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WO2007065999A2 - Procede d'obtention de solutions injectables par degazage de liquides et son application a la stabilisation de substances sensibles a l'oxydation - Google Patents

Procede d'obtention de solutions injectables par degazage de liquides et son application a la stabilisation de substances sensibles a l'oxydation Download PDF

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WO2007065999A2
WO2007065999A2 PCT/FR2006/002654 FR2006002654W WO2007065999A2 WO 2007065999 A2 WO2007065999 A2 WO 2007065999A2 FR 2006002654 W FR2006002654 W FR 2006002654W WO 2007065999 A2 WO2007065999 A2 WO 2007065999A2
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WO
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aqueous solutions
degassing
dispersions according
bubbling
ultrasound
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PCT/FR2006/002654
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WO2007065999B1 (fr
WO2007065999A3 (fr
Inventor
François DIETLIN
Danièle Fredj
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PHARMATOP
SCR Pharmatop
Original Assignee
PHARMATOP
SCR Pharmatop
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Priority to US12/086,216 priority patent/US20090044700A1/en
Priority to CA002632705A priority patent/CA2632705A1/fr
Priority to EP06841862A priority patent/EP1962987A2/fr
Priority to JP2008543865A priority patent/JP2009518367A/ja
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Publication of WO2007065999A3 publication Critical patent/WO2007065999A3/fr
Publication of WO2007065999B1 publication Critical patent/WO2007065999B1/fr
Priority to IL191933A priority patent/IL191933A0/en
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    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
    • C02F1/20—Treatment of water, waste water, or sewage by degassing, i.e. liberation of dissolved gases

Definitions

  • the present invention relates to the field of chemistry and more particularly of pharmacotechnia.
  • It more specifically relates to a degassing process, in particular deoxygenation, of liquids containing a phenolic substance and more particularly of injectable paracetamol solutes to bring their oxygen content to extremely low values, often less than 1 mg / 1.
  • Heating the water to a temperature close to boiling which has the effect of reducing the solubility of dissolved gases, including oxygen.
  • this technique is sometimes imperfect and difficult to use on production sites or at large ladder.
  • This process also requires, in addition to the bubbling of an inert gas, to maintain the solution under vacuum, once conditioned, since the vacuum thus produced promotes the elimination of traces of oxygen still present in the solution.
  • This process for stabilizing injectable aqueous solutions or suspensions of phenolic substances is characterized by the fact that it combines simultaneously and by a particular process, at least two of the degassing processes previously described, obtaining a synergistic effect, namely , heating and / or high vacuum and / or bubbling of an inert gas and / or use of ultrasound.
  • the content of residual gases and in particular of oxygen in the medium can vary from 0.4 to 4 mg / 1.
  • Another advantage of the process according to the invention lies in the fact that it can be applied to any volume of solution and that it finds its use in the degassing of large-volume tanks used for the bulk preparation of a large volume of solution of substances sensitive to oxidation, such as for example a phenolic substance such as paracetamol.
  • Another advantage also resides in the fact that the method according to the invention can be implemented only at the end of the distribution in bottles, before capping and possible crimping of the bottles containing the solution. It is very fast and easy to apply, since the duration of exposure to ultrasound is very short. Depending on the volume of solution and the size of the container to be degassed, the power of the ultrasonic generator should be adapted and the appropriate ultrasonic transducer (sonotrode) used.
  • an ultrasound generator is used operating at a frequency varying from 20 to 100 kHz, and the power can be adjusted between 0 and 130 Watts depending on the volume of the container, such as for example for small bottles.
  • Sonotrodes with a diameter of the order of 1 mm to 25 mm are preferably used and for example for bottles of 100 ml, 3 mm X 45 mm or 6 mm x 60 mm delivering powers varying from 0 to 100 W and more specifically from 15 to 50 W, specifically from 15 to 25 W or from 35 to 50 W depending on the size of the sonotrodes.
  • the duration of exposure to ultrasound can vary from 10 seconds to 120 seconds and preferably from 15 seconds to 60 seconds. It is preferably carried out under vacuum using a suitable vacuum pump such as a vane pump.
  • the initial or residual oxygen content is measured using an oximeter operating according to the Clark principle giving the value of the oxygen content in mg / 1.
  • the calibration of the scale is carried out between a zero point (reducing solution) and the oxygen saturation content of the distilled water, taking into account the temperature of the medium and atmospheric pressure.
  • the oxygen content is calculated by using an abacus as a function of temperature and pressure.
  • the temperature of the medium is measured using an electronic thermometer to 1/10 th of a degree.
  • solutions or dispersions in particular aqueous and containing oxidizable substances are distributed in containers or in glass bottles, for example from 125 ml filled to 100 ml.
  • the efficiency of the process according to the invention was determined on distilled water solutions containing no active principle sensitive to oxygen, to determine the residual oxygen concentrations obtained using the degassing technique according to the invention. 'invention.
  • aqueous solution of a substance sensitive to oxidation such as a phenolic substance such as adrenaline, adrenalone, pephedrine. , epinephrine, suprenaline, adrenochrome, propaphenone, dobutamine or a hydro-aromatic substance such as for example a phenothiazine, riboflavin, tetrahydro 10-amino acridine, anthracylines, tetracylines and the like and especially aqueous solutions of paracetamol.
  • a substance sensitive to oxidation such as a phenolic substance such as adrenaline, adrenalone, pephedrine. , epinephrine, suprenaline, adrenochrome, propaphenone, dobutamine or a hydro-aromatic substance such as for example a phenothiazine, riboflavin, tetrahydro 10-amino acridine, anthracy
  • the quantity of oxygen eliminated by the process according to the invention is a direct function of the duration of exposure to ultrasound and the duration of the evacuation. It is also a direct function of the ultrasonic power delivered. It also depends on the temperature of the medium.
  • the residual oxygen content after implementation is generally between 0.4 and 0.6 mg / 1.
  • Ultrasonic generator operating at 20 KHz of power, adjustable between 0 and 130 Watts.
  • Ultrasonic transducers with diameters of 3 mm x 45 mm or 6 mm x 60 mm respectively delivering powers of 15 - 25 W or 35 - 50 W.
  • a 2-stage vacuum pump is also used, delivering a maximum vacuum of 3 x 1O -3 m bar.
  • the oxygen content is determined using an Oximeter operating according to the Clark principle giving the value of the oxygen content in mg / L.
  • the scale is calibrated between a zero point (reducing solution) and the saturated oxygen content of distilled water, taking into account the temperature and atmospheric pressure. This content is given by an abacus (oxygen content as a function of temperature and pressure).
  • the device is completed by an electronic thermometer to 1/10 th of a degree. The liquid is divided into 125 ml glass bottles filled to 100 ml.
  • the flasks are filled to 100 ml with distilled water in which air is bubbled until the oxygen content is balanced.
  • the sonotrode is introduced into the bottle through a hole made in the elastomer stopper, as is an infusion needle intended for evacuating the bottle and connected for this purpose to the vacuum pump by a flexible tube intended to support the void without collapsing.
  • the assembly is designed so as to seal the bottle relative to the outside.
  • the vacuum alone is tested, the ultrasounds alone at the 2 powers delivered by two different sonotrodes and the vacuum + ultrasound association.
  • the exposure times are 15 sec. , 30 sec. and 1 min
  • the vacuum in the bottles is broken by coating consisting of an inert gas such as argon.
  • the oximetric probe After opening the cap, the oximetric probe is introduced into the bottle and the measurement carried out.
  • This coating is intended to avoid re-contamination by oxygen and guarantees an exact measurement of oxygen.
  • the amount of oxygen removed is a direct function of the duration of exposure to both ultrasound and vacuum. It is also a direct function of the ultrasonic power delivered.
  • the process is therefore also effective in the presence of a dissolved substance.
  • Example IH Combination of the bubbling of an inert gas and ultrasound
  • the flasks are filled to 100 ml with distilled water in which air has been bubbled until the oxygen content has equilibrated.
  • the sonotrode is introduced into the bottle as well as the pipe fitted with the sintered device.
  • the system is not sealed, so that excess argon and dissolved gases escape.
  • the exposure times are 15 seconds, 30 seconds and 1 minute.
  • the oximetric probe is introduced into the bottle and the measurement is carried out.
  • the test procedure is identical to that of the previous test, but by varying the water temperature.
  • the measurement is carried out after balancing the temperature of the water heated to 40 ° C. - 45 ° C. and 50 ° C.
  • the efficiency of the process is further increased when the sonotrode is maintained in the gas stream.
  • the invention finds its use in the production of pharmaceutical forms, especially of injectable solutions containing as active principle a therapeutic substance with phenolic structure such as paracetamol.
  • the process according to the invention is also used for producing stable aqueous solutions or dispersions of food products which are alterable to oxygen, such as fatty emulsions, carotenoid dispersions or phospholipid solutions.
  • solutions or dispersions thus obtained are distributed in bags or hermetically sealed bottles ready for use.

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Abstract

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement à celui de la pharmacotechnie. Elle a plus particulièrement pour objet un procédé de dégazage, notamment de désoxygénation de liquides et en particulier de milieux aqueux en associant simultanément le barbotage d'un gaz inerte, la mise sous vide poussée de la solution et l'action des ultrasons ainsi qu' une phase de chauffage allant de 35 à 60pC. Application du procédé selon l'invention à l'obtention de milieux aqueux ne contenant plus que de 4 à 0.4 mg/1 d'oxygène pour la production de solutions aqueuses stable de produits alimentaires ou pharmaceutiques.

Description

Procédé d'obtention de solutions injectables par dégazage de liquides et son application à la stabilisation de substances sensibles à l'oxydation. La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement de la pharmacotéchnie.
Elle a plus spécialement pour objet un procédé de dégazage, notamment de désoxygénation, de liquides contenant une substance phénolique et plus particulièrement de solutés injectables de paracétamol pour amener leur teneur en oxygène à des valeurs extrêmement basses, souvent inférieures à 1 mg/1.
Elle a plus précisément pour objet l'utilisation d'un tel procédé en vue de la stabilisation de composés organiques sensibles à l'oxydation tel que le paracétamol.
Il est connu que la stabilité de certaines substances de nature phénolique telles que le paracétamol ou analogues lorsqu'elles sont en solution ou en suspension dans des solvants, en particulier dans l'eau, est affectée par la présence d'oxygène toujours présent dans le solvant.
On a décrit en particulier dans le brevet français 2740338 la possibilité d'assurer la stabilité de solutions de dobutamine dans un milieu aqueux en les additionnant d'acide ascorbique. Ce procédé nécessite cependant l'addition de quantités importantes d'acide ascorbique ce qui n'est pas sans entraîner des effets secondaires, en raison de l'activité pharmacologique de l'acide ascorbique ou de ses dérivés.
Le problème se pose pour les solutions de molécules phénoliques comme l'adrénaline, la noradrénaline ou le paracétamol. On a déjà décrit à cet effet différents procédés pour en assurer la stabilité. C'est ainsi que le brevet européen EP 0858329 au nom de la Demanderesse décrit un procédé de stabilisation de solutions aqueuses de molécules phénoliques qui consiste à désoxygéner une telle solution. Pour désoxygéner une solution aqueuse plusieurs moyens sont possibles :
Le chauffage de l'eau à une température proche de l'ébullition, ce qui à pour effet de diminuer la solubilité des gaz dissous, dont l'oxygène Cependant cette technique est parfois imparfaite et difficile à utiliser sur les sites de production ou à grande échelle.
La mise sous vide poussé de la solution, cependant, malgré son efficacité cette méthode exige le maintien du vide pendant une période prolongée pouvant atteindre plusieurs heures. Cette méthode est de ce fait peu adaptée aux exigences de la production.
Le barbotage d'un gaz inerte comme l'azote ou l'argon. C'est le procédé décrit dans la demande de brevet international WO
00/07231 au nom de la Demanderesse. Cette demande de brevet décrit la possibilité d'abaisser la teneur en oxygène d'une solution de paracétamol à moins de 1 mg/ml. Une faible teneur en oxygène est rendue nécessaire en raison du fait que la réoxydation des molécules phénoliques est possible à partir d'une teneur aussi faible que 2 mg/1, même en présence d'agents anti-oxydants.
Ce procédé nécessite en outre, en complément du barbotage d'un gaz inerte, de maintenir la solution sous vide, une fois conditionnée, car la dépression ainsi réalisée favorise l'élimination de traces d'oxygène encore présentes dans la solution.
L'utilisation d'ultrasons, sachant que cette technique est utilisée notamment pour le dégazage de solutions ou de solvants destinés à la chromatographie liquide à haute pression. Cependant cette technique est peu efficace notamment parce que la vibration provoquée par les ultrasons à l'interface eau/ air est favorable à la redissolution des gaz. Aucun des procédés déjà décrits n'était donc entièrement satisfaisant et la technique de dégazage devait par conséquent être améliorée, notamment en ce qui concerne les solutés injectables de paracétamol. Ce problème à été sensiblement résolu par le nouveau procédé, objet de la présente invention. Ce procédé de stabilisation des solutions ou de suspensions aqueuses injectables de substances phénoliques se caractérise par le fait qu'il associe d'une manière simultanée et par un processus particulier, au moins deux des procédés de dégazage précédemment décrits en obtenant un effet synergique a savoir, chauffage et/ ou mise sous vide poussé et/ ou barbotage d'un gaz inerte et/ ou utilisation d'ultrasons. La teneur en gaz résiduels et notamment en oxygène dans le milieu peut varier de 0,4 à 4 mg/1. Ainsi l'efficacité de ce procédé par sa mise en oeuvre simple et rapide, aboutit d'une manière surprenante à des teneurs en gaz résiduels et surtout en oxygène, plus faibles tout en étant plus rapidement obtenues. On constate donc un effet synergique et non pas un effet seulement additif des différents moyens utilisés.
Un autre avantage du procédé selon l'invention réside dans le fait qu'il peut être appliqué à n'importe quel volume de solution et qu'il trouve son utilisation dans le dégazage des cuves de grand volume servant à la préparation en vrac d'un volume important de solution de substances sensibles à l'oxydation, comme par exemple une substance phénolique telle que le paracétamol.
Un autre avantage réside encore dans le fait que le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre seulement à l'issue de la répartition en flaconnages, avant bouchage et sertissage éventuel des flaconnages contenant la solution. Il est très rapide et d'application facile, étant donné que la durée d'exposition aux ultra-sons est très courte. Selon le volume de solution et la taille du contenant à dégazer, il convient d'adapter la puissance du générateur d'ultrasons et d'utiliser le transducteur à ultrasons (sonotrode) approprié.
Selon des modalités actuellement préférées du procédé selon l'invention on utilise un générateur d'ultrasons fonctionnant sous une fréquence variant de 20 à 100 kHz, et la puissance peut être réglée entre 0 et 130 Watts en fonction du volume du conteneur, comme par exemple pour des petits flaconnages. On utilise de préférence des sonotrodes de diamètre de l'ordre de 1 mm à 25 mm et par exemple pour des flacons de 100 ml, de 3 mm X 45 mm ou de 6 mm x 60 mm délivrant des puissances variant de 0 à 100 W et plus précisément de 15 à 50 W, spécifiquement de 15 à 25 W ou de 35 à 50 W en fonction de la taille des sonotrodes.
La durée d'exposition aux ultrasons peut varier de 10 secondes à 120 secondes et de préférence de 15 secondes à 60 secondes. On opère de préférence sous vide en utilisant une pompe à vide appropriée comme une pompe à palettes. La teneur en oxygène initiale ou résiduelle, est mesurée à l'aide d'un oxymètre fonctionnant selon le principe de Clark donnant la valeur de la teneur en oxygène en mg/1. L'étalonnage de l'échelle est réalisé entre un point zéro (solution réductrice) et la teneur à saturation en oxygène de l'eau distillée, en tenant compte de la température du milieu et de la pression atmosphérique. La teneur en oxygène est calculée par utilisation d'une abaque en fonction de la température et de la pression. La température du milieu est mesurée à l'aide d'un thermomètre électronique au l/ 10ème de degré.
Les solutions ou dispersions, notamment aqueuses et contenant des substances oxydables sont réparties dans des conteneurs ou dans des flacons de verre par exemple de 125 ml remplis à 100 ml.
Dans un premier temps l'efficacité du procédé selon l'invention a été déterminée sur des solutions d'eau distillée ne contenant aucun principe actif sensible à l'oxygène, pour déterminer les concentrations résiduelles en oxygène obtenues grâce à la technique de dégazage selon l'invention.
Dans un deuxième temps le procédé selon l'invention à été mis en oeuvre avec les mêmes modalités, en utilisant une solution aqueuse d'une substance sensible à l'oxydation telle qu'une substance phénolique comme l'adrénaline, l'adrénalone, Péphédrine, l'épinéphrine, la suprénaline, l'adrénochrome, la propaphénone, la dobutamine ou une substance hydro-aromatique comme par exemple une phénothiazine, la riboflavine, la tétrahydro 10-amino acridine, les anthracylines, les tétracylines et analogues et surtout des solutions aqueuses de paracétamol. Celles-ci possèdent de préférence une concentration variant de 0,5 à 10g pour 100 ml et plus particulièrement de 0,5 à 2,5g pour 100ml.
La quantité d'oxygène éliminée par le procédé selon l'invention est une fonction directe de la durée d'exposition aux ultrasons et de la durée de la mise sous vide. Elle est également fonction directe de la puissance ultrasonore délivrée. Elle dépend également de la température du milieu. La teneur résiduelle en oxygène après mise en oeuvre se situe en général entre 0,4 et 0,6 mg/1.
On n'observe pas de différence significative dans les teneurs résiduelles en oxygène quel que soit le gaz inerte utilisé comme par exemple l'azote, l'argon, le xénon ou tout autre gaz rare. Il est possible également d'opérer en plaçant la sonotrode à l'extérieur du flaconnage avec les mêmes résultats.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I : Action de l'association du vide et des ultrasons
Matériel
Générateur d'ultrasons fonctionnant à 20 KHz de puissance, réglable entre 0 et 130 Watts.
Transducteurs ultrasonores (sonotrodes) de diamètres 3 mm x 45 mm ou 6 mm x 60 mm délivrant respectivement des puissances de 15 - 25 W ou de 35 - 50 W. On utilise également une pompe à vide à 2 étages délivrant un vide maximum de 3 x 1O-3 m bar. On détermine la teneur en oxygène à l'aide d'un Oxymètre fonctionnant selon le principe de Clark donnant la valeur de la teneur en oxygène en mg/L. On effectue l'étalonnage de l'échelle entre un point zéro (solution réductrice) et la teneur à saturation en oxygène d'eau distillée, compte tenu de la température et de la pression atmosphérique. Cette teneur est donnée par une abaque (teneur en oxygène en fonction de la température et de la pression) . Le dispositif est complété par un thermomètre électronique au l/ 10ême de degré. On repartit le liquide en flacons de verre de 125 ml remplis à 100ml. Méthodes
Les flacons sont remplis à 100 ml avec de l'eau distillée dans laquelle on a fait barboter de l'air jusqu'à équilibre de la teneur en oxygène. La sonotrode est introduite dans le flacon par un trou pratiqué dans le bouchon en élastomère, de même qu'une aiguille à perfusion destinée à la mise sous vide du flacon et raccordée à cette fin à la pompe à vide par un tuyau souple prévu pour supporter le vide sans se collaber. L'ensemble est conçu de manière à assurer l'étanchéité du flacon par rapport à l'extérieur. On teste le vide seul, les ultrasons seuls aux 2 puissances délivrées par deux sonotrodes différentes et l'association vide + ultrasons. Les durées d'exposition sont de 15 sec. , 30 sec. et 1 min
Aussitôt après ce traitement, le vide régnant dans les flacons est cassé par nappage constitué d'un gaz inerte comme l'argon.
Après ouverture du bouchon, la sonde oxymétrique est introduite dans le flacon et la mesure réalisée.
Ce nappage est destiné à éviter une re-contamination par l'oxygène et garantit une mesure exacte de l'oxygène.
Résultats
Température de l'eau : 25,0 - 25,10C
Teneur en oxygène de l'eau au départ : 8,35 - 8,40 mg/L
TENEUR EN OXYGENE fmg/L)
Figure imgf000007_0001
La quantité d'oxygène éliminé est une fonction directe de la durée d'exposition tant aux ultrasons qu'au vide. Elle est également fonction directe de la puissance ultrasonore délivrée.
Bn prenant comme exemple un traitement de 30 sec, on observe que le vide seul élimine 0,75 mg/L d'oxygène, que les ultrasons à faible puissance en éliminent 1,6 mg/L, alors que la conjonction des 2 agents en élimine 6 mg/L, soit plus du double par rapport à la simple additivité de ces 2 méthodes. Cette synergie se vérifie pour toutes les durées et toutes les puissances.
EXEMPLE II: Association du vide, des ultrasons et du chauffage Matériel et méthodes
Ceux ci sont identiques à ceux de l'essai précédent mais on fait varier la température de l'eau. La mesure est réalisée après équilibrage de la température à 400C, 45°C ou 5O0C.
Résultat
Température de l'eau au départ: 21,5 - 21,6°C
Teneur en oxygène de l'eau au départ: 8,7 - 8,9 mg/L
TENEUR EN OXYGENE fmg/L)
Figure imgf000008_0001
L'effet du chauffage est clairement mis en évidence. Dans le cas particulier d'une solution aqueuse de paracétamol à Ig/ 100ml on applique un courant d'ultrasons sous une tension de 35 à 45 W tout en appliquant le vide.
Les essais montrent qu'au bout de 15 sec la teneur en oxygène est de 1,3 mg/1 et qu'au bout de 30 sec la teneur en oxygène dans la solution est de 0,6 mg/1.
Le procédé est donc aussi efficace en présence d'une substance dissoute.
AVEC PARACETAMOL Ig/ 100ml
Figure imgf000009_0001
Des essais semblables ont été effectués avec des solutions de paracétamol à d'autres concentrations (2g ou 5g/ 100 ml) avec des résultats très semblables. Il en est de même avec des solutions de Dopamine ou de Nor- Adrenaline. Exemple IH : Association du barbotage d'un gaz inerte et des ultrasons
Le matériel est identique à celui des essais précédents
Bouteille d'argon avec dispositif de micro-bullage de diamètre 20 mm introduit dans le flacon.
Débit du gaz: environ 2L/min.
Méthodes
Les flacons sont remplis à 100 ml avec de l'eau distillée dans laquelle on a fait barboter de l'air jusqu'à l'équilibre de la teneur en oxygène. La sonotrode est introduite dans le flacon ainsi que le tuyau équipé du dispositif fritte. Le système n'est pas étanche, de manière à laisser s'échapper l'excédent d'argon ainsi que les gaz dissous. On teste les effets du barbotage d'argon seul, ainsi que de l'association barbotage + ultrasons à 35-45 W. Les durées d'expositions sont de 15 secondes, 30 secondes et 1 minute.
Aussitôt après le traitement, la sonde oxymétrique est introduite dans le flacon et la mesure est réalisée.
Résultats
Température de l'eau : 21,3 - 21,4°C
Teneur en oxygène de l'eau au départ; 8,50 - 8,80 mg/L
TENEUR EN OXYGENE fmg/L)
Figure imgf000010_0001
L'influence du barbotage d'argon est manifeste EXEMPLE IV : Association du barbotage, des ultrasons et du chauffage Matériel et méthodes
La procédure des essais est identique à celle de l'essai précédent, mais en faisant varier la température de l'eau. La mesure est réalisée après équilibrage de la température de l'eau chauffée à 400C - 450C et 5O0C.
Résultats Température de l'eau au départ : 20,2 - 20,40C
Teneur en oxygène de l'eau au départ : 8,80 - 9, 10 mg/L TENEUR EN OXYGENE fmg/L)
Figure imgf000011_0001
L'efficacité du procédé est encore accrue lorsque la sonotrode est maintenue dans le courant gazeux.
On n'a pas observé de différence significative dans les teneurs résiduelles en oxygène obtenues par barbotage d'argon ou d'azote.
L'invention trouve son utilisation dans la réalisation de formes pharmaceutiques, spécialement de solutés injectables renfermant à titre de principe actif une substance thérapeutique à structure phénolique comme le paracétamol. Le procédé selon l'invention, sert également à la réalisation de solutions ou de dispersions aqueuses stables de produits alimentaires altérables à l'oxygène comme des émulsions grasses, des dispersions de caroténoïdes ou des solutions de phospholipides.
Les solutions ou les dispersions ainsi obtenues sont réparties dans des poches ou des flacons hermétiquement bouchés prêts à l'emploi.

Claims

R E V E N D I C A T I O N S
1. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersion de substances phénoliques sensibles à l'oxygène caractérisé en ce qu'on soumet le liquide à la fois à au moins deux actions suivantes, choisies parmi le vide, l'action des ultrasons et un micro bullage, pour obtenir une teneur résiduelle en gaz notamment en oxygène de l'ordre de 4 à 0.4 mg/ml.
2. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon la revendication 1, dans lequel on associe aux traitements auxquels le liquide a été soumis, une phase supplémentaire de chauffage à une température de l'ordre de 30 à 600C.
3. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon la revendication 1 et la revendication 2, dans lequel le chauffage s'effectue entre 40 et 500C.
4. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon la revendication 4, dans lequel le micro bullage est réalisé par barbotage d'un gaz différent que celui qu'on commence à éliminer.
5. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon la revendication 5, dans lequel le gaz de bullage est l'argon ou l'azote.
6. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon l'une des revendications précédentes, dans lequel les sonotrodes (transducteurs à ultra-sons) délivrent une puissance variant de 0 à
130 w.
7. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon la revendication 6, dans lequel la puissance délivrée par les sonotrodes varie de 15 à 50 W et spécifiquement de 15 à 25 w ou de
35 à 50 w.
8. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel la fréquence du générateur d'ultrasons varie de 20 à 100 kHz
9. Procédé de dégazage selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la durée d'exposition aux ultrasons varie de 10 secondes à 120 secondes, en fonction des dimensions du conteneur et de la surface de la sonotrode.
10. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la durée d'exposition aux ultrasons varie de 30 secondes à 1 minute.
11. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur résiduelle en oxygène dans le milieu aqueux varie en fonction du temps d'exposition aux ultrasons, à la chaleur et/ ou au barbotage de gaz inerte, de 4 mg à 0,4 mg/1.
12. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que ledit procédé a pour effet de permettre une désoxygénation complète du milieu, comprise entre 1,0 et 0,4 mg/1.
13. Application du procédé selon l'une des revendications 1 à 12 à l'obtention de solutions ou de dispersion aqueuses de substances organiques phénoliques sensibles à l'oxydation, ne contenant plus qu'une teneur résiduelle en oxygène variant de 4 mg/1 à 0.4 mg/1.
14. Application du procédé selon l'une des revendications 1 à 12, à l'obtention de solutions ou dispersion aqueuses stables de produits alimentaires ou pharmaceutiques sensibles à l'oxydation contenant un composé phénolique.
15. Application du procédé selon Tune des revendications 1 à 12 à l'obtention de solutions aqueuses stables de paracétamol contenant de 0,5 à 10g/ 100ml de principe actif.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007099768A (ja) * 2005-09-30 2007-04-19 Johnson & Johnson Vision Care Inc 酸化に安定な眼科用組成物の提供法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102711726A (zh) * 2009-12-10 2012-10-03 特克尼梅德医疗技术股份公司 用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物
ES2526824B1 (es) 2012-08-09 2016-02-12 Universidad Miguel Hernández De Elche Equipo de expansión instantánea a vacío y ultrasonidos
KR101703980B1 (ko) * 2013-12-30 2017-02-08 주식회사 삼양바이오팜 항산화제를 함유하지 않는 약학 조성물 및 그의 제조방법
UY35988A (es) 2014-02-27 2015-09-30 Sint Sa Proceso para la producción de una solución inyectable de noradrenalina de baja concentración
US20170202793A1 (en) 2014-07-25 2017-07-20 Terumo Kabushiki Kaisha Packaged acetaminophen injection solution preparation
US11185507B2 (en) 2014-10-08 2021-11-30 Boston Biopharm Inc. Compositions and methods for increasing the bioavailability of one or more compounds
US20250177328A1 (en) 2017-01-30 2025-06-05 Nevakar Injectables Inc. Norepinephrine compositions and methods therefor
CA3051467C (fr) 2017-01-30 2022-11-29 Nevakar, Inc Compositions de norepinephrine et procedes associes
US10959961B2 (en) * 2018-12-14 2021-03-30 Natural Extraction Systems, LLC Methods of administering anionic cannabinoid molecules dissolved in water
US10609944B1 (en) 2018-12-14 2020-04-07 Natural Extraction Systems, LLC Compositions comprising 2-[(1R,6R)-6-isopropenyl-3-methylcyclohex-2-en-1-yl]-3-hydroxy-5-pentylphenolate and 2-[(1R,6R)-6-isopropenyl-3-methylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol
CN113874092A (zh) 2019-06-06 2021-12-31 法玛通股份有限公司 用于核电站的脱气系统和对反应堆冷却剂流进行脱气的方法
JPWO2021010437A1 (fr) * 2019-07-17 2021-01-21
US12097170B2 (en) 2020-03-06 2024-09-24 Baxter International Inc. Packaged, sealed container system for stable storage of an oxygen sensitive pharmaceutical formulation
US12349706B2 (en) 2020-07-31 2025-07-08 Natural Extraction Systems, LLC Compositions and methods related to excipients and cannabinoid formulations

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3160138A (en) * 1961-09-26 1964-12-08 Ultrasonic Ind Inc High intensity sound generator
US3676983A (en) * 1970-07-29 1972-07-18 Walter E Nold Apparatus and method for degassing a liquid
US3904392A (en) * 1973-03-16 1975-09-09 Eastman Kodak Co Method of and apparatus for debubbling liquids
US4070167A (en) * 1976-03-08 1978-01-24 Eastman Kodak Company Sonic apparatus for removing gas from photographic emulsion
DD153578A1 (de) * 1980-10-22 1982-01-20 Hans Meffert Stabilisierung von oxydationsempfindlichen wirkstoffen,vorrangig dithranol in arzneizubereitungen
DE3505001C1 (de) * 1985-02-14 1986-04-17 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Verfahren zur Entgasung fluessigkristalliner Materialien
US5372634A (en) * 1993-06-01 1994-12-13 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Sonic apparatus for degassing liquids
JP2741344B2 (ja) * 1994-07-22 1998-04-15 大同メタル工業株式会社 超音波処理装置
FR2751875B1 (fr) * 1996-08-05 1998-12-24 Scr Newpharm Nouvelles formulations liquides stables a base de paracetamol et leur mode de preparation
WO2000027903A1 (fr) * 1998-11-05 2000-05-18 The Procter & Gamble Company Preparation de tensioactifs a base d'alcools poly(oxyalkyles) a protections ether
JP3464626B2 (ja) * 1999-05-17 2003-11-10 秀幸 田淵 脱気殺菌装置
JP2001104942A (ja) * 1999-10-13 2001-04-17 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 脱気液体の製造方法とその装置
FR2809619B1 (fr) * 2000-06-06 2004-09-24 Pharmatop Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention
US6576042B2 (en) * 2001-09-11 2003-06-10 Eastman Kodak Company Process control method to increase deaeration capacity in an ECR by constant voltage operation

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007099768A (ja) * 2005-09-30 2007-04-19 Johnson & Johnson Vision Care Inc 酸化に安定な眼科用組成物の提供法
EP1769834A3 (fr) * 2005-09-30 2009-10-07 Johnson and Johnson Vision Care, Inc. Méthode pour obtenir des compositions ophthlamiques stables pour l'oxydation

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