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CN102711726A - 用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物 - Google Patents

用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物 Download PDF

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CN102711726A
CN102711726A CN200980163266.5A CN200980163266A CN102711726A CN 102711726 A CN102711726 A CN 102711726A CN 200980163266 A CN200980163266 A CN 200980163266A CN 102711726 A CN102711726 A CN 102711726A
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CN
China
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preparation
stable
aqueous solvent
liquid preparation
paracetamol
Prior art date
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Application number
CN200980163266.5A
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D·S·维赖斯费雷拉
J·P·席尔瓦塞拉
N·M·阿劳若金塔尔
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Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal SA
Original Assignee
Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal SA
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Abstract

本发明涉及药用的扑热息痛稳定液体制剂和制备稳定扑热息痛溶液的方法。

Description

用于制备扑热息痛稳定液体制剂的方法和组合物
技术领域
本发明涉及药用的扑热息痛(paracetamol)稳定液体制剂和制备稳定扑热息痛溶液的方法。
背景技术
已知有一些活性成分在溶液中存在稳定性问题。部分这些问题是因为活性成分通过与大气氧或水溶液(aqueous solution)中的溶解氧反应而易发生氧化，随后产生不希望的降解产物。
扑热息痛是最近几十年在很多药物制剂中被广泛使用的活性成分，其通常被用作止痛药和退烧药。然而，由于它在水中溶解性差且由于水介质中的扑热息痛在氧气和/或光存在下不稳定，难以获得用于静脉灌注的药学即用型溶液。
而且，所产生的一些氧化产物如苯醌亚胺对人肝脏有毒性，且还可导致有色化合物的形成，因此使得水溶液不适用于治疗应用。
扑热息痛可通过多种降解途径分解。
扑热息痛水解产生对氨基酚，对氨基酚易氧化产生深红色的奎宁亚胺(Fairbrother J.E.,Acetominophen,in analytical profiles of drug substances(1974),volume 3,pages 1-109)。
扑热息痛pH-速率谱显示特定酸和特定碱催化，以及在pH为5至7范围内的最大稳定性(K.T.Koshy and J.L.Lach,J.Pharm.Sci.,Philadelphia,1975)。
也已知通过去除和/或中和的方式抑制氧的作用有可能显著地改进扑热息痛稳定性。根据WO01/93830A1，可使用以下方法：
i)可通过提高水溶液温度来去除氧。
ii)可通过将水溶液抽真空来去除氧。
iii)通过用惰性气体如氮气或氩气在溶液中鼓泡(bubbling)来去除氧。
iv)通过加入抗氧化剂来中和水溶液中的溶解氧。
v)将加入抗氧化剂与去除氧组合。
专利申请WO98/05314A1描述了将扑热息痛在含水溶剂(auqeoussolvent)中的溶液与pH为4至8的缓冲剂和自由基捕获剂组合。将不溶于水的惰性气体在所述含水溶剂中鼓泡以去除氧。
根据EP 858329B1，使用抗氧化剂对扑热息痛的稳定性无显著影响，但其可以防止溶液着色。
WO03/041687A2申请涉及在低温下制备稳定化的无抗氧化剂溶液的方法，其由以下步骤组成：通过惰性气体鼓泡来使溶液脱氧，使容器和制造管线中的气体脱氧，和使用浓惰性气体将包含溶质的小瓶和烧瓶钝化。
基于在前的测试，通过惰性气体鼓泡使含水溶剂脱氧有助于溶液的稳定性，使其几乎无色。
根据以上WO01/93830A1申请，通过惰性气体鼓泡仅能使氧含量降低至最低为2ppm的值。此外，含水制剂可包含抗氧化剂和羟基聚羧酸或盐(例如柠檬酸三钠或酒石酸二钠)。抗氧化剂的存在实现了脱氧效果，但其无法代替脱氧。羟基聚羧酸的加入降低抗氧化剂消耗，并降低0.1mg/L溶液至1000mg/L溶液范围内的抗氧化剂浓度。小瓶灌装在惰性气氛下进行，塞瓶子在低压下进行以获得低于大气压的压力，直至最大65000Pa。
令人惊奇地，本发明能够通过既不需要使用鼓泡装置，也不需要提高溶液温度来促进溶液脱氧的制备方法来制备包含在含水溶剂中的扑热息痛和抗氧化剂的稳定药物组合物。此制备方法无需使用低工作温度来确保溶液稳定性。
取而代之，本发明涉及制备在pH为4至8的水溶液介质中的稳定扑热息痛溶液，
1)其中脱氧过程仅通过用惰性气体吹储存罐的顶部空间来实现，且
2)使用抗氧化剂以保护扑热息痛免受可能残留在溶液中的剩余氧的影响，消除了对低工作温度的需要。
这点与现有技术相反，现有技术中普遍认为仅有通过鼓泡脱氧才能成功地制备稳定的溶液。
而且，本发明还提供能量上更有效的制备方法(无需使用高或低的工作温度)，且消除了对鼓泡装置的需要，减少了与溶液直接接触的装置的数量，且也降低了可能的污染问题。脱氧的扑热息痛溶液使得用于扑热息痛稳定的抗氧化剂的含量更低，这使得合理化使用抗氧化剂且稳定了药物制剂中存在的其它赋形剂。
发明内容
本发明涉及制备基于扑热息痛的稳定化溶液的新型方法，其由以下步骤组成：将溶液在制备工艺期间和灌装最终容器后保持于惰性气氛下，由此保护所述溶液免受可能的氧吸收的影响，以获得所述溶液中残留氧浓度小于2ppm，优选为1ppm量级，甚至0.5ppm量级，且在所述灌装工艺后所述最终容器顶部空间(气相)中氧浓度小于10%，优选3%量级，甚至几乎无氧的水溶液。
具体实施方式
以下将更详细地说明本发明。
1.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，包含至少一种以下赋形剂：抗氧化剂、多元醇、一种或多种缓冲剂、稳定剂、用于将所述制剂pH调节为4至8的碱或酸，其中所述溶剂中的制剂通过将惰性气体吹入罐的顶部空间和最终容器的顶部空间来脱氧。
2.根据1项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂选自以下组中：抗坏血酸、乙酸钠、偏亚硫酸氢钠、具有至少一个巯基官能团的有机化合物、柠檬酸盐，优选柠檬酸钠和柠檬酸、半胱氨酸和/或乙酰半胱氨酸。
3.根据1或2项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为偏亚硫酸氢钠。
4.根据1或2项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为柠檬酸钠。
5.根据1或2项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为半胱氨酸。
6.根据1至5项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元醇为多羟基化醇或糖醇。
7.根据6所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元醇为甘露醇。
8.根据1至7项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述稳定剂为氯化镁。
9.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶剂中的制剂通过吹氮以降低存在于罐和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将pH调节为4至8，且其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂：水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将所述制剂pH调节为4至8的碱或酸。
10.根据9项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。
11.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶剂中的制剂通过吹氩气以降低存在于罐和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将水溶液的pH调节为4至8，且其中所述制剂包含至少以下一种赋形剂：水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将pH调节为4至8的碱或酸。
12.根据11项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。
13.根据1至8项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂选自磷酸盐和/或柠檬酸盐。
14.根据13项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为磷酸钠。
15.根据13项所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为柠檬酸钠。
16.根据1至15项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述扑热息痛的浓度不小于5mg/ml。
17.根据1至15项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述扑热息痛的浓度不大于15mg/ml。
18.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过将惰性气体吹入罐的顶部空间和最终容器的顶部空间来脱氧，其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂：水、抗氧化剂、多元醇、一种或多种缓冲剂、稳定剂、用于pH最终调节的碱或酸。
19.根据18项所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述惰性气体为氩气、氮气、氦气或氖气。
20.根据18或19项所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述惰性气体为氩气。
21.根据19或20项所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述惰性气体为氮气。
22.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过吹氮以降低存在于罐的顶部空间和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将所述溶剂中制剂的pH调节为4至8，且所述制剂包含至少一种以下赋形剂：水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将pH调节为4至8的碱或酸。
23.根据22项所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。
24.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过吹氩气以降低存在于罐的顶部空间和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将所述制剂的pH调节为4至8，且水溶液包含至少一种以下赋形剂：水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将pH调节为4至8的碱或酸。
25.根据24项所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。
26.根据18至25项之一所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述扑热息痛的浓度不小于5mg/ml。
27.根据18至25项之一所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述扑热息痛的浓度不大于15mg/ml。
28.根据1至17项之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂在治疗疼痛和发烧中的应用。
29.根据18至27项之一获得的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂在治疗疼痛和发烧中的应用。
需要指出，虽然根据以上独立的项描述本发明，但全部这些项描述的是优选的方面，这些方面可彼此组合以进一步改进本发明的效果。
根据本发明，含水溶剂优选为水。已知扑热息痛在水中的溶解度很低(“The Merck Index”,12th edition,page 9,n 45,1996)。
根据本发明的液体药物组合物优选为可注射的组合物。溶液中扑热息痛浓度优选为2mg/ml至50mg/ml。
本发明制备方法不包括使用惰性气体对水溶液或含水溶剂鼓泡。使用水将本发明的组合物制备为其中溶解氧含量小于8.8mg/l的注射液。
根据本发明，制备工艺期间所用的全部制备储存罐和管通过例如吹入惰性气体来清除其中所含的任何氧气。
定义
本发明的抗氧化剂是能够减缓或防止其它分子氧化的分子。水溶液稳定性受到抗氧化剂如半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、二硫苏糖醇、硫羟苹果酸、硫甘油或蛋氨酸、偏亚硫酸氢钠、抗坏血酸、乙酸钠、柠檬酸或柠檬酸钠存在的影响。抗氧化剂使溶液脱氧。出于上述原因，没有抗氧化剂会导致基本上脱氧的溶液在室温下一段时间后变为粉红色。
本发明中的硫醇是包含由硫-氢组成的官能团(-SH)的化合物。作为醇基团(-OH)的硫类似物，此官能团被称为巯基或氢硫基。化合物半胱氨酸和谷胱甘肽是硫醇的实例。
本发明中的稳定剂是有助于抑制两种或更多种其它化学品之间反应的化学物质。令人惊奇地，当稳定剂如氯化镁加入到本发明的扑热息痛溶液中时，溶液稳定性增加。镁也可以其它形式获得，如氧化物、葡萄糖酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐等。
缓冲剂调节溶液的pH。将这些试剂加入到待置于酸性或碱性条件下的物质中，以稳定此物质。本文所用的缓冲剂适用于人注射给药，建立其pH为4至8，或优选5至7，更优选接近6(扑热息痛水溶液稳定性的最佳pH)。适合的缓冲剂为例如磷酸氢钠、磷酸氢二钠、乙酸钠、柠檬酸钠或柠檬酸三钠缓冲剂。缓冲剂浓度可为0.1至10mg/ml。
本发明的碱为当将其溶于水时导致溶液的氢离子活性低于纯水的任何化合物。所用的碱适用于人注射给药，建立其pH为4至8，优选5至7，更优选接近6(扑热息痛水溶液稳定性的最佳pH)。适合的碱例如为氢氧化钠。
本发明的酸为当将其溶于水时导致溶液的氢离子活性高于纯水的任何化合物。所用的酸适用于人注射给药，建立其pH为4至8，或优选5至7，更优选接近6(扑热息痛水溶液稳定性的最佳pH)。适合的酸例如为盐酸。
本发明的多元醇为包含大于一个羟基(OH)的化合物。每个羟基与脂族骨架相连。本文所用的多元醇适用于人注射给药。甘露醇、山梨醇和/或木糖醇是多元醇的实例。
根据本发明，用于制备工艺的罐优选为目前制备药物组合物所常用的标准不锈钢罐。罐的顶部空间为几乎灌满罐的顶部剩余体积。本发明中全部的“罐”是指扑热息痛制剂制备期间所用的上述罐。
根据本发明，用于制备工艺的最终容器为目前制备药物组合物所常用的标准玻璃或塑料容器。最终容器的顶部空间为几乎灌满的最终容器，如安瓿瓶、注射瓶、输液瓶的顶部剩余体积。本发明中全部的“容器”是指扑热息痛制剂制备和/或(最后)储存期间所用的那些容器。
惰性气体为活性物质保存期间所用的非反应性气体。氮气和氩气是化学中最常用的惰性气体。根据本发明，在制备工艺中使用惰性气体或惰性气体的混合物可以获得稳定的液体扑热息痛制剂。
根据本发明，本发明所用的制备管为目前制备药物组合物所常用的标准管。
在工业制备可注射的溶液的框架内，常使用热灭菌。尽管应注意使可注射的溶液在制备开始时脱氧，但溶液在随后的制备步骤期间会再次具有大量的溶解氧。如果将这些溶液热灭菌，特别是在约120°C的高温下热灭菌，剩余量的溶解氧会很容易与扑热息痛反应，导致其全部或部分降解。根据本发明，在将此溶液加入到容器前，在惰性气体下通过过滤对此制剂灭菌。在无菌条件下，在无菌惰性气体下，将此溶液加入到容器中。过滤灭菌能够克服在灭菌工艺期间扑热息痛氧化的问题。
根据本发明，在将扑热息痛水溶液加入到最终容器前，例如通过吹入惰性气体将最终容器中所含的空气清除。
当容器被灌满时，将其在优选氮气的惰性气氛下，在优选1atm的压力下塞住。
根据本发明，所用的脱氧工艺不使用惰性气体对水溶液进行任何鼓泡来实现。与此事实无关，脱氧工艺对确保扑热息痛水溶液充分脱氧仍是有效且适当的。
根据本发明，在制备工艺期间和在最终容器灌装后，通过将溶液保持在惰性气氛下，扑热息痛水溶液的稳定性会显著增加。
在优选实施方式中，罐和容器的顶部空间几乎完全脱氧。在更优选的实施方式中，罐和容器的顶部空间几乎完全脱氧，即制备和储存中涉及的全部可能的顶部空间均被脱氧。
优选地，最终的液体扑热息痛制剂被等渗透压化(isotonized)。
实施例
为了研究影响液体扑热息痛溶液稳定性的参数，对于不同制剂和不同制备工艺制备了若干测试溶液。
为了在测试溶液中进行扑热息痛分析，使用以下确认方法：
色谱系统：
  柱   betabasic C8 250x4.6mm,5μm
  流速   1.2ml/min
  波长   245nm
  温度   35°C
  注射体积   40μl
  运行时间   15分钟
  流动相   375体积溶液A:375体积溶液B:250体积溶液C
流动相
溶液A：称重17.9g的磷酸氢二钠(Na2HPO4)并在1000mL水中稀释。
溶液B：称重7.8g的一水合磷酸二氢钠(NaH2PO4·H2O)并在1000mL水中稀释。
溶液C：将4g氢氧化叔丁铵溶解在10mL水中。超声处理5分钟。称重4.6g此溶液并在1000mL甲醇中稀释。
扑热息痛在此色谱系统中的停留时间：4.00分钟。
提示：应调节流速以使扑热息痛停留时间为4分钟。
标准溶液：将25mg扑热息痛化学参照物质(欧洲药典)溶解在50mL容量瓶中并用流动相(500μg/mL)补足体积。超声处理5分钟。将3mL此溶液转移至50mL容量瓶中并用流动相补足体积。
C扑热息痛=30μg/mL。
样品溶液：将5mL扑热息痛测试溶液(参见表1)[3]加入至10mL容量瓶中并用流动相补足体积。吸取0.300mL此溶液至50mL容量瓶中并用流动相补足体积。
扑热息痛分析用待分析的测试溶液中扑热息痛理论浓度的百分数表示。
为了确定与扑热息痛相关的物质，即存在于测试溶液中的杂质，使用以下确定方法：
色谱系统：
  柱   betabasic C8 250x4.6mm,5μm
  流速   1.2ml/min
  波长   245nm
  温度   35°C
  注射体积   40μl
  运行时间   50分钟(12倍扑热息痛的停留时间)
  流动相   375体积溶液A:375体积溶液B:250体积溶液C
流动相：
溶液A：称重17.9g的磷酸氢二钠(Na2HPO4)并在1000mL水中稀释。
溶液B：称重7.8g的一水合磷酸二氢钠(NaH2PO4·H2O)并在1000mL水中稀释。
溶液C：将4g氢氧化叔丁铵溶解在10mL水中。超声处理5分钟。称重4.6g此溶液并在1000mL甲醇中稀释。
系统适应性溶液：将5.0mg 4-氨基酚、5mg标准扑热息痛和5.0mg氯乙酰苯胺溶解在甲醇中，并用相同溶剂在20mL容量瓶中稀释。用流动相将0.5ml溶液在250.0ml容量瓶中稀释。
C4-氨基酚=0.5μg/mL；C扑热息痛=0.5μg/mL；C氯乙酰苯胺=0.5μg/mL。
标准溶液：将25mg扑热息痛化学参照物质(欧洲药典)溶解在50mL容量瓶中并用流动相(500μg/mL)补足体积。超声处理5分钟。将1mL此溶液转移至100mL容量瓶中并用流动相补足体积。
C扑热息痛=5μg/mL。
样品溶液：将5mL扑热息痛测试溶液(参见表1)加入至10mL容量瓶中并用流动相补足体积。
扑热息痛相关物质用待分析的测试溶液中扑热息痛理论浓度的百分数表示。
进行欧洲药典专著2.2.2的液体颜色度测试，以确定扑热息痛溶液的颜色度，使用从Y7至Y1的黄色参比溶液。参比Y7为最低的颜色度，Y1为最高的颜色度。
测试溶液在Atlas Suntext装置(500W/m2)中进行光稳定性测试。
测试溶液组成参见表1
表1-测试溶液组成
Figure BDA00001858726700101
脱氧条件：
a)脱氧罐和瓶的顶部空间：在制备工艺中，在罐和最终容器中进行顶部空间的脱氧。
b)部分脱氧：此处制备工艺仅预期使罐顶部空间脱氧。最终容器(瓶)的顶部空间不脱氧。
实施例1
半胱氨酸在扑热息痛溶液稳定化中的作用
已确认半胱氨酸的存在对扑热息痛具有稳定化作用，其降低扑热息痛在水溶液中的降解速率。
在此研究中，在含有半胱氨酸的溶液(溶液A)和不含半胱氨酸的溶液(溶液B)之间比较1%m/v扑热息痛脱氧溶液的稳定性。通过将氮气吹入罐的顶部空间对溶液进一步脱氧。将扑热息痛溶液的pH调节至5.8。将扑热息痛溶液在氮气气氛下灌装入玻璃瓶中。在光稳定性压力条件下，在40°C下48小时内评价稳定性。
根据溶液中形成杂质的百分数和溶液的颜色来评价稳定性。溶液的颜色与对氨基酚、苯醌亚胺、聚合产物以及与扑热息痛合成和降解相关的其它杂质有关。
表2描述了结果。
Figure BDA00001858726700111
可观察到用作抗氧化剂的半胱氨酸改进扑热息痛的稳定性，防止杂质形成，即扑热息痛的降解产物。
实施例2
溶解氧对扑热息痛溶液稳定性的影响。
已确认在氧存在下扑热息痛水溶液不稳定。因此，降低扑热息痛溶液中溶解氧含量防止扑热息痛降解。
在此研究中，比较1%m/v扑热息痛脱氧溶液(溶液A)与未完全脱氧的1%m/v扑热息痛溶液(即部分脱氧溶液(溶液C))的稳定性。
为此，通过将氮气吹入罐的顶部空间将溶液A脱氧。将扑热息痛溶液的pH调节至5.8。将扑热息痛溶液在氮气气氛下灌装入玻璃瓶中。
制备溶液C并将扑热息痛溶液的pH调节至5.8。将扑热息痛溶液灌装入玻璃瓶中。
在光稳定性压力条件下，在40°C下48小时内评价稳定性。
溶液的颜色与对氨基酚、苯醌亚胺、聚合产物以及与扑热息痛合成和降解相关的其它杂质有关。
表3显示了结果。
Figure BDA00001858726700121
可观察到最终容器中氧含量的降低导致扑热息痛溶液稳定性增加，防止在压力稳定性条件下颜色形成。
实施例3
偏亚硫酸氢钠在扑热息痛溶液稳定化中的作用
发明人显示偏亚硫酸氢钠的存在对扑热息痛具有稳定化作用，降低其在水溶液中的降解速率。
在此研究中，在含偏亚硫酸氢钠的溶液(溶液D)和不含偏亚硫酸氢钠的溶液(溶液C)之间比较1%m/v扑热息痛非脱氧溶液的稳定性。将扑热息痛溶液的pH调节至5.8。将扑热息痛溶液灌装入玻璃瓶中。在光稳定性压力条件下，在40°C下48小时内评价稳定性。
根据溶液颜色评价稳定性。溶液的颜色与对氨基酚、苯醌亚胺、聚合产物以及与扑热息痛合成和降解相关的其它杂质有关。
表4显示了结果。
Figure BDA00001858726700131
可观察到用作抗氧化剂的偏亚硫酸氢钠改进扑热息痛的稳定性。
实施例4
柠檬酸钠在扑热息痛溶液稳定化中的作用
发明人显示柠檬酸钠的存在对扑热息痛具有稳定化作用，降低其在水溶液中的降解速率。
在此研究中，在含柠檬酸钠的溶液(溶液E)和不含柠檬酸钠的溶液(溶液C)之间比较1%m/v扑热息痛非脱氧溶液的稳定性。将扑热息痛溶液的pH调节至5.8。将扑热息痛溶液在部分脱氧气氛下灌装入玻璃瓶中。在光稳定性压力条件下，在40°C下48小时内评价稳定性。
根据溶液颜色评价稳定性。溶液的颜色与对氨基酚、苯醌亚胺、聚合产物以及与扑热息痛合成和降解相关的其它杂质有关。
表5显示了结果。
可观察到用作抗氧化剂的柠檬酸钠改进扑热息痛的稳定性。
实施例5
氯化镁在扑热息痛溶液稳定化中的作用
发明人显示氯化镁的存在对扑热息痛具有稳定化作用，降低其在水溶液中的降解速率。
在此研究中，在含氯化镁的溶液(溶液F)和不含氯化镁的溶液(溶液C)之间比较1%m/v扑热息痛非脱氧溶液的稳定性。将扑热息痛溶液的pH调节至5.8。将扑热息痛溶液在部分脱氧气氛下灌装入玻璃瓶中。在光稳定性压力条件下，在40°C下48小时内评价稳定性。
根据溶液颜色的百分数评价稳定性。溶液的颜色与对氨基酚、苯醌亚胺、聚合产物以及与扑热息痛合成和降解相关的其它杂质有关。
表6显示了结果。
可观察到用作抗氧化剂的氯化镁改进扑热息痛的稳定性。
实施例6
在25°C/60%RH下，10个月内扑热息痛溶液的稳定性
在此研究中，研究1%m/v扑热息痛脱氧溶液(溶液G)的稳定性。将扑热息痛溶液的pH调节至5.8。扑热息痛溶液通过将惰性气体吹入罐的顶部空间和最终容器的顶部空间来脱氧。在25°C/60%RH下，10个月内评价稳定性。
在25°C/60%RH下，10个月内的稳定性结果：
扑热息痛分析：100.29%
杂质氯乙酰苯胺：未检测到
杂质4-氨基酚：0.004%
杂质4-硝基酚：0.005%
最大单个未知杂质：0.037%
总杂质：0.054%
外观：无色(<Y7)清澈溶液
与液体扑热息痛制剂的通常稳定性数据相比，本发明的结果优异。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中用惰性气体吹罐的顶部空间和最终容器的顶部空间，以通过降低存在于所述罐的顶部空间和所述容器的顶部空间中氧的分压来促进溶液的有效脱氧，所述方法不使用任何鼓泡方法。
2.根据权利要求1所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中连续进行所述溶液的脱氧工艺，直至氧含量不大于1ppm。
3.根据权利要求1所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述脱氧工艺在不增加溶液温度下进行。
4.根据权利要求1所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述方法包括：
a)去除储存罐和管中的氧含量；
b)将惰性气体吹入所述罐的顶部空间，由此进行水脱氧；
c)调节扑热息痛制剂的pH为4至8；
d)无菌过滤；
e)灌装瓶子；
f)通过吹惰性气体将所述瓶子的顶部空间脱氧；
g)用塞子塞住。
5.根据权利要求1至4之一所述的方法获得的稳定的扑热息痛液体制剂，其包含扑热息痛、抗氧化剂、多元醇、缓冲剂、将pH调节为4至8的碱或酸，其中所述氧含量不大于1ppm。
6.根据权利要求5所述的稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为半胱氨酸。
7.根据权利要求5所述的稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元醇为甘露醇。
8.根据权利要求5所述的稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为磷酸钠。

Claims (29)

1.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，包含至少一种以下赋形剂：抗氧化剂、多元醇、一种或多种缓冲剂、稳定剂、用于将所述制剂pH调节为4至8的碱或酸，其中所述溶剂中的制剂通过将惰性气体吹入罐的顶部空间和最终容器的顶部空间来脱氧。
2.根据权利要求1所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂选自以下组中：抗坏血酸、乙酸钠、偏亚硫酸氢钠、具有至少一个巯基官能团的有机化合物、柠檬酸盐，优选柠檬酸钠和柠檬酸、半胱氨酸和/或乙酰半胱氨酸。
3.根据权利要求1或2所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为偏亚硫酸氢钠。
4.根据权利要求1或2所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为柠檬酸钠。
5.根据权利要求1或2所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述抗氧化剂为半胱氨酸。
6.根据权利要求1至5之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元醇为多羟基化醇或糖醇。
7.根据权利要求6所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述多元醇为甘露醇。
8.根据权利要求1至7之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述稳定剂为氯化镁。
9.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶剂中的制剂通过吹氮以降低存在于罐和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将pH调节为4至8，且其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂：水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将所述制剂pH调节为4至8的碱或酸。
10.根据权利要求9所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。
11.含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶剂中的制剂通过吹氩气以降低存在于罐和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将水溶液的pH调节为4至8，且其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂：水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将pH调节为4至8的碱或酸。
12.根据权利要求11所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。
13.根据权利要求1至8之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂选自磷酸盐和/或柠檬酸盐。
14.根据权利要求13所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为磷酸钠。
15.根据权利要求13所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述缓冲剂为柠檬酸钠。
16.根据权利要求1至15之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述扑热息痛的浓度不小于5mg/ml。
17.根据权利要求1至15之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂，其中所述扑热息痛的浓度不大于15mg/ml。
18.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过将惰性气体吹入罐的顶部空间和最终容器的顶部空间来脱氧，其中所述制剂包含至少一种以下赋形剂：水、抗氧化剂、多元醇、一种或多种缓冲剂、稳定剂、用于pH最终调节的碱或酸。
19.根据权利要求18所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述惰性气体为氩气、氮气、氦气或氖气。
20.根据权利要求18或19所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述惰性气体为氩气。
21.根据权利要求19或20所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述惰性气体为氮气。
22.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过吹氮以降低存在于罐的顶部空间和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将所述溶剂中制剂的pH调节为4至8，且所述制剂包含至少一种以下赋形剂：水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将pH调节为4至8的碱或酸。
23.根据权利要求22所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。
24.制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶剂中的制剂通过吹氩气以降低存在于罐的顶部空间和最终容器的顶部空间中氧的分压来脱氧，其中通过加入缓冲剂将所述制剂的pH调节为4至8，且水溶液包含至少一种以下赋形剂：水、半胱氨酸、柠檬酸钠、磷酸钠、氯化镁、甘露醇和用于将pH调节为4至8的碱或酸。
25.根据权利要求24所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述溶液进一步包含偏亚硫酸氢钠。
26.根据权利要求18至25之一所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述扑热息痛的浓度不小于5mg/ml。
27.根据权利要求18至25之一所述的制备含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂的方法，其中所述扑热息痛的浓度不大于15mg/ml。
28.根据权利要求1至17之一所述的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂在治疗疼痛和发烧中的应用。
29.根据权利要求18至27之一获得的含水溶剂中稳定的扑热息痛液体制剂在治疗疼痛和发烧中的应用。
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