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WO2008003858A2 - Utilisation de dérivés d'imidazo[1, 2-a]pyridine-2-carboxamides en thérapeutique - Google Patents

Utilisation de dérivés d'imidazo[1, 2-a]pyridine-2-carboxamides en thérapeutique Download PDF

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WO2008003858A2
WO2008003858A2 PCT/FR2007/001127 FR2007001127W WO2008003858A2 WO 2008003858 A2 WO2008003858 A2 WO 2008003858A2 FR 2007001127 W FR2007001127 W FR 2007001127W WO 2008003858 A2 WO2008003858 A2 WO 2008003858A2
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WO
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sub
formula
compound
treatment
prevention
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PCT/FR2007/001127
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English (en)
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Inventor
Jean-François Peyronel
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Priority to CA002656363A priority patent/CA2656363A1/fr
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Definitions

  • the present invention relates to the therapeutic application of imidazo [1,2-a] pyridine-2-carboxamide derivatives in the treatment or prevention of diseases involving nuclear Nurr-1 receptors also called NR4A2, NOT, TINUR , RNR-I, and HZF3.
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent a hydrogen atom and X is a phenyl group optionally substituted by one or more groups chosen independently of one another from the following halogen atoms or groups;
  • Ra and Rb are independently of each other, hydrogen, (Ci-C 6 ) alkyl or form with the nitrogen atom a 4- to 7-membered ring, in the base or salt state of acid addition for the preparation of a medicament for the treatment and prevention of diseases in which the NOT receptor is involved.
  • a first group of compounds consists of compounds for which:
  • R 3 is methyl and X is unsubstituted phenyl; or R 1 is methyl and X is unsubstituted phenyl in the form of a base or an acid addition salt.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts may be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts other acids useful, for example, for the purification or isolation of compounds of formula
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the compounds of general formula (T) can be prepared according to the process described in Scheme 1.
  • Lane A consists in preparing the 2-amino-pyridines of formula (IT) according to the methods known to those skilled in the art and in forming the imidazo [1,2- ⁇ ] pyridine ring by condensation on a 2-oxo derivative.
  • -N-aryl-propionamide (HT) wherein HaI represents a chlorine, bromine or iodine atom and X is defined as above by analogy with the methods described by JJ. Bourguignon et al. in Aust. J. Chem., 1997, 50, 719-725 and J.G. Lombardino, J. Org. Chem. (1965), 30 (7), 2403 for example.
  • TU 2-oxo-N-arylpropionamide
  • the second synthesis route B, C consists in coupling an imidazopyridine-2-carboxylic acid or one of its derivatives, of formula (IV) in which Y is OH, or halogen or Q-C 6 ) alkoxy with an arylamine X - ⁇ H2 (VI) wherein X is defined as above according to methods known to those skilled in the art.
  • the acid may be converted beforehand into one of its reactive derivatives such as acid halide, anhydride, mixed anhydride or activated ester and then reacted with the amine (VI) in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine or pyridine, in an inert solvent such as THF, DMF or dichloromethane.
  • the coupling can also be carried out in the presence of a coupling agent such as CDI, EDCI, HATU or HBTU under the same conditions without isolating a reactive intermediate.
  • a coupling agent such as CDI, EDCI, HATU or HBTU
  • the amine (VI) can be reacted with an ester of the acid of formula (IV) in the presence of a catalyst such as trimethylaluminum according to the method of Weinreb, S. et al (Tet Lett (1977). ), 18, 4171) or zirconium terbutylate.
  • imidazopyridine-2-carboxylic acids and their derivatives of formula (IV) can be obtained by condensing the appropriate 2-aminopyridines on an ester of 3-halo-2-oxo-propionic acid according to the method described by JG Lombardino in J. Org. Chem., 30 (7), 2403 (1965), then deprotecting the ester to acid and converting the acid if appropriate to one of its derivatives.
  • the products of formula (I) may be subjected, if desired and if necessary, to obtain products of formula (I) or may be converted into other products of formula (I) in one or more of the reaction reactions. following, in any order: a) a hydroxyl functional conversion reaction to alkoxy function, b) a catalytic coupling reaction of a halogen derivative and an organometallic derivative such as stannic or boronic to introduce a methyl substituent, ) a reaction of protection of the reactive functions, d) a reaction of elimination of the protective groups that can carry the protected reactive functions, e) a salification reaction with a mineral or organic acid or a base to obtain the corresponding salt, f ) a resolving reaction of the racemic enantiomeric forms, said products of formula (I) thus obtained being, if appropriate, in all the isomeric forms possible; racemic, enantiomeric and diastereoisomeric
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests for determining their modulatory effect on NOT.
  • EC50's are between 0.01 and 1000 nM. The tests were carried out according to the procedure described below.
  • the Neuro-2A cell line comes from a standard commercial source (ATCC).
  • ATCC American Type Culture Collection
  • N2A-8NBRE cells were cultured to confluence in 75 cm 2 culture flasks containing DMEM supplemented with 10% fetal calf serum, 4.5 g / L glucose and 0.4 mg / ml Geneticin. After one week of culture, the cells are recovered with 0.25% trypsin for 30 seconds and then resuspended in DMEM without phenol red containing 4.5 g / l of glucose, 10% of delipidated serum Hyclone and deposited in white plates. well transparent background.
  • the cells are deposited at a rate of 60,000 per well in 75 ⁇ L for 24 hours before the addition of the products.
  • the products are applied in 25 ⁇ l and incubated for a further 24 hours.
  • an equivalent volume (100 ⁇ L) of Steadylite is added to each well, then wait 30 minutes to obtain a complete lysis of the cells and the maximum production of the signal.
  • the plates are then measured in a microplate luminescence counter after being sealed with an adhesive film.
  • the products are prepared in the form of stock solution at 10 -2 M, then diluted in 100% DMSO.Each concentration of product is diluted beforehand in culture medium before incubation with the cells thus containing 0.625% final of DMSO.
  • Compounds Nos. 1 and 2 showed an EC 50 of 5.5 nM and 17 nM, respectively.
  • the direct binding between compounds of the invention and the human NOT receptor was evaluated using SPR (surface plasmon resonance) technology.
  • SPR surface plasmon resonance
  • the protein is immobilized covalently to the matrix and the molecule to be studied is injected into the chamber containing the sensor chip.
  • the signal is directly proportional to the amount of product attached to the protein.
  • the binding assays were performed in a BIACORE S51 instrument (Biacore Inc., Piscataway NJ).
  • the entire GST-NOT protein (NOT-FL) was provided by Invitrogen (PV3265).
  • the ligand binding domain of NOT was expressed and purified as described in Nature 423, 555-560.
  • CM5 sensor chip Biacore Inc.
  • HBS-N buffer 10 mM HEPES, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, pH 7.4
  • the stock solutions of the compounds to be studied at 1.5 mM in DMSO are serially diluted in elution buffer (50 mM HEPES pH8, 150 mM NaCl, 10 mM MgCl 2 , 2% DMSO, 1 mM DTT) at room temperature. concentrations ranging from 3.75 at 0.1 ⁇ M. Each concentration of product is injected at 4 ° C. for 1 minute at 30 ⁇ l / min. The dissociation was recorded for 5 minutes without any other procedure of regeneration of the surface. The signals obtained are corrected by testing each product concentration on an unmodified (white) dextran surface. The signal due to the migration buffer is deduced from the total signal ("double referencing") as well as the effect of the DMSO. The signal analysis is performed using the Biacore S51 analysis software (version 1.2.1). The compounds are then classified according to their maximum binding level and kinetic binding parameters to the immobilized protein.
  • compound No. 1 has a medium affinity.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments for their therapeutic application in the treatment or prevention of diseases involving NOT receptors.
  • These drugs find their therapeutic use, especially in the treatment and prevention of neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's, tauopathies (eg, supranuclear progressive paralysis, fronto-temporal dementia, corticobasal degeneration, Pick's disease), multiple sclerosis; brain trauma such as ischemia and head trauma and epilepsy; psychiatric illnesses such as schizophrenia, depression, substance dependence; attention deficit disorder and hyperactivity disorder; inflammatory diseases such as vascular diseases, atherosclerosis, inflammation of the joints, osteoarthritis, rheumatoid arthritis osteoarthritis, allergic inflammatory diseases such as asthma and finally the treatment of osteoporosis, cancers.
  • These compounds could also be used as a treatment associated with stem cell transplants and / or transplants.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, can to be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of pharmaceutically acceptable salts thereof.

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Abstract

L'utilisation de composés répondant à la formule (I), dans laquelle R<SUB>1,</SUB> R<SUB>2,</SUB> R<SUB>3</SUB> et R<SUB>4</SUB> sont hydrogène et X un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants halogène, (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alcoxy, (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alkyle, cyclo(C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alkyle(C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alkyle, cyclo(C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alkyle(C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alcoxy, NRaRb; ou R<SUB>2 </SUB>est chlore et X est un para-fluoro-phényle; ou R<SUB>3</SUB> est un méthyle et X est un groupe phényle non substitué; ou R<SUB>1</SUB> est un méthyle et X est un groupe phényle non substitué, Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (C<SUB>1</SUB>-C<SUB>6</SUB>)alkyle ou forment avec l'atome d'azote un cycle de 4 à 7 chaînons, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pour la préparation d'un médicament pour le traitement et la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur NOT est impliqué.

Description

UTILISATION DE DÉRIVÉS D1HvDD AZO[1, 2-α]PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES EN
THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à l'application en thérapeutique de dérivés d'imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires Nurr-1 aussi appelés NR4A2, NOT, TINUR, RNR-I, et HZF3.
La présente invention a pour objet l'utilisation de composés répondant à la formule (I) :
Figure imgf000002_0001
dans laquelle
Ri, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et X un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants halogène, (Ci-
C6)alcoxy, (CrC6)alkyle, cyclo(Ci-C6)alkyle(CrC6)alkyle, cyclo(Ci-C6)alkyle(C1-C6)alcoxy, NRaRb; ou R2 est chlore et X est un para-fluoro-phényle ; ou R3 est un méthyle et X est un groupe phényle non substitué ; ou R1 est un méthyle et X est un groupe phényle non substitué
Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (Ci-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote un cycle de 4 à 7 chaînons, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pour la préparation d'un médicament pour le traitement et la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur NOT est impliqué.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué des composés pour lesquels :
R3 est un méthyle et X est un groupe phényle non substitué ; ou Ri est un méthyle et X est un groupe phényle non substitué à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule
(I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :
N-phénylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
6-Chloro~N-(4-fluorophényl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide N-(2-bromo-4,6-difluorophényl)-5-méthylimidazo [ 1 ,2-α]pyridme-2-carboxamide
N-(4-azepan-l-ylphényl)-5-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(5-chloro-2,4-diméthoxyphényl)-5-méthylimidazo[l,2-β]pyridine-2-carboxamide
N-(2-méthoxy-5-méthylphényl)-7-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(3-fluorophényl)-7-méthylimidazo[ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide N-(2-fluorophényl)-7-méthylimidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(4-fluorophényl)-7-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(2,5-diéthoxyphényl)-7-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(2,4-diméthoxyphényl)-7-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(3,5-diméthoxyphényl)-7-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide N-(3 -méthoxyphényl)-7-méthylimidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(2-éthoxyphényl)-7-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
7-Méthyl-N-(2-méthylphényl)imidazo[l,2-β]pyridine-2-carboxamide
N-(4-méthoxyphényl)-7-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
7-Méthyl-N-(2-piperidin-l-ylphényl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide N-(2,5-diméthoxyphényl)-7-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(2-méthoxyphényl)-7-méthylimidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(4-aminophényl)-7-méthylimidazo [ 1 ,2-β]pyridine-2-carboxamide
N-(2-fluorophényl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(4-piperidm-l-ylphényl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide N-(3 -chloro-4-fluorophényl)imidazo [ 1 ,2-β]pyridine-2-carboxamide
N-(4-bromo-3-méthylphényl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(2-isopropyl-6-méthylphényl)imidazo[l,2-β]pyridine-2-carboxamide
N-(2-piperidin-l-ylphényl)imidazo[l,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(3 -éthylphényl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridme-2-carboxamide N-(5 -chloro-2-piperidin- 1 -ylphényl)imidazo [ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide
N-(2-chlorophényl)imidazo[ 1 ,2-α]pyridine-2-carboxamide 6,8-Dichloro-N-[4-(diméthylammo)phényl]imidazo[l,2-β]pyridine-2-carboxamide.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (T) selon le procédé décrit dans schéma 1.
Figure imgf000004_0001
La voie A consiste à préparer les 2-amino-pyridines de formule (IT) selon les méthodes connues de l'homme du métier et à former le cycle imidazo [l,2-α]pyridine par condensation sur un dérivé de 2-oxo-N-aryl-propionamide (HT) dans lequel HaI représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X est défini comme précédemment par analogie avec les méthodes décrites par J-J. Bourguignon et coll. dans Aust. J. Chem.1997, 50, 719-725 et par J.G. Lombardino, J. Org. Chem. (1965), 30(7), 2403 par exemple. Les dérivés halogènes de 2-oxo-N-aryl-propionamide (TU) peuvent être obtenus selon la méthode décrite par R. Kluger et coll. dans J. Am. Chem. Soc, (1984) 106(14), 4017.
La seconde voie de synthèse B, C consiste à coupler un acide imidazopyridine-2- carboxylique ou l'un de ses dérivés, de formule (IV) dans laquelle Y est OH, ou halogène ou Q- C6)alcoxy avec une arylamine X-ΝH2 (VI) dans laquelle X est défini comme précédemment selon des méthodes connues de l'homme du métier. Ainsi l'acide peut être préalablement converti en un de ses dérivés réactifs tel que halogènure d'acide, anhydride, anhydride mixte ou ester activé puis mis en réaction avec l'aminé (VI) en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvant inerte tel que le THF, le DMF ou le dichlorométhane. Le couplage peut également être réalisé en présence d'un agent de couplage tel que CDI, EDCI, HATU ou HBTU dans les mêmes conditions sans isoler d'intermédiaire réactif. Alternativement on peut faire réagir l'aminé (VI) avec un ester de l'acide de formule (TV) en présence d'un catalyseur tel que le triméthylaluminium selon la méthode de Weinreb, S. et coll (Tet. Lett. (1977), 18, 4171) ou le terbutylate de zirconium. Les acides imidazopyridine-2- carboxyliques et leurs dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus en condensant les 2- aminopyridines appropriées sur un ester de l'acide 3-halogèno-2-oxo-propionique selon la méthode décrite par J.G. Lombardino dans J. Org. Chem., 30(7), 2403 (1965), puis en déprotégeant l'ester en acide et convertissant le cas échéant l'acide en l'un de ses dérivés.
Les produits de formule (I), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou être tranformés en d'autres produits de formule (I) à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, b) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé halogène et d'un dérivé organométallique tel que stannique ou boronique pour introduire un substituant méthyle, c) une réaction de protection des fonctions réactives, d) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, e) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans le schéma 1, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur sur NOT.
Evaluation de l'activité in vitro sur cellules N2A
Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur une lignée cellulaire (N2A) exprimant de manière endogène le récepteur de souris Nurrl et transfectée de manière stable avec l'élément de réponse liant NOT (NBRE) couplé au gène rapporteur luciférase.
Les EC50 sont comprises entre 0,01 et 1000 nM. Les essais ont été réalisés selon le mode opératoire décrit ci dessous.
La lignée cellulaire Neuro-2A provient de source commerciale standard (ATCC). Le clone Neuro-
2A a été obtenu à partir d'une tumeur spontannée provenant d'une souche de souris A albino par R.J Klebe et col. Cette lignée Neuro-2A est ensuite stablement transfectée avec 8NBRE- luciférase. Les cellules N2A-8NBRE sont cultivées jusqu'à confluence dans des flacons de culture de 75 cm2 contenant du DMEM supplémenté par 10% de sérum foetal de veau, 4.5 g/L de glucose et 0.4 mg/ml de Généticine. Après une semaine de culture les cellules sont récupérées par de la trypsine 0.25% pendant 30 secondes puis remises en suspension dans du DMEM sans rouge de phénol contenant 4.5g/L de glucose, 10% de sérum délipidé Hyclone et déposées dans des plaques blanches 96 puits fond transparent. Les cellules sont déposées à raison de 60.000 par puit dans 75 μL pendant 24 heures avant l'addition des produits. Les produits sont appliqués dans 25μL et incubés 24 heures supplémentaires. Le jour de la mesure, on ajoute à chaque puit un volume équivalent (lOOμL) de Steadylite, puis attendre 30 minutes pour obtenir une lyse complète des cellules et la production maximale du signal. Les plaques sont ensuite mesurées dans un compteur de luminescence pour microplaques après avoir été scellées par un film adhésif. Les produits sont préparés sous forme de solution stock à 10"2M, puis dilués dans 100% de DMSO. Chaque concentration de produit est préalablement diluée dans du milieu de culture avant incubation avec les cellules contenant ainsi 0.625% final de DMSO. Par exemple, les composés n° 1 et 2 ont montré une EC50 de respectivement 5,5 nM et 17 nM.
Figure imgf000006_0001
Evaluation de la liaison au récepteur humain NOT
La liaison directe entre des composés de l'invention et le récepteur humain NOT a été évaluée en utilisant la technologie SPR (surface plasmon résonance). Dans cet essai la protéine est immobilisée de façon covalente à la matrice et la molécule à étudier est injectée dans la chambre contenant la sensor chip. Le signal est directement proportionnel à la quantité de produit fixé à la protéine. Les essais de liaison ont été réalisés dans un instrument BIACORE S51 (Biacore Inc., Piscataway N.J.). La protéine entière GST-NOT (NOT-FL) a été fournie par Invitrogen (PV3265). Le domaine de liaison au ligand de NOT (His-Thr-NOT 329-598) a été exprimé et purifié comme décrit dans Nature 423, 555-560. Les deux protéines, diluées à une concentration de 20μg/ml dans un tampon acétate pH 5.0 contenant 5 mM de DTT, ont été immobilisées sur une surface de carboxymethyl 5' dextrane (CM5 sensor chip, Biacore Inc.) par couplage aminé en suivant le protocole recommandé par Biacore en éluant par un tampon HBS-N (10 mM HEPES, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, pH 7.4). Approximativement 10000-15000 unités de résonance (RU) des protéines sont capturées sur la surface du sensor chip CM5. Les solutions stock des composés à étudier à 1,5 mM dans le DMSO sont diluées en série dans du tampon d'élution (50 mM HEPES pH8; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl2; 2% DMSO, 1 mM DTT) à des concentrations allant de 3,75 à 0,1 μM. Chaque concentration de produit est injectée à 4°C pendant 1 minute à 30 μl/min. La dissociation a été enregistrée pendant 5 minutes sans autre procédure de régénération de la surface. Les signaux obtenus sont corrigés en testant chaque concentration de produit sur une surface de dextrane non modifiée (blanc). Le signal dû au tampon de migration est déduit du signal total (« double referencing ») ainsi que l'effet du DMSO. L'analyse des signaux est effectuée à l'aide du logiciel d'analyse Biacore S51 (version 1.2.1). Les composés sont ensuite classés en fonction de leur niveau de fixation maximal et de paramètres cinétiques de liaison à la protéine immobilisée.
A titre d'exemple, le composé n°l a une affinité moyenne.
H apparaît donc que les composés selon l'invention ont un effet modulateur de NOT.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments pour leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs NOT. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, les tauopathies (ex. la paralysie progressive supranucléaire, la démence fronto temporale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick), la sclérose en plaque ; les traumatismes cérébraux comme l'ischémie et les traumatismes crâniens et l'épilepsie ; les maladies psychiatriques comme la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance ; les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité ; les maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde ostéoarthrite, maladies inflammatoires allergiques telle que l'asthme et pour finir le traitement de l'ostéoporose, les cancers. Ces composés pourraient être aussi utilisés comme traitement associé à des greffes et/ou transplantations de cellules souches.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
H peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé de formule (I) ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable :
Figure imgf000009_0001
dans laquelle
Ri, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et X un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants halogène, (Q- C6)alcoxy, (Q-QOalkyle, cyclo(CrC6)alkyle(C1-C6)alkyle, cyclo(Ci-C6)alkyle(C1-C6)alcoxy,
NRaRb; ou R2 est chlore et X est un para-fluoro-phényle ; ou R3 est un méthyle et X est un groupe phényle non substitué ; ou Ri est un méthyle et X est un groupe phényle non substitué Ra et Rb sont indépendamment l'un de l'autre, hydrogène, (CrC6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote un cycle de 4 à 7 chaînons, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pour la préparation d'un médicament pour le traitement et la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur NOT est impliqué.
2. Utilisation d'un composé de formule (I) ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule (I) pour lesquels :
R3 est un méthyle et X est un groupe phényle non substitué ; ou R1 est un méthyle et X est un groupe phényle non substitué à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives .
4 Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la sclérose en plaque ; des traumatismes cérébraux et de Pépilepsie.
5 Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies psychiatriques.
6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies inflammatoires.
7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'ostéoporose et les cancers.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie de Parkinson, d' Alzheimer, des tauopathies.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles du déficit de l'attention et de l'hyperactivité.
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