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EP3589325A1 - Formulation pharmaceutique pour l'administration par voie bucco-gingivale de paracetamol - Google Patents

Formulation pharmaceutique pour l'administration par voie bucco-gingivale de paracetamol

Info

Publication number
EP3589325A1
EP3589325A1 EP18707916.5A EP18707916A EP3589325A1 EP 3589325 A1 EP3589325 A1 EP 3589325A1 EP 18707916 A EP18707916 A EP 18707916A EP 3589325 A1 EP3589325 A1 EP 3589325A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
paracetamol
pharmaceutical formulation
ethanol
solution
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP18707916.5A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Eric GOUPIL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Unither Pharmaceuticals
Original Assignee
Unither Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Unither Pharmaceuticals filed Critical Unither Pharmaceuticals
Publication of EP3589325A1 publication Critical patent/EP3589325A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
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    • A61K47/02—Inorganic compounds
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    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical formulation for the oral-gingival administration of paracetamol, as well as its use for accelerating the passage of the blood-brain barrier by paracetamol, and its use as a medicament, particularly for treatment of pain and / or febrile states.
  • Paracetamol is an active ingredient used to relieve mild to moderate pain and / or feverish conditions used for many, many years.
  • the US Food and Drug Administration has also alerted pharmaceutical companies to reduce paracetamol doses in combination products.
  • WO2008 / 087323 very particular formulations of paracetamol have been disclosed, which aim to allow a dose reduction of paracetamol while maintaining the effectiveness of the product.
  • This patent application discloses a dosage form for administering paracetamol transmucosally, which comprises between 25 mg and 250 mg of paracetamol in a hydroalcoholic solution having a volume of between 0.5 ml and 2.5 ml.
  • the concentration of paracetamol in said dosage form varies between
  • This therefore amounts to administering the active principle orally, said active ingredient then having to cross the digestive system and the liver to reach the bloodstream, and in the process undergoes a metabolization (chemical or biological) known as the effect of first hepatic passage.
  • the degree of alcohol of the hydro-alcoholic solution can vary between 10 ° and 70 °.
  • the pharmaceutical formulation optimized by the Applicant has very specific physico-chemical characteristics, which result in a high therapeutic efficacy. Indeed, a contraction of the paracetamol molecule in the formulation according to the invention has been demonstrated, which promotes its passage through the oral mucosa.
  • the formulation developed by the Applicant makes possible an active transport of paracetamol molecules across the blood-brain barrier with a very high passage capacity compared to conventional formulations, particularly existing aqueous injectable solutions, such as the Perfalgan. This contributes to improving the therapeutic efficacy of paracetamol by targeting its delivery to the central nervous system.
  • a first subject of the present invention therefore relates to a pharmaceutical formulation for the oral-gingival administration of paracetamol consisting of an aqueous-alcoholic solution comprising dissolved paracetamol, characterized in that:
  • ⁇ the mass of paracetamol is between 95 mg and 190 mg
  • ⁇ the volume of said aqueous-alcoholic solution is between 1 0 ml_ and 2.0 ml_
  • the alcohol of said hydroalcoholic solution is between 48.5 ° and 52.5 °
  • the paracetamol concentration in said hydroalcoholic solution is between 85 mg / mL to 1 10 mg / mL.
  • a second subject of the present invention relates to said pharmaceutical formulation for its use in accelerating the passage of the blood brain barrier with paracetamol.
  • a third object of the present invention relates to said pharmaceutical formulation for use as a medicament, especially for the symptomatic treatment of pain or feverish states.
  • oral-gingival means a drug delivery route through which the active ingredient is administered in the mouth. It diffuses through the oral mucosa, and enters directly into the bloodstream. Depending on the type of absorption, the sublingual or perlingual route can be distinguished.
  • dissolved paracetamol means paracetamol in the molecular state and weakly ionized in its solvent, in a state of complete dissolution and stable over time.
  • the "blood-brain barrier” refers to the physiological barrier present in the brain in all terrestrial vertebrates between the bloodstream and the central nervous system (CNS), which allows maintenance of homeostasis in the body. brain by separating it from the blood. It is also called a hemoencephalic or hemato-meningeal barrier.
  • the essential components of this barrier are the endothelial cells lining the capillaries on the blood flow side, and are interconnected by tight junctions.
  • Figures 1A and 1B show the results of a DOSY experiment performed on the EU-95 sample.
  • Figure 1A shows more precisely the signal intensity plot (paracetamol CH3) as a function of the intensity of the magnetic field gradient.
  • Figure 1 B corresponds to the 1 H NMR spectrum DOSY recorded at 400 MHz, at 25 ° C,
  • Figures 2A and 2B show the hydrodynamic radius of water, ethanol and viscosity in ethanol dilution experiments in water at 25 ° C and 40 ° C, respectively.
  • the RH ( ⁇ 0.1 ⁇ ) is calculated from the measurements of the diffusion coefficients by 1 H NMR DOSY.
  • the viscosity values are taken from the literature [Khattab et al. (2012) Korean J. Chem. Eng. 29, 812-817].
  • the shaded area corresponds to the molar fractions studied in the presence of paracetamol.
  • Figures 3A and 3B show the hydrodynamic radius of water, ethanol, paracetamol and viscosity for samples EU-95, EU-95-30, EU-95-50 and EU-95-80, 25 ° C and 40 ° C respectively.
  • the R H ( ⁇ 0.1 ⁇ ) is calculated from the measurements of the diffusion coefficients by 1 H NMR DOSY.
  • the viscosity values are taken from the literature [Khattab et al. (2012) Korean J. Chem. Eng. 29, 812-817].
  • FIG. 4 is a schematic representation of the device used for the cell model mimicking the blood-brain barrier. It is a "transpuit” (more commonly referred to by its name in English, "transwell”).
  • FIG. 5 represents the flow of paracetamol through the in vitro blood-brain barrier model as a function of time in the four following situations: US: paracetamol comes from solution U 95,
  • the culture medium contains 5% of serum
  • the culture medium does not contain serum
  • the culture medium contains 5% of serum
  • the culture medium does not contain serum.
  • Figure 6 shows the evolution of the abluminal concentration (i.e., in the lower compartment of the "transpuit") to paracetamol "U95" over time, for serum levels in the culture medium of 0. %, 5%, 20% and 50%.
  • Figure 7 shows the evolution of the abluminal concentration (i.e. in the lower compartment of the "transpuit") to paracetamol "perfalgan” over time, depending on whether serum is present in the culture medium ( 5%, curve PS), or not (curve P).
  • the present invention firstly relates to a pharmaceutical formulation for the oral-gingival administration of paracetamol consisting of a hydro-alcoholic solution comprising dissolved paracetamol, characterized in that:
  • ⁇ the mass of paracetamol is between 95 mg and 190 mg
  • the volume of said aqueous-alcoholic solution is between 1, 0 mL and 2.0 mL
  • the alcohol of said hydroalcoholic solution is between 48.5 ° and 52.5 °
  • the paracetamol concentration in said hydroalcoholic solution is between 85 mg / mL to 1 10 mg / mL.
  • the mass of paracetamol is between 120 mg and 170 mg, typically between 125 mg and 165 mg, and is in particular equal to 125 mg or 165 mg.
  • the volume of the aqueous-alcoholic solution is between 1.2 mL and 1.7 mL, typically between 1.25 mL and 1.65 mL, and is in particular equal to 1.25 mL or 1.65 mL. mL.
  • the concentration of paracetamol in said hydroalcoholic solution is between 90 mg / ml and 105 mg / ml, preferably between 95 mg / ml and 105 mg / ml, and is in particular equal to 100 mg / ml.
  • the hydroalcoholic solution consists of a water / ethanol mixture, in which the volume of ethanol represents between 45% and 60% of the total volume of said hydroalcoholic solution, advantageously between 48.5% and 52%, 5%, typically 50%.
  • ethanol is meant in the context of the present invention a commercial binary solution consisting of water and ethanol, and measuring 96 to 99.8% (by volume) of ethanol, preferably 96% ( in volume) of ethanol.
  • the mass of paracetamol is between 120 mg and 170 mg, typically between 125 mg and 165 mg,
  • the volume of the hydroalcoholic solution is comprised between 1, 2 and 1 mL, 7 mL, typically between 1 and 25 mL 1, 65 mL, and
  • the aqueous alcohol solution consists of a water / ethanol mixture, wherein the volume of ethanol is between 50% of the total volume of said aqueous alcohol solution.
  • ⁇ the volume of the hydroalcoholic solution is equal to 1, 25 mL
  • the hydro-alcoholic solution consists of a water / ethanol mixture, in which the volume of ethanol represents between 50% of the total volume of said aqueous-alcoholic solution.
  • the volume of the hydroalcoholic solution is equal to 1.65 ml
  • the aqueous alcohol solution consists of a water / ethanol mixture, wherein the volume of ethanol is 50% of the total volume of said aqueous alcohol solution.
  • the viscosity of the aqueous-alcoholic solution is greater than 1.5 ⁇ 10 -3 Pa.s.
  • the hydrodynamic radius at 40 ° C of paracetamol dissolved in the hydro-alcoholic solution as defined below is less than 2.1 ⁇ .
  • hydrodynamic radius also denoted RH
  • RH hydrodynamic radius
  • T is the temperature of the medium (expressed in K)
  • P is the viscosity of the medium (expressed in Pa.s, or equivalent in kg.s "1 .m- 1 ), and
  • the hydro-alcoholic solution comprises an aroma and / or a sweetener.
  • a flavor and / or a sweetener is meant, within the meaning of the present invention, any pharmaceutically acceptable substance that makes it possible to make the taste perceived by the patient to whom the pharmaceutical formulation is administered more pleasant.
  • pharmaceutically acceptable is meant what is generally safe, non-toxic, and neither biologically nor otherwise undesirable, and which is acceptable for veterinary as well as human pharmaceutical use.
  • the hydroalcoholic solution comprises at least one active ingredient other than paracetamol.
  • paracetamol may be associated with paracetamol any lipophilic substance capable of providing an analgesic adjuvant, decongestant, sedative of the airways, sinus, rhino and oropharyngeal, which is compatible with dissolution in a hydro-alcoholic solution.
  • Paracetamol may be associated with pseudoephedrine, triprolidine, promethazine, phenimirine, meclozine, diphenhydramine, dimenhydrinate, ciproheptadine, dextopropoxyfen, and / or codeine.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical formulation as defined above for use in accelerating the passage of the blood-brain barrier by paracetamol.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical formulation as defined above, for its use as a medicament, especially for the treatment of pain, typically mild to moderate, and / or febrile states.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention may be packaged in a single-dose package of 0.5 to 3 ml, said package having to limit the adsorption of paracetamol on its surface, be impervious to the hydro-alcoholic solution, and guarantee the stability of the solution, while allowing the total delivery of the pharmaceutical formulation in the mandibular vestibule.
  • EBM2 Middle Basai Endothelial 2
  • D2O Heavy water
  • the SB Bruker 400 MHz NMR spectrometer (Wissembourg, France) equipped with a QNP SB 1 H / 19 F- 13 C- 31 P probe operating in static mode was used to perform proton liquid NMR analyzes.
  • the sequence used is a pulse sequence of the DOSY type
  • the software used for the treatment of NMR spectra is Topspin 2.0 designed by the company Bruker.
  • the sizes of the molecules in solution can be estimated by NMR of liquids using so-called diffusion experiments which make it possible to measure the diffusion coefficients of the species in solution.
  • the experiment is carried out by applying a magnetic field gradient in a determined direction, in which direction the scattering of the particles is measured.
  • Two treatments are possible following this type of experiment. Peak-to-peak analysis can be performed by very precisely parameterizing the intensity variation of the NMR peaks as a function of the field gradient (FIG. 1A).
  • the only adjustment variable being the diffusion coefficient, it is then easy to obtain the size of the species in solution using the Stokes-Einstein equation already described.
  • It is also possible to apply a Laplace transform which makes it possible to obtain, on a two-dimensional map (2D-NMR), diffusion / chemical displacement, the diffusion coefficient being directly measurable along the y-axis (FIG. 1B).
  • DOSY experiments were conducted on water, ethanol, perfalgan and paracetamol solubilized in ethanol.
  • NMR resonance is chosen, in general the CH3 which is isolated, because it brings more precision. In this case, the accuracy is estimated to be ⁇ 0.1.10 "9 m 2 s s 1 .
  • Table 1 The values of the diffusion coefficients of the various compounds which have been determined are reported in Table 1 below.
  • This table also includes the viscosity values obtained from the literature [Khattab, IS, Bandarkar, F., Fakhree, MAA, and Jouyban, A. (2012) Korean J. Chem. Eng. 29, 812-817], the molar fraction of ethanol and the hydrodynamic radius calculated from the Stokes-Einstein equation. The accuracy of the calculated value is estimated at ⁇ 0.1 ⁇ .
  • the reference solutions (REF-Serum, REF, REF-30, REF-50, REF-80 and REF-EtOH) were thus subjected to DOSY experiments, in order to evaluate the effect of dilution by water. .
  • the viscosity has a maximum for a molar fraction EtOH / Water close to 0.3 (60/40 v / v) at 25 ° C. and close to 0.2 (50/50 v / v) at 40 ° C. This is remarkable and indicates that the maximum viscosity is 2 to 3 times higher than that of pure water or pure ethanol.
  • the EU-95 sample has an ethanol mole fraction of 0.236, that is to say in the zone where the viscosity has a maximum.
  • hydro-alcoholic solutions are distinguished by particular macroscopic and molecular aspects, and the paracetamol molecules dissolved in such solutions have remarkable properties.
  • the viscosity of the solution increases, reaching a maximum for a molar fraction EtOH / Water close to 0.3 (60/40 v / v) at 25 ° C. and close to 0.2 (50/50 v / v) at 40 ° C, which corresponds to a viscosity 2 to 3 times higher than that of pure water or pure ethanol.
  • composition of water-ethanol mixtures in the range 50/50 leads to the smallest size for paracetamol, in particular at 40 ° C, the temperature closest to that of the human body. This can be interpreted by a weak wetting of the molecule that would make it more stealthy and give it a greater hydrophobic character, favoring its passage through membrane barriers, also hydrophobic.
  • hCMEC / D3 cell line may constitute a relevant in vitro model of the blood-brain barrier, which mimics the constituents of the latter [Weksler et al., FASEB J. 2005 November; 19 (13): 1872'4. Epub 2005 Sep 1; Weksler et al., CNS Fluids Barriers. 2013 Mar 26; 10 (1): 16. doi: 10.1 186/2045 * 81 18 ⁇ 0 ⁇ ].
  • the cells were first cultured in vials for cell culture (three passages of the culture after thawing frozen cells of the parent culture), then seeded in the "transpuit” system (more commonly referred to by its name in English language, "transwell”) described in Figure 4.
  • the cells express the proteins characteristic of the formation of the blood-brain barrier, namely Z01, occludin, phalloidin and CD31.
  • the degree of tightness of the barrier thus mimed is then determined using yellow lucifer.
  • the yellow lucifer can not cross it.
  • composition of the culture medium is indicated in Table 3 below:
  • HPLC method has been developed, to allow the quantification of paracetamol crossing the previously described in vitro haematoencephalic barrier model, taking into account the culture medium and the sampling protocol.
  • the equipment used consists of a P4000 pump, a 6000LP UV detector with a 50mm optical path, an AS 3000 autosampler equipped with a 100L loop and a SN 4000 system controller from Thermofisher (Courtaboeuf, France).
  • the acquisition software used is Chromquest 5.0. The method developed is based on the following characteristics:
  • abluminal paracetamol concentrations indicated in FIG. 6 correspond to the raw values obtained by HPLC quantification. Due to the dilution achieved for HPLC, they should be multiplied by a factor of 12 to match the actual values.

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Abstract

La présente invention a trait à une formulation pharmaceutique pour l'administration par voie bucco-gingivale de paracétamol consistant en une solution hydro-alcoolique comprenant du paracétamol dissous, caractérisée en ce que:  la masse de paracétamol est comprise entre 95 mg et 190 mg,  le volume de ladite solution hydro-alcoolique est compris entre 1,0 mL et 2,0 mL,  le degré d'alcool de ladite solution hydro-alcoolique est compris entre 48,5° et 52,5°, et  la concentration en paracétamol dans ladite solution hydro-alcoolique est comprise entre 85 mg/mL et 110 mg/mL. La présente invention concerne également ladite formulation pharmaceutique pour son utilisation pour accélérer le passage de la barrière hémato-encéphalique par le paracétamol, et pour son utilisation comme médicament, notamment pour le traitement symptomatique des douleurs ou des états fébriles.

Description

FORMULATION PHARMACEUTIQUE POUR L'ADMINISTRATION PAR VOIE
BUCCO-GINGIVALE DE PARACETAMOL
DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne une formulation pharmaceutique pour l'administration par voie bucco-gingivale de paracétamol, ainsi que son utilisation pour accélérer le passage de la barrière hémato-encéphalique par le paracétamol, et son utilisation comme médicament, notamment pour le traitement des douleurs et/ou des états fébriles.
ETAT DE LA TECHNIQUE
Le paracétamol est un principe actif permettant de soulager les douleurs légères à modérées et/ou des états fébriles utilisé depuis de très nombreuses années.
Bien que son mécanisme d'action ne soit toujours pas connu dans le détail, ce produit fait partie des médicaments les plus utilisés dans le monde en raison de son rapport bénéfice risque très favorable.
Cependant, son rapport bénéfice risque favorable a rendu son usage trop fréquent, ce qui finit par générer de nombreux accidents par surdosage, en particulier aux USA, où ce composé est systématiquement ajouté dans des formulations de médicaments grand public. Les consommateurs, en prenant plusieurs médicaments, finissent par induire des surdosages et des intoxications mortelles.
La Food And Drug Administration (FDA) aux USA a d'ailleurs alerté les industriels de la pharmacie pour réduire les doses de paracétamol dans les produits combinés.
En 2014, la FDA a interdit la commercialisation de tous les produits combinés avec d'autres principes actifs contenant plus de 325 mg de paracétamol, afin de limiter le risque d'intoxication et d'accident mortels.
Il est dès lors nécessaire de développer des médicaments dont la formulation optimisée permette d'améliorer l'efficacité du paracétamol afin de réduire les doses nécessaires pour obtenir un effet antalgique efficace.
Dans la demande de brevet WO2008/087323 des formulations très particulières de paracétamol ont été divulguées, qui visent à permettre une réduction de dose de paracétamol tout en maintenant l'efficacité du produit. Cette demande de brevet décrit une forme galénique pour l'administration de paracétamol par voie transmuqueuse, qui comprend entre 25 mg et 250 mg de paracétamol dans une solution hydro-alcoolique ayant un volume compris entre 0,5 ml_ et 2,5 ml_.
Ainsi, la concentration du paracétamol dans ladite forme galénique varie entre
10 mg/mL et 500 mg/mL.
Or, la Demanderesse a découvert, d'une part, qu'une concentration en paracétamol inférieure à 85 mg/mL nécessitait d'administrer un volume de solution trop important, incompatible avec une administration par voie bucco-gingivale, en cela qu'il déclenche une déglutition réflexe. Cela revient donc à administrer le principe actif par voie orale, ledit principe actif devant alors franchir le système digestif et le foie pour parvenir à la circulation sanguine, et subissant au passage une métabolisation (chimique ou biologique) connue sous le nom d'effet de premier passage hépatique.
D'autre part, la Demanderesse a constaté au cours d'études de stabilité que le paracétamol recristallise au cours du temps si sa concentration est trop élevée, typiquement supérieure à 125 mg/mL. En outre, des études de pré-stabilité pendant 6 mois à 40 °C ont montré l'apparition d'une coloration rose si la concentration est supérieure à 1 15 mg/mL, qui est liée à une polymérisation du paracétamol dans la solution hydro-alcoolique par électro-oxydation.
Par ailleurs, dans la forme galénique de l'art antérieur, le degré d'alcool de la solution hydro-alcoolique peut varier entre 10° et 70°.
Or, la Demanderesse a découvert qu'une solution hydro-alcoolique dans laquelle le volume d'éthanol représente 60 % ou plus du volume total de ladite solution est susceptible de causer des problèmes d'intolérance physiologique des muqueuses. De plus, si à l'inverse le pourcentage volumique d'éthanol par rapport au volume total du mélange eau/éthanol est trop faible, typiquement inférieur à 45 %, c'est la dissolution du paracétamol qui est compromise, dans la mesure où la dissolution du paracétamol est plus favorisée dans l'éthanol que dans l'eau.
Par conséquent, la Demanderesse a développé une nouvelle formulation pharmaceutique pour l'administration par voie bucco-gingivale de paracétamol, qui permet d'éviter les différents écueils précédemment énumérés.
De manière surprenante, la formulation pharmaceutique optimisée par la Demanderesse présente des caractéristiques physico-chimiques très particulières, qui se traduisent par une grande efficacité thérapeutique. En effet, une contraction de la molécule de paracétamol dans la formulation selon l'invention a pu être démontrée, qui favorise son passage à travers les muqueuses buccales. De surcroît, la formulation mise au point par la Demanderesse rend possible un transport actif des molécules de paracétamol à travers la barrière hémato-encéphalique avec une capacité de passage très élevée par rapport aux formulations traditionnelles, en particulier les solutés injectables aqueux existants, tel que le Perfalgan. Ceci contribue à l'amélioration de l'efficacité thérapeutique du paracétamol, en ciblant sa délivrance au niveau du système nerveux central.
RESUME DE L'INVENTION
Un premier objet de la présente invention a donc trait à une formulation pharmaceutique pour l'administration par voie bucco-gingivale de paracétamol consistant en une solution hydro-alcoolique comprenant du paracétamol dissous, caractérisée en ce que :
■ la masse de paracétamol est comprise entre 95 mg et 190 mg,
■ le volume de ladite solution hydro-alcoolique est compris entre 1 ,0 ml_ et 2,0 ml_
■ le degré d'alcool de ladite solution hydro-alcoolique est compris entre 48,5° et 52,5°, et
■ la concentration en paracétamol dans ladite solution hydro-alcoolique est comprise entre 85 mg/mL et 1 10 mg/mL.
Un second objet de la présente invention concerne ladite formulation pharmaceutique pour son utilisation pour accélérer le passage de la barrière hématoencéphalique par le paracétamol.
Un troisième objet de la présente invention concerne ladite formulation pharmaceutique pour son utilisation comme médicament, notamment pour le traitement symptomatique des douleurs ou des états fébriles.
DEFINITIONS
Au sens de la présente invention, on entend par « voie bucco-gingivale » une voie d'administration de médicaments par laquelle le principe actif est administré dans la bouche. Il diffuse à travers la muqueuse buccale, et entre directement dans la circulation sanguine. Selon le type d'absorption, on peut distinguer la voie sublinguale ou perlinguale. Par « paracétamol dissous », on entend au sens de la présente invention le paracétamol à l'état moléculaire et faiblement ionisé dans son solvant, dans un état de dissolution complète et stable au cours du temps.
Au sens de la présente invention, la « barrière hémato-encéphalique » désigne la barrière physiologique présente dans le cerveau chez tous les vertébrés terrestres entre la circulation sanguine et le système nerveux central (SNC), qui permet le maintien de l'homéostasie dans le cerveau en le séparant du sang. Elle est également appelée barrière hémo-encéphalique ou hémato-méningée. Les composants essentiels de cette barrière sont les cellules endothéliales qui tapissent les capillaires du côté du flux sanguin, et sont reliées entre elles par des jonctions serrées.
PRESENTATION DES FIGURES
• Les Figures 1A et 1 B restituent les résultats d'une expérience DOSY réalisée sur l'échantillon EU-95.
La Figure 1A représente plus précisément le tracé de l'intensité du signal (CH3 du paracétamol) en fonction de l'intensité du gradient de champ magnétique.
La Figure 1 B correspond au spectre RMN-1H DOSY enregistré à 400 MHz, à 25 °C,
8 scans pour 16 incréments de gradient, dl = 2s, LB = 5Hz. La dimension horizontale représente les déplacements chimiques des protons des composés dans le mélange, la dimension verticale les coefficients de diffusion, après transformée de
Laplace.
• Les Figures 2A et 2B représentent le rayon hydrodynamique de l'eau, de l'éthanol et la viscosité lors d'expériences de dilution de l'éthanol dans l'eau, à 25 °C et 40 °C respectivement. Le RH (± 0.1 Â) est calculé à partir des mesures des coefficients de diffusion par RMN-1H DOSY. Les valeurs de la viscosité sont tirées de la littérature [Khattab et al. (2012) Korean J. Chem. Eng. 29, 812-817]. La zone grisée correspond aux fractions molaires étudiées en présence de paracétamol.
• Les Figures 3A et 3B représentent le rayon hydrodynamique de l'eau, de l'éthanol, du paracétamol et viscosité pour les échantillons EU-95, EU-95-30, EU-95-50 et EU-95-80, à 25 °C et 40 °C respectivement. Le RH (± 0.1 Â) est calculé à partir des mesures des coefficients de diffusion par RMN-1H DOSY. Les valeurs de la viscosité sont tirées de la littérature [Khattab et al. (2012) Korean J. Chem. Eng. 29, 812-817].
• La Figure 4 est une représentation schématique du dispositif utilisé pour le modèle cellulaire mimant la barrière hémato-encéphalique. Il s'agit d'un « transpuit » (plus couramment désigné par son appellation en langue anglaise, « transwell »). La Figure 5 représente le flux du paracétamol à travers le modèle in vitro de barrière hémato-encéphalique en fonction du temps dans les quatre situations suivantes : US : le paracétamol provient de la solution U 95,
le milieu de culture contient 5 % de sérum ;
U : le paracétamol provient de la solution U 95,
le milieu de culture ne contient pas de sérum ;
PS : le paracétamol provient du perfalgan,
le milieu de culture contient 5% de sérum ; et
P : le paracétamol provient du perfalgan,
le milieu de culture ne contient pas de sérum.
La Figure 6 représente l'évolution de la concentration abluminale (c'est-à-dire dans le compartiment inférieur du « transpuit ») en paracétamol « U95 » au cours du temps, pour des teneurs en sérum dans le milieu de culture de 0 %, 5 %, 20 % et 50 %.
La Figure 7 représente l'évolution de la concentration abluminale (c'est-à-dire dans le compartiment inférieur du « transpuit ») en paracétamol « perfalgan » au cours du temps, selon que du sérum est présent dans le milieu de culture (5 %, courbe PS), ou non (courbe P). DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention concerne en premier lieu une formulation pharmaceutique pour l'administration par voie bucco-gingivale de paracétamol consistant en une solution hydro-alcoolique comprenant du paracétamol dissous, caractérisée en ce que :
■ la masse de paracétamol est comprise entre 95 mg et 190 mg,
■ le volume de ladite solution hydro-alcoolique est compris entre 1 ,0 mL et 2,0 mL,
■ le degré d'alcool de ladite solution hydro-alcoolique est compris entre 48,5° et 52,5°, et
■ la concentration en paracétamol dans ladite solution hydro-alcoolique est comprise entre 85 mg/mL et 1 10 mg/mL.
Avantageusement, la masse de paracétamol est comprise entre 120 mg et 170 mg, typiquement entre 125 mg et 165mg, et est en particulier égale à 125 mg ou 165 mg. De préférence, le volume de la solution hydro-alcoolique est compris entre 1 ,2 mL et 1 ,7 mL, typiquement entre 1 ,25 mL et 1 ,65 mL, et est en particulier égal à 1 ,25 mL ou 1 ,65 mL.
Avantageusement, la concentration en paracétamol dans ladite solution hydro- alcoolique est comprise entre 90 mg/mL et 105 mg/mL, de préférence entre 95 mg/mL et 105 mg/mL, et est en particulier égale à 100 mg/mL.
De manière préférée, la solution hydro-alcoolique consiste en un mélange eau / éthanol, dans lequel le volume d'éthanol représente entre 45 % et 60 % du volume total de ladite solution hydro-alcoolique, avantageusement entre 48,5 % et 52,5 %, typiquement 50 %.
Par « éthanol », on entend désigner dans le contexte de la présente invention une solution binaire commerciale constituée d'eau et d'éthanol, et titrant de 96 à 99,8 % (en volume) d'éthanol, avantageusement à 96% (en volume) d'éthanol.
Avantageusement :
- la masse de paracétamol est comprise entre 120 mg et 170 mg, typiquement entre 125 mg et 165 mg,
■ le volume de la solution hydro-alcoolique est compris entre 1 ,2 mL et 1 ,7 mL, typiquement entre 1 ,25 mL et 1 ,65 mL, et
■ la solution hydro-alcoolique consiste en un mélange eau /éthanol, dans lequel le volume d'éthanol représente entre 50 % du volume total de ladite solution hydroalcoolique.
Dans un premier mode de réalisation particulier :
■ la masse de paracétamol est égale à 125 mg,
■ le volume de la solution hydro-alcoolique est égal à 1 ,25 mL, et
■ la solution hydro-alcoolique consiste en un mélange eau /éthanol, dans lequel le volume d'éthanol représente entre 50 % du volume total de ladite solution hydroalcoolique.
Dans un second mode de réalisation particulier :
■ la masse de paracétamol est égale à 165 mg,
■ le volume de la solution hydro-alcoolique est égal à 1 ,65 mL, et
■ la solution hydro-alcoolique consiste en un mélange eau /éthanol, dans lequel le volume d'éthanol représente 50 % du volume total de ladite solution hydroalcoolique. De préférence, la viscosité de la solution hydro-alcoolique est supérieure à 1 ,5.10"3 Pa.s.
Avantageusement, le rayon hydrodynamique à 40°C du paracétamol dissous dans la solution hydro-alcoolique telle que définie ci-dessous est inférieur à 2,1 Â.
Par « rayon hydrodynamique », également noté RH, on entend au sens de la présente invention le rayon d'un soluté en solution, ledit soluté étant supposé sphérique, tel que défini par la relation suivante, dite de Stokes-Einstein [Edward, J. T. (1970) J. Chem. Educ. 47, 261 ; Einstein, A. (1905) Annalen Der Physik 17, 549-560 ; Einstein, A. (1906) Annalen Der Physik 19, 371381] :
D = ^- , où :
6npRH
• D est le coefficient de diffusion du soluté dans le solvant (exprimé en m2. s"1),
• kB est la constante de Boltzmann, et vaut kB = 1 ,3806.10 23 J.K"1,
• T est la température du milieu (exprimée en K),
• p est la viscosité du milieu (exprimée en Pa.s, ou de manière équivalente en kg.s"1.m-1), et
• RH est exprimé en m.
La mesure du coefficient de diffusion en solution d'une molécule considérée comme sphérique permet ainsi de déterminer la taille de la molécule, plus précisément son rayon hydrodynamique.
Dans un mode de réalisation particulier, la solution hydro-alcoolique comprend un arôme et/ou un édulcorant.
Par « un arôme et/ou un édulcorant », on entend, au sens de la présente invention, toute substance pharmaceutiquement acceptable qui permet de rendre le goût perçu par le patient auquel est administré la formulation pharmaceutique plus agréable.
On entend désigner, par « pharmaceutiquement acceptable », ce qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable, et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine.
Dans un mode de réalisation particulier, la solution hydro-alcoolique comprend au moins un principe actif autre que le paracétamol.
En particulier, peut être associée au paracétamol toute substance lipophile susceptible de fournir un adjuvant antalgique, décongestionnant, sédatif des voies aériennes, sinusiennes, rhino et oropharyngées, qui est compatible avec une mise en solution dans une solution hydro-alcoolique. Le paracétamol peut notamment être associé à de la pseudoéphédrine, de la triprolidine, de la prométhazine, de la phénimirine, de la méclozine, de la diphénhydramine, du dimenhydrinate, de la ciproheptadine, du dextopropoxyfène, et/ou de la codéine.
Par ailleurs, la présente invention concerne également une formulation pharmaceutique telle que définie ci-dessus pour son utilisation pour accélérer le passage de la barrière hémato-encéphalique par le paracétamol.
Enfin, la présente invention concerne aussi une formulation pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour son utilisation comme médicament, notamment pour le traitement des douleurs, typiquement légères à modérées, et/ou des états fébriles.
La formulation pharmaceutique selon l'invention peut être conditionnée dans un emballage unidose de 0,5 à 3 ml_, ledit emballage devant limiter l'adsorption du paracétamol à sa surface, être étanche vis-à-vis de la solution hydro-alcoolique, et garantir la stabilité de la solution, tout en permettant la délivrance totale de la formulation pharmaceutique dans le vestibule mandibulaire.
EXEMPLES Les abréviations suivantes ont été utilisées :
c : concentration
EBM2 : Milieu Basai Endothélial 2
HEPES : acide 4-(2-hydroxyéthyl)-1 -pipérazine éthane sulfonique
HPLC : Chromatographie en phase liquide à haute performance
PTFE : Polytétrafluoroéthène
QSP : Quantité suffisante pour
RMN : Résonance Magnétique Nucléaire
RMN-1H 2D : RMN du proton à deux dimensions
v/v : ratio volumique
XE : fraction molaire en éthanol dans l'eau 1. Effet de la dilution de la solution hydro-alcoolique sur le rayon hydrodynamique du paracétamol
■ Matériaux et Méthodes · Matériaux
A. Solutions de Paracétamol
- U 95 : solution de paracétamol à 95 mg/ml dans un mélange eau/éthanol (50/50 v/v) (C = 628 mM), et
- PERFALGAN : solution commerciale de paracétamol à 10 mg/mL pour Nourrissons et Enfants + excipients (C = 66 mM).
B. Références
- Ethanol (lot MPA1003583) : flacon de 10 ml_,
- Paracétamol en poudre (lot MPA10031465) : 1 g (M = 151 ,16 g/mole),
- Eau lourde (D2O) : achetée à la société Eurisotop (Groupe CEA, Saclay),
- Sérum physiologique (Gilbert Laboratoires) : solution aqueuse contenant 0,9 g / 100 ml_ (C = 154 mM) de chlorure de sodium en unidoses de 5 ml_, et
- Eau milliQ, produite avec un système de filtration et d'osmose inverse de la société Millipore (Molsheim, France).
• Préparation des échantillons Pour les analyses en RMN du liquide, les échantillons suivants ont été préparés et placés dans des tubes RMN en verre de 5 mm de diamètre ou des rotors en oxyde de zircone de 4 mm de diamètre (Cortecnet, France). Une faible quantité d'eau lourde (D2O) est ajoutée pour assurer l'homogénéité spatiale et temporelle lors des acquisitions.
- EU-95 : 450 μΙ_ de U 95 + 50 μΙ_ de D20 (C = 565 mM, xE = 0.236),
- EU-95-30 : 500 μΙ_ de U 95 + 215 μΙ_ de sérum physiologique + 70 μΙ_ de D20 (C = 400 mM, xE = 0.141 ),
- EU-95-50 : 250 μΙ_ de U 95 + 250 μΙ_ de sérum physiologique + 50 μΙ_ de D20 (C = 285 mM, xE = 0.092),
- EU-95-80 : 250 μΙ_ de U 95 + 1250 μΙ_ de sérum physiologique + 150 μΙ_ de D20 (C = 95 mM, xE = 0.033),
- REF-Sérum : 450 μΙ_ de sérum physiologique + 50 μΙ_ D20 (CNaci = 138 mM, XE = 0.0),
- REF: 250 μΙ_ EtOH + 250 μΙ_ Eau milliQ + 50 μΙ_ D20 (C = 6,9 M, xE = 0.236), - REF-30 : 250 μΙ_ EtOH + 250 μΙ_ Eau milliQ + 215 μΙ_ sérum physiologique + 70 μΙ_ D20 (C = 4,8 M, xE = 0.141 ),
- REF-50 : 125 μΙ EtOH + 125 μΙ_ Eau milliQ + 215 μΙ_ sérum physiologique + 50 μΙ_ D20 (C = 3,7 M, xE = 0.092),
- REF-80 : 125 μΙ EtOH + 125 μΙ_ Eau milliQ + 1250 μΙ_ sérum physiologique + 150 μΙ_ D20 (C = 1 ,14 M, xE=0.033),
- REF-EtOH : 450 μί EtOH (C = 13,6 M, xE = 0.999),
- PERF : 450 μΙ_ de Perfalgan + 50 μΙ_ de D20 (C = 59 mM, xE = 0.0), et
- PARA-125 : 56 mg de paracétamol en poudre + 500 μΙ_ d'EtOH + 50 μΙ_ de D20 (C = 673 mM, xE = 0.735).
• Méthodes
Le spectromètre RMN 400 MHz SB Bruker (Wissembourg, France) équipé d'une sonde QNP SB 1H/19F-13C-31P fonctionnant en mode statique a été utilisé pour réaliser les analyses en RMN du liquide en proton.
En RMN-1H 2D, la séquence utilisée est une séquence d'impulsions de type DOSY
[Morris, K. F., and Johnson, C. S. (1993) J. Am. Chem. Soc. 1 15, 42914299] (séquence d'écho de spin avec gradient Z), avec régulation de la température à + 0,5°C. L'impulsion de 90° est de 15 μβ, le temps de recyclage est de 5 s, le nombre d'acquisitions est de 48 avec 16 incréments pour le gradient, pour un temps total d'acquisition de 1 heure. Les signaux sont filtrés avec une fonction exponentielle décroissante de constante 2 Hz, avant transformée de Fourrier dans la dimension F2 (déplacement chimique des 1H). Une transformée de Laplace inverse est réalisée dans la dimension F1 et donne directement les coefficients de diffusion.
Le logiciel utilisé pour le traitement des spectres RMN est Topspin 2.0 conçu par la société Bruker.
■ Résultats
• Remarque liminaire
Les tailles des molécules en solution peuvent être estimées grâce à la RMN des liquides à l'aide d'expériences dites de diffusion qui permettent de mesurer les coefficients de diffusion des espèces en solution. L'expérience est réalisée en appliquant un gradient de champ magnétique dans une direction déterminée, direction selon laquelle la diffusion des particules est mesurée. Deux traitements sont possibles suite à ce type d'expérience. On peut analyser pic par pic en paramétrant de manière très précise la variation d'intensité des pics de RMN en fonction du gradient de champ (Figure 1A). La seule variable d'ajustement étant le coefficient de diffusion, il est alors facile d'obtenir la taille des espèces en solution en utilisant l'équation de Stokes-Einstein déjà décrite. On peut également appliquer une transformée de Laplace qui permet d'obtenir sur une carte à deux dimensions (RMN- 2D), diffusion/déplacement chimique, le coefficient de diffusion étant directement mesurable selon l'axe y (Figure 1 B).
• Mesure des coefficients de diffusion des échantillons de référence
Les expériences DOSY ont été conduites sur l'eau, l'éthanol, le Perfalgan et le paracétamol solubilisé dans l'éthanol.
Pour la mesure des coefficients de diffusion, une résonance RMN est choisie, en général le CH3 qui est isolé, parce qu'elle apporte davantage de précision. En l'espèce la précision est estimée à ± 0,1.10"9 m2. s"1.
Les valeurs des coefficients de diffusion des différents composés qui ont été déterminées sont reportées dans le Tableau 1 ci-dessous. Dans ce tableau figurent aussi les valeurs de la viscosité, obtenues de la littérature [Khattab, I. S., Bandarkar, F., Fakhree, M. A. A., and Jouyban, A. (2012) Korean J. Chem. Eng. 29, 812-817], la fraction molaire d'éthanol et le rayon hydrodynamique calculé à partir de l'équation de Stokes- Einstein. La précision de la valeur ainsi calculée est estimée à ± 0.1 Â.
Fraction Viscosité Résonance D RH
ECHANTILLON molaire 25°C RMN 25°C 25°C
Ethanol, XE (10-3 Pa.s) observée (10-9 m2.s"1) (Â)
REF-Sérum 0 0.8914 H20 2.4 1 .0
CH3
0.9 2.8 Paracétamol
PERF 0 0.8914
H20 2.6 0.9
Mannitol 0.8 3.2
CH3
Ethanol 1 .2 1 .7
REF-EtOH 0.999 1 .0995
H20
(traces) 1 .3 1 .5
CH3
0.7 1 .8 Ethanol
PARA-125 0.735 1 .6594 CH3
0.3 4.2 Paracétamol
H20 0.8 1 .5
Tableau 1. Mesure des coefficients de diffusion par RMN-1 H DOSY, à 25°C, sur des échantillons de référence.
• Mesure des coefficients de diffusion de solutions eau-EtOH lors d'une dilution par l'eau (sérum physiologique)
A partir des expériences sur les échantillons de référence, il apparaît que la taille des molécules varie d'un échantillon à l'autre, dépendant très fortement du solvant : par exemple le paracétamol a un RH de 2.8 Â dans l'échantillon Perfalgan, et un RH de 4.2 Â dans l'éthanol.
La viscosité de l'échantillon et des phénomènes d'hydratation complexes interviennent ici. Il est important de suivre les tailles de molécules dans les différents solvants de l'étude et en particulier lors des études de dilution.
Les solutions de références (REF-Sérum, REF, REF-30, REF-50, REF-80 et REF- EtOH) ont donc été soumises à des expériences DOSY, afin d'évaluer l'effet de la dilution par l'eau.
Les résultats obtenus à 25°C et 40°C sont reportés dans les Figures 2A et 2B respectivement.
Plusieurs conclusions peuvent être tirées de tels résultats. La viscosité présente un maximum pour une fraction molaire EtOH/Eau proche de 0.3 (60/40 v/v) à 25°C et proche de 0.2 (50/50 v/v) à 40°C. Ceci est remarquable et indique que la viscosité au maximum est de 2 à 3 fois supérieure à celle de l'eau pure ou de l'éthanol pur.
Les rayons hydrodynamiques calculés pour l'eau et l'éthanol ont un comportement également particulier. Alors que l'éthanol a un rayon de 1.5 Â à 25°C, à l'état pur comme à l'état très dilué, il présente un minimum (0.8 Â) vers XE compris entre 0.05 et 0.1 . L'eau présente le même comportement. Ce phénomène a déjà été rencontré dans la littérature [Price, W. S., Ide, H., and Arata, Y. (2003) The Journal of Physical Chemistry A 107, 4784-4789 ; Codling, D. J., Zheng, G., Stait-Gardner, T., Yang, S., Nilsson, M., and Price, W. S. (2013) The Journal of Physical Chemistry B 1 17, 2734-2741 ] et s'explique par la rupture, dans le mélange, des associations eau-eau ou éthanol-éthanol que l'on rencontre pour des solutions pures d'eau ou d'éthanol.
A 40°C, la viscosité et les RH sont plus faibles qu'à 25°C, ce qui reflète l'effet de la température : le mouvement Brownien a tendance à rompre les liaisons hydrogène ce qui a pour effet de détruire toutes les associations dipôle-dipôle que peuvent former l'eau et l'éthanol entre eux.
De manière intéressante l'échantillon EU-95 a une fraction molaire en éthanol de 0.236, c'est à dire dans la zone où la viscosité présente un maximum. · Mesure des coefficients de diffusion de solutions eau-EtOH-Paracétamol lors d'une dilution par l'eau (sérum physiologique) ou d'une baisse de la concentration en paracétamol dans un même milieu hydro-alcoolique
Les solutions contenant du paracétamol dans différentes conditions de dilution (EU-95, EU-95-30, EU-95-50 et EU-95-80), ont aussi été soumises à des expériences DOSY. Ces solutions correspondent à des xE de 0.236, 0.141 , 0.092 et 0.033, respectivement, qui définissent la zone grisée sur les Figures 2A et 2B. Les résultats obtenus à 25°C et 40°C sont compilés dans le Tableau 2 ci-dessous et reportés dans les Figures 3A et 3B respectivement.
A 40°C, la température la plus proche de celle du corps humain, le rayon hydrodynamique du paracétamol le plus faible (1 .9 Â) est obtenu pour l'échantillon non dilué d'U 95 (EU-95). Il se démarque de la valeur du paracétamol dans le Perfalgan (2.5 Â) qui est peu affectée par l'élévation de température. Fraction Viscosité Résonance D RH
ECHANTILLON molaire (10-3 Pa.s) RMN (10-9 m2.s"1) (A)
Ethanol, XE 25°C observée 25°C 25°C
40°C 40°C 40°C
CH3 0.9 2.8 Paracétamol 1.4 2.5
0.8914
PERF 0
0.8914 2.6 1.0
H20
4.4 0.8
CH3 0.7 1.3 Ethanol 1.5 1.0
2.3869
CH3 0.3 3.0
EU-95 0.236 1.5924
Paracétamol 0.8 1.9
1.1 0.8
H20
2.2 0.7
CH3 0.8 1.2 Ethanol 1.5 1.1
2.1337 CH3 0.4 2.7
EU-95-30 0.141
1.4299 Paracétamol 0.7 2.2
1.5 0.7
H20
2.6 0.6
CH3 0.9 1.4 Ethanol 1.7 1.1
1.7759 CH3 0.4 2.8
EU-95-50 0.092
1.1862 Paracétamol 0.9 2.1
1.6 0.8
H20
2.8 0.7
CH3 1.2 1.8 Ethanol 0.2 1.4
0.9855 CH3 0.7 3.2
EU-95-80 0.033
1.7975 Paracétamol 1.1 2.5
2.3 1.0
H20
3.6 0.8
Tableau 2. Mesure des coefficients de diffusion par RMN-1H DOSY, à 25°C et 40°C, sur des échantillons Perfalgan et U-95 (95 mg/mL) lors de dilutions.
■ Conclusion Les solutions hydro-alcooliques se distinguent par des aspects macroscopiques et moléculaires particuliers, et les molécules de paracétamol dissous dans de telles solutions présentent des propriétés remarquables.
L'eau forme un réseau de liaisons hydrogène à l'état pur et l'éthanol des associations alcool-alcool à l'état pur. De très faibles teneurs en alcool dans l'eau conduisent à des associations eau/éthanol. Pour des teneurs plus importantes en éthanol, on observe une rupture des associations et les molécules se comportent de manière individuelle, isolées les unes des autres dans le mélange.
De manière concomitante, la viscosité de la solution augmente, pour atteindre un maximum pour une fraction molaire EtOH/Eau proche de 0.3 (60/40 v/v) à 25°C et proche de 0.2 (50/50 v/v) à 40°C, ce qui correspond à une viscosité 2 à 3 fois supérieure à celle de l'eau pure ou de l'éthanol pur.
La mesure des tailles à l'échelle sous-nanométrique (Expériences de diffusion par RMN dite DOSY) fait apparaître des variations pour la molécule de paracétamol.
La composition particulière des mélanges eau-éthanol dans la gamme 50/50 (v/v) conduit à la taille la plus faible pour le paracétamol, en particulier à 40°C, température la plus proche de celle du corps humain. Ceci peut être interprété par un faible mouillage de la molécule qui la rendrait plus furtive et lui conférerait un caractère hydrophobe plus important, favorisant son passage au travers des barrières membranaires, également hydrophobes.
La contraction de la molécule de paracétamol, sa furtivité, alliées à une forte viscosité de la préparation et à un effet de fluidification des membranes biologiques par l'éthanol, phénomène connu mais peu caractérisé, contribuent à favoriser l'efficacité des formulations pharmaceutiques selon l'invention en administration par voie bucco- gingivale.
2. Transport du paracétamol à travers la barrière hémato-encéphalique
■ Matériaux et Méthodes · Matériaux
A. Solutions de Paracétamol
- U 95 : solution de paracétamol à 95 mg/ml dans un mélange eau/éthanol (50/50 v/v) (C = 628 mM), et
- PERFALGAN : solution commerciale de paracétamol à 10 mg/mL pour Nourrissons et Enfants + excipients (C = 66 mM).
B. Modèle cellulaire de la barrière hémato-encéphalique
Il a préalablement été établi dans la littérature que la lignée cellulaire hCMEC/D3 peut constituer un modèle in vitro pertinent de la barrière hémato-encéphalique, qui mime les constituants de cette dernière [Weksler et al., FASEB J. 2005 Nov;19(13):1872'4. Epub 2005 Sep 1 ; Weksler et al., Fluids Barriers CNS. 2013 Mar 26;10(1 ):16. doi: 10.1 186/2045*81 18Ί 0Ί ].
Les cellules ont tout d'abord été mises en culture dans des flacons pour culture cellulaire (trois passages de la culture après décongélation des cellules gelées de la culture mère), puis ensemencées dans le système « transpuit » (plus couramment désigné par son appellation en langue anglaise, « transwell ») décrit dans la Figure 4.
Une fois parvenues à confluence, laquelle est obtenue après 14 jours de mise en culture dans le système « transpuit », les cellules expriment les protéines caractéristiques de la formation de la barrière hémato-encéphalique, à savoir Z01 , l'occludine, la phalloïdine et CD31 .
Le degré d'étanchéité de la barrière ainsi mimée est ensuite déterminé à l'aide de jaune lucifer. En l'espèce, le jaune lucifer ne parvient pas à la franchir.
C. Milieu de culture
La composition du milieu de culture est indiquée dans le Tableau 3 ci-dessous :
Tableau 3. Composition du milieu de culture
* Certaines expériences, détaillées ci-après, ont été réalisées en l'absence de sérum, ou avec des concentrations en sérum supérieures (20% et 50%).
D. HPLC
Une méthode de HPLC spécifique a été mise au point, pour permettre la quantification du paracétamol franchissant le modèle in vitro de barrière hématoencéphalique précédemment décrit, compte tenu du milieu de culture et du protocole d'échantillonnage.
Le matériel utilisé consiste en une pompe P4000, un détecteur UV 6000LP avec un chemin optique de 50mm, un passeur automatique AS 3000 équipé d'une boucle de 100 L et un contrôleur de système SN 4000 de Thermofisher (Courtaboeuf, France). Le logiciel d'acquisition employé est Chromquest 5.0. La méthode mise au point repose sur les caractéristiques suivantes :
- Colonne : XTerra RP18 20*4.6 mm*3.5 pm,
- Détecteur UV : 242nm,
Débit : 1 mL/min,
- Température de la colonne : 35°C,
Volume injecté : 10 μί, et
Phase mobile : tampon formiate d'ammonium à 0.02 M et pH 4.
• Méthodes Le protocole d'échantillonnage suivant a été établi, qui implique les différentes étapes : a) Dépôt de 10 μί de U 95 dans le compartiment supérieur du système « transpuit » décrit dans la Figure 4,
b) Retrait de 1000 μί du compartiment inférieur,
c) Précipitation des protéines par ajout de 200 μί d'une solution d'acide trichloroacétique à 10 %.,
d) Centrifugation à 3000 tours/min pendant 10 min,
e) Dilution à 1/10 à l'aide de la phase mobile,
f) Filtration à l'aide d'un filtre PTFE de 0.22 m,
g) Injection de 10 μΙ_ dans l'HPLC, et
h) Quantification du paracétamol.
■ Résultats
• Comparaison du passage de la barrière hémato-encéphalique par le paracétamol « U 95 » vs le paracétamol « Perfalgan » Le flux du paracétamol à travers le modèle in vitro de la membrane de la barrière hémato-encéphalique a été déterminé, d'une part pour le paracétamol contenu dans la solution « U 95 », et d'autre part le paracétamol contenu dans le perfalgan.
Afin d'avoir des concentrations identiques en paracétamol, dans le 1 er cas, 10 μί de solution U 95 et 85 μί du milieu de culture ont été ajoutés dans le compartiment luminal du système « transpuit », et dans le 2nd cas, 95 μΙ_ de perfalgan ont été utilisés.
Le passage de chacun des composés a été étudié à 37°C en présence de sérum dans le milieu de culture (5 %), et en l'absence de sérum.
Les cellules ont été mises en culture à 37°C entre 20 et 22h avant que la réalisation des mesures. Les flux ainsi déterminés ont été reportés dans la Figure 5.
On constate que le flux du paracétamol « U 95 » en présence ou en l'absence de sérum (courbes US et U respectivement) est quasi constant au cours du temps, et nettement supérieur à celui du paracétamol « perfalgan », qui lui décroît très rapidement.
On remarque en outre Figure 5 que le transport du paracétamol « U 95 » à travers le modèle in vitro de la membrane de la barrière hémato-encéphalique est plus important en présence de sérum pendant les 30 premières minutes.
Des expériences complémentaires ont donc été réalisées pour déterminer l'influence du sérum sur le transport du transport du paracétamol « U 95 ». · Transport du paracétamol « U 95 » en présence de sérum
L'évolution de la concentration abluminale en paracétamol « U95 » au cours du temps a été déterminée pour des teneurs en sérum dans le milieu cellulaire de 0 %, 5 %, 20 % et 50 %.
Les résultats obtenus ont été reportés dans la Figure 6.
II est à noter que les valeurs des concentrations abluminales en paracétamol indiquées dans la Figure 6 correspondent aux valeurs brutes obtenues par quantification par HPLC. Du fait de la dilution réalisée pour l'HPLC, elles devraient être multipliées par un facteur 12 pour correspondre aux valeurs réelles.
On constate que le transport du paracétamol « U 95 » à travers le modèle in vitro de la membrane de la barrière hémato-encéphalique est favorisée par la présence de sérum dans le milieu de culture. Il semblerait même qu'il existe une relation de proportionnalité entre la quantité de sérum présente, et la quantité de paracétamol qui traverse la barrière.
Une telle influence de la présence ou non de sérum n'est en revanche pas observée pour le paracétamol « perfalgan ».
En effet, l'évolution de la concentration abluminale en paracétamol « perfalgan » au cours du temps a été déterminée pour des teneurs en sérum dans le milieu cellulaire de 0 %, 5 %, 20 % et 50 %.
Les résultats obtenus ont été reportés dans la Figure 7.
On constate que le transport du paracétamol « perfalgan » à travers le modèle in vitro de la membrane de la barrière hémato-encéphalique est moins favorable en présence de sérum à partir de 30 min. ■ Conclusion
Les résultats précédemment décrits montrent un transport actif du paracétamol contenu dans les formulations pharmaceutiques selon l'invention, auquel participe au moins un constituant du sérum.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Formulation pharmaceutique pour l'administration par voie bucco-gingivale de paracétamol consistant en une solution hydro-alcoolique comprenant du paracétamol dissous, caractérisée en ce que :
■ la masse de paracétamol est comprise entre 95 mg et 190 mg,
■ le volume de ladite solution hydro-alcoolique est compris entre 1 ,0 ml_ et 2,0 ml_
■ le degré d'alcool de ladite solution hydro-alcoolique est compris entre 48,5° et 52,5°, et
■ la concentration en paracétamol dans ladite solution hydro-alcoolique est comprise entre 85 mg/mL et 1 10 mg/mL.
2. Formulation pharmaceutique selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la solution hydro-alcoolique consiste en un mélange eau /éthanol, dans lequel le volume d'éthanol représente 50% du volume total de ladite solution hydro-alcoolique.
3. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la viscosité de la solution hydro-alcoolique est supérieure à 1 ,5.10"3 Pa.s.
4. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le rayon hydrodynamique à 40°C du paracétamol est inférieur à 2,1 Â.
5. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la solution hydro-alcoolique comprend un arôme et/ou un édulcorant.
6. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son utilisation pour accélérer le passage de la barrière hémato-encéphalique par le paracétamol.
7. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son utilisation comme médicament pour le traitement des douleurs et/ou des états fébriles.
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