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CN101484168A - 咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酰胺的衍生物在治疗中的用途 - Google Patents

咪唑并[1,2-α]吡啶-2-甲酰胺的衍生物在治疗中的用途 Download PDF

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CN101484168A
CN101484168A CNA2007800252246A CN200780025224A CN101484168A CN 101484168 A CN101484168 A CN 101484168A CN A2007800252246 A CNA2007800252246 A CN A2007800252246A CN 200780025224 A CN200780025224 A CN 200780025224A CN 101484168 A CN101484168 A CN 101484168A
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compound
formula
prevention
treatment
preparation
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CNA2007800252246A
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J·-F·佩罗内尔
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Publication date
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中：R1、R2、R3和R4是氢；和X是苯基，其任选地被一个或多个彼此独立地选自以下原子或基团的基团取代：卤素，(C1－C6)烷氧基，(C1－C6)烷基，环(C1－C6)烷基(C1－C6)烷基，环(C1－C6)烷基(C1－C6)烷氧基，NRaRb；或R2是氯和X是对－氟苯基；或R3是甲基和X是未被取代的苯基；或R1是甲基和X是未被取代的苯基；Ra和Rb，彼此独立地是氢或(C1－C6)烷基，或与氮原子形成4－7个链节的环；它们为碱或与酸的加成盐形式，用于制备用于治疗和预防其中涉及受体NOT的疾病的药物的用途。

Description

咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺的衍生物在治疗中的用途
本发明涉及咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺在治疗或预防涉及Nurr-1核受体(récepteurs nucléaires)(又称为NR4A2，NOT，TINUR，RNR-1和HZF3)的疾病的治疗用途。
本发明的目的是对应于式(I)的化合物：
其中
R1，R2，R3和R4表示氢原子；
X表示苯基，其任选地被一个或多个彼此独立地选自以下原子或基团的基团取代：卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，环(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，环(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，NRaRb；
或R2是氯和X是对-氟苯基；
或R3是甲基和X是未被取代的苯基；
或R1是甲基和X是未被取代的苯基；
Ra和Rb，彼此独立地是氢或(C1-C6)烷基，或与氮原子形成4-7个链节
Figure A200780025224D00042
的环；
其为碱或与酸的加成盐形式，用于制备用来治疗和预防其中涉及NOT受体的疾病的药物的用途。
在本发明目的式(I)化合物中，第一组化合物由以下化合物组成，其中：
R3是甲基和X是未被取代的苯基；
或R1是甲基和X是未被取代的苯基；
其为碱或与酸的加成盐的形式。
式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。这些加成盐构成本发明的一部分。
上述盐可以用可药用酸进行制备，但是其它的例如用于提纯或分离式(I)化合物的酸的盐也构成本发明的一部分。
通式(I)化合物还可以以水合物或溶剂化物的形式存在，即与一个或多个水分子或与溶剂结合或缔合的形式存在。上述水合物和溶剂化物也构成本发明的一部分。
在本发明目的式(I)化合物中，尤其可以列举以下化合物：
N-苯基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6-氯代-N-(4-氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-溴代-4，6-二氟苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-氮杂环庚烷(azepan)-1-基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氯代-2，4-二甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-氟苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2，5-二乙氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2，4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3，5-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-乙氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
7-甲基-N-(2-甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
7-甲基-N-(2-哌啶-1-基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2，5-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-氨基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-哌啶-1-基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3-氯代-4-氟苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-溴代-3-甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-异丙基-6-甲基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-哌啶-1-基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(3-乙基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(5-氯代-2-哌啶-1-基苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
N-(2-氯苯基)咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺
6，8-二氯代-N-[4-(二甲基氨基)苯基]咪唑并[1，2-α]吡啶-2-甲酰胺。
根据本发明，可以根据在下面方案1中描述的方法制备通式(I)化合物。
Figure A200780025224D00061
路径A在于根据本领域技术人员已知的方法制备式(II)的2-氨基-吡啶和在于通过与2-氧代-N-芳基-丙酰胺(III)的衍生物(其中Hal表示氯，溴或碘原子和X如上所定义)缩合形成咪唑并[1，2-α]吡啶环，所述缩合按照与例如由J-J.Bourguignon等人在Aust.J.Chem.1997，50，719-725中和由J.G.Lombardino在J.Org.Chem.(1965)，30(7)，2403中所描述的方法类似的方法进行。2-氧代-N-芳基-丙酰胺(III)的卤化衍生物可以根据在由R.Kluger等人在J.Am.Chem.Soc.(1984)106(14)，4017中描述的方法获得。
第二种合成路径B，C在于，根据本领域技术人员已知的方法，使咪唑并吡啶-2-甲酸或它的式(IV)衍生物的一种(其中Y是OH或卤素或(C1-C6)烷氧基)与芳基胺X-NH2(VI)(其中X如上所定义)偶联。因此，酸可以被预先转化为它的活性衍生物的一种，如酰基卤、酐、混合酐或活性酯，然后使其与胺(VI)在碱(如二异丙基乙基胺，三乙基胺或吡啶)存在下，在惰性溶剂(如THF，DMF或二氯甲烷)中进行反应。偶联还可以在偶联剂(如CDI、EDCI、HATU或HBTU)存在下，在相同的条件下(不需要分离活性中间体)进行。或者，可以使胺(VI)与式(IV)的酸的酯在催化剂如三甲基铝(根据Weinreb，S.等人(Tet.Lett.(1977)，18，4171)的方法)或叔丁氧基锆(terbuylate de zirconium)存在下进行反应。咪唑并吡啶-2-羧酸和它们的式(IV)衍生物可以按下面方法得到：根据由J.G.Lombardino在J.Org.Chem.，30(7)，2403(1965)中描述的方法，通过使合适的2-氨基吡啶与3-卤代-2-氧代-丙酸的酯缩合，然后通过脱保护酯形成酸，必要时，将酸转化为它的一种衍生物。
必要时或需要时，为了得到式(I)产物或被转化为式(I)的其它产物，可以使式(I)产物以任一顺序经受一个或多个以下转化反应：
a)羟基官能被转化成烷氧基官能的反应，
b)含卤素衍生物和有机金属衍生物的衍生物(如锡的或硼的衍生物)的催化偶联反应，以引入甲基取代基，
c)活性官能的保护反应，
d)被保护的活性官能可携带的保护基团的去除反应，
e)用无机酸或有机酸或碱的成盐反应以获得相应的盐，
f)外消旋形式被拆分(dédoublement)为对映异构体的反应，
必要时，这样获得的所述式(I)产物全部呈可能为外消旋的、对映异构体和非对映异构体的异构体形式。
在方案1中，所述起始化合物和反应剂，当没有描述它们的制备方法时，可以从商业中获得或者被描述在文献中，或可以根据在本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法进行制备。
根据本发明的化合物的药理试验的目的是可以测定它们对NOT的调节作用(effet modulateur)。
对N2A细胞的体外活性的评价
所述试验在于测定本发明的化合物对内源表达小鼠的受体Nurr1的并用连接与荧光素酶报道基因偶联的NOT(NBRE)的应答元件进行稳定转染的细胞系(N2A)的体外活性。EC50为0.01-1000nM。该试验根据如下所述的操作方式进行。
Neuro-2A细胞系来自标准商业来源(ATCC)。Neuro-2A克隆由R.JKlebe等人从来源于小白鼠品系A(souche de souris A albino)的自生肿瘤获得。该Neuro-2A系随后用8NBRE-荧光素酶进行稳定转染。培养N2A-8NBRE细胞直到在包含DMEM的75cm2培养瓶中汇合，其中DMEM补充有10％胎牛血清，4.5g/L葡萄糖和0.4mg/mL的遗传霉素(Généticine)。在培养一周后，用0.25％胰蛋白酶回收细胞30秒，然后将细胞再悬浮于没有酚红的DMEM中，其中DMEM包含4.5g/l葡萄糖和10％Hyclone脱脂血清，并沉积在透明底的96孔白板(plaquesblanches)中。细胞(在75μL中)以每孔60000的比率沉积24小时，然后加入产品。施用产品(在25μL中)并再培育24小时。在测量当天，把当量体积(100μL)的Steadylite加入到每个孔中然后放置30分钟以获得细胞的完全溶解并产生最大信号。随后在微量培养板用粘性膜密封后，在用于微量培养板的闪烁发光计数仪上测量这些板。所述产品被制备为10-2M储备溶液形式，然后在100％ DMSO中进行稀释。每个产品浓度在培养基中被预先稀释，然后培育因此包含0.625％最后浓度的DMSO的细胞。
例如，化合物n°1和2分别显示出EC50为5.5nM和17nM。
Figure A200780025224D00081
评价与人类受体NOT的结合
本发明的化合物和人类受体NOT的直接结合(liaison)通过使用SPR(表面等离振子共振)技术进行评价。在该试验中，蛋白被共价固定在基质上，将待研究的分子注入到包含传感器芯片的室中。蛋白信号与跟蛋白连接的产品的量成正比。上述结合试验在Biacore S51仪器(Biacore Inc.，Piscataway，N.J.)中进行。GST-NOT(NOT-FL)全蛋白由Invitrogen(PV3265)提供。与NOT的配体(His-Thr-NOT 329-598)的结合结构域(domaine de liaison)如在Nature 423，555-560中所描述和进行纯化。在包含5mM DTT的pH5.0的乙酸盐缓冲液中被稀释到20μg/mL浓度的这两种蛋白根据由Biacore推荐的方案通过用HBS-N缓冲液(10mMHEPES，0.15M NaCl，3mM EDTA，pH7.4)洗脱经过胺偶联被固定在羧甲基5′右旋糖苷(CM5传感器芯片，Biacore Inc.)的表面上。大约10000-15000共振单位(RU)的蛋白被捕获在传感器芯片CM5表面上。在DMSO中的1.5mM待研究化合物的储备溶液在稀释缓冲液(50mMHEPES pH8；150mM NaCl；10mM MgCl2；2％DMSO，1mM DTT)中被系列稀释成3.75-0.1μM的浓度。在4℃下，将每种浓度的产品以30μL/min注入1分钟。不进行其它的表面再生过程，记录该解离作用5分钟。获得的信号通过测试在未被修饰的右旋糖苷(空白)的表面上的每个产品浓度进行校准。属于转移缓冲液(tampon de migration)的信号从总信号中扣除(《双重参照(double referencing)》)以及DMSO的效应也如此。信号分析借助于Biacore S51分析软件(1.2.1版本)来进行。然后化合物根据其最大连接(fixation)水平和与被固定的蛋白的结合的动力学参数进行分类。
例如，化合物n°1具有中度亲和性。
因此，根据本发明的化合物显示出具有对NOT的调节作用。
由于它们在治疗或预防涉及受体NOT的疾病中的治疗应用，根据本发明的化合物因此可以用于制备药物。
所述药物尤其在治疗和预防神经变性疾病中具有治疗用途，如帕金森病，阿尔茨海默病(maladie d’Alzheimer)，tau蛋白病(tauopathies)(例如，核上性进行性麻痹，额颞痴呆(ladémence fronto temporale)，皮质基底节变性(dégénérescence corticobasale)，Pick病)，多发性硬化(la sclérose enplaque)；脑损伤如脑缺血和颅损伤(les traumatismes 
Figure A200780025224D0009103349QIETU
)和癫痫症；精神疾病如，精神分裂症，抑郁症，物质依赖(la dépendance à unesubstance)；注意缺陷和多动症障碍；炎症如血管疾病(pathologiesvasculaires)，动脉粥样硬化，关节炎症，关节病，类风湿性关节炎，骨关节炎，过敏性炎症，如哮喘和用于治愈骨质疏松，癌症。
上述化合物还可以用于与干细胞的移植(greffe)和/或移植(transplantation)有关的治疗。
根据本发明的其它方面，本发明涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明的化合物或所述化合物的可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。
所述赋形剂根据药物形式和所希望的给药方式在本领域技术人员公知的传统赋形剂中进行选择。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表(topique)、局部、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)的活性成分，或其盐可以以单位给药形式，通过与传统的可药用赋形剂混合，被给予动物或人类以预防或治疗上述的障碍或疾病。
适当的单位给药形式包括口服途径形式如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液，舌下、含服(buccale)、气管内、眼内、鼻内、通过吸入的给药形式，体表、透皮、皮下、肌内或静脉内给药形式，直肠和植入物给药形式。为了体表施用，可以以乳剂、凝胶、膏或洗剂形式使用本发明的化合物。
作为实例，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式，可含有如下的组分：
根据本发明的化合物                     50.0mg
甘露醇                                 223.75mg
交联甲羧纤维素钠                       6.0mg
玉米淀粉                               15.0mg
羟丙基甲基纤维素                       2.25mg
硬脂酸镁                               3.0mg
可以存在特殊情况，在这种情况下更高或更低的剂量可能是适当的，这些剂量也不超出本发明的范围。按照通常的实践，对每一个病人适当的剂量由医生根据给药方式、所述病人的体重和反应来确定。
根据本发明的另一方面，本发明还涉及治疗如上指出的病理的方法，包括对病人给药有效量的本发明的化合物，或其可药用盐中的一种。

Claims (9)

1.式(I)的化合物或这种化合物与可药用酸的加成盐用于制备用来治疗和预防其中涉及受体NOT的疾病的药物的用途：
Figure A200780025224C00021
其中：
R1、R2、R3和R4表示氢原子；
和X表示苯基，其任选地被一个或多个彼此独立地选自以下原子或基团的基团取代：卤素，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基，环(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基，环(C1-C6)烷基(C1-C6)烷氧基，NRaRb；
或R2是氯和X是对-氟苯基；
或R3是甲基和X是未被取代的苯基；
或R1是甲基和X是未被取代的苯基；
Ra和Rb，彼此独立地是氢，(C1-C6)烷基或与氮原子形成4-7个链节的环；
其为碱或与酸的加成盐形式。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或这种化合物与可药用酸的加成盐的用途，特征在于对于所述式(I)化合物，R3是甲基和X是未被取代的苯基；或R1是甲基和X是未被取代的苯基；其以碱或与酸的加成盐的形式存在。
3.根据权利要求1-2任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防神经变性疾病。
4.根据权利要求1-2任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防多发性硬化，脑损伤和癫痫症。
5.根据权利要求1-2任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防精神疾病。
6.根据权利要求1-2任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防炎症疾病。
7.根据权利要求1-2任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防骨质疏松和癌症。
8.根据权利要求1-2任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防帕金森病，阿尔茨海默病，tau蛋白病。
9.根据权利要求1-2任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用来治疗和预防精神分裂症，抑郁症，物质依赖，注意缺陷和多动症障碍。
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