CA2632705A1 - Procede d'obtention de solutions injectables par degazage de liquides et son application a la stabilisation de substances sensibles a l'oxydation - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement à celui de la pharmacotechnie. Elle a plus particulièrement pour objet un procédé de dégazage, notamment de désoxygénation de liquides et en particulier de milieux aqueux en associant simultanément le barbotage d'un gaz inerte, la mise sous vide poussée de la solution et l'action des ultrasons ainsi qu' une phase de chauffage allant de 35 à 60pC. Application du procédé
selon l'invention à l'obtention de milieux aqueux ne contenant plus que de 4 à
0.4 mg/1 d'oxygène pour la production de solutions aqueuses stable de produits alimentaires ou pharmaceutiques.
selon l'invention à l'obtention de milieux aqueux ne contenant plus que de 4 à
0.4 mg/1 d'oxygène pour la production de solutions aqueuses stable de produits alimentaires ou pharmaceutiques.
Description
Procédé d'obtention de solutions injectables par dégazage de liquides et son application à la stabilisation de substances sensibles à l'oxydation.
s La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement de la pharmacotéchnie.
Elle a plus spécialement pour objet un procédé de dégazage, notamment de désoxygénation, de liquides contenant une substance phénolique et plus particulièrement de solutés injectables de paracétamol pour amener leur teneur en oxygène à des valeurs extrêmement basses, souvent inférieures à 1 mg/l.
Elle a plus précisément pour objet l'utilisation d'un tel procédé en vue de la stabilisation de composés organiques sensibles à
l'oxydation tel que le paracétamol.
Il est connu que la stabilité de certaines substances de nature phénolique telles que le paracétamol ou analogues lorsqu'elles sont en solution ou en suspension dans des solvants, en particulier dans l'eau, est affectée par la présence d'oxygène toujours présent dans le solvant.
On a décrit en particulier dans le brevet français 2740338 la possibilité d'assurer la stabilité de solutions de dobutamine dans un milieu aqueux en les additionnant d'acide ascorbique. Ce procédé
nécessite cependant l'addition de quantités importantes d'acide ascorbique ce qui n'est pas sans entraîner des effets secondaires, en raison de l'activité pharmacologique de l'acide ascorbique ou de ses dérivés.
Le problème se pose pour les solutions de molécules phénoliques comme l'adrénaline, la noradrénaline ou le paracétamol: On a déjà décrit à cet effet différents procédés pour en assurer la stabilité.
C'est ainsi que le brevet européen EP 0858329 au nom de la Demanderesse décrit un procédé de stabilisation de solutions aqueuses de molécules phénoliques qui consiste à désoxygéner une telle solution.
s La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement de la pharmacotéchnie.
Elle a plus spécialement pour objet un procédé de dégazage, notamment de désoxygénation, de liquides contenant une substance phénolique et plus particulièrement de solutés injectables de paracétamol pour amener leur teneur en oxygène à des valeurs extrêmement basses, souvent inférieures à 1 mg/l.
Elle a plus précisément pour objet l'utilisation d'un tel procédé en vue de la stabilisation de composés organiques sensibles à
l'oxydation tel que le paracétamol.
Il est connu que la stabilité de certaines substances de nature phénolique telles que le paracétamol ou analogues lorsqu'elles sont en solution ou en suspension dans des solvants, en particulier dans l'eau, est affectée par la présence d'oxygène toujours présent dans le solvant.
On a décrit en particulier dans le brevet français 2740338 la possibilité d'assurer la stabilité de solutions de dobutamine dans un milieu aqueux en les additionnant d'acide ascorbique. Ce procédé
nécessite cependant l'addition de quantités importantes d'acide ascorbique ce qui n'est pas sans entraîner des effets secondaires, en raison de l'activité pharmacologique de l'acide ascorbique ou de ses dérivés.
Le problème se pose pour les solutions de molécules phénoliques comme l'adrénaline, la noradrénaline ou le paracétamol: On a déjà décrit à cet effet différents procédés pour en assurer la stabilité.
C'est ainsi que le brevet européen EP 0858329 au nom de la Demanderesse décrit un procédé de stabilisation de solutions aqueuses de molécules phénoliques qui consiste à désoxygéner une telle solution.
2 Pour désoxygéner une solution aqueuse plusieurs moyens sont possibles :
- Le chauffage de l'eau à une température proche de l'ébullition, ce qui à pour effet de diminuer la solubilité des gaz dissous, dont l'oxygène Cependant cette technique est parfois imparfaite et difficile à utiliser sur les sites de production ou à grande échelle.
- La mise sous vide poussé de la solution, cependant, malgré
son efficacité cette méthode exige le maintien du vide pendant une période prolongée pouvant atteindre plusieurs heures. Cette méthode est de ce fait peu adaptée aux exigences de la production.
- Le barbotage d'un gaz inerte comme l'azote ou l'argon. C'est le procédé décrit dans la demande de brevet international WO
00/07231 au nom de la Demanderesse. Cette demande de brevet décrit la possibilité d'abaisser la teneur en oxygène d'une solution de paracétamol à moins de 1 mg/ml. Une faible teneur en oxygène est rendue nécessaire en raison du fait que la réoxydation des molécules phénoliques est possible à partir d'une teneur aussi faible que 2 mg/l, même en présence d'agents anti-oxydants.
Ce procédé nécessite en outre, en complément du barbotage d'un gaz inerte, de maintenir la solution sous vide, une fois conditionnée, car la dépression ainsi réalisée favorise l'élimination de traces d'oxygène encore présentes dans la solution.
- L'utilisation d'ultrasons, sachant que cette technique est utilisée notamment pour le dégazage de solutions ou de solvants destinés à la chromatographie liquide à haute pression. Cependant cette technique est peu efficace notamment parce que la vibration provoquée par les ultrasons à l'interface eau/air est favorable à la redissolution des gaz.
Aucun des procédés déjà décrits n'était donc entièrement satisfaisant et la technique de dégazage devait par conséquent être améliorée, notamment en ce qui concerne les solutés injectables de paracétamol.
- Le chauffage de l'eau à une température proche de l'ébullition, ce qui à pour effet de diminuer la solubilité des gaz dissous, dont l'oxygène Cependant cette technique est parfois imparfaite et difficile à utiliser sur les sites de production ou à grande échelle.
- La mise sous vide poussé de la solution, cependant, malgré
son efficacité cette méthode exige le maintien du vide pendant une période prolongée pouvant atteindre plusieurs heures. Cette méthode est de ce fait peu adaptée aux exigences de la production.
- Le barbotage d'un gaz inerte comme l'azote ou l'argon. C'est le procédé décrit dans la demande de brevet international WO
00/07231 au nom de la Demanderesse. Cette demande de brevet décrit la possibilité d'abaisser la teneur en oxygène d'une solution de paracétamol à moins de 1 mg/ml. Une faible teneur en oxygène est rendue nécessaire en raison du fait que la réoxydation des molécules phénoliques est possible à partir d'une teneur aussi faible que 2 mg/l, même en présence d'agents anti-oxydants.
Ce procédé nécessite en outre, en complément du barbotage d'un gaz inerte, de maintenir la solution sous vide, une fois conditionnée, car la dépression ainsi réalisée favorise l'élimination de traces d'oxygène encore présentes dans la solution.
- L'utilisation d'ultrasons, sachant que cette technique est utilisée notamment pour le dégazage de solutions ou de solvants destinés à la chromatographie liquide à haute pression. Cependant cette technique est peu efficace notamment parce que la vibration provoquée par les ultrasons à l'interface eau/air est favorable à la redissolution des gaz.
Aucun des procédés déjà décrits n'était donc entièrement satisfaisant et la technique de dégazage devait par conséquent être améliorée, notamment en ce qui concerne les solutés injectables de paracétamol.
3 Ce problème à été sensiblement résolu par le nouveau procédé, objet de la présente invention. Ce procédé de stabilisation des solutions ou de suspensions aqueuses injectables de substances phénoliques se caractérise par le fait qu'il associe d'une manière simultanée et par un processus particulier, au moins deux des procédés de dégazage précédemment décrits en obtenant un effet synergique a savoir, chauffage et/ou mise sous vide poussé et/ou barbotage d'un gaz inerte et/ou utilisation d'ultrasons. La teneur en gaz résiduels et notamment en oxygène dans le milieu peut varier de 0,4 à 4 mg/l. Ainsi l'efficacité de ce procédé par sa mise en oeuvre simple et rapide, aboutit d'une manière surprenante à des teneurs en gaz résiduels et surtout en oxygène, plus faibles tout en étant plus rapidement obtenues. On constate donc un effet synergique et non pas un effet seulement additif des différents moyens utilisés.
Un autre avantage du procédé selon l'invention réside dans le fait qu'il peut être appliqué à n'importe quel volume de solution et qu'il trouve son utilisation dans le dégazage des cuves de grand volume servant à la préparation en vrac d'un volume important de solution de substances sensibles à l'oxydation, comme par exemple une substance phénolique telle que le paracétamol.
Un autre avantage réside encore dans le fait que le procédé
selon l'invention peut être mis en o uvre seulement à l'issue de la répartition en flaconnages, avant bouchage et sertissage éventuel des flaconnages contenant la solution. Il est très rapide et d'application facile, étant donné que la durée d'exposition aux ultra-sons est très courte.
Selon le volume de solution et la taille du contenant à
dégazer, il convient d'adapter la puissance du générateur d'ultrasons et d'utiliser le transducteur à ultrasons (sonotrode) approprié.
Selon des modalités actuellement préférées du procédé
selon l'invention on utilise un générateur d'ultrasons fonctionnant sous une fréquence variant de 20 à 100 kHz, et la puissance peut être réglée entre 0 et 130 Watts en fonction du volume du conteneur, comme par exemple pour des petits flaconnages.
Un autre avantage du procédé selon l'invention réside dans le fait qu'il peut être appliqué à n'importe quel volume de solution et qu'il trouve son utilisation dans le dégazage des cuves de grand volume servant à la préparation en vrac d'un volume important de solution de substances sensibles à l'oxydation, comme par exemple une substance phénolique telle que le paracétamol.
Un autre avantage réside encore dans le fait que le procédé
selon l'invention peut être mis en o uvre seulement à l'issue de la répartition en flaconnages, avant bouchage et sertissage éventuel des flaconnages contenant la solution. Il est très rapide et d'application facile, étant donné que la durée d'exposition aux ultra-sons est très courte.
Selon le volume de solution et la taille du contenant à
dégazer, il convient d'adapter la puissance du générateur d'ultrasons et d'utiliser le transducteur à ultrasons (sonotrode) approprié.
Selon des modalités actuellement préférées du procédé
selon l'invention on utilise un générateur d'ultrasons fonctionnant sous une fréquence variant de 20 à 100 kHz, et la puissance peut être réglée entre 0 et 130 Watts en fonction du volume du conteneur, comme par exemple pour des petits flaconnages.
4 On utilise de préférence des sonotrodes de diamètre de l'ordre de 1 mm à 25 mm et par exemple pour des flacons de 100 ml, de 3 mm x 45 mm ou de 6 mm x 60 mm délivrant des puissances variant de 0 à 100 W et plus précisément de 15 à 50 W, spécifiquement de 15 à 25 W
ou de 35 à 50 W en fonction de la taille des sonotrodes.
La durée d'exposition aux ultrasons peut varier de 10 secondes à 120 secondes et de préférence de 15 secondes à 60 secondes.
On opère de préférence sous vide en utilisant une pompe à
vide appropriée comme une pompe à palettes. La teneur en oxygène initiale ou résiduelle, est mesurée à l'aide d'un oxymètre fonctionnant selon le principe de Clark donnant la valeur de la teneur en oxygène en mg/1. L'étalonnage de l'échelle est réalisé entre un point zéro (solution réductrice) et la teneur à saturation en oxygène de l'eau distillée, en tenant compte de la température du milieu et de la pression atmosphérique. La teneur en oxygène est. calculée par utilisation d'une abaque en fonction de la température et de la pression. La température du milieu est mesurée à l'aide d'un thermomètre électronique au 1/ 10ème de degré.
Les solutions ou dispersions, notamment aqueuses et contenant des substances oxydables sont réparties dans des cônteneurs ou dans des flacons de verre par exemple de 125 ml remplis à 100 ml.
Dans un premier temps l'efficacité du procédé selon l'invention a été déterminée sur des solutions d'eau distillée ne contenant aucun principe actif sensible à l'oxygène, pour déterminer les concentrations résiduelles en oxygène obtenues gràce à la technique de 3o dégazage selon l'invention.
Dans un deuxième temps le procédé selon l'invention à été
mis en oeuvre avec les mêmes modalités, en utilisant une solution aqueuse d'une substance sensible à l'oxydation telle qu'une substance phénolique comme l'adrénaline, l'adrénalone, l'éphédrine, l'épinéphrine, la suprénaline, l'adrénochrome, la propaphénone, la dobutamine ou une substance hydro-aromatique comme par exemple une phénothiazine, la riboflavine, la tétrahydro 10-amino acridine, les anthracylines, les tétracylines et analogues et surtout des solutions aqueuses de paracétamol. Celles-ci possèdent de préférence une concentration variant de 0,5 .à 10g pour 100 ml et plus particulièrement de 0,5 à 2,5g pour 100ml.
ou de 35 à 50 W en fonction de la taille des sonotrodes.
La durée d'exposition aux ultrasons peut varier de 10 secondes à 120 secondes et de préférence de 15 secondes à 60 secondes.
On opère de préférence sous vide en utilisant une pompe à
vide appropriée comme une pompe à palettes. La teneur en oxygène initiale ou résiduelle, est mesurée à l'aide d'un oxymètre fonctionnant selon le principe de Clark donnant la valeur de la teneur en oxygène en mg/1. L'étalonnage de l'échelle est réalisé entre un point zéro (solution réductrice) et la teneur à saturation en oxygène de l'eau distillée, en tenant compte de la température du milieu et de la pression atmosphérique. La teneur en oxygène est. calculée par utilisation d'une abaque en fonction de la température et de la pression. La température du milieu est mesurée à l'aide d'un thermomètre électronique au 1/ 10ème de degré.
Les solutions ou dispersions, notamment aqueuses et contenant des substances oxydables sont réparties dans des cônteneurs ou dans des flacons de verre par exemple de 125 ml remplis à 100 ml.
Dans un premier temps l'efficacité du procédé selon l'invention a été déterminée sur des solutions d'eau distillée ne contenant aucun principe actif sensible à l'oxygène, pour déterminer les concentrations résiduelles en oxygène obtenues gràce à la technique de 3o dégazage selon l'invention.
Dans un deuxième temps le procédé selon l'invention à été
mis en oeuvre avec les mêmes modalités, en utilisant une solution aqueuse d'une substance sensible à l'oxydation telle qu'une substance phénolique comme l'adrénaline, l'adrénalone, l'éphédrine, l'épinéphrine, la suprénaline, l'adrénochrome, la propaphénone, la dobutamine ou une substance hydro-aromatique comme par exemple une phénothiazine, la riboflavine, la tétrahydro 10-amino acridine, les anthracylines, les tétracylines et analogues et surtout des solutions aqueuses de paracétamol. Celles-ci possèdent de préférence une concentration variant de 0,5 .à 10g pour 100 ml et plus particulièrement de 0,5 à 2,5g pour 100ml.
5 La quantité d'oxygène éliminée par le procédé selon l'invention est une fonction directe de la durée d'exposition aux ultrasons et de la durée de la mise sous vide. Elle est également fonction directe de la puissance ultrasonore délivrée. Elle dépend également de la température du milieu. La teneur résiduelle en oxygène après mise en oeuvre se situe en général entre 0,4 et 0,6 mg/l.
On n'observe pas de différence significative dans les teneurs résiduelles en oxygène quel que soit le gaz inerte utilisé comme par exemple l'azote, l'argon, le xenon ou tout autre gaz rare. Il est possible également d'opérer en plaçant la sonotrode à l'extérieur du flaconnage avec les mêmes résultats.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention.
Ils ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I: Action de l'association du vide et des ultrasons Matériel Générateur d'ultrasons fonctionnant à 20 KHz de puissance, réglable entre 0 et 130 Watts.
Transducteurs ultrasonores (sonotrodes) de diamètres 3 mm x 45 mm ou
On n'observe pas de différence significative dans les teneurs résiduelles en oxygène quel que soit le gaz inerte utilisé comme par exemple l'azote, l'argon, le xenon ou tout autre gaz rare. Il est possible également d'opérer en plaçant la sonotrode à l'extérieur du flaconnage avec les mêmes résultats.
Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention.
Ils ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I: Action de l'association du vide et des ultrasons Matériel Générateur d'ultrasons fonctionnant à 20 KHz de puissance, réglable entre 0 et 130 Watts.
Transducteurs ultrasonores (sonotrodes) de diamètres 3 mm x 45 mm ou
6 mm x 60 mm délivrant respectivement des puissances de 15 - 25 W ou de 35 - 50 W. On utilise également une pompe à vide à 2 étages délivrant un vide maximum de 3 x 10-3 m bar. On détermine la teneur en oxygène à
l'aide d'un Oxymètre fonctionnant selon le principe de Clark donnant la valeur de la teneur en oxygène en mg/L. On effectue l'étalonnage de l'échelle entre un point zéro (solution réductrice) et la teneur à saturation en oxygène d'eau distillée, compte tenu de la température et de la pression atmosphérique. Cette teneur est donnée par une abaque (teneur en oxygène en fonction de la température et de la pression).
Le dispositif est complété par un thermomètre électronique au 1 / 10ème de degré. On repartit le liquide en flacons de verre de 125 ml remplis à
100m1.
Méthodes Les flacons sont remplis à 100 ml avec de l'eau distillée dans laquelle on a fait barboter de l'air jusqu'à équilibre de la teneur en oxygène. La sonotrode est introduite dans le flacon par un trou pratiqué dans le bouchon en élastomère, de même qu'une aiguille à perfusion destinée à la mise sous vide du flacon et raccordée à cette fin à la pompe à vide par un tuyau souple prévu pour supporter le vide sans se collaber. L'ensemble est conçu de manière à assurer l'étanchéité du flacon par rapport à
l'extérieur. On teste le vide seul, les ultrasons seuls aux 2 puissances délivrées par deux sonotrodes différentes et l'association vide + ultrasons.
Les durées d'exposition sont de 15 sec. , 30 sec. et 1 min Aussitôt après ce traitement, le vide régnant dans les flacons est cassé par nappage constitué d'un gaz inerte comme l'argon.
Après ouverture du bouchon, la sonde oxymétrique est introduite dans le flacon et la mesure réalisée.
Ce nappage est destiné à éviter une re-contamination par l'oxygène et garantit une mesure exacte de l'oxygène.
Résultats Température de l'eau : 25,0 - 25,1 C
Teneur en oxygène de l'eau au départ : 8,35 - 8,40 mg/L
TENEUR EN OXYGENE (mg/L) 15 sec. 30 sec. 1 min Ultrasons 15-20 W 7,2 6,9 6,75 Ultrasons 35-45 W 6,85 6,45 6,25 Vide seul 7,9 7,75 7,45 Ultrasons 15-20 W+ vide 2,85 2,5 2,15 Ultrasons 35-45 W+ vide 2,6 2,05 1,35
l'aide d'un Oxymètre fonctionnant selon le principe de Clark donnant la valeur de la teneur en oxygène en mg/L. On effectue l'étalonnage de l'échelle entre un point zéro (solution réductrice) et la teneur à saturation en oxygène d'eau distillée, compte tenu de la température et de la pression atmosphérique. Cette teneur est donnée par une abaque (teneur en oxygène en fonction de la température et de la pression).
Le dispositif est complété par un thermomètre électronique au 1 / 10ème de degré. On repartit le liquide en flacons de verre de 125 ml remplis à
100m1.
Méthodes Les flacons sont remplis à 100 ml avec de l'eau distillée dans laquelle on a fait barboter de l'air jusqu'à équilibre de la teneur en oxygène. La sonotrode est introduite dans le flacon par un trou pratiqué dans le bouchon en élastomère, de même qu'une aiguille à perfusion destinée à la mise sous vide du flacon et raccordée à cette fin à la pompe à vide par un tuyau souple prévu pour supporter le vide sans se collaber. L'ensemble est conçu de manière à assurer l'étanchéité du flacon par rapport à
l'extérieur. On teste le vide seul, les ultrasons seuls aux 2 puissances délivrées par deux sonotrodes différentes et l'association vide + ultrasons.
Les durées d'exposition sont de 15 sec. , 30 sec. et 1 min Aussitôt après ce traitement, le vide régnant dans les flacons est cassé par nappage constitué d'un gaz inerte comme l'argon.
Après ouverture du bouchon, la sonde oxymétrique est introduite dans le flacon et la mesure réalisée.
Ce nappage est destiné à éviter une re-contamination par l'oxygène et garantit une mesure exacte de l'oxygène.
Résultats Température de l'eau : 25,0 - 25,1 C
Teneur en oxygène de l'eau au départ : 8,35 - 8,40 mg/L
TENEUR EN OXYGENE (mg/L) 15 sec. 30 sec. 1 min Ultrasons 15-20 W 7,2 6,9 6,75 Ultrasons 35-45 W 6,85 6,45 6,25 Vide seul 7,9 7,75 7,45 Ultrasons 15-20 W+ vide 2,85 2,5 2,15 Ultrasons 35-45 W+ vide 2,6 2,05 1,35
7 La quantité d'oxygène éliminé est une fonction directe de la durée d'exposition tant aux ultrasons qu'au vide. Elle est également fonction directe de la puissance ultrasonore délivrée.
En prenant comme exemple un traitement de 30 sec., on observe que le vide seul élimine 0,75 mg/L d'oxygène, que les ultrasons à faible puissance en éliminent 1,6 mg/L, alors que la conjonction des 2 agents en élimine 6 mg/L, soit plus du double par rapport à la simple additivité de ces 2 méthodes. Cette synergie se vérifie pour toutes les durées et toutes les puissances.
EXEMPLE II: Association du vide, des ultrasons et du chauffage Matériel et méthodes Ceux ci sont identiques à ceux de l'essai précédent mais on fait varier la température de l'eau. La mesure est réalisée après équilibrage de la température à 40 C, 45 C ou 50 C.
Résultat Température de l'eau au départ: 21,5 - 21,6 C
Teneur en oxygène de l'eau au départ: 8,7 - 8,9 mg/L
TENEUR EN OXYGENE (mg/ L) Conditions testées Durée d'exposition 15 sec 30 sec 1 min Ultrasons 15-20 W - 40 C + vide 1,7 1,5 1,05 Ultrasons 15-20 W - 45 C + vide 1,3 1,15 0,9 Ultrasons 15-20 W - 50 C + vide 1,0 0,7 0,5 Ultrasons 35-45 W - 40 C+ vide 1,55 1,25 0,75 Ultrasons 35-45 W - 45 C+ vide 1,4 0,75 0,5 Ultrasons 35-45 W - 50 C+ vide 1,3 0,7 0,4 3o L'effet du chauffage est clairement mis en évidence.
En prenant comme exemple un traitement de 30 sec., on observe que le vide seul élimine 0,75 mg/L d'oxygène, que les ultrasons à faible puissance en éliminent 1,6 mg/L, alors que la conjonction des 2 agents en élimine 6 mg/L, soit plus du double par rapport à la simple additivité de ces 2 méthodes. Cette synergie se vérifie pour toutes les durées et toutes les puissances.
EXEMPLE II: Association du vide, des ultrasons et du chauffage Matériel et méthodes Ceux ci sont identiques à ceux de l'essai précédent mais on fait varier la température de l'eau. La mesure est réalisée après équilibrage de la température à 40 C, 45 C ou 50 C.
Résultat Température de l'eau au départ: 21,5 - 21,6 C
Teneur en oxygène de l'eau au départ: 8,7 - 8,9 mg/L
TENEUR EN OXYGENE (mg/ L) Conditions testées Durée d'exposition 15 sec 30 sec 1 min Ultrasons 15-20 W - 40 C + vide 1,7 1,5 1,05 Ultrasons 15-20 W - 45 C + vide 1,3 1,15 0,9 Ultrasons 15-20 W - 50 C + vide 1,0 0,7 0,5 Ultrasons 35-45 W - 40 C+ vide 1,55 1,25 0,75 Ultrasons 35-45 W - 45 C+ vide 1,4 0,75 0,5 Ultrasons 35-45 W - 50 C+ vide 1,3 0,7 0,4 3o L'effet du chauffage est clairement mis en évidence.
8 Dans le cas particulier d'une solution aqueuse de paracétamol à
l g/ 100m1 on applique un courant d'ultrasons sous une tension de 35 à
45 W tout en appliquant le vide.
Les essais montrent qu'au bout de 15 sec la teneur en oxygène est de 1,3 mg/1 et qu'au bout de 30 sec la teneur en oxygène dans la solution est de 0,6 mg/l.
Le procédé est donc aussi efficace en présence d'une substance dissoute.
AVEC PARACETAMOL 1g/ 100m1 Conditions testées Durée d'exposition 15 sec 30 sec Ultrasons 45-55 W - 45 C+ vide 1,3 0,6 Des essais semblables ont été effectués avec des solutions de paracétamol à d'autres concentrations (2g ou 5g/ 100 ml) avec des résultats très semblables. Il en est de même avec des solutions de Dopamine ou de Nor-Adrenaline.
Exemple III : Association du barbotage d'un gaz inerte et des ultrasons Le matériel est identique à celui des essais précédents Bouteille d'argon avec dispositif de micro-bullage de diamètre 20 mm introduit dans le flacon.
Débit du gaz: environ 2L/min.
Méthodes Les flacons sont remplis à 100 ml avec de l'eau distillée dans laquelle on a fait barboter de l'air jusqu'à l'équilibre de la teneur en oxygène. La sonotrode est introduite dans le flacon ainsi que le tuyau équipé du dispositif fritté. Le système n'est pas étanche, de manière à laisser s'échapper l'excédent d'argon ainsi que les gaz dissous.
l g/ 100m1 on applique un courant d'ultrasons sous une tension de 35 à
45 W tout en appliquant le vide.
Les essais montrent qu'au bout de 15 sec la teneur en oxygène est de 1,3 mg/1 et qu'au bout de 30 sec la teneur en oxygène dans la solution est de 0,6 mg/l.
Le procédé est donc aussi efficace en présence d'une substance dissoute.
AVEC PARACETAMOL 1g/ 100m1 Conditions testées Durée d'exposition 15 sec 30 sec Ultrasons 45-55 W - 45 C+ vide 1,3 0,6 Des essais semblables ont été effectués avec des solutions de paracétamol à d'autres concentrations (2g ou 5g/ 100 ml) avec des résultats très semblables. Il en est de même avec des solutions de Dopamine ou de Nor-Adrenaline.
Exemple III : Association du barbotage d'un gaz inerte et des ultrasons Le matériel est identique à celui des essais précédents Bouteille d'argon avec dispositif de micro-bullage de diamètre 20 mm introduit dans le flacon.
Débit du gaz: environ 2L/min.
Méthodes Les flacons sont remplis à 100 ml avec de l'eau distillée dans laquelle on a fait barboter de l'air jusqu'à l'équilibre de la teneur en oxygène. La sonotrode est introduite dans le flacon ainsi que le tuyau équipé du dispositif fritté. Le système n'est pas étanche, de manière à laisser s'échapper l'excédent d'argon ainsi que les gaz dissous.
9 PCT/FR2006/002654 On teste les effets du barbotage d'argon seul, ainsi que de l'association barbotage + ultrasons à 35-45 W. Les durées d'expositions sont de 15 secondes, 30 secondes et 1 minute.
Aussitôt après le traitement, la sonde oxymétrique est introduite dans le flacon et la mesure est réalisée.
Résultats Température de l'eau : 21,3 - 21,4 C
Teneur en oxygène de l'eau au départ; 8,50 - 8,80 mg/L
TENEUR EN OXYGENE (mg/ L) Conditions testées Durée d'exposition 15 sec 30 sec 1 min Barbotage d'argon seul 6,85 5,70 4,45 Ultrasons 15-25 W + barbotage d'argon 5,85 4,60 2,70 Ultrasons 35-45 W+ barbotage d'argon 4,90 3,60 1,30 L'influence du barbotage d'argon est manifeste EXEMPLE IV : Association du barbotage, des ultrasons et du chauffage Matériel et méthodes La procédure des essais est identique à celle de l'essai précédent, mais en faisant varier la température de l'eau. La mesure est réalisée après équilibrage de la température de l'eau chauffée à 40 C - 45 C et 50 C.
Résultats 3o Température de l'eau au départ : 20,2 - 20,4 C
Teneur en oxygène de l'eau au départ : 8,80 - 9,10 mg/L
TENEUR EN OXYGENE (m / L) Conditions testées Durée d'exposition 15 sec 30 sec 1 min Ultrasons 15-20 W - 40 C + barbotage d'argon 5,2 4,3 1,9 Ultrasons 15-20 W - 45 C + barbotage d'argon 4,5 3,05 1,3 Ultrasons 15-20 W - 50 C + barbotage d'argon 4,05 2,2 0,9 Ultrasons 35-45 W - 40 C+ barbotage d'argon 4,3 2,9 1,1 Ultrasons 35-45 W - 45 C+ barbotage d'argon 3,75 2,75 0,9 Ultrasons 35-45 W - 50 C+ barbotage d'argon 2,7 0,75 0,45 L'efficacité du procédé est encore accrue lorsque la sonotrode est maintenue dans le courant gazeux.
On n'a pas observé de différence significative dans les teneurs résiduelles en oxygène obtenues par barbotage d'argon ou d'azote.
L'invention trouve son utilisation dans la réalisation de formes pharmaceutiques, spécialement de solutés injectables renfermant à titre de principe actif une substance thérapeutique à structure phénolique comme le paracétamol. Le procédé selon l'invention, sert également à la réalisation de solutions ou de dispersions aqueuses stables de produits alimentaires altérables à l'oxygène comme des émulsions grasses, des dispersions de caroténoïdes ou des solutions de phospholipides.
Les solutions ou les dispersions ainsi obtenues sont réparties dans des poches ou des flacons hermétiquement bouchés prêts à l'emploi.
Aussitôt après le traitement, la sonde oxymétrique est introduite dans le flacon et la mesure est réalisée.
Résultats Température de l'eau : 21,3 - 21,4 C
Teneur en oxygène de l'eau au départ; 8,50 - 8,80 mg/L
TENEUR EN OXYGENE (mg/ L) Conditions testées Durée d'exposition 15 sec 30 sec 1 min Barbotage d'argon seul 6,85 5,70 4,45 Ultrasons 15-25 W + barbotage d'argon 5,85 4,60 2,70 Ultrasons 35-45 W+ barbotage d'argon 4,90 3,60 1,30 L'influence du barbotage d'argon est manifeste EXEMPLE IV : Association du barbotage, des ultrasons et du chauffage Matériel et méthodes La procédure des essais est identique à celle de l'essai précédent, mais en faisant varier la température de l'eau. La mesure est réalisée après équilibrage de la température de l'eau chauffée à 40 C - 45 C et 50 C.
Résultats 3o Température de l'eau au départ : 20,2 - 20,4 C
Teneur en oxygène de l'eau au départ : 8,80 - 9,10 mg/L
TENEUR EN OXYGENE (m / L) Conditions testées Durée d'exposition 15 sec 30 sec 1 min Ultrasons 15-20 W - 40 C + barbotage d'argon 5,2 4,3 1,9 Ultrasons 15-20 W - 45 C + barbotage d'argon 4,5 3,05 1,3 Ultrasons 15-20 W - 50 C + barbotage d'argon 4,05 2,2 0,9 Ultrasons 35-45 W - 40 C+ barbotage d'argon 4,3 2,9 1,1 Ultrasons 35-45 W - 45 C+ barbotage d'argon 3,75 2,75 0,9 Ultrasons 35-45 W - 50 C+ barbotage d'argon 2,7 0,75 0,45 L'efficacité du procédé est encore accrue lorsque la sonotrode est maintenue dans le courant gazeux.
On n'a pas observé de différence significative dans les teneurs résiduelles en oxygène obtenues par barbotage d'argon ou d'azote.
L'invention trouve son utilisation dans la réalisation de formes pharmaceutiques, spécialement de solutés injectables renfermant à titre de principe actif une substance thérapeutique à structure phénolique comme le paracétamol. Le procédé selon l'invention, sert également à la réalisation de solutions ou de dispersions aqueuses stables de produits alimentaires altérables à l'oxygène comme des émulsions grasses, des dispersions de caroténoïdes ou des solutions de phospholipides.
Les solutions ou les dispersions ainsi obtenues sont réparties dans des poches ou des flacons hermétiquement bouchés prêts à l'emploi.
Claims (15)
1. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses de substances phénoliques sensibles à l'oxygène, caractérisé en ce qu'on soumet le liquide à
la fois à l'action des ultrasons et à au moins une action choisie parmi le vide et un micro bullage, pour obtenir une teneur résiduelle en gaz, notamment en oxygène, de l'ordre de 0,4 à 4 mg/l.
la fois à l'action des ultrasons et à au moins une action choisie parmi le vide et un micro bullage, pour obtenir une teneur résiduelle en gaz, notamment en oxygène, de l'ordre de 0,4 à 4 mg/l.
2. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon la revendication 1, dans lequel on associe aux traitements auxquels le liquide a été soumis, une phase supplémentaire de chauffage à une température de l'ordre de 30 à 60°C.
3. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon la revendication 1 et la revendication 2, dans lequel le chauffage s'effectue entre 40 et 50°C.
4. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel le micro bullage est réalisé par barbotage d'un gaz différent que celui qu'on commence à éliminer.
5. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon la revendication 4, dans lequel le gaz de bullage est l'argon ou l'azote.
6. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon l'une des revendications précédentes, dans lequel les sonotrodes (transducteurs à
ultrasons) délivrent une puissance variant de 0 à 130 W.
ultrasons) délivrent une puissance variant de 0 à 130 W.
7. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon la revendication 6, dans lequel la puissance délivrée par les sonotrodes varie de 15 à 50 W, et spécifiquement de 15 à 25 W ou de 35 à 50 W.
8. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon.
la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel la fréquence du générateur d'ultrasons varie de 20 à 100 kHz
la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel la fréquence du générateur d'ultrasons varie de 20 à 100 kHz
9. Procédé de dégazage selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la durée d'exposition aux ultrasons varie de 10 secondes à 120 secondes, en fonction des dimensions du conteneur et de la surface de la sonotrode.
10. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la durée d'exposition aux ultrasons varie de 30 secondes à 1 minute.
11. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur résiduelle en oxygène dans le milieu aqueux varie en fonction du temps d'exposition aux ultrasons, à la chaleur et/ou au barbotage de gaz inerte, de 4 mg à 0,4 mg/l.
12. Procédé de dégazage de solutions ou de dispersions aqueuses selon, les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que ledit procédé a pour effet de permettre une désoxygénation complète du milieu, comprise entre 1,0 et 0,4 mg/l.
13. Application du procédé selon l'une des revendications 1 à 12 à
l'obtention de solutions ou de dispersion aqueuses de substances organiques phénoliques sensibles à l'oxydation, ne contenant plus qu'une teneur résiduelle en oxygène variant de 4 mg/l à 0.4 mg/l.
l'obtention de solutions ou de dispersion aqueuses de substances organiques phénoliques sensibles à l'oxydation, ne contenant plus qu'une teneur résiduelle en oxygène variant de 4 mg/l à 0.4 mg/l.
14. Application du procédé selon l'une des revendications 1 à 12, à
l'obtention de solutions ou dispersion aqueuses stables de produits alimentaires ou pharmaceutiques sensibles à l'oxydation contenant un composé phénolique.
l'obtention de solutions ou dispersion aqueuses stables de produits alimentaires ou pharmaceutiques sensibles à l'oxydation contenant un composé phénolique.
15. Application du procédé selon l'une des revendications 1 à 12 à
l'obtention de solutions aqueuses stables de paracétamol contenant de 0,5 à 10g/100ml de principe actif.
l'obtention de solutions aqueuses stables de paracétamol contenant de 0,5 à 10g/100ml de principe actif.
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|---|---|---|---|
| FZDE | Discontinued |