапраміцину (М1), 1,3,2,4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"-дезоксіапраміцину (М2), 2",6"-ди-О-бензоїл-1,3,2,47- тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"-дезоксіапраміцину (М3), 5,27,6"-три-О-бензоїл-1,3,2,4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-3"- дезоксіапраміцину (Ма), 5,27,6"-три-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-
О-карбоніл-5-хлор-5,3"-дидезоксі-о-епіапраміцину (М5), 5,27,6"-три-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-
М-(бензилоксикарбоніл)-7"-М,6'-О-карбоніл-5,3"-дидезоксіапраміцину (Мб) і 5,9"- дидезоксіапраміцину (М7)
ЇХімічна формула 581 но о но о пек, ще ше то ше «и
М но но й бедма пи ел пиши бо МНСьх
МНСьх сьІгнМ МНсдг м2 сСь2гнм а5 ПТ Кл ном м 7 т
Вго о вав уч У вела У. ша - Мо во М; М Вго їх -ШШВА-- ЄС бета пот орав
Мм3 сьгНМ Мнсьх МНСьх мо сіІНМ Мнсьс под ллюь нам ю ма сени спот нн сьа пулу сьнч о ї. ої ше он
Єву ж о по) вн ши тя (ПН А м ер -- ніж ех
Мнсьх я Мн
Ме но Дт мнсьг м рт ов (оЗ641
Приклад 27-(). Синтез 1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-0- циклогексиліден-3"-дезокси-3"-йодапраміцину (М1)
Зазначену в заголовку сполуку (МІ) (10,2 г (93 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ії), з використанням 9,92 г (8,53 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (05) прикладу 20-(м).
ОЗ65)
МС (Е5І) т/2: 1314 (М-е-Ма)». (оЗ66)
Приклад 27-(і). Синтез 1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-0- циклогексиліден-3"-дезоксіапраміцину (Маг)
Зазначену в заголовку сполуку (М2) І8В,О8 г (90 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ім), з використанням 10,0 г (7,74 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М11) прикладу 27-(і).
Коо) (оЗ67
МС (Е5І) т/7: 1188 (М--Ма)». (оЗ68)
Приклад 27-(ії). Синтез 2",6"-ди-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7'-М,6'-
О-карбоніл-5,6-О-циклогексиліден-3"-дезоксіапраміцину (М3)
Зазначену в заголовку сполуку (М3) (11,2 г (97 95)| у вигляді безбарвної твердої речовини одержували способом, аналогічно прикладу 12-(ії), з використанням 50 мл піридинового розчину зазначеної в заголовку сполуки (М2) І9У,80 г (8,4 ммоль)| прикладу 27-(ії) і 4 мл (3 екв. бензоїлхлориду.
ОЗ69)
МС (Е5І) т/7: 1396 (М-а-Ма)».
ІОЗ70
Приклад 27-(ім). Синтез 5,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбоніл-3"-дезоксіапраміцину (М4)
Розчин, одержаний розчиненням 11,0 г (8 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М3) прикладу 27-(ії) в 50 мл 80 95 водної оцтової кислоти, піддавали взаємодії при 80 "С протягом
30 хвилин. Одержаний реакційний розчин концентрували, і, після розведення залишку етилацетатом, органічний шар нейтралізували додаванням Мансо», і потім промивали водою й концентрували. Потім розчин, одержаний розчиненням залишку в 50 мл піридину і додаванням до одержаної суміші 3,7 мл (4 екв.) бензоїлхлориду при охолодженні льодом, піддавали взаємодії при охолодженні льодом протягом 35 хвилин. Одержаний реакційний розчин, після додавання води, концентрували, і залишок розбавляли етилацетатом. Органічний шар послідовно промивали 5 96 водн. КНЗО», 5 95 водн. МанНсСоОз і водою, і концентрували, що давало 11,1 г (99 95) зазначеної в заголовку сполуки (М4) у вигляді ясно-жовтої твердої речовини.
ІОЗ711
МС (Е5І) т/7: 1420 (М-е-Ма)».
ІОЗ72І
Приклад 27-(м). Синтез 5,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбоніл-5-хлор-5,3"-дидезоксі-5-епіапраміцину (М5)
Зазначену в заголовку сполуку (М5) (904 мг (90 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 17-(), з використанням 1,00 г (0,71 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М4) прикладу 27-(ім).
ІОЗ7ЗІ
МС (Е5І) т/7: 1438 (М-е-Ма)».
ІОЗ741
Приклад 27-(м). Синтез 5,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбоніл-5,3"-дидезоксіапраміцину (Мб)
Зазначену в заголовку сполуку (Мб) (762 мг (89 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ім), з використанням 880 мг (0,62 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М5) прикладу 27-(хм).
ІОЗ7 5)
МС (Е5І) т/7: 1404 (М-е-Ма)».
ІОЗ76)
Приклад 27-(мії). Синтез 5,3"-дидезоксіапраміцину (М7)
Розчин, одержаний додаванням 0,2 мл суміші 52М МаОМе-метанол до розчину 750 мг (0,54 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Мб) прикладу 27-(мі), розчиненої в 10 мл метанолу, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Після завершення реакції, реакційний розчин нейтралізували додаванням 1М хлористоводневої кислоти й концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в 10 мл 50 95 водного 1,4-діоксану. Суміш, одержану додаванням 0,5 мл оцтової кислоти й паладієвої черні, піддавали каталітичному відновленню в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом 10 годин. Одержаний реакційний розчин нейтралізували додаванням МНАОН і фільтрували, і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в 5 мл води й нагрівали до 110 "С, і додавали 5 мл розчину 1М водного гідроксиду калію. Одержану в результаті суміш нагрівали протягом 0,5 години. Одержану реакційну суміш нейтралізували додаванням 1М водн. НСІ при охолодженні льодом і очищали іонообмінною хроматографією (СО50), що давало 121 мг (44 95) зазначеної в заголовку сполуки (М7). 0377
МС (Е5І) т/2: 508 (М--1); "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 5 1,66 (1Н, кв, Н-5 акс), 1,98 (ІН, кв, Н-3" акс), 2,30 (1Н, дт, Н-3" екв), 2,68-2,75 (4Н, м, Н-5 екв і 7-ММе), 5,30 (1Н, д, Н-1) і 5,69 (ІН, д, Н-17).
ІОЗ78)
Приклад 28. Синтез 5,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7'-М,6'-
О-карбоніл-3"-дезоксі-5-епіапраміцину (М8), 5,27,6"-три-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М- (бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,3"-дидезоксі-5-епі-5-фторапраміцину (М8)) і 3"-дезоксі-
Б-епіапраміцину (МУ)
ЇХімічна формула 59) о го о 5 сванн- о ї нев ра вена «кто да зн? вго й го ди о з о тет МНСьк ма Й сьгНнМ МНсьг и . ВЕН МНсье сонну мне | "т, нен МВ улрдуня
Ов: но нам о хх МН он бо мо нім мно
І24
ІОЗ79
Приклад 28-(). Синтез 5,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбоніл-3"-дезоксі-о-епіапраміцину (М8) і 5,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2'4"-тетракис-М- (бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,3"-дидезоксі-5-епі-5-фторапраміцину (М8)
Зазначені в заголовку сполуки (М8) (1,12 г (56 905))| і (М8) 445 мг (22 9)|) одержували способом, аналогічно прикладу 12-(ії), з використанням 2,01 г (1,3 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М4) прикладу 27-(ім).
ІОЗ80)
МС (Е5І) т/2: (М8), 1420 (Ма-Ма)»; (М8), 1422 (М--Ма)". (о3811
Приклад 28-(ії). Синтез 3"-дезоксі-5-епіаапраміцину (МО)
Зазначену в заголовку сполуку (МУ) (78,6 мг (52 90)|) одержували способом, аналогічно прикладу 27-(мії), з використанням 410 мг (0,29 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М8) прикладу 28-(і).
Гоз82і
МС (ЕБІ) т/2: 524 (Ма1)7; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,95 (ТН, кв, 9У-12,5 Гц, Н-З3" акс), 2,27 (1Н, дт, 9-4 і 12,5 Гц, Н-3" екв), 4,51 (1Н, т, 9-2,5 Гц, Н-5), 5,21 (1Н, д, У-3,5 Гц, Н-1) і 5,51 (ІН, 9-4 Гу, д, Н-17).
ІОЗ83)
Приклад 29. Синтез 5,3"-дидезоксі-5-епі-5-фторапраміцину (М10)
ЇХімічна формула 60) в:2о с) но пев, йо чел, мн. ОН в:о но
МА /сь:НМ МНСьх М1о нан) що о нн, булу ру (оЗ841
Зазначену в заголовку сполуку (М10) (70,5 мг (50 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 27-(мії), з використанням 380 мг (0,27 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М8') прикладу 28-(і). (оЗ85)
Зо МС (ЕБІ) т/2: 526 (М'1)7; "Н-ЯМР (25 956 МОз-020, 500 МГц): 6 1,95 (ТН, кв, 9У-12,5 Гц, Н-З3" акс), 2,30 (1Н, дт, 9-4 і 12,5 Гц, Н-3" екв), 5,28 (1Н, д, 9-3,5 Гц, Н-1), 5,35 (1Н, ушир. д, 9-55 Гц,
Н-5) і 5,51 (1Н, д, У-4 Гц, Н-17). (оЗ86)
Приклад 30. Синтез 5,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7'-М,6'-
О-карбоніл-3"-дезокси-5-О-мезилапраміцину (МІ), 5,6-ангідро-2",6"-ди-О-бензоїл-1,3,2,47- тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-3"-дезоксі-5-епіапраміцину (М2), 2",6"-ди-О- бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл) -7-М,6'-О-карбоніл-б,3"-дидезокси-5,6б-діепі-6- йодапраміцину (М3), /2",6"-ди-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О- карбоніл-б6,3"-дидезоксі-о-епіапраміцину (М4) і 6,3"-дидезоксі-5-епіапраміцину (М5)
ЇХімічна формула 611 сито о ї шо й У, шо У, ха "кої вго ) їх що М ма свіНМ МНС сьІНМ у я ськнМ МНСьх
МНСЬх о го о но Ге) веде й вена «Мо нев чкно он -- ;(Ч 4 - Л - вгО М - 1 ю В В---Ш-- о о "з Срен дсвгнн І ч4 сьгни | МНсьг чно мо нам у нн; при ТО А (оЗ87
Приклад 30-(). Синтез 5,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбоніл-3"-дезокси-5-О-мезилапраміцину (М1)
Зазначену в заголовку сполуку (М1) |(2,31 г (97 95) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ї), з використанням 2,25 г (1,61 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М4) прикладу 27-(м).
Гоз88)
МС (Е5І) т/7: 1498 (М-е-Ма)». (оЗ89)
Приклад 30-(ії). Синтез 5,6-ангідро-2",6"-ди-О-бензоїл-1,3,2,4"-тетракис-М- (бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-3"-дезоксі-5-епіапраміцину (М2)
Зазначену в заголовку сполуку (М2) (1,46 г (82 95) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ї), з використанням 2,02 г (1,40 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М1) прикладу 30-(1).
ІОЗ90)
МС (Е5І) т/7: 1298 (М--Ма)».
ІО3911
Приклад З0-(ії). Синтез 2",6"-ди-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7'-М,6'-
О-карбоніл-б,3"-дидезокси-5,6-діепі-б-йодапраміцину (МЗ)
Зазначену в заголовку сполуку (М3) (1,37 г (92 95) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ії), з використанням 1,35 г (1,06 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М2) прикладу З30-(ії).
Го392І
МС (Е5І) т/7: 1426 (М--Ма)».
ІО393
Приклад З0-(ім). Синтез 2",6"-ди-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7'-М,6'-
О-карбоніл-б,3"-дидезоксі-5-епіапраміцину (МА)
Зо Зазначену в заголовку сполуку (М4) ІЗ3З1 мг (88 95) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ім), з використанням 417 мг (0,29 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М3) прикладу З0-(іїї).
О3941
МС (Е5І) т/7: 1300 (М-е-Ма)». 0395)
Приклад 30-(м). Синтез 6,3"-дидезоксі-5-епіапраміцину (М5)
Зазначену в заголовку сполуку (М5) І6б,8 мг (55 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 27-(мії), з використанням 310 мг (0,24 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М4) прикладу 30-(ім). (О396)
МС (ЕБ5І) т/2: 508 (М.-1); "Н-ЯМР (25 96 МОз-020, 500 МГц): 6 1,37 (1Н, кв, 9У-12,5 Гц, Н-6 акс), 1,62 (1Н, т, У-12,5 Гц, Н-6 екв), 1,93 (1Н, кв, У-12,5 Гц, Н-3" акс), 2,33 (1Н, дт, 9-4 ї 12,5 Гу,
Н-3" екв), 4,57 (2Н, ушир. с, Н-5 і Н-6), 5,24 (1Н, д, 9-3 Гц, Н-1) і 5,50 (1Н, д, 9У-3,5 Гц, Н-17").
ІО397
Приклад 31. Синтез 2",6"-ди-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-0- карбоніл-5,6,3"-тридезоксі-5-єноапраміцину (Мб) і 5,6,3"-тридезоксіапраміцину (М7)
ЇХімічна формула 621 во о сь ія о 4 яра се сито 2 й сито ТБ) Зно ОН
Шах ето о Ге) мн; ма Свані СбжНМ, у Мб ось) м7 по КА нн, о МНС МНС: пуло чав
ІО398)
Приклад 31-(ї). Синтез 2",6"-ди-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7'-М,6'-
О-карбоніл-5,6,3"-тридезоксі-5-єноапраміцину (Мб)
Розчин, одержаний додаванням 200 мг бензилсульфонілхлориду при -10 - 02С до розчину 952 мг (0,67 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М3) прикладу З0-(ії), розчиненої в 5 мл піридину, піддавали взаємодії при тій же самій температурі, як наведено вище, протягом 1 години. Потім до одержаного реакційного розчину додавали 0,5 мл води, і одержану суміш нагрівали при 80 "С протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин концентрували, і осад. що утворився в результаті додавання води, відфільтровували. Потім осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі (система розчинників, СНСІз:Меон-з30:1), що давало 578 мг (67 до) зазначеної в заголовку сполуки (Мб).
ІО399)
МС (Е5І) т/7: 1282 (Ма-Ма)». 0400)
Приклад 31-(ії). Синтез 5,6,3"-тридезоксіапраміцину (М7)
Зазначену в заголовку сполуку (М7) І81,3 мг (61 95) одержували способом, аналогічно прикладу 27-(мії), з використанням 480 мг (0,27 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Мб) прикладу 31-Її). 04011
МС (Е5І) т/2: 492 (Ма-1); "Н-ЯМР (25 96 МОз-020, 500 МГц): б 1,60 (1Н, кв, 9У-12,5 Гц, Н-6 акс), 1,65 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-5 акс), 1,95 (1Н, кв, 9У-12,5 Гц, Н-3" акс), 2,20-2,32 (2Н, м, Н-беад і Н-
З" екв), 2,29 (1Н, м, Н-6 екв), 5,37 (1Н, д, 9У-3,6 Гц, Н-1) ії 5,69 (1Н, д, У-3,9 Гц, Н-1"). 0402
Приклад 32. Синтез 5-азид-2",6"-ди-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбоніл-5,3"-дидезоксі-о-епіаапраміцину (М8) ї 5Б-аміно-5,3"-дидезоксі-5--епіапраміцину (МО)
ЇХімічна формула 63) -о о но ше іо ша ХМ, иа нн он ра Шин гео, о о о - 5 - 33 -7- о
Мт СвІНН НСьх ма ННСЕ мо нан мно
Ма Й 0403
Приклад 32-(ї). Синтез 5-азид-2",6"-ди-О-бензоїл-1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)- 7-М,6-О-карбоніл-5,3"-дидезоксі-5-епіапраміцину (М8)
Зазначену в заголовку сполуку (М8) (375 мг (70 95) одержували способом, аналогічно прикладу 16-(), з використанням 552 мг (0,37 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М1) прикладу 30-(ї). 04041
МС (Е5І) т/7: 1445 (М--Ма)». 0405)
Приклад 32-(ії). Синтез 5-аміно-5,3"-дидезоксі-5-епіапраміцину (МУ)
Зазначену в заголовку сполуку (МУ) І6б,8 мг (55 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 27-(мії), з використанням 322 мг (0,23 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М8) прикладу 32-(1). 0406)
МС (ЕБІ) т/2: 523 (М1)7; "Н-ЯМР (25 у5 МОз-020, 500 МГц): 6 1,95 (1Н, кв, 9У-12,5 Гц, Н-З3" акс), 2,30 (1Н, дт, 9У-4 і 12,5 Гц, Н-3" екв), 3,93-4,05 (5Н, м, Н-2", -5, -3", -5 1-5"), 5,36 (1Н, д, У-3,6
Гу, Н-13 15,73 (1Н, д, 9У-3,9 Гц, Н-17").
04071
Приклад 33. Синтез 1,5,2"-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,6"-0- карбоніл-2"-дезокси-2",3"-діепі-5,6-ЮО-циклогексиліден-3"-йодапраміцину (ОЇ), 1,3,2'-трис-М- (бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-2"-дезокси-5,6-О-циклогексиліден- 3"-епіапраміцину (02), 6,3"-ди-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7'-М,6'-О-карбоніл- 4"-М,6"-О-карбоніл-2"-дезоксі-3"-епі«апраміцину (03), 6,3"-ди-О-бензоїл-1,3,2-трис-М- (бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-5,2"-дидезокси-5,3"-діепі-5- фторапраміцину (04) і 5,2"-дидезокси-5,3"-діепі-о-фторапраміцину (05)
ЇХімічна формула 641 о, о бо о й о о о нн инших о пе он тер он оон ек МНСьх 1 МНСьх СьІНМ МНСв т ше тоже мнсь Ото Кл мною о
ЕЕ ! ОО ої
Бе йо о У. че - М -ки то 1 за ОН
Ого о 66----- М тт щі Мн
І о до Жду ннсьх свиня ; нні м го ОБ руує Шан 0408)
Приклад 33-(). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-4"-М,6"-0- карбоніл-2"-дезокси-2",3"-діепі-5,6-О-циклогексиліден-3"-йодапраміцину (01)
Зазначену в заголовку сполуку (01) (5,70 г (91 95) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ії), з використанням 5,60 г (5,30 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (11) прикладу 23-(і). 0409)
МС (Е5І) т/7: 1206 (М-а-Ма)».
ІЛОЇ
Приклад 33-(ї). Синтез 1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-4"-М,6"-0- карбоніл-2"-дезокси-5,6-О-циклогексиліден-3"-епіапраміцину (02)
Зазначену в заголовку сполуку (02) (4,94 г (99 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ім), з використанням 5,55 г (4,70 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (01) прикладу 33-(1). (0411)
МС (Е5І) т/7: 1080 (М-е-Ма)». (04121
Приклад 33-(іїї). Синтез 6,3"-ди-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-0- карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-2"-дезоксі-3"-епіапраміцину (03)
Зо Зазначену в заголовку сполуку (03) І5,09 г (94 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 27-(ім), з використанням 4,85 г (4,59 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (02) прикладу 33-(ії).
ІО41ЗІ
МС (Е5І) т/7: 1208 (М--Ма)». (04141
Приклад 33-(м). Синтез 6,3"-ди-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-0- карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-5,2"-дидезокси-5,3"-діепі-5-фторапраміцину (04)
Зазначену в заголовку сполуку (04) ІЗ32 мг (33 95) одержували способом, аналогічно прикладу 12-(ії) і -(м), з використанням 1,00 г (0,84 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (03) прикладу 33-іїї).
ІО415І
МС (Е5І) т/2: 1210 (М--Ма)».
І0416Ї
Приклад 33-(м). Синтез 5,2"-дидезокси-5,3"-діепі-5о-фторапраміцину (05)
Зазначену в заголовку сполуку (05) (48,5 мг (37 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 27-(мії), з використанням 300 мг (0,25 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (04) прикладу 33-(ім). бо
04171
МО (ЕБІ) т/2: 526 (М-1)7; "Н-ЯМР (25 ую МОз-020, 500 МГц): б 2,30-2,40 (1Н, м, Н-2" акс), 2,37 (1Н, дт, Н-2" екв), 4,30 (1Н, дд, Н-3"), 5,91 (1Н, д, Н-1"), 5,35 (1Н, д, Н-5) і 5,60 (1Н, д, Н-17").
ІО418)І
Приклад 34. Синтез 6б,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-0- карбоніл-4"-М,3"-О-карбоніл-3"-епіапраміцину (РІ), б,27,6"-три-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М- (бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,3"-О-карбоніл-3"-епі-5-О-мезилапраміцину (Р), 5-
О-ацетил-б,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,3"-0- карбоніл-5,3"-діепіапраміцину (РУ) і 5,3"-діепіапраміцину (РУ)
ЇХімічна формула 65) що о У. нн о 3. нм о ї у о ша НИ Те сх о о о ее о ера, о о ехаа,
МНС: г МНС МНСвІ на 0 ЗЖОлох льною Рі те опех дл, ннсь Р? Шия не о 5 шатее ра те ув зно ОН нини о о ол де
З сени мін Ра що я Мн.
Єтрусь Шася
ІО419І
Приклад 34-(). Синтез 6,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-0- карбоніл-4"-М,3"-О-карбоніл-3"-епіапраміцину (Р1)
Зазначену в заголовку сполуку (РІ) ІЗ,02 г (54 95) одержували способом, аналогічно прикладу 27-(ім), з використанням 2,60 г (2,41 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Н2) прикладу 22-Іії). 0420
МС (Е5І) т/7: 1328 (М-і-Ма)». (04211
Приклад 34-(і). Синтез 6б,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-0- карбоніл-4"-М,3"-О-карбоніл-3"-епі-5-О-мезилапраміцину (Рг)
Зазначену в заголовку сполуку (Р2) ІЗ,05 г (95 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ї), з використанням 2,92 г (2,24 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Р1) прикладу 34-Її). (04221
МС (Е5І) т/7: 1406 (М-а-Ма)».
ІО423І
Приклад 34-(ії). Синтез 5-О-ацетил-6б,2",6"-три-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-
Зо (бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,3"-О-карбоніл-5,3"-діепіапраміцину (РЗ)
Розчин, одержаний додаванням 745 мг ацетату цезію до розчину 1,47 г (1,06 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Р2) прикладу 34-(і), розчиненої в 15 мл ДМФА, піддавали взаємодії при 90 "С протягом 5 годин. До реакційного розчину додавали етилацетат, і одержану суміш двічі промивали водою й концентрували при зниженому тиску. Одержаний у результаті залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (система розчинників,
СНеСІз:Меон-40:1), що давало 1,07 г (75 95) зазначеної в заголовку сполуки (Р3З). (04241
МС (Е5І) т/27: 1370 (М-а-Ма)». 0425)
Приклад 34-(ім). Синтез 5,3"-діепіапраміцину (Рі)
Зазначену в заголовку сполуку (Р4) (168 мг (48 95) одержували способом, аналогічно прикладу 27-(мії), з використанням 886 мг (0,66 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (РЗ) прикладу З4-(іїї). (0426)
МС (ЕБ5І) т/2: 540 (М.-1); "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,92 (1Н, кв, Н-2" акс), 4,18 (ІН, т, Н-3"), 4,48 (1Н, т, Н-5), 5,32 (1Н, д, Н-1) і 5,46 (1Н, д, Н-17).
(04271
Приклад 35. Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-
О-карбоніл-б-дезоксі-5-епіапраміцину (01), 1,5,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет- бутоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-б"-хлор-6,6"-дидезоксі-о-епіапраміцину (02), 1,3,2'-трис-М- (бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-б,6"-дидезоксі-5- епіапраміцину (03) і 6,6"-дидезоксі-5-епіапраміцину (04)
ЇХімічна формула 66)
Ви о но о Воснк - о 5 ши со ше то Шик - шо вго -- о о оо З ме щ ор ся ера, ннсьг
Сванм МНСвІ сх о- ія К І ут ная пул» он Що о он ветохта сито ника тквно ОН шо ни о о о | в) аз а МНсьх оє ся о Дт, нном мне он он (0428)
Приклад 35-(). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-
М,6-О-карбоніл-б-дезоксі-5-епіапраміцину (91)
Розчин, одержаний додаванням 0,3 мл суміші 5М МаОМе-метанол до розчину 2,01 г (1,5 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С4) прикладу 14-(ім), розчиненої в 20 мл Меон, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин, після нейтралізації ТМ НСІ при охолодженні льодом, концентрували при зниженому тиску, і залишок промивали водою. Залишок потім промивали ізопропіловим ефіром і сушили при зниженому тиску, що давало 1,45 г (92 95) зазначеної в заголовку сполуки (01) у вигляді безбарвної твердої речовини. 0429)
МС (Е5І) т/2: 1074 (М-а-Ма)». 0430
Приклад 35-(ії). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-
М,6-О-карбоніл-6"-хлор-6,6"-дидезоксі-5-епіапраміцину (02)
Зазначену в заголовку сполуку (02) (804 мг (87 95) одержували способом, аналогічно прикладу 26-(і), з використанням 965 мг (0,86 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (01) прикладу 35-(і). 04311
МС (Е5І) т/7: 1092 (М-а-Ма)». 04321
Зо Приклад 35-(ії). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-
М,6-О-карбоніл-6,6"-дидезоксі-о-епіапраміцину (03)
Зазначену в заголовку сполуку (23) (706 мг (93 95)) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ім), з використанням 785 мг (0,73 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (02) прикладу 35-Її).
І0433
МС (Е5І) т/7: 1058 (М--Ма)». 04341
Приклад 35-(ім). Синтез 6,6"-дидезоксі-5-епіапраміцину (04)
Зазначену в заголовку сполуку (04) (143 мг (41 95)3) одержували способом, аналогічно прикладу 6-(ії), з використанням 702 мг (0,68 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (03) прикладу 35-(іїї). 0435)
МС (ЕБ5І) т/2: 508 (Ма-1); "Н-ЯМР (25 у6 МОз-020, 500 МГц): 6 1,32 (1Н, кв, 9У-12,5 Гц, Н-6 акс), 1,43 (ЗН, д, Н-6"), 1,52 (1Н, т, 9-12,5 Гц, Н-6 екв), 4,49 (2Н, ушир. с, Н-5 і Н-6), 5,16 (1Н, д, 9-35 Гц, Н-1) ії 5,47 (1Н, д, 9-3,5 Гц, Н-17). 0436)
Приклад 36. Синтез 2",3",6"-три-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет- бутоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-5,6-дидезоксі-5--єноапраміцину (АВТ), 1,53,2-трис-М- (бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-дидезоксі-о-
єноапраміцину (Н2), 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6-0- карбоніл-6"-хлор-5-ено-5,6,6"-тридезоксіапраміцину (ВЗ), 1,3,2"-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-
М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5-ено-5,6,6"-тридезоксіапраміцину (Н4) і 5-ено- 5,6,6"-тридезоксіапраміцину (К5)
ЇХімічна формула 67 о о в:0 о НО: о ен и и вго В: пе но сБІНМ | вк МНСь: в2 МНСьг оз сани "У ном тем ННсьг сна МНСьх воснк- о У. он ВоснМ о 5 нан о ее сито осі а «фе М) 5У сни он сн о ль но сш но -- 5 56ж - - а ех, ев орав
ВЗ сьзнМ МНСьг СвіНН ННсьх нан Мн о ннсьг ка ОКА, ннок Б чав 04371
Приклад 36-(ї). Синтез 2",3",6"-три-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет- бутоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-5,6-дидезоксі-5--єноапраміцину (К1)
Зазначену в заголовку сполуку (К1) (2,24 г (82 95)) одержували способом, аналогічно прикладу 31-(), з використанням 3,01 г (2,02 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (С3) прикладу 14-(іїї). 0438)
МС (Е5І) т/7: 1368 (М--Ма)».
І0439)
Приклад 36-(ії). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-
М,6-О-карбоніл-5,6б-дидезоксі-5-єноапраміцину (Н2г)
Зазначену в заголовку сполуку (К2) (1,51 г (98 95)) одержували способом, аналогічно прикладу 26-(), з використанням 2,02 г (1,50 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (К1) прикладу 36-і). 0440
МС (Е5І) т/7: 1056 (М-а-Ма)». (0441
Приклад 36-(ії). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-
М,6-О-карбоніл-6"-хлор-5-ено-5,6,6"-тридезоксіапраміцину (83)
Зазначену в заголовку сполуку (КЗ) (1,22 г (85 95)) одержували способом, аналогічно прикладу 26-(ії), з використанням 1,40 г (1,36 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (К2) прикладу 36-ії). 0442
Зо МС (Е5І) т/2: 1074 (М-а-Ма)».
ІО443І
Приклад 36-(ім). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-4"-М-(трет-бутоксикарбоніл)-7-
М,6-О-карбоніл-5-ено-5,6,6"-тридезоксіапраміцину (4)
Зазначену в заголовку сполуку (К4) (976 мг (91 953| одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ім), з використанням 1,10 г (1,05 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (КЗ) прикладу 36-іїї). (04441
МС (Е5І) т/7: 1040 (М-е-Ма)». 0445
Приклад 36-(м). Синтез 5-ено-5,6,6"-тридезоксіапраміцину (К5)
Суміш, одержану додаванням 500 мг металевого натрію й розчину 1,00 г (0,98 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (К4) прикладу 36-(ім), розчиненої в 5 мл ТГФ, до 50 мл рідкого аміаку при -50 "С, піддавали взаємодії при тій же самій температурі, як наведено вище, протягом 0,5 години. МеоОнН додавали до одержаного реакційного розчину доти, поки колір розчину не зник, і концентрували. Суміш, одержану додаванням 10 мл води до залишку, нагрівали при 110"С протягом 0,5 години. Після завершення реакції, реакційну суміш нейтралізували додаванням 1М водн. НСІ при охолодженні льодом, і очищали іонообмінною хроматографією (СО50), що давало 186 мг (39 95) зазначеної в заголовку сполуки (КБ).
0446)
МС (ЕІ) т/72: 490 (Ма-1)5; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): б 1,44 (ЗН, д, Н-6"), 5,25 (ІН, д,
Н-Т, 5,51 (1Н, д, Н-1") і 6,03 (2Н, с, Н-5 їі Н-6б). (04471
Приклад 37. Синтез 5,6,6"-тридезоксіапраміцину (Нб)
ЇХімічна формула 681
Ге) ника -нно ОН ниви мно ОН
Нам ММ нм МНг яв вчив ла 0448)
Суміш, одержану додаванням оксиду паладію до 10 мл водного розчину 100 мг (0,20 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (К5) прикладу 36-(у), піддавали каталітичному відновленню в атмосфері водню при кімнатній температурі протягом З годин. Після фільтрування, реакційний розчин очищали іонообмінною хроматографією (СО50), що давало 92,1 мг (92 95) зазначеної в заголовку сполуки (Нб).
І0О449)
МС (Е5І) т/2: 492 (Ма-1); "Н-ЯМР (25 956 МОз-020, 500 МГц): б 1,46 (ЗН, д, Н-6"), 1,42-1,67 (ЗН, м, Н-2 акс, -6 акс і -5 акс), 2,25 (1Н, м, Н-6 екв), 2,41-2,52 (2Н, м, Н-3' екв і -5 екв), 5,34 (1Н, д, Н-1) і 5,70 (1Н, д, Н-17). 0450)
Приклад 38. Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5- дезоксіапраміцину (5-а), 4"-М-бензил-1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-5- дезоксіапраміцину (52-а) і 5-дезокси-4"-М-метилапраміцину (51-а)
ЇХімічна формула 69) но. о но вро Кк ви ев да тт пе
І-Ш та ННсь а ськнм Мнсьх те М Мн, сьзнн І Ел не од мен ут ннсь: нь о Хол т 04511
Приклад 38-(1). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5- дезоксіапраміцину (5-а)
Зазначену в заголовку сполуку (5-а) (939 мг (93 96 у вигляді солі ТФОК))| одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ім) і прикладу 12-(м), з використанням 1,46 г (0,97 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Е1) прикладу 17-Їі).
Коо) 04521
МС (Е5І) т/2: 974 (Ма-Ма)». 0453)
Приклад 38-(ії). Синтез 4"-М-бензил-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5- дезоксіапраміцину (52-а)
Зазначену в заголовку сполуку (52-а) (209 мг (95 95)) у вигляді безбарвної твердої речовини одержували способом, аналогічно прикладу 1-(ім), з використанням 221 мг (0,21 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (5-а) прикладу 38-Їі). 04541
МС (Е5І) т/7: 1064 (М-а-Ма)". 0455)
Приклад 3З8-(ії). Синтез 5-дезокси-4"-М-метилапраміцину (51-а)
Зазначену в заголовку сполуку (51-а) ЗВ мг (47 90)|) одержували способом, аналогічно прикладу 1-(м), з використанням 150 мг (0,15 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (52-а) прикладу 38-ІЇї). 0456)
МС (Е5І) т/7: 538 (МН); "НАЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): б 1,65 (1Н, кв, Н-5 акс), 2,64- 2,79 (7Н, м, Н-5 екв, 7-ММе і 4"-ММе), 5,29 (1Н, д, Н-1) і 5,67 (1Н, д, Н-17). 04571
Приклад 39. Синтез 4"-М-(2-аміноетил)-5-дезоксіапраміцину (51-Б)
ЇХімічна формула 70) но о
Ванм о Нам на я уо "отр он
Пе) мн о о но 52-а сьхНМ МНС 51-Ь Мн
Ге На 2
МНСьх о 0458)
Зазначену в заголовку сполуку (51-65) І34 мг (72 90)|) одержували способом, аналогічно прикладу 3, з використанням 96 мг (0,09 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (52-а) прикладу
З8-(ії) і 18 мг М-Вос-2-аміноацетальдегіду. 0459)
МС (ЕІ) пт/2: 567 (Ма-1)7; "Н-ЯМР (25 956 МОз-02О, 500 МГц): 6 1,66 (1Н, кв, Н-5 акс), 2,68-2,78 (АН, м, Н-5 екв і 7-ММе), 2,92 (1Н, т, Н-4"), 3,01-3,13 (БН, м, Н-1 і 4"-МН2ЕКВ, со, 5,30 (ТН, д, Н-1) і 5,69 (1Н, д, Н-17). 0460)
Приклад 40. Синтез 4"-М-(З-амінопропіл)-5-дезоксіапраміцину (51-с)
ЇХімічна формула 711 но о ї. но
Банм ра ря о о о но 52-а сьхнМ МНС 51-с Мн о нам 2 є)
Хлору ннсь Єтльн, 04611
Зазначену в заголовку сполуку (51-с) 62,5 мг (53 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 1-(м), з використанням 200 мг (0,2 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (52-а) прикладу 38-(ї) і 48 мг 3-(бензилоксикарбоніл)аміно|пропіональдегіду. 04621
МС (Е5І) т/2: 581 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): б 1,91-2,05 (ОН, м, 4"-МНоРГК(В) і
Н-3' аксі, 2,65-2,78 (4Н, м, Н-5 екв ї 7-ММе), 2,88 (1Н, т, Н-4"), 2,94-3,09 І6Н, м, Н-1, -7 і 4"-
МНеРГ, У), 3,63 (1Н, дд, Н-6), 5,28 (1Н, д, Н-1 і 5,67 (1Н, д, Н-17). 0463)
Приклад 41. Синтез 4"-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)-5-дезоксіапраміцину (51-а)
ЇХімічна формула 721 о нам но нам о н ХХ но о охота суто й Цно зно ОН но но мн 5З-а сьгнм МНСьх 51-а4 мн о ном 2 о
ТХтрь ном Стрьль 04641
Зазначену в заголовку сполуку (51-44) (70,5 мг (59 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 1-(м), з використанням 190 мг (0,2 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку
Зо сполуки (5-а) прикладу 38-(і) і 90 мг 1,3-біс(бензилоксикарбоніл)аміно|пропан-2-ону. 0465)
МС (Е5І) т/2: 596 (Ма-1)7; "Н-ЯМР (0СІ-020, 500 МГц): 6 1,45 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-5 акс), 1,75 (ІН, кв, У-12,5 Гц, Н-2 акс), 2,01 (1Н, кв, 9-12 Гу, Н-3' акс), 2,35 (1Н, дт, 9У-4,5, 4,5 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,45 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,67 (1Н, т, 9-10 Гц, Н-4"), 2,75 (ЗН, с, МОН), 3,34 (ІН, дд, 9-3 і 8,5 Гц, Н-7), 4,55 (1Н, т, 9-3 Гц, Н-6), 5,13 (1Н, д, 9У-8,5 Гц, Н-8), 5,35 (1Н, д, 9У-3,8
Гц, Н-1) і 5,38 (1Н, д, У-4 Гу, Н-17). 0466)
Приклад 42. Синтез 4"-дезаміно-5-дезокси-4"-гуанідиноапраміцину (51-е)
ЇХімічна формула 73) но (в) Мн нім о ДМ о мах суто Нам ет ки ОН но Мн ов НО (в) ---НИНИНИНИНОНОНСЮНЮ о о 5-а свгнн МНС 51-е мн о Нм 2 ост ннсьг да он ОН кн, 04671
Зазначену в заголовку сполуку (51-е) (76,2 мг (45 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 10, з використанням 290 мг (0,3 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (5-а) прикладу 38-(ї) і 310 мг реагенту Гудмана. 0468)
МС (ЕБ5І) т/2: 566 (МА-1)7; "Н-ЯМР (ОСІ-020, 500 МГц): 6 1,76 (1Н, кв, Н-5 акс), 2,46 (1Н, ддд,
Н-5 екв), 5,36 (1Н, д, Н-1 і 5,45 (1Н, д, Н-1"), "ЗС-ЯМР (ОСІ-02О, 125 МГц): 6 157,52 (С-МН). 0469)
Приклад 43. Синтез 4"-М-бензил-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5- епіапраміцину (52-Б) і 5-епі-4"-М-метилапраміцину (51-ї)
ЇХімічна формула 741 но а -ке о неха у, ше вто но нн Д - но "ода но о пе о Мн, сваНМ МНСьг «1-х Нам в ва ськнм І МНС 52-95 о МНСьх прав, пулу Мас оноон 0470
Приклад 43-(ї). Синтез 4"-М-бензил-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5- епіапраміцину (52-Б)
Зазначену в заголовку сполуку (52-Б) 2,34 г (96 95))| у вигляді безбарвної твердої речовини одержували способом, аналогічно прикладу 1-(їм), з використанням 2,52 г (2,3 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (84) прикладу 12-(м). 0471
МС (Е5І) т/2: 1080 (М--Ма)». 04721
Приклад 43-(ії). Синтез 5-епі-4"-М-метилапраміцину (51-ї)
Зазначену в заголовку сполуку (51-35 (113 мг (72 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 1-(м), з використанням 320 мг (0,30 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (52-Б) прикладу 43-(ї) і 0,1 мл 37 до формаліну.
І047ЗІ
МС (ЕБІ) т/2: 554 (Ма-1)7; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 56 2,77 (6Н, с, 4"-ММе і 7-ММе),
Коо) 4,55 (1ТН, т, Н-5), 5,935 (1Н, д, Н-13 1 5,68 (1Н, д, Н-1"). 04741
Приклад 44. Синтез 4"-М-(2-аміноетил)-5-епіапраміцину (51-49)
ЇХімічна формула 75) но но о НМ й о о М шах сто та -кно он
НО у о о о й 0 й Мн
Сьхнн МНСьг Щ ном 2 52-85 й ол ннсьх З й бул на он он оно бч
І0475І
Зазначену в заголовку сполуку (51-9) (94,5 мг (51 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 3, з використанням 342 мг (0,32 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (52-Б) прикладу 43-(і) і 52 мг М-Вос-2-аміноацетальдегіду.
04761
МС (Е5І) т/2: 583 (Ма1)и; "Н-ЯМР (25 956 МОз-020, 500 МГц): 6 3,02-3,14 (4Н, м, 4"-МНеЕВ, 9)), 4,57 (1Н, м, Н-5), 5,34 (1Н, д, Н-1 і 5,70 (1Н, д, Н-17"). 04771
Приклад 45. Синтез 4"-М-(З-амінопропіл)-5-епіапраміцину (51-П)
ЇХімічна формула 76) на- о о вічно о зни суто Нно ту "нн он но Ге) Ге ер я ка
Мне
СьтНнч МНсьг 51-н Нам у 52-Ь о- іч ря х МНСЬ: ул в,
Он ОН оно тн 04781
Зазначену в заголовку сполуку (51-йп) (87,1 мг (48 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 1-(м), з використанням 333 мг (0,31 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (52-Б) прикладу 43-(ї) і 80 мг 3-Кбензилоксикарбоніл)аміно|-пропіональдегіду.
І0479І
МС (ЕБІ) т/2: 597 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,98 (2Н, м, 4"-МНеРІ(В)Ї, 2,92- 3,08 (5Н, м, Н-7 і 4"-МНеРг(а, у)), 4,65 (1Н, м, Н-5), 5,33 (1Н, д, Н-1) і 5,66 (1Н, д, Н-17"). 0480
Приклад 46. Синтез 4"-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)-5-епіапраміцину (51-і)
ЇХімічна формула 771 нм но а о пи. Ло Ге чохла сито но яз КН он о о о о нн; сь2гнМ ННСЬх 81-ї нок Мо ва ут мно ул
Он ОН он 04811
Зазначену в заголовку сполуку (51-ї) (73,4 мг (54 95) одержували способом, аналогічно прикладу 1-(ху), з використанням 250 мг (0,23 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (В4) прикладу 12-(хм) і 90 мг 1,3-біс(бензилоксикарбоніл)аміно|пропан-2-ону. 04821
МС (ЕБІ) т/2: 596 (Ма-1)7; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): 6 1,70 (1Н, кв, 9У-12,5 Гц, Н-2 акс), 2,03 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3" акс), 2,36 (1Н, дт, У-4,5, 4,5 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,43 (1Н, дт, 9-45, 4,5 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,65 (1Н, т, 9-10 Гц, Н-4"), 2,73 (ЗН, с, МОН»), 3,29 (1Н, дд, 9У-3 і 8,5 Гц, Н- 7"), 3,95 (1Н, дд, уУ-2,5 і 11 Гц, Н-4), 4,46 (1Н, т, У-2,5 Гц, Н-5 екв), 4,50 (1Н, т, 9-3 Гц, Н-6), 5,16 (ІН, д, 9-8,5 Гц, Н-8) і 5,37 (2Н, д, 9-4 Гц, Н-Т ї Н-1"). 0483)
Зо Приклад 47. Синтез 4"-дезаміно-5-епі-4"-гуанідиноапраміцину (51-))
ЇХімічна формула 781 чн но о А но о нам М но о о о о нн о о о МНСьг та ка ва о МНС З бурю, 04841
Зазначену в заголовку сполуку (51-Ї) (65,8 мг (43 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 10, з використанням 285 мг (0,26 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (В4) прикладу 12-(хм) і 273 мг реагенту Гудмана. 0485)
МС (Е5І) т/2: 550 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,71 (ТН, кв, У-12,5 Гц, Н-2 акс), 2,05 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3' акс), 2,38 (1Н, дт, 4,5, 4,5 112 Гц, Н-3' екв), 2,46 (1Н, дт, 9-45,
4,5 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,75 (ЗН, с, МОН»), 3,31 (1Н, дд, 9-3 і 8,5 Гц, Н-7), 3,52 (1Н, т, 9-10 Гц, Н- 4"), 4,47 (1Н, злегка ушир. т, У-2,5 Гц, Н-5), 4,51 (1Н, злегка ушир. т, 9У--3 Гу, Н-6), 5,19 (1Н, д, 98,5 Гц, Н-8"), 5,39 (1Н, д, 93,68 Гц, Н-1 ї 5,45 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-1"). 0486)
Приклад 48. Синтез 4"-дезаміно-5-дезоксі-5-епі-5-фтор-4"-гуанідиноапраміцину (51-К)
ЇХімічна формула 791 чн но о Д но о «ох суто Нам ника Звно он
Ше екс о о о
СвІнм МНСьг ном Мн вв нам БІК пул,
Е он Бон 04871
Зазначену в заголовку сполуку (51-К) І77,1 мг (45 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 10, з використанням 305 мг (0,32 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (Вб) прикладу 13-(і) і 280 мг реагенту Гудмана. 0488)
МС (ЕБІ) т/2: 552 (Ма1)7; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,80 (1Н, кв, 9У-12,5 Гц, Н-2 акс), 2,05 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3' акс), 2,38 (1Н, дт, 9-4,5, 4,5 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,51 (1Н, дт, 9-45, 15. 4,5112,5 Гц, Н-2 екв), 2,74 (ЗН, с, МОН»), 3,32 (1Н, дд, уУ-2,5 і 8,5 Гц, Н-7), 3,52 (1Н, т, 9У-10 Гц,
Н-4"У), 4,14 (1Н, ддд, 9У--1,5, 11 і 26 Гц, Н-4), 4,52 (1Н, злегка ушир. т, У--3 Гу, Н-6), 5,35 (1Н, злегка ушир. дт, 9-2, 2152 Гц, Н-5), 5,19 (1Н, д, 9У-8,5 Гц, Н-8)) і 5,43-5,57 (2Н, Н-Т ї Н-17).
І0489)
Приклад 49. Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6-дидезоксі-5- єноапраміцину (Т1), /4"-М-бензил-1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,6- дидезоксі-5-єноапраміцину (13) і 5,6-дидезокси-4"-М-метилапраміцину (Т2-а)
ЇХімічна формула 80) весно. о 5 не о 5 ванн З 3, ше З в он нг й Сьа МНсьх т1 й сеінн мисьт ОЗ ськни Мнсв тала нд га М нн й у М ннсьг ач мисвх Ку ннсьх 2 0490)
Приклад 49-(ї). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-5,6-дидезоксі-5- єноапраміцину («Т1)
Зазначену в заголовку сполуку (11) (2,58 г (94 95 у вигляді солі ТФОК)| одержували способом, аналогічно прикладу 14-(мі), з використанням 3,50 г (2,6 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (К2) прикладу З6-(ії).
Коо) 04911
МС (Е5І) т/7: 956 (Ма-Ма)». 04921
Приклад 49-(ії). Синтез 4"-М-бензил-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл- 5,6-дидезоксі-5--єноапраміцину (ТЗ)
Зазначену в заголовку сполуку (Т3) 1,38 г (92 95)| у вигляді безбарвної твердої речовини одержували способом, аналогічно прикладу 1-(їм), з використанням 1,46 г (1,3 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки прикладу 49-(і). 0493)
МС (Е5І) т/7: 1046 (М--Ма)». 04941
Приклад 49-(ії). Синтез 5,6-дидезокси-4"-М-метилапраміцину (Т2-а)
Зазначену в заголовку сполуку (Т2-а) 197,3 мг (62 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 1-(м), з використанням 310 мг (0,30 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Т3) прикладу 49-(ії) і 0,1 мл 37 95 формаліну. 0495)
МС (ЕБІ) т/2: 522 (М-Н1)7; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,42-1,67 (ЗН, м, Н-2 акс, -6 акс і -5 акс), 2,25 (1Н, м, Н-6 екв), 2,41-2,52 (2Н, м, Н-3' екв і -5 екв), 2,75 (6Н, с, 4"-ММе і 7-ММев), 5,32 (1Н, д, Н-1) 1 5,71 (1Н, д, Н-17).
0496)
Приклад 50. Синтез 4"-М-(2-аміноетил)-5,6-дидезоксіапраміцину (Т2-Б)
ЇХімічна формула 811 но о но ша р Ше но - о нно МН он но но ох о ЖМШ- -ЯЯ От т65 5«0Й 5 У ИТ ТСЬТХ о о тз «ла МНСьх вика МН
СьІНМ 2 04971
Зазначену в заголовку сполуку (12-55) 196,5 мг (61 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 3, з використанням 300 мг (0,29 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Т3) прикладу 49-(ії) і 50 мг М-Вос-2-аміноацетальдегіду. 0498)
МС (ЕБ5І) т/2: 551 (Ма-1)7; "Н-ЯМР (25 96 МОз-020, 500 МГц): б 1,43-1,67 (ЗН, м, Н-2 акс, -6 акс і -5 акс), 2,25 (1Н, м, Н-6 екв), 2,39-2,51 (2Н, м, Н-3' екв і -5 екв), 3,02-3,14 (АН, м, 4"-МН»Еца,
В), 5,32 (1Н, д, Н-1) і 5,70 (1Н, д, Н-17). 0499)
Приклад 51. Синтез 4"-М-(З-амінопропіл)-5,6-дидезоксіапраміцину (Т2-с)
ЇХімічна формула 821 но о о но о но но ера, бе тз СьгНн МНСЬх т2-с нн; 9 Ж М ннсьх то ни,
ОБО)
Зазначену в заголовку сполуку (Т2-с) І88,2 мг (54 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 1-(м), з використанням 303 мг (0,29 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Т3) прикладу 49-(ії) і 80 мг 3-К(бензилоксикарбоніл)аміно|пропіональдегіду.
ІО5О1
МС (Е5І) т/2: 565 (М-1)7; "Н-ЯМР (25 96 МОз-020, 500 МГц): б 1,43-1,67 (ЗН, м, Н-2 акс, -6 акс і -5 акс), 2,25 (1Н, м, Н-6 екв), 2,39-2,50 (2Н, м, Н-3' екв ї Н-5 екв), 2,92-3,08 ІБН, м, Н-7 і 4"-
МНеРГ, У), 5,91 (1Н, д, Н-1 ї 5,70 (1Н, д, Н-1").
О5О2І
Приклад 52. Синтез 4"-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)-5,6-дидезоксіапраміцину (Т2-а)
ЇХімічна формула 83) нн ) дея КЕ ше но що о Ге) Нв он то" уд
СьеНМ МНсь т2-9 нім нн;
УЖ М ннсь уд ні,
ІО5ОЗІ
Зо Зазначену в заголовку сполуку (12-44) (76,4 мг (47 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 1-(ху), з використанням 301 мг (0,29 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (Т3) прикладу 49-(ії) і 100 мг 1,3-біс(бензилоксикарбоніл)аміно|пропан-2-ону. 05041
МС (Е5І) т/2: 580 (М--1)7; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,33 (1Н, злегка ушир. дкв,
З5 000 -3,5, 12, -12 і -12 Гу, Н-5 акс), 1,52 (1Н, дкв, 9-3, 13, 13 і 13 Гц, Н-6 акс), 1,72 (1Н, кв, 9-12
Гу, Н-2 акс), 2,00 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3' акс), 2,15 (1Н, м, Н-6 екв), 2,34 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,42 (2Н, м, Н-2 екв і Н-5 екв), 2,67 (1ТН, т, У-10 Гц, Н-4"), 2,75 (ЗН, с, МОН»), 3,34 (1Н, дд, 9дЕЗ і 8,5 Гц, Н-7), 4,54 (1Н, т, 9-3 Гц, Н-6), 5,16 (1Н, д, У-8,5 Гц, Н-8"), 5,34 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-1) і 5,38 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-17).
ІО5О5)
Приклад 53. Синтез 4"-дезаміно-5,6-дидезокси-4"-гуанідиноапраміцину (Т2-є)
ЇХімічна формула 841 но о нн но нрохата сто нс уиката «нн он но но ев о о о щі СьхНН МНС т2-е мно
КОД нноь под в,
ІО5О6)
Зазначену в заголовку сполуку (Т12-е) І61,3 мг (43 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 10, з використанням 275 мг (0,26 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (Т3) прикладу 49-(ї) і 270 мг реагенту Гудмана.
ІО5О71
МС (Е5І) т/2: 550 (Ма-1)».
ІО5О8)
Приклад 54. Синтез 4"-М-бензил-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-б- дезоксі-5-епіапраміцину (52-с) і б-дезоксі-5-епі-4"-М-метилапраміцину (51-Ї)
ЇХімічна формула 851) но о но о но чехи мо ше о, но но но сь СвінМ МНС 52-00 ськ МНСьх 51-Ї нін мн, о Уа нова о де ннож о ж- мн, он он он
ІО5О9
Приклад 54-(ї). Синтез 4"-М-бензил-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-б- дезоксі-5-епіапраміцину (52-с)
Зазначену в заголовку сполуку (52-с) (1,63 г (92 95)| у вигляді безбарвної твердої речовини одержували способом, аналогічно прикладу 1-(їм), з використанням 1,78 г (1,7 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (С5) прикладу 14-(ім).
ІОБ10І
МС (Е5І) т/7: 1064 (М-е-Ма)».
ІО511І
Приклад 54-(ії). Синтез б-дезоксі-5-епі-4"-М-метилапраміцину (51-Її)
Зазначену в заголовку сполуку (51-) 105 мг (67 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 1-(м), з використанням 300 мг (0,29 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (52-с) прикладу 54-(і) і 0,1 мл 37 956 формаліну. (05121
МС (ЕБ5І) т/2: 538 (Ма1); "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,72 (1Н, ддд, Н-6 акс), 2,35- 2,43 (2Н, м, Н-2 екв і Н-6 екв), 2,75 (6Н, с, 4"-ММе ії 7-ММе), 4,67 (1Н, м, Н-5), 5,34 (1Н, д, Н-1) і
Коо) 5,70 (1Н, д, Н-17).
ІОБ513І
Приклад 55. Синтез б-дезоксі-4"-М-(2-аміноетил)-5-епіапраміцину (51-т)
ЇХімічна формула 86) но о но ши р НН. и нта но т-во Дно зно ОН но но ера пера 5а2-є 0 дон МНСьг 51-т нан Мн; о УА мною ут, он он (05141
Зазначену в заголовку сполуку (51-т) І87,0 мг (53 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 3, з використанням 302 мг (0,29 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (52-с) прикладу 54-(і) і 52 мг М-Вос-2-аміноацетальдегіду. 0515)
МС (ЕБ5І) т/2: 566 (Ма-1); "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,70 (1Н, ддд, Н-6 акс), 2,32- 2,41 (2Н, м, Н-2 екв і -6 екв), 3,02-3,14 |4Н, м, 4"-МН»ЕцКа, ВД)|, 4,62-4,68 (2Н, м, Н-6' ї Н-5), 5,24 (ІН, д, Н-8), 5,32 (1Н, д, Н-1), 5,68 (1Н, д, Н-1").
0516)
Приклад 56. Синтез б-дезоксі-4"-М-(З-амінопропіл)-5-епіапраміцину (51-п)
ЇХімічна формула 87 ванк-- о 5 плит Ми о вла сто нам ун нн ОН но но сера, --- кв 52-о срІНМ МисСьг 51-п н нн»
Еко " пул на, он он (05171
Зазначену в заголовку сполуку (51-п) (79,1 мг (47 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 1-(м), з використанням 303 мг (0,29 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (52-с) прикладу 54-(ї) і 83 мг 3-Кбензилоксикарбоніл)аміно|-пропіональдегіду. 0518)
МС (ЕІ) пт/2: 581 (Ма1)7; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,68 (1Н, ддд, Н-6 акс), 1,92- 1,98 (2Н, м, 4"-МНеРІ(В)), 2,31-2,40 (2Н, м, Н-2 екв і -6 екв), 2,92-3,08 (5Н, м, Н-7 і 4"-МНеРКО, У)), 4,65 (1Н, м, Н-5), 5,30 (1Н, д, Н-1) і 5,66 (1Н, д, Н-1").
І0519)І
Приклад 57. Синтез 4"-дезаміно-б-дезоксі-5-епі-4"-гуанідиноапраміцину (51-о0)
ЇХімічна формула 881
Мн но (в но ро Х. ера но з 9 ню "вно ен но Н но о а о (в) о о с5 Сьгнм МНС 51-00 пе мне о вною " ут не 2 он он 0520
Зазначену в заголовку сполуку (51-0) І67,5 мг (46 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 10, з використанням 285 мг (0,26 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (С5) прикладу 14-(мі) і 273 мг реагенту Гудмана.
ІО05211
МС (Е5І) пт/2: 566 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,74 (1Н, ддд, Н-6 акс), 2,36- 2,42 (2Н, м, Н-2 екв і -6 екв), 4,68 (1Н, м, Н-5), 5,35 (1Н, д, Н-1 і 5,75 (1Н, д, Н-17"), "ЗС-ЯМР (2595
МОз-020, 125 МГц): б 158,3 (С-МН). (о5221
Приклад 58. Синтез 4"-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)-5,6"-дидезоксіапраміцину (51-р)
ЇХімічна формула 891 ня о ї н ні 2 ша сте А Звннотн но но о о о (в) о
Ід ее, ннсвг -- - «- витер щ б нан і 2
Хрь ном Сталь
О523
Зо Зазначену в заголовку сполуку (51-р) (18,1 мг (39 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 1-(м), з використанням 83,9 мг (0,081 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (І 4) прикладу 26-(ім) і 57 мг 1,3-біс(бензилоксикарбоніл)аміно|Іпропан-2-ону. (О5241
МС (Е5І) т/: 580 (Ма1)и; "Н-ЯМР (0СІ-020, 500 МГц): 6 1,22 (ЗН, д, 9-6 Гц, СНз-6"), 1,45 (ІН, кв, 9-12 Гц, Н-5 акс), 1,75 (1Н, кв, 9У-12,5 Гц, Н-2 акс), 2,00 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3' акс), 2,38 (ІН, т, 9-10 Гу, Н-4"), 2,45 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12,5 Гу, Н-2 екв), 2,67 (1Н, дт, 9У-4,5, 4,5 і 12 Гц, Н-5 екв), 2,75 (ЗН, с, МОН»), 3,34 (1Н, дд, 9-2,5 і 8,5 Гц, Н-7), 4,55 (1Н, т, 9У-2,5 Гц, Н-6), 5,13 (1Н, д, 98,5 Гц, Н-8), 5,32 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-17") ії 5,35 (1Н, д, 9-3,8 Гц, Н-1"). (о525)
Приклад 59. Синтез 4"-дезаміно-5,6"-дидезокси-4"-гуанідиноапраміцину (51-4)
ЇХімічна формула 90) о нив о нам та Зкно ОН но Ге в о о о - ( Ш- - - я о о 4 ока, МНС я МН
Сон нм 2 "Хтось мно чат он (О526)
Зазначену в заголовку сполуку (51-4) 12,2 мг (23 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 10, з використанням 100 мг (0,095 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (І 4) прикладу 26-(ім) і 81,8 мг реагенту Гудмана. (О5271
МС (Е5І) т/2: 550 (Ма-1); "Н-ЯМР (0СІ-020, 500 МГц): 6 1,21 (ЗН, д, Н-6"), 1,78 (1Н, кв, Н-5 акс), 2,45 (1Н, ддд, Н-5 екв), 5,35 (1Н, д, Н-1) і 5,38 (1Н, д, Н-1"), "ЗС-ЯМР (ОСІ-02О, 125 МГц): б 157,41 (С-МН). (о528)
Приклад 60. Синтез /1,3,2'4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,3"- дидезоксіапраміцину (01), 1,5,2'-три-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,6"-О- карбоніл-5,3"-дидезоксіапраміцину (02), 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл- 5,3"-дидезоксіапраміцину (03) і 4"-дезаміно-5,3"-дидезокси-4"-гуанідиноапраміцину (О4-а)
ЇХімічна формула 911 о, тела о о о, мб сьгнн | ння п сьгнм | мнсьх цг сьгнн МНСьг
Ху ннсм Ху ннсь Ул ннсь о (в) й о
Шан нм їх 5) «ио й н у вн он й й МНСьх Ша-а й Мн;
ІЗ сан у - : " кнсьг не у д : ; чн, он он
О529
Приклад 60-(). Синтез 1,3,2'4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,3"- дидезоксіапраміцину (01)
Зазначену в заголовку сполуку (01) (1,09 г (97 95) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(м), з використанням 1,45 г (1,05 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Мб) прикладу 27-(мії).
ІО5ЗО
МС (Е5І) т/7: 1092 (М-а-Ма)». 05911
Приклад 60-(ї). Синтез 1,3,2-три-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-4"-М,6"-0- карбоніл-5,3"-дидезоксіапраміцину (02)
Зазначену в заголовку сполуку (02) (866 мг (96 95)| одержували способом, аналогічно
Зо прикладу 1-(ії), з використанням 1,00 г (0,94 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (01) прикладу 60-(ії) і 45 мг Ман. 05321
МС (Е5І) т/7: 984 (Ма-Ма)».
І05З3
Приклад 60-(ії). Синтез 1,5,2"-три-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,3"- дидезоксіапраміцину (03)
Зазначену в заголовку сполуку (03) (713 мг (92 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 1-(ії), з використанням 801 мг (0,83 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (02) прикладу 60-ії).
05341
МС (Е5І) т/7: 958 (Ма-Ма)». 0535)
Приклад 60-(ім). Синтез 4"-дезаміно-5,3"-дидезокси-4"-гуанідиноапраміцину (О04-а)
Зазначену в заголовку сполуку (О4-а) (174 мг (45 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 10, з використанням 735 мг (0,70 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (03) прикладу 60-(іїї) і 550 мг реагенту Гудмана. 0536)
МС (ЕБ5І) т/7: 550 (М--Ма)"; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,46 (1Н, кв, У-12 Гц, Н-5 акс), 1,73 (1Н, кв, 9У-12,5 Гц, Н-2 акс), 1,84 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3" акс), 2,00 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-З3' акс), 2,15 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12 Гц, Н-3" екв), 2,36 (1Н, дт, У-4,5, 4,5 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,46 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,67 (1Н, дт, 9-4,5, 4,5 і 12 Гц, Н-5 екв), 2,77 (ЗН, с, МОН»), 3,32 (1Н, дд, 9-3 і 8,5 Гц, Н-7), 4,52 (1Н, злегка ушир. т, уУ--2,5 Гц, Н-6), 5,22 (1Н, д, 9У-8,5 Гц, Н-8), 5,33 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-173 15,35 (1Н, д, 9У-3,8 Гц, Н-Т). (0537
Приклад 61. Синтез 4"-М-гліцилапраміцину (М1-а)
ЇХімічна формула 921 (в) но- о нам но нот Є юка но вич ННно -вно он но й но
СьгнМ МНС М1-а на МН
АЗ о но Аллу ннсьг о но ол мн, он он 0538)
Розчин, одержаний додаванням 0,16 мл триетиламіну й 122 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)гліцину до розчину 300 мг (0,31 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), розчиненої в 2 мл ДМФА, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 8 годин. Після завершення реакції, реакційну суміш концентрували при зниженому тиску й розчиняли в 1-бутанолі з наступним промиванням водою. Після чого, органічний шар концентрували при зниженому тиску, концентрований органічний шар обробляли способом, аналогічно прикладу 10, що давало 131 мг (71 95) зазначеної в заголовку сполуки (М1 -а).
І05З9
МС (ЕБ5І) т/2: 597 (МаА1)7; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,58 (1Н, кв, Н-2 акс), 2,03 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3' акс), 2,34 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,50 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,75 (ЗН, с, МОН), 3,62 (2Н, с,
Коо) СнНа (гліцил)), 5,28 (1Н, д, Н-8"), 5,50 (ТН, д, Н-1) і 5,75 (1Н, д, Н-17). 0540)
Приклад 62. Синтез 4"-М-саркозилапраміцину (М1-Б)
ЇХімічна формула 93) но о Н Р но ном о КЕ щ я о но вза ер о; нно то мн он сргНМ МНС У1-6 нн Мн;
АЗ оно Кол ннсьх о опох нн, он он
ІО5А1І
Зазначену в заголовку сполуку (М1-5) (125 мг (66 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 300 мг (0,31 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), і 122 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-саркозину.
ІО5421
МС (ЕІ) т/2: 611 (Ма1)и; "Н-ЯМР (25 956 МОз-020, 500 МГц): 6 1,58 (1Н, кв, Н-2 акс), 2,05 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,33 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,51 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,75 (ЗН, с, 7-МСОНЗ), 2,65 (ЗН, с, МСОСНз(саркозил)), 3,60 і 3,64 (кожний 1Н, кожний д, СНае(саркозил)), 5,29 (1Н, д, Н-8)), 5,52 (1Н, д, Н-1) ї 5,76 (1Н, д, Н-17).
І0543
Приклад 63. Синтез 4"-М-(І -аланіл)апраміцину (М1-с)
ЇХімічна формула 941 о но Ге) но на є) Кк май в) но че пн Нно Зкюно он но - но сьгнМ МНСЬх М1-с ним Мн.
Аз о ОК ллть ннсьг оно Кол нн
Он он (О5441
Зазначену в заголовку сполуку (М1-с) (121 мг (64 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 300 мг (0,31 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), і 125 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-І -аланіну. 0545)
МС (ЕІ) т/2: 611 (МаА1)7; "Н-ЯМР (25 956 МОз-020, 500 МГц): 6 1,58 (1Н, кв, Н-2 акс), 1,65 (ЗН, д, С-СНз(аланіл)), 2,04 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,35 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,50 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,76 (ЗН, с, 7-МСНз), 3,83-3,89 (1Н, м, СН(аланіл)), 5,27 (1Н, д, Н-8), 5,50 (1Н, д, Н-1 і 5,75 (1Н, д, Н-17"). 0546)
Приклад 64. Синтез 4"-М-(О-аланіл)апраміцину (М1-а)
ЇХімічна формула 95) о но о з но нм о, р ще о но здо на нНно мн он но о й но сь2Ні МНС м1-а нам МН»
АЗ о до Мол мнсьг оно Кол мн, он он
ІО5471
Зазначену в заголовку сполуку (М1-4) (115 мг (61 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 300 мг (0,31 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), і 125 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-аланіну. 0548)
МС (Е5І) т/2: 611 (Ма-1)5; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,58 (1Н, кв, Н-2 акс), 1,65 (ЗН, д, Ме(аланіл)), 2,04 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,35 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,50 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,76 (ЗН, с, 7-
МОН), 3,83-3,89 (1Н, м, СН(аланіл)), 5,27 (1Н, д, Н-8), 5,50 (1Н, д, Н-1 і 5,75 (1Н, д, Н-1").
І0549)
Приклад 65. Синтез 4"-М-(І -серил)апраміцину (М1-є)
ЇХімічна формула 96) в) но (9) но но нтохив к ва но - о он но м нки нно но "кн г) о Ге) ге) о о
Сьгнм| (АМНСЬх М1-е нам Мн
Аз МА оно ол мн он он 0550)
Зазначену в заголовку сполуку (М1-е) (128 мг (66 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 300 мг (0,31 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), і 138
Зо мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-І -серину. (05511)
МС (Е5І) т/2: 627 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,58 (1Н, кв, Н-2 акс), 2,03 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,35 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,50 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,75 (ЗН, с, 7-МСНз), 4,13-4,20 (2Н, м,
СНе(серил)), 4,30 (1Н, т, СН(серил)), 5,28 (1Н, д, Н-8), 5,50 (Т1Н, д, Н-1 і 5,76 (1Н, д, Н-17). (05521
Приклад 66. Синтез 4"-М-(ЮО-серил)апраміцину (М1-ї)
ЇХімічна формула 97 (в) но (е) нОо-х но
Нм о ЮК т о но т о нн Нно -вно он но а ж но орда се, сьгнМ МНсьх У1- ж Мн;
АЗ оно Алл ннсьг оно кол мн, он он
І0553І
Зазначену в заголовку сполуку (М1-Ю (122 мг (63 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 300 мг (0,31 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), і 138 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-О-серину. (05541
МС (ЕБ5І) т/2: 627 (МаА1)7; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,57 (1Н, кв, Н-2 акс), 2,03 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,34 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,50 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,76 (ЗН, с, 7-МСНз), 4,13-4,20 (2Н, м,
СНе(серил)), 4,30 (1Н, т, СН(серил)), 5,28 (1Н, д, Н-8), 5,50 (Т1Н, д, Н-1 і 5,76 (1Н, д, Н-17). (0555)
Приклад 67. Синтез 4"-М-(ВД-аланіл)апраміцину (М1-9)
ЇХімічна формула 981 но Ге) я сно нм о уч Шк о но я |в) нм нНно нн он но у - но о г! о о о сь2нм МНС М1-9 на Мн;
Аз о до Коль мно опо нн, он он (0556)
Зазначену в заголовку сполуку (М1-9) (120 мг (63 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 300 мг (0,31 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), і 125 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-В-аланіну. (0557)
МС (ЕІ) т/2: 611 (МаА1)7; "Н-ЯМР (25 956 МОз-020, 500 МГц): 6 1,58 (1Н, кв, Н-2 акс), 2,03 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,35 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,50 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,65 (2Н, т, СНа(Вр-аланіл)), 2,75 (ЗН, с, 7-МОНЗ), 3,17 (2Н, т, СНе(В-аланіл)), 5,28 (1Н, д, Н-8"), 5,50 (1Н, д, Н-1)) і 5,75 (1Н, д, Н-1"). (0558)
Приклад 68. Синтез 4"-М-(І - зосерил)апраміцину (М1-П)
ЇХімічна формула 99) (в но о но но й Мо яд З но вза ЗК нм Нно то вн он бо 9, оо о сЬ2НМ МНсвг М1-н нм МН»
Аз оо Аллу мнсьх й о поли мні он он
І0559)
Зазначену в заголовку сполуку (М1-п) (105 мг (54 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 300 мг (0,31 ммоль) сполуки, представленої формулою (АЗ), і 158
Зо мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(п-метоксибензилоксикарбоніл)-І -ізосерину. 0560)
МС (ЕБ5І) т/2: 627 (МаА1)7; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,57 (1Н, кв, Н-2 акс), 2,03 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,35 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,50 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,75 (ЗН, с, 7-МСНз), 3,20 (1Н, дд,
СНа(ізосерил)), 3,33 (1Н, дд, СНа(ізосерил)), 4,55 (1Н, т, СН(ізосерил)), 5,27 (1Н, д, Н-8), 5,52 (ІН, д, Н-1) і 5,76 (1Н, д, Н-17). 05611)
Приклад 69. Синтез 5-епі-4"-М-гліцилапраміцину (М1-ї)
ЇХімічна формула 100) (в) но о Нім но но -е о Нно кн он но -2-0 но ока Ге о сьгнМ медівія У1-ї нн Мн;
Ва у ннсьх "Хв, оно он Он ОН 0562
Зазначену в заголовку сполуку (М1-ї) (76,1 мг (64 95) одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 200 мг (0,20 ммоль) сполуки, представленої формулою (В4), і 88,2 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)гліцину.
І0563
МС (Е5І) т/2: 597 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,35 (1Н, кв, Н-2 акс), 1,99 (ІН, кв, Н-3' акс), 2,25 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,34 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,64 (ЗН, с, 7-МСНз), 3,63 (2Н, с,
СНае(гліцил)), 4,53 (1Н, т, Н-5), 5,18 (1Н, Н-8), 5,25 (1Н, д, Н-1 і 5,67 (1Н, д, Н-17"). 05641
Приклад 70. Синтез 5-епі-4"-М-саркозилапраміцину (М1-))
ЇХімічна формула 1011 н о но о М но зи Хо 7 ука он но - -- но) М , нноито| чн о Ге) о о о сь2Нн чНСьг м1.ї нн мн,
Ва оТУуте ннсьх І пу, бно он дн. он 0565)
Зазначену в заголовку сполуку (М1-Ї) І81,5 мг (65 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 200 мг (0,20 ммоль) сполуки, представленої формулою (В), і 95,2 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-саркозину. 0566)
МС (Е5І) т/2: 611 (Ма-1)5; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,40 (1Н, кв, Н-2 акс), 2,04 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,30 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,43 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,64 (ЗН, с, 7-МСНаз), 2,70 (ЗН, с,
МОНз(саркозил)), 3,57 і 3,62 (кожний 1Н, кожний д, СНае(саркозил)), 4,56 (1Н, т, Н-5), 5,22 (1Н, д, 98,5 Гц, Н-8), 5,32 (1Н, д, Н-1) і 5,69 (1Н, д, Н-17). 0567
Приклад 71. Синтез 4"-М-(І -аланіл)-5-епіапраміцину (М1-К)
ЇХімічна формула 102 о но о но- нам о К май о но зво ни Нно т дно ОН но й но "тора, тора, ва сь2гНнМ МНСьг у1-к нам Мне ро ном суль, бно он дно ОН 0568)
Зазначену в заголовку сполуку (М1-К) (121 мг (64 95)| одержували способом, аналогічно
Зо прикладу 61, з використанням 200 мг (0,20 ммоль) сполуки, представленої формулою (В4), і 96,3 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-І -аланіну.
І0569)
МС (Е5І) т/2: 611 (Ма-1)5; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,39 (1Н, кв, Н-2 акс), 1,65 (ЗН, д, СНз(аланіл)), 2,03 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,31 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,43 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,65 (ЗН, с, 7-МОНЗз), 3,85-3,90 (1Н, м, СН(аланіл)), 4,53 (1Н, т, Н-5), 5,21 (1Н, д, Н-8), 5,91 (1Н, д, Н-1 і 5,67 (ІН, д, Н-17). 0570
Приклад 72. Синтез 5-епі-4"-М-(І -серил)апраміцину (М1-Ї)
ЇХімічна формула 103) о но о но но
Нам о Хо во о но Кк ше нННно -юно Он но ,. но
Ва Сь2гнм Мнсьг Мм14 нн МН у нноь пул он он он он
ІО571)
Зазначену в заголовку сполуку (М1-ЇІ) 83,4 мг (65 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 200 мг (0,31 ммоль) сполуки, представленої формулою (В4), і 92,0 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-І -серину. 05721
МС (Е5І) т/2: 627 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,39 (1Н, кв, Н-2 акс), 2,03 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,31 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,43 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,65 (ЗН, с, 7-МСНз), 4,13-4,20 (2Н, м,
СНеа(серил)), 4,30 (1Н, т, СН(серил)), 4,55 (1Н, т, Н-5), 5,21 (1Н, д, Н-8), 5,30 (1Н, д, Н-1 і 5,68 (ІН, д, Н-17).
І057З
Приклад 73. Синтез 4"-М-(ВД-аланіл)-5-епіапраміцину (М1-т)
ЇХімічна формула 104) о но о но нок. М» Гл ЕМАА о но - Н но у М ни нно но ЗК о о о о о сьгнм МНсьх М1-т нм нн; ва "Хто ннсь " У, он" оно ОН 05741
Зазначену в заголовку сполуку (М1-т) І79,6 мг (65 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 200 мг (0,20 ммоль) сполуки, представленої формулою (В), і 95,5 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-В-аланіну. 0575)
МС (ЕІ) т/2: 611 (МаА1)7; "Н-ЯМР (25 956 МОз-020, 500 МГц): 6 1,35 (1Н, кв, Н-2 акс), 1,99 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,25 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,38 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,64 (ЗН, с, 7-МСНв), 2,67 (2Н, т, СНа(ВД- аланіл)), 3,15 (2Н, т, СНе(В-аланіл)), 5,16 (1Н, д, Н-8"), 4,50 (1Н, т, Н-5), 5,25 (1Н, д, Н-1) і 563 (ІН, д, Н-17). 0576)
Приклад 74. Синтез 5-епі-4"-М-(І -і зосерил)апраміцину (М1-п)
ЇХімічна формула 105) но о Х. пр но о нам гом о тт но о сь2гнМ МНсох М1-п ном МН
Ва ур нном урн бно ОН дн. ОН (05771
Зо Зазначену в заголовку сполуку (М1-п) (77,5 мг (62 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 200 мг (0,20 ммоль) сполуки, представленої формулою (В4), і 105 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(п-метоксибензилоксикарбоніл)-І -ізосерину. 0578)
МС (ЕІ) т/2: 627 (Ма1); "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,34 (1Н, кв, Н-2 акс), 1,98 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,24 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,37 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,61 (ЗН, с, 7-МСНз), 3,08 (1Н, дд,
СНа(ізосерил)), 3,33 (1Н, дд, СНа(ізосерил)), 4,43 (1Н, т, СН(ізосерил)), 4,51 (ІН, т, Н-5), 5,15 (ІН, д, Н-8), 5,24 (1Н, д, Н-1 і 5,65 (1Н, д, Н-1").
І0579
Приклад 75. Синтез б-дезоксі-5-епі-4"-М-гліцилапраміцину (М1-0)
ЇХімічна формула 106) о но о На но
Чт я ши нно - но 4 м у й но Мн о о Ге) о
СЬ2гНнМ МНС М1-о но Мн;
С5 оре ннсьх " пул он он 0580)
Зазначену в заголовку сполуку (М1-0о) (77,5 мг (74 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 170 мг (0,18 ммоль) сполуки, представленої формулою (С5), і 79,4 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)гліцину. 05811)
МС (Е5І) т/2: 581 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 5 1,48 (1Н, кв, Н-2 акс), 1,72 (ІН, кв, Н-6 акс), 2,07 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,37 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,40 (1Н, дт, Н-6 екв), 2,48 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,63 (ЗН, с, 7-МСНз), 3,72 (2Н, с, СНа(гліцил)), 4,69 (1Н, дд, Н-5), 5,26 (1Н, д, Н-8), 5,35 (1Н, д, Н-1 і 5,74 (1Н, д, Н-17). 05821
Приклад 76. Синтез б-дезоксі-5-епі-4"-М-саркозилапраміцину (М1-р)
ЇХімічна формула 107 н (е) но о М но нах Хо / ши он но - Н - но | М . нот) мн о о (9) о Ге сьгнм МНС М1-р шк Мн:
С5 Ту ннсьх прю, он он
І0583
Зазначену в заголовку сполуку (М1-р) (70,6 мг (66 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 170 мг (0,18 ммоль) сполуки, представленої формулою (С5), і 85,5 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-саркозину. 05841
МС (Е5І) т/2: 611 (Ма-1)5; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 5 1,48 (1Н, кв, Н-2 акс), 1,72 (ІН, кв, Н-6б акс), 2,08 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,37 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,40 (1Н, дт, Н-6 екв), 2,48 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,68 (ЗН, с, 7-МСН»з), 2,73 (ЗН, с, ММе(саркозил)), 3,63 і 3,67 (кожний 1Н, кожний д,
СНе(саркозил)), 4,65 (1Н, дд, Н-5), 5,26 (1Н, д, Н-8"), 5,35 (1Н, д, Н-1 і 5,75 (1Н, д, Н-17). 0585)
Приклад 77. Синтез 4"-М-(В-аланіл)-6-дезоксі-5-епіапраміцину (М1-4)
ЇХімічна формула 108) о но (о) но «охо с ЕМ т- - но | М ній пното| МН
Ге о оо о, сь МНСЬх М1-4 на мн; с5 от мно пу он он 0586)
Зазначену в заголовку сполуку (М1-4) (72,1 мг (67 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 170 мг (0,18 ммоль) сполуки, представленої формулою (С5), і 86,0 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-В-аланіну. 05871
МС (ЕІ) т/2: 595 (Ма1)7; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,48 (1Н, кв, Н-2 акс), 1,73 (1Н, кв, Н-6 акс), 2,08 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,37 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,42 (1Н, дт, Н-6 екв), 2,48 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,70 (ЗН, с, 7-МСНаз), 2,73 (2Н, т, СНа(рВ-аланіл)), 3,18 (2Н, т, СНе(В-аланіл)), 4,69 (1Н, дд, Н- 5), 5,26 (1Н, д, Н-8"), 5,37 (1Н, д, Н-1) і 5,77 (1Н, д, Н-17).
0588)
Приклад 78. Синтез б-дезоксі-5-епі-4"-М-(І -ізосерил)-апраміцину (М1-г)
ЇХімічна формула 109) (е) но о но, но
Нм о Хв дк в) но за ді Нм НнОо но МН он шя о оо о, сан МНС МУ1-г нам Ше с5 р ном пул, он он
І0589)
Зазначену в заголовку сполуку (М1-г) (70,5 мг (64 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 170 мг (0,18 ммоль) сполуки, представленої формулою (С5), і 94,5 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(п-метоксибензилоксикарбоніл)-І -ізосерину. 0590)
МС (Е5І) т/2: 611 (Ма-1)5; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 5 1,48 (1Н, кв, Н-2 акс), 1,73 (ІН, кв, Н-6 акс), 2,08 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,37 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,42 (1Н, дт, Н-6 екв), 2,48 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,74 (ЗН, с, 7-МСНз), 3,20 (1Н, дд, СНа(ізосерил)), 3,45 (1Н, дт, СНа(ізосерил)), 4,54 (1Н, кв,
СНі(ізосерил)), 4,69 (1Н, дд, Н-5), 5,26 (1Н, д, Н-8/), 5,37 (1Н, д, Н-1)) і 5,77 (1Н, д, Н-17). 05911)
Приклад 79. Синтез 5-азид-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-5-дезоксі-5-епіапраміцину (М/1) ї 5-аміно-4"-дезаміно-5-дезоксі-5-епі-4"-гуанідиноапраміцину (УМ2-а)
ЇХімічна формула 110) вго о но о й но не ве охя во РКО ж Ж ох
Вго аааьььььньньья о о ЙМЗШВЗМВУЯШЗУШУОту но ол р ов,
ННСЬг р1 СьгнМ МНС ма сьЕНМ у М2-а нан Мне о МНС: (в) іа г ся 5 се -МН; 05921
Приклад 79-(ї). Синтез 5-азид-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-5-дезоксі-5-епіапраміцину (М/1)
Розчин, одержаний додаванням 3,4 мл 4М водного розчину Маон до розчину 1,31 г (0,87 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (01) прикладу 16-(ї), розчиненої в 20 мл 1,4-діоксану, піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин нейтралізували додаванням 2М НС, концентрували при зниженому тиску, і залишок промивали водою й потім промивали ізопропіловим ефіром. Одержану тверду речовину розчиняли в 10 мл розчину 90 96 ТФОК-Меон, і одержану суміш піддавали взаємодії при кімнатній температурі протягом 2 годин. Одержаний реакційний розчин концентрували при зниженому тиску, і залишок промивали ізопропіловим ефіром і сушили, що давало 937 мг (90 95 у вигляді солі ТФОК)
Зо зазначеної в заголовку сполуки (М/1) у вигляді безбарвної твердої речовини.
І0593
МС (Е5І) т/2: 967 (Ма1)». 05941
Приклад 79-(ії). Синтез 5-аміно-4"-дезаміно-5-дезоксі-5-епі-4"-гуанідиноапраміцину (УМ2-а)
Зазначену в заголовку сполуку (М/2-а) (45,5 мг (37 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 10, з використанням 254 мг (0,21 ммоль у вигляді солі 2ТФУК) зазначеної в заголовку сполуки (М/1) прикладу 79-(ї) і 253 мг реагенту Гудмана. 0595)
МС (Е5І) т/2: 581 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,82 (1Н, кв, У-12,5 Гц, Н-2 акс), 2,03 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3' акс), 2,40 (1Н, дт, у-4,5, 4,5 і 12 Гу, Н-3' екв), 2,53 (1Н, дт, 9-45, 4,5 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,74 (ЗН, с, МОН»), 3,30 (1Н, дд, 9-3 і 8,5 Гц, Н-7), 3,52 (1Н, т, 9-10 Гц, Н- 4"), 3,58 (1Н, дд, 9У-2,5 і 10 Гу, Н-5), 3,80 (1Н, т, У-10 Гц, Н-3"), 4,04 (1Н, дд, 9-4 і 11 Гц, Н-б), 4,18 (1Н, т, 9-4 Гц, Н-5), 4,23 (1Н, дд, 9-4 і 11 Гу, Н-4), 4,54 (1Н, злегка ушир. т, У-2,5 Гц, Н-6)), 5,19 (1Н, д, 9-8,5 Гц, Н-8), 5,41 (1Н, д, 9-3,8 Гц, Н-1)У і 5,44 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-17"). 0596)
Приклад 80. Синтез 5-аміно-5-дезоксі-5-епі-4"-КМ-гліцилапраміцину (М/2-Б5)
ЇХімічна формула 1111) но нам, бно «охота чно ОН не зни ОН но ГТ НИ нно о мн ор зо,
У бета Ка -МНСЬг м» "то та Мн му ОН мн, СН ' 05971
Зазначену в заголовку сполуку (М/2-Б5) І40,1 мг (34 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 254 мг (0,21 ммоль у вигляді солі 2ТФУК) зазначеної в заголовку сполуки (ММ!) прикладу 79-() і 90,0 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет- бутоксикарбоніл)гліцину. 0598)
МС (ЕБІ) т/2: 596 (Ма-1)7; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,81 (1Н, кв, 9У-12,5 Гц, Н-2 акс), 2,03 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3' акс), 2,40 (1Н, дт, 9-4,5, 4,5 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,54 (1Н, дт, 9-45, 4,5 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,75 (ЗН, с, МОНЗ), 3,91 (1Н, дд, У-3 і 8,5 Гц, Н-7), 3,95 (1Н, дт, У-4,5,4,51 11 Гц, Н-2), 4,04 (1Н, дд, 9-4 і 11 Гц, Н-6), 4,14 (1Н, дд, 9-4 111 Гц, Н-4), 4,18 (1Н, т, У-4 Гу, Н-5), 4,54 (1Н, злегка ушир. т, У--2,5 Гц, Н-6), 5,20 (1Н, д, 9-8,5 Гц, Н-8), 5,41 (1Н, д, 9-3,8 Гц, Н-1) і 5,44 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-17).
І0599
Приклад 81. Синтез 5-аміно-5-дезоксі-5-епі-4"-М-(І -ізосерил)апраміцину (М/2-с)
ЇХімічна формула 112 но но, я но де - он иа - он о Ге)
Сргнм МНСь у2-с нам Мне
КІ ум ном пул
Ге он
Мі но
ІО6ОО
Зазначену в заголовку сполуку (М/2-с) (46,6 мг (49 95) одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 254 мг (0,21 ммоль у вигляді солі 2ТФУК) зазначеної в заголовку сполуки (02) прикладу 79-(ї) і 105 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(п-метоксикарбоніл)-Ї - ізосерину.
ІО6О1
МС (ЕБ5І) т/72: 626 (Ма-1)7; "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,87 (1Н, кв, 9У-12,5 Гц, Н-2 акс), 2,03 (1Н, кв, 9-12 Гц, Н-3' акс), 2,42 (1Н, дт, 9-4,5, 4,5 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,57 (1Н, дт, 9-45, 4,5 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,75 (ЗН, с, МОН), 4,42 (1Н, дд, 9-4 і 8 Гц, СОСН(ОН)), 4,56 (1Н, злегка ушир. т, УЗ Гц, Н-6), 5,20 (1Н, д, У-8,5 Гц, Н-8), 5,42 (1Н, д, 9-4 Гу, Н-1) ї 5,44 (1Н, д, уУ-4 Гц,
Н-17.
Коо) обОгІ
Приклад 82. Синтез 1,3,2',4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-3"-дезоксі-
Б-епіапраміцину (Х1-а), 1,3,2'-три-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-
З3"-дезоксі-5-епіапраміцину (Х2-а), 1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-3"- дезоксі-5-епіапраміцину (Хз-а) і 4"-дезаміно-3"-дезоксі-5-епі-4"-гуанідиноапраміцину (Х4-а)
ЇХімічна формула 113), о, зн о у но М у то г
Ма сьгнм | чНнсьг Х1-а сваНМ МНС: Мне Х2-а ськнм 1, МНСЬг МНС рю . Шах пре
Но тн НН по "Мн хз-а сСьгнм | МНСЬг Ха-а но мн, урн ру»
ІО6ОЗІ
Приклад 82-(). Синтез 1,3,2'4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-3"- 5 дезоксі-5-епіапраміцину (Х1-а)
Зазначену в заголовку сполуку (Х1-а) 1,08 г (95 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 14-(м), з використанням 1,47 г (1,05 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М8) прикладу 28-(і).
ІО6О4
МС (Е5І) т/2: 1108 (М--Ма)».
ІО6О5І
Приклад 82-(ї). Синтез 1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-4"-М,6"-0- карбоніл-3"-дезоксі-5-епіапраміцину (Х2-а)
Зазначену в заголовку сполуку (Х2-а) (891 мг (96 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 1-(ії), з використанням 1,03 г (0,95 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Х1-а) прикладу 82-(Її) і 45 мг Ман.
ІО6Об
МС (Е5І) т/7: 1000 (М-е-Ма)».
ІО6О7І
Приклад 82-(ії). Синтез 1,93,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-3"-дезоксі-5- епіапраміцину (ХЗ-а)
Зазначену в заголовку сполуку (Х3-а) (881 мг (93 95 у вигляді солі ТФОК)| одержували способом, аналогічно прикладу 1-(ії), з використанням 870 мг (0,89 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Х2-а) прикладу 82-(ії).
ІО6О8)І
МС (Е5І) т/2: 974 (Ма-Ма)».
ІО6О9
Приклад 82-(ім). Синтез 4"-дезаміно-3"-дезоксі-5-епі-4"-гуанідиноапраміцину (Ха4-а)
Зазначену в заголовку сполуку (Х4-а) (201 мг (47 95)|) одержували способом, аналогічно
Зо прикладу 10, з використанням 800 мг (0,75 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (Х3-а) прикладу 82-(іїї) і 600 мг реагенту Гудмана.
ІОЄ1ОІ
МС (Е5І) т/727: 566 (МАН); "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): б 1,69 (1Н, кв, уУ-12,5 Гц, Н-2 акс), 1,82 (1Н, кв, У-12 Гц, Н-3" акс), 2,10 (1Н, кв, У-12 Гц, Н-3' акс), 2,12 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12 Гу,
Н-3" екв), 2,35 (1Н, дт, У-4,4 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,42 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,74 (ЗН, с,
МОН), 3,29 (1Н, дд, уУ-2,5 і 8,5 Гц, Н-7), 4,44 (1Н, злегка ушир. т, 9-2 Гц, Н-5), 4,49 (1Н, злегка ушир. т, у-н2,5 Гц, Н-6), 5,19 (1Н, д, У-8,5 Гц, Н-8), 5,30 (1Н, д, У-3,5 Гц, Н-1") і 5,36 (1Н, д, 9-4
Гц, Н-1. 06111)
Приклад 83. Синтез 1,3,2,4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,3"- дидезоксі-5-епі-б-фторапраміцину (Х1-Б5), 1,3,2'-три-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл- 4"-М,6"-О-карбоніл-5,3"-дидезоксі-5-епі-5-фторапраміцину (Х2-Б), 1,5,2-трис-М- (бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,3"-дидезоксі-5-епі-5-фторапраміцину (Х3-5) і 4- дезаміно-5,3"-дидезоксі-5-епі-5-фтор-4"-гуанідиноапраміцину (Х4-Б)
ЇХімічна формула 114) т н о ша «шо нта, ийто рда ще
Во нив о мин но - х2- МНС
Ма сьгнн | МНС х1ь сьаНМ мно мне свенн улуче . ру Б ул ша 3. чув он но сн 1 о - ячя я я Яя тт т ттЯьяь но нн о
Сов х4-ь ов, МН. х3-в сан | МНСьх зі 2 прое» ру» 06121
Приклад 83-(). Синтез 1,3,2'4"-тетракис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,3"- дидезоксі-5-епі-2-фторапраміцину (Х1-Б)
Зазначену в заголовку сполуку (Х1-5) (544 мг (96 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(м), з використанням 722 мг (0,52 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (М8') прикладу 28-(і).
ІО613
МС (Е5І) т/2: 1110 (М--Ма)».
ІО6141
Приклад 83-(ї). Синтез 1,3,2-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-О-карбоніл-4"-М,6"-0- карбоніл-5,3"-дидезоксі-о-епі-5-фторапраміцину
Зазначену в заголовку сполуку (Х2-5) (451 мг (92 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 1-(і), з використанням 500 мг (0,46 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Х1-Б) прикладу 83-(ї) і 22 мг Ман.
ІО615І
МС (Е5І) т/7: 1002 (М-а-Ма)».
ІО616)
Приклад 83-(ії). Синтез 1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-5,3"-дидезоксі-
Б-епі-б-фторапраміцину (Х3-Б)
Зазначену в заголовку сполуку (Х3-5) (438 мг (91 95 у вигляді солі ТФОК)| одержували способом, аналогічно прикладу 1-(ії), з використанням 440 мг (0,45 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (Х2-Б) прикладу 83-(ії). 06171
МС (ЕБІ) т/2: 976 (М-а-Ма)».
ІО618)
Приклад 83-(ім). Синтез 4"-дезаміно-5,3"-дидезоксі-5-епі-5-фтор-4"-гуанідиноапраміцину (Х4-
Б)
Зо Зазначену в заголовку сполуку (Х4-Б) (105 мг (50 95)| одержували способом, аналогічно прикладу 10, з використанням 400 мг (0,37 ммоль у вигляді солі ТФОК) зазначеної в заголовку сполуки (Х3-р) прикладу 83-(ії) і 600 мг реагенту Гудмана.
ІО619)
МС (Е5І) т/727: 568 (МАН); "Н-ЯМР (ТФОК-сіль, 500 МГц, 020): 6 1,76 (1Н, кв, уУ-12,5 Гц, Н-2 акс), 1,81 (1Н, кв, У-12 Гц, Н-3" акс), 2,02 (1Н, кв, У-12 Гц, Н-3' акс), 2,12 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12 Гу,
Н-3" екв), 2,35 (1Н, дт, 9У-4,5, 4,5 і 12 Гц, Н-3' екв), 2,47 (1Н, дт, 9-4, 4 і 12,5 Гц, Н-2 екв), 2,74 (ЗН, с, МОН»), 3,30 (1Н, дд, 9-3 і 8,5 Гц, Н-7), 4,10 (ІН, уявний дд, 9-11 і 26 Гц, Н-4), 4,49 (1Н, злегка ушир. т, У-2,5 Гц, Н-6), 5,19 (1Н, д, У-8,5 Гц, Н-8), 5,30 (1Н, д, 9У-3,5 Гц, Н-1"), 5,32 (1Н, уявний д, У-52 Гц, Н-5) і 5,43 (1Н, д, 9-4 Гц, Н-1. об20
Приклад 84. Синтез 6,3"-ди-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл- 4и-М,6"-О-карбоніл-2"-дезоксі-3"-епі-5-О-мезилапраміцину (Х1), 5-О-ацетил-6,3"-ди-О-бензоїл- 1,5,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6'-О-карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-2"-дезокси-5,3"- діепіапраміцину (У2) і 2"-дезокси-5,3"-діепіапраміцину (У3)
ЇХімічна формула 115) боже о шо ЧИ о бра А ера ох сах дня о Ов: о » о ОБ о тя он ее оз сьанн па ж" сени Мисьх ев нНсох на, мн, но МНСЬх о МНСьг а нн "о ем іно Кт ех сь Ше
ІО06211
Приклад 84-(). Синтез 6,3"-ди-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7-М,6-0- карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-2"-дезоксі-3"-епі-5-О-мезилапраміцину (У1)
Зазначену в заголовку сполуку (1) (1,05 г (99 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 14-(ї), з використанням 1,00 г (0,84 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (03) прикладу 33-(іїї). (о6221
МС (Е5І) т/7: 1286 (М-а-Ма)».
Іб2ЗІ
Приклад 84-(іїї). Синтез 5-О-ацетил-б,3"-ди-О-бензоїл-1,3,2'-трис-М-(бензилоксикарбоніл)-7"-
М,6-О-карбоніл-4"-М,6"-О-карбоніл-2"-дезокси-5,3"-діепіапраміцину (2)
Зазначену в заголовку сполуку (2) (732 мг (79 95) одержували способом, аналогічно прикладу 34-(ії), з використанням 955 мг (0,76 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (У1) прикладу 84-(і). (О6241
МС (Е5І) т/2: 1250 (М--Ма)». (об25)
Приклад 84-(ії). Синтез 2"-дезокси-5,3"-діепіаапраміцину (УЗ)
Зазначену в заголовку сполуку (3) (77,5 мг (45 95)|) одержували способом, аналогічно прикладу 27-(мії), з використанням 400 мг (0,33 ммоль) зазначеної в заголовку сполуки (У2) прикладу 84-Іії). (об26)
МС (ЕБ5І) т/2: 524 (МаА1); "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,38 (1Н, кв, Н-2 акс), 1,83 (1Н, кв, У-12 Гц, Н-3' акс), 2,15 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,21-2,27 (1Н, м, Н-2" акс), 2,28 (1Н, дт, Н-3' екв), 3,08 (1Н, дд, Н-2" екв), 4,18 (1Н, т, Н-3"), 4,31 (1Н, кв, Н-3"), 4,53 (1Н, т, Н-5), 5,19 (1Н, д, У-8,5
Гу, Н-8"), 5,07 (1Н, д, Н-1"), 5,28 (1Н, д, Н-1) і 5,63 (1Н, д, Н-17). (об271
Зо Приклад 85. Синтез 5-епі-4"-М-(О-ізосерил)апраміцину (М1-5)
ЇХімічна формула 116) но о но, Й но но, но нок «мо що А зкно ОН ще ик Зв он но о --- А пода бе о о о їх і о ва сенМ і МнсьІ М1-6 на І мно У1-п нн мн. чн, (Ооб28)
Зазначену в заголовку сполуку (М1-5) (22,5 мг (18 90)| і зазначену в заголовку сполуку (М1-п) (20,8 мг (17 95)| прикладу 74 одержували способом, аналогічно прикладу 61, з використанням 200 мг (0,20 ммоль) сполуки, представленої формулою (В4), і 105 мг М-гідроксисукцинімідного ефіру М-(трет-бутоксикарбоніл)-ОІ -ізосерину. (об29
МС (Е5І) т/2: 627 (Ма-1)и; "Н-ЯМР (25 95 МОз-020, 500 МГц): 6 1,33 (1Н, кв, Н-2 акс), 1,97 (1Н, кв, Н-3' акс), 2,23 (1Н, дт, Н-3' екв), 2,36 (1Н, дт, Н-2 екв), 2,61 (ЗН, с, 7-МСНз), 3,03 (1Н, дд,
СНа(ізосерил)), 3,23 (1Н, дд, СНа(ізосерил)), 4,20 (1Н, т, Н-4"), 4,44 (1Н, дд, СН(ізосерил)), 4,49 (ІН, т, Н-5), 5,13 (1Н, д, Н-8), 5,23 (1Н, д, Н-1) і 5,63 (1Н, д, Н-1").
ІО6ЗО
Приклад тестування 1
Антибактеріальна активність
Використовуючи як ілюстрацію сполуки нового аміноглікозидного антибіотика за даним винаходом, описаного в прикладах, вимірювали мінімальну інгібувальну концентрацію (МІС, мкг/мл) для аналізу різних штамів бактерій, застосовуючи чашковий метод визначення мікроорганізмів на агарі, згідно зі способом, описаним в Ше дарап босіеїу ої СпетоїПегару.
Результати представлено в таблицях 1-6.
ІО6З11
Таблиця 1
Скорочена назва тестованих бактерій НИКИ Кан ідаквв|вг св сво
Абревіатура сполук?) 9 І бактерія
З. айтецйв5
З.ашеив МЕ490 |МАБА 1618 1614 4|8 16|16 16|8/|16|8 116 8/8 8
Е. Таєсійт залиті ІН З С С ВС
Е. соїї Чутлива
Кк рпеитопіає КРО-
АТСС ВАА-1705 продукуючий 2|211212121214|2І12| 1| 1 1212| 1 | 2 штам
Кк рпеитопіає МОМ.
АТСС ВАА-2146 продукуючий 2|211||112111212|2|І11| 1111211 11412 штам
А. райтаппії АТОС
ВААЛЛО 00МОВА 6/8 2 ія 432 зов вв в в ввів в
З. тагсевзсепв ТН-А АМК- би; резистента|8 8|8 8|8 16 тв в в в/в |в в
З. тагсезсепві СІМ- - резистента|8 8|8 4|8 8| вв я я в|в 44 я ! Чутлива в зехогозаРАст сдуеря 2 |4 6|4 46 тв|в е|я в 44 414 4
Р. аегидіпоза| АМК- рлотеємоте 0 резистента 8 8161 4|4 | ері) в в я 84 4 я
Р. аегидіпоза| АМК-
Место резистента 9/8 3214 816 за ів вв 16 4 вв в
Р. аегидіпоза| АВК-
Место резистента 2/8 116) 818 |в за ів тв| в 16 || в || 4 1) Назва кожної з тестованих бактерій наступна: 5. аигеи5: Зіарпуіососси5 айгецв, Е. Таесішт:
Епіегососсив Таєсішт, БЕ. соїї: Ев5сПегіспіа соїї, К. рпеитопіа: Кіерзівйа рпештопіа, А.
БрБаийтаппії: акінетобактерія Башптаппії, 5. тагсезсеп5: Зегайца птагсе5сеп5, Р. аегидіпоза:
Реєидотопаз аєгидіпоза. 1) Характеристики кожної з тестованих бактерій наступні: Чутлива бактерія: штами, що проявляють чутливість до антибіотиків, МЕ5А: резистентна до метициліну Біарпуіососси5 ацгеи5, КРО-продукуючий штам: КіІерзівІа рпештопіае карбапенемаза-продукуючий штам,
МОМ-продукуючий штам: Мем раїйі металло-В-лактамаза-продукуючий штам, МОКА: резистентна до множини лікарських засобів акінетобактерія, АМК-резистентна: резистентна до амікацину, сМ-резистентна: резистентна до гентаміцину, АВК-резистентна: резистентна до арбекацину. 2) Абревіатура сполук у даній таблиці відповідає абревіатурі сполук, зазначених у заголовку кожного із прикладів даного опису, наведеній в дужках.
Го6З2І
Таблиця 2
Скорочена назва тестованих бактерій | ЕЗІЕЗ|С111с7|С8|НЗІ ІЗ 1924 |К4 15 | М7 |МО МО М5 | М7 | МО
Абревіатура сполук?) ее о пово ее ее бактерія
З. ашйгецйв
Нммггормовю МАА (в) в/8 8/4 8/4 2/1 1 2222 г 5. аштеив МЕ490 |МА5А 16|32/ 16/16 32| 8 |з32|16| 84 4|4|8 4|8 В
Е. Таєсіит дтоствнвя 1000000 бар з2 твз2 теза за вв тв в/в |в в те
Е. сої Чутлива
Мпоермиете (важеля 282 12 214 211 пов тов т т
Кк рпеитопіає КРО-
АТСС ВАА-1705 продусгуючий І4|І414214|21412|211|11111121112 штам
Кк рпеитопіає МОМ.
АТСС ВАА-2146 продусгуючий І4|І414 414214 12| 11111111 1211 | 1 штам
А. раимтаппії дтосвАдО (МОВА ве тв в/в вів зеіів вв св в в в
З. тагсезсепеі АМК-
Тому розистента 916 16 8116 832 |в 48 свв в в
З. тагсезсепеі СІМ- смвела о резистента 616 16 916 вів тв|я 44 44 я 4 в
Р. аегидіпоза| Чутлива ло! саюери Пбе|т6|в|е |в тв в/в «42 я 44 я
Р. аегидіпоза| АМК- рлотісМето 8 резистентна | 168 6 832 вв 444 я 44 4
Р. аегидіпоза| АМК-
Месітлот о ресистента 91616 |в 6/8 32 16 в в) 44 св вв
Р. аегидіпоза| АВК-
Месотозв о резистентна 1632) 32 16 16| в (ва тв |в 4 (4 | 4 |в |в 1) Назва кожної з тестованих бактерій наступна: 5. аигеи5: Зіарпуіососсив айгецв, Е. Таесішт:
Епіегососсив Таєсішт, БЕ. соїї: Ев5сПегіспіа соїї, К. рпеитопіа: Кіерзівйа рпештопіа, А. раштаппії: акінетобактерія рашитаппії, 5. тагсезсеп5: беїтайа тагсеб5сеп5, Р. аегидіпоза:
Реєидотопаз аєгидіпоза. 1) Характеристики кожної з тестованих бактерій наступні: Чутлива бактерія: штами, що проявляють чутливість до антибіотиків, МЕ5А: резистентна до метициліну 5арпуіососсив5 ацгеи5, КРО-продукуючий штам: КіІерзівІа рпештопіае карбапенемаза-продукуючий штам,
МОМ-продукуючий штам: Мем раїйі металло-В-лактамаза-продукуючий штам, МОКА: резистентна до множини лікарських засобів акінетобактерія, АМК-резистентна: резистентна до амікацину, ЗМ-резистентна: резистентна до гентаміцину, АВК-резистентна: резистентна до арбекацину. 2) Абревіатура сполук у даній таблиці відповідає абревіатурі сполук, зазначених у заголовку кожного із прикладів даного опису, наведеній в дужках.
ІО6ЗЗІ
Таблиця З
Скорочена назва тестованих бактерій ОБ РА|оє|вв ВВ ВІВ в в
Абревіатура сполук?) 9
З. ацйгейві| Чутлива
З. айгейв 8. ашеив МЕ490Ї МАБА 4|4|4 8|8|4|4|4|4|8|8 8/4 44
Е. Таєсійт пес 0 1е переве ве ме ее го
Е. соїїї Чутлива
К. рпештопіае) те одукуючий 11211211: |1|ч|1|212|212|1141411| 1
АТСС ВАА-1705| "РОДУКУ штам
КМ. рпеитопіає МОМ.
АТСС ВАА-2146 продукуючий|0,5|211 11 | 1 1 1 1 105 1 211 2|1 1 штам
А. райтапгпії дтосвАдтю МОНА |4|в|е|в е я в|в|я в ав «4 в 5. тагсезсепві АМК-
Три резстента | |8|4|8 8 в|8|8|4 в в/в в в 5. тагсезсепв| М- омела (резитента|2 8|4|4 44844 я вв 44
Р. аегидіпоза| Чутлива лог оадеря 2 5|4 8 4|4|4 2 «| 4|4|2 в
Р. аегидіпоза| АМК- рлотієМеїе о ресистента | 214 494 |4| 444 ||| «|| «| в.
Р. аегидіпоза| АМК-
Ммесі/лоу 0 резистента|4|4|8 16/45/4858 4 я 2 |в
Р. аегидіпоза| АВК-
Ммесотоз | резистента | 212) 8 |16|4|4| 85 в|в|е|в|я яв 1) Назва кожної з тестованих бактерій наступна: 5. аигеи5: Зіарпуіососсив айгецв, Е. Таесішт:
Епівегососсив Таєсішт, БЕ. соїї: Ев5сПегіспіа соїї, К. рпеитопіа: КіІерзієїа рпеитопіа, А. рашитаппії: акінетобактерія Баштаппії, 5. тагсебвсеп5: Зеїгтайа тагсеб5сеп5, Р. аегидіпоза:
Реєидотопаз аєгидіпоза. 1) Характеристики кожної з тестованих бактерій наступні: Чутлива бактерія: штами, що проявляють чутливість до антибіотиків, МА5ЗА: резистентна до метициліну 5іарпуіососсив5 ацгеи5, КРО-продукуючий штам: КіІерзівІа рпештопіае карбапенемаза-продукуючий штам,
МОМ-продукуючий штам: Мем раїйі металло-В-лактамаза-продукуючий штам, МОКА: резистентна до множини лікарських засобів акінетобактерія, АМК-резистентна: резистентна до амікацину, ЗМ-резистентна: резистентна до гентаміцину, АВК-резистентна: резистентна до арбекацину. 2) Абревіатура сполук у даній таблиці відповідає абревіатурі сполук, зазначених у заголовку кожного із прикладів даного опису, наведеній в дужках.
(О6З41
Таблиця 4
Скорочена назва тестованих
Абревіатура сполук? р з. ацгеив| Чутлива 5. айгеив
АМ4220/рМ5 | МА5А 1141211105111212)1 11 1 1 1 64 | 0,5 520 5. айгеив
Меаюсмава в)8/8і4|)2 8 в|в|2)|2 44 | ве |на ва
Е. Таесіит дтост 8 6|8 44) в|в в 4|4| 4 в/з в
Е. соїї Чутлива умови бактерія 0511111105105/1)11051110510510510,51025 о опеитопіае КРО-
АТСС ВАД- продукуючий 1 2111211 1 211 1 1 1 1 16 З2 2 1705 штам о опеитопіае МОМ.
АТСС ВАДА. продукуючий 1121112105105111110,51110,51|0,5)| 564 | 564 |) 564 штам 2146
А. Браштаппії
АТСС ВААЗ МОВА 4 4 4|4|4|4)| 4 16 32 | 64 | 564 1710 тн-0447 резистентна
СсМв944 резистентна
Р. аегидіпоза Чутлива рас сашейн | 4|84 | 4 4|4|2|2 4|4|2| 2
Р. аєпгодіпоза АМК- рАСл/ЄМсте резистента | 28 4|4| 4148 44 4 || в ви в
Р. аєпгодіпоза АМК-
Ммесі770, рентна | 8|4 8|4| 488 4 4|8|8/ я з в
Р. аепідіпоза АВК- мебо1оерезнстента | 4 (16 8|8| 8 | 4 8|4|4|4 8 | в |в | «ва | «ва 1) Назва кожної з тестованих бактерій наступна: 5. айгеи5: арпуіососсив ацйгецв5, Е. Таесійт:
Ептіегососсив Таесійт, ЕЕ. соїї: ЕвсПегіспіа соїї, К. рпештопіа: Кіерзієїа рпештопіа, А. рашитаппії: акінетобактерія Баштаппії, 5. тагсебвсеп5: Зеїгтайа тагсеб5сеп5, Р. аегидіпоза:
Реєидотопаз аєгидіпоза. 1) Характеристики кожної з тестованих бактерій наступні: Чутлива бактерія: штами, що проявляють чутливість до антибіотиків, МЕ5А: резистентна до метициліну Біарпуіососси5 ацгеи5, КРО-продукуючий штам: КіІерзівІа рпештопіае карбапенемаза-продукуючий штам,
МОМ-продукуючий штам: Мем раїйі металло-В-лактамаза-продукуючий штам, МОКА: резистентна до множини лікарських засобів акінетобактерія, АМК-резистентна: резистентна до амікацину, ЗМ-резистентна: резистентна до гентаміцину, АВК-резистентна: резистентна до арбекацину. 2) Абревіатура сполук у даній таблиці відповідає абревіатурі сполук, зазначених у заголовку кожного із прикладів даного опису, наведеній в дужках. 3) Сполуки в трьох стовпцях із правого стовпця являють собою існуючі антибіотики. Нижче наводиться назва кожного з антибіотиків АВК: арбекацин, АМК: амікацин, СМ: гентаміцин.
ІО6З5)
Таблиця 5
Скорочена назва тестованих бактерій | що М Що Шк Що ма мамі КОМАМИ М ім
Абревіатура сполук?) 9
З. ацйгейві| Чутлива
Нчмгго о оаюеря (22 ||| 4 422 я 42 г
З. айгейв вМ4220/рМ552 | МА5А 4121414 21412121414|212 | 1 (9)
З. айгейв
Меаво СмнеА ів) тів з2|за вв в) ввів в
Е. Таєсіит іссей 00 ерере вер ре в реретв | з
Е. соїїї Чутлива
К. рпештопіає| КРО-
АТОС ВАА-продукуючий 2| 24214 1412121211 1111 |1 | 1 1 1705 штам
К. рпештопіаєї МОМ-
АТОС ВААі-продукуючий! 2| 122121 21112111111 1111 | 1 1 2146 штам
А. райтапгпії
АТОС ВАА- МОВА 16 4 4 1710 5. тагсезсеп5і АМК-
Тому резнстента | 8 116 16 160 лв ле ів|1в в вв в/в в в 5. тагсезсеп5і М- 16 4 саМ6944 резистентна
Р. аегпидіпоза| Чутлива лог оашевя (25 19 4|8| 4 4 1в|2г|2 442 22
Р. аегпидіпоза| АМК- рлотієМОІо(резистнта 2 468885 в 44445 42
Р. аегпидіпоза| АМК-
Ммесіїто/ о резистента| 22 8888 44/22 442 22
Р. аегпидіпоза| АВК-
Месото3 | резистента | 4 | 2 21 8|8|8 ||| в|в|я 1) Назва кожної з тестованих бактерій наступна: 5. аигеи5: Зіарпуіососсив айгецв, Е. Таесішт:
Епіегососсив Таесішт, БЕ. соїї: Ев5сПегіспіа соїї, К. рпеитопіа: КіерзіеІа рпештопіа, А. рашитаппії: акінетобактерія Баштаппії, 5. тагсебвсеп5: Зеїгтайа тагсеб5сеп5, Р. аегидіпоза:
Реєидотопаз аєгидіпоза. 1) Характеристики кожної з тестованих бактерій наступні: Чутлива бактерія: штами, що проявляють чутливість до антибіотиків, МЕ5А: резистентна до метициліну Біарпуіососси5 ацгеи5, КРО-продукуючий штам: КіІерзівІа рпештопіае карбапенемаза-продукуючий штам,
МОМ-продукуючий штам: Мем раїйі металло-В-лактамаза-продукуючий штам, МОКА: резистентна до множини лікарських засобів акінетобактерія, АМК-резистентна: резистентна до амікацину, ЗМ-резистентна: резистентна до гентаміцину, АВК-резистентна: резистентна до арбекацину. 2) Абревіатура сполук у даній таблиці відповідає абревіатурі сполук, зазначених у заголовку кожного із прикладів даного опису, наведеній в дужках.
ІО6З6
Таблиця 6 11) - - - - - - - З
Скорочена назва тестованих бактерій І М1-|М1 Мі М1- |М/2-|ІМ/2-| ХА- | ХА УЗ двкз МК см
Абревіатура сполук?) ріа зіа/віа|ь ) бактерія
З. аигеив5 5. аштеив МЕ490 МАБА
Е.їаесіитАТоС19434 | 8188 16 8|32|8| 8/8 8 | 32 8 актерія ! КРО-
К. рпештопіае АТСС . штам ! МОМ-
К. рпештопіае АТСС . штам ре ктстню юні «реа ререоеререонео 5. тагсевсепв ТН-0447 | "МІС 4|їв 4|4 64 | »64 | 32
І резистентна ам-
Б тастетв смена 112151212181515 81818 ! Чутлива
Р. аегидіпоза| АМК- ру резистнта|4|4|2 2 я я я вв в вив ! АМК-
Р. веюїюва МесІттот | озстента | 22 228488 в я зав ! АВК- т аекотеа мово |донсюнта! 21215121 51218 ее ви 1) Назва кожної з тестованих бактерій наступна: 5. аигеи5: Зіарпуіососсив айгецв, Е. Таесішт:
Епівегососсив Таєсішт, БЕ. соїї: Ев5сПегіспіа соїї, К. рпештопіа: Кіерзієїа рпеитопіа, А. рашитаппії: акінетобактерія Баштаппії, 5. тагсебвсеп5: Зеїгтайа тагсеб5сеп5, Р. аегидіпоза:
Реєидотопаз аєгидіпоза. 1) Характеристики кожної з тестованих бактерій наступні: Чутлива бактерія: штами, що проявляють чутливість до антибіотиків, МАЕ5А: резистентна до метициліну 5іарпуіососсив5 ацгеи5, КРО-продукуючий штам: КіІерзівІа рпештопіае карбапенемаза-продукуючий штам,
МОМ-продукуючий штам: Мем раїйі металло-В-лактамаза-продукуючий штам, МОКА: резистентна до множини лікарських засобів акінетобактерія, АМК-резистентна: резистентна до амікацину, ЗМ-резистентна: резистентна до гентаміцину, АВК-резистентна: резистентна до арбекацину. 2) Абревіатура сполук у даній таблиці відповідає абревіатурі сполук, зазначених у заголовку кожного із прикладів даного опису, наведеній в дужках. 3) Сполуки в трьох стовпцях із правого стовпця являють собою існуючі антибіотики. Нижче наводиться назва кожного з антибіотиків АВК: арбекацин, АМК: амікацин, ОМ: гентаміцин.
ІО6З7
Наведені в таблицях 1-6 результати показали, що сполуки даного винаходу мають антибактеріальну активність як проти грампозитивних, так і проти грамнегативних бактерій.
Також було продемонстровано, що сполуки даного винаходу мають сильну протимікробну активність проти резистентних штамів або малочутливих штамів біарпуіососсиб5 ашгеив,
КІебзіва рпештопіає, акінетобактерій, Зеїгтайа і Роендотопах аеєегидіпоза, які є резистентними або малочутливими до існуючих антибіотиків, таких як арбекацин (АВК), амікацин (АМК) і гентаміцин (СМ).

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, представлена загальною формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль: ЇХімічна формула 11) 11 вев'н во ве ще вно ен І ера нм МН. д2 ша я в Мн З в! Кк 0) де В' являє собою атом водню або гідроксильну групу, В2 являє собою атом водню або аміногрупу, ВЗ являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу або аміногрупу, В" являє собою атом водню, атом галогену або аміногрупу, де К! ії КЕ" можуть разом утворювати подвійний зв'язок, В» являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу, Ве являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу, В' являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу, В? являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу, ВУ ї ВС, кожний незалежно, являють собою атом водню, С.-валкільну групу, аміно-С:-валкільну групу, гуанідино-С:і-єалкільну групу, аміно-Сз-7;7циклоалкільну групу, аміно-Сз-;7циклоалкіл-С1- валкільну групу, амідиногрупу, азетидиногрупу, необов'язково заміщену С.:-валкільною групою, гліцильну групу, саркозильну групу, І -аланільну групу, О-аланільну групу, І-серильну групу, О- серильну групу, В-аланільну групу, І -ізосерильну групу або О-ізосерильну групу; і В" являє собою атом водню, гідроксильну групу або атом фтору, за винятком випадків, коли (і) В», ВВ ї КЕ" являють собою гідроксильні групи, К", 82, Ве, Ве, Ве, В", В» ії КЕ"? являють собою атоми водню, (її) А", В», ВАЗ ї Е" являють собою гідроксильні групи, К2, ВЗ, ВУ, А, В", ВУ ї ЕК"? являють собою атоми водню.
2. Сполука за п. 1, представлена формулою (1-1), або її фармацевтично прийнятна сіль: ЇХімічна формула 21 в! в Нам То он ій пе) МН 7 ни МНо ваг ол м, Кк е (1) Зо де В' являє собою атом водню або гідроксильну групу, В2 являє собою атом водню або аміногрупу, ВЗ являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу або аміногрупу, В" являє собою атом водню, атом галогену або аміногрупу, де К' і Е" можуть разом утворювати подвійний зв'язок, В» являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу, Ве являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу, В' являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу, В? являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу; і А" являє собою атом водню, гідроксильну групу або атом фтору, за винятком випадків, коли () В», АВ ї 2" являють собою гідроксильні групи, КЕ", В, ВЗ, В", Ве ї К" являють собою атоми водню,
(і) В", А», ВВ ї К" являють собою гідроксильні групи, К2, ВЗ, Ви, Ве ї К" являють собою атоми водню.
3. Сполука за п. 1, представлена загальною формулою (1-2), або її фармацевтично прийнятна сіль: ЇХімічна формула ЗІ 1 т МН он вт МО о 6) нам МН р2 нКл нн З в й (аг) де В' являє собою атом водню або гідроксильну групу, В? являє собою атом водню або аміногрупу, ВЗ являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу або аміногрупу, В" являє собою атом водню, атом галогену або аміногрупу, де К! ії КЕ" можуть разом утворювати подвійний зв'язок, В" являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу, ВУ? являє собою атом водню, гідроксильну групу або аміногрупу, В? являє собою атом водню, С:-валкільну групу або аміно-С.і-валкільну групу, В? являє собою Сі-валкільну групу, аміно-С:-єалкільну групу, гуанідино-Сі-валкільну групу, аміно-Сз;7циклоалкільну групу, аміно-Сз-7циклоалкіл-Сівалкільну групу, амідиногрупу, азетидиногрупу, необов'язково заміщену С:і-валкільною групою, гліцильну групу, саркозильну групу, І-аланільну групу, ЮО-аланільну групу, Г-серильну групу, О-серильну групу, В-аланільну групу, І -ізосерильну групу або р-ізосерильну групу; і А" являє собою атом водню або гідроксильну групу.
4. Сполука за п. 1, представлена загальною формулою (1-4), або її фармацевтично прийнятна сіль: ЇХімічна формула 5) но чохла здо ОН но З МН о о нам 3 МН: д2 ж є (4) де В' являє собою атом водню або гідроксильну групу, В2 являє собою атом водню або аміногрупу, ВЗ являє собою атом водню, атом галогену, гідроксильну групу або аміногрупу, Зо В" являє собою атом водню, атом галогену або аміногрупу; і де К! ії КЕ" можуть разом утворювати подвійний зв'язок, за винятком випадків, коли (І) В", Ве, ВЗ ї Е" являють собою атоми водню, (ї) А! являє собою гідроксильну групу, і 2, ВЗ ї Е" являють собою атоми водню.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де дана сполука являє собою: Б-епіапраміцин, Б-дезоксі-5-епі-5-фторапраміцин, б-дезоксі-5-епіапраміцин, 5,6-дидезокси-5-фторапраміцин, Б-аміно-5-дезоксі-5-епіапраміцин, Б-аміно-5-дезоксіапраміцин, б-аміно-5,6-дидезокси-5,6-діепі-2-фторапраміцин, Б-аміно-5,6-дидезоксіапраміцин, 5,6"-дидезоксіапраміцин,
5,3"-дидезоксіапраміцин, 3"-дезоксі-5-епіапраміцин, 5,3"-дидезоксі-5-епі-5--фторапраміцин, 6,3"-дидезоксі-5-епіапраміцин, 5,6,3"-тридезоксіапраміцин, Б-аміно-5,3"-дидезоксі-5-епіапраміцин,
Б5.2"-дидезокси-5,3"-діепі-5-фторапраміцин, 5,3"-діепіапраміцин, 6,6"-дидезоксі-5-епіапраміцин, Б-ено-5,6,6"-тридезоксіапраміцин, 5,6,6"-тридезоксіапраміцин, Б5-дезокси-4"-М-метилапраміцин, д4и-М-(2-аміноетил)-5-дезоксіапраміцин, 47-М-(З-амінопропіл)-5-дезоксіапраміцин, Б-дезокси-4"-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)лапраміцин, 4"-дезаміно-5-дезокси-4"-гуанідиноапраміцин, Б-епі-4"-М-метилапраміцин, д4ди-М-(2-аміноетил)-5-епіапраміцин, 4"-М-(З-амінопропіл)-5-епіапраміцин, 47-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)-5-епіапраміцин, 4"-дезаміно-5-епі-4"-гуанідиноапраміцин, 4"-дезаміно-5-дезоксі-5-епі-5-фтор-4"-гуанідиноапраміцин, 5,6-дидезокси-4"-М-метилапраміцин, 47-М-(2-аміноетил)-5,6-дидезоксіапраміцин, 47-М-(З-амінопропіл)-5,6-дидезоксіапраміцин, 4"-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)-5,6-дидезоксіапраміцин, 4"-дезаміно-5,6-дидезокси-4"-гуанідиноапраміцин, б-дезоксі-5-епі-4"-М-метилапраміцин, 4"-М-(2-аміноетил)-6-дезоксі-5-епіапраміцин, Зо 47-М-(З-амінопропіл)-6-дезоксі-5-епіапраміцин, 4"-дезаміно-6-дезоксі-5-епі-4"-гуанідиноапраміцин, 47-М-(1,3-діамінопропан-2-іл)-5,6"-дидезоксіапраміцин, 4"-дезаміно-5,6"-дидезокси-4"-гуанідиноапраміцин, 4"-дезаміно-5,3"-дидезокси-4"-гуанідиноапраміцин, Б-епі-4"-М-гліцилапраміцин, Б-епі-4"-М-саркозилапраміцин, 47-М-(І-аланіл)-5-епіапраміцин, Б-епі-4"-М-(І -серил)апраміцин, 4и-М-(р-аланіл)-5-епіапраміцин, Б-епі-4"-М-(І -ізосерил)апраміцин, Б-епі-4"-М-(О-ізосерил)апраміцин, б-дезоксі-5-епі-4"-М-гліцилапраміцин, б-дезоксі-5-епі-4"-М-саркозилапраміцин, 47-М-(В-аланіл)-6-дезоксі-5-епіапраміцин, б-дезоксі-5-епі-4"-М-(І -ізосерил)апраміцин, Б-аміно-4"-дезаміно-5-дезоксі-5-епі-4"-гуанідиноапраміцин, Б5-аміно-5-дезоксі-5-епі-4"-М-гліцилапраміцин, Б5-аміно-5-дезоксі-5-епі-4"-М-(І -ізосерил)апраміцин, 4"-дезаміно-3"-дезоксі-5-епі-4"-гуанідиноапраміцин, 4"-дезаміно-5,3"-дидезоксі-5-епі-5-фтор-4"-гуанідиноапраміцин або 2"-дезокси-5,3"-діепіапраміцин.
6. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятну сіль.
7. Фармацевтична композиція за п. б для застосування при профілактиці або лікуванні інфекційного захворювання.
8. Фармацевтична композиція за п. б або 7, де інфекційним захворюванням є сепсис, інфекційний ендокардит, дерматологічні інфекції, інфекції областей хірургічного втручання, ортопедичні інфекції областей хірургічного втручання, респіраторні інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, ентеральні інфекції, перитоніт, менінгіт, офтальмологічні інфекції або бо отоларингологічні інфекції.
9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 6-8, де інфекційне захворювання викликане резистентними до метициліну бактеріями біарпу!ососсиз ацгеив (МА5ЗА), єїарнуососсив айгеийв, ЕзсепПегісніа соїї, КІерзіве!а рпеитопіае або Рзеийидотопаз аєгидіпоза.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при профілактиці або лікуванні інфекційного захворювання.
12. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятної солі при виготовленні лікарського засобу для профілактики або лікування інфекційного захворювання.
13. Спосіб профілактики або лікування інфекційного захворювання, який включає введення терапевтично ефективної дози сполуки за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятної солі тварині, включаючи людину.
14. Протимікробний засіб, який містить сполуку за будь-яким з пп. 1-5 або її фармацевтично прийнятну сіль. 0 КомпютернаверсткаА, Крижанівський (00000000 ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
UAA201802040A 2015-07-30 2016-07-29 Новий ефективний аміноглікозидний антибіотик проти бактерій із множинною лікарською резистентністю UA123629C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015151250 2015-07-30
PCT/JP2016/072400 WO2017018528A1 (ja) 2015-07-30 2016-07-29 多剤耐性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123629C2 true UA123629C2 (uk) 2021-05-05

Family

ID=57884581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201802040A UA123629C2 (uk) 2015-07-30 2016-07-29 Новий ефективний аміноглікозидний антибіотик проти бактерій із множинною лікарською резистентністю

Country Status (20)

Country Link
US (2) US10617704B2 (uk)
EP (2) EP3330275A4 (uk)
JP (1) JP6938376B2 (uk)
KR (1) KR102590696B1 (uk)
CN (1) CN108026133B (uk)
AR (1) AR105547A1 (uk)
AU (1) AU2016300993B2 (uk)
CL (1) CL2018000228A1 (uk)
CO (1) CO2018001237A2 (uk)
IL (1) IL257151B (uk)
MX (1) MX383996B (uk)
MY (1) MY186959A (uk)
PH (1) PH12018500202B1 (uk)
RU (1) RU2751634C2 (uk)
SA (1) SA518390825B1 (uk)
SG (2) SG10201913231RA (uk)
TW (1) TWI699372B (uk)
UA (1) UA123629C2 (uk)
WO (1) WO2017018528A1 (uk)
ZA (1) ZA201801312B (uk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI699372B (zh) * 2015-07-30 2020-07-21 公益財團法人微生物化學研究會 對多重抗藥性菌有效的新穎胺基配糖體抗生素
JP2020055749A (ja) * 2017-01-27 2020-04-09 公益財団法人微生物化学研究会 多剤耐性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質
WO2018204358A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Wayne State University Apramycin derivatives
JP2021138615A (ja) * 2018-05-31 2021-09-16 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 多剤耐性菌に有効なアミノグリコシド抗生物質の製造方法
KR102811984B1 (ko) * 2021-08-04 2025-05-26 서울대학교산학협력단 신규 아미카신 유도체, 이의 제조방법, 및 이의 항균 용도
CN116462721B (zh) * 2023-04-18 2024-02-02 江南大学 抗菌性氨基糖苷衍生物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4424344A (en) 1980-09-22 1984-01-03 Eli Lilly And Company 2-N-Acylated and 2-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides and process
US4468513A (en) 1980-09-22 1984-08-28 Eli Lilly And Company 2'-N-Acylated and 2'-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides
JPS5782399A (en) 1980-09-22 1982-05-22 Lilly Co Eli 2-deoxystreptamine aminoglycoside derivative and manufacture
JPS5782398A (en) 1980-09-22 1982-05-22 Lilly Co Eli 2-deoxystreptamine aminoglycoside derivative
US4424345A (en) 1980-09-22 1984-01-03 Eli Lilly And Company 1-N-Acylated and 1-N-alkylated derivatives of 4-O-substituted-2-deoxystreptamine aminoglycosides and process
JPS5772998A (en) * 1980-10-24 1982-05-07 Shionogi & Co Ltd Novel appamycin derivative
JPS5772999A (en) * 1980-10-24 1982-05-07 Shionogi & Co Ltd Novel 5-deoxyapramycin
US4385585A (en) * 1981-10-27 1983-05-31 Copco, Inc. Teakettle having whistle cap
US4360665A (en) * 1981-12-24 1982-11-23 Eli Lilly And Company 4"-N-(Substituted)-apramycin antibiotic derivatives and intermediates therefor
US4379917A (en) * 1981-12-24 1983-04-12 Eli Lilly And Company 6"-(Substituted)-apramycin antibiotic derivatives and intermediates and starting materials therefor
US4458065A (en) 1983-02-17 1984-07-03 Eli Lilly And Company 7-N-(Substituted-apramycin antibiotic derivatives and intermediates therefor
CA2644172A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 E.I. Du Pont De Nemours And Company Processes for chemical synthesis of lipochitooligosaccharides
KR101458223B1 (ko) * 2006-06-02 2014-11-04 자이단호진 비세이부쯔 가가꾸 겡뀨까이 신규한 아미노글리코시드계 항생물질
KR101296099B1 (ko) 2007-11-21 2014-02-26 아카오젠, 인코포레이티드 항균성 아미노글리코사이드 동족체
TWI472521B (zh) 2008-07-17 2015-02-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法
EP2616079B1 (en) 2010-09-13 2015-10-14 University of Zürich Treatment of bacterial infectious diseases
WO2013191550A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 Rijksuniversiteit Groningen Regioselective diazotation of aminoglycosides
RU2491921C1 (ru) 2012-07-11 2013-09-10 Общество с ограниченной ответственностью "Опытно-технологическая фирма "Этрис" Способ лечения мастита у коров в сухостойный период
TWI699372B (zh) * 2015-07-30 2020-07-21 公益財團法人微生物化學研究會 對多重抗藥性菌有效的新穎胺基配糖體抗生素

Also Published As

Publication number Publication date
CO2018001237A2 (es) 2018-05-10
US20180214470A1 (en) 2018-08-02
AR105547A1 (es) 2017-10-11
CN108026133A (zh) 2018-05-11
PH12018500202A1 (en) 2018-07-30
KR102590696B1 (ko) 2023-10-18
BR112018001849A2 (pt) 2018-09-18
ZA201801312B (en) 2019-07-31
US11135234B2 (en) 2021-10-05
EP3330275A1 (en) 2018-06-06
RU2751634C2 (ru) 2021-07-15
IL257151A (en) 2018-03-29
EP3330275A4 (en) 2018-12-05
AU2016300993B2 (en) 2020-07-02
SG11201800510WA (en) 2018-02-27
MX2018001022A (es) 2018-05-17
KR20180043791A (ko) 2018-04-30
EP3498723A1 (en) 2019-06-19
CL2018000228A1 (es) 2018-08-24
SG10201913231RA (en) 2020-03-30
RU2018107150A (ru) 2019-08-29
NZ740037A (en) 2024-08-30
WO2017018528A1 (ja) 2017-02-02
SA518390825B1 (ar) 2021-06-01
JP6938376B2 (ja) 2021-09-22
IL257151B (en) 2021-01-31
RU2018107150A3 (uk) 2019-12-27
TWI699372B (zh) 2020-07-21
US20200155582A1 (en) 2020-05-21
US10617704B2 (en) 2020-04-14
CA2993425A1 (en) 2017-02-02
AU2016300993A1 (en) 2018-02-15
PH12018500202B1 (en) 2022-02-18
MY186959A (en) 2021-08-26
TW201718616A (zh) 2017-06-01
HK1254239A1 (zh) 2019-07-12
JPWO2017018528A1 (ja) 2018-05-17
MX383996B (es) 2025-03-14
CN108026133B (zh) 2021-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123629C2 (uk) Новий ефективний аміноглікозидний антибіотик проти бактерій із множинною лікарською резистентністю
JP7301918B2 (ja) 多環式カルバモイルピリドン化合物およびその薬学的用途
SK282950B6 (sk) Deriváty alfa-D-neuramínovej kyseliny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prípravky na ich báze
EP3252053A1 (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
US11718645B2 (en) Macrocyclic therapeutic agents, methods of manufacture, and methods of treatment
WO2011143497A1 (en) Aminoglycoside derivatives
US10961278B2 (en) Vancomycin derivative, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof
CA2791257A1 (en) Guanidinylated aminoglycoside-lipid conjugates
FI103576B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen kiteisen karbapeneemijohdannais en valmistamiseksi
WO2020185999A1 (en) Cyclic peptide antibiotics
US20120058989A1 (en) Antibacterial fluoroquinolone analogs
US7759482B2 (en) Aminoglycosides as antibiotics
AU736668B2 (en) Novel 3, 5, and/or 6 substituted analogues of swainsonine, processes for their preparation and their use as therapeutic agents
JP4718449B2 (ja) コルヒチン類似体
JP2020055749A (ja) 多剤耐性菌に有効な新規アミノグリコシド抗生物質
CA2993425C (en) Effective aminoglycoside antibiotic for multidrug-resistant bacteria
US20100048512A1 (en) Radiation protection drug containing tocopherol or tocotrienol compound ester derivative as active ingredient
BR112018001849B1 (pt) Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto
JP2021178793A (ja) 超多剤耐性グラム陰性菌に有効な新規アミノ配糖体抗菌剤
HK1254239B (zh) 有效对抗多药耐药细菌的新的氨基糖苷抗生素
HK40021892A (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
HK1227856A1 (en) Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use