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EP2040705A2 - Utilisation de 2-benzoyl-imidazopyridines en thérapeutique - Google Patents

Utilisation de 2-benzoyl-imidazopyridines en thérapeutique

Info

Publication number
EP2040705A2
EP2040705A2 EP07803832A EP07803832A EP2040705A2 EP 2040705 A2 EP2040705 A2 EP 2040705A2 EP 07803832 A EP07803832 A EP 07803832A EP 07803832 A EP07803832 A EP 07803832A EP 2040705 A2 EP2040705 A2 EP 2040705A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
phenyl
chlorophenyl
formula
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07803832A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-François Peyronel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP2040705A2 publication Critical patent/EP2040705A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to the therapeutic application of 2-benzoylimidazo [1,2-a] pyridine derivatives in the treatment or prevention of diseases involving nuclear Nurr-1 receptors also known as NR4A2, NOT, TINUR, RNR-I, and HZF3.
  • X is phenyl, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen; or
  • X is phenyl, R 3 is methyl and R 1 , R 2 and R 4 are hydrogen; or X is phenyl, R 2 is chlorine or methoxy and R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen; or
  • X is phenyl, R 2 and R 3 are methoxy and R 1 and R 4 are hydrogen; or
  • X is phenyl, R 1 is methoxy and R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen; or
  • X is phenyl, R 3 is methoxy and R 1 , R 2 and R 4 are hydrogen; or
  • X is 4-methylphenyl, R 2 is methyl and R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen; or X is 4-chlorophenyl, R 1 is chlorine or methoxy or methyl, and R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen; or
  • X is 4-chlorophenyl, R 2 is chlorine or methyl and R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen; or
  • X is 4-chlorophenyl, R 3 is methyl, and R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen; or
  • X is 4-chlorophenyl, R 4 is methyl and R 1 , R 2 and R 4 are hydrogen; or X is 4-chlorophenyl, R 1 and R 3 are methyl, and R 2 and R 4 are hydrogen, or
  • X is 4-chlorophenyl and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen, or
  • X is 2-chlorophenyl and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen, or
  • X is a 4-methylphenyl and R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen, as a base or acid addition salt for the preparation of a medicament for treatment and prevention diseases in which the NOT receptor is involved.
  • a first group of compounds consists of compounds for which:
  • X is phenyl, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydrogen; or X is phenyl, R 2 is chlorine or methoxy and R 1 , R 3 and R 4 are hydrogen; in the form of a base or an acid addition salt.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or of addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts may be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids useful, for example, for the purification or isolation of compounds of formula
  • the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process described in scheme 1.
  • Lane A consists in preparing the 2-amino-pyridines of formula (HI) according to the methods known to those skilled in the art and in forming the imidazo [1,2- ⁇ ] pyridine ring by condensation on a derivative of 1-aryl -propane-1,2-dione (FV) in which HaI represents a halogen for example according to the method described by JJ. Bourguignon et al. in Aust. J. Chem. 1997, 50, 719-725.
  • FV 1-aryl -propane-1,2-dione
  • the second synthesis route B, C, D consists of reacting an organometallic derivative of general formula (V) in which X is defined as above and M represents a lithium atom or an Mg-HaI group on a Weinreb amide. of formula (VI) whose reactive functions are optionally protected, according to methods known to those skilled in the art as described in Nahm, S .; Weinreb, S.M., Tetrahedron Letters (1981), 22 (39), 3815-18 and in Sibi, M.P. Organic Preparations and Procedures Int. 1993, 25, 15-40.
  • the Weinreb amide of formula (VI) is obtained by coupling of the acid derivative of formula (V) or of one of its reactive derivatives with N, O-dialkylamine according to the methods described in the references above.
  • the coupling may be carried out in the presence of a coupling agent such as CDI, EDCI,
  • HATU or HBTU and a base such as diisopropylethylamine, triethylamine or pyridine, in an inert solvent such as THF, DMF or dichloromethane.
  • N, O-dialkylamine can be reacted with an ester of the acid of formula (V) in the presence of a catalyst such as trimethylaluminum (Weinreb, SM Synth Commun 1982, 12, 989).
  • the products of formula (I) may be subjected, if desired and if necessary, to obtaining products of formula (I) or to being converted into other products of formula (I), to one or more of the reactions of following transformations, in any order: a) a hydroxyl functional transformation reaction to alkoxy function, b) a catalytic coupling reaction of a halogen derivative and an organometallic derivative such as stannic or boronic to introduce a methyl substituent, c) a reaction protecting the reactive functions, d) an elimination reaction of the protective groups that the protected reactive functions can carry, e) a salification reaction with a mineral or organic acid or with a base to obtain the corresponding salt,
  • Example 2 (7-Methoxyimidazo [1,2-fl] pyridin-2-yl) (phenyl) methanone
  • hydrobromide (1: 1) of (7-hydroxyimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) (phenyl) methanone is added 96 mg of potassium carbonate. and 78 mg of methyl iodide.
  • the reaction mixture is refluxed for 15 hours and then concentrated to dryness.
  • Example 3 (6-Chloroimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) (phenyl) methanone hydrobromide (1: 1) To a solution of 0.82 g of 3-bromo-1-phenylpropane-1, 2-dione in 3 mL of DMF cooled to 4 ° C is added dropwise a solution of 386 mg of 2-amino-5-chloro-pyridine in 7 mL of DMF. The reaction mixture is stirred for 6 hours at 4 ° C and then stored at the same temperature without shaking for 64 hours at 4 ° C. The precipitate is filtered and washed with diethyl ether and then placed in suspension in 10 ml of ethanol.
  • reaction medium is refluxed for 2 hours and then concentrated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in diethyl ether and triturated, then filtered and washed with diethyl ether.
  • 0.235 g of (6-chloroimidazo [1,2-a] pyridin-2-yl) (phenyl) methanone hydrobromide (1: 1) is obtained in the form of a beige solid.
  • 4,5-Dimethoxy-pyridine-2-amine 0.48 g of 4,5-dimethoxy-2-pyridinemethanol is added to a solution of 0.316 g of sodium carbonate in 8 ml of water and then in portions 0.529 g of permanganate of potassium to keep the temperature below 22 ° C. After stirring for 2 hours at 20 ° C., the reaction medium is filtered off and the insoluble material is rinsed with water. The filtrate is brought to a pH of less than 1 by addition of 5N hydrochloric acid and then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is taken up in 16 mL of terbutanol.
  • Table 1 The following tables illustrate the chemical structures (Table 1) and the spectroscopic characteristics (Table 2) of some compounds according to the invention.
  • Table 2 The tables show the number of compounds of the examples above
  • N2A N2A
  • N2A a cell line
  • NBRE NOT binding response element
  • EC50's are between 0.01 and 1000 nM.
  • the tests were carried out according to the procedure described below.
  • the Neuro-2A cell line comes from a standard commercial source (ATCC).
  • the Neuro-2A clone was obtained from a spontaneous tumor from an albino mouse A strain by RJ Klebe et al. This Neuro-2A line is then stably transfected with 8NBRE-luciferase.
  • N2A-8NBRE cells are grown to confluence in 75 cm 2 culture flasks containing DMEM supplemented with 10% fetal calf serum, 4.5 g / L glucose and 0.4 mg / ml of Geneticin. After one week of culture, the cells are recovered with 0.25% trypsin for 30 seconds and then resuspended in DMEM without phenol red containing 4.5 g / l of glucose, 10% of delipidated serum Hyclone and deposited in white plates. well transparent background. The cells are deposited at a rate of 60,000 per well in 75 ⁇ L for 24 hours before the addition of the products. The products are applied in 25 ⁇ l and incubated for a further 24 hours.
  • CM5 sensor chip Biacore Inc.
  • HBS-N buffer 10 mM HEPES, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, pH 7.4
  • the stock solutions of the compounds to be studied at 1.5 mM in DMSO are serially diluted in elution buffer (50 mM HEPES pH8, 150 mM NaCl, 10 mM MgCl 2 , 2% DMSO, 1 mM DTT) at room temperature. concentrations ranging from 3.75 to 0.1 ⁇ M. Each concentration of product is injected at 40 ° C. for 1 minute at 30 ⁇ l / min. The dissociation was recorded for 5 minutes without any other procedure of regeneration of the surface. The signals obtained are corrected by testing each product concentration on an unmodified (white) dextran surface. The signal due to the migration buffer is deduced from the total signal ("double referencing") as well as the effect of the DMSO. The signal analysis is performed using the Biacore S51 analysis software (version 1.2.1). The compounds are then classified according to their maximum binding level and binding kinetic parameters to the immobilized protein.
  • compound No. 6 has a medium affinity and compound No. 3 has a strong affinity.
  • the compounds according to the invention have a modulating effect of NOT.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments for their therapeutic application in the treatment or prevention of diseases involving NOT receptors.
  • neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's, tauopathies (eg, supranuclear progressive paralysis, fronto-temporal dementia, corticobasal degeneration, Pick's disease), multiple sclerosis; brain trauma such as ischemia and head trauma and epilepsy; psychiatric illnesses such as schizophrenia, depression, substance dependence, attention deficit disorder and hyperactivity disorder; inflammatory diseases such as vascular diseases, atherosclerosis, inflammation of the joints, osteoarthritis, rheumatoid arthritis osteoarthritis, allergic inflammatory diseases such as asthma and finally the treatment of osteoporosis, cancers.
  • neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, Alzheimer's, tauopathies (eg, supranuclear progressive paralysis, fronto-temporal dementia, corticobasal degeneration, Pick's disease), multiple sclerosis
  • brain trauma such as ischemia and head trauma and epilepsy
  • psychiatric illnesses such as schizophrenia, depression, substance dependence, attention deficit disorder and hyperactivity disorder
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. , by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of pharmaceutically acceptable salts thereof.

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation en thérapeutique des dérivés de formule générale (I): X est un phényle, R<SUB>1,</SUB> R<SUB>2</SUB>, R<SUB>3 </SUB>et R<SUB>4</SUB> sont des hydrogènes; ou X est un phényle, R<SUB>3</SUB> est méthyle et R<SUB>1</SUB>, R<SUB>2</SUB>et R<SUB>4</SUB> sont des hydrogènes; ou X est un phényle, R<SUB>2</SUB> est chlore ou méthoxy et R<SUB>1</SUB>, R<SUB>3</SUB> et R<SUB>4</SUB> sont des hydrogènes; ou X est un phényle, R<SUB>2</SUB> et R<SUB>3</SUB> sont méthoxy et R<SUB>1</SUB> et R<SUB>4</SUB> sont des hydrogènes; ou X est un phényle, R<SUB>1 </SUB>est méthoxy et R<SUB>2</SUB>, R<SUB>3</SUB> et R<SUB>4</SUB> sont des hydrogènes; ou X est un phényle, R<SUB>3</SUB> est méthoxy et R<SUB>1</SUB>, R<SUB>2</SUB> et R<SUB>4 </SUB>sont des hydrogènes; ou X est un 4-méthylphényle, R<SUB>2 </SUB>est un méthyle et R<SUB>1</SUB>, R<SUB>3</SUB> et R<SUB>4</SUB>sont des hydrogènes; ou X est un 4-chlorophényle, R<SUB>1</SUB> est un chlore ou un méthoxy ou un méthyle, et R<SUB>2</SUB>, R<SUB>3</SUB> et R<SUB>4</SUB> sont des hydrogènes; ou X est un 4-chlorophényle, R<SUB>2</SUB> est un chlore ou un méthyle et R<SUB>1</SUB>, R<SUB>3</SUB> et R<SUB>4 </SUB>sont des, hydrogènes; ou X est un 4-chlorophényle, R<SUB>3</SUB> est un méthyle, et R<SUB>1</SUB>, R<SUB>2</SUB> et R<SUB>3 </SUB>sont des hydrogènes; ou X est un 4-chlorophényle, R<SUB>4</SUB> est un méthyle et R<SUB>1</SUB>, R<SUB>2</SUB>et R<SUB>4 </SUB>sont des hydrogènes; ou X est un 4-chlorophényle, R<SUB>1</SUB> et R<SUB>3 </SUB>sont des méthyles et R<SUB>2</SUB>et R<SUB>4</SUB> sont des hydrogènes, ou X est un 4-chlorophényle et R<SUB>1</SUB>, R<SUB>2,</SUB> R<SUB>3</SUB> et R<SUB>4 </SUB>sont des hydrogènes, ou X est un 2-chlorophényle et R<SUB>1</SUB>, R<SUB>2</SUB>, R<SUB>3 </SUB>et R<SUB>4</SUB> sont des hydrogènes, ou X est un 4-méthylphényle et R<SUB>1</SUB>, R<SUB>2</SUB>, R<SUB>3 </SUB>et R4 sont des hydrogènes, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Description

UTILISATION DE 2-BENZOYL-IMTOAZOPYRIDINES EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à l'application en thérapeutique de dérivés de 2- benzoyl-imidazo[l,2-α]pyridine dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs nucléaires Nurr-1 aussi appelé NR4A2, NOT, TINUR, RNR-I, et HZF3.
La présente invention a pour objet l'utilisation de composés répondant à la formule (I) :
X est un phényle, R1, R2, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un phényle, R3 est méthyle et R1, R2 et R4 sont des hydrogènes ; ou X est un phényle, R2 est chlore ou méthoxy et R1, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un phényle, R2 et R3 sont méthoxy et R1 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un phényle, R1 est méthoxy et R2, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un phényle, R3 est méthoxy et R1, R2 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un 4-méthylphényle, R2 est un méthyle et R1, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou X est un 4-chlorophényle, R1 est un chlore ou un méthoxy ou un méthyle, et R2, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un 4-chlorophényle, R2 est un chlore ou un méthyle et R1, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un 4-chlorophényle, R3 est un méthyle, et R1, R2 et R3 sont des hydrogènes ; ou
X est un 4-chlorophényle, R4 est un méthyle et R1, R2 et R4 sont des hydrogènes ; ou X est un 4-chlorophényle, R1 et R3 sont des méthyles et R2 et R4 sont des hydrogènes, ou
X est un 4-chlorophényle et R1, R2, R3 et R4 sont des hydrogènes, ou
X est un 2-chlorophényle et R1, R2, R3 et R4 sont des hydrogènes, ou
X est un 4-méthylphényle et R1, R2, R3 et R4 sont des hydrogènes, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pour la préparation d'un médicament pour le traitement et la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur NOT est impliqué.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué des composés pour lesquels :
X est un phényle, R1, R2, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou X est un phényle, R2 est chlore ou méthoxy et R1, R3 et R4 sont des hydrogènes ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule
(I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : (5-Méthoxyimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone
(7-Méthoxyimidazo[l,2-α]pyridin-2-yiχphényl)méthanone
(6,7-diméthoxyimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone et son bromhydrate (1 : 1)
(Imidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone et son chlorhydrate (1:1)
(6-Chloroimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone et son bromhydrate (1:1) (6-Méthoxyimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone
(7-Méthylimidazo[ 1 ,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone
(6-Méthylimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(4-méthylphényl)méthanone
(4-Chlorophényl)(6-méthylimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)méthanone
(6-Chloroimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(4-chlorophényl)méthanone (5-Chloroimidazo[ 1 ,2-α]pyridin-2-yl)(4-chlorophényl)méthanone
(4-Chlorophényl)(5-méthoxyimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)méthanone
(4-Chlorophényl)(5-méthylimidazo[ 1 ,2-α]pyridin-2-yl)méthanone
(4-Chlorophényl)(8-méthylimidazo[l,2-α]pyridm-2-yl)méthanone
(4-Chlorophényl)(7-méthylimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)méthanone (4-Chlorophényl)(5,7-diméthylimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)méthanone
(Imidazo[ 1 ,2-α]pyridin-2-yl)(4-méthylphényl)méthanone
(4-Chlorophényl)(imidazo [ 1 ,2-α]pyridin-2-yl)méthanone
(2-Chlorophényl)(imidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)méthanone
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1.
Schéma 1
La voie A consiste à préparer les 2-amino-pyridines de formule (HI) selon les méthodes connues de l'homme du métier et à former le cycle imidazo[l,2-α]pyridine par condensation sur un dérivé de l-aryl-propane-l,2-dione (FV) dans lequel HaI représente un halogène par exemple selon la méthode décrite par J-J. Bourguignon et coll. dans Aust. J. Chem.1997, 50, 719-725.
La seconde voie de synthèse B, C, D consiste à faire réagir un dérivé organométallique de formule générale (V) dans laquelle X est défini comme ci-dessus et M représente un atome de lithium ou un groupe Mg-HaI sur un amide de Weinreb de formule (VI) dont les fonctions réactives sont éventuellement protégées, selon des méthodes connues de l'homme du métier telles que décrites dans Nahm, S.; Weinreb, S. M., Tetrahedron Letters (1981), 22(39), 3815-18 et dans Sibi, M.P. Organic Préparations and Procédures Int. 1993, 25, 15-40. L'amide de Weinreb de formule (VI) est obtenu par couplage du dérivé acide de formule (V) ou de l'un de ses dérivés réactifs avec une N,O-dialkylamine selon les méthodes décrites dans les références ci-dessus. Le couplage peut être réalisé en présence d'un agent de couplage tel que CDI, EDCI,
HATU ou HBTU et d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine ou la pyridine, dans un solvent inerte tel que le THF, le DMF ou le dichlorométhane. Alternativement on peut faire réagir la N,O-dialkylamine avec un ester de l'acide de formule (V) en présence d'un catalyseur tel que le triméthylaluminium (Weinreb. S. M. Synth. Commun. 1982, 12, 989.). On peut également selon une troisième voie de synthèse (B, E) faire réagir le dérivé organométallique de formule générale (V) défini comme ci-dessus sur un acide imidazo[.l,2- α]pyridine-2-carboxylique de formule générale (VU) dans lequel R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment ou un de ses sels ou dérivés réactifs tels que ester, halogénure d'acide, anhydride ou amide selon des méthodes connues de l'homme du métier, telles que décrites dans J. Mardi, Advanced Organic Chemistry (Wiley, 5th Ed. 2001) p 567 et 1213 ou dans les références citées. Les produits de formule (I), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I), à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, b) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé halogène et d'un dérivé organométallique tel que stannique ou boronique pour introduire un substituant méthyle, c) une réaction de protection des fonctions réactives, d) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, e) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant,
Dans le schéma 1, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des exemples renvoient à ceux donnés dans les tableaux ci-après, qui illustrent les structures chimiques et les caractéristiques spectroscopiques de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 : (5-Méthoxyimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone
A une solution de 110 mg de (5-bromoimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone dans 14 mL de méthanol, on ajoute 268 mg de méthylate de sodium et 108 mg de poudre de cuivre. Le mélange est chauffé 45 minutes à 120° dans un appareil à microondes puis refroidi et traité par 20 mL d'eau et concentré à sec. Le résidu est repris dans du dichlorométhane. L'insoluble est éliminé et le filtrat concentré à sec. Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol 97/3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 26 mg de (5- méthoxyimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone sous la forme d'un solide jaune.
Exemple 2 : (7-Méthoxyimidazo[l,2-fl]pyridin-2-yI)(phényI)méthanone A une solution de 110 mg de bromhydrate (1:1) de (7-hydroxyimidazo[l,2-α]pyridin-2- yl)(phényl)méthanone dans 10 mL d'acétone, on ajoute 96 mg de carbonate de potasium et 78 mg d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux 15 heures puis concentré à sec. Après chromatographie sur une colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol 96/4, les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées pour donner 44 mg de (7-méthoxyimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone sous la forme d'un solide jaune pâle.
Exemple 3 : Bromhydrate (1:1) de (6-chloroimidazo[l,2-α]pyridin-2- yl)(phényl)méthanone A une solution de 0,82 g de 3-bromo-l-phénylpropane-l,2-dione dans 3 mL de DMF refroidie à 4°C on ajoute goutte à goutte une solution de 386 mg de 2-amino-5-chloro-pyridine dans 7 mL de DMF. Le mélange réactionnel est agité 6 heures à 4°C puis conservé à la même température sans agiter pendant 64 heures à 4°C. Le précipité est filtré et lavé par de l'éther diéthylique puis placé en suspension dans 10 mL d'éthanol. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'éther diéthylique et trituré puis filtré et lavé par de l'éther diéthylique. On obtient 0,235 g de bromhydrate (1:1) de (6- chloroimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone sous la forme d'un solide beige.
Les intermédiaires décrits ci-dessous sont utiles à la préparation des composés de la présente invention.
Bromhydrate (1:1) de (7-hydroxyimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone
A une suspension de 0,250 g de 4-hydroxypyridine-2-amine dans 4 mL de THF, on ajoute une solution de 0,619 g de 3-bromo-l-phénylpropane-l,2-dione dans 4 mL de THF. Le mélange réactionnel est agité 15 h à 20°C, puis chauffé au reflux 3 heures et concentré à sec. Le résidu est repris dans du méthanol et filtré sur une cartouche échangeuse de cations (Bond Elut SCX Varian, 5 g). Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées. Le produit est purifié par chromatographie sur une colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol 95/5. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées, pour donner 55 mg de bromhydrate (1:1) de (7-hydroxyimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone sous la forme d'un solide beige. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 6,67 (dd, J = 2,5 et 7,5 Hz, IH) ; 6,75 (d, J = 2,5 Hz, IH) ; 7,55 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,65 (t large, J = 7,5 Hz, IH) ; 8,26 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 8,40 (s, IH) ; 8,43 (d, J = 7,5 Hz, IH) ; 10,5 (s, IH)
Spectre de masse (IE) : m/z 238 (pic de base) : [M+], m/z 210 : [M+J-[CO], m/z 105 : PhCO+. Spectre IR (KBr) : 3165; 2597; 1637; 1551; 1234; 1160; 907; 714 & 698 cm4. 5-Bromoimidazo[l,2-α]pyridin-2-yl)(phényl)méthanone
La 5-bromoimidazo[l,2-α]pyridm-2-yl)(phényl)méthanone est obtenue de manière similaire en remplaçant la 4-hydroxypyridine-2-amine par la 2-amino-6-bromopyridine. Spectre RMN 1H (DMSO-d6, δ en ppm) : 7,39 (dd, J = 7,5 et 9,0 Hz, IH) ; 7,47 (d large, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,59 (t large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,70 (t large, J = 7,5 Hz, IH) ; 7,82 (d large, J = 9,0 Hz, IH) ; 8,33 (d large, J = 8,0 Hz, 2H) ; 8,48 (s, IH) Spectre de masse (LCMS) : m/z 300 (pic de base) : [M+H]+. Spectre IR (KBr) : 3156; 1639; 1511; 1260; 1237; 1179; 1125; 895; 775; 705 & 697 cm'1.
4,5-Diméthoxy-pyridine-2-amine On ajoute 0,48 g de 4,5-diméthoxy-2-pyridineméthanol à une solution de 0,316 g de carbonate de sodium dans 8 mL d'eau puis par portions 0,529 g de permanganate de potassium de façon à maintenir la température inférieure à 22°C. Après 2 heures d'agitation à 20°C on filtre le milieu réactionnel et rince l'insoluble à l'eau. Le filtrat est amené à pH inférieur à 1 par addition d'acide chlorhydrique 5N puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris dans 16 mL de terbutanol. Après addition de 0,734 mL d'azoture de diphénylphosphoryle et de 0,95 mL de triéthylamine, le mélange réactionnel est chauffé à 800C pendant 16 heures puis ramené à 200C. L'insoluble est filtré et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est trituré avec du méthanol, l'insoluble est éliminé et le filtrat concentré à sec. Le résidu est repris dans 10 mL de dichlorométhane et traité par 2 mL d'acide trifluoroacétique pendant 16 heures à 2O0C. A près évaporation le résidu est purifié par filtration sur une cartouche échangeuse de cations (Bond Elut SCX Varian, 2 g) en éluant par du méthanol ammoniacal 3,5 N. La fraction contenant le produit attendu est concentrée et le résidu chromatographié sur une cartouche de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol 95/5. Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées sous pression réduite pour donner 0,147 g de 4,5-diméthoxy-pyridine-2-amine sous la forme d'un solide beige.
Spectre RMN IH (DMSO-d6, δ en ppm) : 3,65 (s, 3H) ; 3,72 (s, 3H) ; 5,42 (s large, 2H) ; 6,07 (s,
IH) ; 7,48 (s, IH).
Spectre de masse (ES) : m/z=155 [MH]+ (pic de base)
Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques (tableau 1) et les caractéristiques spectroscopiques (tableau 2) de quelques composés selon l'invention. Les tableaux reprennent les n° de composés des exemples ci dessus
Tableau 1
Tableau 2
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur sur NOT
Evaluation de l'activité in vitro sur cellule N2A Des essais ont consisté à mesurer l'activité in vitro des composés de l'invention sur une lignée cellulaire (N2A) exprimant de manière endogène le récepteur de souris Nurrl et transfectées de manière stable avec l'élément de réponse liant NOT (NBRE) couplé au gène rapporteur luciférase. Les EC50 sont comprises entre 0,01 et 1000 nM. Les essais ont été réalisés selon le mode opératoire décrit ci dessous. La lignée cellulaire Neuro-2A provient de source commerciale standard (ATCC). Le clone Neuro- 2A a été obtenu à partir d'une tumeur spontannée provenant d'une souche de souris A albino par RJ Klebe et col. Cette lignée Neuro-2A est ensuite stablement transfectée avec 8NBRE- luciférase. Les cellules N2A-8NBRE sont cultivées jusqu'à confluence dans des flacons de culture de 75 cm2 contenant du DMEM supplémenté par 10% de sérum fœtal de veau, 4.5 g/L de glucose et 0.4 mg/ml de Généticine. Après une semaine de culture les cellules sont récupérées par de la trypsine 0.25% pendant 30 secondes puis remises en suspension dans du DMEM sans rouge de phénol contenant 4.5g/L de glucose, 10% de sérum délipidé Hyclone et déposées dans des plaques blanches 96 puits fond transparent. Les cellules sont déposées à raison de 60.000 par puit dans 75 μL pendant 24 heures avant l'addition des produits. Les produits sont appliqués dans 25 μL et incubés 24 heures supplémentaires. Le jour de la mesure, on ajoute à chaque puit un volume équivalent (lOOμL) de Steadylite, puis attendre 30 minutes pour obtenir une lyse complète des cellules et la production maximale du signal. Les plaques sont ensuite mesurées dans un compteur de luminescence pour microplaques après avoir été scellées par un film adhésif. Les produits sont préparés sous forme de solution stock à 10"2M, puis dilués dans 100% de DMSO. Chaque concentration de produit est préalablement diluée dans du milieu de culture avant incubation avec les cellules contenant ainsi 0.625% final de DMSO. Par exemple, les composés n° 7 et 6 ont montré une EC50 de respectivement 31 nM et 1,2 nM
Evaluation de Ia liaison au récepteur humain NOT La liaison directe entre des composés de l'invention et le récepteur humain NOT a été évaluée en utilisant la technologie SPR (surface plasmon résonance). Dans cet essai la protéine est immobilisée de façon covalente à la matrice et la molécule à étudier est injectée dans la chambre contenant la sensor chip. Le signal est directement proportionnel à la quantité de produit fixé à la protéine. Les essais de liaison ont été réalisés dans un instrument BIACORE S51 (Biacore Inc., Piscataway NJ.). La protéine entière GST-NOT (NOT-FL) a été fournie par Invitrogen (PV3265). Le domaine de liaison au ligand de NOT (His-Thr-NOT 329-598) a été exprimé et purifié comme décrit dans Nature 423, 555-560. Les deux protéines, diluées à une concentration de 20μg/ml dans un tampon acétate pH 5.0 contenant 5 mM de DTT, ont été immobilisées sur une surface de carboxymethyl 5' dextrane (CM5 sensor chip, Biacore Inc.) par couplage aminé en suivant le protocole recommandé par Biacore en éluant par un tampon HBS-N (10 mM HEPES, 0.15 M NaCl, 3 mM EDTA, pH 7.4). Approximativement 10000-15000 unités de résonance (RU) des protéines sont capturées sur la surface du sensor chip CM5. Les solutions stock des composés à étudier à 1,5 mM dans le DMSO sont diluées en série dans du tampon d'élution (50 mM HEPES pH8; 150 mM NaCl; 10 mM MgCl2; 2% DMSO, 1 mM DTT) à des concentrations allant de 3,75 à 0,1 μM. Chaque concentration de produit est injectée à 40C pendant 1 minute à 30 μl/min. La dissociation a été enregistrée pendant 5 minutes sans autre procédure de régénération de la surface. Les signaux obtenus sont corrigés en testant chaque concentration de produit sur une surface de dextrane non modifiée (blanc). Le signal dû au tampon de migration est déduit du signal total (« double referencing ») ainsi que l'effet du DMSO. L'analyse des signaux est effectuée à l'aide du logiciel d'analyse Biacore S51 (version 1.2.1). Les composés sont ensuite classés en fonction de leur niveau de fixation maximal et de paramètres cinétiques de liaison à la protéine immobilisée.
A titre d'exemple, le composé n° 6 a une affinité moyenne et le composé n° 3 a une affinité forte.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont un effet modulateur de NOT. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments pour leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs NOT.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, les tauopathies (ex. la paralysie progressive supranucléaire, la démence fronto temporale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick), la sclérose en plaque ; les traumatismes cérébraux comme l'ischémie et les traumatismes crâniens et Pépilepsie ; les maladies psychiatriques comme la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance les troubles déficit de l'attention et de l'hyperactivité ; les maladies inflammatoires comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des articulations, l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde ostéoarthrite, maladies inflammatoires allergiques telle que l'asthme et pour finir le traitement de l'ostéoporose, les cancers.
Ces composés pourraient être aussi utilisés comme traitement associé à des greffes et/ou transplantations de cellules souches Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé de formule (I) ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable :
X est un phényle, R1, R2, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un phényle, R3 est méthyle et Ri, R2 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un phényle, R2 est chlore ou méthoxy et Ri, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un phényle, R2 et R3 sont méthoxy et Ri et R4 sont des hydrogènes ; ou X est un phényle, Ri est méthoxy et R2, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un phényle, R3 est méthoxy et Ri, R2 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un 4-méthylphényle, R2 est un méthyle et Ri, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un 4-chlorophényle, Ri est un chlore ou un méthoxy ou un méthyle, et R2, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou X est un 4-chlorophényle, R2 est un chlore ou un méthyle et Ri, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un 4-chlorophényle, R3 est un méthyle, et Ri, R2 et R3 sont des hydrogènes ; ou
X est un 4-chlorophényle, R4 est un méthyle et Ri, R2 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un 4-chlorophényle, Ri et R3 sont des méthyles et R2 et R4 sont des hydrogènes, ou
X est un 4-chlorophényle et Ri, R2, R3 et R4 sont des hydrogènes, ou X est un 2-chlorophényle et Ri, R2, R3 et R4 sont des hydrogènes, ou
X est un 4-méthylphényle et Ri, R2, R3 et R4 sont des hydrogènes, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide pour la préparation d'un médicament pour le traitement et la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur NOT est impliqué.
2. Utilisation d'un composé de formule (I) ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule (I) pour lesquels :
X est un phényle, Ri, R2, R3 et R4 sont des hydrogènes ; ou
X est un phényle, R2 est chlore ou méthoxy et Ri, R3 et R4 sont des hydrogènes à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies neurodégénératives .
4 Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la sclérose en plaque ; des traumatismes cérébraux et de Pépilepsie.
5 Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies psychiatriques.
6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des maladies inflammatoires.
7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de l'ostéoporose et les cancers.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie de Parkinson, d'Alzheimer, des tauopathies.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance les troubles déficit de l'attention et de l'hyperactivité.
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