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WO1996038446A1 - Fused polycyclic heterocycle derivatives - Google Patents

Fused polycyclic heterocycle derivatives Download PDF

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WO1996038446A1
WO1996038446A1 PCT/JP1996/001487 JP9601487W WO9638446A1 WO 1996038446 A1 WO1996038446 A1 WO 1996038446A1 JP 9601487 W JP9601487 W JP 9601487W WO 9638446 A1 WO9638446 A1 WO 9638446A1
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WO
WIPO (PCT)
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ring
group
compound
added
ethyl
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP1996/001487
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Sugumi
Jun Niijima
Yoshihiko Kotake
Toshimi Okada
Jun-Ichi Kamata
Kentaro Yoshimatsu
Takeshi Nagasu
Katsuji Nakamura
Toshimitsu Uenaka
Atsumi Yamaguchi
Hiroshi Yoshino
Nozomu Koyanagi
Kyosuke Kito
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Priority to AT96920027T priority patent/ATE284401T1/de
Priority to NZ308657A priority patent/NZ308657A/en
Priority to MX9709254A priority patent/MX9709254A/es
Priority to CA002220509A priority patent/CA2220509C/en
Priority to DE69634004T priority patent/DE69634004T2/de
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Priority to AU58454/96A priority patent/AU703111B2/en
Priority to EP96920027A priority patent/EP0831094B1/en
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/06—Peri-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel fused polycyclic heterocyclic derivative, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
  • Condensed polycyclic heterocyclic ring system containing cyclic imido CO-N-CO- moiety in the molecule As an antitumor substance, tricyclic amonafide [5-amino-2- [2- (dimethylamino)] 1-H—venz [de] isoquinoline-l, 3 (2 ⁇ ) dione] is the most well-known, but it has been shown to be highly It has been reported to be low [Drugs Fut .. J ⁇ _, 832 (1992)].
  • tetracyclic compounds such as azonafide [2 -— [2 '-(dimethylamino) ethyl], whose antitumor activity in preclinical studies has been increased by converting the aminononaphthalene moiety of the monafide into anthracene.
  • azonafide [2 -— [2 '-(dimethylamino) ethyl]
  • azonafide [2 -— [2 '-(dimethylamino) ethyl]
  • An object of the present invention is to provide a novel compound or a novel fused penta- and hexacyclic heterocyclic derivative having low toxicity and excellent antitumor activity. Furthermore, it is another object of the present invention to provide a method for producing the compound and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted intensive studies in search of an excellent antitumor substance, and as a result, a novel fused penta- and hexacyclic heterocyclic compound having a uranium structure in the molecule has an excellent antitumor property.
  • the present inventors have found that they have tumor activity and have low toxicity, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • ring A means a monocyclic aromatic ring which may have a substituent, or a bicyclic fused ring in which at least one ring is an aromatic ring.
  • Ring B means pyrrole, 4 H-1,4 monooxazine, 4 H—1,4 monothiazine or 4 (1 H) —pyridone.
  • the ring C means a monocyclic or fused bicyclic aromatic ring which may have a substituent.
  • Y is a group of the formula e- ⁇ (wherein e is a lower alkylene group, ⁇ is an amidino group, a guanidino group, or a hydroxylated or lower alkylamino group) Or an amino group which may be substituted with a lower alkyl group which is not substituted).
  • both the ring A and the ring C are monocyclic aromatic rings which may have a substituent.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmacologically effective amount of the above-mentioned condensed polycyclic heterocyclic derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a pharmacologically acceptable carrier.
  • the present invention also relates to a method for preventing or treating a tumor by administering to a patient a pharmacologically effective amount of the above fused polycyclic heterocyclic derivative.
  • “monocyclic aromatic ring” refers to an aromatic 5 or 6 which may contain at least one of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • a bicyclic fused ring in which at least one ring is an aromatic ring '' may mean that each ring may contain at least one of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom 5
  • Rings included in ring A include, for example, benzene, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, pyrrol, thiabour, and partially hydrogenated, and when there is a sulfur atom
  • examples thereof include the following bicyclic fused rings which may be oxidized, and these rings can be condensed with the ring B at any chemically feasible position.
  • the ring may have 1 to 3 substituents, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
  • substituents include a hydroxyl group, an oxo group, a cyano group, a halogen group, a nitro group, a lower alkyl group which may be subjected to hydroxylation or lower alkylamination, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group, and a lower alkylation.
  • a lower alkylated, lower acylated, arylsulfonylated or lower alkylsulfonylated amino group are examples of the substituent.
  • the “monocyclic or condensed bicyclic aromatic ring” represented by the ring C is a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon or an aromatic heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms, There may be 1-3 substituents on the ring.
  • Examples of the ring contained in the ring C include benzene, pyridine, pyrimidine, naphthalene, quinoline, isoquinoline, indole, quinazoline and the like. Can be condensed with the B ring at the position.
  • the ring may have 1 to 3 substituents, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
  • substituents include a halogen group, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a nitro group, and an amino group which may be lower-alkylated or lower-acylated.
  • the substituent which ring A and ring C may have, and the lower alkyl group in the definition of Y include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms For example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group (amyl group), isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 2-dimethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl Group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1.2-dimethylbutyl group
  • preferred groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group, and among them, the most preferred groups include a methyl group and an ethyl group.
  • the lower alkylene group means a residue obtained by removing one hydrogen atom from the lower alkyl group.
  • substituent which ring A and ring C may have, and f in Y when the amino group is substituted with two lower alkyl groups, these alkyl groups are bonded to each other. Or a 6-membered ring may be formed.
  • the lower alkoxy group in the definition of the substituent which the ring A and the ring C may have is a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isobromoboxyl group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert group.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Examples of the lower acryl group include a formyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, and a valeryl group.
  • the arylamino group which may be arylsulfonylated or lower alkylsulfonylated includes, for example, p-toluenesulfonylation, methylsulfonylation, It means a phenylamino group which may be ethylsulfonylated.
  • the fused polycyclic heterocyclic derivative represented by the general formula (I) may form a salt with an acid in some cases.
  • the present invention also includes a salt of compound (I).
  • salts with acids include inorganic acid salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc., and acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p — Organic acid salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • the compounds of the present invention exhibit strong antitumor activity, but also include compounds that exhibit antitumor activity by metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in vivo.
  • the present invention also includes a compound that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, or hydrolysis in vivo to produce the compound of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by various methods. Representative methods among them are as follows.
  • the A a ring and the C a ring mean an optionally protected A ring and a C ring, respectively, and the Ba ring represents 4H-1,4-oxazine, 4H-1,4-monothiazine, 4 (1 H) — represents pyridone or pyrrole, ⁇ a represents optionally protected e, e represents the same meaning as described above) and a compound represented by the general formula (III)
  • This reaction is generally carried out by dissolving compound (II) in a nonprotonic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, or dioxane, and then adding 2 to 3 equivalents of sodium hydride.
  • a nonprotonic solvent such as dimethylformamide, tetrahydrofuran, or dioxane
  • 2 to 3 equivalents of sodium hydride for example, phosgene, ethyl ethyl carbonate, N, N'-carbonidimidabour and the like can be mentioned.
  • the reaction is usually carried out in a temperature range from 150 to 0.
  • the target compound (I) can be obtained by performing ordinary deprotection methods such as acid treatment, alkali treatment, and catalytic reduction. Is possible.
  • the Ab ring has a lower acyl group or an oxo group, and may have another protected or unprotected substituent. At least one ring is an aromatic ring.
  • Bb ring means pyrrole, 4H-1,4-oxazine or 4H-1,4-thiazine Cb ring has a protected or unprotected substituent.
  • Y represents the same meaning as described above), and is reacted with a reducing agent for a carbonyl group.
  • a commonly used carbonyl group reduction method can be used.
  • Preferred examples thereof include catalytic reduction using a catalyst such as palladium-carbon, borane-pyridine complex, and sodium borohydride. Reduction.
  • the starting compound (II) includes known compounds and novel compounds. In the case of a new compound, it can be produced by applying a known method for synthesizing a known compound or by combining them.
  • the ring A c means a monocyclic ring which may have a substituent, is not an aromatic ring, or a bicyclic fused ring in which one or both of the rings are not aromatic rings.
  • a c means a partially or completely dehydrogenated ring.
  • the C a ring, e and fa have the same meaning as described above.
  • (X) can be produced by partially or completely dehydrogenating a non-aromatic ring in compound (IX) with a dehydrogenating agent.
  • the dehydrogenating agent include 2,3-dichloro-5,6-dicyanone-1,4-benzoquinone, chloranil, and palladium monocarbon.
  • the reaction is usually performed at room temperature or under heating. If the Ac ring is a bicyclic fused ring in which both rings are not aromatic rings, only one of the rings should be selectively dehydrated by appropriately selecting the type, amount, and reaction conditions of the reagents. Is also possible.
  • the target compound U la) can be produced by condensing the compound (X) thus obtained with the compound (VI).
  • condensation method examples include an acid chloride method, an active ester method, a mixed acid anhydride method, and 1,3-zinclohexyl carpoimide, N, N'-carbonyldimidabour, and diphenylphosphoryl azide as condensing agents. There are methods. Manufacturing method 2
  • the Ae ring means a monocyclic aromatic ring which may have a substituent, or a bicyclic fused ring in which a ring having at least one substituent GH is an aromatic ring.
  • G represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • K and L represent a leaving group
  • R represents a lower alkyl group
  • a Ca ring e and fa have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the formula (XIII) can be produced by reacting the compound of the formula (XI) with the compound of the formula (XII).
  • Preferred examples of the leaving group K in compound (XII) include a nitro group
  • preferred examples of L include a halogen atom.
  • the reaction can be carried out by heating in the presence or absence of a base such as triethylamine, sodium acetate, and sodium hydroxide.
  • a base such as triethylamine, sodium acetate, and sodium hydroxide.
  • the desired compound (Ub) is obtained by adding the ester of compound ( ⁇ )
  • the compound (XIV) can be produced by subjecting the compound to the compound (XIV) by hydrolysis and condensing it with the compound (VI) in the same manner as in the production method (I).
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, it is administered orally or parenterally.
  • the dosage depends on the severity of symptoms, age, gender, body weight, sensitivity difference, administration method, administration timing, administration interval, characteristics of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited. However, it is usually 1 to 3000 mg, preferably about 10 to 2000 mg, more preferably 20 to 1000 rag per adult day, which is usually administered once to three times a day.
  • excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the active ingredient, and then tablets, coated tablets, Granules, pongee granules, powders, capsules, etc.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbite, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like.
  • Binders include, for example, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, and hydroxypropyl pills.
  • cocoa powder, heart-shaped brain, aromatic acid, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used.
  • These preparations and granules can be of course coated with sugar coating, gelatin coating and other appropriate coatings if necessary.
  • a pH adjuster When preparing an injection, if necessary, add a pH adjuster, buffer, suspending agent, solubilizer, stabilizing agent, isotonic agent, preservative, etc. Subcutaneous, intramuscular injection. At that time, if necessary, it may be freeze-dried by a conventional method.
  • suspending agents include methylcellulose, polysorbate 80, and hydroxy.
  • examples thereof include: cetyl cellulose, gum arabic, powdered tragacanth, sodium carboquine methylcellulose, and boroxyethylene sorbitan monolaurate.
  • solubilizing agent examples include boroxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, macrogol, and castor oil fatty acid ethyl ester.
  • stabilizing agent examples include sodium sulfite and sodium metasulfite
  • preservative examples include methyl paraoxybenzoate, ethyl parahydroxybenzoate, sorbic acid, phenol, crebole, and closole cresol. Can be.
  • the present compound was dissolved in a concentration of 10_ 2 Micromax in dimethyl sulfoxide and diluted to a concentration of 10_ 4 Micromax or 10_ 5 Micromax with 10% fetal calf serum one RPMI1640 culture. Using this as the highest concentration, a 3-fold serial dilution was performed with 10% fetal calf serum-RPM640 culture solution. This was added in an amount of 0.1 ml to each well of the 388 cell culture plate described above, and cultured at 37 ° C. for 3 days in a culture vessel containing 5% carbon dioxide.
  • MTT [3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -1,2,5-diphenyltetrazolium bromide] solution (3.3 mg / ml)
  • the cells were further cultured for 2 hours. Centrifuge the microplate and remove the supernatant from each well. After removal by suction, the produced formazan was dissolved in 0.1 ml of dimethyl sulfoxide, and the absorbance at 540 nm was measured with a microblate reader to use as an indicator of the number of living cells. The inhibition rate was calculated from the following formula, and the concentration (IC 50 ) of the test compound that inhibited by 50% was determined.
  • BDF1 mice (6-7 weeks old, ⁇ ) were implanted with lxlO 6 pieces of the M5076 to the side subcutaneously.
  • the compound of the present invention was dissolved in a 5% glucose solution, and administered intraperitoneally once a day according to each schedule from the day after transplantation.
  • the control group received ⁇ glucose solution.
  • the control group was 10 animals per group, and the drug administration group was 5 animals per group.
  • the tumor growth inhibition rate of the drug administration group relative to the control group was determined by the following formula.
  • T Average tumor weight of test compound administration group
  • Table 2 shows the experimental results. Table 2: In vivo antitumor test for M 5076 Compound Dose Administration day Growth inhibition rate Judgment day (Day 21) (Example number) (mg / kg / say) (Day after transplantation) (%) Survival rate
  • a nude mouse (BAL BZC, nu / nu 6-7 weeks old, female) was subcutaneously subcutaneously implanted with approximately 1 to 3 MX-1 tumor pieces.
  • the compound of the present invention was dissolved in a 5% glucose solution about 10 days after the transplantation to reach the tumor volume of 50 fractions 3 , and intraperitoneally administered once a day according to each schedule.
  • the control group received 5 glucose solutions.
  • the experiment was performed with 10 animals per group as the control group and 5 animals per group as the drug administration group.
  • the tumor growth inhibition rate of the drug-administered group relative to the control group was determined by the following formula.
  • T Average tumor weight of test compound administration group
  • Table 3 shows the experimental results. Table 3: In vivo antitumor test against MX-1 Compound Dose Administration Growth inhibition rate Judgment date (22nd statement)
  • the compound of the present invention has an excellent antitumor effect. It is useful as an antitumor agent.
  • 2-Hydrazinobenzoic acid hydrochloride Approximately 100 in a suspension of 52 g (0.276 mol) of acetic acid in 500ral. Under stirring at C, a solution of 28 ml (0.270 mol) of cyclohexanone in 100 ml of acetic acid was dropped. After heating under reflux for 6 hours, the mixture was returned to room temperature and water 11 was added. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 43 g of a powder.
  • the title compound (0.23 g) was obtained from the compound of Production Example 16 (0.24 g, 0.64 mmol) in the same manner as in Example 2 (excluding the operation of converting into a hydrochloride).
  • Production Example 20 Compound 1. To 19 g (4 mmol) of phosphorus oxychloride lOral was added and heated under reflux. After 3 hours, the reaction mixture was poured onto ice, and neutralized by adding sodium bicarbonate. The mixture was extracted with dichloromethane, and the organic layer was separated, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography.
  • Example 5 The compound of Example 5 was separated using an optical resolution column (eluted with Daicel, Chiralcel OD, n-hexan-1-2-propanol (7: 3 to 6: 4)) and eluted first. The resulting fraction was concentrated to dryness to give the title compound.
  • the title compound was obtained by reacting the compound of Production Example 7 with 11- (2-aminoethyl) pyrrolidine in the same manner as in Production Example 8 and Example 4.
  • Melting point Coloring started at around 235 ° C, and gradually decomposed at around 260.
  • the title compound was obtained from 2-indanone and 2-hydrazinobenzoate in the same manner as in Production Examples 1, 3 and Example 2.
  • the title compound was obtained in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2 from 5-methoxy ⁇ -tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride.
  • the title compound was obtained from 7-methoxy / S-tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
  • the title compound was obtained from 5-tetralone and 5-chloro-2-hydrazinobenzoate in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
  • the title compound was obtained from 8-methoxy S-tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
  • the title compound was obtained from 6-promo / S-tetralone and 2-hydrazinobenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
  • the title compound was obtained from —tetralone and 2-hydrazino 5-methoxybenzoic acid hydrochloride in the same manner as in Production Examples 1, 2, 3 and Example 2.
  • Example 22 After heating and refluxing the compound of Example 22 in 47% hydrobromic acid, the reaction mixture was subjected to catalytic reduction in methanol at room temperature using palladium carbon as a catalyst. The title compound was obtained by converting the product into a hydrochloride in a conventional manner.
  • Example 37 The compound of Example 37 was hydrogenated at room temperature and normal pressure in the presence of a palladium carbon catalyst to give the title compound.
  • Example 4 341 mg (0.648 mmol) of the free base of the compound of 8 and 419 mg (4.45 mmol) of phenol in 15 ml of 47% hydrobromic acid were heated under reflux for 9 hours and 30 minutes, then returned to room temperature, and saturated An aqueous solution of sodium hydrogen was added to make the solution basic. to this Ethyl acetate and tetrahydrofuran were added for extraction, and the organic layer was washed successively with water and saturated saline, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The organic layer was concentrated, and the obtained residue was recrystallized from ethanol to obtain 141 rag of the free base of the title compound. This was converted into a hydrochloride by a conventional method to obtain the title compound.
  • Example 49 To a suspension of 141rag (0.379 mimol) of the compound of 9 in a dichloromethane (20 ml) suspension was added triethylamine (4 m) and acetic anhydride (2 ml) successively under stirring at room temperature, and stirring was continued for 16 hours. After concentration, 30 ml of methanol was added to the residue, and the mixture was basified by addition of an aqueous saturated sodium hydrogen carbonate solution with stirring. The precipitate was collected by filtration and washed with water (the obtained solid was ethanol Then, concentrated hydrochloric acid was added thereto while stirring at room temperature, and then methanol and dichloromethane were added, followed by stirring.

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Description

明 糸田
縮合多環式へテロ環誘導体
A
〔発明の分野〕
本発明は新規な縮合多環式へテロ環誘導体、 その製造法および該化合物を有 効成分とする医薬組成物に関する。
〔関連技術〕
I
分子内に環状ィ ミ ドー C O - N - C O—部分を有する縮合多環式へテロ環系 抗腫瘍性物質としては三環系化合物のァモナフィ ド [ 5—ァミノ— 2— [ 2— (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H—べンズ [d e] イソキノ リ ン一 1 , 3 ( 2 Η) ージオン] が最もよく知られているが、 これまでに行われた臨床試験 において骨髄毒性が強く、 有効率が低いことが報告されている [Drugs Fut.. J \_, 832 (1992) ] 。 また、 四環系化合物としては、 了モナフィ ドのアミ ノナ フタレン部分をァントラセンに変換することにより前臨床試験での抗腫瘍活性 を上昇させたァゾナフィ ド [ 2— [ 2 ' ― (ジメチルァミ ノ） ェチル] — 1 , 2—ジヒ ドロー 3 H—ジベンズ （d e h) —イソキノ リ ン一 1 , 3—ジオン] が報告されている （W〇 9 2 0 0 2 8 1 ) 。
また環状ィ ミ ドに窒素原子をひとつ導入したゥラシル構造を分子内に有する 縮合四環式へテロ環系抗腫瘍性物質としては、 2— [ 2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] ピリ ミ ド [ 5， 6 , 1 — d e ] ァク リ ジン一 1， 3， 7— ト リオン [フアルマコ （Farmaco), 47. 1035 (1992) ] および 2 , 3—ジヒ ドロー 2— [ 2一 （ジメチルァ ミ ノ） ェチル] 一 1 H, 7 H—ナフチリ ジノ [ 3, 2 , 1 一 i j ] キナゾリ ン一 1 , 3 , 7 ( 2 Η ) —トリオン [ジャーナル ' ォブ ' メ デイシナルケミストリ一 （J. Med. Chem. ), 37, 593 ( 1994) ] が報告されて いるが、 いずれも前臨床試験で弱い抗腫瘍活性しか示していない。 そしてこの タイプの縮合五および六環式へテロ環系抗腫瘍性物質についての報告はない。 本発明は、 低毒性で優れた抗腫瘍活性を有する新規化合物または新規縮合五 および六環式へテロ環誘導体の提供を目的とする。 さらに、 該化合物の製造法 および該化合物を有効成分とする医薬組成物をも提供することを目的とする。
発 明 の 開 示
本発明者らは、 上記趣旨に鑑み、 優れた抗腫瘍性物質を求めて鋭意研究を行 つてきた結果、 分子内にウランル構造を有する新規縮合五および六環式へテロ 環化合物が優れた抗腫瘍活性を有し、 かつ低毒性であることを見出し、 本発明 を完成した。
すなわち、 本発明は一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
[式中、 A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式芳香環または少なく と も一方の環が芳香環である二環式縮合環を意味する。 B環は、 ピロール、 4 H - 1 , 4一ォキサジン、 4 H— 1 , 4一チアジンまたは 4 ( 1 H ) —ピリ ドン を意味する。 C環は置換基を有していてもよい、 単環式または縮合二環式芳香 環を意味する。 Yは式一 e— ί (式中、 eは低級アルキレン基を、 ίはアミ ジ ノ基、 グァニジノ基、 または水酸化もしくは低級アルキル了ミ ノ化されたある いはされていない低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基を意味する） で示される基を意味する。
但し、 A環および C環のいずれもが置換基を有していてもよい単環式芳香環 である組合せを除く ] で表わされる化合物またはその薬理学的に許容される塩 に関する。
また、 薬理学上有効な量の上記縮合多環式へテロ環誘導体または薬理学的に 許容されるその塩と、 薬理学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
また、 薬理学上有効な量の上記縮合多環式へテロ環誘導体を患者に投与する ことによって腫瘍を予防または治療する方法に関する。
上記一般式 （ I ) の A環の定義において、 「単環式芳香環」 とは、 窒素原子、 酸素原子および硫黄原子のうち少なく とも 1個を含んでいてもよい芳香族 5ま たは 6員環であり、 「少なく とも一方の環が芳香環である二環式縮合環」 とは、 各々の環が窒素原子、 酸素原子および硫黄原子のうち少なく とも 1個を含んで いてもよい 5〜 8員環であり、 かつ少なく ともそのうちの一方が芳香環である 二環式縮合環である。 当該環上には 1〜3個の置換基があってもよい。
A環に含まれる環としては、 例えばベンゼン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミ ジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 チアブール、 および一部 水素化されていてもよく、 かつ硫黄原子がある場合にはそれが酸化されていて もよい以下の二環式縮合環などを挙げることができ、 これらの環は化学的に可 能な任意の位置で B環と縮合することができる。
Figure imgf000006_0001
一 s
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
.8fI0/96df/I3d 9m€/96 ΟΛ\ 9 一
Figure imgf000008_0001
LSPio ariLDd 9 8£/96 OAV 上記環は置換基 1〜 3個を有していてもよく、 置換基が複数個ある場合には- 同一または異なっていてもよい。 置換基としては、 例えば水酸基、 ォキソ基、 シァノ基、 ハロゲン基、 ニトロ基、 水酸化または低級アルキルアミノ化されて いてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低极ァシル基、 低級アルキル 化されていてもよい力ルバモイル基、 低級アルキル化、 低級ァシル化、 ァリー ルスルホニル化あるいは低級アルキルスルホニル化されていてもよいァミ ノ基 などを挙げることができる。
C環の意味する 「単環式または縮合二環式芳香環」 とは、 単環式または二環 式の芳香族炭化水素あるいは窒素原子を 1ないし 2個含む芳香族へテロ環であ り、 当該環上には 1〜 3個の置換基があってもよい。
C環に含まれる環としては、 例えば、 ベンゼン、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ナ フタレン、 キノ リ ン、 イソキノ リ ン、 インドール、 キナゾリンなどを挙げるこ とができ、 これらの環は化学的に可能な任意の位置で B環と縮合することがで きる。
上記環は置換基 1〜 3個を有していてもよく、 置換基が複数個ある場合には 同一または異なっていてもよい。 置換基としては、 例えばハロゲン基、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 低級アルキル化あるいは低級 ァシル化されていてもよいァミノ基などを挙げることができる。
上記一般式 （ I ) において、 A環および C環が有していてもよい置換基なら びに Yの定義中の低級アルキル基としては、 炭素数 1 〜 6の直鎖もしくは分技 状のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル 基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 sec —ブチル基、 tert—ブチル基、 n—べ ンチル基 （ァミル基） 、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1 —メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 し 2—ジメチルプロピル基、 n 一へキシル基、 イ ソへキシル基、 1 ーメチルペンチル基、 2 —メチルペンチル 基、 3 -メチルペンチル基、 1， 1 ジメチルブチル基、 1 . 2—ジメチルブチ ル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 し 3—ジメチルプチル基、 2 , 3—ジメ チルブチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチル ブチル基、 1 , 1 , 2— トリメチルプロピル基、 1 , 2 , 2— トリメチルプロ ピル基、 1 ーェチルー 1一メチルプロピル基、 1 ーェチルー 2—メチルプロピ ル基などを挙げることができる。 これらのうち好ましい基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基などを挙げることができ、 これら のうち、 最も好ましい基としてはメチル基、 ェチル基を挙げることができる。 また、 Y中の eの定義において低級アルキレン基とは、 上記低級アルキル基 から水素 1原子を除いた残基を意味する。 A環および C環が有していてもよい 置換基ならびに Y中の f の定義において、 ァミノ基が 2個の低級アルキル基で 置換されている場合には、 これらのアルキル基が結合して 5または 6員環を形 成してもよい。
A環および C環が有していてもよい置換基の定義中の低极アルコキシ基とは、 メ トキシ基、 ェトキシ基、 n—プロボキシ基、 ィソブロボキシ基、 n—ブトキ シ基、 イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基など上記の低极アルキル基から誘導 される低級アルコキシ基を意味するが、 これらのうち最も好ましい基としては メ トキシ基、 エトキン基を挙げることができる。 またハロゲン原子としてはフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子などが挙げられる。
低級ァシル基としては、 炭素数 1〜6のホルミル基、 ァセチル基、 プロピオ ニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基などが挙げられる。
A環が有していてもよい置換基の定義中のァリ一ルスルホニル化あるいは低 級アルキルスルホニル化されていてもよぃァミノ基としては、 例えば p—トル エンスルホニル化、 メチルスルホニル化、 ェチルスルホニル化されていてもよ ぃァミ ノ基などを意味する。 上記一般式 （ I) で示される縮合多環式へテロ環誘導体は酸と塩を形成する 場合もある。 本発明は化合物 （ I) の塩をも包含する。 酸との塩としては、 た とえば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等との無機酸塩や酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマ ル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンス ルホン酸などとの有機酸塩を挙げることができる。
また、 これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合は それらすべてが含まれることはいうまでもない。 また、 本発明化合物は強い抗 腫瘍活性を示すが、 生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合などの代謝を受けて 抗腫瘍活性を示す化合物をも包含する。 またさらに、 本発明は生体内で酸化、 還元、 加水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含す る。
本発明化合物 （ I) は種々の方法によって製造することができるが、 それら のうち代表的な方法を示せば以下の通りである。
1 ) —般式 （Π)
Figure imgf000011_0001
画一 e— fa
(式中、 A a環および C a環は各々保護されていてもよい A環および C環を 意味し、 Ba環は 4H- 1, 4—ォキサジン， 4H— 1, 4一チアジン， 4 ( 1 H) —ピリ ドンまたはピロールを意味する。 ί aは保護されていてもよい ίを意味する。 eは前記と同じ意味を示す） で表わされる化合物と一般式（III)
D-C-E (III)
II
〇 (式中、 Dおよび Eは同一または異なって脱離基を意味する） で表わされる 化合物を反応させることにより製造することができる。
本反応は一般に、 例えばジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ジォ キサンなどの非プロ トン性の溶媒に化合物 （II) を溶解し、 次に 2〜3当量の 水素化ナトリウムを加えた後、 化合物 （III ) を加えることにより行われる。 化合物 （III)としては、 例えば、 ホスゲン、 クロ口炭酸ェチル、 N, N' — カルボ二ルジィミダブールなどを挙げることができる。 反応は通常一 50〜 0 ての温度範囲で行われる。
得られた生成物において、 アミノ基、 水酸基などが保護されている場合には、 酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、 目的 とする化合物 （ I) を得ることが可能である。
2) 一般式 (IV)
Figure imgf000012_0001
(式中、 Ab環は、 低級ァシル基またはォキソ基を有し、 他に保護されたま たは保護されていない置換基を有していてもよい、 少なく とも一方の環が芳香 環である二環式縮合環を意味する。 Bb環はピロール， 4H— 1, 4一ォキサ ジンまたは 4H— 1， 4 -チアジンを意味する。 C b環は保護されたまたは保 護されていない置換基を有していてもよい単環式芳香環を意味する。 Yは前記 と同じ意味を示す） で表わされる化合物をカルボニル基の還元剤と反応させる ことにより製造することができる。 還元には、 一般に用いられるカルボニル基の還元法を使用することができる が、 好ましい例としては、 パラジウム一炭素などを触媒とした接触還元やボラ ンーピリジンコンプレックス、 シ了ノ水素化ほう素ナトリウムなどによる還元 を挙げることができる。
次に、 本発明に用いられる原料化合物 （I I) を製造する方法について説明す る。 原料化合物 （I I) には公知化合物および新規化合物が含まれる。 新規化合 物の場合、 既に報告されている公知化合物の合成法を応用することにより、 ま たは、 それらを組み合わせることにより製造することが可能である。
製造法 1
脱水素
Figure imgf000013_0001
H2N- e- fa
(VI)
Figure imgf000013_0002
( X ) (I la)
(式中、 A c環は、 置換基を有していてもよい、 芳香環ではない単環または -方あるいは両方の環が芳香環ではない二環式縮合環を意味する。 A d環は A c環中の一部または全部が脱水素された環を意味する。 C a環、 eおよび f a は前記と同じ意味を示す。 ）
一般式 （IX) で表わされる化合物はフイシヤー （Fischer)のイン ドール合成 法、 ボルシェ （Borsche)のテトラヒ ドロカルバブール合成法 [オーガニック · シンセシス （Org . Syn. ) l , 884 (1963) ] などを応用することにより製造 することができる。 即ち、 一般式 （VI I ) で表わされる環式ケトンと一般式
(VI I I) で表わされる 0—ヒドラジノ芳香族カルボン酸を例えば酢酸中または ギ酸中あるいは塩酸、 硫酸、 塩化亜鉛などの酸触媒存在下エタノールなどの中 性溶媒中加熱することにより製造することができる。 化合物 （IX) において、 A c環が、 置換基を有していてもよい、 一方の環のみが芳香環である二環式縮 合環である場合には、 そのまま一般式 （VI) で表わされる化合物と縮合させる ことにより、 目的とする化合物 （I l a ) を製造することが可能である。 化合物
( X) は、 化合物 （IX) 中の芳香環ではない環を脱水素剤により一部または全 部脱水素することにより製造することができる。 脱水素剤としては、 例えば 2 , 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー 1， 4一べンゾキノン， クロラニル， パラ ジゥム一炭素などを挙げることができる。 反応は通常室温または加熱下で行わ れる。 A c環が、 両方の環とも芳香環ではない二環式縮合環の場合には、 試薬 の種類、 量、 反応条件等を適切に選ぶことにより一方の環のみを選択的に脱水 素することも可能である。 目的とする化合物 U l a ) はこのようにして得られ た化合物 （X ) と化合物 （VI) を縮合させることにより製造することができる。 縮合法としては、 例えば酸クロリ ド法、 活性エステル法、 混合酸無水物法や縮 合剤として 1 , 3—ジンクロへキシルカルポジイ ミ ド、 N, N ' 一カルボニル ジィ ミダブール、 ジフエニルホスホリルアジドを用いる方法などがある。 製造法 2
Figure imgf000015_0001
(式中、 Ae環は、 置換基を有していてもよい、 単環式芳香環または少なくと も置換基一 G - Hを有する環が芳香環である二環式縮合環を意味する。 Gは酸 素原子または硫黄原子を意味する。 Kおよび Lは脱離基を意味し、 Rは低級ァ ルキル基を意味する。 Ca環、 eおよび f aは前記と同じ意味を示す。 ） 一般式 （XIII) で表わされる化合物は一般式 （XI) の化合物と一般式 （XII) の化合物を反応させることにより製造することができる。 化合物 （XII)中の脱 離基 Kの好ましい例としてはニトロ基を、 Lの好ましい例としてはハロゲン原 子を挙げることができる。 反応はトリェチルァミン、 酢酸ナトリウム、 水酸化 ナトリゥ厶などの塩基存在下または非存在下加熱することにより行うことがで きる。 目的とする化合物 （Ub) は、 化合物 （ΧΠΙ) のエステルをアルカ リ加 水分解により化合物 （XIV ) に導き、 これを製造法 （ I ) と同様にして化合物 (VI ) と縮合させることにより製造することができる。
本発明化合物を医薬として使用する場合は、 経口もしくは非経口的に投与さ れる。 投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によつ て異なり特に限定されないが、 通常成人 1 日あたり l〜3000mg、 好ましくは約 10〜2000mg、 さらに好ましくは 20〜1000ragでありこれを通常 1 日 1〜3回に分 けて投与する。
経口用固形製剤を調製する場合は、 主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆 錠剤、 顆粒剤、 紬粒剤、 散剤、 カブセル剤等とする。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ぶどう糖、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリビニ ルアルコール、 ェチルセルロース、 メチルセルロース、 アラビアゴム、 ヒ ドロ キシブ口ピルセルロース、 ヒ ドロキシブ口ピルメチルセルロース等が、 滑沢剤 としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 シリカ等が、 着色剤と しては医薬品に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これ らの锭剤、 顆粒剤には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティング することは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、 必要により主薬に PH調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加し、 常法により静脈、 皮 下、 筋肉内注射剤とする。 その際必要により、 常法により凍結乾燥物とするこ ともある。
懸濁化剤としては、 例えばメチルセルロース、 ポリソルベート 80、 ヒ ドロキ シェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カルボキンメチルセル口 ースナトリウム、 ボリォキシエチレンソルビ夕ンモノラウレートなどを挙げる ことができる。
溶解補助剤としては、 例えばボリォキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリ ソルべ 一ト 80、 ニコチン酸アミ ド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 マクロゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。 また安定化剤としては、 例えば亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム等 を、 保存剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸 ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレブール、 クロ口クレゾ一ルなどを挙げ ることができる。
次に本発明化合物の効果を記述するための薬理実験例を示す。
実験例 1 P388細胞 （マウス白血病細胞） に対する in vitro抗腫瘍試験
10%牛胎児血清、 ペニシリ ン （100単位 Zml) 、 ストレプトマイシン （100 g /ml) 、 メルカブトエタノール （5 X10~5M) およびピルビン酸ナトリウ ム （ ImM) を含む RPMI1640培地 （三光純薬） に浮遊させた P388細胞を 96穴 U 底マイクロプレー卜の各穴に 1.25X 103 個 （0.1ml)ずつ播種し、 5 %炭酸ガス 含有の培養器中 37でで 1日培養した。
本発明化合物をジメチルスルホキシドにて 10_2Μの濃度に溶解し、 10%牛胎 児血清一 RPMI1640培養液で 10_4Μあるいは 10_5Μの濃度まで希釈した。 これを 最高濃度として 10%牛胎児血清一 RPMU640培養液にて 3倍系列希釈を行った。 これを先に述べた Ρ388細胞の培養プレートの各穴に 0.1mlずつ加え、 5 %炭 酸ガス含有培養器中 37°Cで 3日間培養した。
培養後、 MTT [ 3 - (4, 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル） 一 2, 5 —ジフヱニルテトラゾリゥ厶ブロミ ド] 溶液 （3.3 mg/ml) を 0.05mlずつ各穴 に加え、 さらに 2時間培養した。 マイクロプレー トを遠心し、 各穴から上清を 吸引除去後、 生成したホルマザンをジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、 マ イクロブレートリーダーで 540nm における吸光度を測定し、 生細胞数の指標と した。 以下の式より抑制率を算出し、 50%抑制する被検化合物の濃度 （ I C50) を求めた。
C-T
抑制率 （％) = 1 00
C
T：被検化合物を添加した穴の吸光度
C ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
得られた I C5。値を表 1に示す。
表 1 : P 388細胞に対する in vitro抗腫瘍試験 50^^ u¾ 、夹 5S i 50Ψ^
1 0.29 3l 0.1 1
2 0.070 32 0.41 j Λ no A U.U56
A
U.*t J j ■3 <
J J
-if.
0 U.U 1 1 JO
7 U.U31 "7 U.38
8 0.34 38 0.1 1
9 0.0067 39 0.0077
10 0.0085 40 0.22
1 1 0.042 41 0.32
12 0.062 42 0.049
14 0.074 43 0.066
15 0.14 44 0.36
16 0.1 1 45 0.16
17 0.034 46 0.077
18 0.076 47 0.25
19 0.22 48 0.35
20 0.57 49 0.030
22 0.29 50 0.0071
23 0.081 51 0.29
24 0.32 52 0.15
25 0.028 53 0.30
26 0.23 54 0.080
27 0.49 55 0.01 1
28 0.070 56 0.015
29 0.071 57 0.031
30 0.032 58 0.155
一 1 実験例 2 M5076 (マウス細網肉腫） に対する in vivo 抗腫瘍試験
BDF1マウス （ 6〜7週齢、 雠） の体側皮下に lxlO6 個の M5076を移植した。 本発明化合物を 5%ブドウ糖液に溶解し、 移植した翌日以降に各スケジュールに より 1 日 1回腹腔内投与した。 対照群には^ブドウ糖液を投与した。 対照群は 一群 1 0匹、 薬剤投与群は一群 5匹で実験を行った。
移植後 2 1 日目に腫瘪を摘出し、 腫瘪重量を測定した。 対照群に対する薬剤 投与群の腫瘍増加抑制率を下記式より求めた。
C - T
抑制率 （ ） = X 1 0 0
C
T ：被検化合物投与群の平均腫瘪重量
C ：対照群の平均腫瘍重量
実験結果を表 2に示す。 表 2： M 5076に対する in vivo抗腫瘍試験 化合物 投与量 投与日 増殖抑制率 判定日 （2 1日目） (実施例番号） (mg/kg/曰） (移植後日数） (%) における生存率
1 50 dl ,2,3,4 95.2 100
2 25 d9 91.4 100
3 25 d9 90.0 100
25 d9 89.2 100
4
12.5 dl ,8,15 100 100
8 30 dl，8,15 99.9 100
12 50 dl ,2,3,4 93.9 100
20 12.5 d l ,2,3,4 70.8 100
26 50 d l ,2,3,4 97.4 100
33 50 d9 74.9 100
35 25 d9 78.7 100
52 50 d l ,2,3,4 70.6 100 実験例 3 MX-1 (ヒ ト乳癌） に対する in vivo 抗腫瘍試験
ヌードマウス （BAL BZC， nu/nu 6〜7週齢、 雌） の体側皮下に 1隱 3 程度の MX-1腫瘍片を移植した。 移植後 50画3 の腫瘍体積になる約 1 0日後よ り本発明化合物を 5%ブドウ糖液に溶解し、 各スケジュールにより 1 日 1回腹腔 内投与した。 対照群には 5 ブドウ糖液を投与した。 対照群は一群 1 0匹、 薬剤 投与群は一群 5匹で実験を行った。
薬剤投与開始後 2 2日目に腫瘪を摘出し、 腫瘍重量を測定した。 対照群に対 する薬剤投与群の腫瘍増加抑制率を下記式より求めた。
C-T
抑制率 （ ） = X 1 0 0
C
T ：被検化合物投与群の平均腫瘪重量
C ：対照群の平均腫瘍重量
実験結果を表 3に示す。 表 3： MX-1に対する in vivo抗腫瘍試験 化合物 投与量 投与 増殖抑制率 判定日 （2 2曰目）
(実施例番号） （mg/k 日） スケジュール （％) における生存率
1 25 q4d X 4 48.0 100 2 25 q7dx3 63.3 100 3 20 q7dx3 55.7 100 4 15 q7d x 3 98.4 100
15 q7d x 3 73.2 100
8 25 q7d x 3 94.0 100
10 10 q7d x 3 59.7 100 11 30 q7d x 3 82.5 100 以上の実験結果から明らかなように本発明化合物は優れた抗腫瘍効果を有し. 抗腫瘍剤として有用である。
〔実 施 例〕
次に本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および発明化合物の代 表的化合物についての実施例を挙げるが、 本発明がこれらのみに限定されるも のではない。
製造例 1
5 , 6—ジヒドロ - 7 H—べンゾ [ c ] カルバゾールー 8—力ルボン酸
Figure imgf000022_0001
2 —ヒドラジノ安息香酸塩酸塩 7. 05g (37. 4ミ リモル） の酢酸 40ml懸濁液に 80。Cで /S —テトラロン 5. 00g (34. 2ミ リモル） の酢酸 10ml溶液を滴下し、 3時 間 45分加熱還流した。 室温にもどして水を加え、 生じた沈澱を濾取、 水洗、 乾 燥後、 エタノールから再結晶し、 表題化合物 5. 2gを得た。
】H-NMR(DMS0-d6 ) δ (ppm) : 2. 91 -3. 06(m, 4H). 7. 03(t. J=7. 6Hz. 1H). 7. 17(t. J= 7. 6Hz, 1H), 7. 20-7. 27(m. 2H), 7. 72(d, J=7. 6Hz, 1H), 7. 76(d, J=7. 6Hz. 1H). 8. 19 (d. J=7. 6Hz, lH). 11. 29(s. 1H)
製造例 2
7 H—べンゾ [ c ] 力ルバブ一ルー 8—力ルボン酸
Figure imgf000023_0001
製造例 1の化合物 2.97g (11.3ミ リモル） のベンゼン 200ml懸濁液に室温で 2， 3—ジクロロー 5, 6—ジシァノー 1 , 4一べンゾキノン 3.29g (14.3ミ リモル） を加え、 50分間攪拌した。 さらに 3時間 20分加熱還流後、 室温にもど して析出物を滤取、 エタノールから再結晶し、 表題化合物 2.76gを得た。
Figure imgf000023_0002
δ (ppm) ； 7.39(t. J=7.3Hz, IH), 7.48(t, J=7.3Hz. IH), 7.70 (t, J=7.3Hz. IH), 7.93(d. J=8.7Hz. IH), 8.00-8.07(m, 3H), 8.79(d. J=7.3Hz. IH). 8.87(d. J=7.3Hz. IH).11.82(s. IH), 13.22(br-s. IH)
製造例 3
N- [ 2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 7 H—べンゾ [ c ] 力ルバゾール 一 8一カルボキサミ ド
Figure imgf000023_0003
製造例 2の化合物 1.89g (7.25 ミ リモル） のジメチルホルムアミ ド 60ml溶液 に室温で N, N' —カルボニルジイ ミダブール 2.52g (15.5 ミ リモル） を加え た。 45分間攪拌後、 N, N-ジメチルエチレンジァミ ン 5.0ml (45.5 ミ リモル） I z -
(HI 'S)IO 'Z\ '(HI 'ZH9 'i.=f 'P) 16 *8 '(Ηΐ "ZH8'8=f 'P) 8·8'(ΗΙ 'ΖΗ6·ΐ=Γ'Ρ) 61 ·8 '(HI 'ZH8 ·8 '6 Ί=Γ 'ΡΡ)8ΐ ·8 '(ΗΙ 'ΖΗΙ ·6=Γ 'Ρ)Μ ·8 '(Ηΐ 'ΖΗΐ '6=Γ 'Ρ) II ·8 '(Ηΐ 'ZH9 "Z=f ·8 '(HI 'ZH9 Ά=Γ ) ' '（HS '^ZL 'Ζ： C g (9P-OSWa)aW -Ht ^ 。 つ ffl瞬 ^l?© ー τ ?マ ψαα^; κ ^Ζ^^ΰΆ^^ つ ¾#0S遛翻
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^Lf -z^^ ^m^ m、¾翁 ¾ マ 璨驄 。^つ 氺 ¾^¾
LSPlQI96d£ILDd 9PPS£/96 O/A. 3—ァセチルー N— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 7H—べンゾ [c] カルバゾールー 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000025_0001
製造例 4の化合物 247mg (0.815 ミ リモル） のジメチルホルムアミ ド 7ml溶 液に N, N' —カルボニルジイミダブール 291mg (1.80ミ リモル） を氷冷下加 え、 室温にもどして約 2時間攪拌した。 これに氷冷下 N, N—ジメチルェチレ ンジァミ ン 0.45ml (4.1 ミ リモル） を加え、 室温にもどして約 12時間攙拌した。 水とクロ口ホルムを加えて抽出、 有機層を分取、 硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 140mg を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.29(s.6H).2.53-2.61 (in.2H).2.74(s, 3H), 3.52(q. J=5.9Hz.2H), 7.43(t. J=7.1Hz. IH), 7.97(d, J=7.1Hz, IH), 8.10(d. J=8.7Hz. IH), 8.14(d, J=8.7Hz. IH), 8.20(dd. J=l.8.8.5Hz. IH), 8.72(t, J=5.9Hz, IH).8.79-8, 83 (m.2H).8.88(d. J=8.5Hz. IH).12.17(s. IH)
製造例 6
3, 4， 5 , 8—テトラヒ ドロナフ夕レン一 1. 6 (2Η， 7Η) —ジオン
Figure imgf000025_0002
1， 2, 3， 4, 5, 8—へキサヒ ドロー 1一ォキソ一 6—メ トキシナフタ レン 6.8g (38.2ミ リモル） をテトラヒ ドロフラン 50mlに溶解し、 1 N塩酸 5 ml を加えた。 室温で 1時間攪拌後、 酢酸ェチルを加え、 飽和食塩水で洗浄、 硫酸 マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 n—へキサンと酢酸ェチルの混液 （ 1 : 1 ) 少量を加え、 ドライアイス一エーテル浴で冷却した。 生じた沈澱を濾取、 n— へキサン少量で洗浄し、 表題化合物 4.8gを得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 2.01-2.11 (m.2H), 2.30-2.37(πι.2Η).2.45-2.51 (m. 4Η), 2.68-2.76(m, 2H).3.05(s, 2H)
製造例 7
4一ォキソ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 7H—べンゾ [c] カルバゾ 一ルー 8—力ルボン酸
Figure imgf000026_0001
2—ヒ ドラジノ安息香酸塩酸塩 5.4g (28.6ミ リモル） と塩化亜鉛 4.7g (34.3 ミ リモル） を氷酢酸 300ral中に加えた。 約 85°Cで攪拌下、 製造例 6の化合物 4.7g (28.6ミ リモル） を約 5分かけて加えた。 同温度で約 2時間攪拌後、 室温 にもどして沈澱を濾取した。 濾液を濃縮後、 水を加えて生じた沈澱を濾取した これらの沈澱を合わせて乾燥後、 ジメチルホルムアミ ド約 500mlに溶解した。 室温攪拌下、 2， 3—ジクロロー 5, 6—ジシァノー 1， 4一べンゾキノン 6.5g (28.6ミ リモル） のテトラヒ ドロフラン 20ml溶液を加え、 約 30分間攪拌し た。 濃縮後、 エタノール約 50mlを加え、 生じた沈澱を壚取し、 表題化合物 3.4g を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ρρπι) ； 2.17-2.29(m.2Η), 2.63-2.70(ra, 2Η).3.55(t, J=6.0 Hz.2H), 7.36(t, J=7.6Hz, IH), 7.73(d. J=8.8Hz. IH).8.03(d. J=8.8Hz, IH), 8.06 (dd, J=0.8, 7.6Hz. IH), 8.48(dd, J=0.8, 7.6Hz, IH), 11.83(s.1H)， 13.33(br_s， IH) 製造例 8
N— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 4一ォキソ一 1 , 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロー 7Η—べンゾ [c] カルバゾールー 8—カルボキサミ ド
攀 3)2
Figure imgf000027_0001
製造例 7の化合物 3.4g (12.2ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 120mlに加 えて攪拌後、 N, N' 一カルボニルジイミダゾール 3.0g (18.5ミ リモル） のジ メチルホルムアミ ド 30ml溶液を加えた。 室温で 1時間攪拌後、 N, N—ジメチ ルエチレンジァミ ン 3.2g (36.3ミ リモル） を加えた。 同温度で更に 1時間攪拌 後、 濃縮し、 酢酸ェチルを加えた。 希アンモニア水、 食塩水で順次洗浄、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固し、 表題化合物 4.3gを得た。
F AB質量分析 mZz； 350 ( [ + H] + )
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 2.30-2.40(m+s.2H+6H).2.62(t. J=6. OHz, 2H).2.74- 2.79(m, 2H), 3.56-3.66(m, 4H).7.21 (br-s. IH), 7.32(t. J=8. OHz. IH).7.41(d. J= 8.4Hz, IH), 7.70(dd. J=0.8.8. OHz, IH), 8.25(d, J=8.4Hz, IH).8.33(dd， J=0.8, 8.0 Hz.lH).10.91(br-s. IH) 製造例 9
2, 3—ジヒ ドロー 3 -ォキソ一 I H, 6 H -シクロペンタ [c] 力ルバゾ 一ルー 7—力ルボン酸
Figure imgf000028_0001
2, 3, 4, 7—テトラヒ ドロー 5—メ トキシー 1 H—インデンー 1 -オン から製造例 6と同様にして合成した 2, 3, 4, 7—テトラヒ ドロー 1 H—ィ ンデン一 1， 5 ( 6 H) —ジオンを製造例 7と同様に反応させ、 表題化合物を 得た。 FAB質量分析 m/z ； 266 ( [M + H] + )
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.70-2.82(m.2H), 3.52-3.62(m.2H).7.41(t, J=7.6 Hz, IH), 7.70 (d, J=8.4Hz. IH).7.81 (d. J=8.4Hz, IH), 8.09(dd. J=0.8.7.6Hz, IH). 8.39(d, J=7.6Hz. IH).11.95(s, IH), 13.37(br-s, IH)
製造例 1 0
2, 3—ジヒ ドロー N— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 3—ォキソ一 1 H, 6 H—シクロべンタ [c] カルバゾ一ルー 7—カルボキサミ ド
Figure imgf000028_0002
製造例 9の化合物から製造例 8と同様の方法で表題化合物を得た。
FAB質量分析 mZz ； 336 ( [ + H] + )
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 2.34(s.6H).2.61(t. J=6.0Hz, 2H).2.85-2.91 (m.2H). 3.58-3.66(m, 4H), 7.18(br-s, IH).7.36(t, J=7.6Hz. IH), 7.49(d, J=8.4Hz, IH), 7.71 (d, J=7.6Hz, IH).7.88(d, J=8. Hz, IH), 8.22(d, J=7.6Hz, IH), 10.95(br-s. IH)
製造例 1 1
メチル 5, 6 , 7, 8 -テ ΗΝト ,ラヒ ドロ一 9 Η—力ルバブール一 1一カルボ キシラート
COOCH,
2—ヒドラジノ安息香酸塩酸塩 52g (0.276 モル） の酢酸 500ral懸濁液に約 100。Cで攪拌下、 シクロへキサノン 28ml (0.270 モル） の酢酸 100ml溶液を滴 下した。 6時間加熱還流後、 室温にもどして水 1 1を加えた。 生じた沈澱を濾 取、 水洗、 乾燥し、 粉末 43g を得た。 これをアセトン 500mlに溶解し、 ヨウ化 メチル 37.5ml (0.602 モル） と無水炭酸カリウム 41.4g(0.300 モル） を加え、 2時間加熱還流した。 室温にもどして不溶物を據去、 濃縮後、 水を加えて沈澱 を據取し、 表題化合物 45.7g を得た。
•H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 1.85-1.97(m, 4H).2.70-2.74(m, 2H).2.76-2.80(m, 2H).3.97(s, 3H).7.09(t, J=7.6Hz. IH), 7.65-7.68(m， IH), 7.79(dd. J=l.1, 7.6Hz. IH).9.39(br-s. IH) 製造例 1 2
メチル 5—ォキソ一 5 , 6 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾール 一 1一カルボキシラート
Figure imgf000030_0001
製造例 1 1の化合物 45. 7g (0. 199 モル） をテトラヒ ドロフラン 500mlと水 50mlの混液に溶解し、 窒素雰囲気、 氷冷攪拌下 2 , 3—ジクロロー 5 , 6—ジ シ了ノー 1， 4一べンゾキノン 90. 8g (0. 400 モル） のテトラヒドロフラン 2 00ml溶液を滴下した。 室温で 3時間欖拌後、 炭酸カリウム水溶液 1 1を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮 後、 残渣をエタノールから再結晶し、 表題化合物 39. 7gを得た。
^-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 2. 10-2. 17(m, 2H), 2. 44-2. 8(m. 2H). 3. 07(t. J=6. 2 Hz, 2H). 3. 96(s, 3H), 7. 28(t, J=7. 7Hz. IH), 7. 81 (dd. J=l. 3. 7. 7Hz. IH), 8. 25(dd. J =1. 3. 7. 7Hz, lH). 11. 79(br-s, IH)
製造例 1 3
メチル 5—ヒ ドロキシー 9 H—力ルバゾールー 1一カルボキシラート
Figure imgf000030_0002
製造例 1 2の化合物 39. lg (0. 161 モル） をジフ ニルエーテル 150mlに懸 濁し、 10%パラジウム炭素 10g を加え、 窒素雰囲気下 3時間加熱還流した。 放 冷後、 析出した結晶およびパラジウム炭素を濾取し、 へキサンで洗浄した。 濾 取した混合物を熱テトラヒドロフランに溶解し、 パラジウム炭素を濾去した。 濃縮後、 残渣をエタノールから再結晶し、 表題化合物 34. 7gを得た。
•H-NMRCCDCh) δ (ppm) ： 4, 03(s, 3H). 5. 54(s, IH), 6. 62(dd, J=0. 6, 7. 9Hz. IH), 7. 10(dd. J=0. 6, 7. 9Hz, IH), 7. 27(t, J=7. 9Hz, IH), 7. 30(t. J=7. 9Hz' IH), 8. 05(dd, J=l. 2. 7. 9Hz. IH). 8. 46-8. 50 (m. IH). 9. 93(br_s, IH)
製造例 1 4
[ 1 ーメ トキシカルボ二ルー 9 H—力ルバゾールー 5 —ィル] ォキシ酢酸
Figure imgf000031_0001
製造例 1 3の化合物 34. 8g (0. 144 モル） をアセトン 550mlに溶解し、 ベン ジルブ口モアセタート 68. 5ml (0. 432 モル） 、 ヨウ化ナトリウム 64. 8g(0. 432 モル） および無水炭酸カリウム 29. 8g (0.216 モル） を加え 60時間加熱還流し た。 放冷後沈澱を據去し、 濃縮した。 齚酸ェチルと水を加え抽出し、 有機層を 分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣に I 一へキサンを加え て固化させた後、 濾取、 エタノールから再結晶して表題化合物のベンジルエス テル 40. 7gを得た。 これをテトラヒ ドロフラン 600mlとメタノール 500mlの混 液に懸濁し、 10%パラジウム炭素 12gを加えて常温常圧で水素添加し、 表題化 合物 29. 4gを得た。 ^-N RCCDaOD) δ (ppm) ； 4. 02(s. 3H), 4. 90(s, 2H), 6. 67(dd, J=0. 6, 8. OHz, IH) , 7. 23(t, J=7. 7Hz. IH), 7. 26(dd, J=0. 6. 8. OHz, IH), 7. 35(t, J=8. OHz, IH), 8. 02(dd. J=l. 1, 7. 7Hz. IH). 8. 63(dd, J=l. 1. 7. 7Hz. IH), 10. 87Cbr-s, IH)
製造例 1 5
2 , 3—ジヒ ドロー 3—ォキソ一 6 H—フロ [ 3 , 2— c ] カルバゾールー 7—力ルボン酸
Figure imgf000032_0001
製造例 1 4の化合物 29. 4g (0. 098 モル） をトルエン 500mlに懸濁し、 塩化 チォニル 36ml (0. 494 モル） を加え、 均一になるまで加熱還流した。 濃縮後、 ジクロロメタン 500mlを加えて溶解し、 氷冷攙拌下、 塩化アルミニウム 32. lg (0. 240 モル） を少量ずつ加えた。 室温にもどして一晩攪拌後、 氷冷下氷水を 加えた。 室温で攪拌後、 濃縮し、 希塩酸を加えた。 沈澱を滤取、 水、 エタノー ルで順次洗浄、 乾燥し、 粉末 26. 5g を得た。 この粉末全量をテトラヒ ドロフラ ン 350mlとメタノール 250mlの混液に溶解し、 窒素雰囲気下、 脱気した 0. 2N 水酸化ナトリウム水溶液 750mlを加えた。 50°Cにてエステルを加水分解後、 濃 塩酸 20mlを加えた。 酢酸ェチルとテトラヒ ドロフランの混液で抽出し、 有機層 を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 表題化合物 11. 4gを得た。
'Η - NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ； 5. 00(s. 2H), 7. 41 (t. J=7. 7Hz, IH), 7. 56(d, J=8. 5Hz, IH) . 7. 63(d. J=8. 5Hz. IH) , 8. 07(dd, J=l . 3, 7. 7Hz, IH), 8. 29-8. 32(m, IH) . 12. 10 br-s, 1H)
製造例 1 6
N— [2— （ァリルメチルァミノ） ェチル] 一 4一ォキソ一 1， 2, 3, 4 ーテトラヒ ドロー 7H—べンゾ [c] カルバゾールー 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000033_0001
製造例 7の化合物 0.5g(1.79 ミ リモル） と N—メチルエチレンジァミ ン 0.53 g (7.15ミ リモル） から製造例 8と同様の方法で N— [2— （メチルアミノ） ェチル] 一 4 -ォキソ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロー 7 H—べンゾ [c ] カルバゾールー 8—カルボキサミ ド t).49gを得た。 このもの 0.49g (1.46ミ リ モル） 、 臭化ァリル 0.25g (1.74ミ リモル） および N, N—ジイソプロピルェ チルアミ ン 0.23g (1.78ミ リモル） をテトラヒドロフラン 30mlに溶解し、 55eC で約 5時間攪拌した。 放冷後、 酢酸ェチルを加えて希釈し、 希アンモニア水、 食塩水で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をプレパラテ イブ薄層クロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 0.24gを得た。
•H-N RCCDCh) δ (ρρπι) ； 2.28-2.40(m+s, 2H+3H), 2.70(t, J=6.0Hz, 2H).2.73- 2.80(m.2H).3.11-3.17(m.2H), 3.56-3.68(m.4H), 5.17-5.29 (m, 2H).5.82-5.97 (m, 1H), 7.24(br-s, 1H), 7.33(t, J=7.6Hz, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 1H).7.67(dd, 0.8.7.6Hz, 1H), 8.25(d. J=8.4Hz， 1H), 8.33(dd， J=0.8, 7.6Hz, 1H).10.88(br-s, 1H) 製造例 1 7
5 - [2— （ァリルメチルァミ ノ） ェチル] 一 1 2. 1 3—ジ 1： ドロー 4 H 一べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1一 j k] カルバゾールー 4, 6, 1 0 (5H, 1 1 H) —ト リオン
Figure imgf000034_0001
製造例 1 6の化合物 0.24g (0.64ミ リモル） から実施例 2と同様の方法 （塩 酸塩にする操作を除く） で表題化合物 0.23gを得た。
1 lH-NMR(CDCh) δ (ppra) ； 2.32-2.42(m十 s.2H+3H), 2.73-2.84(m, 4H), 3.10-3.15 On, 2H), 3.53(t, J=6.4Hz, 2H).4.35(t, J=7.2Hz.2H).5.08-5.22(m, 2H).5.74-5.90 (m, IH), 7.63(t, J=7.6Hz, IH), 8.19(dd, J=0.8, 7.6Hz, IH), 8.32(dd, J=0.8, 7.6Hz. 1H)， 8.35(d, J=8.4Hz, IH), 8.51 (d. J=8.4Hz, IH)
製造例 1 8
メチル 6—メチルー 9 H—力ルバゾ一ルー 1一カルボキシラー ト
Figure imgf000034_0002
2—ヒ ドラジノ安息香酸塩酸塩 2. Og (10.6ミ リモル） の酢酸 20ml懸濁液を攙 拌下緩和に沸騰させ、 4ーメチルンクロへキサノン 1.2ml (9.8 ミ リモル） を 滴下した。 8時間加熱還流、 放冷後、 水を加えて沈澱を滤取、 水洗、 乾燥し、 6—メチルー 5, 6, 7, 8—テトラヒ ドロー 9 H—力ルバゾールー 1一カル ボン酸 1.96gを得た。 これをアセトン 50mlに溶解し、 ヨウ化メチル 2.1ml (34 ミ リモル） と無水炭酸カリウム 2.35g (17ミ リモル） を加え、 攪拌下 2時間加 熱還流した。 放冷後、 水と酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮乾固し、 メチル 6—メチルー 5， 6， 7， 8 ーテトラヒドロー 9 H—力ルバゾールー 1一カルボキシラート 1.49gを得た。 これをジフヱニルエーテル 10mlに懸濁し、 10%パラジウム炭素 890mgを加え、 窒素雰囲気下攪拌しながら 1時間加熱還流した。 放冷後熱テトラヒドロフラン を加えて溶解し、 触媒を據去、 濃縮した。 n -へキサンを加え、 結晶を據取し、 表題化合物 1.26g を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 2.54(s, 3H).4.02(s, 3H), 7.22(t, J=7.8Hz, IH), 7.27- 7.31 (m.1H)， 7.41(d, J=8.2Hz. IH), 7.87-7.90 (m, IH).8.05(dd. J=l.1.7.8Hz, IH). 8.21-8.25(m.1H),9.82(br-s. IH)
製造例 1 9
メチル 6—ホルミル一 9 H—力ルバブール一 1一カルボキシラート
Figure imgf000035_0001
製诰例 1 8の化合物 1.2g ( 5 ミ リモル〉 の四塩化炭素 100ml溶液に N -プロ モスクシンイミ ド 1.8g (10ミ リモル） と . ' ーァゾビスイソプチロニトリ ル 220mg (1.3 ミ リモル） を加え、 攪拌下 1時間加熱還流した。 放冷後、 濃縮 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 1.13g を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 4.05(s.3H), 7.36(t, J=7.8Hz.1H).7.62(d. J=8.4Hz, 1H), 8.03(dd, J=l.6, 8.4Hz, 1H), 8.14(dd, J=l.2, 7.8Hz, 1H), 8.32-8.36(m, 1H). 8.62-8.64(m, 1H), 10.12(s, 1H), 10.23(br-s.1H)
製造例 2 0
メチル 1， 2—ジヒドロー 1一ォキソ一 7 H—ピリ ド [ 4, 3— c] カル バゾールー 8—カルボキシラート
Figure imgf000036_0001
製造例 1 9の化合物 2.0g(7.9ミ リモル） のピリジン 80ml溶液にマロン酸 2.6 g (25ミ リモル） とピペリジン 0.3ralを加え、 浴温 80eCで 1時間攪拌した。 マ ロン酸 2.6g (25ミ リモル） を加熱攪拌下 1時間かけて加えた後、 さらに 1時間 加熱還流した。 放冷後、 濃塩酸 -氷に反応混合物を注ぎ、 生じた沈澱を滤取、 水洗、 乾燥し、 3— （ 1 ーメ トキシカルボ二ルー 9 H—力ルバゾールー 6—ィ ル） アクリル酸 1.8gを得た。 これをアセトン 70ralに溶解し、 トリェチルァミ ン 2mlを加えた。 氷冷攪拌下クロ oギ酸ェチル 0.64ml (6.7 ミ リモル） を滴下し た。 同温度で 1時間攪拌後、 アジ化ナトリウム （90%) 870mg (12ミ リモル） を水 20mlに溶かした溶液を氷冷攪拌下滴下した。 同温度で 1時間攪拌後、 反応 混合物を氷に注ぎ、 生じた沈澱を濾取した。 この沈澱とトリプチルァミ ン 3 ml をジフヱニルエーテル 20mlに加え、 260 。Cに加熱した。 放冷後、 へキサンを加 え、 生じた沈澱を濾取、 n—へキサンおよびエタノールで洗浄し、 表題化合物 1. 39gを得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ; 4. 01 (s. 3H), 6. 73(d, J=7. 0Hz, IH). 7. 18-7. 24 (m. IH), 7. 31 (t. J=7. 9Hz. IH), 7. 77(d, J=8. 5Hz, IH), 8. 08(dd, J=l. 3, 7. 9Hz, IH), 8. 22(d. J =8. 5Hz, IH). 10. 13(dd, J=l. 3, 7. 9Hz. IH), 11. 36-11. 42(m, IH), 11. 93(br-s. IH) 製造例 2 1
メチル 7 H—ピリ ド [ 4 , 3— c ] 力ルバブール一 8—カルボキシラート
Figure imgf000037_0001
製造例 2 0の化合物 1. 19g ( 4 ミ リモル） にォキシ塩化リン lOralを加え加熱 還流した。 3時間後、 反応混合物を氷に注ぎ、 重曹を加えて中和した。 ジクロ ロメタンで抽出し、 有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 メチル 1一クロロー
7 H—ピリ ド [ 4 , 3— c ] 力ルバブール- 8—力ルボキシラート 390mgを得 た。 これをテトラヒ ドロフランとメタノールの混合液に溶解し、 トリェチルァ ミ ン l mlを加え、 パラジウム炭素存在下常温常圧で水素添加し、 表題化合物 300 mgを得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ; 4. 04(s, 3H). 7. 48(t, J=7. 7Hz. IH). 8. 00(d. J=5. 4Hz. IH). 8. 02(d. J=8. 8Hz. IH). 8. 14(d. J=7. 7Hz. IH), 8. 28(d. J=8. 8Hz. IH). 8. 58Cd. J= 5.4Hz. IH).9.06(d, J=7.7Hz, IH), 10.22(s, IH), 12.11 (br_s, IH) 製造例 2.2
1 0—二トロー 7 H—べンゾ [c] フエノチアジン一 8—力ルボン酸
Figure imgf000038_0001
2 -アミ ノー 1一ナフタレンチオール 1.7g (9.73ミ リモル） のエタノール 30 ml溶液に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 5 mlを加え、 加熱還流した。 この混合物 に 2—クロロー 3, 5—ジニト口安息香酸メチルエステル 2.54g(9.76ミ リモル） を加え、 1時間加熱還流した。 この混合物に 2 N水酸化ナトリウム水溶液 10ml 、 エタノール 40mlを加え、 更に 10時間加熱還流を続けた。 室温にもどし、 濃縮 後、 水を加え攪拌下、 1 N塩酸を徐々に加えて、 pHを約 1にした。 沈澱物を濾 取し、 エタノール、 メタノールで順次洗浄して、 表題化合物 1.14gを得た。 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 7.04(d. J=8.4Hz, IH), 7.40(t. J=8.4Hz. IH).7.55 (t, J=8.4Hz, IH), 7.64(d, J=8.4Hz. IH), 7.68(d, J=8.4Hz, IH), 7.82(d, J=8.4Hz, IH).7.90(s. IH).8.35(s. IH), 11.37(br-s. IH)
製造例 2 3
N- [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 1 0—二トロー 7 H—べンゾ [c] フエノチアジン一 8—カルボキサミ ド
Figure imgf000039_0001
製造例 2 2の化合物 1. 82g (5. 39ミ リモル） のクロ口ホルム 60ml懸濁液に 0 でで三塩化リン 10ml、 ジメチルホルムアムド 2 mlを順次加えた後、 徐々に室温 にもどし、 一晚攪拌した。 この混合物から減圧下、 溶媒を完全に留去した後、 得られた残渣にジクロロメタン 30mlを加え、 0 eCで攪拌しながら、 N, N—ジ メチルェチレンジァミン 5 mlをジクロロメ夕ン 30mlに溶解したものを滴下した c 反応混合物を徐々に室温にもどし、 室温で 7時間攪拌した。 水、 飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え攪拌した後、 セライ ト壚過により、 不溶物を取り除き、 有機層を分取した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥、 濃縮乾固し、 エタノールから再結晶することにより、 表題化合物 956 mgを得た。
•H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2. 20(s, 6H). 2. 45(t, J=6. 0Hz. 2H), 3. 37(t, J=6. 0Hz. 2H), 7. 06(d, J=8. 4Hz. 1H), 7. 41 (t. J=8. 4Hz, 1H). 7. 56(t, J=8. 4Hz. 1H). 7. 66(t. J= 8. 4Hz. 1H), 7. 69(d, J=8. 4Hz. 1H). 7. 83(d, J=8. 4Hz. 1H), 7. 93(br_s, 1H). 8. 39(d, J =2. 9Hz. lH). 9. 50(br-s, 1H)
製造例 2 4
3— （4一メチルベンゼンスルホンアミ ド） 一 7 H—べンゾ [ c ] 力ルバブ 一ルー 8—力ルボン酸
Figure imgf000040_0001
6— （4ーメチルベンゼンスルホンァミ ド） 一 2—テトラロンと 2—ヒ ドラ ジノ安息香酸塩酸塩をキシレン中で加熱還流することにより得られた 5 , 6 - ジヒ ドロー 3— （4一メチルベンゼンスルホンアミ ド） 一 7 H—べンゾ [c] カルバゾールー 8—力ルボン酸を製造例 2と同様にして反応させ、 表題化合物 を得た。
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.26(s, 3H), 7.29(d, J=8.0Hz.2H).7.35(dt, J=2.0, 7.6Hz, IH).7.46(d. J=8.8Hz. IH), 7.66(d, J=6.8Hz.2H).7.71(s, IH).7.79(d. J= 9.2Hz, IH).7.96(dd, J=2.0, 9.2Hz, IH), 8.01 (d, J=8.8Hz, 1H)， 8.66(d, J=8.8Hz. IH).8.79(d. J=8.0Hz. IH).10.33(s, IH), 11.76(s, IH)
製造例 25
ェチル 1 3H—べンズ [6, 7] インドロ [2, 3— c] キノ リ ン一 1 2 一カルボキシラー ト
H COOC2H5 1一ナフチルヒドラジン塩酸塩 4.24g(22.5画 01)の酢酸 （35ml) 懸濁液を緩 和に沸騰させ、 攪拌下に 2—二トロフヱニルァセトアルデヒド 3.4g(20.6ミ リ モル） の酢酸（15ml)溶液を滴下した。 滴下後 1時間加熱還流し、 更に 1 N塩酸 一酢酸 20rolを加え 1時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残渣に酢酸ェチルを加 えて溶解し、 有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 7 -(2- ニトロフエニル） ベンゾ [g] インドールを 1.91g (収率 32%)得た。 次いで、 これを酢酸ェチル 60ml に溶解し、 酸化白金 (IV)200mg を加え、 常圧水素雰囲気下、 室温で接触還元を行い、 7 - （2 - ァ ミノフエニル） ベンゾ [g] インドールを 1.7g (収率 99 )得た。
続いて 7 -(2- ァミノフエ二ル） ベンゾ [g ]インドール 540mg(2. lmmol) 及 びグリオキシル酸ェチルエステル （ボリマー型） 260mg(2.5隱 ol)にエタノール 20mlを加え 8時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 表題化合物 380mg (収率 53 )を得た。
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ;1.64(t, J=7.1Hz, 3H).4.74(q. J=7.1Hz, 2H).7.63-7.77 (m.3H),7.79(d. J=8.6Hz, 1H), 7.79-7.85 (in.1H).8.06(dd. J=l.3, 7.7Hz, 1H).8.35 (dd. J=0.7.8.1Hz.1H).8.45(dd, J=l.3, 8.4Hz, 1H).8.54(d. J=8.6Hz, 1H), 8.79 (dd, J=l.1, 8.2Hz.1H), 10.98(br_s.1H)
実施例 1
5 - [ 2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 4 H—べンゾ [ c ] ピリ ミ ド [ 5， 6, 1 — j k] カルバゾ一ルー 4, 6 ( 5 H) ージオン 塩酸塩
Figure imgf000042_0001
製造例 3の化合物 1.44gのジメチルホルムアミ ド 50ml溶液に室温で水素化ナ トリウム （油性 55%) 457mg (10.5ミ リモル） を加え、 50分間攙拌した。 0。C でクロロギ酸ェチル l ml (10.5ミ リモル） を加え、 同温度で 2時間、 さらに室 温で 6時間攪拌した。 水を加え、 沈澱を濂取、 水洗、 乾燥後、 ジクロロメタン とメタノールの混液に溶解し、 不溶物を據去した。 濃縮後、 エタノール、 濃塩 酸を順次加えて生成した塩酸塩を滤取、 エタノールから再結晶し、 表題化合物
1. 24gを得た。
融点； 254 〜255 'C (エタノールから再結晶）
F A B質量分析 mZ z ： 358 (' [ + H] + )
•H-NMRCDMSO-de) δ (ρρπι) ； 2. 90(d, J=5.5Hz, 6H). 3. 9(q. J=5. 5Hz, 2H), 4. 42 (t, J=5.5Hz. 2H). 7. 67(t. J=8. OHz. IH). 7.78(t. J=8. OHz. IH), 7. 83(t, J=8. OHz. IH), 8. 14(d. J=8. OHz, IH), 8. 19(d. J=8. OHz. IH), 8.23Cd. J=8.8Hz. IH). 8. 62(d. J= 8. OHz, IH). 8. 86(d, J=8. OHz, IH), 9. 02(d. J=8. OHz, IH). 9.70(br-s, IH)
元素分析値： C22H1 9N302 'HC1 'H20として
C H N
計算値 64. 15 5. 38 10.20
実測値 64. 38 5.05 10.22
AV £79 O696dr/13d
00
Figure imgf000043_0001
C H N
計算値 63.50 5.33 9.26
実測値 63.42 5.04 9.16
実施例 3
5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 1一 （ 1ーヒドロキシェチル） 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1— j k] 力ルバブール一 4, 6 (5 H) ージオン 塩酸塩
Figure imgf000044_0001
実施例 2の化合物を遊離塩基にしたもの 84mg ( 0.211ミ リモル） の酢酸 1.5 ml懸濁液にボラン · ピリジンコンプレックス （約 8 M) 21 1 ( 0.168ミ リモ ル） を加え、 70'Cで 3時間撹拌した。 室温で 1 N塩酸を加えて酸性にし、 1分 間撹拌した後、 飽和重曹水を加えて中和した。 ジクロロメタンとエタノールの 混液を加えて抽出、 有機層を分取、 水洗、 硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮した。 残渣をブレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製後、 1 N塩酸を用いて塩 酸塩にし、 表題化合物 44mgを得た。
融点： 247 〜248 "C (分解） （エタノール一エーテルから再結晶）
FAB質量分析 mZz ： 402 ( [M + H] + )
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ； 1.50(d. J=5. OHz.3H).2.92(s.6H).3.49(t, J=5.7Hz. 2H), 4.43(t. J=5.7Hz.2H).4.95-5.05(m. IH), 5.45(d. J=4.2Hz. IH), 7.77(t. J=8.4 Hz, IH), 7.84(d. J=8.4Hz, IH), 8.08-8.15(ra, 2H), 8.21 (d. J=8.4Hz. IH), 8.59(dd, J =1.4.8.4Hz, IH), 8.81 (d, J=8.4Hz. IH), 8.99(d, J=7.6Hz, IH), 9.90(br-s, IH) 元素分析値： C24H24N303C1として
C H N
計算値 65.82 5.52 9.60
実測値 65.49 5.53 9.49
実施例 4
1 2, 1 3—ジヒ ドロー 5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] - 4 H—べ ンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] カルバゾールー 4, 6, 1 0 ( 5 H. 1 1 H) 一トリオン 塩酸塩
Figure imgf000045_0001
水素化ナトリウム 0.9g (37.5ミ リモル） のジメチルホルムアミ ド 30ral懸濁液 に製造例 8の化合物 4.9g (14ミ リモル） のジメチルホルムアミ ド 70ml溶液を 室温で滴下し、 同温度で 2時間撹拌した。 これに氷冷撹拌下クロロギ酸ェチル 2.5g (23ミ リモル） を加えた。 15分後、 酢酸ェチルを加え、 希アンモニア水、 食塩水で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 メタノールを加え て結晶を濾取した。 これをメタノールに懸濁し、 撹拌下、 1 N塩酸を加えて酸 性にした。 室温で撹拌、 濃縮後、 エタノールを加えて沈澱を滤取し、 表題化合 物 4.3gを得た。 融点； 250 で付近から着色し始め、 260 °C付近から徐々に分解 が起こり、 273 -275て付近で速やかに分解。
FAB質量分析 m/z ： 376 ( [ + H] + )
^-NMRCD SO-de) δ (ppm) ； 2.22-2.36(m, 2H).2.72-2.80 (m.2H).2.92(s, 6H). 3. 4-3.54(m.2H)， 3.54-3.60(m.2H), 4.38-4. 6(ra.2H).7.75(t. J=7.6Hz. IH). 8.17(dd, J=0.8, 7.6Hz, IH), 8.25(d, J=8.8Hz, IH), 8.41 (d, J=8.8Hz. IH), 8.61 (dd, J=0.8, 7.6Hz, lH),9.52(br-s,lH)
元素分析値： C22H21N303 'HC1'1H20 として
C H N
計算値 61.47 5.63 9.77
実測値 61.47 5.57 9.77
実施例 5
5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 0—ヒ ドロキシー 1 0, 1 1， 12, 1 3—テトラヒド口一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k ] カルバゾールー 4, 6 (5 H) ージオン
Figure imgf000046_0001
実施例 4の化合物 0.5g ( 1.2ミ リモル） を水 50ralとメタノール 25mlの混液 に溶解し、 1 N塩酸 1.2mlを加えた。 パラジウム-炭素の存在下、 約 4.5kg/ cm2 の圧で水素添加を行った。 反応の終了を薄層クロマトグラフィーで確認後、 触媒を濾去し、 約 2/3量になるまで濃縮した。 水 50mlと濃アンモニア水 5mlを 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取、 食塩水で洗浄、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表 題化合物 0.35gを得た。
FAB質量分析 m/z ： 378 ( [M + H] + )
'H-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 1.92-2.30(πι, 4Η).2.37(s.6H).2.70(t. J=6.8Hz.2H). 3.06-3.32(m.2H), 4.32(t, J=6.8Hz, 2H), 4.95(br-t, J=4.8Hz, 1H), 7.52(t, J=7.6H z.1H), 7.67(d, J=8.4Hz.1H), 8.09(dd, J=0.8, 7.6Hz, 1H).8.15(dd. J=0.8, 7.6Hz, lH).8.33(d. J=8. Hz.1H)
元素分析値： C22H23N303 '1H20 として
C H N
計算値 66.82 6.37 10.63
実測値 67.10 6.03 10.34
実施例 6
(+ ) - 5 - [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 0—ヒ ドロキシー 1 0, 1 1 , 1 2, 1 3—テトラヒドロー 4 H—べンゾ [ c ] ピリ ミ ド [ 5, 6, 1 一 j k] カルバゾールー 4， 6 (5 H) ージオン
Figure imgf000047_0001
実施例 5の化合物を光学分割カラム 〔ダイセル、 キラルセル OD, n—へキ サン一 2—プロパノール （ 7 ： 3〜6 ： 4 ) で溶出〕 で分割し、 先に溶出され たフラクショ ンを濃縮乾固し、 表題化合物を得た。
融点： 160 〜162 °C
FAB質量分析 m/z ： 378 ( [M + H] + )
^-NMRCCDCh) δ (ppm) ； 1.90-2.30(m.4H).2.43(s, 6H).2.77(t. J=6.4Hz.2H), 3.04-3.31 (m.2H), 4.34(t, J=6.8Hz, 2H), 4.95(br-t, J=4.8Hz, 1H), 7.51(t, J=7.6 Hz, 1H).7.68(d. J=8. Hz.1H), 8.08(d. J=7.6Hz, 1H)， 8.13Cd. J=7.6Hz.1H), 8.32 (d,J=8.4Hz.1H)
元素分折値： C22H23N303*0.75H20として
C H N
計算値 67.59 6.32 10.75
実測値 67.34 5.93 10.48
旋光度； [α] 7 +9.8 β (C = 1.0 , CHCh)
実施例 7
1 1 , 1 2—ジヒ ドロー 5— [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H, 1 0 H—シクロペン夕 [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1一 j k] カルバゾールー 4, 6, 1 0 (5 H) —ト リオン 塩酸塩
Figure imgf000048_0001
製造例 1 0の化合物から実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た < 融点； 255 °C付近より着色し始め、 265 て付近より徐々に分解。 FAB質量分析 mZz ： 362 ( [M+H] + )
Figure imgf000049_0001
6.0Hz.2H).4.42(br-t. J=6.0Hz, 2H), 7.79(t, J=7.6Hz, 1H), 7.97(d, J=8.4Hz, 1H), 8.19(dd, J=0.8, 7.6Hz.1H), 8.49(d, J=8.4Hz, 1H), 8.55(dd, J=0.8.7.6Hz.1H), 9.44(br-s.1H)
元素分析値： C21H13N303 'HCレ 0.75H20として
C H N
計算値 61.31 5.27 10.21
実測値 61.17 5.04 10.16
実施例 8
8 - [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] — 7H—フロ [3, 2— c] ピリ ミ ド [5, 6， 1一 j k] カルバゾールー 3, 7, 9 (2H, 8H) -トリオン
Figure imgf000049_0002
製造例 1 5の化合物 590mg ( 2.2ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 20mlに 溶解し、 N, N' —カルボニルジイ ミダブール 720mg ( 4.4ミ リモル） を加え 室温で 30分間撹袢した。 N, N—ジメチルエチレンジァミ ン 0.97ml ( 8.8ミ リ モル） を加えてー晚撹拌後、 濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルとテトラ ヒ ドロフランの混液で抽出した。 有機層を分取、 飽和重曹水、 水で順次洗浄、
- 4 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製し、 2, 3—ジヒ ドロー N— [2— （ジメチルアミ ノ） ェチル] 一 3—ォキソ一 6 H—フロ [3, 2— c] カルバゾールー 7—カルボキサミ ド 250mgを得た。 これをジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解し、 水素化ナト リウム (油性 60%) 60mg ( 1.5ミ リモル） を加え、 窒素雰囲気下 30分間撹拌した。 氷 冷下クロロギ酸ェチル O. 5ml ( 1.5ミ リモル） を加え、 30分間撹拌した後、 1 N塩酸を加えて酸性にした。 濃縮後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルとテト ラヒ ドロフランの混液で抽出した。 有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 これ をエタノール 20mlに懸濁し、 1 N塩酸 lmlを加え撹拌後、 結晶を漶取し、 表題 化合物 175mgを得た。
融点； 240 で付近から着色が始まり、 270 〜273 でで分解。
FAB質量分析 m/z ： 364 ( [M + H] + )
'H-N RCDMSO-d δ (ppm) ； 2.89(br-s, 6H).3.42-3.50(m.2H).4.39-4. 5(m, 2H), 5.14(s.2H).7.78(t. J=7.7Hz.1H).7.95(d, J=8.4Hz.1H).8.17(dd， J=0.8.7.7 Hz, ΪΗ), 8.22(d, J=8.4Hz, 1H).8.43(dd. J=0.8.7.7Hz.1H).9.62(br-s.1H)
元素分析値： C2oHi7N304 -HCl-0.15H20として
C H N
計算値 59.68 4.58 10.44
実測値 59.64 4.49 10.33
実施例 9
2, 3—ジヒ ドロー 8— [2— （ジメチル了ミ ノ） ェチル] 一 3—ヒ ドロキ シ一 7 H—フロ [3, 2— c ] ピリ ミ ド [ 5, 6, l— j k] 力ルバブール一 7 , 9 ( 8 H) —ジオン
Figure imgf000051_0001
実施例 8の化合物 105.5mg (0.29ミ リモル） を酢酸 1 mlに溶解し室温撹拌下、 8 Mポラン · ピリジンコンプレックス 36〃 1 を加え、 4. 5 時間撹拌した。 8 M ボラン · ピリジンコンプレックス 30 / 1 を加え、 さらに、 一晩撹拌し、 濃縮後、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 クロ口ホルムを加え抽出し、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製した。 得られた生成物をエタノールージィソブロピルエーテルから 再結晶して、 表題化合物 22. 6mgを得た。
»H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ； 2.24(s. 6H). 2.56(t, J=6. 8Hz, 2H), 4. 15(t. J=6. 8Hz. 2H). 4.56(dd. J=2. 8, 10. OHz. 1H), 4. 84(dd, J=6.8, 10.0Hz, 1H). 5. 43-5. 49 (m, 1H), 5. 80(d. J=5. 6Hz. 1H), 7. 61-7. 67 (m, 2H), 7. 97(d, J=8. 4Hz. 1H), 8.02(dd, J=0. 8. 7. 6Hz. 1H). 8.22(dd， J=0. 8. 7. 6Hz, 1H)
実施例 1 0
1 2， 1 3—ジヒ ドロー 5— [ 2— （メチルァミノ） ェチル] 一 4 H—ベン ゾ [ c ] ピリ ミ ド [ 5 , 6 , 1一 j k ] 力ルバゾールー 4 , 6 , 1 0 ( 5 H, 1 1 H) 一トリオン 塩酸塩 • HC1
NHCH,
製造例 1 7の化合物 0. 23g (0. 57ミ リモル） とトリス （トリフヱニルホスフ イン） ロジウムクロリ ド 95mg ( 0. 1ミ リモル） をァセトニトリルと水の混液 （ 84： 16) 20mlに溶解した。 窒素雰囲気下加熱して溶媒を留去しながら、 液量を 一定に保っため、 ァセトニトリルと水の混液 （84 : 16) を滴下した。 約 3時間 この操作を続けた後、 薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認した。 反応 混合物を約 1/4 量になるまで濃縮後、 酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を 分取、 希アンモニア水、 食塩水で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し た。 残渣をブレパラティブ薄層クロマトグラフィーで精製後、 実施例 4と同様 の方法で塩酸塩とし、 表題化合物 O. lgを得た。
融点； 250 'C付近から着色し始め、 260 °C付近から徐々に分解し始め、 267 —
269 てで速やかに分解
F A B質量分析 m/ z ： 362 ( [M + H ] + )
Figure imgf000052_0001
· D20 混液） δ (ppm) ； 2. 24-2. 34 (m, 2H), 2. 59(s, 3H). 2. 76(br -t. J=6. OHz, 2H). 3. 31 (br-t, J=5. 2Hz. 2H). 3. 56(br-t, J=6. OHz. 2H). 4. 36(br-t. J =5. 2Hz. 2H). 7. 75(t. J=8. OHz. 1H). 8. 16(d, J=8. OHz, 1H). 8. 24(d. J=8. 8Hz. 1H). 8. 39(d. J=8. 8Hz, 1H). 8. 59Cd. J=8. OHz, 1H)
元素分析値： C2 1H1 3N303 'HC1 '0. 2H20 として C H N
計算値 62.83 5.12 10.47
実測値 62.78 5.09 10.36
実施例 1 1
1 2, 1 3—ジヒ ドロー 5— [2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 4 H— ベンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] 力ルバブール一 4, 6, 1 0 (5 H, 1 1 H) —トリオン 塩酸塩
Figure imgf000053_0001
製造例 7の化合物と 1一 （2—アミノエチル） ピロリジンを製造例 8、 実施 例 4と同様にして反応させ、 表題化合物を得た。
融点 ； 235 °C付近より着色し始め、 260 で付近より徐々に分解。
FAB質量分析 mZz ： 402 ( [M + H] + )
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： L 86(br-s.2H).2.01(br-s.2H).2.23-2.32(m.2H). 2.71-2.79(m, 2H).3.15(br-s.2H), 3.46-3.74(br-t+m, J=6. OHz, 4H+2H), 4.40(br- t. J=5.2Hz, 2H),7.73(t, J=8. OHz. IH), 8.15(d. J=8. OHz, IH), 8.23(d. J=8.8Hz. IH) .8.39(d. J=8.8Hz. IH).8.57(d. J=8. OHz. IH).10.10(br-s. IH)
元素分析値 ： C24H23N303 'HC1'1.5H20 として C H N
計算値 62.00 5.85 9.04
実測値 62.27 5.49 9.03
実施例 1 2
5 - [ 2— （ 1一ピロリジニル） ェチル] 一 4 H—ベンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1— j k] 力ルバゾール一 4, 6 (5H) ージオン 塩酸塩
Figure imgf000054_0001
製造例 2の化合物と 1一 （2—アミノエチル） ピロリジンを製造例 3、 実施 例 1と同様にして反応させ、 表題化合物を得た。
FAB質量分折 m/z ： 384 ( [M + H] + )
'H-NMRCDMSO-ds) δ (ppm) ； 1.78-1.92(m, 2H), 1.94-2.06(m.2H), 3.08-3.22(m, 2H), 3.56(t. J=5.6Hz, 2H), 3.60-3.70(m.2H).4.41 (t, J=5.6Hz, 2H).7.66(t. J=7.6 Hz. IH), 7.75(t. J=8. OHz, 1H)， 7.81(t, J=8. OHz, IH), 8. ll(d. J=7.6Hz, IH), 8.18 (d. J=8. OHz. IH).8.21 (d. J=9.2Hz, IH).8.60(d, J=9.2Hz, IH), 8.83(d, J=8. OHz, IH).8.98(d. J=7.6Hz. IH), 10.29(br_s， IH)
元素分析値： C24H21N303 'HC1'H20として
C H N
計算値 65.83 5.52 9.60
実測値 66.04 5.57 9.53 実施例 1 3
2— [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 5—ニトロ一 1 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1— k 1 ] フエノチアジン一 1， 3 (2H) —ジオン 塩 酸塩
Figure imgf000055_0001
製造例 2 3の化合物 200mg (0.49ミ リモル） のテトラヒ ドロフラン 15ml溶液 に室温撹拌下、 トリェチル了ミン 0.5ml、 クロロギ酸ェチル 200 /1 (2.09ミ リモル） を順次加えた。 室温で一晩撹拌した後、 濃縮し、 水、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 ジクロロメタンを加え抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮乾固した。 残澄をエタノー ルから再結晶することにより表題化合物の遊雔塩基 104ragを得た。 これをメタ ノールに懸濁し、 撹拌下、 濃塩酸を加えた後、 濃縮乾固させることにより表題 化合物を得た。
Figure imgf000055_0002
<5 (ppm) ； 2.90(s， 6H), 3.49(br-s, 2H), 4.38(t, J=5.6Hz, 2H). 7.66(t, J=7.6Hz, IH), 7.73(t, J=7.6Hz. IH), 7.82(d. J=9.2Hz. IH), 7.96(d. J=8.8 Hz, IH).8.03(d, J=8.0Hz. IH), 8.09(d, J=8.4Hz, IH).8.49-8.52(m, IH).8.59-8.62 (m. lH).9.72(br-s. IH)
実施例 1 4
2— [ 2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H—ピリ ミ ド [ 5 , 6 , 1 - j k] チエノ [ 3. 2— a] カルバゾールー 1. 3 ( 2 H) —ジオン 塩酸塩 •HC1
N(CH3)2
4一ォキソ一 4, 5, 6, 7—テトラヒ ドローべンゾ [b] チォフェンと 2 一ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にし て表題化合物を得た。
•H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.92(br-s.6H), 3.44-3.57(m, 2H).4.44-4.51 Cm, 2H), 7.74(t. J=7.6Hz, IH), 7.98(d, J=5.6Hz, IH), 8.13(dd. J=0.8, 7.6Hz, IH).8.26 (d, J=8.4Hz, IH), 8.36(d, J=8.4Hz. IH), 8.65(dd, J=0.8, 7.6Hz, IH), 8.84(d, J=5.6 Hz.lH),9.53(br-s, IH)
実施例 1 5
2, 3—ジヒ ドロー 9一 [ 2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 4 H, 8H— ピラノ [3, 2— c] ピリ ミ ド [5, 6， 1 - j k ] カルバゾールー 4, 8, 1 0 (9H) —トリオン 塩酸塩
Figure imgf000056_0001
実施例 2 と同様にして表題化合物を得た t FAB質量分析 mZz ： 378 ( [M + H] + )
^-N RCD SO-dO δ (ppm) ： 2.88(s, 6H), 2.99(t, J=6.4Hz.2H), 3.46(br-s, 2H), 4.40(br-t, J=5.6Hz.2H), 4.89(t, J=6.4Hz, 2H), 7.73(t, J=7.6Hz, IH), 8.06(d, J=
8.4Hz, IH), 8.09(d. J=8.4Hz. IH).8.12(d, J=7.6Hz, IH)), 8.42(d, J=7.6Hz. IH).
9.68(br-s, IH)
元素分析値： C2iHi9N304 -HCl-1.25H20
C H N
計算値 57.80 5.20 9.63
実測値 57.99 5.07 9.69
実施例 1 6
9一 [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H， 8 H—ピラノ [3, 2— c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k ] 力ルバブール一 4, 8, 1 0 ( 9 H) —ト リオ ン 酸塩
Figure imgf000057_0001
実施例 2と同様の方法で表題化合物を得た。
8質量分析111ノ2 ： 376 ( [M + H] + )
'H-NMRCDMSO-d δ (ppm) ； 2.89(s.6H).3.46(br_s, 2H).4.43(br_t. J=5.6Hz. 2H).6.55(d. J=6. OHz.1H).7.83(t, J=7.6Hz. IH).8.23(dd. J=0.8.7.6Hz. IH).8.34 (d, J=8.8Hz. IH).8.48(d. J=8.8Hz.1H)， 8.54(d. J=6. OHz, 1H))， 8.65(dd, J=0.8. 7.6Hz. lH).9.52(br-s. IH) 実施例 1 7
2 - [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H—フロ [3， 2 - a] ピリ ド [5， 6, 1— j k] 力ルバブール一 1 , 3 ( 2H) —ジオン 塩酸塩
Figure imgf000058_0001
4一ォキソ一 4, 5， 6, 7—テトラヒ ド口べンゾ [b] フランと 2—ヒ ド ラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1 , 2, 3および実施例 2と同様にして表題 化合物を得た。
•H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.91(br-s, 6H), 3.40-3.55(m.2H), 4.41-4.51 (m, 2H).7.72(t. J=7.6Hz.1H),7.83(d. J=2. OHz. IH), 7.88(d. J=8.4Hz, IH), 8.09(d, J= 7.6Hz, IH).8.20(d. J=2. OHz, IH), 8.32(d. J=8.4Hz, IH)).8.61 (d, J=7.6Hz. IH), 9.46(br-s. IH)
実施例 1 8
2 - [ 2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H-ベンゾ [a] ピリ ミ ド [ 5, 6, 1 — j k] 力ルバブール一 1 , 3 (2H) —ジオン 塩酸塩
α
Figure imgf000058_0002
)2 α—テトラロンと 2—ヒ ドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1, 2, 3およ び実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.89(s, 6H), 3.49(br_s, 2H), 4. 9(t, J=5.5Hz, 2H),
7.64-7.71 (in, 2H), 7.74(t, J=8. OHz, IH), 8.11-8.18(m, 3H), 8.44(d, J=8.3Hz, IH),
8.66(d, J=8. OHz, IH).9.59(br_s, IH), 9.76(d, J=8.3Hz, IH)
元素分析値： C22H1SN302 'HC1'0.2H20 として
C H N
計算値 66.48 5.17 10.57
実測値 66.47 5.20 10.51
実施例 1 9
5 - [3— （ジメチルァミノ） プロピル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド
[5, 6, 1— j k] 力ルバゾール - 4, 6 (5H) —ジオン 塩酸塩
HC1
Figure imgf000059_0001
製造例 2の化合物と N, N—ジメチルー 1, 3—プロパンジァミ ンを製造例 3、 実施例 1と同様にして反応させ、 表題化合物を得た。
FAB質量分析 mZz ： 372 ( [M + H] + )
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ： 2.03-2.13(m.2H), 2.74(s.6H).3.19(t. J=8. OHz. 2H), 4.12(t. J=6. OHz.2H).7.65(t, J=7.2Hz, IH), 7.75(t. J=8. OHz. IH).7.81(t. J=
7.6Hz, IH).8.10(d, J=7.6Hz. IH), 8.16(d, J=8. OHz, IH), 8.19(d. J=9.6Hz, 1H).
8.58(d, J=9.6Hz. IH).8.80(t, J=8.4Hz, IH), 8.94(d. J=8. OHz. IH).9.69(br- s. IH)
一 5 元素分析値： C23H21N302 'HC1'0.3H20 として
C H N
計算値 66.84 5.51 10.17
実測値 66.75 5. 5 10.03
実施例 20
2— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H、 1 1 H—インデノ [ 1 ' , 2 ' : 4, 5] ピロ口 [3, 2, 1— i j ] キナブリン一 1 , 3 (2H) —ジ オン塩酸塩
Figure imgf000060_0001
2—インダノンと 2—ヒ ドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 3および実 施例 2と同様にして表題化合物を得た。
■H-NMR(CD30D) δ (ppm) ； 3.02(s.6H), 3.53(t, J=5.8Hz.2H), 4.10(s.2H).4.50 (t. J=5.8Hz.2H), 7.28(dt. J=l.2, 7.6Hz, IH).7.41(dt, J=l.0, 7.6Hz. IH).7.56- 7.59(m. IH), 7.62(t, J=7.7Hz, IH), 7.76-7.79(m, IH), 8.02(dd. J=0.8.7.7Hz, IH), 8.25(dd, J-0.8,7.7Hz, IH)
実施例 2 1
7 - [ 2 - (ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 6 H, 1 4 H—べンゾ [a] ピリ ミ ド [5, 6, 1 — d e] 了ク リ ジン一 6， 8, 1 4 ( 7 H) —ト リオン 塩 酸塩
Figure imgf000061_0001
3H), 4.39-4.45 (m, 2H).7.46(dd, J=2.2.9. OHz, IH), 7.62(d. J=2.2Hz, IH), 7.78(t. J=8.4Hz. IH), 8.14(d, J=8.4Hz, IH).8.16(d, J=9. OHz, 1H)， 8.59(d. J=9. OHz, IH), 8.78(d. J=9. OHz. IH).9.01 (d. J=8.4Hz, IH), 9.16(br-s, IH)
元素分析値： C23H21N303 'HC1'1.5H20 として
C H N
計算値 61.26 5.59 9.32
実測値 61.08 5.46 9.40
実施例 23
5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 0—メ トキシー 4H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5， 6, 1 - j k ] カルバゾールー 4, 6 (5H) —ジオン
Figure imgf000062_0001
5—メ トキシー^ーテトラロンと 2—ヒ ドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
•H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.89(s, 6H).3.44-3.5 Km.2H).4.04(s.3H), 4.40 (t. J=6.2Hz.2H).7.12(d, J=8.2Hz. IH).7.72(t, J=8.5Hz.1H).7.73(dt. J=3.4.8.2 Hz. lH).8.09Cd. J=8.5Hz. IH).8.32(d. J=8.5Hz. IH).8.41 (d. J=8.5Hz.1H).8.52 (dd, J=l.0.8.5Hz. IH), 8.88(d. J=8.5Hz. IH).9.93(br- s, IH)
元素分析値 ： C23H21N3D3'HC1'1.3H20 として C H N
計算値 61.76 5.54 9.40
実測値 61.89 5.32 9.45
実施例 2 4
2— [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H—べンゾ [b] ピリ ミ ド [ 1 , 6, 5— 1 m] — 4ーァザカルバゾールー 1 , 3 ( 2 H) —ジオン 二塩酸塩
Figure imgf000063_0001
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.90(s.6H).3.47-3.55(m.2H).4.48(t. J=6.3Hz. 2H).7.67(t, J=7.8Hz, IH), 7.86-7.95(m, 3H), 8.36-8.44 (m.3H).9.24-9.29(m, 1H)， 10.41(br-s, IH)
実施例 2 5
1 , 2—ジヒ ドロー 9一 [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 4 H, 8 H- ピラノ [ 3, 4— c] ピリ ミ ド [5, 6, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4 , 8 , 1 0 ( 9 H) — トリオン 塩酸塩
Figure imgf000063_0002
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
•H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ； 2. 89(s. 6H), 3. 47(t, J=6. OHz, 2H), 3. 64(t, J=6. OHz, 2H). 4. 38(t， J=6. OHz, 2H)， 4. 68(t, J=6. OHz.2H), 7. 73(t. J=7. 6Hz. IH), 8. 15(t, J= 7. 6Hz, IH), 8. 27(d, J=8. 8Hz, IH), 8. 44(d, J=8. 8Hz, IH), 8. 55(d. J=7. 6Hz, IH). 9. 82 (br-s. IH)
実施例 2 6
5 - [ 2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 1 2—メ トキシー 4 H—ベンゾ [ c ] ピリ ミ ド [ 5 , 6 , 1 - j k ] カルバゾールー 4 , 6 ( 5 H) —ジオン
Figure imgf000064_0001
7—メ トキシー /S—テトラロンと 2—ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCD SO-de ) δ (ppm) ； 2. 85(br-s. 6H). 3. 35-3. 46(m. 2H). 4.08(s. 3H). 4. 39 (br-s. 2H)， 7. 32(dd. J=2.2. 8. 8Hz, IH), 7.79(t. J=7. 8Hz. IH). 7. 99(d. J=l. 7Hz, IH). 8. 09-8. 19(m, 3H), 8. 48(d. J=8. 8Hz, IH). 8. 97(d, J=7. 8Hz. IH), 9.25(br-s. IH)
実施例 2 7
2— [ 2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] — 5 —二トロー 1 H—べンゾ [ b ] ピリ ミ ド [ 5 . 6 , 1 一 k 1 ] フエノキサジン一 1 , 3 ( 2 H) —ジオン 塩 酸塩
Figure imgf000065_0001
3—アミノー 2—ナフ トール 304mg (1.91ミ リモル） 、 2—クロロー 3, 5 ージニトロ安息香酸メチルエステル 477mg (1.81ミ リモル） 、 酢酸ナト リウム 178mg (2.17ミ リモル） を水 5 ml—エタノール 10ml混液に懸濁し、 7時間加熱 還流した。 2 N水酸化ナトリウム水溶液 3mlを加え、 更に 2.5時間加熱還流し、 室温にもどした後、 1 N塩酸 10mlを加えると沈澱物が生じた。 沈澱物を濾取し 、 水、 1 N塩酸、 エタノールで順次洗浄することにより、 3—二トロー 1 2H 一べンゾ [b] フエノキサジン一 1 一力ルボン酸 430mgを得た。 これを製造例 2 3、 実施例 1 3と同様にして、 表題化合物を得た。
Figure imgf000065_0002
δ (ppm) ； 2.89(s, 6H), 3.45(t, J=5.2Hz, 2H).4.40(t, J=5.2 Hz, 2H),7.47(t, J=8.0Hz, 1H), 7.52(t, J=8.0Hz, 1H), 7.69(s.1H), 7.86(d. J=6.8 Hz.1H),7.88(d, J=8.0Hz, 1H).8.19(d, J=2.4Hz, 1H), 8.34(d. J=2.4Hz.1H), 9.05 (s, lH).9.82(br-s，lH)
実施例 2 8
2—クロ口一 5— [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5， 6, 1一 j k] 力ルバゾール - 4， 6 (5 —ジオン 塩酸
Figure imgf000066_0001
;5—テトラロンと 5—クロロー 2—ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.89(br-s, 6H).3.39-3.53(m.2H).4.38-4.48 (m. 2H).7.68-7.75 (ra, IH), 7.81-7.89(m. IH), 8.13(d, J=l.6Hz. IH), 8.22(d, J=8.4Hz. IH), 8.31 (d, J=8.8Hz, IH), 8.63(d, J=8.8Hz, IH), 8.94(d, J=8. Hz, IH).9.14(d. J= 1.6Hz. lH).9.46(br-s. IH)
元素分析値： C22H18N302C1'HC1'1.75H20として
C H N
計算値 57.46 4.93 9.14
実測値 57.65 4.57 8.76
実施例 29
9一 [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 8 H—ピリ ド [4, 3— c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] カルバゾールー 1， 8, 1 0 ( 2 H, 9 H) — トリ オン 塩酸塩 •HC1
N(CH3)2 製造例 20の化合物のエステルをゲン化後、 製造例 3、 実施例 2と同様にし て表題化合物を得た。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ； 2.90(br-s, 6H), 3.43-3.53(m, 2H), 4.40-4.46(m, 2H).6.80-6.83(m. IH), 7.34-7.38 (m, IH), 7.73(t， J=7.9Hz, IH).8.01(d, J=8.9Hz, IH), 8.18(dd. J=0.9, 7.9Hz, IH).8.89(d, J=8.9Hz. IH), 9.52(br-s. IH), 9.91 (dd. J =0.9.7.9Hz.lH).11.67-11.71(m,lH)
元素分析値： C21HlgN403 'HCl，1.3H20 として
C H N
計算値 58.08 5.01 12.90
実測値 57.94 4.78 12.72
実施例 30
5 - [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 4H—キノ [4 ' , 3 ' 一 4, 5] ピロ口 [3, 2, 1— i j ] キナゾリン一 4, 6 (5 H) —ジオン 二塩酸塩
Figure imgf000067_0001
製造例 2と同様にして表題化合物を得た。
FAB質量分析 mZz ； 359 ( [M + H] + )
Figure imgf000068_0001
δ (ppm) ； 2.94(s, 6H).3.54(br-t, J=5.6Hz, 2H).4.47(br -t, J=5.6Hz.2H), 7.89(t, J=7.6Hz, 1H), 7.91-7.99(m, 2H), 8.30-8.37(m, 2H), 8.89 -8.95 (m.1H), 9.16(d, J=7.6Hz, 1H), 9.97(s, 1H)
元素分析値： C21H18N402'2HC1'0.5H20として
C H N
計算値 57.28 4.81 12.72
実測値 57.28 4.97 12.60
実施例 3 1
5—アミノー 2— [2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 H—べンゾ [b] ピリ ミ ド [5, 6, 1 -k 1 ] フエノキサジン一 1 , 3 (2H) —ジオン 二
Figure imgf000068_0002
実施例 2 7の化合物の遊離塩基 268mg ( 0.641ミ リモル） を酢酸 10mlに溶解 し、 10%パラジウム炭素を加え、 室温、 水素雰囲気下で、 接触還元を行った。 セライ トにて、 パラジウム炭素を濾去後、 滹液を濃縮し、 水、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、 室温にて撹拌した。 沈澱物を濾過し、 水で洗浄後、 メ 夕ノールに懸濁して、 濃塩酸を加えた。 室温で撹拌すると、 均一溶液になった 後- 沈澱物が生成し、 これを滤取して表題化合物 179ragを得た。 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.89(s.6H).3.43(t, J=5.6Hz.2H).4.34(t, J=5.6Hz, 2H), 6.76(s, IH), 6.96(s. IH).7.38-7.48 (m.2H).7.59(s, IH).7.79(d. J=8. OHz, IH), 7.81 (d, J=8. OHz. IH), 9.15(s. IH), 9.65(br-s, IH)
実施例 32
5 - [ 2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 3—メ トキシー 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1一 j k] カルバゾールー 4, 6 ( 5 H) ージオン
^mt酸^ on
Figure imgf000069_0001
8—メ トキシー S—テトラロンと 2—ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
•H-N RCDMSO-ds) δ (ppm) ； 2.91 (br-s.6H).3. 0-3.53(m, 2H).4.23(s.3H).
4.40-4.49(m.2H).7.33(d, J=7.6Hz. IH).7.61 (t, J=8. OHz, IH), 7.72-7.79(m, 2H). 8.15(d. J=8. OHz, IH), 8.23(d, J=8.8Hz, IH), 8.82(d. J-8.8Hz, IH), 9.09(d, J=8.0 Hz, lH),9.35(br-s. IH)
元素分析値： C23H21N303 'HC1'0.65H20として
C H N
計算値 63.42 5.39 9.65
実測値 63.31 5.14 9.68
実施例 33
9一 [ 2— （ジメチルァ ミ ノ） ェチル] 一 8 H—ピリ ド [ 4 , 3 - c ] ピリ ミ ド [ 5 , 6, 1 - j 力ルバゾール— 8, 1 0 ( 9 H) —ジオン 二塩酸
Figure imgf000070_0001
製造例 2 1の化合物 300mg ( 1.1ミ リモル） をテトラヒ ドロフラン 10mlとメ 夕ノール 10mlの混液に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム 5mlを加え、 1時間加熱 還流後、 常法に従い単離した 7 H—ピリ ド [4, 3— c] カルバゾールー 8— カルボン酸をジメチルホルムアミ ド 40mlに溶解し、 N, Ν' 一カルボ二ルジィ ミダブール 360mg ( 2.2ミ リモル） を加えた。 室温で 30分間撹拌後、 N, N- ジメチルエチレンジ了ミ ン 0.48ml ( 4.4ミ リモル） を加え、 一晚撹拌した。 濃 縮後、 水と酢酸ェチルを加えて抽出し、 有機層を分取、 飽和重曹水、 水で順次 洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 N— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 7 H—ピリ ド [4, 3— c] カルバゾールー 8—カルボキサミ ド 250mgを得た。 これを実 施例 2と同様の方法で反応させ、 処理し、 表題化合物 llOmgを得た。
融点； 270 "C付近から着色し始め、 279 てで分解。
^-NMRCD SO-de) δ (ppm) ； 2.89-2.93(m.6H).3.49-3.54(m.2H), 4.46(t, J=6.0 Hz.2H).7.85(t. J=7.6Hz, 1H).8.25(d. J=7.6Hz.1H).8.40-8.44(m.2H).8.79(d. J= 6.4Hz, 1H).9.04(d, J=9.2Hz.1H).9.23(d, J=7.6Hz.1H).10.10(br-s.1H).10.44 (s.1H)
元素分析値： C21HI 8N402'2HC1'2H20として C H N
計算値 53.97 5.18 11.99
実測値 54.11 4.99 11.99
実施例 34
5— [4一 （ジメチルァミ ノ） プチル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ
6, 1— j k] カルバゾールー 4, 6 (5H) —ジオン 塩酸塩
HC1
Figure imgf000071_0001
2 製造例 2の化合物と N, N—ジメチルーし 4一ブタンジァミンを製造例 3、 実施例 1と同様にして反応させ、 表題化合物を得た。
F AB質量分析 mZz ； 386 ( [M + H] + )
'H-NMRCD SO-ds) δ (ppm) ； 1.68-1.85(m.4H), 2.74(s, 6H), 3.09(br-t, J=6.4Hz,
ミ
2H).4.10(br-t, J=6.4Hz.2H), 7.64-7.70 (m, IH), 7.75(t. J=7.6Hz, IH).7.79-7.85
一 On, IH).8.11 (d. J=7.6Hz. IH).8.16-8.24 (m.2H).8.62(d, J=8.8Hz. IH).8.83(d. J 5= 8.4Hz, IH), 8.97(d, J=7.6Hz, IH).9.99(br-s. IH)
元素分析値： C24H23N302 *HC1'0.5H20 として
C H N
計算値 66.89 5.85 9.75
実測値 66.54 5.71 9.66
実施例 35
1 1 ーシァノー 5 [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H—べンゾ [ c ] ピリ ミ ド [ 5 , 6, 1一 j k] カルバゾールー 4， 6 (5H) —ジオン 塩酸
Figure imgf000072_0001
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-ds) δ (ppra) ； 2.93(s, 6H).3.48-3.55 (m.2H), 4.46(t, J=5.6Hz, 2H), 7.83(t. J=8.2Hz. IH), 8.10(dd. J=l.3.8.9Hz. IH), 8.21(d, J=8.2Hz, IH), 8.38 (d. J=8.9Hz, IH).8.79(d, J=8.9Hz, IH), 8.88(d, J=l.3Hz, IH), 9.04(d, J=8.9Hz. lH).9.10(d. J=8.2Hz. IH)
実施例 36
9一 [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 8 H—ピリ ド [2, 3— c ] ピリ ミ ド [5, 6, 1— j k] カルバゾールー 8, 1 0 (9H) —ジオン 二塩酸
Figure imgf000072_0002
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
Ή-NMRCD SO-de) <5 (ppm) ： 2.92(s.3H).2.93(s.3H).3.46-3.58Cm.2H), 4.41. 4.5 Km.2H), 7.82(t, J=8. OHz. IH).7.92(dd. J=4.8.8.4Hz, 1H)， 8.21 (d. J=8. OHz. IH), 8.40(d, J=9.2Hz, IH), 8.92(d, J=9.2Hz, IH), 9.10(d, J=8. OHz. lH), 9.14(dd, J =0.8.4.8Hz, IH).9. 7(dd, J=0.8.8. Hz.1H), 9.86(br_s. IH)
元素分析値： C2iHi8N402-2HCl-0.75H20 として
C H N
計算値 56.70 4.87 12.59
実測値 56.78 4.82 12.36
実施例 37
5— [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 2—二トロー 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5， 6, 1一 j k] カルバゾールー 4, 6 (5 H) —ジオン 塩酸
Figure imgf000073_0001
)8—テトラロンと 5—二トロー 2—ヒ ドラジノ安息香酸から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ； 2.89(s, 6H), 3.44-3.52 (m.2H), 4.45(t, J=5.2Hz. 2H), 7.73(t. J=8. IHz, IH), 7.90(t, J=8.1Hz, IH), 8.23(d, J=8.1Hz. IH), 8.35(d, J= 9.2Hz. IH).8.63(d, J=9.2Hz. IH).8.80(d， J=1.8Hz. IH), 8.94(d. J=8.1Hz. IH), 9.64(d. J=1.8Hz.1H).9.75(br-s. IH)
実施例 38
5 - [ 2 - (ジメチルァ ミ ノ） ェチル] 一 2—メチルー 4 H—べンゾ [ c ] 一 z
m -^ΓΗ - (H 6 Ή ε )
0 1 '8 ' ー ー/ , ^ [ f — ΐ '9 'S ] ミ fi3 [コ一 'S ] 3— H 8— [ -^ ( i ^(- f- C:) - Z] - 6 - a^ :--3 ' ΐ
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Figure imgf000075_0001
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000075_0002
δ (ppm) ； 2.88(br-s, 6H), 3.37-3.52(ra.2Η), 3.50-3.64(m. 4Η), 4.36-4.44 (m, 2H), 7.73(t, J=7.6Hz. IH), 8. ll(br-s. IH), 8.15(dd, J=0.8, 7.6 Hz. IH), 8.22(d, J=8.4Hz. IH), 8.40(d, J=8.4Hz, IH), 8.57(dd, J=0.8, 7.6Hz. IH) 元素分析値： C21H20N403'HC1'H20として
C H N - 計算値 58.54 5.38 13.00
実測値 58.50 5.49 12.77
実施例 4 0
8 - [ 2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 7H— 1 , 3—ジォキソロ [4. 5— c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] カルバゾールー 7， 9 ( 8 H) ージォ ン 塩酸塩
Figure imgf000075_0003
3 一 実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ； 2.90(br_s, 6H), 3.42-3.49(m.2H).4.36-4.42(m, 2H), 6.35(s, 2H).7.29(d, J=8.4Hz, IH).7.68(t, J=7.7Hz, IH), 7.89(d, J=8.4Hz， IH).8.10(dd, J=0.8.7.7Hz. IH), 8.27(dd, J=0.8, 7.7Hz. IH), 9.35(br-s. IH) 実施例 4 1
1 1一プロモー 5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 4H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6， 1一 j k] 力ルバゾール一 4, 6 (5H) —ジオン 塩酸
Figure imgf000076_0001
6—プロモー /S—テトラロンと 2—ヒ ドラジノ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
FAB質量分析 m/z ： 436 ( [M + H] + ) , 438 ( [M+ 2 +H] + ) 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.90(s, 6H), 3.48(br_s, 2H).4.42(t, J=5.6Hz.2H), 7.77(t. J=7.6Hz. IH).7, 89(dd. J=2.0, 8.8Hz, IH), 8.14(d. J=7.2Hz.1H).8.20(d. J =8.8Hz. IH), 8.47(d, J=2. OHz. IH), 8.63(d, J=8.8Hz, 1H).8.79(d. J=9.2Hz, IH). 8.97(d. J=8. OHz. IH), 9.74(br-s. IH)
元素分析値： C22H18N302Br'HCl'0.6H20 として
C H N
計算値 54.64 4.21 8.69
実測値 54.36 3.94 8.56
Figure imgf000077_0001
• HC1
N(CH3)2 実施例 4の化合物から実施例 5と同様の方法で表題化合物を得た。
FAB質量分析 m/z ;362 ( [M + H] + )
'H-NMRCD SO-de) δ ( pm) ； 1, 79-2.01(m, 4H), 2.89(s, 6H), 2.90(br-t. J-6.0 Hz, 2H), 3.24(br-t. J=6. OHz, 2H).3. 6(br-t. J=5.6Hz.2H).4.39(br-t. J=6. OHz, 2H), 7.38(d, J=8.8Hz. IH), 7.65(t, J=8. OHz, IH), 8.06(d, J=8. OHz, IH), 8.13(d, J 8.8Hz, IH).8.41 (dd, J=0.8, 8. OHz, IH), 9.74(br_s, IH)
元素分析値： C22H23N302 'HC1'0.75H20として
C H N
計算値 64.23 6.25 10.21
実測値 64.35 6.20 10.15
実施例 44
1 2， 1 3—ジヒ ドロー 1 1, 1 1一ジメチルー 5— [2 - (ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] カルバゾー ルー 4, 6, 1 0 (5H, 1 1 H) —トリオン 塩酸塩
Figure imgf000078_0001
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
•H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 1.20(s, 6H), 2.13(t. J=6. IHz, 2H), 2.88(s, 6H), 3. 3(br-s.2H).3.52(t, J=6.1Hz.2H), 4.38(t, J=5.7Hz, 2H), 7.71 (t, J=7. Hz. IH), 8. ll(d, J=7.4Hz, IH), 8.20(d. J=8.8Hz, IH), 8.35(d, J=8.8Hz. IH).8.54(d, J=7.4 Hz, lH).10.08(br-s. IH)
元素分析値： C24H25N303 *HC1'H20として
C H N
計算値 62.94 6.16 9.18
実測値 63.06 6.27 9.14
実施例 4 5
5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 2—メ トキシー 4H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5， 6, 1— j k] カルバゾールー 4, 6 (5 H) —ジオン 塩酸
Figure imgf000079_0001
—テトラロンと 2—ヒ ドラジノー 5—メ トキシ安息香酸塩酸塩から製造例 1、 2、 3および実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCD SO-ds) δ (ppm) ； 2.89(br-s, 6H), 3.40-3.52(m, 2H), 4.03(s, 3H).
4.40(t. J=6.0Hz.2H).7.60(d, J=2.4Hz. IH).7.63-7.70(m. IH).7.76-7.85(m. IH). 8.17(dd, J=0.4, 8.4Hz, IH), 8.21 (d. J=8.8Hz. IH).8.49(d, J=2.4Hz, IH), 8.57(d. J =8.8Hz, IH).8.84(dd, J=0.4.8.4Hz. IH).9.57(br-s, IH) 元素分析値： C23H21N303 'HC1'H20として
C H N
計算値 62.51 5.47 9.51
実測値 62.44 5.22 9.48
実施例 46
5 - [ 2 - (ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 1ーヒ ドロキシー 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1— j k] カルバゾールー 4, 6 (5H) -ジオン
^mi "[πη.
Figure imgf000080_0001
実施例 22の化合物を 47%臭化水素酸中で加熱還流後、 反応混合物をメタノ ール中、 パラジウム炭素を触媒として、 室温で接触還元を行った。 生成物を常 法により塩酸塩にすることにより表題化合物を得た。
■H-N RCD SO-de) δ (pptn) ； 2.92(d. J=5.5Hz.6H), 3.48(q. J=5.5Hz.2H), 4.41 (t, J=5.5Hz.2H).7.36-7.42(m.2H), 7.73(t, J=8.1Hz, IH).8.00(d. J=9.4Hz. IH), 8. IKd. J=8.1Hz. IH), 8.49(d, J=8.1Hz.1H)， 8.71 (d, J=9.4Hz, IH), 8.94(d, J=8.1 Hz. IH), 9.60(br-s, IH), 10.01(br-s, IH)
実施例 47
2—アミ ノ ー 5— [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1— j k] カルバゾ一ルー 4, 6 (5H) —ジオン 二塩 酸塩
8 - • 2HC1
N(CH3)2 実施例 37の化合物をパラジウム炭素触媒存在下常温常圧で水素添加し、 表 題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.89(d, J=4.1Hz, 6H), 3.44-3.51 (m, 2H).4.40(t. J= 5.8Hz.2H), 7.67(t. J=8.2Hz. IH).7.77(s, IH), 7.84(t, J=8.2Hz. IH).8.19(d. J= 8.2Hz. IH).8.22(d, J=9.3Hz, IH), 8.57(d, J=9.3Hz, IH).8.61 (d, J=8.2Hz. IH), 8.63(s, lH),9.94(br-s, IH)
実施例 48
5 - [2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 1 1一 （4一メチルベンゼンスル ホンアミ ド） 一 4H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5， 6, 1一 j k] カルバゾー ルー 4, 6 (5H) —ジオン 塩酸塩
Figure imgf000081_0001
製造例 2 4の化合物を製造例 3と同様にして得られた N— [ 2— （ジメチル ァ ミ ノ） ェチル] 一 3— （ 4一メチルベンゼンスルホンァ ミ ド） 一 7 H—ベン ゾ [c] カルバゾールー 8—カルボキサミ ドをジメチルホルムアミ ド中、 氷冷 下で、 水素化ナトリウム、 クロ口ギ酸ェチルと反応させることにより、 5—
[ 2一 （ジメチル了ミノ） ェチル] 一 1 1一 （N—ェトキシカルボ二ルー 4一 メチルベンゼンスルホンアミ ド） 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] カルバゾールー 4, 6 ( 5 H) ージオンを得た。 これをメタノール一 テトラヒ ドロフラン （1 ： 1)混液中、 1N水酸化ナトリウム水溶液で処理し た後、 常法により塩酸塩とし、 エタノールより再結晶することで、 表題化合物 を得た。
'H-NM CDMSO-de) δ (ppm) ； 2.28(s, 3H), 2.90(s, 6H), 3. 8(br-s, 2H), 4.41 (t. J =5.6Hz, 2H)， 7.33(d, J=9.2Hz, 2H), 7.60(d, J=8.8Hz.1H)， 7.70-7.78 (m.3H), 7.82( s, IH).8.09(d, J=9.2Hz， IH), 8.12(d. J=8. OHz, IH), 8.54(d. J=8. Hz, IH).8.76(d. J=8.4Hz, IH).8.94(d, J=8.4Hz, IH), 9.56(br-s. IH), 10.68(s, IH)
実施例 49
1 1一アミノー 5— [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1— j k] 力ルバブール一 4， 6 (5H) —ジオン 二塩 酸塩
Figure imgf000082_0001
実施例 4 8の化合物の遊離塩基 341mg ( 0.648ミ リモル） とフヱノール 419 mg (4.45ミ リモル） を 47%臭化水素酸 15ml中で、 9時間 30分加熱還流した後、 室温にもどし、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩基性にした。 これに 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフランを加え抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 有機層を濃縮し、 得られた残渣 をエタノールから再結晶することにより表題化合物の遊離塩基 141ragを得た。 これを常法により塩酸塩にして、 表題化合物を得た。
(遊離塩基) 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ； 2.22(s, 6H), 2. 55(t, J=6. 8Hz, 2H). 4. 14(t, J=6. 8Hz. 2H). 5.50-5.53(m.2H), 7.06(d. J=2.0Hz, 1H), 7.22(dd, J=2. 4, 9.2Hz. 1H). 7. 67(t. J=8.0Hz, 1H). 7.79(d. J=9.2Hz. 1H), 8. 03(d. J=8. 0Hz, 1H). 8. 38(d, J=8. 8Hz, 1H), 8.52(d, J=9. 2Hz, 1H), 8.84(d, J=7. 6Hz, 1H)
実施例 5 0
1 1一ァセ トアミ ドー 5— [ 2— （ジメチルァミ ノ） ェチル] 一 4 H—ベン ゾ [ c ] ピリ ミ ド [ 5 , 6， 1 - j k ] カルバゾールー 4 , 6 ( 5 H) ージォ ン 塩酸塩
Figure imgf000083_0001
実施例 4 9の化合物の遊雜塩基 141rag ( 0. 379ミ リモル） のジクロロメタン 20ml懸濁液に室温撹拌下、 トリェチルァミン 4 mし 無水酢酸 2 mlを順次加え、 16時間撹拌を続けた。 濃縮後、 残渣にメ夕ノール 30mlを加え、 撹拌下、 飽和炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えて塩基性にした後、 沈澱物を濾取し、 水洗した ( 得られた固形物をエタノールに懸濁し、 室温撹拌下、 濃塩酸を加え、 さらにメ 夕ノール、 ジク π πιメタンを加え、 撹拌を続けた。 濃縮後エタノールを加え、
Figure imgf000084_0001
Hz, IH)
元素分析値： C2SH26N402 '2HC1'0.8H20として
C H N
計算値 59.83 5.78 . 11.17
実測値 59.83 6.02 11.16
実施例 52
5— [2— [N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチルァミノ] ェチル] 一 4 H—べンゾ [c] ピリ ミ ド [5, 6, 1一 j k] カルバゾ一ルー 4, 6 ( 5 H) ージオン 塩酸塩
Figure imgf000085_0001
実施例 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMR(DMSO-ds) δ (ppra) ； 2.93(s, 3H).3.14-3.67(m.4H), 3.71-3.80 (m.2H). 4.40-4.49(m.2H), 5.33-5.39 (m. IH).7.64-7.70 (m.1H),7.73-7.86(m.2H), 8.10- 8.26(m.3H), 8.59-8.65(m, 1H)， 8.83-8.89 (m, IH), 9.00-9.04 (m. IH), 9.60(br_s， IH)
元素分析値： C23H21N303 'HC1'1.1H20 として
C H N
計算値 62.26 5.25 9.47
実測値 62.08 5.55 9.47 8
ベ — （H2) S ' ΐ一 —/、 W [51 ί - I '9 ' S ] ^ \ [β] ^Ο-Η Ϊ - [ ^ ( ^ 5 ) - Ζ ] - Ζ
9 牽 ^8*6 06 Τ 駢雠牽
28 '6 8Γ9 9丄' 19 覉葛
Ν Η 3
ェ Π ?0ζΗ·Ι3Η·ε0εΝ61Η"0 : Μ^ ^ (HI 's) ·0Ι '(HI 'Jq)6S "6-63.6 '(HI H 0 '8=f ·8 '(HI 'ZH8 ·8=Γ 'Ρ)09 ·8 '(HI '" 6S "8-98 ·8 '(HI 'ZH8 ·8=Γ 'P)S2 ·8 '(Ηΐ 'ZHO "8=f 'P)6t ·8 '(ΗΙ '"丄 8 Ί-12 Ί '(ΗΪ '« U '1-99 Ί 4 (HI '« 9S 'I-SS Ί '(HZ ' ) '\-Ζ% ' '(Μ 'ω)^9 'δ-δδ *8 '(Η9 'S-Jq)68 'Ζ ' ( ) ρ (9p-0SWa)aWN-Ht
°^¾^|¾^^蘼¾ っ^篛 M 9 m ^^^o^ ^ m
Figure imgf000086_0001
^ - (H 9) 9 ' [3 f — I '9 ' 9 ] i ίι [3] V-H t' - ^n^ - Ζ - [Ί^ ^i-h^ 6) - Z ] - S
I8fI0/96df/X3d 9m€/96 OAV
Figure imgf000087_0001
5—メ トキシー 1ーテトラロンと 2—ヒドラジノ安息香酸塩酸塩から実施例 1 8と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ； 2.92(s, 6H).3.46-3.55 (m, 2H).4.02(s, 3H).4.42- 4.46(m, 2H), 7.16(d, J=7.1Hz. IH), 7.60(t, J=7.1Hz. IH).7.73(t, J=7.1Hz. IH), 8.12(d, J=7.1Hz. IH), 8.34-8.44 (in.2H).8.63(d, J=7.1Hz, IH).9.28(d. J=9.2Hz, lH).9.78(br-s. IH)
実施例 55
9一 [2— （1一ピロリジニル） ェチル] 一 8 H—ピリ ド [2, 3— c] ピ リ ミ ド [5, 6, 1— j k] カルバゾールー 8, 1 0 (9 H) —ジオン 二塩 酸塩
Figure imgf000087_0002
実施例 36と同様にして表題化合物を得た。
1H-N R(D S0-d6+D20) δ (ppm) ； 1.84-1.94(m.2H).2.01-2.13(m.2H).3.13- 3.250η, 2H).3.57-3.64(m.2H).3.65-3.74(m.2H).4.43-4.49(m.2H).7.85(t. J= 7.6Hz, IH), 7.94(dd, J=4.4, 8.4Hz, IH), 8.23(d, J=7.6Hz. IH), 8.37(d, J=9.2Hz, IH), 8.92(d. J=9.2Hz, IH).9.05(d, J=7.6Hz. IH).9.12(dd. J=l.6, 4.4Hz, IH).9. 0 -9.45(m. IH)
実施例 5 6
9一 [2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 1 3—フルオロー 8 H—ピリ ド
[2, 3— c] ピリ ミ ド [5, 6, 1 - j k] 力ルバブール一 8, 1 0(9 H) ージオン 二塩酸塩
Figure imgf000088_0001
実施例 3 6と同様にして表題化合物を得た。
■H-N RCD SO-de) δ (ppm) ； 2.92(s.3H), 2.93(s, 3H), 3.47-3.550η, 2H), 4.41- 4.47(m.2H).7.69(dd. J=8.4.12. OHz. IH), 7.93(dd, J=4.4, 8.4Hz. IH).8.29(dd. J= 4.4, 8.4Hz. IH), 8.45(d, J=9.2Hz. IH).8.97(d. J=9.2Hz. IH).9.10-9.1 (m.1H)， 9.25-9.31(m. IH)
実施例 5 7
9一 [ 2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 3—メチルー 8 H—ピリ ド [2, 3— c] ピリ ミ ド [5， 6, 1 - j k] 力ルバブール一 8， 1 0 ( 9 H) -ジ オン 二塩酸塩
Figure imgf000089_0001
実施例 3 6と同様にして表題化合物を得た。
-NMI DMSO-ds+DsO) δ (ppra) ； 2. 93(s, 3H), 2. 95(s, 6H), 3. 51-3. 570η, 2H), 4. 44-4. 50(m, 2H), 7. 86(t, J=8. OHz, IH). 7. 98(d, J=8. 8Hz, IH). 8. 25(d, J=8. OHz, IH), 8. 39(d, J=9. 2Hz, IH), 8. 98(d, J=9. 2Hz, IH), 9. 09(d, J=8. OHz, IH), 9. 55(d, J= 8. 8Hz, IH)
実施例 5 8
7— [ 2— （ジメチルァミノ） ェチル] 一 6 H—ジベンゾ [c, i ]ピリ ミ ド
[ 1 , 6， 5— lm]- S - カルボリ ン一 6 . 8 ( 7 H) —ジオン
Figure imgf000089_0002
製造例 2 5の化合物 1. 06g(3. lmmol)をメタノール（20ral)及びテトラヒ ドロフ ラン（20ml)に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液（10ml)を加え 1時間加熱還 流した。 放冷後、 1 N塩酸水溶液（10ml)を加え溶媒を留去した。 残渣に N，N - ジメチルホルムアミ ド（50ml)を加え、 1 ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミ ノ プロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 770mg(4mmol)及び 1一ヒ ドロキシベンゾトリ ァゾール 1水和物 540mg(4隱 ol)、 N. N-ジメチルエチレンジアミン 0. 4mK3. 7隱 o 1)を加え室温にて終夜攪拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルを用いて抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮した。 析出した沈殿をエタノールで洗浄後滤取し中間体 660mg (収率 55%)を得た。
この中間体 100mg(0. 26讓 ol) を N, N-ジメチルホルムアミ ド（20ml)に溶解し、 窒素気流下、 水素化ナトリウム （油性 60 )22mg(0. 55mmol)を加え、 1時間撹拌 後、 室温にてクロ口ぎ酸メチル 0. 046ral (0. 6ramol)を加えた。 直ちに 1 N塩酸を 加え酸性とし、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性として、 齚 酸ェチルを用いて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一で精製し表題化 合物を 25rag( 収率 245 得た。
F A B質量分析 m/z ;409 ( [M + H] + )
'H-NMRCCDCl 3) δ (ppm) ； 2. 39(s. 6H), 2. 80(t, J=6. 7Hz. 2H), 4. 51 (t, J=6. 7Hz. 2 H). 7. 66-7. 78 (m, 2H). 7. 85-7. 93(m, 2H), 8. 01-8. 07(m, 2H), 8. 51 (d, J=8. 6Hz. 1H), 8. 57-8. 63(m. 1H), 8. 73-8. 79(m, 1H), 9. 74(dd, J=0. 7, 8. 6Hz, 1H)

Claims

言青求の範囲
1. —般式 （ I )
Figure imgf000091_0001
I
Y
[式中、 A環は、 置換基を有していてもよい、 単環式芳香環または少なく とも一方の環が芳香環である二環式縮合環を意味する。 B環は、 ピロール、 4 H— 1 , 4一ォキサジン、 4 H— 1 , 4一チアジンまたは 4 ( 1 H ) ーピ リ ドンを意味する。 C環は置換基を有していてもよい、 単環式または縮合二 環式芳香環を意味する。 Yは式一 e— f (式中、 eは低級アルキレン基を、 f はァミジノ基、 グァニジノ基または水酸化もしくは低級アルキルァミノ化 されたあるいはされていない低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ 基を意味する） で示される基を意味する。
但し、 A環および C環のいずれもが置換基を有していてもよい単環式芳香 環である組合せを除く ] で表わされる化合物またはその薬理学的に許容され
2. Α環が、 置換基を有していてもよく、 かつ一方の環が水素化されていても よい、 ナフ夕レン、 インデン、 ベンゾシクロヘプテンまたはべンゾシクロォ クテンである請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
3. A環が、 置換基を有していてもよく、 かつ複素環部分が水素化されていて もよい、 キノ リ ン、 イソキノ リ ン 4 H— 1 —ベンゾピラン， 1 H— 2—べ ンゾピラン、 1 , 3 —ベンゾジォキソ一ル、 ベンゾフラン、 イソベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェン、 インドールまたはイソインドールであり、 かつその ベンゼン環部分で B環と縮合している請求項 1記載の化合物またはその薬理 学的に許容される塩。
4. A環が置換基を有していてもよいテトラリンまたはインダンであり、 かつ そのベンゼン環部分で B環と縮合している請求項 1記載の化合物またはその 薬理学的に許容される塩。
5. A環がォキソ基で置換された、 テトラリ ンまたはインダンであり、 かつそ のベンゼン環部分で B環と縮合している請求項 1記載の化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
6. A環が、 置換基を有していてもよい、 クロマン、 イソクロマン、 テトラヒ ドロベンゾフランまたはテトラヒドロイソベンゾフランであり、 かつそのべ ンゼン環部分で B環と縮合している請求項 1記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩。
7. B環がピロールである請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れ 塩 0
8. C環が置換基を有していてもよいベンゼンである請求項 1記載の化合物ま たはその薬理学的に許容される塩。
9. Yの定義中の ίが低級アルキル基で置換された了ミノ基である請求項 1〜
8のいずれか一項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
10. 一般式 ( I I)
Figure imgf000092_0001
(式中、 A a環および C a環は各々保護されていてもよい請求項 1記載の A環および C環を意味し、 B a環はピロール、 4 H— 1 , 4一ォキサジン， 4 H— 1 , 4一チアジンまたは 4 ( 1 H) -ピリ ドンを意味する。 ί aは保 護されていてもよい請求項 1記載の f を意味する。 eは請求項 1記載と同じ 意味を示す） で表わされる化合物と
一般式 （I I I )
D - C - E ( I I I)
II
0
(式中、 Dおよび Eは同一または異なって脱雜基を意味する） で表わされ る化合物を反応させ、 得られた生成物が保護基を有する場合は該保護基を除 去することを特徵とする請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩を製造する方法。
11. 請求項 1〜9のいずれか一項記載の縮合多環式へテロ環誘導体、 あるいは その薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
12. 薬理学上有用な量の請求項 1に記載した縮合多環式へテロ環誘導体または 薬理学的に許容されるその塩と、 薬理学的に許容される担体とを含む医薬組 成物。
13. 薬理学上有効な量の請求項 1に記載した縮合多環式へテロ環誘導体を患者 に投与することによつて腫瘍を予防または治療する方法。
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